JP2018502580A - 陽イオン性神経毒 - Google Patents
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Abstract
Description
US2004/0175399
US2004/0086531
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US2004/0151740
US2004/0126396
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US2004/40253274
US2004/0115139
US2002/0010138
US2004/0013692
WO00/10598
WO01/21213
William J. Lipham、Cosmetic and Clinical Applications of Botulinum Toxin (Slack、Inc.、2004年)
ボツリヌスA型神経毒:アミノ酸残基1〜448
ボツリヌスB型神経毒:アミノ酸残基1〜440
ボツリヌスC1型神経毒:アミノ酸残基1〜441
ボツリヌスD型神経毒:アミノ酸残基1〜445
ボツリヌスE型神経毒:アミノ酸残基1〜422
ボツリヌスF型神経毒:アミノ酸残基1〜439
ボツリヌスG型神経毒:アミノ酸残基1〜441
破傷風神経毒:アミノ酸残基1〜457
ボツリヌスA型神経毒:アミノ酸残基449〜871
ボツリヌスB型神経毒:アミノ酸残基443〜862
ボツリヌスC1型神経毒:アミノ酸残基450〜866
ボツリヌスD型神経毒:アミノ酸残基449〜871
ボツリヌスE型神経毒:アミノ酸残基455〜845
ボツリヌスF型神経毒:アミノ酸残基450〜864
ボツリヌスG型神経毒:アミノ酸残基449〜871
破傷風神経毒:アミノ酸残基456〜879
ボツリヌスA型神経毒:アミノ酸残基872〜1278
ボツリヌスB型神経毒:アミノ酸残基863〜1291
ボツリヌスC1型神経毒:アミノ酸残基867〜1291
ボツリヌスD型神経毒:アミノ酸残基872〜1276
ボツリヌスE型神経毒:アミノ酸残基846〜1252
ボツリヌスF型神経毒:アミノ酸残基865〜1278
ボツリヌスG型神経毒:アミノ酸残基872〜1297
破傷風神経毒:アミノ酸残基880〜1315
ボツリヌスA型神経毒:アミノ酸残基M1〜K448
ボツリヌスB型神経毒:アミノ酸残基M1〜K441
ボツリヌスC1型神経毒:アミノ酸残基M1〜K449
ボツリヌスD型神経毒:アミノ酸残基M1〜R445
ボツリヌスE型神経毒:アミノ酸残基M1〜R422
ボツリヌスF型神経毒:アミノ酸残基M1〜K439
ボツリヌスG型神経毒:アミノ酸残基M1〜K446
破傷風神経毒:アミノ酸残基M1〜A457
ボツリヌスA型神経毒:アミノ酸残基A449〜K871
ボツリヌスB型神経毒:アミノ酸残基A442〜S858
ボツリヌスC1型神経毒:アミノ酸残基T450〜N866
ボツリヌスD型神経毒:アミノ酸残基D446〜N862
ボツリヌスE型神経毒:アミノ酸残基K423〜K845
ボツリヌスF型神経毒:アミノ酸残基A440〜K864
ボツリヌスG型神経毒:アミノ酸残基S447〜S863
破傷風神経毒:アミノ酸残基S458〜V879
ボツリヌスA型神経毒:アミノ酸残基N872〜L1296
ボツリヌスB型神経毒:アミノ酸残基E859〜E1291
ボツリヌスC1型神経毒:アミノ酸残基N867〜E1291
ボツリヌスD型神経毒:アミノ酸残基S863〜E1276
ボツリヌスE型神経毒:アミノ酸残基R846〜K1252
ボツリヌスF型神経毒:アミノ酸残基K865〜E1274
ボツリヌスG型神経毒:アミノ酸残基N864〜E1297
破傷風神経毒:アミノ酸残基I880〜D1315
ボツリヌスA型神経毒:アミノ酸残基492〜545
ボツリヌスB型神経毒:アミノ酸残基472〜532
ボツリヌスC1型神経毒:アミノ酸残基494〜543
ボツリヌスD型神経毒:アミノ酸残基489〜539
ボツリヌスE型神経毒:アミノ酸残基466〜515
ボツリヌスF型神経毒:アミノ酸残基485〜536
ボツリヌスG型神経毒:アミノ酸残基489〜538
破傷風神経毒:アミノ酸残基506〜556
エンテロキナーゼ (DDDDK↓)
第X因子 (IEGR↓/IDGR↓)
TEV(タバコエッチ病ウイルス) (ENLYFQ↓G)
トロンビン (LVPR↓GS)
PreScission (LEVLFQ↓GP)。
配列番号2.改変BoNT/A、「CatHN_v1」、核酸配列。
配列番号3.改変BoNT/A、「CatHN_v2」、アミノ酸配列。
配列番号4.改変BoNT/A、「CatHN_v2」、核酸配列。
配列番号5.改変BoNT/A、「CatHN_v3」、アミノ酸配列。
配列番号6.改変BoNT/A、「CatHN_v3」、核酸配列。
配列番号7.改変BoNT/E軽鎖、「CatLC」、アミノ酸配列。
配列番号8.改変BoNT/E軽鎖、「CatLC」、核酸配列。
MPFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVRGIITSKTKSLDKGYNKALNDLCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKRRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMRYKRRFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSRDRPFQLSKYVDNQRLLSTFTEYIKNIINTSILNLRYESNHLIDLSRYASKINIGSKVNFDPIDKNQIQLFNLESSKIEVILKNAIVYNSMYENFSTSFWIRIPKYFNSISLNNEYTIINCMENNSGWKVSLNYGEIIWTLQDTQEIKQRVVFKYSQMINISDYINRWIFVTITNNRLNNSKIYINGRLIDQKPISNLGNIHASNNIMFKLDGCRDTHRYIWIKYFNLFDKELNEKEIKDLYDNQSNSGILKDFWGDYLQYDKPYYMLNLYDPNKYVDVNNVGIRGYMYLKGPRGSVMTTNIYLNSSLYRGTKFIIKKYASGNKDNIVRNNDRVYINVVVKNKEYRLATNASQAGVEKILSALEIPDVGNLSQVVVMKSKNDQGITNKCKMNLQDNNGNDIGFIGFHQFNNIAKLVASNWYNRQIERSSRTLGCSWEFIPVDDGWGERPL
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1. BoNT分子内(ベルト領域を含まないHN内)の残基の位置
2. 二次/三次構造に関連する位置;
3. 残基の種類;
4. 表面露出度。
BoNT/A: P10845
BoNT/B: P10844
BoNT/C1: P18640
BoNT/D: P19321
BoNT/E: Q00496
BoNT/F: YP_001390123
BoNT/G: Q60393
D474、N476、D484、N486、I487、E488、A489、A490、E491、D546、E558、E560、H561、I566、L568、N570、S571、L577、N578、A597、E599、A601、E620、V621、T623、D625、T631、N645、L647、D650、D651、I668、E670、A672、V675、S683、I685、A686、N687、N752、Q753、T755、E756、E757、E758、N760、N761、I762、N763、D825、I831、G832、T847、D848およびD858
V443、G444、D453、S468、D533、E534、N535、T545、L548、D549、I550、D552、S557、L564、S566、N582、V584、N609、L619、N632、E633、G637、A646、I655、E657、V662、E669、S670、I672、D673、N739、I740、N748、N750、I818、G819、T834、I842、N845およびS858
L451、D452、C453、E455、V472、T474、D475、L478、N483、E484、E485、E487、I489、L555、S556、D557、N558、E560、D561、E569、N574、S575、T584、G592、Q594、G596、D617、N640、S641、V642、G645、N646、E661、E665、T667、A670、S678、V680、Q681、E682、S750、G751、S759、Q760、V826、G827、N842、T843、N847およびN853
Q469、E470、E473、N474、D479、E480、N482、V483、Q484、N485、S487、D488、S552、N553、N554、V555、E556、N557、I558、L560、T562、S563、V564、G569、S571、N572、G588、Q590、T614、D616、S619、S622、N636、S637、L639、G641、N642、E657、E661、T663、A666、V669、S674、I676、Q677、E678、S746、G747、D749、E751、N752、I753、Q756、N818、V822、G823、E837、N838、T839、N843、N849およびN850
D474、N476、E479、E480、D484、N486、I487、E488、A489、A490、E491、E492、L496、D497、Q500、Q501、L504、N507、D509、N510、N514、S516、E518、Q527、L530、N533、I534、E535、N539、Y548、I566、L568、D589、A597、E599、A601、L604、Y612、E620、N645、L647、Y648、D651、E737、E741、Y803、Y824、D825、G828、I831、G832およびD835
N463、E464、N468、T469、D474、D475、T476、T477、N478、N482、N485、N495、I499、Q501、I502、Q505、T506、N508、T509、V511、D513、D521、S522、S526、E527、I528、E529、V534、D535、L536、E549、G550、T552、N553、S558、E566、E567、S568、V586、H587、Q608、D613、A616、D617、S619、N630、N633、N639、E654、V656、E658、L660、T663、L665、V666、S671、I673、G674、S675、S676、E677、N678、T746、N751、L753、E754、E756、N758、I759、N760、N761、S799、S821、I822、N840、S841、E845、L846、S847、S848、T850、N851、D852、I854、L855およびI856
N480、Q482、N483、N484、T485、E487、D540、N562、N570、N571、N572、T588、V589、T615、D621、N637、E638、E642、N643、I660、E662、I667、E674、S675、V677、G678、N679、S747、N755、D757、L823、D839、I841、D844、S846およびL847
A457、S458、L459、D461、L462、E486、E487、Q490、D491、N497、N504、D557、T571、T572、L573、Q574、N580、S581、N588、S589、T590、S598、Q605、G606、Q608、T631、I633、S640、Q655、E658、G659、N660、E675、I677、E679、T681、V684、A691、E692、S694、T695、Q696、A772、D773、E774、S862、N866、L867およびD868
N5、N8、N10、D11、N14、D15、Q27、E28、N72、Q75、N118、D121、N122、Q123、N138、Q237、Q290、N297、N362、N365、D366、N378およびN379。
加えられた突然変異の第1のセットは、アルギニンへの置換であった:
S564R、L647R、D650R、D651R、T847R、I849R
突然変異の第2のセットは、リジンへの置換であった:
N476K、N763K、N687K、E599K、I831K、N761K
突然変異の第3のセットは、リジンへの置換であった:
N578K、V675K、I685K、T755K、E757K
Marker: マーカー
E. coli Lysate (soluble): 大腸菌溶菌液(可溶化された)
Purification step: 精製ステップ
[図2、4、6]
% SNAP-25 cleavage: SNAP-25切断%
Basal: 基底
[図3、5、7]
t50 (min): t50(分)
t50 (mean±sem, min): t50(平均±SEM、分)
[図8]
Marker: マーカー
Lane: レーン
Construct: コンストラクト
Calculated pI: 算出pI
Observed pI: 実測pI
[図9]
Marker: マーカー
Whole cell lysate: 全細胞溶菌液
Capture: 捕獲
CatLC final: 最終的なCatLC
[図10]
RFU ratio: RFU比
Reference 参照
Basal: 基底
Claims (25)
- 少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む改変クロストリジウム毒素であって、前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾は、改変クロストリジウム毒素の等電点(pI)を、前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾を欠く、その他の点においては同一のクロストリジウム毒素のpIよりも、少なくとも0.2pI単位高い値に増大し、
前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾は、クロストリジウム毒素結合ドメイン(HCドメイン)中に位置しない、改変クロストリジウム毒素。 - 前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾が、クロストリジウム毒素転位置ドメイン(HNドメイン)中に位置する、請求項1に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾が、クロストリジウム毒素軽鎖中に位置する、
請求項1に記載の改変クロストリジウム毒素。 - 前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾が、クロストリジウム毒素軽鎖中にE3リガーゼ認識モチーフを導入しない、請求項3に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾が、改変クロストリジウム毒素の等電点(pI)を、前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾を欠く、その他の点においては同一のクロストリジウム毒素のpIよりも、少なくとも0.5pI単位高い値に増大する、請求項1から4のいずれか一項に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾が、改変クロストリジウム毒素の等電点(pI)を、前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾を欠く、その他の点においては同一のクロストリジウム毒素のpIよりも、少なくとも1pI単位高い値に増大する、請求項1から4のいずれか一項に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾が、改変クロストリジウム毒素の等電点(pI)を、前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾を欠く、その他の点においては同一のクロストリジウム毒素のpIよりも、少なくとも2pI単位高い値に増大する、請求項1から4のいずれか一項に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾が、改変クロストリジウム毒素の等電点(pI)を、前記の少なくとも1つのアミノ酸修飾を欠く、その他の点においては同一のクロストリジウム毒素のpIよりも、2から5の間のpI単位高い値に増大する、請求項1から4のいずれか一項に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 少なくとも6.5のpIを有する、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 6.5から9.5の間のpIを有する、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 6.5から7.5の間のpIを有する、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 少なくとも1つのアミノ酸修飾が、アミノ酸置換、アミノ酸挿入およびアミノ酸欠失から選択される、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 少なくとも1つのアミノ酸置換が、酸性アミノ酸残基の塩基性アミノ酸残基による置換、酸性アミノ酸残基の非荷電アミノ酸残基による置換および非荷電アミノ酸残基の塩基性アミノ酸残基による置換から選択される、請求項12に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 1箇所から90箇所の間のアミノ酸修飾を含む、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 少なくとも3つのアミノ酸修飾を含む、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 4箇所から40箇所の間のアミノ酸修飾を含む、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 少なくとも1つのアミノ酸修飾が、表面露出アミノ酸残基の修飾である、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- 少なくとも1つのアミノ酸修飾が、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、アスパラギン残基、グルタミン残基、セリン残基、トレオニン残基、アラニン残基、グリシン残基、バリン残基、ロイシン残基およびイソロイシン残基から選択されるアミノ酸残基の修飾を含む、前記の請求項のいずれかに記載の改変クロストリジウム毒素。
- アミノ酸残基が、リジン残基またはアルギニン残基で置換される、請求項18に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の改変クロストリジウム毒素をコードする核酸配列を含む核酸。
- 軽鎖および重鎖を有する単鎖改変クロストリジウム毒素タンパク質を製造する方法であって、請求項20に記載の核酸を、適した宿主細胞中で発現させることと、宿主細胞を溶解して、単鎖改変クロストリジウム毒素タンパク質を含有する宿主細胞ホモジネートを提供することと、単鎖改変クロストリジウム毒素タンパク質を単離することとを含む、方法。
- 改変クロストリジウム毒素を活性化する方法であって、請求項21に記載の方法によって得られる単鎖改変クロストリジウム毒素タンパク質を提供することと、ポリペプチドを、ポリペプチドを軽鎖と重鎖の間に位置する認識部位(切断部位)で切断するプロテアーゼと接触させることと、ポリペプチドを、軽鎖および重鎖がジスルフィド結合によって一緒に連結している二本鎖ポリペプチドに変換することとを含む、方法。
- 医薬において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 斜視(strabismus)、眼瞼痙攣、斜視(squint)、ジストニア(例えば、痙性ジストニア、顎口腔ジストニア、限局性ジストニア、遅発性ジストニア、喉頭ジストニア、四肢ジストニア、頸部ジストニア)、斜頚(例えば、痙性斜頚)、細胞/筋肉を無能力にすること(SNARE下方制御または不活性化による)から恩恵を受ける美容療法(美容)適用、眼球運動の神経筋障害または状態(例えば、共同性斜視(concomitant strabismus)、上下斜視(vertical strabismus)、外直筋麻痺、眼振、甲状腺異常筋疾患)、書痙、眼瞼痙攣、歯ぎしり、ウィルソン病、振戦、チック、分節性ミオクロヌス、痙攣、慢性多発性硬化症による痙縮、異常な膀胱制御をもたらす痙縮、憎悪、背中の痙攣、脚の痙攣、緊張性頭痛、挙筋骨盤症候群、二分脊椎症、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、吃音、片側顔面痙攣、眼瞼障害、脳性麻痺、限局性痙縮、痙性大腸炎、神経性膀胱、アニスムス、四肢痙縮、チック、振戦、歯ぎしり、裂肛、アカラシア、嚥下障害、流涙、多汗症、過剰な唾液分泌、過剰な胃腸分泌、筋肉疼痛(例えば、筋肉痙攣からの疼痛)、頭痛疼痛(例えば、緊張性頭痛)、額の深いしわ、皮膚の細かいしわ、癌、子宮障害、泌尿生殖器障害、泌尿生殖器神経疾患、慢性神経性炎症および平滑筋障害から選択される疾患または状態の予防または治療において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の改変クロストリジウム毒素。
- 実質的に本明細書に記載されるような、添付の図面を参照する、改変クロストリジウム毒素。
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