JP2018505129A - Cd3xcd20二特異性抗体を用いて腫瘍を治療する方法 - Google Patents
Cd3xcd20二特異性抗体を用いて腫瘍を治療する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018505129A JP2018505129A JP2017526515A JP2017526515A JP2018505129A JP 2018505129 A JP2018505129 A JP 2018505129A JP 2017526515 A JP2017526515 A JP 2017526515A JP 2017526515 A JP2017526515 A JP 2017526515A JP 2018505129 A JP2018505129 A JP 2018505129A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- human
- antibody
- amino acid
- seq
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 71
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 173
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 173
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 82
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 80
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 496
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 431
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 430
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 429
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 226
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 188
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 96
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 66
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 50
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 43
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 38
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 34
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 34
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 claims description 33
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 30
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 claims description 29
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims description 28
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims description 28
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 27
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 27
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 27
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 25
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 23
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 23
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 claims description 22
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 claims description 22
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 22
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 20
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 20
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 claims description 19
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 18
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 claims description 17
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 15
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 claims description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 9
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 claims description 8
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 claims description 8
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 6
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 claims description 5
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 102000053350 human FCGR3B Human genes 0.000 claims description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 185
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 185
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 89
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 62
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 54
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 52
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 50
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 48
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 47
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 47
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 45
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 45
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 45
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 43
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 43
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 41
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 230000006870 function Effects 0.000 description 32
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 31
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 26
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 24
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 24
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 22
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 13
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- -1 phosphoryl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 11
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 11
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 11
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 11
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 11
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 11
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 9
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 9
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 6
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 6
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 5
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 4
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 description 3
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 description 3
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 3
- 101001123448 Homo sapiens Prolactin receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 3
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 3
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 2
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- 101000642536 Apis mellifera Venom serine protease 34 Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 2
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000917821 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Proteins 0.000 description 2
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 2
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710148465 Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012349 Uroplakins Human genes 0.000 description 2
- 108010061861 Uroplakins Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000649 b-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 102220349284 c.287A>T Human genes 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 102200148758 rs116840795 Human genes 0.000 description 2
- 102220238658 rs1468529365 Human genes 0.000 description 2
- 102220142694 rs192332456 Human genes 0.000 description 2
- 102220268018 rs201210997 Human genes 0.000 description 2
- 102220041046 rs587778589 Human genes 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000011524 similarity measure Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940035307 toposar Drugs 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WLKSPGHQGFFKGE-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-yl n-(3-chlorophenyl)carbamate Chemical compound ClCC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 WLKSPGHQGFFKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010176 18-FDG-positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000224424 Acanthamoeba sp. Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102100036464 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000131971 Bradyrhizobiaceae Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000244038 Brugia malayi Species 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 229940123494 CD20 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003817 Fos-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000123 Fos-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N GDC-0879 Chemical compound N=1N(CCO)C=C(C=2C=C3CCC(/C3=CC=2)=N\O)C=1C1=CC=NC=C1 DEZZLWQELQORIU-RELWKKBWSA-N 0.000 description 1
- 102100039554 Galectin-8 Human genes 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 1
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 1
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 108700019828 Hinge Exons Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000608769 Homo sapiens Galectin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000913079 Homo sapiens IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 101000961156 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000961146 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000961149 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001011441 Homo sapiens Interferon regulatory factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001131670 Homo sapiens PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000601724 Homo sapiens Paired box protein Pax-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000691463 Homo sapiens Placenta-specific protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001136981 Homo sapiens Proteasome subunit beta type-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000894428 Homo sapiens Transcriptional repressor CTCFL Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100039345 Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039346 Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039347 Immunoglobulin heavy constant gamma 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 241001245510 Lambia <signal fly> Species 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 101150059949 MUC4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101150058357 Muc2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241001197446 Mus cypriacus Species 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150092610 PKH2 gene Proteins 0.000 description 1
- YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N PLX-4720 Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=C1F YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037504 Paired box protein Pax-5 Human genes 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 102100026181 Placenta-specific protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100035764 Proteasome subunit beta type-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000588733 Pseudescherichia vulneris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010061921 Psychotic disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 101710138747 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 102100037421 Regulator of G-protein signaling 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710140403 Regulator of G-protein signaling 5 Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710185775 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 241000244158 Taenia crassiceps Species 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 102100021393 Transcriptional repressor CTCFL Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155955 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015979 Uroplakin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050004262 Uroplakin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000690 anti-lymphoma Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000011575 immunodeficient mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000009177 immunoglobulin therapy Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 201000000638 mature B-cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000010915 neoplasm of mature B-cells Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 102220210869 rs1057524586 Human genes 0.000 description 1
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 1
- 102220206698 rs142514490 Human genes 0.000 description 1
- 102220325921 rs1555376589 Human genes 0.000 description 1
- 102200164344 rs63751661 Human genes 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001072 toxicokinetic profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007371 visceral function Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本願は、2014年11月17日出願の米国特許仮出願第62/080,716号、及び2015年5月13日出願の同第62/160,788号の優先権を主張し、これらの内容を参照により本明細書に援用する。
本願は、10162WO01_ST25.txt(83,392バイト)というファイル名で2014年6月3日に作成された、コンピューター読取可能形式で提出する配列表を、参照により援用する。
本明細書では、「CD3」という表現は、多分子性T細胞受容体(TCR)の一部としてT細胞に発現し、4種の受容体鎖であるCD3イプシロン、CD3デルタ、CD3ゼータ及びCD3ガンマのホモダイマー、またはそのうちの2種の結合により形成されるヘテロダイマーからなる抗原を指す。本明細書におけるタンパク質、ポリペプチド及びタンパク質フラグメントへの言及はすべて、非ヒト種であるとの断りが特になければ、それぞれヒトバージョンのタンパク質、ポリペプチド及びタンパク質フラグメントを指すことを意図している。したがって、「CD3」という表現は、たとえば「マウスCD3」「サルCD3」などのように非ヒト種由来と特定されていなければ、ヒトCD3を意味する。
たは定常ドメイン間の柔軟または半柔軟な連結部となる。さらに、本発明の抗体の抗原結合フラグメントは、上述した可変及び定常ドメインの配置のいずれかが、互い同士及び/または1つ以上のモノマーのVHまたはVLドメインと非共有結合的(たとえばジスルフィド結合(複数可))に結合したホモダイマーまたはヘテロダイマー(またはその他のマルチマー)を含み得る。
本発明の抗体は、二特異性または多特異性であり得る。多特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対し特異的であり得、または2つ以上の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含み得る。たとえばTutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60−69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238−244を参照されたい。本発明の抗CD3xCD20抗体は、別の機能分子、たとえば別のペプチドまたはタンパク質と連結し得、または同時発現し得る。たとえば、抗体またはそのフラグメントを別の抗体または抗体フラグメントなどの1つ以上の他の分子実体に機能的に連結(たとえば化学結合、遺伝子融合、非共有結合またはその他による)して、追加の結合特異性を有する二特異性または多特異性抗体を生産することができる。
本発明の抗体及び二特異性抗原結合分子は、個々の抗原結合ドメインが由来する対応する生殖系列の配列と比べて、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び/またはCDR領域に1つ以上のアミノ酸置換、挿入及び/または欠失を含み得る。そのような変異は、本明細書で開示のアミノ酸配列を、たとえば公開されている抗体配列のデータベースから入手可能な生殖系列の配列と比べることにより、容易に確認できる。本発明の抗原結合分子は、本明細書で開示する例示的アミノ酸配列のいずれかに由来する抗原結合ドメインを含み得、ここで1つ以上のフレームワーク及び/またはCDR領域中の1つ以上のアミノ酸が、その抗体が由来する生殖系列の配列の対応する残基(複数可)に、または別のヒト生殖系列の配列の対応する残基(複数可)に、または対応する生殖系列残基(複数可)の保存的アミノ酸置換に変異させられている(そのような配列の変化を本明細書ではまとめて「生殖系列変異」と呼ぶ)。当業者であれば、本明細書で開示する重鎖及び軽鎖可変領域の配列から出発して、1つ以上の個々の生殖系列変異またはそれらの組合せを含む多くの抗体及び抗原結合フラグメントを容易に生産できる。ある実施形態では、VH及び/またはVLドメイン中のすべてのフレームワーク及び/またはCDR残基が、その抗原結合ドメインが由来するもとの生殖系列の配列に見られる残基に逆変異させられる。他の実施形態では、特定の残基だけが、もとの生殖系列の配列に逆変異させられ、たとえば変異残基はFR1の最初の8アミノ酸中またはFR4の最後の8アミノ酸中にのみ見られ、あるいは変異残基はCDR1、CDR2またはCDR3中にのみ見られる。他の実施形態では、1つ以上のフレームワーク及び/またはCDR残基(複数可)が、異なる生殖系列の配列(すなわち抗原結合ドメインがもともと由来する生殖系列の配列とは異なる生殖系列の配列)の対応する残基(複数可)へと変異させられる。さらに、抗原結合ドメインは、フレームワーク及び/またはCDR領域中に2つ以上の生殖系列変異の任意の組合せを含み得、たとえば特定の個々の残基は特定の生殖系列の配列の対応する残基に変異させられるが、もとの生殖系列の配列とは異なる特定の他の残基は維持されるかまたは異なる生殖系列の配列の対応する残基に変異させられる。1つ以上の生殖系列変異を含む抗原結合ドメインが得られると、結合特異性の向上、結合親和力の増加、アンタゴニストまたはアゴニスト的生体特性の向上または増強(場合による)、免疫原性の低下などの1つ以上の所望の特性について容易に試験できる。こうした一般的な方法で得られた1つ以上の抗原結合ドメインを含む二特異性抗原結合分子は、本発明に含まれる。
本発明は、pH依存性結合特徴を有する抗CD3/抗CD20二特異性抗体を含む。たとえば、本発明の抗CD3抗体は、酸性pHでは中性pHよりも低いCD3結合性を示し得る。あるいは、本発明の抗CD3抗体は、酸性pHでは中性pHよりも高いCD3結合性を示し得る。「acidic pH(酸性pH)」という表現は、約6.2未満のpH値、たとえば約6.0、5.95、5、9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0またはそれ以下のpH値を含む。本明細書では、「neutral pH(中性pH)」とは、約7.0〜約7.4のpHを意味する。「中性pH」という表現は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、及び7.4のpH値を含む。
本発明で提供する抗CD3/抗CD20二特異性抗原結合分子及び抗体は、種々のIgGアイソタイプに由来しFc受容体の結合及び活性化に関して固有の特徴を有するIg重鎖のヒンジ−CH2−CH3定常ドメインなどの、キメラFcドメインを含んでいる。本発明の特定のFcドメインは、キメラヒンジを含むように操作されている。
本発明は、ヒトCD3及びCD20に結合する抗体及びその抗原結合フラグメントを含む。たとえば、本発明は、たとえば本明細書の実施例3で定義するアッセイフォーマットを用いるインビトロ結合アッセイ(たとえばジャーカット細胞またはラージ細胞のCD3xCD20抗体への結合を評価する)、またはほぼ同様のアッセイで測定すると、約60nM未満のEC50値でジャーカット細胞(CD3+)及びラージ細胞(CD20+)に結合する、抗CD3xCD20抗体を含む。ある実施形態では、本発明の抗体または抗原結合フラグメントは、たとえば本明細書の実施例4で定義するアッセイフォーマットを用いるインビトロ結合アッセイまたはほぼ同様のアッセイで測定すると、細胞(たとえばジャーカット細胞及び/またはラージ細胞)表面のCD3またはCD20に、約75nM未満、約70nM未満、約65nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満、または約25nM未満のEC50値で結合する。
本発明の抗原結合分子が結合するCD3またはCD20のエピトープは、CD3タンパク質の1つの連なった配列の3アミノ酸以上(たとえば3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以上)からなり得る。あるいは、エピトープは、CD3またはCD20の連なっていない複数のアミノ酸(またはアミノ酸配列)からなり得る。本発明の抗体は、1本のCD3鎖(たとえばCD3イプシロン、CD3デルタまたはCD3ガンマ)中に含まれるアミノ酸と相互作用でき、または2本以上の異なるCD3鎖のアミノ酸と相互作用できる。「エピトープ」という用語は、本明細書では、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。1つの抗原は、1つ以上のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は抗原の異なるエリアに結合し得、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは立体構造的かまたは直線的であり得る。立体構造的エピトープは、直線的ポリペプチド鎖の異なるセグメントの空間的に互い違いのアミノ酸により作られる。直線的エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接するアミノ酸残基により作られるものである。ある状況では、エピトープは、抗原上でサッカライド、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。
特定の抗原に対し特異的な抗原結合ドメインは、当技術分野のあらゆる抗体生成技術により調製できる。異なる2種の抗原(たとえばCD3とCD20)に特異的な2種の抗原結合ドメインが得られたら、ルーチンの方法によりこれらを互いに対して適切に配置して、本発明の二特異性抗原結合分子を生産できる。(本発明の二特異性抗原結合分子の構成に使用できる例示的二特異性抗体フォーマットについて、本明細書の別の箇所で説明する。)ある実施形態では、本発明の多特異性抗原結合分子の1つ以上の個々のコンポーネント(たとえば重鎖や軽鎖)は、キメラヒト化または完全ヒト抗体に由来する。そのような抗体の作製方法は当技術分野では周知である。たとえば、本発明の二特異性抗原結合分子の1つ以上の重鎖及び/または軽鎖は、VELOCIMMUNE(商標)技術を用いて調製できる。VELOCIMMUNE(商標)技術(または他の任意のヒト抗体生成技術)を用いて、最初に、ヒト可変領域及びマウス定常領域を有する、特定の抗原(たとえばCD3またはCD20)に対し高親和性のキメラ抗体を単離する。抗体の特徴を決定し、親和性、選択性、エピトープその他などの所望の特徴について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の二特異性抗原結合分子に組み込むことができる完全ヒト重鎖及び/または軽鎖を生成する。
本発明は、本明細書で開示する例示的分子とは異なるアミノ酸配列を有するが、CD3及び/またはCD20に結合する能力は保持している抗原結合分子を含む。そのようなバリアント分子は、親配列と比べて1つ以上のアミノ酸付加、欠失、または置換を含み得るが、上述した二特異性抗原結合分子と実質上均等な生物活性を示し得る。
本発明のある実施形態によると、ヒトCD3には結合するが、他の種のCD3には結合しない抗原結合分子が提供される。また、ヒトCD20には結合するが、他の種のCD20には結合しない抗原結合分子も提供される。本発明はまた、ヒトCD3及び1種以上の非ヒト種のCD3に結合する抗原結合分子、及び/またはヒトCD20及び1種以上の非ヒト種のCD20に結合する抗原結合分子も含む。
本発明は、細胞毒、化学治療剤、免疫抑制剤、または放射性同位体などの治療部分に結合させた抗原結合分子(「immunoconjugate(免疫複合体)」)を含む。細胞毒性剤としては、細胞に有害なあらゆる剤が挙げられる。免疫複合体を形成するための好適な細胞毒性剤及び化学治療剤の諸例が当技術分野で知られている(たとえばWO05/103081を参照のこと)。
本明細書では、「effective amount(有効量)」及び「therapeutically effective amount(治療有効量)」という用語は、毒性、刺激、またはアレルギー反応などの過度の有害な副作用なく所望の治療効果を得るのに十分な活性治療剤の量を指す。具体的な「有効量」は、当然ながら、治療対象の具体的な状態、患者の体調、治療対象の動物の種類、治療期間、(あれば)同時治療の性質、ならびに使用される具体的な製剤及び化合物またはその誘導体の構造といった要因により変わってくる。ここでは、量は、限定ではないが、(a)腫瘍(たとえばB細胞癌)増殖の阻害、及び(b)B細胞癌の回復(reversal)または安定化のうちの1つ以上が得られた場合に治療的に有効であるとされる。
本発明は、抗CD3抗体またはCD3及び標的抗原(たとえばCD20)に特異的に結合する二特異性抗原結合分子を含む治療組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。治療組成物は、本明細書で開示するいずれかの抗体または二特異性抗原結合分子、及び製薬上許容される担体または希釈剤を含み得る。本明細書では、「a subject in need thereof(〜を必要とする対象)」という表現は、癌の症状または徴候を1つ以上示している(たとえば対象は腫瘍を発現しているか、以下に記載する癌のいずれかに罹患している)ヒトまたは非ヒト動物、あるいはそうではなく、CD20活性の阻害もしくは低減またはCD20+ B細胞の減少またはCD20+ B細胞腫瘍の退縮により恩恵を受けるであろうヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明は、本明細書で説明するいずれかの例示的抗体及び二特異性抗原結合分子と1種以上のさらなる治療剤とを併せて含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の抗原結合分子と併用されるかまたは併用投与され得る例示的なさらなる治療剤としては、たとえばEGFRアンタゴニスト(たとえば抗EGFR抗体[たとえばセツキシマブまたはパニツムマブ]またはEGFRの小分子阻害剤[たとえばゲフィチニブまたはエルロチニブ])、Her2/ErbB2、ErbB3またはErbB4などの他のEGFRファミリーメンバーのアンタゴニスト(たとえば抗ErbB2、抗ErbB3もしくは抗ErbB4抗体、またはErbB2、ErbB3もしくはErbB4活性の小分子阻害剤)、EGFRvIIIアンタゴニスト(たとえばEGFRvIIIに特異的に結合する抗体)、cMETアンタゴニスト(たとえば抗cMET抗体)、IGF1Rアンタゴニスト(たとえば抗IGF1R抗体)、B−raf阻害剤(たとえばベムラフェニブ、ソラフェニブ、GDC−0879、PLX−4720)、PDGFR−α阻害剤(たとえば抗PDGFR−α抗体)、PDGFR−β阻害剤(たとえば抗PDGFR−β抗体)、VEGFアンタゴニスト(たとえばVEGF−Trap、たとえば米国特許第7,087,411号を参照のこと(本明細書では、「VEGF−inhibiting fusion protein(VEGF阻害融合タンパク質)」とも呼ぶ)、抗VEGF抗体(たとえばベバシズマブ)、VEGF受容体の小分子キナーゼ阻害剤(たとえばスニチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ))、DLL4アンタゴニスト(たとえばUS2009/0142354で開示されている抗DLL4抗体)、Ang2アンタゴニスト(たとえばUS2011/0027286で開示されているH1H685Pなどの抗Ang2抗体)、FOLH1アンタゴニスト(たとえば抗FOLH1抗体)、PRLRアンタゴニスト(たとえば抗PRLR抗体)、STEAP1またはSTEAP2アンタゴニスト(たとえば抗STEAP1抗体または抗STEAP2抗体)、TMPRSS2アンタゴニスト(たとえば抗TMPRSS2抗体)、MSLNアンタゴニスト(たとえば抗MSLN抗体)、CA9アンタゴニスト(たとえば抗CA9抗体)、ウロプラキンアンタゴニスト(たとえば抗ウロプラキン抗体)、一価CD20アンタゴニスト(たとえばリツキシマブなどの一価抗CD20抗体)などが挙げられる。本発明の抗原結合分子と併用で有益に投与され得る他の剤としては、サイトカイン阻害剤、たとえばIL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−13、IL−17、IL−18などのサイトカインまたはそれぞれの受容体に結合する小分子サイトカイン阻害剤及び抗体が挙げられる。本発明の医薬組成物(たとえば本明細書で開示する抗CD3/抗CD20二特異性抗原結合分子を含む医薬組成物)は、「ICE」:イホスファミド(たとえばIfex(登録商標))、カルボプラチン(たとえばパラプラチン(登録商標))、エトポシド(たとえばEtopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16);「DHAP」:デキサメタゾン(たとえばデカドロン(登録商標))、シタラビン(たとえばCytosar−U(登録商標)、シトシンアラビノシド、ara−C)、シスプラチン(たとえばPlatinol(登録商標)−AQ);及び「ESHAP」:エトポシド(たとえばEtopophos(登録商標)、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)、VP−16)、メチルプレドニゾロン(たとえばMedrol(登録商標))、高用量シタラビン、シスプラチン(たとえばPlatinol(登録商標)−AQ)より選択される1種以上の併用治療を含む治療計画の一部としても投与され得る。
本発明のある実施形態によると、反復用量の抗原結合分子(たとえば抗CD3抗体またはCD20及びCD3に特異的に結合する二特異性抗原結合分子)が所定の期間を通して対象に投与され得る。本発明のこの態様による方法は、対象に反復用量の本発明の抗原結合分子を逐次投与することを含む。本明細書では、「sequentially administering(逐次投与すること)」とは、各用量の抗原結合分子を異なる時点で対象に投与すること、所定の間隔(たとえば時間、日、週または月)を開けて、たとえば別の日に投与することを意味する。本発明は、患者に単回用量の抗原結合分子を、次に1回以上の第2の用量の抗原結合分子を、次に任意選択で1回以上の第3の用量の抗原結合分子を逐次投与することを含む、方法を含む。
本発明の抗CD3xCD20抗体は、たとえば診断用途で、試料中のCD3またはCD3を発現している細胞を検出及び/または測定するのにも使用され得る。たとえば、抗CD3xCD20抗体またはそのフラグメントを、CD3の異常発現(たとえば過剰発現、過小発現、不発現など)を特徴とする状態または疾患の診断に用いることができる。例示的CD3診断アッセイは、たとえば、患者から採取した試料と本発明の抗CD3xCD20抗体を接触させることを含み得、ここで抗体は検出可能標識またはレポーター分子で標識されている。あるいは、未標識の抗CD3xCD20抗体を、自体検出可能に標識された第2の抗体と組み合わせて、診断用途に用いることもできる。検出可能標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35S、または125Iなどの放射性同位体;フルオレセインイソチオシアナート、またはローダミンなどの蛍光または化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ、またはルシファラーゼなどの酵素であり得る。試料中のCD3を検出または測定するのに用いられ得る具体的な例示的アッセイとしては、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、放射免疫アッセイ(RIA)、及び蛍光励起細胞分取(FACS)が挙げられる。
抗CD3抗体または抗CD20抗体を単離する方法がいくつか知られている。以下の例で用いる完全ヒト抗CD3抗体は、US2007/0280945A1で説明されているように、抗原陽性B細胞から直接単離し、骨髄腫細胞との融合はない。
上述の配列を有する抗CD3特異性結合ドメイン及び抗CD20特異性結合ドメインを含む二特異性抗体を標準的手順により構成し、抗CD3抗体の重鎖及び軽鎖を、抗CD20抗体の重鎖と組み合わせた。
キメラ重鎖、たとえばキメラCH IgG4(配列番号26)やキメラCH IgG1(配列番号30)の生成は、標準的なクローン化技法を用いて行った。まず、2ステップのPCR増幅法により、キメラIgG4 CHを生成した。2種のPCRフラグメント、フラグメント1及び2を、CH領域に隣接するプライマー対、P1−P2とP3−P4をそれぞれ用い、野生型hIgG4 CHのDNAを含む出発ベクターコンストラクトpR001を用いて増幅した。以下の表9を参照されたい。)プライマーは、所望のIgG2ヒンジ下部配列(配列番号52をコードする)と隣接する制限部位の両方をフラグメントに導入した。次に、これら2種のフラグメントを、PCRプライマーP2とP4を用いて連結した。得られた配列を、Xho1−Not1制限部位を介してpR001に挿入して、IgG2ヒンジ下部配列を有するキメラIgG4 CHを含むベクターコンストラクトpR002を生成した。この配列は、プライマーP10及びP11を用いて確認した。
CD3xCD20抗体−wtFc(コントロール抗体4)のジャーカット(CD3+、CD20− ヒトT細胞株)、ラージ(CD3−、CD20+ ヒトB細胞株)、またはカニクイザルPBMC(「mkT細胞」)への結合能を、FACS結合法により、実施例2で示した単一特異性コントロール抗体と比較した。
CD20xCD3二特異性抗体が、T細胞が媒介する殺細胞を、CD20を発現しているラージ細胞へと向け直す能力について、インビトロ細胞傷害アッセイで試験した。それに加えて、二特異性抗体と親抗CD3抗体の両方について、Fc/FcR相互作用によりU937細胞を殺滅する能力を調査した。
実施例2で上述した、キメラCH領域を有するCD20xCD3二特異性抗体(抗体1及び抗体2)を、エフェクター機能を改変または低減するように、操作した。IgG1アイソタイプの野生型(wt)重鎖定常領域を含む抗体(コントロールAb4)と比べて、CH領域のアミノ酸置換は、Ig Fcが受容体(複数可)に結合する能力を阻害し得る。したがって、B細胞活性化または食作用などのシグナル伝達及び免疫応答が改変され得る。CH領域のアミノ酸修飾が、補体依存性細胞傷害(CDC)(この実施例)及び抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)エフェクター機能(実施例7を参照のこと)に及ぼす効果を調査した。
細胞傷害性%=((LS−LSR)/(LMR−LSR))*100%
により計算した。式中、LSRはベースラインの標的細胞発光であり、LMRはジギトニンにより溶解された細胞からの最大カルセイン放出である。細胞傷害性のEC50は、Prismソフトウェア(GraphPad)を用いて決定した。4パラメーターの非線形回帰分析により値を計算し、表12ならびに図5A及び図5Bに示す。
抗体1及び抗体2対野生型CH領域(及び同一の可変領域)を有する二特異性抗体の、ADCCエフェクター機能に及ぼす効果を調査するため、新たに単離した未刺激のCD56陽性NK細胞またはNK92細胞をFcγRIIIaの高親和性Vアレルを発現するように操作したものを、カルセイン標識したCD20陽性ラージまたはDaudi細胞と一緒に、キメラCH抗体(抗体1及び抗体2)及びwt−CHコントロール抗体(コントロール抗体4)の存在下でプレート培養した。標的細胞からのカルセイン放出を観測し、細胞傷害性パーセントを決定した。細胞傷害性パーセント及びEC50は、上述のCDCアッセイで説明したようにして計算した。結果を表13ならびに図6A及び図6Bに示す。
キメラ定常重鎖領域を有する抗CD3x抗CD20二特異性抗体の抗体1及び抗体4を表面プラズモン共鳴(SPR)(Biacore社)技術を用いて分析して、ヒト及びカニクイザルFcγ受容体に対する動態結合パラメーターを決定した。アイソタイプコントロール、すなわちwt−IgG1アイソタイプコントロールとwt−IgG4 CPPCアイソタイプコントロールを、同様の方法で試験した。
KD(M)=kd/ka及び
t1/2(分)=(ln2/(60*kd)
単回のIV注入を30分受けさせた後、観察期間を12週間おいた雄のカニクイザル(3匹/処置群)の血液試料を得ることによって、抗体1と抗体2の毒物動態プロファイルを評価した。血清中の総薬物濃度についての毒物動態分析の血液試料は、投与前と、投与後5分、5時間、24時間、48時間、72時間、168時間、14日目、21日目、35日目、49日目、66日目、及び84日目に採取した。得られた血清試料を直接酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)で分析して、Ab1またはAb2の総薬物濃度を決定した。試験物の毒物動態をノンコンパートメント解析(Phoenix WinNonLin)で評価して、薬物動態パラメーターを決定した。結果を表16に示す(AUC=濃度−時間曲線下面積;Cmax=観察された血清中最高濃度)。
抗体1及びコントロール抗体4のCD3xCD20二特異性抗体投与のインビボの力価を決定するために、抗CD3xCD20二特異性抗体投与後の、単一特異性抗CD20抗体(コントロールAb3)と比較しての、カニクイザルの末梢血液中のCD20+ B細胞レベルの変化をFACSで調べた。この研究では、雄カニクイザル(Macaca fascicularis)を3匹ずつ8つの投与群に分けた。内訳は、第1群はプラセボ群(ビヒクルコントロールを投与);第2群は単一特異性抗体(コントロールAb3;リツキサン)を30mg/kg与えた(サルの30mg/kgは、ヒト用量では最大臨床用量とされる375mg/m2に等しい);第3群は二特異性CD3xCD20コントロール抗体4を0.01mg/kg;第4群は抗体4を0.1mg/kg;第5群は抗体4を1mg/kg;第6群は抗体1を0.01mg/kg;第7群は抗体1を0.1mg/kg;第8群は抗体1を1mg/kgであった。動物に投与する7日前と4日前に血液を採取した。抗体薬またはビヒクル(プラセボ)の用量は、静脈内注入で投与し、投与後2日目、4日目、及び7日目に血液を採取した。血液試料をB細胞(CD20;表17)及びT細胞(CD3、以下を参照のこと)マーカーについてFACS分析し、これらの細胞種の絶対数を決定した。
抗CD3xCD20二特異性抗体(抗体1または抗体4)の投与後の、単一特異性抗CD20抗体(コントロールAb3−リツキサン)と比較しての、カニクイザルのリンパ組織におけるCD20+ B細胞レベルの変化をFACSで調査した。この研究では、雄カニクイザル(Macaca fascicularis)を3匹ずつ8つの投与群に分けた。内訳は、上述の実施例10で概説した第1群〜第8群と同様にした。抗体薬またはビヒクルの用量は、静脈内注入で投与し、投与後7日目に動物を犠牲にして組織を採取した。組織試料を白血球(CD45+)マーカーについて、具体的にはB細胞(CD20+)マーカーについてFACS分析してから、B細胞の体積%を決定した。
A.NSGマウスにおけるラージ腫瘍増殖を抑制する、CD20xCD3二特異性抗体での処置
選択した抗CD3xCD20二特異性抗体がラージ腫瘍増殖を抑制する有効性を評価するために、Jackson Laboratories社(米国メーン州バーハーバー)から購入したNSGマウス(NOD/LtSz−scid/IL2Rγnullマウス)に2x106個のラージ腫瘍細胞と5x105個のヒトPBMCを同時に皮下移植した(0日目)。同じ日に、マウス1匹あたり(各処置群にマウス5匹)腹腔内用量で0.4mg/kg、0.04mg/kgまたは0.004mg/kgの抗体1またはコントロール抗体5(的外れ(irrelevant)な標的に対するIgG1抗体)、あるいはビヒクルコントロールでマウスを処置した。0日目から開始して、研究期間が終わるまで週2回、マウスを腹腔内用量の薬物またはビヒクルで処置した。腫瘍サイズは週2回カリパスで測定し、腫瘍体積を、体積=(長さx幅2)/2で計算した。GraphPadソフトウェアPrism5.0(MacIntoshバージョン)で統計分析を行った。
選択した抗CD3xCD20二特異性抗体がNSGマウスにおける定着腫瘍を抑制する有効性を評価した。NSGマウス(NOD/LtSz−scid/IL2Rγnullマウス)をJackson Laboratories社(米国メーン州バーハーバー)から購入し、HLA適合ラージ腫瘍細胞(2x106個)とヒトPBMC(5x105個)を同時に皮下移植した(−15日目)。処置の15日前から宿主に腫瘍を定着させた。薬物を投与する1日前(−1日目)、各マウスに5mgのmIgG2a Fcのサプリメントを投与した。その後、実験期間を通して週1回、マウスにmIgG2a Fcを1匹あたり5mg投与した(7日目、14日目など)。薬物を投与する前に、マウスを腫瘍サイズにより、約200〜400mm3の第1群または約500〜900mm3の第2群の2つの実験群に分けた。
a.第1群:腫瘍は約200〜400mm3。0日目から開始して、それぞれマウス4〜5匹のいくつかのコホートを、以下のように、表示の用量の薬物またはビヒクルで週1回(すなわち7日目、14日目など)処置した。
i.コントロール:ビヒクルのみ
ii.コントロール抗体5、0.4mg/kg
iii.抗体1(CD20xCD3−キメラFc)、0.4mg/kg
b.第2群:腫瘍は約500〜900mm3。0日目から開始して、それぞれマウス4〜5匹のいくつかのコホートを、以下のように、表示の用量の薬物またはビヒクルで週1回(すなわち7日目、14日目など)処置した。
i.コントロール抗体5、0.4mg/kg
ii.抗体1(CD20xCD3−キメラFc)、0.4mg/kg
選択したCD3xCD20二特異性抗体とコントロールコンストラクトが末梢血単核球(PBMC)を刺激して増殖を誘導する能力を、ATP触媒定量法(CellTiter
Glo(登録商標))を用いて評価した。PBMCが活性化すると、細胞増殖を促すサイトカインが放出される。
ヒトまたはカニクイザルのPBMCをそれぞれフィコール−パーク(Paque)で、またはリンパ球哺乳動物細胞分離培地により単離した。単離したPBMC(1x106細胞/mLのヒトPBMCまたは5x106細胞/mLのカニクイザルPBMC)を、それぞれ7日間と21日間、組換えヒトIL−2(ヒトPBMCは30U/mL、カニクイザルPBMCは100U/mL)及びT細胞活性化ビーズ(ヒトPBMCは抗CD3/CD28、カニクイザルPBMCは抗CD2/CD3/CD28)を含む完全培地(10%FBS、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、292μg/mLのL−グルタミンを添加したRPMI)で活性化した。CD20を発現しているラージ細胞(2x106細胞/mL)を8μMのカルセイン−AMで30分かけて37℃で標識し、培地で3回洗った。カルセイン標識した標的細胞(1万〜2万細胞/ウェル)を、完全培地中、活性化T細胞(エフェクター/標的細胞の比率は10:1)及び系列希釈した抗体1、Ab4またはコントロールAb5(ヒト濃度範囲は2nM〜0.00003nM;カニクイザル濃度範囲は6.6nM〜0.002pM)と一緒に200μLで、2時間、37℃でプレート培養した。インキュベート後、プレートを遠心分離し、上澄みを透明底部の黒色透光性プレートに移して蛍光分析を行った。細胞傷害性パーセントを、次式により計算した。
調整生存率=(R1/R2)*100
式中、R1は抗体の非存在下での[(B16F10.9/CD20)/バイスタンダー細胞(B16F10.9)]*100であり、R2は試験抗体の存在下での同比率である。
CD69+は、T細胞が活性化していることを示す、最も初期の誘導性細胞表面マーカーのひとつである。T細胞の活性化は、CD69などの特定の細胞表面マーカーの増加を調べることで決定できる。
細胞クラスター化フォーマットにより、CD3xCD20二特異性抗体が、二特異性結合アームによりT細胞と標的細胞(CD20+細胞)間を架橋したことが、決定された。エフェクター細胞はCFSEで染色し、CD20+細胞はViolet細胞トラッカーで24時間の染色をし、的外れなコントロール抗体(的外れなIgG1アイソタイプ抗体であるコントロール抗体5)と一緒にインキュベートしてから別々のクアドラントにゲートした。的外れな抗体で処置した細胞混合体でのクラスター化(二重染色)を示していない図22Aを参照されたい。CD3xCD20二特異性抗体と一緒にインキュベートすると、CFSEとViolet両方の染色により細胞クラスターが現れる(図22Bの太枠で強調した散布図左上のクアドラントを参照のこと)。
T細胞の機能障害つまり疲弊は腫瘍を有する宿主で生じる。Tim−3及びPD−1受容体は、慢性疾患状態における疲弊T細胞のマーカーとして特定されている。研究者のSakuishi, K. et al.によると(J. Exp. Med. 207(10):2187−2194, 2010)、Tim−3及びPD−1が陽性の腫瘍浸潤リンパ球(TIL)(Tim−3+PD−1+TIL)は、もっとも重度の疲弊表現型を示し、IL−2、TNF、及びIFN−γの増殖や生産ができないと定義されている。
選択した抗CD3xCD20二特異性抗体がNSGマウスの定着腫瘍を縮小させる有効性を評価した。NSGマウス(NOD/LtSz−scid/IL2Rγnullマウス;Jackson Laboratories社)に、(−14日目に)ラージ腫瘍細胞(2x106個)とヒトPBMC(5x105個)を同時に皮下移植した(実施例12Bと同様)。
研究者らは、患者の黒色腫癌の特定の亜集団、たとえばCD20+黒色腫の腫瘍細胞は、腫瘍始原特徴及び再発の高リスクを呈し得るとしている(Pinc et al. Mol Ther. 20(5):1056−1062, 2012 2012年2月21日電子出版)。CD20xCD3二特異性抗体Ab1は、免疫コンピテントマウスにおけるhCD20を形質導入したB16F10.9(B16F10.9/CD20)の腫瘍増殖を大幅に遅らせて、CD20を発現している他の腫瘍細胞に対する強力な活性を示した。
B細胞悪性腫瘍患者における抗CD20xCD3二特異性モノクローナル抗体の安全性及び耐容性を調査する第1相臨床試験
研究目的及び概要
本研究の主目的は、静脈内投与される抗CD20xCD3二特異性モノクローナル抗体の安全性、耐容性及び用量制限毒性(DLT)を評価することである。本研究で用いる抗CD20xCD3二特異性モノクローナル抗体は、本明細書の別の箇所で「Ab1」と言及される抗体である。
抗CD20xCD3モノクローナル抗体「Ab1」をIV注入で投与して、非盲検多施設用量漸増試験を開始した。患者を初期の開始用量からなる用量レベル(DL)コホートに割り当て、第2の後続の用量はより高用量を投与した。患者は、(NHLまたはCLLの)適応(indication)に基づき登録している。各DLに2コホート(各適応に1コホート)があり、1コホートには3〜6名の患者がいる。
治療期間は6か月である。患者はまず、最大9用量のAb1、つまり4週間の誘導期に週1回4週間で4用量、その後の5か月の維持期は月1回投与される追加の5用量で治療される。フォローアップ期は6か月である。
用量漸増相では両適応(NHL及びCLL)の用量漸増コホートに、(DL1からDL7までそれぞれ6名の患者を登録するとして)最大84名の患者が必要であり得、DL8からDL10を追加する場合はさらに36名の患者が登録され得、さらに最大30名の患者(20名のNHL[低悪性と高悪性のNHLに10名ずつ]と10名のCLL)が拡大コホートに必要であり得、全部で150名の患者となる。
Ab1は、滅菌単回使用バイアルに入った液体として供給した。各バイアルは、引抜き可能な体積で濃度2mg/mLの1mLのAb1を収容する。調製及び投与の詳細な取扱説明は、調剤マニュアルに掲載する。
主エンドポイントは、Ab1の推奨される第2相用量(RP2D)として最大耐容用量(MTD)及び/または最適生物学的用量(OBD)を決定するための、安全性(具体的には有害事象[AE]及びDLT)である。
ベースライン手順としては、脳MRI、心電図(ECG)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、及びB型肝炎ウイルス(HBV)の検査、及び凝固が挙げられる。
Claims (21)
- 対象におけるB細胞癌の治療または寛解のための二特異性抗体の使用であって、第1の用量の抗体を第1の期間投与すること、及び引き続いて第2の用量の前記抗体を第2の期間投与することを含み、前記第2の用量は前記第1の用量を上回り、
前記二特異性抗体は、ヒトCD3に結合する第1の抗原結合ドメイン、ヒトCD20に結合する第2の抗原結合ドメイン、及び前記第1と前記第2の抗原結合ドメインそれぞれに連結されたキメラFcドメインを含み、
癌の治療または寛解には、(a)対象における腫瘍増殖の抑制、(b)対象におけるB細胞溶解の媒介、(c)対象におけるB細胞癌の治療、(d)対象におけるCD20発現が陽性である癌の治療、または(e)対象におけるCD20を発現している黒色腫癌の治療が含まれる、前記使用。 - 腫瘍増殖の抑制には、(a)腫瘍増殖の阻害、(b)腫瘍サイズの縮小、または(c)腫瘍数の低下が含まれる、請求項1(a)に記載の使用。
- 前記B細胞は、前駆Bリンパ球、成熟Bリンパ球、またはB細胞非ホジキンリンパ腫細胞である、請求項1(b)に記載の使用。
- 前記対象は、残存癌を有することに基づき選択される、請求項1(d)に記載の使用。
- 前記癌はリンパ腫または白血病である、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記癌は、濾胞性リンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ芽球性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病及びバーキットリンパ腫からなる群より選択される、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第1の用量は30μgであり、前記第2の用量は100μgである、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第1の用量は100μgであり、前記第2の用量は300μgである、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象は、(a)抗CD20単一特異性単独療法、または(b)リツキシマブ単独療法に耐性があるかまたは効果が不十分である腫瘍を有している、請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象は、前記二特異性抗体の投与の少なくとも1日〜1年前に、抗CD20単一特異性抗体療法を受けている、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗体は、
(a)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIIB、ヒトFcγRI及び/またはヒトFcγRIIIに結合するよりも高い親和力で特異的にヒトFcγRIIAに結合でき、
(b)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIまたはヒトFcγRIIIに結合するよりも高い親和力で特異的にヒトFcγRIIA及びヒトFcγRIIBに結合でき、
(c)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIIA及びヒトFcγRIIBの両方に特異的に結合し、ヒトFcγRIとヒトFcγRIIIそれぞれに対しては1μMのKD結合親和力を示し、
(d)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIIBよりもヒトFcγRIIAに対してより高い結合親和力を示し、
(e)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIIAに結合し、ヒトFcγRIIBに結合するよりも低いKD値を示し、
(f)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIIAに25℃で、10〜30μMのKD値で結合し、
(g)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIIBに25℃で、100〜250μMのKD値で結合し、
(h)インビトロアッセイで測定すると、ヒトFcγRIに対してほとんどまたはまったく検出できない結合親和力を示し、
(i)インビトロアッセイで測定するとヒトFcγRIIIに対してほとんどまたはまったく検出できない結合親和力を示し、
(j)インビトロアッセイのKD測定で検出すると、ヒトFcγRIIA>ヒトFcγRIIB>ヒトFcγRI≧ヒトFcγRIIIの結合親和力を示し、または
(k)インビトロアッセイのKD測定で検出すると、ヒトFcγRIIA>ヒトFcγRIIB>ヒトFcγRIII≧ヒトFcγRIの結合親和力を示す、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の使用。 - 前記ヒトFcγRIIIは、ヒトFcγRIIIAまたはヒトFcγRIIIBである、請求項11(j)または請求項11(k)の使用。
- 前記インビトロアッセイは、表面プラズモン共鳴アッセイである、請求項11または請求項12に記載の使用。
- 前記抗体は、
(a)インビトロ細胞傷害アッセイで測定すると、野生型Fcドメインを含む抗体と比べて低い抗体依存性細胞傷害(ADCC)を示し、
(b)無視できるまたは検出不能なADCCを示し、
(c)インビトロ細胞傷害アッセイで測定すると、野生型Fcドメインを含む抗体と比べて低い補体依存性細胞傷害(CDC)を示し、
(d)インビトロアッセイの細胞溶解測定で検出すると、50%未満の細胞傷害性を示し、
(e)無視できるまたは検出不能なCDCを示し、
(f)野生型Fcドメインを含む抗体と比べて、NK細胞またはマクロファージなどのFc受容体を有する細胞のT細胞が媒介する殺滅の低下を誘導し、または
(g)野生型Fcドメインを含む抗体と比べて、NK細胞またはマクロファージなどのFc受容体を有する細胞が媒介するT細胞の殺滅の低下を誘導する、請求項1〜請求項13のいずれか1項に記載の使用。 - 前記二特異性抗体は、キメラ重鎖定常(CH)領域を含み、
(a)前記キメラCH領域はヒトFcγRIIA及びヒトFcγRIIBに結合し、
(b)前記キメラCHは、野生型CH領域を含む抗体と比べて、低い親和力〜親和力なしでヒトFcγRI及びヒトFcγRIIIに結合する、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の使用。 - 前記二特異性抗体は、キメラヒンジを含んでいる、請求項1〜請求項15のいずれか1項に記載の使用。
- 前記キメラヒンジは、
(a)位置228から236まで(EUナンバリング)PCPAPPVA(配列番号52)を含むヒトIgG2ヒンジ下部アミノ酸配列、
(b)位置216から227まで(EUナンバリング)のヒトIgG1またはヒトIgG4ヒンジ上部アミノ酸配列、
(c)キメラヒンジのアミノ酸配列EPKSCDKTHTCPPCPAPPVA(配列番号53)、または
(d)キメラヒンジのアミノ酸配列ESKYGPPCPPCPAPPVA(配列番号54)を含む、請求項16に記載の使用。 - 前記二特異性抗体は、
(a)位置237から340まで(EUナンバリング)のヒトIgG4 CH2ドメインのアミノ酸配列、
(b)ヒトIgG1 CH3ドメインまたはヒトIgG4 CH3ドメインに由来するヒトCH3ドメイン、
(c)ヒトIgG1 CH1ドメイン及びヒトIgG1 CH3ドメイン、または
(d)ヒトIgG4 CH1ドメイン及びヒトIgG4 CH3ドメインを含む、請求項1〜請求項17のいずれか1項に記載の使用。 - (a)前記第1の抗原結合ドメインは、配列番号10を含む重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列を含み、
(b)前記第1の抗原結合ドメインは、配列番号18を含む軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列を含み、
(c)前記第2の抗原結合ドメインは、配列番号2を含む重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列を含み、
(d)ヒトCD3に特異的に結合する前記第1の抗原結合ドメインは、配列番号10を含む重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列、及び配列番号18を含む軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列を含み、
(e)ヒトCD20に特異的に結合する前記第2の抗原結合ドメインは、配列番号2を含む重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列、及び配列番号18を含む軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列を含み、
(f)前記第1の抗原結合ドメイン(A1)は、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、LCDR3)を含み、
(i)A1−HCDR1は配列番号12のアミノ酸配列を含み、
(ii)A1−HCDR2は配列番号14のアミノ酸配列を含み、
(iii)A1−HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を含み、
(iv)A1−LCDR1は配列番号20のアミノ酸配列を含み、
(v)A1−LCDR2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、
(vi)A1−LCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含み、
(g)ヒトCD20に特異的に結合する前記第2の抗原結合ドメイン(A2)は、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2、LCDR3)を含み、
(i)A2−HCDR1は配列番号4のアミノ酸配列を含み、
(ii)A2−HCDR2は配列番号6のアミノ酸配列を含み、
(iii)A2−HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、
(iv)A2−LCDR1は配列番号20のアミノ酸配列を含み、
(v)A2−LCDR2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、
(vi)A2−LCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含み、あるいは、
(h)ヒトCD3に特異的に結合する前記第1の抗原結合ドメイン(A1)は、3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2、A1−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2、A1−LCDR3)を含み、ヒトCD20に特異的に結合する前記第2の抗原結合ドメイン(A2)は3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含み、
(i)A1−HCDR1は配列番号12のアミノ酸配列を含み、
(ii)A1−HCDR2は配列番号14のアミノ酸配列を含み、
(iii)A1−HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を含み、
(iv)A1−LCDR1は配列番号20のアミノ酸配列を含み、
(v)A1−LCDR2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、
(vi)A1−LCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含み、
(vii)A2−HCDR1は配列番号4のアミノ酸配列を含み、
(viii)A2−HCDR2は配列番号6のアミノ酸配列を含み、
(ix)A2−HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、
(x)A2−LCDR1は配列番号20のアミノ酸配列を含み、
(xi)A2−LCDR2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、
(xii)A2−LCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含む、
請求項1〜請求項18のいずれか1項に記載の使用。 - 前記第1の抗原結合ドメインは、ヒトCD3への結合を基準抗原結合タンパク質と競い、前記基準抗原結合タンパク質は、
(a)3つの重鎖相補性決定領域(A1−HCDR1、A1−HCDR2及びA1−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A1−LCDR1、A1−LCDR2及びA1−LCDR3)を含み、(i)A1−HCDR1は配列番号12のアミノ酸配列を含み、(ii)A1−HCDR2は配列番号14のアミノ酸配列を含み、(iii)A1−HCDR3は配列番号16のアミノ酸配列を含み、(iv)A1−LCDR1は配列番号20のアミノ酸配列を含み、(v)A1−LCDR2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、(vi)A1−LCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含み、または、
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、及び配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含み、あるいは、
前記第2の抗原結合ドメインは、ヒトCD20への結合を基準抗原結合タンパク質と競い、前記基準抗原結合タンパク質は、
(c)3つの重鎖相補性決定領域(A2−HCDR1、A2−HCDR2及びA2−HCDR3)及び3つの軽鎖相補性決定領域(A2−LCDR1、A2−LCDR2及びA2−LCDR3)を含み、(i)A2−HCDR1は配列番号4のアミノ酸配列を含み、(ii)A2−HCDR2は配列番号6のアミノ酸配列を含み、(iii)A2−HCDR3は配列番号8を含み、(iv)A2−LCDR1は配列番号20のアミノ酸配列を含み、(v)A2−LCDR2は配列番号22のアミノ酸配列を含み、(vi)A2−LCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含み、または、
(d)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、及び配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含み、あるいは、
前記第1の抗原結合ドメインは、ヒトCD3への結合を基準抗原結合タンパク質と競い、前記基準抗原結合タンパク質は(i)配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、及び(ii)配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前記第2の抗原結合ドメインは、ヒトCD20への結合を基準抗原結合タンパク質と競い、前記基準抗原結合タンパク質は、(iii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、及び配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む、
請求項1〜請求項18のいずれか1項に記載の使用。 - 前記抗体は、
(a)ヒトCD3を発現しているヒト細胞及びカニクイザルCD3を発現しているカニクイザル細胞に結合し、
(b)ヒトT細胞またはカニクイザルT細胞に結合し、
(c)ヒトCD20を発現しているヒト細胞に結合し、
(d)ヒトB細胞に結合し、
(e)CD3を発現しているヒトT細胞に1x10-12M〜1x10-6MのEC50値で結合し、
(f)CD3を発現しているヒトT細胞に1x10-9M〜1x10-8MのEC50値で結合し、
(g)CD20を発現しているヒトB細胞に1x10-12M〜1x10-6MのEC50値で結合し、
(h)CD20を発現しているヒトB細胞に1x10-9M〜1x10-8MのEC50値で結合し、または
(i)抗CD20媒介性細胞傷害に耐性または抵抗性があるヒトB細胞のT細胞媒介性細胞傷害を強化する、
請求項1〜請求項20のいずれか1項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462080716P | 2014-11-17 | 2014-11-17 | |
US62/080,716 | 2014-11-17 | ||
US201562160788P | 2015-05-13 | 2015-05-13 | |
US62/160,788 | 2015-05-13 | ||
PCT/US2015/061139 WO2016081490A1 (en) | 2014-11-17 | 2015-11-17 | Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018505129A true JP2018505129A (ja) | 2018-02-22 |
JP6681396B2 JP6681396B2 (ja) | 2020-04-15 |
Family
ID=54705901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017526515A Active JP6681396B2 (ja) | 2014-11-17 | 2015-11-17 | Cd3xcd20二特異性抗体を用いて腫瘍を治療する方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10662244B2 (ja) |
EP (2) | EP3699198A1 (ja) |
JP (1) | JP6681396B2 (ja) |
KR (1) | KR102614189B1 (ja) |
AU (1) | AU2015350075B2 (ja) |
CA (1) | CA2967820A1 (ja) |
CY (1) | CY1123688T1 (ja) |
DK (1) | DK3221359T3 (ja) |
ES (1) | ES2809455T3 (ja) |
HK (1) | HK1244293A1 (ja) |
HR (1) | HRP20201001T1 (ja) |
HU (1) | HUE050831T2 (ja) |
IL (1) | IL252232B (ja) |
LT (1) | LT3221359T (ja) |
MX (1) | MX2017006312A (ja) |
PL (1) | PL3221359T3 (ja) |
PT (1) | PT3221359T (ja) |
RS (1) | RS60739B1 (ja) |
SI (1) | SI3221359T1 (ja) |
WO (1) | WO2016081490A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201703290B (ja) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2811923T3 (es) | 2013-12-17 | 2021-03-15 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-CD3 y métodos de uso |
TWI701042B (zh) | 2014-03-19 | 2020-08-11 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
KR102614189B1 (ko) | 2014-11-17 | 2023-12-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Cd3xcd20 이특이적 항체를 이용한 종양의 치료 방법 |
CA2973159A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against cd3 and cd20 |
RU2748943C2 (ru) | 2015-06-16 | 2021-06-02 | Дженентек, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА И АНТИТЕЛА С СОЗРЕВШЕЙ АФФИННОСТЬЮ ПРОТИВ FcRH5 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
EP3310811B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
JP2019517499A (ja) * | 2016-06-02 | 2019-06-24 | イムノコア リミテッド | gp100特異的TCR−抗CD3 scFv融合タンパク質の投薬レジメン |
CN109923128A (zh) * | 2016-11-15 | 2019-06-21 | 基因泰克公司 | 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
JP2021506817A (ja) | 2017-12-14 | 2021-02-22 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療するための投与計画におけるcea cd3二重特異性抗体及びpd−1軸結合アンタゴニストの使用 |
US11866498B2 (en) | 2018-02-08 | 2024-01-09 | Genentech, Inc. | Bispecific antigen-binding molecules and methods of use |
CN112771077A (zh) * | 2018-08-31 | 2021-05-07 | 瑞泽恩制药公司 | 针对cd3/c20双特异性抗体的减轻细胞因子释放综合征的给药策略 |
MX2021009533A (es) | 2019-02-12 | 2021-11-12 | Regeneron Pharma | Composiciones y metodos para usar anticuerpos bispecificos para unirse al complemento y a un antigeno objetivo. |
TW202135860A (zh) * | 2019-12-10 | 2021-10-01 | 美商再生元醫藥公司 | 含有抗cd20x抗cd3雙特異性抗體之穩定調配物 |
AU2020403145A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-07-07 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
CN111394387A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-07-10 | 苏州智享众创孵化管理有限公司 | 一种双特异性抗体细胞株的构建和筛选方法 |
CN115551890A (zh) * | 2020-03-23 | 2022-12-30 | 赛昂生医股份有限公司 | 用于产生武装免疫细胞的双特异性抗体 |
CN111411079A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-07-14 | 北京时合生物科技有限公司 | 细胞培养方法、改造抗体、细胞培养基、细胞产品及其应用 |
BR112023004351A2 (pt) | 2020-09-10 | 2023-04-04 | Genmab As | Método para tratar linfoma folicular em um sujeito humano |
EP4210747A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-07-19 | Genmab A/S | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma |
EP4210744A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-07-19 | Genmab A/S | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma |
CA3189883A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Brian Elliott | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma |
BR112023004327A2 (pt) | 2020-09-10 | 2023-04-04 | Genmab As | Método para tratar leucemia linfocítica crônica em um sujeito humano |
KR20230157315A (ko) | 2021-01-28 | 2023-11-16 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 사이토카인 방출 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
JP2024512957A (ja) * | 2021-03-23 | 2024-03-21 | 広州凌騰生物医薬有限公司 | Cd3に結合する多重特異性抗原結合タンパク質とその使用方法 |
EP4347042A1 (en) * | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Xencor, Inc. | Dosing of a bispecific antibody that binds cd20 and cd3 |
CN114702593B (zh) * | 2022-03-11 | 2023-12-08 | 苏州思萃免疫技术研究所有限公司 | 一种抗folr1/vegf的全人双特异性抗体及其筛选方法和应用 |
WO2023201226A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for universal tumor cell killing |
US11958906B2 (en) | 2022-04-13 | 2024-04-16 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use |
WO2024061352A1 (zh) * | 2022-09-23 | 2024-03-28 | 广州凌腾生物医药有限公司 | 分离的抗原结合蛋白及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013531470A (ja) * | 2010-04-20 | 2013-08-08 | ゲンマブ エー/エス | ヘテロ二量体抗体Fc含有タンパク質およびその産生方法 |
WO2014047231A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cd3 antibodies, bispecific antigen-binding molecules that bind cd3 and cd20, and uses thereof |
WO2014121087A1 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies comprising chimeric constant domains |
Family Cites Families (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4361549A (en) | 1979-04-26 | 1982-11-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells, and methods of preparing same |
US6893625B1 (en) | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
JP3095168B2 (ja) | 1988-02-05 | 2000-10-03 | エル. モリソン,シェリー | ドメイン‐変性不変部を有する抗体 |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
NZ258392A (en) | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
ES2176574T3 (es) | 1996-09-03 | 2002-12-01 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Utilizacion de anticuerpos bi y triespecificos para la induccion de inmunidad tumoral. |
HUP0100813A3 (en) | 1998-02-25 | 2003-08-28 | Lexigen Pharmaceuticals Corp L | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
IL138857A0 (en) | 1998-04-21 | 2001-10-31 | Micromet Ges For Biomedizinisc | Cd19xcd3 specific polypeptides and uses thereof |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
EA004107B1 (ru) | 1998-08-11 | 2003-12-25 | Айдек Фармацевтикалс Корпорэйшн | Комбинированная терапия в-клеточных лимфом, предусматривающая введение антитела против cd20 |
US6224866B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
DK1176981T3 (da) | 1999-05-07 | 2006-04-10 | Genentech Inc | Behandling af autoimmune sygdomme med antagonister som binder til B celleoverflademarkörer |
US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
ITMI991299A1 (it) | 1999-06-11 | 2000-12-11 | Consiglio Nazionale Ricerche | Uso di anticorpi contro antigeni di superficie per il trattamento della malattia trapianto contro ospite |
US7396917B2 (en) | 2000-12-05 | 2008-07-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Rationally designed antibodies |
US7511121B2 (en) | 2001-03-09 | 2009-03-31 | Arnason Barry G W | Polymeric immunoglobulin fusion proteins that target low-affinity Fcγreceptors |
CA2461631A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Elusys Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for prevention, diagnosis, and treatment of cancer using bispecific molecules |
US7151164B2 (en) | 2002-02-14 | 2006-12-19 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8673589B2 (en) | 2002-05-29 | 2014-03-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Inducible eukaryotic expression system |
ES2559763T3 (es) | 2002-09-10 | 2016-02-15 | Affimed Gmbh | Anticuerpo humano específico de CD3 con propiedades inmunosupresoras |
US7820166B2 (en) | 2002-10-11 | 2010-10-26 | Micromet Ag | Potent T cell modulating molecules |
EP3284753B1 (en) | 2002-10-17 | 2019-06-05 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 for use in the treatment of multiple sclerosis |
US7608260B2 (en) | 2003-01-06 | 2009-10-27 | Medimmune, Llc | Stabilized immunoglobulins |
WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
JP5416338B2 (ja) | 2003-05-09 | 2014-02-12 | デューク ユニバーシティ | Cd20特異的抗体およびその使用方法 |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
EP1635872A4 (en) | 2003-05-30 | 2008-01-02 | Alexion Pharma Inc | ANTIBODIES AND FUSION PROTEINS COMPRISING MODIFIED CONSTANT REGIONS |
AU2004242845B2 (en) | 2003-05-31 | 2011-06-02 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Human-anti-human CD3 binding molecules |
RU2005137325A (ru) | 2003-05-31 | 2006-09-10 | Микромет Аг (De) | Фармацевтическая композиция, содержащая конструкт, специфичный к ерсам |
US20050163782A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-07-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
MXPA06002134A (es) | 2003-08-29 | 2006-05-31 | Genentech Inc | Terapia de trastornos oculares. |
US8399618B2 (en) | 2004-10-21 | 2013-03-19 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions |
NZ546173A (en) | 2003-10-16 | 2009-04-30 | Micromet Ag | Multispecific deimmunized CD3-binders |
WO2005061542A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Genentech, Inc. | Detection of cd20 in transplant rejection |
WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
ES2403055T3 (es) | 2004-04-13 | 2013-05-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-P-selectina |
WO2005103081A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
US20050271658A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-08 | Genentech, Inc. | Preventing autoimmune disease |
BRPI0511782B8 (pt) | 2004-06-03 | 2021-05-25 | Novimmune Sa | anticorpos anti-cd3, uso e método de produção dos mesmos, composição farmacêutica, molécula de ácido nucleico isolada e vetor |
US20060024295A1 (en) | 2004-06-04 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method for treating lupus |
BRPI0516297A (pt) | 2004-10-05 | 2008-09-02 | Genentech Inc | métodos de tratamento de vasculite e artigos de fabricação |
AR051836A1 (es) | 2004-11-30 | 2007-02-14 | Centocor Inc | Antagonistas de receptor 3 simil toll metodos y usos |
US20120189643A1 (en) | 2004-11-30 | 2012-07-26 | Carton Jill M | Toll Like Receptor 3 Antagonists, Methods and Uses |
WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
US7700099B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-04-20 | Merck & Co., Inc. | Non-immunostimulatory antibody and compositions containing the same |
TW200714289A (en) | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
AR053579A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-09 | Genentech Inc | Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) |
CN101203242A (zh) | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 健泰科生物技术公司 | 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法 |
AU2006252733A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to CD20 and uses thereof |
EP2500359A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-17 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
AU2006301492B2 (en) | 2005-10-11 | 2011-06-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
JP2009511067A (ja) | 2005-10-14 | 2009-03-19 | メディミューン,エルエルシー | 抗体ライブラリーの細胞提示 |
DK2463305T3 (en) | 2006-01-12 | 2016-08-29 | Alexion Pharma Inc | Antibodies to OX-2 / CD200 and uses thereof |
EP1820513A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Trion Pharma Gmbh | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies |
US20090220508A1 (en) | 2006-03-15 | 2009-09-03 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Treatment Of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Patients By An Inhibitor Of Complement |
KR20090013763A (ko) | 2006-03-23 | 2009-02-05 | 기린 파마 가부시끼가이샤 | 인간 트롬보포이에틴 수용체에 대한 아고니스트 항체 |
CN102585002A (zh) | 2006-06-02 | 2012-07-18 | 瑞泽恩制药公司 | 人il-6受体的高亲和力抗体 |
NO347649B1 (no) | 2006-12-14 | 2024-02-12 | Regeneron Pharma | Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse. |
ES2667863T3 (es) | 2007-03-29 | 2018-05-14 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
MX2009010611A (es) | 2007-04-03 | 2010-03-26 | Micromet Ag | Enlazadores biespecificos, especificos para especies. |
RS53008B2 (sr) | 2007-04-03 | 2022-12-30 | Amgen Res Munich Gmbh | Interspecijski specifičan cd3-epsilon vezujući domen |
BRPI0811857A2 (pt) | 2007-05-14 | 2014-10-21 | Biogen Idec Inc | Regiões fc (scfc) de cadeia simples, polipeptídeos de aglutinação que as compreendem e métodos relacionados. |
ES2415604T3 (es) | 2007-05-30 | 2013-07-26 | Postech Academy-Industry- Foundation | Proteínas de fusión de inmunoglobulina |
WO2008145137A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Genmab A/S | Recombinant non glycosylated monovalent half-antibodies obtained by molecular engineering |
CA2688275A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Genmab A/S | Stable igg4 antibodies |
US20110077383A1 (en) | 2007-07-03 | 2011-03-31 | Medimmune, Llc | Hinge domain engineering |
ME00973B (me) | 2007-07-31 | 2012-06-20 | Regeneron Pharma | Humana antitjela prema humanom cd20 i postupak njihovog korišćenja |
MX2010001395A (es) | 2007-08-10 | 2010-03-10 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos de alta afinidad de factor de crecimiento de nervio humano. |
ES2566957T3 (es) | 2007-09-26 | 2016-04-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Región constante de anticuerpo modificado |
EP2206775B1 (en) | 2007-09-26 | 2016-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-il-6 receptor antibody |
CA2714296A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | G2 Inflammation Pty Ltd | Humanized anti-c5ar antibodies |
CA2742861A1 (en) | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Engineered antibodies with reduced immunogenicity and methods of making |
SI3330293T1 (sl) | 2008-11-07 | 2019-10-30 | Amgen Res Munich Gmbh | Zdravljenje pediatrične akutne limfoblastne levkemije z bispecifičnimi protitelesi proti CD3XCD19 |
AR074438A1 (es) | 2008-12-02 | 2011-01-19 | Pf Medicament | Proceso para la modulacion de la actividad antagonista de un anticuerpo monoclonal |
EP2373687B1 (en) | 2008-12-03 | 2016-10-26 | Genmab A/S | Igg4 antibody variants having modifications in the constant region |
JP2012515556A (ja) | 2009-01-23 | 2012-07-12 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 低下したエフェクタ機能を有する安定化Fcポリペプチドおよび使用方法 |
JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
TWI682995B (zh) | 2009-03-19 | 2020-01-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗體恆定區域改變體 |
EP2445936A1 (en) | 2009-06-26 | 2012-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
JO3182B1 (ar) | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
JP5837821B2 (ja) | 2009-09-24 | 2015-12-24 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
CN102711810B (zh) | 2009-11-30 | 2015-04-22 | 詹森生物科技公司 | 效应子功能已消除的抗体Fc区突变体 |
ME02505B (me) | 2009-12-29 | 2017-02-20 | Aptevo Res & Development Llc | Heterodimerni vezujući proteini i njihove upotrebe |
US20130129723A1 (en) | 2009-12-29 | 2013-05-23 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof |
PT2505654T (pt) | 2010-02-08 | 2016-11-18 | Regeneron Pharma | Rato de cadeia leve comum |
JP5889181B2 (ja) | 2010-03-04 | 2016-03-22 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
WO2011120134A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Zymeworks, Inc. | Antibodies with enhanced or suppressed effector function |
CN103108885A (zh) | 2010-04-30 | 2013-05-15 | 阿雷克森制药公司 | 在人中具有降低的免疫原性的抗体 |
GB201014033D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
EP2616489B1 (en) | 2010-09-16 | 2016-12-14 | Baliopharm AG | Anti-hutnfr1 antibody |
CN103429737B (zh) | 2010-11-30 | 2020-07-14 | 中外制药株式会社 | 细胞毒诱导治疗剂 |
PT2654780T (pt) | 2010-12-23 | 2017-04-06 | Janssen Biotech Inc | Mutantes ativos de fc de anticorpos resistentes a proteases |
SG192212A1 (en) | 2011-02-08 | 2013-09-30 | Medimmune Llc | Antibodies that specifically bind staphylococcus aureus alpha toxin and methods of use |
KR20160044598A (ko) | 2011-03-29 | 2016-04-25 | 로슈 글리카트 아게 | 항체 Fc 변이체 |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
CN107586340B (zh) | 2011-08-23 | 2022-01-21 | 罗切格利卡特公司 | 对t细胞活化性抗原和肿瘤抗原特异性的双特异性抗体及使用方法 |
JP2015506372A (ja) | 2012-01-27 | 2015-03-02 | グリックニック インコーポレイテッド | IgG2ヒンジドメインを含む融合タンパク質 |
JO3820B1 (ar) | 2012-05-03 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها |
WO2013184761A1 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for making fully human bispecific antibodies using a common light chain |
WO2014012085A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Zymeworks Inc. | Bispecific asymmetric heterodimers comprising anti-cd3 constructs |
WO2014022540A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
JP6471095B2 (ja) | 2012-09-27 | 2019-02-20 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | T細胞エンゲージャーとしての二重特異性IgG抗体 |
EP2905290B1 (en) | 2012-10-05 | 2019-12-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Heterodimeric protein composition |
KR20150064068A (ko) | 2012-10-08 | 2015-06-10 | 로슈 글리카트 아게 | 2개의 Fab 단편을 포함하는 FC-부재 항체 및 이용 방법 |
EP3693385A1 (en) | 2013-07-05 | 2020-08-12 | Genmab A/S | Humanized or chimeric cd3 antibodies |
KR20160029128A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-14 | 자임워크스 인코포레이티드 | 이중특이적 cd3 및 cd19 항원 결합 구조체 |
ES2811923T3 (es) * | 2013-12-17 | 2021-03-15 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-CD3 y métodos de uso |
RU2016129517A (ru) | 2013-12-20 | 2018-01-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биспецифические антитела к her2 и способы применения |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI701042B (zh) * | 2014-03-19 | 2020-08-11 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
KR102614189B1 (ko) | 2014-11-17 | 2023-12-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Cd3xcd20 이특이적 항체를 이용한 종양의 치료 방법 |
CA2981312C (en) | 2015-03-30 | 2023-09-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors |
GB201506407D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
EP3353212B1 (en) | 2015-09-23 | 2021-11-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Optimized anti-cd3 bispecific antibodies and uses thereof |
CN108602889A (zh) | 2015-12-22 | 2018-09-28 | 瑞泽恩制药公司 | 医治急性成淋巴细胞性白血病的双特异性抗cd20/抗cd3抗体 |
-
2015
- 2015-11-17 KR KR1020177015745A patent/KR102614189B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-17 HU HUE15801637A patent/HUE050831T2/hu unknown
- 2015-11-17 EP EP20167215.1A patent/EP3699198A1/en active Pending
- 2015-11-17 PL PL15801637T patent/PL3221359T3/pl unknown
- 2015-11-17 WO PCT/US2015/061139 patent/WO2016081490A1/en active Application Filing
- 2015-11-17 ES ES15801637T patent/ES2809455T3/es active Active
- 2015-11-17 EP EP15801637.8A patent/EP3221359B1/en active Active
- 2015-11-17 CA CA2967820A patent/CA2967820A1/en active Pending
- 2015-11-17 RS RS20201020A patent/RS60739B1/sr unknown
- 2015-11-17 MX MX2017006312A patent/MX2017006312A/es unknown
- 2015-11-17 SI SI201531249T patent/SI3221359T1/sl unknown
- 2015-11-17 AU AU2015350075A patent/AU2015350075B2/en active Active
- 2015-11-17 US US15/527,002 patent/US10662244B2/en active Active
- 2015-11-17 JP JP2017526515A patent/JP6681396B2/ja active Active
- 2015-11-17 DK DK15801637.8T patent/DK3221359T3/da active
- 2015-11-17 PT PT158016378T patent/PT3221359T/pt unknown
- 2015-11-17 LT LTEP15801637.8T patent/LT3221359T/lt unknown
-
2017
- 2017-05-11 IL IL252232A patent/IL252232B/en active IP Right Grant
- 2017-05-12 ZA ZA2017/03290A patent/ZA201703290B/en unknown
-
2018
- 2018-03-19 HK HK18103804.0A patent/HK1244293A1/zh unknown
-
2020
- 2020-06-25 HR HRP20201001TT patent/HRP20201001T1/hr unknown
- 2020-08-21 CY CY20201100782T patent/CY1123688T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013531470A (ja) * | 2010-04-20 | 2013-08-08 | ゲンマブ エー/エス | ヘテロ二量体抗体Fc含有タンパク質およびその産生方法 |
WO2014047231A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cd3 antibodies, bispecific antigen-binding molecules that bind cd3 and cd20, and uses thereof |
WO2014121087A1 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies comprising chimeric constant domains |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BIOL BLOOD MARROW TRANSPLANT, 2013, VOL.19, P.925-933, JPN6019042358, ISSN: 0004213411 * |
J MOL BIOL, 2012, VOL.420, P.204-219, JPN6019042357, ISSN: 0004213410 * |
J TRANSL MED, 2013, 11:160, JPN6019042360, ISSN: 0004213412 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3221359T3 (pl) | 2020-11-16 |
AU2015350075A1 (en) | 2017-06-29 |
IL252232A0 (en) | 2017-07-31 |
MX2017006312A (es) | 2017-08-21 |
HUE050831T2 (hu) | 2021-01-28 |
LT3221359T (lt) | 2020-07-27 |
EP3221359B1 (en) | 2020-05-27 |
JP6681396B2 (ja) | 2020-04-15 |
ZA201703290B (en) | 2021-06-30 |
US20180194841A1 (en) | 2018-07-12 |
US10662244B2 (en) | 2020-05-26 |
KR20170089881A (ko) | 2017-08-04 |
EP3699198A1 (en) | 2020-08-26 |
RS60739B1 (sr) | 2020-09-30 |
CY1123688T1 (el) | 2022-03-24 |
PT3221359T (pt) | 2020-06-23 |
CA2967820A1 (en) | 2016-05-26 |
EP3221359A1 (en) | 2017-09-27 |
KR102614189B1 (ko) | 2023-12-18 |
ES2809455T3 (es) | 2021-03-04 |
WO2016081490A1 (en) | 2016-05-26 |
SI3221359T1 (sl) | 2020-08-31 |
IL252232B (en) | 2021-03-25 |
AU2015350075B2 (en) | 2021-06-03 |
HK1244293A1 (zh) | 2018-08-03 |
HRP20201001T1 (hr) | 2020-10-16 |
DK3221359T3 (da) | 2020-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11434300B2 (en) | Methods and antibody compositions for tumor treatment | |
JP6681396B2 (ja) | Cd3xcd20二特異性抗体を用いて腫瘍を治療する方法 | |
JP7490857B2 (ja) | 抗cd3抗体、cd3及びcd20に結合する二重特異性抗原結合分子、並びにそれらの使用 | |
EA039429B1 (ru) | Способы лечения опухолей с применением биспецифического антитела cd3xcd20 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200310 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200323 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6681396 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |