JP2018507887A - 疾患の治療のためのグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式Iの化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物及び医薬品、並びにそのような化合物を使用して酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は病態を治療又は予防する方法が本明細書に記載される。【選択図】なし
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2015年3月11日に出願された、米国仮出願第62/131,703号の優先権の恩典を主張する。
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2015年3月11日に出願された、米国仮出願第62/131,703号の優先権の恩典を主張する。
（分野）
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬品、並びにそのような化合物を用いて酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は病態を治療又は予防する方法である。
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬品、並びにそのような化合物を用いて酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は病態を治療又は予防する方法である。
（背景）
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多くの細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつかの組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(16), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパターンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多くの細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつかの組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(16), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパターンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
GCS阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている(例えば、WO2005068426号を参照されたい)。そのような疾患としては、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ニーマン・ピック病、及びファブリー病)、糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば、ゴーシェ病)、腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症、高血糖症又は高インスリン血症を引き起こす疾患、糖脂質合成が異常である癌、細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされる感染症、グルコシルセラミドの合成が必須又は重要である感染症、過剰な糖脂質合成が起こる疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎、及び腎肥大)、神経細胞障害、神経細胞損傷、マクロファージ動員及び活性化と関連する炎症性疾患又は炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、疼痛(WO2008011483号を参照−神経因性疼痛、炎症性疼痛、頭痛疼痛、体性痛、内蔵痛、関連痛)、認知障害(WO2008/109286号を参照−失認症;健忘症;失語症;失行症;せん妄;AIDS認知症複合、ビンスワンガー病、レビー小体型認知症、前頭側頭認知症、軽度認知機能障害、多発梗塞性認知症、ピック病、意味性認知症、老年性認知症、及び血管性認知症を含む、認知症;並びにアスペルガー症候群、注意欠如障害、注意欠如多動性障害、自閉症、小児期崩壊性障害、及びレット症候群を含む、学習障害)、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、多発性硬化症、正常圧水頭症、器質性慢性脳症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上まひ、及び老年性認知症(アルツハイマー型))、糸球体疾患、並びに真性糖尿病及び肥満(WO 2006053043号を参照)が挙げられる。糖尿病によって誘導される腎肥大は、グルコシルセラミド及びガングリオシドGM3などのスフィンゴ糖脂質の合成の増大と関連し、これらはラットの腎臓で蓄積する(J. Clin. Invest. 1993, 91(3), 797)。
GCSの過剰発現は多剤耐性に関係があり、セラミド誘導性アポトーシスを妨害することが示されている。例えば、Turzanskiらの文献(Experimental Hematology 2005, 33(1), 62-72)は、セラミドが急性骨髄性白血病(AML)細胞でアポトーシスを誘導すること、及びP-糖タンパク質(p-gp)が、セラミド-グルコシルセラミド経路の調節によってセラミド誘導性アポトーシスに対する耐性を付与し、TF-I細胞でのこの耐性に顕著に寄与することを示している。したがって、GCS阻害剤は、疾患細胞でアポトーシスを誘導することによる増殖性障害(癌など)の治療に有用であり得る。
サンドホフ病(又は2型GM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼA及びB活性の欠損に起因し、この欠損は、ガングリオシドGM2及び他の糖脂質の蓄積をもたらして中枢神経系の損傷を引き起こし、最終的に死をもたらす(PLoS One 2011, 6(6), e21758)。テイ・サックス病(又はGM2ガングリオシドーシス)は、β-ヘキソサミニダーゼAの欠損に起因し、この欠損は、脳神経細胞におけるガングリオシドの蓄積をもたらし、最終的にその早過ぎる死をもたらす。欠損酵素が血液脳関門を横断するため、該酵素の静脈内注射は実行可能な選択ではない(Genetics in Medicine 2009, 1(6), 425)。グルコシルセラミドシンターゼは、グルコシルセラミド及び他のスフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素である。その阻害は、サンドホフ病で蓄積するスフィンゴ糖脂質の量を減少させることができる。
ファブリー病は、リソソーム加水分解酵素α-ガラクトシダーゼの活性の損失に起因し、この損失は、スフィンゴ糖脂質(特に、グロボトリアオシルセラミド)の蓄積をもたらし、疼痛、腎疾患及び腎不全、脳血管疾患、並びに心筋梗塞を引き起こす(Kidney International 2000, 57, 446)。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素補充療法は、疾患の進行を遅らせることしかできず、解決法とはならない。代替戦略又は補足戦略は、スフィンゴ糖脂質の合成における鍵酵素であるグルコシルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、加水分解酵素α-ガラクトシダーゼによって分解される必要があるグロボトリアオシルセラミド及び他のグルコシルセラミド系脂質の量を減少させる戦略である。
ゴーシェ病は、グルコシルセラミドの分解を触媒することを担当するリソソームグルコセレブロシダーゼという酵素の欠陥に起因し、グルコシルセラミドは後に罹患した人の組織に蓄積し(J. Org. Chem. 2007, 72(4), 1088)、肝機能不全、骨障害、疼痛性骨病変、脾機能亢進症、汎血球減少、並びに神経学的症状(痙攣、高血圧、精神遅滞、無呼吸、認知症、及び眼筋失行)を引き起こす。1つの治療戦略は、欠陥酵素を患者に提供することであるが;酵素補充療法は、全ての患者に好適であるというわけではなく、2型及び3型を有する患者の疾患の神経学的症状に対処するものではない。代替戦略又は補足戦略は、グルコシルセラミドシンターゼを小分子で阻害し、それにより、グルコセレブロシダーゼによって分解される必要があるグルコシルセラミドの量を減少させる戦略である。
非アルコール性脂肪肝疾患(NALD)は、アルコールをほとんど又は全く飲まない人の肝臓に脂肪が蓄積し、肝不全に進行し得る肝臓の炎症及び瘢痕化をもたらす疾患である。ob/obマウスにおけるグルコシルセラミドシンターゼの阻害は、グルコースレベルを低下させ、肝重量/体重比を低下させ、トリグリセリドの蓄積を減少させ、脂肪変性を予防し、逆転させた(Hepatology 2009, 50(1), 85-93)。したがって、GCS阻害剤は、NALDの予防及び治療に有用である。
多発性嚢胞腎(PKD)は、流体で満たされ、且つ腎臓を肥大させる非癌性嚢胞を特徴とする遺伝病であり、これは、生活の質の低下(例えば、頭痛、高血圧、背部痛及び側部痛、結腸の不具合、僧帽弁逸脱、並びに腎臓結石)をもたらす可能性があり、また、生命を脅かすもの(例えば、腎不全、脳動脈瘤、並びに心疾患及び卒中を引き起こし得る高血圧)になる可能性がある。PKDは、肝臓、脾臓、膵臓、血管系、精巣、精嚢、及び腸を損傷する可能性もある。腎臓のグルコシルセラミド及びガングリオシドGM3のレベルは、正常組織よりも高い(Nat Med 2010, 16(7), 788)。したがって、GCSの阻害剤によるグルコシルセラミド合成の遮断は、新たな嚢胞形成を減少させ(嚢胞形成の部分的若しくは完全阻害)、嚢胞塊を減少させ、嚢胞の大きさ及び数を減少させ、並びに/又は随伴症状の重症度を低下させるためのPKDの治療において有用であり得る。PKDに対する現在の治療は全て、症状に対処するものであり、該疾患の根本原因を治療するものではない(Nat Med 2010, 16(7), 788)。
（概要）
一態様において、式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩が提供される:
(式中、
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
一態様において、式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩が提供される:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
さらなる態様において、1)任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式Iの化合物、並びに2)医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、疾患又は障害を治療する方法であって、任意に、その単一の立体異性体若しくは立体異性体の混合物として、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての式Iの化合物又は医薬として許容し得る賦形剤をさらに含むその医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
（詳細な説明）
（略語）
（定義）
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知であり且つ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、通常、この開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
（略語）
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知であり且つ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、通常、この開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本出願及び添付の特許請求の範囲の全体を通じて使用されるように、以下の用語は、以下の意味を有する:
数値の前にある「約」は、明示された値の±10％の範囲の値を指す。
本明細書で使用される、製剤、組成物、又は成分に関する「許容し得る」は、治療を受けている対象の全般的な健康に対する持続的な有害作用がないことを意味する。
「アルコキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルキルである-OR基を意味する。例示的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、別の例においては、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐飽和炭化水素ラジカルを意味する。例示的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」は、Rが、本明細書に定義されるアルキルである-NHRラジカル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソ-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソ-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノなどを意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアルキルアミノである-C(O)R基を意味する。
「アミノ」は、-NH2基を意味する。
「アミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるアミノである-C(O)R基を意味する。
「アリール」は、一価の6〜14員単環式又は二環式炭素環を意味し、ここで、該単環式環は芳香族であり、該二環式環中の環のうちの少なくとも1つは芳香族である。代表的な例としては、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが挙げられる。
「フェニレン」は、フェニルからの水素原子の除去により形成される二価ラジカルを意味する。
「ナフチレン」は、ナフチルからの水素原子の除去により形成される二価ラジカルを意味する。
「インダニレン」は、インダニルからの水素原子の除去により形成される二価ラジカルを意味する。
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素環原子の単環式又は縮合二環式飽和又は部分不飽和(但し、芳香族ではない)炭化水素ラジカルを意味する。縮合二環式炭化水素ラジカルは、架橋環を含む。シクロアルキルは、スピロシクロアルキル環を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。1つ又は2つの環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。
特定の実施態様において、シクロアルキル基としては、
が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるシクロアルキルである-OR基を意味する。
「(シクロアルキル)アルコキシ」は、Rが本明細書に定義されるアルキルであり、Rが本明細書に定義されるシクロアルキル基により置換されている-OR基を意味する。例示的な例には、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルプロポキシ、シクロヘキシル-2-プロポキシ、シクロヘキシルブトキシ、シクロヘキシルtert-ブトキシ、シクロヘキシルペンチルオキシ、シクロヘキシルヘキシルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロペンチルプロポキシ、シクロペンチル-2-プロポキシ、シクロペンチルブトキシ、シクロペンチルtert-ブトキシ、シクロペンチルペンチルオキシ、及びシクロペンチルヘキシルオキシがあるが、これらに限定されない。
「ジアルキルアミノ」は、R及びR'が、独立に、本明細書に定義されるアルキルである-NRR'ラジカル、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,N-メチルプロピルアミノ、又はN,N-メチルエチルアミノなどを意味する。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、Rが本明細書に定義されるジアルキルアミノである-C(O)R基を意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ原子により置換された本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。特定の実施態様において、アルコキシ基は、1、2、3、4若しくは5個のハロ原子により;又は1、2、若しくは3個のハロ原子により;又は1個のハロ原子により置換されている。
「ヘテロアリール」は、-O-、-S(O)n-(nは、0、1又は2である)、-N-、-N(H)-、及びN-オキシドから独立に選択される1個以上の、別の例においては、1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子を含有し、且つ残りの環原子が炭素である5〜14個の環原子の単環式、縮合二環式、又は縮合三環式ラジカルを意味し、ここで、単環式ラジカルを構成する環は芳香族であり、二環式又は三環式ラジカルを構成する縮合環の少なくとも1つは芳香族である(しかし、ヘテロ原子を含有する環である必要はない、例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)。二環式又は三環式ラジカルを構成する任意の非芳香環の1個又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカルとしては、架橋環系が挙げられる。別途明記されない限り、原子価は、原子価規則が許せば、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置することができる。
「ヘテロアリーレン」は、本明細書に定義されるヘテロアリールからの水素原子の除去により形成される二価ラジカルを意味する。
特定の実施態様において、ヘテロアリールには、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなどを含む)、インダゾリル、フタルイミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル(例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル又はテトラヒドロイソキノリン-6-イルなどを含む)、ピロロ[3,2-c]ピリジニル(例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル又はピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなどを含む)、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、チアゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、フロ[2,3-d]チアゾリル、チエノ[2,3-d]オキサゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、フロ[2,3-d]ピリミジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジニル、及び7,8-ジヒドロ-6H-シクロペンタ[g]キノキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ベンゾチオフェニレン」は、ベンゾチオフェニルからの水素原子の除去により形成される二価ラジカルを意味する。
「インダゾリレン」は、インダゾリルからの水素原子の除去により形成される二価ラジカルを意味する。
「キノリレン」は、キノリレンからの水素原子の除去により形成される二価ラジカルを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、-O-、-S(O)n-(nは、0、1、又は2である)、-N=、-NH-、及びN-オキシドから独立に選択される1個以上のヘテロ原子、例えば、1、2、3、又は4個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、3〜9個の環原子の飽和若しくは部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価単環式基又は5〜12個の環原子の飽和若しくは部分不飽和(但し、芳香族ではない)一価縮合二環式基を意味する。1個又は2個の環炭素原子は、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(=NH)-基によって置き換えられてもよい。縮合二環式ラジカルは、架橋環系を含む。別途明記されない限り、該基の原子価は、原子価規則が許せば、ラジカル内の任意の環の任意の原子に位置することができる。
ある実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリニル、2,5-ジオキソ-1H-ピロリル、2,5-ジオキソ-ピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、2-オキソピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2,4-ジオキソ-イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、及び8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、及びこれらのN-オキシド(例えば、1-オキシド-ピロリジン-1-イル)を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルである-OR基を意味する。
「立体異性体」は、(限定されないが)幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの混合物を含む。いくつかの実施態様において、化合物の個々の立体異性体は、不斉中心若しくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、又はラセミ混合物の調製とその後の分割により調製される。これらの分割方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶化若しくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び該補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離によって例示される。
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の症状の「改善」は、恒久的であるか又は一時的であるか、持続性であるか又は一過性であるかを問わず、該化合物若しくは組成物の投与に起因し又は該投与と関連し得る重症度の何らかの軽減、開始の遅延、進行の減速、又は持続期間の短縮を指す。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患又は病態の症状のうちの1つ以上をある程度緩和する投与中の薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果には、疾患の徴候、症状、若しくは原因の軽減及び/若しくは緩和、又は生物系の任意の他の望ましい変化が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定される。
「賦形剤」又は「医薬として許容し得る賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様において、各々の成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、且つ過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合うものであるという意味において「医薬として許容し得る」。例えば、レミントン:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版;Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第6版;Roweら編;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;医薬添加物のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版;Ash及びAsh編;Gower Publishing Company: 2007;医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)、第2版;Gibson編;CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
「医薬として許容し得る塩」は、それが投与される生物体に対して顕著な刺激を引き起こさず、且つ化合物の生物学的活性及び特性を妨げない化合物の製剤を指す。ある例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られる。いくつかの例において、医薬として許容し得る塩は、本明細書に記載される酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム若しくはマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンの塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンとの塩などを形成させることによるか、又は以前に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容し得る塩は、それを医薬で使用することができる限り、特には限定されない。本明細書に記載される化合物が塩基とともに形成する塩の例としては、以下のもの:ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムなどの無機塩基とのその塩;メチルアミン、エチルアミン、及びエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩;リジン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩;並びにアンモニウム塩が挙げられる。塩は酸付加塩であってもよく、これは、以下のもの:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの鉱酸:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸などの有機酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸付加塩によって具体的に例示される。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載される化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多数の技術が当技術分野で存在し、これには:静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼科的、肺、及び局所投与が含まれるが、これらに限定されない。
「対象」は、限定されないが、ヒト、霊長類、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む哺乳動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、ヒトなどの哺乳動物対象に関して、本明細書において互換的に使用される。特定の実施態様において、対象はヒトである。
疾患又は障害の治療との関連における「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」は、障害、疾患、若しくは病態、又は該障害、疾患、若しくは病態と関連する症状の1つ以上を緩和又は解消すること;或いは疾患、障害、若しくは病態、又は1以上のその症状の進行、拡大、又は悪化を減速させることを含むことが意図される。多くの場合、対象が治療剤から得る有益な効果は、該疾患、障害、若しくは病態の完全な治癒をもたらすものではない。
（実施態様）
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を表すが、適切な置換基は、独立に、概要及び以下に述べられる通り選択される。そのため、本明細書に述べられたこれらの置換基の広い定義と狭い定義のあらゆる組み合わせにより定義される詳述された式の化合物が提供される。各場合において、実施態様は、詳述された化合物(複数可)とその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物の両方、並びにその医薬として許容し得る塩を含む。
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を表すが、適切な置換基は、独立に、概要及び以下に述べられる通り選択される。そのため、本明細書に述べられたこれらの置換基の広い定義と狭い定義のあらゆる組み合わせにより定義される詳述された式の化合物が提供される。各場合において、実施態様は、詳述された化合物(複数可)とその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物の両方、並びにその医薬として許容し得る塩を含む。
本明細書に記載される化合物並びにそれらの対応する医薬として許容し得るその塩は、該化合物の1以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換えられている同位体標識形態で存在することができる。本明細書に記載される化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。本明細書に記載される同位体標識化合物、及びその医薬として許容し得る塩は、通常、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによってスキーム並びに/又は本明細書における実施例及び調製に開示される手順を実施することにより調製することができる。
一態様において、式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩が提供される:
(式中、
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
別の態様において、式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又は立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩が提供される:
(式中、
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、
が、
から選択される（式中、星印（asterix）は、分子の残りの部分への結合点を示す）ものである。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、pが、0、1、又は2であるか;或いはpが0又は1であるか;或いはpが1又は2であるか;或いはpが0であるか;或いはpが1であるか;或いはpが2であるものである。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、qが、0、1、2、3又は4であるか;或いはqが、0、1、2又は3であるか;或いはqが、0、1又は2であるか;或いはqが、0又は1であるか;或いはqが0であるか;或いはqが1であるか;或いはqが2であるか;或いはqが3であるか;或いはqが4であるものである。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、qが、1、2、3、又は4であるか;或いはqが、2、3、又は4であるか;或いはqが、3又は4であるか;或いはqが4であるものである。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、qが、0、1、又は2であるか;或いはqが、0又は1であるか;或いはqが、1又は2であるか;或いはqが0であるか;或いはqが1であるか;或いはqが2であるものである。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、環Aが二環式であるか;或いは環Aが、1〜3個の窒素原子を有する二環式であるか;或いは環Aが1〜2個の窒素原子を有する二環式であるものである。いくつかの実施態様において、環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである。いくつかの実施態様において、環Aはフェニレンであり、且つR7は、それぞれハロゲンにより置換されているフェニル又はチエニルである。いくつかの実施態様において、R7は、ハロゲンにより置換されているフェニル又はClにより置換されているチエニルである。いくつかの実施態様において、R7は、ハロゲンにより置換されているフェニルである。いくつかの実施態様において、R7は、Clにより置換されているチエニルである。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、環Aがフェニレンであり、且つR7が、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、又は(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシであるものである。いくつかの実施態様において、環Aはフェニレンであり、且つR7はアルコキシである。いくつかの実施態様において、環Aはフェニレンであり、且つR7はシクロアルコキシである。いくつかの実施態様において、環Aはフェニレンであり、且つR7はシクロアルキルアルコキシである。いくつかの実施態様において、環Aはフェニレンであり、且つR7はシクロヘキシルメトキシである。
いくつかの実施態様において、環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;ここで、該フェニレンは、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールにより置換されており、ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されており;且つ、該ナフチレン及びヘテロアリーレンは、それぞれ独立に、1又は2個のハロゲン又はC1-6アルキルにより置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、フェニル又は5〜6員ヘテロアリールにより置換されているフェニレンであり、ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、ナフチレン又は5〜10員ヘテロアリーレンであり、ここで、該ナフチレン及びヘテロアリーレンは、それぞれ独立に、1又は2個のハロゲン、C1-6アルキルにより任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、環Aはフェニレンであり;ここで、該フェニレンは、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールにより置換されており、ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ任意に、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールにより置換されているフェニレンであり、ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式I(a)又は式I(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式II、式II(a)、又は式II(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式III、式III(a)、又は式III(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式IV、式IV(a)、又は式IV(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式V、式V(a)、又は式V(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式VI、式VI(a)、又は式VI(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式VII、式VII(a)、又は式VII(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式VIII、式VIII(a)、又は式VIII(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式IX、式IX(a)、又は式IX(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式X、式X(a)、又は式X(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式XI、式XI(a)、又は式XI(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式XII、式XII(a)、又は式XII(b)によるものである:
。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、pが0又は1であるものである。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、qが0であるものである。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、式XIII、式XIII(a)、又は式XIII(b)によるもの、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩である:
（式中、
nは、1又は2であり;
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであるが;但し、XとYが両方ともOであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該シクロヘキシルメトキシ、フェニル、及びチエニルは、それぞれ、R8により任意に置換されている）;
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルである）。
nは、1又は2であり;
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであるが;但し、XとYが両方ともOであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該シクロヘキシルメトキシ、フェニル、及びチエニルは、それぞれ、R8により任意に置換されている）;
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、式XIII、式XIII(a)、又は式XIII(b)によるもの、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩である:
（式中、
nは、1又は2であり;
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている）;
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルである）。
nは、1又は2であり;
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている）;
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルである）。
いくつかの実施態様において、式XIII、式XIII(a)、又は式XIII(b)の化合物は、環Aが、フェニレン、ナフチレン、又はベンゾチオフェニレンであるものである。いくつかの実施態様において、式XIII、式XIII(a)、又は式XIII(b)の化合物は、環Aが、インダゾリレン又はキノリレンであるものである。
いくつかの実施態様において、R1はHである。いくつかの実施態様において、R1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成する。
いくつかの実施態様において、R3はHである。いくつかの実施態様において、R3はハロゲンであるか;或いはR3はCl又はFであるか;或いはR3はClであるか;或いはR3はFである。
いくつかの実施態様において、R4はHである。いくつかの実施態様において、R4はC1-4アルキルであるか;或いはR4は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであるか;或いはR4は、メチル、エチル、又はプロピルであるか;或いはR4は、メチル又はエチルであるか;或いはR4はメチルである。
いくつかの実施態様において、R5及びR5Aは、それぞれHである。いくつかの実施態様において、R5とR5Aの一方はHであり、且つ他方はC1-4アルキルであるか;或いは他方は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであるか;或いは他方は、メチル、エチル、又はプロピルであるか;或いは他方は、メチル又はエチルであるか;或いは他方はメチルである。いくつかの実施態様において、R5とR5Aは両方ともC1-4アルキルであるか;或いは一方は、メチル又はエチルであり、且つ他方は、メチル、エチル、プロピル、又はブチルであるか;或いは一方は、メチル又はエチルであり、且つ他方は、メチル、エチル、又はプロピルであるか;或いは一方は、メチル又はエチルであり、且つ他方は、メチル又はエチルであるか;或いは一方はメチルであり、且つ他方は、メチル又はエチルである。いくつかの実施態様において、R5とR5Aは両方ともメチルである。
いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されているか;或いは、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、Cl又はFにより置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、R8により置換されているか;或いは、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、Cl又はFにより置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、フェニル、又は5員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、R8により置換されているか;或いは、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、Cl又はFにより置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、フェニル、又はチエニルであり、ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれ、R8により置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、フェニル、又はチエニルであり、ここで、該フェニルはFにより置換されており、且つ、該チエニルはClにより置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl又はFである。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、フェニル又はチエニルであり、ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれ、R8により置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、フェニル又はチエニルであり、ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれ、Cl又はFにより置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、フェニル又はチエニルであり、ここで、該フェニルはFにより置換されており、且つ、該チエニルはClにより置換されている。
いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、該シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されているか;或いは、該シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれ、Cl又はFにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、ブチル、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、該シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれR8により任意に置換されているか;或いは、該シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれ、Cl又はFにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェニル、又は5員ヘテロアリールであり、ここで、該シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれR8により任意に置換されているか;或いは、該シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェニル、及びヘテロアリールは、それぞれ、Cl又はFにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり、ここで、該シクロヘキシルメトキシ、フェニル、及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり、ここで、該シクロヘキシルメトキシ、フェニル、及びチエニルは、それぞれ、R8により置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl、F、メチル、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり、ここで、該シクロヘキシルメトキシは非置換であり、該フェニルはFにより置換されており、且つ、該チエニルはClにより置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、Cl又はFである。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり、ここで、該シクロヘキシルメトキシは非置換であり、且つ該フェニル及びチエニルは、それぞれ、R8により置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり、ここで、該シクロヘキシルメトキシは非置換であり、且つ該フェニル及びチエニルは、それぞれ、Cl又はFにより置換されている。いくつかの実施態様において、各出現でのR7は、独立に、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり、ここで該シクロヘキシルメトキシは非置換であり、該フェニルはFにより置換されており、且つ該チエニルはClにより置換されている。
いくつかの実施態様において、各出現でのR8は、独立に、ハロゲンであるか;或いは、各出現でのR8は、独立に、Cl又はFである。いくつかの実施態様において、各出現でのR8は、独立に、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルである。いくつかの実施態様において、各出現でのR8は、独立に、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルである。いくつかの実施態様において、各出現でのR8は、独立に、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、各出現でのR8は、独立に、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルである。
いくつかの実施態様において、XはNであり、且つ破線は結合であり二重結合を形成する。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、XがOであり、且つ破線が結合でなく単結合を形成するものである。
いくつかの実施態様において、YはC(R6)2であり、ここで、各R6はHであるか;或いは、一方のR6がHであり、且つ他方はC1-4アルキルであるか;或いは、各R6はC1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、YはC(R6)2であり、ここで、一方のR6はHであり、且つ、他方はメチルである。いくつかの実施態様において、YはC(R6)2であり、ここで、R6はメチルである。いくつかの実施態様において、YはOである。
いくつかの実施態様において、-Y-X=部分は、-O-N=、CH2-N=、-CH(CH3)-N=、又は-C(CH3)2-N=を含む。いくつかの実施態様において、該-Y-X=部分は-O-N=を含む。いくつかの実施態様において、該-Y-X=部分は、-CH2-N=、-CH(CH3)-N=、又は-C(CH3)2-N=を含む。いくつかの実施態様において、該-Y-X=部分は-C(CH3)2-N=を含む。いくつかの実施態様において、該-Y-X-部分は、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、又は-C(CH3)2-O-を含む。いくつかの実施態様において、該-Y-X-部分は-CH2-O-を含む。
いくつかの実施態様において、環Aは、フェニレン又はナフチレンであり、ここで、該フェニレンは、フェニル又は5〜6員ヘテロアリールにより任意に置換されており、ここで、該フェニル及び5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立に、Cl又はFにより任意に置換されており;且つ、該ナフチレンは、Cl又はFにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、フェニレン又はナフチレンであり、ここで、該フェニレンは、フェニル又はチエニルにより任意に置換されており、ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれ独立に、Cl又はFにより任意に置換されており;且つ、該ナフチレンは、Cl又はFにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、フェニレン又はナフチレンであり、ここで、該フェニレンは、フルオロフェニル又はクロロにより置換されたチエニルにより任意に置換されており、且つ、該ナフチレンは、クロロ又はフルオロにより任意に置換されているか;或いは、該ナフチレンは、フルオロにより任意に置換されている。
いくつかの実施態様において、環Aは、フェニル又は5〜6員ヘテロアリールにより置換されているフェニレンであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、クロロ又はフルオロにより任意に置換されているか;或いは該フェニルはフルオロにより置換されており、且つ該ヘテロアリールはクロロにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、フェニル又は6員ヘテロアリールにより置換されているフェニレンであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、クロロ又はフルオロにより任意に置換されているか;或いは該フェニルはフルオロにより置換されており、且つ該ヘテロアリールはクロロにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、フェニル又は5員ヘテロアリールにより置換されているフェニレンであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、クロロ又はフルオロにより任意に置換されているか;或いは、該フェニルはフルオロにより置換されており、且つ該ヘテロアリールはクロロにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、フェニル又はチエニルにより置換されているフェニレンであり、ここで、該フェニル又はチエニルは、クロロ又はフルオロにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、フルオロフェニル又はクロロチエニルにより置換されているフェニレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、フルオロフェニルにより置換されているフェニレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、クロロチエニルにより置換されているフェニレンである。
いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているフェニレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているフェニレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各フェニル又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意に且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているフェニレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各フェニル又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されており、ここで、各R8は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルから選択される。
いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているフェニレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているフェニレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているフェニレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されており、ここで、各R8は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルから選択される。
いくつかの実施態様において、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより置換されているナフチレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されているナフチレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl、F、又はメチルにより置換されているナフチレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl又はFにより置換されているナフチレンであるか;或いは、該ナフチレンはClにより置換されているか;或いは該ナフチレンはFにより置換されている。
いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているナフチレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているナフチレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各フェニル又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されているナフチレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各フェニル又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されており、ここで、各R8は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルから独立に選択される。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは5〜10員ヘテロアリーレンであり、ここで、該5〜10員ヘテロアリーレンは、1又は2個のR7により任意に置換されている、1〜3個の窒素原子を有する二環式である。いくつかの実施態様において、環Aは、5〜10員ヘテロアリーレンであり、ここで、該5〜10員ヘテロアリーレンは、1又は2個のR7により任意に置換されている、1〜2個の窒素原子を有する二環式である。いくつかの実施態様において、環Aは、5〜10員ヘテロアリーレンであり、ここで、該5〜10員ヘテロアリーレンは、1又は2個のR7により任意に置換されている、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンから選択される。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリーレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各フェニル又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、1又は2個のR7により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリーレンであり、ここで、各R7は、存在する場合、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各フェニル又は5〜6員ヘテロアリールは、存在する場合、任意且つ独立に、1、2、又は3個のR8により置換されており、ここで、各R8は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルから選択される。
いくつかの実施態様において、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより置換されているベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり、ここで、該ベンゾチオフェニレンはハロゲンにより置換されており、且つ、該インダゾリレン又はキノリレンは、C1-6アルキルにより置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり、ここで、該ベンゾチオフェニレンは、Cl又はFにより置換されており、且つ、該インダゾリレン又はキノリレンは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり、ここで、該ベンゾチオフェニレンは、Cl又はFにより置換されており、且つ、該インダゾリレン又はキノリレンはメチルにより置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり、ここで、該ベンゾチオフェニレンはClにより置換されており、且つ、該インダゾリレン又はキノリレンはメチルにより置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl又はFにより置換されているベンゾチオフェニレンであるか;或いは環AはClにより置換されているベンゾチオフェニレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、それぞれC1-4アルキルにより任意に置換されているインダゾリレン又はキノリレンであるか;或いはそれぞれは任意にメチルにより置換されている。いくつかの実施態様において、環Aはインダゾリレン又はキノリレンであり、ここで、該インダゾリレンはメチルにより置換されている。
いくつかの実施態様において、環Aは、5〜6員ヘテロアリーレン又は9〜10員二環式ヘテロアリーレンであり、そのそれぞれは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、5〜6員ヘテロアリーレン又は9〜10員二環式ヘテロアリーレンであり、そのそれぞれは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl又はFにより置換されている5〜6員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている9〜10員二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Clにより置換されている5〜6員ヘテロアリーレンであるか、或いは、環Aは、メチルにより置換されている9〜10員二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Clにより置換されている5員ヘテロアリーレンであるか、或いは、環Aは、メチルにより置換されている9〜10員二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Clにより置換されているチエニル;メチルにより置換されているインダゾリレン;又はキノリレンである。
いくつかの実施態様において、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている5〜6員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている5員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている6員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている5〜6員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている5員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている6員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl又はFにより置換されている5〜6員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Cl又はFにより置換されている5員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Cl又はFにより置換されている6員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Clにより置換されている5〜6員ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Clにより置換されている5員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Clにより置換されているチエニルである。
いくつかの実施態様において、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている1又は2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、ハロゲン又はC1-6アルキルにより任意に置換されている1個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている1又は2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、Cl、F、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている1個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている1又は2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されている1個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、メチルにより置換されている9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、メチルにより置換されている1又は2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、メチルにより置換されている2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンであるか;或いは、環Aは、メチルにより置換されている1個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、メチルにより置換されているインダゾリレンであるか、或いは、環Aはキノリレンである。
いくつかの実施態様において、環Aは、Cl又はFにより置換されているベンゾチオフェニレンであり;環Aは、Clにより置換されているベンゾチオフェニレンである。
いくつかの実施態様において、環Aは、それぞれC1-6アルキルにより任意に置換されているインダゾリレン又はキノリレンであるか;或いは、環Aは、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより任意に置換されているインダゾリレン又はキノリレンであるか;或いは、環Aは、それぞれメチルにより任意に置換されているインダゾリレン又はキノリレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、メチルにより置換されているインダゾリレンであるか、或いは、環Aはキノリレンである。いくつかの実施態様において、環Aはキノリレンである。
いくつかの実施態様において、環Aは、C1-6アルキルにより置換されているインダゾリレンであるか;或いは、環Aは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルにより置換されているインダゾリレンである。いくつかの実施態様において、環Aは、メチルにより置換されているインダゾリレンである。
いくつかの実施態様において、環Bは、1、2、3、又は4個のR9により任意に置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施態様において、環Bは4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、該4〜6員ヘテロシクロアルキル環は、1、2、3、又は4個のR9により任意に置換されている1個の窒素原子を有する4〜6員ヘテロアルキル環である。いくつかの実施態様において、環Bは4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、該4〜6員ヘテロシクロアルキル環は、1、2、3、又は4個のR9により任意に置換されている1個の窒素原子を有する4〜6員ヘテロアルキル環であり、ここで、各R9は、存在する場合、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2から独立に選択される。いくつかの実施態様において、環Bは4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、該4〜6員ヘテロシクロアルキル環は、1、2、3、又は4個のR9により任意に置換されている1個の窒素原子を有する4〜6員ヘテロアルキル環であり、ここで、各R9は、存在する場合、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2から独立に選択され、ここで、各R10は、存在する場合、H又はC1-4アルキルから独立に選択される。
いくつかの実施態様において、環Bは、1又は2個のR9により任意に置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施態様において、環Bは、Cl、F、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施態様において、環Bは、Cl及びFから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施態様において、環Bは、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル環である。
いくつかの実施態様において、環Bは、Cl、F、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているアゼチジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、Cl及びFから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているアゼチジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているアゼチジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、非置換アゼチジン環である。
いくつかの実施態様において、環Bは、Cl、F、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているピロリジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、Cl及びFから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているピロリジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているピロリジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、非置換ピロリジン環である。
いくつかの実施態様において、環Bは、Cl、F、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているピペリジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、Cl及びFから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているピペリジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、C1-4アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びC1-6ジアルキルアミノから独立に選択される1又は2個の基により任意に置換されているピペリジン環である。いくつかの実施態様において、環Bは、非置換ピペリジン環である。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XIVによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XVによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XVIによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XVIIによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XVIIIによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XIXによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XXによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XXIによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XXIIによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は式XXIIIによるものである:
（式中、基は全て、本明細書に記載される実施態様のいずれかに定義される通りである）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、環Aが
であるものである（式中、環Aは、任意に、独立に0、1、又は2個のR7により置換されており;且つ、星印は、該分子の残りの部分への結合点を示す）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、
が、
であるものである（式中、星印は、該分子の残りの部分への結合点を示す）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、
が、
であるものである（式中、星印は、該分子の残りの部分への結合点を示す）。
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は、表1中の化合物によるものであり、表中では、化合物名称がChemBioDraw 14.0プログラムにより生成された。
表１
表１
いくつかの実施態様において、化合物は、表1から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、及び43の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例44、45、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、38、39、40、44、45、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、20、21、22、25、26、27、28、29、30、38、39、44、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、7、8、9、14、17、20、22、25、26、27、28、29、30、45、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、17、19、21、23、24、38、39、40、41、及び42の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例8、9、10、11、14、及び18の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、21、23、24、38、39、40、41、42、及び45の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例12、13、15、16、44、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例20、22、25、26、28、29、30、及び31の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例27、32、33、34、35、36、37、43、44、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、8、10、12、13、14、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、41、42、43、44、45、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例5、6、7、9、11、15、16、21、26、30、31、及び40の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例3の化合物から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、44、45、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例38、39、40、41、42、及び43の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46、及び47の化合物からなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、化合物は、実施例17、18、19、21、及び38の化合物からなる群から選択される。
（医薬投与及び製剤）
いくつかの実施態様において、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式I、I(b)、I(c)の化合物又は表1中の化合物;並びに医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施態様において、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式I、I(b)、I(c)の化合物又は表1中の化合物;並びに医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての;式I、I(a)、I(b)、II、II(a)、II(b)、III、III(a)、III(b)、IV、IV(a)、IV(b)、V、V(a)、V(b)、VI、VI(a)、VI(b)、VII、VII(a)、VII(b)、VIII、VIII(a)、VIII(b)、IX、IX(a)、IX(b)、X、X(a)、X(b)、XI、XI(a)、XI(b)、XII、XII(a)、XII(b)、XIII、XIII(a)、XIII(b)、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIIIの化合物又は表1の化合物;並びに1種以上の医薬として許容し得る賦形剤(複数可)を含む。
特定の実施態様において、本明細書に呈される化合物は、任意の許容される投与経路により、それを必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路には、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内（endosinusial）、気管内、腸内、硬膜外、間質、腹部内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠動脈内、皮内、乳管内（intraductal）、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内（intrasinal）、髄腔内、関節滑液嚢内、精巣内、くも膜下、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻腔内、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道、及び膣内があるが、これらに限定されない。
特定の実施態様において、本明細書に呈される化合物は、任意の許容し得る固体、半固体、液体、又は気体剤形で投与できる。許容し得る剤形には、エアゾール剤、カプセル剤、クリーム剤、エリキシル剤、乳剤、気体、ゲル剤、粒子(grains)、レニメント剤、ローション剤、ロゼンジ剤、軟膏剤、ペースト剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及び錠剤があるが、これらに限定されない。許容し得る送達系には、生分解性インプラント(例えば、ポリ(DL-ラクチド)、ラクチド/グリコリドコポリマー及びラクチド/カプロラクトンコポリマー)、カプセル、圧注（douches）、浣腸、吸入器、子宮内避妊器具、ネブライザー、パッチ、ポンプ、及び坐剤があるが、これらに限定されない。本発明の剤形を製造する方法は、当業者に公知であるか、又は明らかだろう;例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照されたい。
特定の実施態様において、本発明の剤形は、本発明の化合物のみから構成され得るか、或いは、本発明の化合物は、医薬用担体、補助剤、及び/又は他の薬品若しくは医薬品を含む従来の賦形剤と共に製剤され得る。許容し得る賦形剤には、(a)固結防止剤（antiadherents）、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスプロビドン（crosprovidone）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、スターチ、及びタルクなど;(b)結合剤、例えば、アラビアゴム、セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、マルチトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、スターチ、糖、スクロース、及びキシリトールなど;(c)コーティング、例えば、セルロース、シェラック、ゼイン及び腸溶剤など;(d)崩壊剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、スターチ、及びアルギン酸など;(e)希釈剤又は充填剤、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、糖類(グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、及びスクロースなど)、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びポビドンなど;(f)着香剤;(g)着色剤;(h)流動促進剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリル、グリセリルモノステアラート、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、スターチ、ステアラート、ステアリン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、及び亜鉛など;(i)滑沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン、ステアリン酸、及びタルクなど;並びに(j)保存剤、例えば、クロロブタノール、クエン酸、システイン、メチオニン、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セレン、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸、ビタミンA、ビタミンC、及びビタミンEがあるが、これらに限定されない。錠剤は非被覆であり得るか、或いはマイクロカプセル化を含む公知の技術により被覆され、消化管中での崩壊及び吸着を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供できる。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料が単独又は蝋と共に利用され得る。カプセルは、上記に列記された賦形剤のいずれも含み得るが、ポリエチレングリコール又は油などの半固体担体又は液体担体をさらに含み得る。医薬用担体には、可溶性ポリマー、不溶性又は生分解性の天然ポリマー及び合成ポリマーでできた微粒子、マイクロカプセル又はミクロスフィア、リポタンパク質、リポソーム、並びにミセルがある。
特定の実施態様において、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、又は他の同様な形態などの液体の形態であり得るか、又は使用前に水又は他の好適なビヒクルによる再構成のための乾燥製品として呈され得る。液体調合物は、(a)液体希釈剤、例えば、水、食塩水、リンゲル液、一価アルコール及びポリエチレングリコール又はプロピレングリコールなどの多価アルコール及びそれらの誘導体、グリセリンを含むアルコール、不揮発油、例えば合成モノ又はジグリセリドなど、又は他の溶媒;(b)界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（celluose）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、モノグリセリド、脂肪酸エステル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシル、エトキシ化ヒマシ油、及びエトキシ化ヒドロキシステアリン酸など;(c)緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩など;(d)キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなど、又は飽和脂肪酸、例えばステアリン酸など;(e)抗菌剤、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ソルビン酸、又はメチルパラベンなどのパラベン;(f)酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど;(g)等張剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなどの糖;並びに甘味剤及び着香剤、染料、並びに保存剤などの従来の添加剤を含み得る。
特定の実施態様において、医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤などの滅菌注射用調合物の形態であり得る。この懸濁剤は、上述された好適な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤され得る。滅菌注射用調合物は、1,3-ブタン-ジオールの溶液などの非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤でもよく、或いは凍結乾燥された散剤として調製され得る。水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液は、利用できる許容し得るビヒクル及び溶媒である。さらに、滅菌不揮発油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用され得る。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むあらゆる刺激のない不揮発油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に注射剤の調製に使用され得る。
特定の実施態様において、医薬組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物を、個別の立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩として含み、該医薬組成物の残部は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤から構成される。一般に、経口投与用には、個別の立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩としての本発明の化合物は、医薬として許容し得る組成物の1重量%〜99重量%を構成し、該組成物の残部は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤から構成される。典型的には、個別の立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩としての本発明の化合物は、医薬として許容し得る組成物の5重量%〜75重量%を構成し、該組成物の残部は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤から構成される。非経口投与用には、個別の立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩としての本発明の化合物は、医薬として許容し得る組成物の0.01重量%〜1重量%を構成する。
特定の実施態様において、本発明の化合物の治療上有効な量は、化合物の活性、代謝安定性、排泄速度、及び作用持続時間、対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、及び人種、化合物の投与の様式及び時間、組成物中の補助剤又は追加の治療上活性な成分の存在、並びに治療効果が求められる疾患の重症度を含む諸々の因子により変わるだろう。
特定の実施態様において、本明細書に呈される化合物は、1日あたり約0.1〜約10,000mgの範囲の用量レベルで、ヒト対象に投与できる。約70キログラムの体重を有する通常のヒト成人は、1日あたり体重のキログラムあたり約0.15μg〜約150mgの範囲の用量を投与され得る。典型的には、通常の成人のヒトは、1日あたり体重のキログラムあたり約0.1mg〜約25mg、又は0.5mg〜約10mg投与されるだろう。本発明の化合物は、1つ以上の投薬単位形態で投与され得る。投薬単位は、1日あたり1〜4回、又は1日2回、又は1日１回投与され得る。有効投与量を説明する別な方法において、経口投薬単位は、対象において約0.05〜20μg/ml又は約1〜20μg/mlの血液血清レベルを達成するのに必要な量である。特定の対象にとっての本発明の化合物の最適な投与量は、当業者により決定され得る。
（用途及び治療の方法）
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素GCSにより媒介されるか、又は酵素GCSの阻害が疾患若しくは病態を改善する疾患又は病態の治療のための医薬品の調製又は製造に使用される。いくつかの実施態様において、そのような治療を必要とする対象の本明細書に記載される疾患又は病態のいずれかを治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも1種の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として活性な代謝物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物を治療上有効な量で含む医薬組成物の前記対象への投与を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素GCSにより媒介されるか、又は酵素GCSの阻害が疾患若しくは病態を改善する疾患又は病態の治療のための医薬品の調製又は製造に使用される。いくつかの実施態様において、そのような治療を必要とする対象の本明細書に記載される疾患又は病態のいずれかを治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも1種の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として活性な代謝物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物を治療上有効な量で含む医薬組成物の前記対象への投与を含む。
いくつかの実施態様において、病状を治療又は改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される種々の実施態様のいずれかによる化合物又は本明細書に記載される種々の実施態様のいずれかによる医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、GCSの阻害により改善される疾患を治療又は改善する方法であって、治療を必要とする対象に、任意にその単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、治療上有効な量の式I、I(a)、I(b)、II、II(a)、II(b)、III、III(a)、III(b)、IV、IV(a)、IV(b)、V、V(a)、V(b)、VI、VI(a)、VI(b)、VII、VII(a)、VII(b)、VIII、VIII(a)、VIII(b)、IX、IX(a)、IX(b)、X、X(a)、X(b)、XI、XI(a)、XI(b)、XII、XII(a)、XII(b)、XIII、XIII(a)、XIII(b)、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIIIの化合物、又は表１中の化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、該疾患は、糖脂質貯蔵疾患(例えば、テイ・サックス病、サンドホフ病、型、2型、及び3型を含むGM1ガングリオシドーシス、ニーマン・ピック病、及びファブリー病);糖脂質蓄積と関連する疾患(例えば、ゴーシェ病);糖尿病性腎障害など、腎肥大又は腎過形成を起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症（hyperinsulemia）を起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須若しくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化、多発性嚢胞腎、腎肥大、糖尿病、及び肥満などの代謝疾患;乳癌、腎腺癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫、肺癌、腸癌、膵臓及び前立腺（prostrate）癌などの癌;神経細胞障害;神経細胞損傷;炎症性疾患又は障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症)、並びに糖尿病及び肥満から選択される。
別の実施態様において、該疾患は、中枢神経系侵襲を伴うガングリオシドーシス、例えば、患者が末梢神経障害及びパーキンソン病の特徴のより高い危険性を有する2型ゴーシェ病、3型ゴーシェ病、1型ゴーシェ病、サンドホフ病、末梢神経障害を伴う乳児型サンドホフ病、1型GM1ガングリオシドーシス、2型GM1ガングリオシドーシス、型GM1ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、及びGM2ガングリオシドーシス、AB異型である。別の実施態様において、該疾患は、1型GM1ガングリオシドーシス、2型GM1ガングリオシドーシス、型GM1ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、又はAB異型を有するGM2ガングリオシドーシスである。別の実施態様において、該疾患は、患者が末梢神経障害及びパーキンソン病の特徴のより高い危険性を有する2型ゴーシェ病、3型ゴーシェ病、1型ゴーシェ病である。別の実施態様において、該疾患は、サンドホフ病又は末梢神経障害を有する乳児型サンドホフである。
別の実施態様において、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式I、I(a)、I(b)、II、II(a)、II(b)、III、III(a)、III(b)、IV、IV(a)、IV(b)、V、V(a)、V(b)、VI、VI(a)、VI(b)、VII、VII(a)、VII(b)、VIII、VIII(a)、VIII(b)、IX、IX(a)、IX(b)、X、X(a)、X(b)、XI、XI(a)、XI(b)、XII、XII(a)、XII(b)、XIII、XIII(a)、XIII(b)、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIIIの化合物、又は表1中の化合物は、血液脳関門を越えるものである。
（化合物の調製）
下記は、化合物をどのように調製して試験できるかの例示的な例である。例はいくつかの実施態様のみを表すことができるものの、以下の例が例示的であり限定的でないことを理解されたい。
下記は、化合物をどのように調製して試験できるかの例示的な例である。例はいくつかの実施態様のみを表すことができるものの、以下の例が例示的であり限定的でないことを理解されたい。
さらなる態様において、上記又は下記に記載の種々の実施態様のいずれかとして化合物を合成することを含む、化合物を製造する方法が提供される。方法の例は、実施例においてさらに説明される。本明細書に略述される全合成工程はその後の工程と組み合わせられ得るか、或いは前の工程からのバッチ又は化合物を組み込み得る。
本明細書に開示される化合物は、市販されているか、或いは有機合成の分野の確立された方法に従って市販の出発物質から容易に調製可能である。化合物を合成する一般的な方法は、例えば、Stuart Warren及びPaul Wyattの文献（「有機合成のワークブック:切断アプローチ（Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach)」、第2版、Wiley, 2010に見出すことができる。化合物のいくつかの合成は、以下に詳細に例示されている。
いくつかの実施態様において、化合物の個別の立体異性体は、不斉若しくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成により、又はラセミ混合物の調製とそれに続く分割により調製される。これらの分割の方法は、(1)エナンチオマーの混合物のキラル補助剤（axillary）への結合、ジアステレオマーの生じた混合物の再結晶化若しくはクロマトグラフィーによる分離、及び光学的に純粋な生成物の補助剤からの遊離、又は(2)光学エナンチオマーの混合物のキラルクロマトグラフィーカラム上での直接的な分離により例示される。
材料は、商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。空気又は湿気に敏感な反応は、オーブン乾燥したガラス器具及び標準的なシリンジ/セプタム技術を用いて、アルゴン雰囲気下で実施した。1H NMRスペクトルは、別途明記されない限り、400MHzで測定し、データは、次の通りに、内部標準(TMS、0.0ppm)からのppm(δ):化学シフト(多重度、積分値、Hzでの結合定数)で報告した。
（一般的スキーム1）
式Iの化合物(式中、全ての基は、本明細書に開示される実施態様のいずれかにより定義されている通りである)を一般的スキーム1に従って調製することができる。
式Iの化合物を、標準的なアミドカップリング条件を用いて調製することができる。より具体的には、本明細書に開示されるか又は当業者に公知である手順を用いて調製することができる式100の中間体を、任意に、DIPEA又はTEAなどの塩基の存在下、並びにEDCI及び/又はHOBtなどのカップリング剤の存在下、DMF、DCM、又はTHFなどの溶媒中、101で処理して、式Iの化合物を得る。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製することができる。或いは、式101の中間体を、DMFなどの溶媒中、塩化オキサリルなどの塩素化剤で処理し、その後、式100の中間体で処理して、式Iの化合物を得ることができる。混合物を、当業者に公知の手順を用いて任意に精製する(又は個々の異性体を任意に分割する)ことができる。
(合成実施例）
(中間体A）
中間体A1(20g、96mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(300mL)溶液に、炭酸セシウム(62.8g、193mmol)及びブロモシクロプロパン(24mL、289mmol)を加えた。該混合物を、内部温度を145℃〜155℃に保ちながら24時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水(400mL)で希釈し、石油エーテル中の酢酸エチルの混合物(15% v/v)(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(150mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製すると、中間体A2を与えた。HPLC: Rt: 1.96 分。
(中間体A）
ベンジルクロロホルマート(50重量%トルエン溶液、50mL、148mmol)を、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸(A3、10.5g、100mmol)の飽和NaHCO3水溶液(400mL)中の溶液に加えた。該混合物を20℃で4時間激しく撹拌し、該水溶液をエーテル(400mL×2)で抽出した。水相を、濃塩酸でpH=2に酸性化させ、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮すると、中間体A4を与えた。LC-MS (m/z): 240 [M+1]+;
DCM(50mL)中のEDCI・HCl(2.4g、12.5mmol)、HOBt(1.7g、12.5mmol)、DIPEA(2.7g、20mmol)の混合物に、中間体A4(1g、4mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g、12.5mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を、塩酸溶液(1 M、50mL×2)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油(petroleum)中の酢酸エチル、30% v/v)により精製すると、中間体A5を与えた。LC-MS (m/z): 283 [M+1]+;
中間体A5(500mg、1.77mmol)及びイミダゾール(602mg、8.86mmol)の0℃のTHF(20mL)中の溶液に、TBDMS-Cl(800mg、5.31mmol)のTHF(10mL)溶液を滴加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、1N HCl(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、13% v/v)により精製すると、中間体A6を与えた。LC-MS (m/z): 396 [M+1]+;
窒素雰囲気下の中間体A2(70g、283mmol)の-70℃の乾燥THF(700mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.4 M、118mL)を20分かけて滴加した。該混合物を-70℃で40分間撹拌した後、該混合物に、中間体A6(44.8g、113mmol)の乾燥THF(50mL)溶液を、内部温度を-70℃〜-50℃に維持する速度で、ゆっくりと加えた。該混合物を1時間撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(400mL)でクエンチし、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5%から10% v/v)により精製すると、中間体A7を与えた。LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+;
THFと、水と、氷酢酸(125mL、1/1/3、v/v/v)の混合物中の中間体A7(6.0g、11.9mmol)の溶液を25℃で30時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰な溶媒を除いた。残渣を氷水(20 g)に注ぎ、そのpHを、水酸化ナトリウム水溶液(1N)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により7〜8に調整した。該混合物を酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、30%から50% v/v)によりさらに精製すると、中間体A8を与えた。LC-MS (ESI) m/z: 390 [M+H]+, 412 [M+Na]+;
窒素雰囲気下の中間体A8(3.3g、7.7mmol)の-78℃の乾燥THF(140mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0 M、31mL)の溶液を15分かけて滴加した。該反応物を-70℃で1時間撹拌した後、HClの溶液(2N、40mL)をゆっくりと加えた。該反応混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50%から150% v/v)によりさらに精製すると、中間体A9を与えた。LC-MS (ESI) m/z: 374 [M-OH]+;
中間体A9(900mg、2.30mmol)のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(698mg、6.89mmol)を加えた。-30℃の該混合物に、メタンスルホニルクロリド(290mg、2.53mmol)を15分かけて滴加した。該反応混合物を-30℃で1.5時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体A10を与え、それを、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 452 [M-OH]+。
中間体A10(1.12g、2.83mmol)のTHF(60mL)溶液にピロリジン(2g、28mmol)を加え、該反応混合物を50℃で16時間加熱した。該反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5% v/v)により精製すると、中間体A11を与えた。LC-MS(ESI) m/z: 445 [M+H]+。
中間体A11(520mg、1.17mmol)のエタノール(12mL)と水(2mL)中の溶液に、LiOH・H2O(197mg、4.68mmol)を加え、該反応混合物を80℃で16時間加熱した。該反応混合物を水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体Aを与え、それを、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 311 [M+H]+。
(中間体B)
中間体B1及びBを、中間体A11及びAに関して記載された手順を利用することにより、アゼチジン及び中間体B1をピロリジン及び中間体A11の代りに使用して合成した。
中間体B1。LC-MS(ESI) m/z: 431 [M+H]+。
中間体B、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 297 [M+H]+。
(中間体C)
中間体C1(50g、357mmol)のMeCN(400mL)溶液に、NBS(60.08g、360mmol)及びHCOONH4(2.47mg、39mmol)を室温で加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の除去の後、該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、中間体C2を与えた。
中間体C2(40g、183mmol)の0℃のTHF(260mL)溶液に、NaOH水溶液(0.05N、720mL、37mmol)を滴加し、それに続いて30% H2O2溶液(90mL)を滴加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、それに続いて第2の部分の30% H2O2(90mL)を加えた。4時間撹拌した後、それを0℃に冷却し、NaOH水溶液(2N、112mL)をpH 10〜11まで加えた。該混合物を0.5時間撹拌し、0℃の濃HClによりpH 2〜3にクエンチし、ジクロロメタン(250mL×3)で抽出し、ブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮すると、中間体C3を与えた。LC-MS(m/z): 205 [M-1]-。
DMF(450mL)中の中間体C3(30g、146 mol)とK2CO3(60.3g、437 mol)の混合物に、1,2-ジブロモエタン(63mL、730 mol)を加え、該反応混合物を80℃で4時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した後、それを濾過し、ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(900mL)で希釈し、EtOAc(400mL×3)で抽出した。有機層を、水(900mL×5)及びブライン(900mL×1)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、5 % v/v)により精製すると、中間体C4を与えた。
中間体C5、C6、C7、C8、及びC9を、中間体A7、A8、A9、A10、及びA11に関して対応して記載された手順を利用することにより、中間体C4、C5、C6、C7、及びC8を、中間体A2、A7、A8、A9、及びA10の代りに使用して合成した。
中間体C5。LC-MS(m/z): 490 [M+1]+。
中間体C6。LC-MS (ESI) m/z: 376 [M+H]+;
中間体C7。LC-MS (ESI) m/z: 360 [M-OH]+;
中間体C8。LC-MS(m/z): 438 [M+1-18]+。
中間体C9。LC-MS(m/z): 431 [M+1]+。
中間体C9(2.15g、5mmol)のエタノール(60mL)溶液に、10% Pd(OH)2(200 mg)を加えた。該溶液をH2雰囲気下25℃で24時間撹拌し、濾過し、濃縮すると、中間体Cが生じ、それを次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z: 297 [M+H]+;
(中間体D)
中間体D2、D3、D4、D5、D6、及びD7を、中間体A2、A7、A8、A9、A10、及びA11に関して記載された手順を利用することにより、中間体D1、D2、D3、D4、D5、及びD6を、中間体A1、A2、A7、A8、A9、及びA10の代りに使用して合成した。
中間体D2。
中間体D3。LC-MS (ESI) m/z: 488 [M+H]+;
中間体D4。LC-MS (ESI) m/z: 374 [M+H]+;
中間体D5。LC-MS (ESI) m/z: 376 [M+H]+;
中間体D6、さらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS(ESI) m/z: 436 [M-OH]+。
中間体D7。LC-MS (ESI) m/z: 429 [M+H]+;
中間体Dを、中間体Cに関して記載された手順を利用することにより、中間体D7を中間体C9の代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 295 [M+H]+;
(中間体E)
中間体E1を、中間体A11に関して記載された手順を利用することにより、アゼチジン及び中間体D6をピロリジン及び中間体A10の代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 415 [M+H]+;
中間体Eを、中間体Cに関して記載された手順を利用することにより、中間体E1を中間体C9の代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 281 [M+H]+;
(中間体F)
中間体F2、F3、F4、F5、F6、F7、及びFを、中間体A2、A7、A8、A9、A10、A11、及びAに関して記載された手順を利用することにより、中間体F1、F2、F3、F4、F5、F6、及びF7を、中間体A1、A2、A7、A8、A9、A10、及びA11の代りに使用して合成した。
中間体F2。LC-MS (ESI) m/z: 保持時間: 2.19 分;
中間体F3。LC-MS(ESI) m/z: 470 [M+H]+。
中間体F4。LC-MS (ESI) m/z: 356 [M+H]+, 378 [M+Na]+;
中間体F5。LC-MS (ESI) m/z: 340 [M-OH]+。
中間体F6。LC-MS (ESI) m/z: 418 [M-OH]+, 458 [M+Na]+。
中間体F7。LC-MS(ESI) m/z: 411 [M+H]+。
中間体F、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI) m/z: 277 [M+H]+;
（中間体G）
中間体G1及びGを、中間体A11及びAに関して記載された手順を利用することにより、アゼチジン及び中間体F6をピロリジン及び中間体A10の代りに使用して合成した。
中間体G1。LC-MS(ESI) m/z: 397 [M+H]+。
中間体G、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS(ESI) m/z: 263 [M+H]+。
(中間体H)
窒素下の中間体A11(111mg、0.25mmol)のTHF(15mL)溶液に、LiAlH4(38mg、1mmol)を加えた。生じた混合物を60℃で3時間撹拌し、NH3・H2O(3mL)でクエンチし、濾過した。濾液を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与えた。それを分取HPLCにより精製すると、中間体Hを与え、それをさらに精製せずに使用した。LC-MS(ESI) m/z: 325 [M+H]+。
(中間体I)
中間体Iを、中間体Hに関して記載された手順を利用することにより、中間体D7を中間体A11の代りに使用して合成し、それをさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z: 309 [M+H]+;
（中間体J）
中間体Jを、中間体Hに関して記載された手順を利用することにより、中間体B1を中間体A11の代りに使用して合成し、それをさらに精製せずに使用した。LC-MS(ESI) m/z: 311 [M+H]+。
(実施例1)
化合物1A(1.7g、10mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)と水(10mL)中の溶液に、4-フルオロフェニルボロン酸(1.4g、10mmol)、K2CO3(4.14g、30mmol)、及びPd(dppf)Cl2(366mg、0.5mmol)を加えた。該混合物を窒素下90℃で一晩撹拌した。生じた溶液を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒の除去後、残渣を水(950mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10% v/v)により精製すると、化合物1Bを与えた。
AlCl3(1.74g、13mmol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)中の懸濁液に、化合物1B(1.86g、10mmol)及びエチル2-クロロ-2-オキソアセタート(1.17mL、10.5mmol)を0℃で加えた。該混合物を室温に温め、16時間撹拌した。生じた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10% v/v)により精製すると、化合物1Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 287 [M+H]+;
化合物1C(545mg、1.91mmol)のCCl4(20mL)溶液に、NBS(373mg、2.1mmol)及びBPO(46mg、0.19mmol)を加えた。該混合物を3時間還流に加熱した。生じた混合物は室温に冷めつつあり、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10% v/v)により精製すると、化合物1Dを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 365 [M+H]+;
2-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1.54g、9.43mmol)のDMF/アセトニトリル/水(44mL、5/1/5 v/v)溶液に、Na2CO3(2.50g、23.6mmol)を加えた。2時間の撹拌後、化合物1D(3.64g、10mmol)を上記混合物に加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後に、ケーキを水(5mL×3)で洗浄し、乾燥させると化合物1Eを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 448 [M+H]+;
化合物1E(556mg、1.24mmol)のエタノール(30mL)溶液に、80%抱水ヒドラジン(7滴、3.72mmol)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。生じた混合物を、HCl水溶液(2N、0.5mL)によりpH 7に調整し、蒸発させた。残渣を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10% v/v)により精製すると、化合物1Fを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 300 [M+H]+;
化合物1F(322mg、1.08mmol)のTHF(12mL)溶液に、LiOH・H2O(181mg、4.31mmol)の水(3mL)溶液を滴加した。該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応溶液を、HCl水溶液(1N、1.5mL)によりpH 4に調整し、分離した。有機層を直接無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物1Gを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 233 [M-H]+;
窒素下の中間体A(109mg、0.35mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、化合物1G(80mg、0.30mmol)、EDCI(85mg、0.44mmol)、HOBt(60mg、0.44mmol)、及びDIPEA(114mg、0.88mmol)を加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物1を与えた。LC-MS (ESI) m/z: 564 [M+H]+;
（実施例2）
化合物2を、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、中間体Dを中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 548 [M+H]+;
（実施例3）
化合物3を、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、中間体Cを中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+;
（実施例4）
化合物4を、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、中間体Fを中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 530 [M+H]+;
（実施例5）
化合物5を、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、中間体Bを中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 550 [M+H]+;
（実施例6）
化合物6を、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、中間体Gを中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 516 [M+H]+;
(実施例７)
化合物7は、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、中間体Eを中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 534 [M+H]+;
（実施例8）
化合物8B、8C、8D、及び8Eは、化合物1C、1D、1E、及び1Fに関して記載された手順を利用することにより、化合物8A、8B、8C、及び8Dを化合物1B、1C、1D、及び1Eの代りに使用して合成した。
化合物8B。LC-MS (ESI) m/z: 271 [M+H]+;
化合物8C。LC-MS (ESI) m/z: 349 [M+H]+;
化合物8D。LC-MS (ESI) m/z: 432 [M+H]+;
化合物8D。LC-MS: (ESI) m/z: 284 [M+H]+;
化合物8Fを、化合物1Bに関して記載された手順を利用することにより、5-クロロチオフェン-2-イルボロン酸及びNa2CO3を4-フルオロフェニルボロン酸及びK2CO3の代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 294 [M-H]+;
中間体D(55mg、0.19mmol)のDMF(3mL)とトリエチルアミン(0.2mL)中の溶液に、化合物8F(60mg、0.19mmol)及びHATU(106mg、0.28mmol)を加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を分取HPLCにより精製すると、化合物8を与えた。LC-MS (ESI) m/z: 570 [M+H]+;
（実施例9）
化合物9を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、中間体Eを中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 556 [M+H]+;
（実施例10）
化合物10を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、中間体Aを中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 586 [M+H]+;
（実施例11）
化合物11を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、中間体Gを中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 538 [M+H]+;
（実施例12）
化合物12A(5.0g、27.37mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(2.4 M、12.5mL、30.11mmol)を窒素下-78℃で加えた。該混合物を-78℃で15分間撹拌した。生じた混合物に、シュウ酸ジエチル(16.0g、109.5mmol)を手早く加えた。該反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それを、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100% v/v)によりさらに精製すると、化合物12Bを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 283 [M+H]+, 305 [M+Na]+;
化合物12C、12D、12E、及び12Fを、化合物1D、1E、1F、及び1Gに関して記載された手順を利用することにより、化合物12B、12C、12D、及び12Eを化合物1C、1D、1E、及び1Fの代りに使用して合成した。
化合物12C。LC-MS (ESI) m/z: 361 [M+H]+, 383 [M+Na]+;
化合物12D。LC-MS(ESI) m/z: 466 [M+Na]+。
化合物12E。LC-MS(ESI) m/z: 296 [M+H]+。
化合物12F。LC-MS (ESI) m/z: 268 [M+H]+;
化合物12を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物12Fを化合物8Fの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 544 [M+H]+;
（実施例13）
化合物13を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物12F及び中間体Aを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+;
（実施例14）
化合物14を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、中間体Fを中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 552 [M+H]+;
（実施例15）
化合物15を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物12F及び中間体Eを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 530 [M+H]+;
（実施例16）
化合物16を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物12F及び中間体Bを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+;
（実施例17）
化合物17を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物1G及び中間体Iを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 562 [M+H]+;
（実施例18）
化合物18を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、中間体Iを中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 585 [M+H]+;
（実施例19）
化合物19を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物1G及び中間体Hを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+。
（実施例20）
LiAlH4(2.54g、66.8mmol)の0℃の無水THF(100mL)中の懸濁液に、化合物20A(5.0g、26.7mmol)のTHF(100mL)溶液を30分かけて滴加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を水(2.54mL)、NaOH水溶液(15%、2.54mL)、及び水(7.62mL)でクエンチした。30分間撹拌した後、該混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物20Bを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 174 [M+H]+;
化合物20B(1.0g、10mmol)の0℃の水(6mL)と、アセトン(6mL)と、濃HCl(3.2mL)中の溶液に、NaNO2(439mg、6.36mmol)の水(1.4mL)溶液を加えた。該混合物を0℃で2時間撹拌した後、それにKI(1.44g、8.67mmol)及び濃H2SO4(0.32mL)の水(2.4mL)溶液を加えた。該混合物を60℃で3時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、Na2S2O3の飽和溶液(10mL)を加えた。該混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20% v/v)により精製すると、化合物20Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+;
化合物20C(568g、2.0mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(786mg、3.0mmol)、ヨウ素(762mg、3.0mmol)、及びイミダゾール(204mg、3.0mmol)を加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。生じた溶液を飽和Na2S2O3溶液(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、3% v/v)により精製すると、化合物20Dを与えた。
化合物20D(3.8g、9.64mmol)のAcOH(60mL)中の懸濁液に、亜鉛粉末(6.27g、96.4mmol)を加えた。該混合物を80℃で2時間撹拌した。生じた溶液を室温に冷却し、セライトにより濾過した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100%)により精製すると、化合物20Eを与えた。
化合物20Fを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物20Eを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 243 [M+H]+;
化合物20G、20H、20I、20J、及び20を、化合物1D、1E、1F、1G、及び1に関して記載された手順を利用することにより、化合物20F、20G、20H、20I、及び20Jを化合物1C、1D、1E、1F、及び1Gの代りに使用して合成した。
化合物20G。LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+;
化合物20H。LC-MS (ESI) m/z: 404 [M+H]+;
化合物20I。LC-MS(ESI) m/z: 256 [M+H]+。
化合物20J。LC-MS(ESI) m/z: 228 [M+H。
化合物20。LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+;
（実施例21）
化合物21を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物1G及び中間体Jを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 564 [M+H]+;
（実施例22）
ジメチルホルムアミド(8.0mL、100mmol)を、三臭化リン(8.0mL、84mmol)の0℃の乾燥クロロホルム(200mL)溶液に滴加した。該混合物を0℃で1時間撹拌すると、懸濁液を与えた。β-テトラロン(22A、5.0g、34mmol)の乾燥クロロホルム(200mL)溶液を該懸濁液に加え、該反応混合物を1時間還流加熱した。該反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化させた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25% v/v)により精製すると、化合物22Bを与えた。
トルエン(100mL)中の化合物22B(3.1g、13mmol)とDDQ(2.9g、13mmol)の混合物を、72時間還流した。該反応混合物を室温に冷却した後、該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、25% v/v)により精製すると、化合物22Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: なし;
化合物22C(2.44g、10.4mmol)の室温のEtOH(50mL)溶液に、NaBH4(395mg、10.4mmol)を数回に分けて加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を1N HClでクエンチし、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、50% v/v)により精製すると、化合物22Dを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 219 [M-OH]+;
化合物22E及び22Fを、化合物20D及び20Eに関して記載された手順を利用することにより、化合物22D及び22Eを化合物20C及び20Dの代りに使用して合成した。
化合物22E。
化合物22F。
化合物22Gを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物22Fを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS(ESI) m/z: 243 [M+H]+。
化合物22H、22I、22J、22K、及び22を、化合物1D、1E、1F、1G、及び1に関して記載された手順を利用することにより、化合物22G、22H、22I、22J、及び22Kを化合物1C、1D、1E、1F、及び1Gの代りに使用して合成した。
化合物22H。LC-MS (ESI) m/z: 321 [M+H]+;
化合物22I。LC-MS(ESI) m/z: 404 [M+H]+。
化合物22J。LC-MS(ESI) m/z: 256 [M+H]+。
化合物22K。LC-MS(ESI) m/z: 228 [M+H]+。
化合物22。LC-MS (ESI) m/z: 520 [M+H]+;
（実施例23）
化合物23A(1.35g、10mmol)の0℃のMeCN(10mL)溶液に、NBS(1.78g、10mmol)のMeCN(10mL)溶液を3分かけて滴加し、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカの短いプラグに通して濾過した(石油エーテル中の酢酸エチル、20% v/vにより溶離)。濾液を濃縮すると、化合物23Bが生じた。LC-MS (ESI) m/z: 214 [M+H]+;
化合物23Cを、化合物1Bに関して記載された手順を利用することにより、中間体23Bを中間体1Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 230 [M+H]+;
p-TsOH(1.03g、6.0mmol)のMeCN(7.2mL)中の撹拌されている溶液に、化合物23C(458mg、2.0mmol)を加えた。生じた0℃の懸濁液に、KI(830mg、5.0mmol)及びNaNO2(276mg、4.0mmol)の水(2mL)中の水溶液をゆっくりと滴加した。該混合物を室温で4.5時間撹拌し、水(15mL)及び飽和Na2S2O3溶液(10mL)を加えた。該混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10% v/v)により精製すると、化合物23Dを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 341 [M+H]+;
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.76g、4.94mmol)の0℃のTHF(40mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5 M、1.98mL、4.94mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、該混合物に、化合物23D(1.12g、3.31mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100%)により精製すると、化合物23Eを与えた。
化合物23Fを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物23Eを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 313 [M+H]+;
化合物23F(550mg、1.76mmol)のエタノール(20mL)溶液に、酢酸ナトリウム(444mg、5.28mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(364mg、5.28mmol)を加えた。該混合物を50℃で3時間加熱した。溶媒の除去後、それを酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が生じた。該粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10% v/v)により精製すると、化合物23Gを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 328 [M+H]+;
化合物23H及び23を、化合物1G及び1に関して記載された手順を利用することにより、化合物23G及び22Kを化合物1F及び1Gの代りに使用して合成した。
化合物23H。LC-MS(ESI) m/z: 300 [M+H]+。
化合物23。LC-MS (ESI) m/z: 592 [M+H]+;
（実施例24）
化合物24B、24C、24D、24E、24F、24G、及び24を、化合物1B、1C、1D、1E、1F、1G、及び1に関して記載された手順を利用することにより、化合物24A、24B、24C、24D、24E、24F、及び24Gを、化合物1A、1B、1C、1D、1E、1F、及び1Gの代りに使用して合成した。
化合物24B。
化合物24C。LC-MS:(ESI) m/z: 301 [M+H]+。
化合物24D。
化合物24E。LC-MS: (ESI) m/z: 484 [M+Na]+;
化合物24F。LC-MS: (ESI) m/z: 314 [M+H]+;
化合物24G。LC-MS:(ESI) m/z: 286 [M+H]+。
化合物24。LC-MS (ESI) m/z: 578 [M+H]+;
（実施例25）
化合物25を、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、化合物22K及び中間体Fを化合物1G及び中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 486 [M+H]+;
（実施例26）
化合物26を、化合物1に関して記載された手順を利用することにより、化合物22K及び中間体Bを化合物1G及び中間体Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 506 [M+H]+;
（実施例27）
H2SO4(80%、39.90 g)中の化合物27A(13.50g、70.58mmol)と、プロパン-1,2,3-トリオール(7.98g、86.74mmol)と、NaI(1.06g、7.06mmol)の混合物を140℃で4時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、NaOH水溶液(40%、60mL)によりpH11に調整し、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0%から10%)により精製すると、化合物27Bを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+;
化合物27Cを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物27Bを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+;
化合物27D、27E、27F、及び27Gを、化合物1D、1E、1F、及び1Gに関して記載された手順を利用することにより、化合物27C、27D、27E、及び24Fを化合物1C、1D、1E、及び1Fの代りに使用して合成した。
化合物27D。LC-MS (ESI) m/z: 322 [M+H]+;
化合物27E。LC-MS (ESI) m/z: 405 [M+H]+;
化合物27F。LC-MS (ESI) m/z: 257 [M+H]+;
化合物27G。LC-MS(ESI) m/z: 229 [M+H]+。
化合物27を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物27G及び中間体Aを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+;
（実施例28）
化合物28B、28C、及び28Dを、化合物22B、22C、及び22Dに関して記載された手順を利用することにより、化合物28A、28B、及び28Cを化合物22A、22B、及び22Cの代りに使用して合成した。
化合物28B。LC-MS (ESI) m/z: なし;
化合物28C。LC-MS (ESI) m/z: なし;
化合物28D。LC-MS(ESI) m/z: 237 [M-OH]+。
化合物28E及び28Fを、化合物20D及び22Eに関して記載された手順を利用することにより、化合物28D及び28Eを化合物20C及び20Dの代りに使用して合成した。
化合物28E。
化合物28F。
化合物28Gを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物28Fを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 261 [M+H]+;
化合物28H、28I、28J、及び28Kを、化合物1D、1E、1F、及び1Gに関して記載された手順を利用することにより、化合物28G、28H、28I、及び28Jを化合物1C、1D、1E、及び1Fの代りに使用して合成した。
化合物28H。
化合物28I。LC-MS(ESI) m/z: 422 [M+H]+。
化合物28J。LC-MS (ESI) m/z: 274 [M+H]+;
化合物28K。LC-MS(ESI) m/z: 246 [M+H]+。
化合物28を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物28K及び中間体Aを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 538 [M+H]+;
（実施例29）
化合物29を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物28K及び中間体Fを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 504 [M+H]+;
（実施例30）
化合物30を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物28K及び中間体Bを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+;
（実施例31）
化合物31を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物28K及び中間体Gを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 490 [M+H]+;
（実施例32）
0℃の濃H2SO4(300mL)中の2-フルオロ-6-メチル安息香酸(32A、8.5g、55mmol)の混合物に、NBS(10.2g、57mmol)を加えた。該混合物を0℃で3時間撹拌した。該反応混合物を氷水(800mL)に注ぎ、エーテル(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物32Bを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 232.9 [M+H]+。
窒素下の化合物32B(5.0g、21.5mmol)のTHF(50mL)溶液に、ホウ酸トリメチル(2.2g、21.5mmol)を加えた。それを15分間撹拌した後、ボラン-ジメチルスルフィド溶液(1 M、43mL、43mmol)を0℃で加えた。該混合物を80℃で一晩撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、メタノール(5mL)でクエンチした。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物32Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 219 [M+H]+;
化合物32C(4.0g、18.3mmol)の0℃のジクロロメタン(100mL)溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(11.7g、27.5mmol)を少量ずつ数回で加えた。該混合物を10℃で16時間撹拌した。該反応混合物をジエチルエーテル(300mL)で希釈し、0℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)に注いだ。該混合物に、飽和Na2S2O3水溶液(300mL)を加え、該反応混合物を0.5時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水層をジエチルエーテル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、化合物32Dを与えた。
氷冷されているDMF(30mL)中の化合物32D(6.05g、28mmol)と炭酸カリウム(5.02g、36.4mmol)の混合物に、チオグリコール酸エチル(3.36g、28mmol)を滴加した。LCMSが出発物質の完全な転化を示すまで、該混合物を、周囲温度で30分間、及び60℃で12時間撹拌した。該反応混合物を水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。抽出物をH2O(500mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエチルアルコール中でスラリー化し、濾過により回収すると、化合物32Eを与えた。
THF(40mL)とH2O(5mL)中の化合物32E(5.3g、18mmol)とLiOH・H2O(1.49g、36mmol)の混合物を40℃で一晩加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をH2O(50mL)に溶解させ、HCl水溶液(1N)によりpH 4に調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、化合物32Fを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 270 [M+H]+。
化合物32F(810mg、2.98mmol)のキノリン(6mL)溶液に、Cu粉末(95mg、1.49mmol)を加えた。該混合物を、窒素下200℃で4時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過してCu粉末を除いた。濾液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、希HCl(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100 % v/v)により精製すると、化合物32Gを与えた。
窒素下-60℃のジイソプロピルアミン(1.71g、17mmol)のTHF(30mL)溶液に、n-BuLiのヘキサン溶液(2.5 M、6.76mL、17mmol)を加えた。該混合物を-60℃で10分間撹拌した後、化合物32G(3.48g、15.3mmol)のTHF(10mL)溶液を滴加した。生じた混合物を0.5時間撹拌し、CCl4(6mL)のTHF(2mL)溶液を一度に加えた。-60℃で1.5時間撹拌した後、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル、100 % v/v)により精製すると、化合物32Hを与えた。
化合物32Iを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物32Hを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS(ESI) m/z: 305 [M+Na]+。
化合物32J、32K、32L、及び32Mを、化合物1D、1E、1F、及び1Gに関して記載された手順を利用することにより、化合物32I、32J、32K、及び32Lを化合物1C、1D、1E、及び1Fの代わりに使用して合成した。
化合物32J。
化合物32K。LC-MS(ESI) m/z: 444 [M+H]+。
化合物32L。LC-MS(ESI) m/z: 296 [M+H]+。
化合物32M。LC-MS(ESI) m/z: 268 [M+H]+。
化合物32を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物32M及び中間体Aを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+;
（実施例33）
化合物33B、33C、及び33Dを、化合物32B、32C、及び32Dに関して記載された手順を利用することにより、化合物33A、33B、及び33Cを化合物32A、32B、及び32Cの代りに使用して合成した。
化合物33B。LC-MS (ESI) m/z: 233 [M+H]+;
化合物33C。LC-MS (ESI) m/z: 219 [M+H]+;
化合物33D。
化合物33D(1g、4.6mmol)及びメチルヒドラジン(0.6g、13.8mmol)の1-メチルピロリジン-2-オン(10mL)溶液を20℃で0.5時間撹拌し、次いで電子レンジ中で200℃で2時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ブライン(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与えた。該粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5%から30% v/v)により精製すると、化合物33Eが生じた。LC-MS (ESI) m/z: 225 [M+H]+;
化合物33Fを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物33Eを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 247 [M+H]+;
化合物33G、33H、33I、33J、及び33を、化合物1D、1E、1F、1G、及び8に関して記載された手順を利用することにより、化合物33F、33G、33H、33I、33J、及び中間体Aを、化合物1C、1D、1E、1F、8F、及び中間体Dの代りに使用して合成した。
化合物33G。LC-MS: (ESI) m/z: 325 [M+H]+;
化合物33H。LC-MS: (ESI) m/z: 408 [M+H]+;
化合物33I。LC-MS: (ESI) m/z: 260 [M+H]+;
化合物33J。LC-MS:(ESI) m/z: 232 [M+H]+。
化合物33。LC-MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+;
（実施例34）
3-フルオロ-2-メチルアニリン(34A)(4.0g、32mmol)及びNaBO3・4H2O(4.9g、32mmol)の酢酸と 水(20mL、1/1 v/v)の混合物中の5〜10℃の溶液に、KI(5.3g、32mmol)の水(20mL)溶液を30分かけて滴加した。20℃で1時間撹拌した後、該混合物に、水(15mL)を30分かけて滴加した。該反応混合物を濾過し、水(50mL)で洗浄し、乾燥させると化合物34Bを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 252 [M+H]+;
化合物34B(5.0g、19.9mmol)の0℃の臭化水素酸(40%、50mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.6g、22.9mmol)の水(10mL)溶液を1.5時間かけて滴加した。添加後、該混合物を0℃で1.5時間撹拌し、CuBr(8.5g、59.7mmol)を加え、次いで、0℃で0.5時間、及び25℃で一晩撹拌した。該反応混合物を水(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0%から5% v/v)により精製すると、化合物34Cを与えた。
窒素下-78℃の化合物34C(4g、12.7mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に、n-BuLi溶液(n-ヘキサン中2.5 N、6.1mL、15.3mmol)を加えた。それを-78℃で0.5時間撹拌した後、無水DMF(4.4g、63.7mmol)を加えた。生じた混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5% v/v)により精製すると、化合物34Dを与えた。
化合物34D(1g、4.6mmol)及びヒドラジン一水和物(1.1g、23mmol)の1-メチルピロリジン-2-オン(10mL)溶液を20℃で0.5時間撹拌し、次いで電子レンジ中で200℃で1時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ブライン(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(30mL×2)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、5%から30% v/v)により精製すると、化合物34Eが生じた。LC-MS (ESI) m/z: 211 [M+H]+;
化合物34E(0.2g、0.9mmol)の氷冷されたDMF(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油（mineral）中60%、57mg、1.4mmol)を加えた。該混合物を室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.67g、4.5mmol)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL×4)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0%から40% v/v)により精製すると、化合物34F及び化合物34Gを与えた。
化合物34Hを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物34Fを化合物12Aの代りに使用して合成する。LC-MS (ESI) m/z: 247 [M+H]+;
化合物34I、34J、34K、34L、及び34を、化合物1D、1E、1F、1G、及び8に関して記載された手順を利用することにより、化合物34H、34I、34J、34K、34L、及び中間体Aを化合物1C、1D、1E、1F、8F、及び中間体Dの代りに使用して合成した。
化合物34I。LC-MS: (ESI) m/z: 325 [M+H]+;
化合物34J。LC-MS: (ESI) m/z: 408 [M+H]+;
化合物34K。LC-MS: (ESI) m/z: 260 [M+H]+;
化合物34L。LC-MS:(ESI) m/z: 232 [M+H]+。
化合物34。LC-MS (ESI) m/z: 524 [M+H]+;
（実施例35）
化合物35Aを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物34Gを化合物12Aの代りに使用して合成する。
化合物35B、35C、35D、35E、及び35を、化合物1D、1E、1F、1G、及び1に関して記載された手順を利用することにより、化合物35A、35B、35C、35D、及び35Eを化合物1C、1D、1E、1F、及び1Gの代りに使用して合成する。
（実施例36）
エチルシアノアセタート(11.53g、102mmol)及び水酸化カリウム(5.7g、102mmol)のDMF(87mL)溶液に、ニトロキノリン(36A、5.96g、34mmol)を加え、該反応混合物を25℃で22時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣を10%塩酸(100mL)により処理し、3時間還流加熱した。該反応混合物を10%水酸化ナトリウム水溶液により塩基性化し、クロロホルムとメタノール(20:1、100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5%から10% v/v)により精製すると、化合物36Bを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 170 [M+H]+;
窒素下の化合物36B(5.07g、30mmol)のアセトニトリル(150mL)溶液に、臭化銅（cupper bromide）(8g、36mmol)を加え、該反応混合物を室温で10分間撹拌した。該混合物に亜硝酸tert-ブチル(4.7mL、39mmol)を加え、該反応混合物を60℃で15時間加熱した。塩酸(1N、100mL)を該混合物に加え、該反応混合物をさらに4時間撹拌した。該混合物を固体NaHCO3によりpH 6に塩基性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NH4Cl溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製の化合物36Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 233 [M+H]+;
窒素下-5℃の化合物36C(2.4g、10mmol)のトルエン(80mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中25%、10mL、17mmol)をゆっくりと加え、該反応混合物を10℃で3時間撹拌した。該反応混合物を-5℃に冷却した後、該反応混合物を5%硫酸の溶液でクエンチし、室温で1時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3溶液により塩基性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、5%から10% v/v)により精製すると、化合物36Dを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 236 [M+H]+;
化合物36Eを、化合物22Dに関して記載された手順を利用することにより、化合物36Dを化合物22Cの代りに使用して合成し、それをさらに精製せずに使用した。LC-MS(ESI) m/z: 238 [M+H]+。
化合物36E(2.17g、9.2mmol)の0℃のCH3CN(150mL)溶液に、NaI(6.9mg、46mmol)及びTMSCl(4mL、46mmol)を加え、該反応混合物を50℃で24時間撹拌した。該反応混合物を真空下で蒸発させると粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中のメタノール、0%から20% v/v)により精製すると、化合物36Fを与え、それをさらに精製せずに使用した。LC-MS(ESI) m/z: 348 [M+H]+。
化合物36Gを、化合物20Eに関して記載された手順を利用することにより、化合物36Fを化合物20Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 222 [M+H]+;
化合物36Hを、化合物12Bに関して記載された手順を利用することにより、化合物36Gを化合物12Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+;
化合物36I、36J、36K、36L、及び36を、化合物1D、1E、1F、1G、及び1に関して記載された手順を利用することにより、化合物36H、36I、36J、36K、36L、及び中間体Aを化合物1C、1D、1E、1F、8F、及び中間体Dの代りに使用して合成した。
化合物36I。LC-MS(ESI) m/z: 322 [M+H]+。
化合物36J。LC-MS(ESI) m/z: 405 [M+H]+。
化合物36K。LC-MS(ESI) m/z: 257 [M+H]+。
化合物36L。LC-MS(ESI) m/z: 229 [M+H]+。
化合物36。LC-MS (ESI) m/z: 521 [M+H]+;
（実施例37）
2-(チオフェン-3-イル)酢酸(37A、1.42g、10mmol)のメタノール(25mL)溶液に、濃H2SO4(0.5mL)を滴加した。該反応混合物を一晩還流に加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒の除去後、残渣を、ジクロロメタン(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及び水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物37Bを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 157 [M+H]+。
化合物37B(1.6g、10mmol)及びAcCl(1.0g、12mmol)の窒素下の室温のジクロロメタン(40mL)溶液に、SnCl4(7.8g、30mmol)をゆっくりと加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を氷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及び水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%から50% v/v)により精製すると、化合物37Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 199 [M+H]+;
化合物37C(0.75g、3.55mmol)のTHF/MeOH(9mL/1mL)溶液に、KOH水溶液(2 M、5mL)を加えた。薄層クロマトグラフィーにより示される通り反応が完了するまで該混合物を室温で約2時間撹拌した。該反応混合物を、希HCl水溶液(1.0 N、40mL)によりpH 2に酸性化し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物37Dが生じた。LC-MS (ESI) m/z: 185 [M+H]+;
化合物37D(1.84g、10mmol)とAc2O(30mL)の混合物を4時間還流加熱した。試薬の除去後、残渣をエーテル(100mL)に溶解させ、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると化合物37Eを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 167 [M+H]+;
PhBr(50mL)中の化合物37E(1.66g、10mmol)とプロピオル酸メチル(3.2g、38mmol)の混合物を窒素下で4時間還流した。蒸発後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%から50% v/v)により精製すると、化合物37Fを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 207 [M+H]+。
化合物37F(200mg、1mmol)のTHF(10mL)溶液にLAH(50mg、1.3mmol)を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物をNa2SO4・10H2Oでクエンチし、濾過し、濃縮すると、粗製の化合物37Gを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 179 [M+H]+。
化合物37Hを、化合物32Dに関して記載された手順を利用することにより、化合物37Gを化合物32Cの代りに使用して合成した。LC-MS(ESI) m/z: 177 [M+H]+。
ジイソプロピルアミン(0.408mL、2.92mmol)の無水THF(10mL)溶液に、-60℃の窒素下のn-BuLiのn-ヘキサン溶液(2.5 M、1.16mL、2.92mmol)を加え、-60℃で1時間撹拌した。それに、化合物37F(548mg、2.65mmol)の無水THF(3mL)溶液を滴加した。該混合物を-60℃で1時間撹拌した後、CCl4(1.64g、10.6mmol)の無水THF(4mL)溶液を一度に加えた。該反応混合物を-60℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（annonium chloride）溶液(26mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%から50% v/v)により精製すると、化合物37Gを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+,
化合物37G(240mg、1mmol)の無水THF(10mL)溶液に、LiAlH4(50mg、1.3mmol)を加えた。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、Na2SO4・10H2Oでクエンチし、濾過した。濾液を濃縮すると、粗製の化合物37Hを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 213 [M+H]+。
化合物37H(212mg、1mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（peroidinane）(551mg、1.3mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(20mL)でクエンチし、それに続いてジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%から50% v/v)により精製すると、化合物37Iを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 211 [M+H]+。
化合物37I(211mg、1mmol)及びNaCN(103mg、1.5mmol)のメタノール(10mL)溶液に、AcOH(0.5mL)を垂らし、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%から50% v/v)により精製すると、化合物37Jを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 238 [M+H]+。
無水エタノール(10mL)中の化合物37J(237mg、1mmol)の混合物を、HClガスの気流により0℃で6時間バブリングした。該混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒のほとんどの除去の後、残渣を氷水(100mL)で希釈し、20℃で1時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油中の酢酸エチル、0%から30% v/v)により精製すると、化合物37Kを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 285 [M+H]+。
化合物37Lを、化合物37Iに関して記載された手順を利用することにより、化合物37Kを化合物37Hの代りに使用して合成した。LC-MS(ESI) m/z: 283 [M+H]+。
化合物37M、37N、37O、37P、及び37を、化合物1D、1E、1F、1G、及び8に関して記載された手順を利用することにより、化合物37L、37M、37N、37O、37P、及び中間体Aを化合物1C、1D、1E、1F、8F、及び中間体Dの代りに使用して合成した。
化合物37M。LC-MS(ESI) m/z: 361 [M+H]+。
化合物37N。LC-MS(ESI) m/z : 444 [M+H]+。
化合物37O。LC-MS (ESI) m/z: 296 [M+H]+;
化合物37P。LC-MS(ESI) m/z: 268 [M+H]+。
化合物37。LC-MS (ESI) m/z: 560 [M+H]+;
（実施例38）
化合物38A(2g、10mmol)のTHF(20mL)と水(5mL)中の溶液に、炭酸水素ナトリウム(5.1g、60mmol)及びBoc2O(4.4g、20mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物38Bを与え、それをさらに精製せずに使用した。LC-MS(ESI) m/z: 244 [M-55]+。
化合物38Cを、化合物1Bに関して記載された手順を利用することにより、中間体38Bを中間体1Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+;
化合物38C(2.5g、7.9mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4M、4mL)を加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)により処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物38Dを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 216 [M+H]+。
シュウ酸ジエチル(876mg、6.0mmol)のトルエン(10mL)溶液に、化合物38D(860mg、4.0mmol)を滴加した。該混合物を、室温で45分間、及び60℃で2時間撹拌した。生じた混合物を濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中の酢酸エチル、30% v/v)により精製すると、化合物38Eを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 316 [M+H]+;
化合物38E(315mg、1.0mmol)のPOCl3(459mg、3.0mmol)溶液に、塩化亜鉛(272mg、2.0mmol)を加えた。該反応混合物を窒素雰囲気下で90℃で2時間撹拌した。60℃の該混合物にトルエン(2mL)を加えた。該混合物を室温に冷却した後、それに、エタノール(1mL)、水(4mL)、水酸化ナトリウム水溶液(25%、8mL)、及び酢酸エチル(4mL)を加えた。該混合物をセライトにより濾過し、酢酸エチル(6mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物38Fを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 298 [M+H]+;
化合物38Gを、化合物1Gに関して記載された手順を利用することにより、化合物38Fを化合物1Fの代りに使用して合成した。LC-MS(ESI) m/z: 270 [M+H]+。
化合物38を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物38Gを化合物8Fの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 546 [M+H]+;
（実施例39）
化合物39を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物38G及び中間体Hを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 576 [M+H]+。
（実施例40）
化合物40を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物38G及び中間体Gを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 514 [M+H]+;
（実施例41）
化合物41Bを、化合物1Bに関して記載された手順を利用することにより、中間体41Aを中間体1Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 212 [M+H]+;
窒素により3回パージされた、乾燥されたCeCl3(9.3g、38mmol)を含むバイアルに、無水THF(50mL)をシリンジにより加えた。-78℃の該混合物に、MeLiのTHF溶液(12mL、37mmol)を滴加した。該混合物を-78℃で1時間撹拌した後、化合物41B(2g、9.5mmol)のTHF(10mL)溶液を滴加した。該混合物を、-78℃で1時間及び室温で1時間撹拌した。該反応混合物を数滴の塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、アンモニア(10mL)により塩基性化した。該混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%、v/v)により精製すると、化合物41Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 229 [M+H]+;
窒素下-10℃の化合物41C(1.5g、6.5mmol)のTHF(20mL)溶液に、CH3MgBrのTHF溶液(1 M、13mL、13.1mmol)を加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液により処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%、v/v)により精製すると、化合物41Dを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-OH]+;
化合物41D(700mg、2.86mmol)とClCH2CN(645mg、8.60mmol)の混合物に、AcOH(516mg、8.6mmol)を加えた。該混合物を0〜3℃に冷却し、濃H2SO4(843mg、8.6mmol)を、温度を10℃未満に保つ速度で滴加した。該反応混合物を5時間撹拌し、放置して室温にした。それを氷水に注ぎ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、化合物41Eを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 320 [M+H]+。
化合物41E(800mg、2.5mmol)及びチオウレア(229mg、3mmol)のエタノール(5mL)とAcOH(1mL)中の溶液を10時間還流した。それを水及び20% NaOHにより処理し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、炭酸水素ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物41Fを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 244 [M+H]+;
化合物41F(330mg、1.36mmol)の0℃のTHF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(411mg、4.07mmol)及びエチル2-クロロ-2-オキソアセタート(277mg、2.04mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%、v/v)により精製すると、化合物41Gを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 344 [M+H]+;
化合物41Hを、化合物38Fに関して記載された手順を利用することにより、化合物41Gを化合物38Eの代りに使用して合成した。LC-MS(ESI) m/z: 326 [M+H]+。
化合物41Iを、化合物1Gに関して記載された手順を利用することにより、化合物41Hを化合物1Fの代りに使用して合成した。LC-MS(ESI) m/z: 298 [M+H]+。
化合物41を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物41I及び中間体Aを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 590 [M+H]+;
（実施例42）
化合物42Bを、化合物1Bに関して記載された手順を利用することにより、中間体42Aを中間体1Aの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 199 [M-OH]+;
CF3COOH(5mL)中の化合物42B(1g、4.6mmol)と2-オキソ酢酸水和物(468mg、5.1mmol)の混合物を還流状態で24時間撹拌した。生じた混合物を濃縮してCF3COOHを除去し、NH4OHによりpH 8に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。水相を希HCl溶液によりpH 2に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を濃縮し、エーテルで洗浄し、濾過すると、化合物42Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 227 [M-COOH]+;
化合物42を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物42C及び中間体Aを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 565 [M+H]+;
（実施例43）
0℃の乾燥DMF(150mL)中の化合物43A(25g、0.145 mol)とK2CO3(26g、0.188 mol)の混合物に、エチル2-メルカプトアセタート(16mL、0.146mmol)を少量ずつ1時間かけて加えた。該混合物をゆっくりと室温に温め、16時間撹拌した。該反応混合物を80℃で24時間加熱した。それを冷却した後、それに水(300mL)を加えた。生じた混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物43Bを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 255 [M+H]+;
化合物43B(35g、0.14 mol)のTHF(100mL)溶液に、LiOH・H2O(6.9g、0.17 mol)の水(10mL)溶液を加えた。生じた混合物を室温で12時間撹拌し、そのpHを希HCl溶液により約1に調整した。該混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を濃縮し、濾過し、石油エーテルで洗浄すると、化合物43Cを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 225 [M-H]+;
キノリン(100mL)中の化合物43C(25g、0.11 mol)とCu粉末(3.5g、55mmol)の懸濁液を210℃で4時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した後、それを濾過し、酢酸エチル(100mL×3)及び希HCl(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%、v/v)により精製すると、化合物43Dを与えた。
化合物43D(3g、16mmol)のCCl4(20mL)溶液に、NBS(3.2g、18mmol)及びBPO(398mg、1.6mmol)を加えた。該混合物を3時間還流に加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。抽出物を、水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%、v/v)により精製すると、化合物43Eを与えた。
化合物43E(3.4g、13mmol)のDMF(10mL)溶液に、水(5mL)中のNaCN(1.3g、26mmol)を加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%、v/v)により精製すると、化合物43Fを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 208 [M+H]+;
化合物43F(2g、9.6mmol)のメタノール(10mL)溶液に、濃HCl(10mL)を加えた。生じた混合物を還流状態で48時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、10%、v/v)により精製すると、化合物43Gを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 241 [M+H]+;
窒素下-60℃のLiAlH4(221mg、5.8mmol)のTHF(20mL)溶液に、化合物43G(1.4g、5.8mmol)のTHF(5mL)溶液を滴加した。それを窒素下で-60℃で1時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、Na2SO4・10H2Oを加えた。該混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、20%、v/v)により精製すると、化合物43Hを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 213 [M+H]+;
CF3COOH(5mL)中の化合物43H(1.2g、5.6mmol)、2-オキソ酢酸水和物(571mg、6.2mmol)の混合物を、還流状態で24時間撹拌した。該混合物を蒸発させてCF3COOHを除いた。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、溶離液(NH4OH及び水中のアセトニトリル、10%から100% v/v)を使用して逆相クロマトグラフィーにより精製すると、化合物43Iを与えた。LC-MS(ESI) m/z: 269 [M+H]+。
DMF(5mL)中の化合物43I(80mg、0.30mmol)と、中間体A(93mg、0.30mmol)と、HATU(170mg、0.45mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌した。該混合物を水(50mL)で処理し、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、水(20mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLCにより精製すると、化合物43を与えた。LC-MS (ESI) m/z: 561 [M+H]+;
（実施例44）
化合物44を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物33M及び中間体Fを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 526 [M+H]+;
（実施例45）
DMF(20mL)中の化合物45A(5.00g、26.70 mol)、(ブロモメチル)シクロヘキサン(7.10g、40.10mmol)、及びK2CO3(7.36g、53.34mmol)の懸濁液を、80℃で16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、濾過した。濾液を、水(200mL×4)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与え、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチル、0%から8% v/v)により精製すると、化合物45Bを与えた。LC-MS (ESI) m/z: 利用した定型的な条件下でイオン化不可能な化合物;
化合物45C、45D、45E、45F、及び45Gを、化合物12B、1D、1E、1F、及び1Gに関して記載された手順を利用することにより、化合物45B、45C、45D、45E、及び45Fを化合物12A、1C、1D、1E、及び1Fの代りに使用して合成した。
化合物45C。LC-MS (ESI) m/z: 305 [M+H]+;
化合物45D。LC-MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+;
化合物45E。LC-MS (ESI) m/z: 466 [M+H]+;
化合物45F。LC-MS (ESI) m/z: 318 [M+H]+;
化合物45G。LC-MS(ESI) m/z: 290 [M+H]+。
化合物45を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物45G及び中間体Aを化合物8F及び中間体Dの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 582 [M+H]+;
（実施例46）
化合物46を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物34Lを化合物8Fの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 508 [M+H]+;
（実施例47）
化合物47を、化合物8に関して記載された手順を利用することにより、化合物37Pを化合物8Fの代りに使用して合成した。LC-MS (ESI) m/z: 544 [M+H]+;
(生物学的実施例)
以下は、本明細書に記載される化合物を試験して、酵素アッセイ及び細胞ベースのアッセイでインビトロ活性を測定した方法を記載している。当業者であれば、アッセイ条件のバリエーションを用いて、該化合物の活性を決定することができることを知っているであろう。
以下は、本明細書に記載される化合物を試験して、酵素アッセイ及び細胞ベースのアッセイでインビトロ活性を測定した方法を記載している。当業者であれば、アッセイ条件のバリエーションを用いて、該化合物の活性を決定することができることを知っているであろう。
(アッセイ1: GCS酵素アッセイ)
このアッセイは、Larsenらの研究(J.Lipid Res. 2011, 53, 282)を基に改変されたものであった。プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)の存在下でM-PER哺乳動物タンパク質抽出試薬(Thermal Scientific)を用いて、Madin-Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞ライセートを調製した。タンパク質濃度をBCAアッセイキット(Pierce)を用いて決定した。60マイクログラムのMDCK細胞ライセートを、様々な濃度の、それぞれ、0.001μM〜10μMの本明細書に記載される化合物、又は様々な濃度の表2に示される化合物とともに、10mM MgCl2、1mMジチオスレイトール、1mM EGTA、2mM NAD、100μM UDP-グルコース、10μM C6-NBD-セラミド(Matreya LLC, Pleasant Gap, PA)、35μMジオレオイルホスファチジルコリン、及び5μMスルファチド(Sigma)を含む100mM Trisバッファー(pH 7.5)中、100μLの最終反応体積で、37℃で1時間インキュベートした。0.1％DMSOを模擬処理又は対照として使用した。100μLのアセトニトリル溶液を添加することにより反応を終了させ、LC/MS分析にかけた。
このアッセイは、Larsenらの研究(J.Lipid Res. 2011, 53, 282)を基に改変されたものであった。プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)の存在下でM-PER哺乳動物タンパク質抽出試薬(Thermal Scientific)を用いて、Madin-Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞ライセートを調製した。タンパク質濃度をBCAアッセイキット(Pierce)を用いて決定した。60マイクログラムのMDCK細胞ライセートを、様々な濃度の、それぞれ、0.001μM〜10μMの本明細書に記載される化合物、又は様々な濃度の表2に示される化合物とともに、10mM MgCl2、1mMジチオスレイトール、1mM EGTA、2mM NAD、100μM UDP-グルコース、10μM C6-NBD-セラミド(Matreya LLC, Pleasant Gap, PA)、35μMジオレオイルホスファチジルコリン、及び5μMスルファチド(Sigma)を含む100mM Trisバッファー(pH 7.5)中、100μLの最終反応体積で、37℃で1時間インキュベートした。0.1％DMSOを模擬処理又は対照として使用した。100μLのアセトニトリル溶液を添加することにより反応を終了させ、LC/MS分析にかけた。
NBD-セラミド及びグルコシルセラミドの定量分析は、API 4000三連四重極型質量分析計(Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada)を連結させたShimadzu超高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu, Japan)で実施した。試料分離は、Waters Xbridge(商標) BEH130 C18、100mm×4.6mm内径、3.5μm(Milford, MA, USA)で実施した。移動相は、0.1％ギ酸(v/v)が補充された水及びアセトニトリルからなった。流量は1.0mL/分とした。初期移動相は20％アセトニトリルとし、0.4分で50％アセトニトリルまで直線的に上昇させた。0.4〜1.5分で、勾配を98％アセトニトリルまで上昇させ、その後、8.0分まで100％で保持した。アセトニトリルを1.5分で20％に戻し、10.0分まで保持した。総実行時間は10.0分とした。MS/MS検出をESIポジティブモードで実施した。NBD-セラミドの質量転移は、15Vの衝突エネルギーの下で、m/z 576.36→558.40であり、グルコシルセラミドの質量転移は、21Vの衝突エネルギーの下で、m/z 738.35→558.40であった。細胞ライセートを等体積のアセトニトリルで希釈した。50μLの希釈試料のアリコートを1.5mLチューブに添加し、内部標準(100ng/mLトルブタミド)を含む100μLのアセトニトリルをタンパク質沈殿用に添加した。混合物をボルテックス処理し、その後、13000rpmで10分間遠心分離した。70μLの上清を140μLのH2Oと混合し、最終溶液をLC/MS/MS分析用に注入し、IC50及び/又はパーセント阻害を計算した。
(アッセイ2: K562細胞ベースのアッセイ)
このアッセイは、Guptaらの研究(J.Lipid Res. 2010, 51, 866)を基に改変されたものであった。K562細胞を、5％FBSを含むRPMI-1640培地中、3×105細胞/ウェル/mLで、12ウェルプレート中に播種し、37℃で24時間インキュベートした。1μLの所望の濃度(DMSO中、10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、及び0.0001mM)の本明細書に記載される化合物又はDMSOを対応するウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃で4時間インキュベートした。その後、110μMのNBD-セラミド、11％BSA、5％FBS、及び対応する濃度の本明細書に記載される化合物を含む100μLのRPMI-1640培地を各ウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃でさらに0.5時間インキュベートし、その後、細胞を、遠心分離により、氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Triton X-100で再懸濁させた。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等体積のメタノールを添加した。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定した。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算した。
このアッセイは、Guptaらの研究(J.Lipid Res. 2010, 51, 866)を基に改変されたものであった。K562細胞を、5％FBSを含むRPMI-1640培地中、3×105細胞/ウェル/mLで、12ウェルプレート中に播種し、37℃で24時間インキュベートした。1μLの所望の濃度(DMSO中、10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、及び0.0001mM)の本明細書に記載される化合物又はDMSOを対応するウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃で4時間インキュベートした。その後、110μMのNBD-セラミド、11％BSA、5％FBS、及び対応する濃度の本明細書に記載される化合物を含む100μLのRPMI-1640培地を各ウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃でさらに0.5時間インキュベートし、その後、細胞を、遠心分離により、氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Triton X-100で再懸濁させた。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等体積のメタノールを添加した。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定した。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算した。
(アッセイ3: NCI/ADR-Res細胞ベースのアッセイ)
NCI/ADR-RES細胞を、10％FBSを含むRPMI-1640培地中、12ウェルプレート中に播種し(4×105細胞/ウェル)、37℃で24時間インキュベートする。本明細書に記載される化合物で処理する前に、細胞培養培地を除去し、5％FBS並びにそれぞれ、所望の濃度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、及び0.0001μM)の本明細書に記載される化合物又は0.1％DMSOのみを含む1ウェル当たり1mLのRPMI-1640培地と交換する。細胞を37℃で4時間培養し、その後、培地を、本明細書に記載される化合物の存在下で1％BSA及び10μMのC6-NBD-セラミドを含むRPMI-1640と交換し、37℃でさらに0.5時間インキュベートする。その後、細胞を氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Trition X-100で擦り取る。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等体積のメタノールを添加する。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定する。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算する。
NCI/ADR-RES細胞を、10％FBSを含むRPMI-1640培地中、12ウェルプレート中に播種し(4×105細胞/ウェル)、37℃で24時間インキュベートする。本明細書に記載される化合物で処理する前に、細胞培養培地を除去し、5％FBS並びにそれぞれ、所望の濃度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、及び0.0001μM)の本明細書に記載される化合物又は0.1％DMSOのみを含む1ウェル当たり1mLのRPMI-1640培地と交換する。細胞を37℃で4時間培養し、その後、培地を、本明細書に記載される化合物の存在下で1％BSA及び10μMのC6-NBD-セラミドを含むRPMI-1640と交換し、37℃でさらに0.5時間インキュベートする。その後、細胞を氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS＋1％Trition X-100で擦り取る。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等体積のメタノールを添加する。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定する。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算する。
上記のアッセイを用いて、以下の化合物を試験した。
表2
表2
表2において、生物学的データを以下の通り示す:
IC50値:
A:≦1nM〜10nM;
B:＞10〜100nM;
C:＞100〜1000nM;
ND:未確定
IC50値:
A:≦1nM〜10nM;
B:＞10〜100nM;
C:＞100〜1000nM;
ND:未確定
(サンドホフ病マウスモデル)
サンドホフ病のマウスモデルは、HEXB遺伝子のノックアウト(KO)である。このHEXB遺伝子は、ヒトでそうであるように、マウスでβ-ヘキソサミニダーゼをコードする。このKOマウスは、ヒトで見られる表現型と酷似する表現型を示すが、ヒトと比べてより進んだ年齢で示す。〜3カ月齢で、動物は、振戦と四肢筋緊張の増大とを発症する。四肢筋緊張の増大は、後肢でより悪い。これらの症状は4〜5カ月齢まで次第に重篤になり、その時点で、動物は瀕死状態になり、急速に体重を失う。運動表現型は、活動モニター試験、バークロッシング(bar-crossing)試験、及び反転スクリーン試験によって定量化された(Jayakumar Mらの文献、Blood 2001, 97, 327-329;Cachon-Gonzalezらの文献、PNAS 2006, 103(27),1037-10378)。組織学的には、マウスのニューロンが、リソソーム貯蔵物質によって膨脹しているように見え、神経炎症の兆候が存在する。生化学的には、β-ヘキソサミニダーゼのレベルが消失しており、ガングリオシドGM2、GA2、及びシアル酸の蓄積を示すことができる(Cachon-Gonzalezらの文献、2006;Arthurらの文献、Neurochem Res 2013, DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
サンドホフ病のマウスモデルは、HEXB遺伝子のノックアウト(KO)である。このHEXB遺伝子は、ヒトでそうであるように、マウスでβ-ヘキソサミニダーゼをコードする。このKOマウスは、ヒトで見られる表現型と酷似する表現型を示すが、ヒトと比べてより進んだ年齢で示す。〜3カ月齢で、動物は、振戦と四肢筋緊張の増大とを発症する。四肢筋緊張の増大は、後肢でより悪い。これらの症状は4〜5カ月齢まで次第に重篤になり、その時点で、動物は瀕死状態になり、急速に体重を失う。運動表現型は、活動モニター試験、バークロッシング(bar-crossing)試験、及び反転スクリーン試験によって定量化された(Jayakumar Mらの文献、Blood 2001, 97, 327-329;Cachon-Gonzalezらの文献、PNAS 2006, 103(27),1037-10378)。組織学的には、マウスのニューロンが、リソソーム貯蔵物質によって膨脹しているように見え、神経炎症の兆候が存在する。生化学的には、β-ヘキソサミニダーゼのレベルが消失しており、ガングリオシドGM2、GA2、及びシアル酸の蓄積を示すことができる(Cachon-Gonzalezらの文献、2006;Arthurらの文献、Neurochem Res 2013, DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
サンドホフ病における本明細書に記載される様々な化合物の潜在的な有効性を評価するために、ホモ接合雄マウスをヘテロ接合雌と交配させる。同腹子の全ての仔マウス(約50％KO及び50％ヘテロ)を、IP又はSC注射により、同じ試験(又は対照)品で、3日齢から始めて14日間毎日処置する。選択される投与経路は、試験されることになる化合物の薬理学的/薬力学的特性に基づいて決定される。投与期間の最後に、ノーズコーンからイソフルラン(導入用に4％及び維持用に1.5％)を用いて仔マウスを深麻酔し、心穿刺法により採血し、その後、マウスを安楽死させる。脳及び肝臓を回収し、瞬間凍結させる。これらの組織を実験エンドポイント(脳内のGM2及びシアル酸、肝臓内のGA2及びシアル酸)の解析用に使用する。追加の組織試料(尾端又は足指)を回収し、瞬間凍結させ、その後、遺伝子型判定用に送付する。
実験エンドポイントに対する顕著な効果を有する試験化合物が見出された場合、ビヒクル処置マウスと比較した、活動試験、反転スクリーン試験、及びバークロッシング試験、並びに平均生存時間に対する効果を検査する追加の実験を実施する。
(多発性嚢胞腎マウスモデル)
jckマウスに、26〜64日齢まで自由摂餌(標準餌)で本明細書に記載される化合物を投与する。対照jckマウスには、26〜64日齢まで対照食を給餌する。63日齢で、24時間採尿のために、動物を代謝ケージに移す。64日齢で、動物を屠殺し、計量し、血清分離用に心穿刺により採血する。腎臓を摘出し、二等分し、計量し、各腎臓の半分を、パラフィン包埋並びにヘマトキシリン及びエオシン染色用に、PBS中の4％パラホルムアルデヒドで一晩固定する。腎重量対体重比を用いて、化合物の活性を決定する。処置動物及び対照動物由来の腎臓の組織学的切片中の嚢胞状部分のパーセンテージを定量し、腎重量/体重比を掛けることにより、嚢胞体積を測定する。屠殺時に動物から得られる血清試料中の血中尿素窒素(BUN)レベルを測定することにより、腎機能を評価する。BUNレベルは、未処置対照で上昇しているが、処置動物は、BUNレベルの有意な低下を示した。
jckマウスに、26〜64日齢まで自由摂餌(標準餌)で本明細書に記載される化合物を投与する。対照jckマウスには、26〜64日齢まで対照食を給餌する。63日齢で、24時間採尿のために、動物を代謝ケージに移す。64日齢で、動物を屠殺し、計量し、血清分離用に心穿刺により採血する。腎臓を摘出し、二等分し、計量し、各腎臓の半分を、パラフィン包埋並びにヘマトキシリン及びエオシン染色用に、PBS中の4％パラホルムアルデヒドで一晩固定する。腎重量対体重比を用いて、化合物の活性を決定する。処置動物及び対照動物由来の腎臓の組織学的切片中の嚢胞状部分のパーセンテージを定量し、腎重量/体重比を掛けることにより、嚢胞体積を測定する。屠殺時に動物から得られる血清試料中の血中尿素窒素(BUN)レベルを測定することにより、腎機能を評価する。BUNレベルは、未処置対照で上昇しているが、処置動物は、BUNレベルの有意な低下を示した。
本明細書に記載される化合物、方法、及び組成物のその他の目的、特徴、及び利点は、以下の説明から明白になるであろう。しかしながら、本明細書の趣旨及び範囲の内の様々な変化及び修正はこの詳細な説明から明白になるので、本説明及び具体的な実施例が、具体的な実施態様を示す一方、単に例示として示されていることが理解されるべきである。
本明細書に引用される特許、特許出願、及び公開特許出願を含む刊行物は全て、あらゆる目的のために引用により本明細書中に組み込まれる。
Claims (35)
- 式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。 - R1がHであるか;或いはR1とR2が共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2が、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3が、H、Cl、又はFであり;
R4が、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aが、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XがN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yが、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7が、Cl、F、C1-6アルキル、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている）;
R8が、Cl、F、又はC1-6アルキルである、請求項１記載の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩。 - 式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。 -
- qが、0、1、又は2である、請求項４記載の化合物。
- 環Aが二環式である、請求項３記載の化合物。
- 環Aが、1〜3個の窒素原子を有する二環式である、請求項６記載の化合物。
- 環Aが、1〜2個の窒素原子を有する二環式である、請求項７記載の化合物。
- 環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである、請求項３記載の化合物。
- 環Aがフェニレンであり、且つR7が、それぞれハロゲンにより置換されているフェニル又はチエニルである、請求項３記載の化合物。
- R7がCl又はFにより置換されているフェニルであるか、或いはR7がClにより置換されているチエニルである、請求項１０記載の化合物。
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(a)によるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(b)によるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIIによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IVによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Vによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIIによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IXによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Xによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIによるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIIによるものである請求項３記載の化合物:
- pが0又は1である、請求項３〜２１のいずれか一項記載の化合物。
- qが0である、請求項２５記載の化合物。
- qが0である、請求項３〜２４のいずれか一項記載の化合物。
- 式XIIIの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている）;
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルであり;
nは、1又は2である）。 - 環Aが、フェニレン、ナフチレン、又はベンゾチオフェニレンである、請求項２８記載の化合物。
- 環Aが、インダゾリレン又はキノリレンである、請求項２８記載の化合物。
- 任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表1から選択される化合物。
- i)任意にその単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての請求項３〜３１のいずれか一項記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項３〜３１のいずれか一項記載の化合物又は請求項３２記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
- 前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症を起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須若しくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化;多発性嚢胞腎;腎肥大;糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽細胞腫;肺癌;腸癌;膵臓癌;前立腺癌;神経細胞障害;神経細胞損傷;炎症性疾患若しくは障害;又は肥満である、請求項３３記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ファブリー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、又は多発性嚢胞腎である、請求項３３記載の方法。
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