ES2893838T3 - Composición que comprende toxina botulínica - Google Patents
Composición que comprende toxina botulínica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2893838T3 ES2893838T3 ES17707051T ES17707051T ES2893838T3 ES 2893838 T3 ES2893838 T3 ES 2893838T3 ES 17707051 T ES17707051 T ES 17707051T ES 17707051 T ES17707051 T ES 17707051T ES 2893838 T3 ES2893838 T3 ES 2893838T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition
- botulinum neurotoxin
- units
- botulinum
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 128
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 title claims description 80
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 title claims description 29
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 108010074523 rimabotulinumtoxinB Proteins 0.000 claims abstract 2
- 231100001103 botulinum neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 45
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 claims description 37
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 33
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims description 22
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 22
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 22
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 6
- 238000009499 grossing Methods 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 18
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 9
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 4
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 4
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 4
- 102000000583 SNARE Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010041948 SNARE Proteins Proteins 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 108010069023 botulinum toxin type E Proteins 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 4
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 101710117524 Botulinum neurotoxin type B Proteins 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 3
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- -1 glycerin Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 2
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 2
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 2
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 2
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 102000003786 Vesicle-associated membrane protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000169 Vesicle-associated membrane protein 2 Proteins 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 201000002886 generalized dystonia Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 201000002899 segmental dystonia Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 1
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059237 Auriculotemporal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101710117542 Botulinum neurotoxin type A Proteins 0.000 description 1
- 101710117515 Botulinum neurotoxin type E Proteins 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241001147768 Clostridium argentinense Species 0.000 description 1
- 241000186542 Clostridium baratii Species 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 206010065562 Crocodile tears syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061842 Entropion Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 1
- 206010056696 Gaze palsy Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000004041 Gustatory Sweating Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028632 Myokymia Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010052087 Oscillopsia Diseases 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000015799 Qa-SNARE Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010469 Qa-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000009505 Sphincter of Oddi Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005248 Vocal Cord Paralysis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036617 axillary hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 208000032257 benign familial neonatal 1 seizures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001460 masseteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001611 motor endplate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 201000002851 oromandibular dystonia Diseases 0.000 description 1
- 231100000898 oscillopsia Toxicity 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036563 plantar hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000007832 reinnervation Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 201000002849 spasmodic dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001942 upper esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 206010046947 vaginismus Diseases 0.000 description 1
- ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N vamp regimen Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composición que comprende a) neurotoxina botulínica b) ácido hialurónico no reticulado que tiene un peso molecular promedio de 2,5 MDa a 4,5 MDa.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición que comprende toxina botulínica
La presente invención se refiere a una composición que comprende (a) neurotoxina botulínica y (b) ácido hialurónico no reticulado que tiene un peso molecular promedio de 2,5 MDa a 4,5 MDa, y su uso para el tratamiento o prevención de la distonía, la espasticidad y/o las arrugas. Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para suavizar cosméticamente o prevenir arrugas que comprende la etapa de administrar la presente composición.
Antecedentes
La "neurotoxina botulínica" (BoNT) puede considerarse como un término general para un grupo de varias proteínas neurotóxicas muy similares. La neurotoxina botulínica de origen natural es producida por una bacteria anaeróbica y que forma esporas, el Clostridium botulinum, y raramente por otras especies de Clostridium, como C. butyricum, C. barati y C. argentinense. Actualmente existen ocho serotipos diferentes de la toxina que se conocen como tipo A, B, C1, C2, D, E, F y G. Algunos de estos tipos, como A, B, E y F, son tóxicos para los seres humanos, mientras que los tipos C, D y G causan toxicidad con mayor frecuencia, por ejemplo, en aves, caballos, ganado y primates.
Los complejos de toxina botulínica están presentes en forma de complejos de proteínas de alto peso molecular que comprenden dos componentes; específicamente, el componente de neurotoxina de acción paralizante y un componente de proteína bacteriana no tóxica asociado que puede considerarse como una proteína de cobertura que incluye proteínas hemaglutininas y no hemaglutininas. El peso molecular de los complejos de toxina botulínica varía entre los distintos serotipos A, B, C1, C2, D, E, F y G de toxina botulínica desde aproximadamente 300 kDa hasta aproximadamente 900 kDa. Con respecto a la aplicación terapéutica, se informa que la proteína de cobertura no tiene una función significativa y no contribuye a las propiedades neurotóxicas. El componente de neurotoxina se expresa como un precursor de cadena simple inactivo (polipéptido no escindido) que tiene un peso molecular para todos los serotipos de toxina botulínica que se conocen de aproximadamente 150 kDa. Este precursor de cadena simple se activa mediante escisión proteolítica para generar una proteína de dos cadenas que se enlazan por disulfuro. La proteína de cadena ligera de aproximadamente 50 kDa contiene el dominio catalítico y es una metaloproteinasa que contiene zinc y actúa como una endopeptidasa de zinc. La proteína de cadena pesada de aproximadamente 100 kDa comprende un dominio de translocación y un dominio de unión al receptor. La cadena pesada media la unión a las terminaciones nerviosas colinérgicas presinápticas, en particular a la parte presináptica de la placa motora terminal o unión neuromuscular, y la internalización de la toxina en la célula.
Con respecto a lo que se mencionó anteriormente, cuando se transporta a la unión neuromuscular, el dominio de unión al receptor de la cadena pesada proporciona especificidad colinérgica y une la toxina a los receptores presinápticos. Subsecuentemente, la neurotoxina puede ingresar a la célula neuronal a través de endocitosis mediada por receptores y permanece dentro de las vesículas endocíticas de las células neuronales. Tras la acidificación de la vesícula, la cadena ligera se transloca al citoplasma y se separa. La proteína de cadena ligera es una subsección que actúa como endopeptidasa de zinc y es capaz de separar diferentes proteínas del aparato de fusión de vesículas y previene la exocitosis de las vesículas. En particular, la porción tóxica de la cadena ligera es capaz de escindir una o más de las proteínas que forman el complejo proteico SNARE en dependencia del serotipo de BoNT, en donde el complejo SNARE está formado por s Na P-25, sintaxina y VAMP. El complejo SNa Re normalmente se fusiona con la membrana y, por tanto, se permite que el neurotransmisor acetilcolina abandone la célula. Al descargar el neurotransmisor acetilcolina en la hendidura sináptica, se transmite un impulso nervioso al músculo, que le indica que se contraiga. Como se previene la formación del complejo SNARE a través de la escisión de una proteína esencialmente a partir de dicho complejo mediante, por ejemplo, BoNT/A, se detiene la liberación de acetilcolina. En consecuencia, se bloquea la transmisión entre el nervio y el músculo, lo que finalmente provoca parálisis (botulismo).
Sin embargo, a pesar de su alta toxicidad, la toxina botulínica se ha usado como ingrediente farmacéutico activo aprobado desde principios de la década de 1980, en particular en el tratamiento de trastornos motores específicos, como el espasmo del párpado (blefaroespasmo) o torcedura del cuello (tortícolis espasmodicus). Adicionalmente, la toxina botulínica se usa en el campo de la medicina cosmética, por ejemplo en el tratamiento estético. Además, se supone que el tratamiento de las arrugas glabelares tiene efectos psicológicos adicionales. En particular, se informa que este tratamiento reduce los síntomas que se relacionan con el trastorno depresivo mayor.
Las neurotoxinas botulínicas son inherentemente inestables, en particular en condiciones alcalinas. Adicionalmente, se informa que son termolábiles. Para este propósito, las neurotoxinas botulínicas comerciales con frecuencia se almacenan como material liofilizado o secado al vacío y con frecuencia contienen adicionalmente excipientes, que se añaden para preservar la integridad y potencia de la neurotoxina botulínica durante el almacenamiento y la posible reconstitución posterior.
Con respecto a las indicaciones médicas y cosméticas mencionadas anteriormente, la neurotoxina botulínica usualmente debe administrarse aproximadamente cada 3 meses. Para proporcionar un régimen de dosificación más
deseable, el documento US 2012/014532 A1 sugiere las formulaciones de depósito, en donde se supone que la toxina botulínica tiene un tiempo de residencia incrementado en una ubicación subdérmica. Con referencia a los Ejemplos, el ácido hialurónico que se usó para las formulaciones es ácido hialurónico sustancialmente reticulado que se preparó a partir de un ácido hialurónico no reticulado con un peso molecular inferior y un reticulante como el éter diglicídico de 1,4-butanodiol. Sin embargo, las formulaciones de liberación prolongada que se sugirieron anteriormente aún parecen ser improbables en vista de su aplicación. En particular, los rellenos en la formulación de acuerdo con el documento US 2012/014532 pueden permanecer durante mucho tiempo en el sitio de administración. Por tanto, fue un objetivo de la presente invención superar los inconvenientes ilustrados anteriormente. En particular, fue un objetivo de la invención proporcionar una formulación mejorada de neurotoxina botulínica que proporciona un efecto de duración prolongado de la toxina botulínica. En particular, debe proporcionarse una formulación que asegure la ausencia de partes residuales de una administración anterior en el momento de una administración posterior. Adicionalmente, los efectos secundarios indeseables deben prevenirse o al menos reducirse significativamente.
Los objetivos de la presente invención se han resuelto inesperadamente mediante una composición específica que comprende (a) neurotoxina botulínica tipo A y (b) ácido hialurónico no reticulado que tiene un peso molecular promedio en peso de 2,5 MDa a 4,5 MDa así como mediante regímenes de dosificación específicos para dicha composición.
Los inventores descubrieron que la composición de la presente invención permite la aplicación de cantidades inesperadamente altas de neurotoxina botulínica, mientras que en las formulaciones de toxina botulínica convencionales las dosis de toxina botulínica no se pueden simplemente aumentar para incrementar la cantidad de entrada en las células de manera que el efecto anterior se consiga. Esto se debe a que se supone que una parte sustancial de la toxina botulínica alcanza rápidamente la circulación sistémica a través del drenaje linfático o directamente a través del sistema venoso. Al alcanzar la circulación sistémica, la toxina botulínica puede propagarse al tejido adyacente y causar efectos secundarios en la ubicación correspondiente. Por ejemplo, una sobredosis de una formulación convencional de toxina botulínica que se inyecta en la arruga glabelar puede resultar en un párpado caído. De acuerdo con la presente invención, ahora se pueden administrar cantidades significativamente mayores de neurotoxina botulínica sin usar una formulación de depósito que permanece durante días, semanas o meses en el sitio de administración.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona una composición que comprende (a) neurotoxina botulínica y (b) ácido hialurónico no reticulado, que tiene un peso molecular promedio de 2,5 MDa a 4,5 MDa. La composición puede tener una viscosidad intrínseca de 2,7 a 3,3 m3/kg.
Adicionalmente, esta invención proporciona la presente composición para el uso en el tratamiento de la distonía, en donde se administran de 220 a 500 unidades de neurotoxina botulínica, o para el uso en el tratamiento de la espasticidad, en la donde se administran de 500 a 1000 unidades de neurotoxina botulínica. La composición puede usarse en el tratamiento de arrugas, en donde se administran de 40 a 50 unidades de neurotoxina botulínica.
Esta invención además proporciona un método para suavizar cosméticamente o prevenir las arrugas de un mamífero, preferentemente las arrugas que son una consecuencia de una extensa actividad mímica, en donde dicho método comprende (i) administrar la presente composición y (ii) repetir la administración después de 4 a 9 meses. Finalmente, un objeto de la presente invención es el uso cosmético de la presente composición, preferentemente las arrugas que son una consecuencia de la actividad mímica, en donde la composición aplicada comprende de 40 a 50 unidades de neurotoxina botulínica.
Descripción detallada de la invención
La composición de la presente invención comprende como componente (a) neurotoxina botulínica.
En una modalidad preferida, el componente (a) es neurotoxina botulínica de tipo B. (BoNT/B). La neurotoxina botulínica tipo B muestra un comportamiento catalítico para la escisión en la proteína de membrana asociada a vesículas 2 (VAMP 2).
En una modalidad alternativa preferida, el componente (a) es neurotoxina botulínica de tipo E. (BoNT/E). La neurotoxina botulínica tipo E también escinde la proteína 25 de 25 kD (kiloDalton) asociada al sinaptosoma, SNAP-25, pero se dirige a diferentes secuencias de aminoácidos dentro de esta proteína, en comparación, por ejemplo, con la neurotoxina botulínica tipo A. La neurotoxina botulínica tipo E comprende ocho subtipos, BoNT/E1 a BoNT/E8 y también puede estar presente como neurotoxina botulínica recombinante. La secuencia y preparación de la neurotoxina botulínica tipo E se describe, por ejemplo, en el documento WO 2014/068317. En particular, se hace referencia a la SEQ. ID N o . 1, 2 y 3.
En una modalidad preferida particular, la composición de la presente invención comprende como componente (a) neurotoxina botulínica tipo A.
El complejo de neurotoxina botulínica tipo A comprende preferentemente un componente de neurotoxina de aproximadamente 150 kDa, que se puede separar en la cadena ligera (aproximadamente 50 kDa) y la cadena pesada (aproximadamente 100 kDa) que se describieron anteriormente y opcionalmente una o más proteínas de cobertura como la hemaglutinina o la no hemaglutinina. En una modalidad preferida, el complejo de neurotoxina botulínica tipo A puede tener un peso molecular de 300 kDa a 900 kDa, especialmente 300, 600 o 900 kDa. Alternativamente preferido, el complejo de neurotoxina botulínica tipo A comprende el componente de neurotoxina y proteínas adicionales, como las proteínas hemaglutinina o las no hemaglutinas.
La neurotoxina botulínica tipo A se considera un compuesto muy tóxico. Los valores de DL50 en ratones se extienden desde aproximadamente 30 pg/kg en donación intravenosa a aproximadamente 3 ng/kg en inhalación. La dosificación de la toxina botulínica está relacionada con la actividad biológica y se mide en unidades biológicas (E), respectivamente en unidades de ratón (UR), en donde una unidad biológica (E) corresponde a una unidad de ratón (UR). Una unidad biológica (E) corresponde a la cantidad de toxina que se inyecta en el abdomen, en donde la cantidad es lo suficientemente alta como para matar al 50 % de un grupo de ratones Swiss Webster hembra, cada uno con un peso corporal de 18 a 20 gramos.
Como se mencionó anteriormente, la neurotoxina botulínica tipo A se puede obtener a partir de cultivos de Clostridium botulinum. La proteína puede precipitarse del medio de cultivo y purificarse mediante varias etapas de centrifugación, precipitación y adsorción. La toxina purificada puede almacenarse a -70 °C y descongelarse subsecuentemente sin pérdida de eficacia de la toxina. Una disolución de la toxina sólida y solución salina isotónica estéril se puede almacenar en el refrigerador por un máximo de cuatro horas sin perder su potencia. Esta reconstitución se puede realizar al añadir una cantidad específica de solución salina al 0,9 % a una cantidad específica de toxina botulínica de manera que se obtenga una concentración específica de neurotoxina botulínica tipo A por volumen, que usualmente se mide en unidades/mL.
En una modalidad la presente invención abarca isoformas, homólogos, ortólogos y parálogos de la toxina botulínica que muestran al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % y hasta el 60 %, hasta el 70 %, hasta el 80 %, hasta el 90 %, hasta el 100% de identidad de secuencia con la toxina botulínica de tipo natural, por ejemplo, la toxina botulínica A de tipo natural. La identidad de secuencia puede calcularse mediante cualquier algoritmo adecuado para alcanzar resultados fiables, por ejemplo mediante el uso del algoritmo FASTA (W.R. Pearson & D.J. Lipman PnAS (1988) 85:2444-2448). La identidad de secuencia puede calcularse mediante la comparación de dos polipéptidos o dos dominios como dos dominios LC o fragmentos de los mismos. Las toxinas botulínicas modificadas y recombinantes también están dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, la presente invención también se refiere a las toxinas botulínicas que se modifican químicamente, por ejemplo, mediante pegilación, glicosilación, sulfatación, fosforilación o cualquier otra modificación, en particular de uno o más aminoácido(s) que se exponen a la superficie o a disolvente. Las isoformas, homólogos, ortólogos, parálogos y mutantes recombinantes modificados adecuados para el uso en la presente invención son biológicamente activos, es decir, capaces de translocarse dentro de las neuronas y escindir proteínas del complejo SNARE (por ejemplo SNAP25) para ejercer sus efectos paralizantes musculares.
La composición de la presente invención comprende adicionalmente ácido hialurónico no reticulado que tiene un peso molecular promedio de 2,5 MDa a 4,5 MDa como componente (b). El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano que se puede representar mediante la siguiente fórmula estructural:
Por tanto, el ácido hialurónico puede considerarse como un polímero de disacáridos, en donde dichos disacáridos están compuestos por dos derivados de glucosa, específicamente, ácido D-glucurónico y la D-N-acetilglucosamina. En el disacárido, el ácido glucurónico está glucosídicamente enlazado (3(1 —^3) a la N-acetilglucosamina que, a su vez, está glucosídicamente enlazada 3(1—4) al siguiente ácido glucorónico.
Los inventores descubrieron que la composición de la presente invención debe comprender un grado específico de ácido hialurónico. El ácido hialurónico que se usó en la presente invención tiene un peso molecular bastante alto, en
donde el alto peso molecular no se logra mediante la reticulación sino mediante cadenas lineales que tienen longitudes respectivas.
En la presente invención, el ácido hialurónico que se usó como componente (b) es un ácido hialurónico no reticulado que tiene un peso molecular promedio de 2,5 MDa a 4,5 MDa, preferentemente de 2,7 a 4,2 MDa, con mayor preferencia de 3,0 a 4,0 MDa, en particular de 3,3 a 3,8 MDa.
El peso molecular promedio del ácido hialurónico se calculó a partir de la viscosidad intrínseca determinada. Por tanto, puede denominarse "peso molecular promedio de la viscosidad".
La viscosidad intrínseca del ácido hialurónico se midió de acuerdo con Ph.Eur. 6.0, 2.2.9, con el uso del viscosímetro capilar Ubbelohde a 20 °C y agua como disolvente. El respectivo peso molecular promedio M se calculó de acuerdo con la relación de Mark-Houwink
En donde " es la viscosidad intrínseca, log (K) es la intersección y a es la pendiente. Preferentemente, para el ácido hialurónico no reticulado, a puede establecerse en 0,7.
En una modalidad preferida, el ácido hialurónico (b) se puede caracterizar por su viscosidad intrínseca. Preferentemente, la viscosidad intrínseca es de 2,7 a 3,3 m3/kg, con mayor preferencia de 2,80 a 3,20 m3/kg. Aún con mayor preferencia de 2,90 a 3,15 m3/kg, en particular aproximadamente 3,09 m3/kg. La viscosidad se determina como se describió anteriormente.
Se observa que en la presente invención el término "ácido hialurónico no reticulado" comprende todas las sales, hidratos y/o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el ácido hialurónico no reticulado está presente en forma de sal de sodio.
En una modalidad preferida de la invención, el índice de polidispersidad del hialurónico no reticulado puede ser de 1,0 a 5,0, preferentemente de 1,1 a 4,0, con mayor preferencia de 1,2 a 3,5, aún con mayor preferencia de 1,3 a 3,0, especialmente 1,4 a 2,5, en particular 1,5 a 2,0.
Con respecto a la química, la dispersión puede considerarse como una dimensión de la heterogeneidad de los tamaños de las moléculas o partículas. En una colección uniforme, los objetos tienen el mismo tamaño, forma o masa. El índice de polidispersidad (IPD) o simplemente el índice de dispersión D, es una medida de la distribución de la masa molecular en una muestra de polímero dada y se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:
en donde
Mw es el peso molecular promedio en peso y
Mn es el peso molecular promedio numérico.
Ambos, el Mw y el Mn pueden determinarse mediante cromatografía por filtración de gel (GPC),
En una modalidad preferida, la presente composición puede contener de 2 a 4 unidades, preferentemente de 2,2 a 3,8 unidades, con mayor preferencia de 2,4 a 3,6 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente de neurotoxina botulínica tipo A por miligramo de ácido hialurónico no reticulado.
En una modalidad alternativa preferida, la presente composición puede contener de 20 a 40 unidades, preferentemente de 22 a 38 unidades, con mayor preferencia de 24 a 36 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente de neurotoxina botulínica tipo A por miligramo de ácido hialurónico no reticulado.
La composición de la presente invención puede comprender otras sustancias farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales, agentes eliminadores de radicales, agentes estabilizadores de neurotoxinas, inhibidores de la cristalización, azúcares, aminoácidos, vitaminas, agentes anestésicos, tensioactivos, modificadores de la tonicidad y similares. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente descripción, se refiere a aquellos compuestos o sustancias que son adecuados para el contacto con los tejidos de los mamíferos, especialmente humanos. El término "comprende", como se usa en la presente descripción, pretende abarcar ambos, el término abierto "incluye" y el término cerrado "consiste (en)".
En una modalidad, la composición de la presente invención comprende preferentemente
c) sal
d) agente estabilizador de neurotoxinas
e) inhibidor de la cristalización,
f) tampón y/o
g) agente eliminador de radicales.
Una sal (c) puede ser cualquier sal fisiológicamente aceptable, preferentemente una sal de sodio, con mayor preferencia cloruro de sodio.
Un agente estabilizador de neurotoxina (d) puede considerarse como un compuesto que estabiliza la neurotoxina botulínica, preferentemente la proteína de la neurotoxina botulínica tipo A y previene la degradación de dicha proteína. Los ejemplos son proteínas como albúmina sérica humana (HSA) y gelatina, en donde se prefiere la HSA. En una modalidad alternativa preferida, la presente composición no contiene ningún agente estabilizador de neurotoxina, preferentemente está libre de albúmina sérica humana (HSA).
Un inhibidor de la cristalización (e) es una sustancia que previene la cristalización de la neurotoxina, por ejemplo, durante una etapa de liofilización. Los ejemplos de inhibidores de la cristalización son azúcares, como la glucosa, la fructosa, la galactosa, la trehalosa, la sacarosa y la maltosa. Se prefieren la glucosa, la fructosa y la sacarosa, en particular la sacarosa.
Los tampones (f) son sustancias que se usan para proporcionar un valor de pH específico cuando la composición está en una disolución, preferentemente una disolución acuosa, para lograr una aplicación indolora, como una inyección. Preferentemente, cuando la composición está en forma de disolución acuosa, los tampones proporcionan un valor de pH entre 6,1 y 7,6, preferentemente entre 6,2 y 7,2, con mayor preferencia entre 6,3 y 7,1, y en particular entre 6,5 y 7,0. Los tampones pueden ser, por ejemplo, tampones de fosfato, tampones de citrato-fosfato, tampones de lactato, tampones de acetato y similares.
Un compuesto que previene o ralentiza la degradación de la toxina botulínica puede considerarse un agente eliminador de radicales (g). Los ejemplos de agentes eliminadores de radicales son polioles, como la glicerina, y alcoholes de azúcar, como el manitol, el inositol, el lactilol, el isomaltitol, el xilitol, el eritriol y el sorbitol.
En una modalidad preferida, la presente composición no comprende el manitol.
En una modalidad, la presente composición puede contener preferentemente:
a) de 20 a 40 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A
b) de 2,5 a 9 mg de ácido hialurónico no reticulado
c) de 3,6 a 20 mg de sal, preferentemente cloruro de sodio
d) de 0 a 1,5 mg o de 0,2 a 1,5 mg de agente estabilizador de neurotoxinas, preferentemente albúmina sérica humana
e) de 0,4 a 0,94 mg de inhibidor de la cristalización
f) de 0,3 a 0,6 mg de tampón, preferentemente tampón de fosfato
g) de 20 a 40 mg de agente eliminador de radicales.
La composición que se mencionó anteriormente puede estar preferentemente en forma de un liofilizado, de manera que la composición puede almacenarse sin pérdida de eficacia de la neurotoxina botulínica, preferentemente la neurotoxina botulínica tipo A. La composición que comprende la neurotoxina botulínica liofilizada, preferentemente la neurotoxina botulínica tipo A, se puede obtener al reconstituir el liofilizado con solución salina estéril. La reconstitución se realiza preferentemente con solución salina al 0,9 %, preferentemente en una cantidad de 1 mL. La concentración de la composición acuosa puede estar preferentemente en los siguientes rangos
a) de 20 a 40 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A por mL b) de 0,25 a 0,9 % p/v de ácido hialurónico
c) de 0,36 a 2,0 % p/v de sal, preferentemente cloruro de sodio
d) de 0 a 0,15 % p/v o de 0,02 a 0,15 % p/v de agente estabilizador de neurotoxinas, preferentemente albúmina sérica humana
e) de 0,04 a 0,094 % p/v de inhibidor de la cristalización
f) de 0,03 a 0,06 % p/v de tampón, preferentemente tampón de fosfato
g) 2,0 a 4,0% p/v de agente eliminador de radicales.
En una modalidad alternativa, la presente composición puede contener preferentemente:
a) de 200 a 400 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A
b) de 2,5 a 9 mg de ácido hialurónico no reticulado
c) de 3,6 a 20 mg de sal, preferentemente cloruro de sodio
d) de 0 a 15 mg o 0,2 a 1,5 mg de agente estabilizador de neurotoxinas, preferentemente albúmina sérica
humana
e) de 4 a 9,4 mg de inhibidor de la cristalización
f) de 0,3 a 0,6 mg de tampón, preferentemente tampón de fosfato
g) de 200 a 400 mg de agente eliminador de radicales.
La composición alternativa que se mencionó anteriormente puede estar preferentemente en forma de un liofilizado, de manera que la composición se puede almacenar sin pérdida de potencia de la neurotoxina botulínica, preferentemente la neurotoxina botulínica tipo A. La composición que comprende la neurotoxina botulínica, preferentemente la neurotoxina botulínica tipo A, puede obtenerse al reconstituir el liofilizado con solución salina estéril. La reconstitución se realiza preferentemente con solución salina al 0,9 %, preferentemente en una cantidad de 1 mL. La concentración de la composición acuosa puede estar preferentemente en los siguientes rangos a) de 200 a 400 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A por mL b) de 0,25 a 0,9 % p/v de ácido hialurónico
c) de 0,36 a 2,0 % p/v de sal, preferentemente cloruro de sodio
d) de 0 a 1,5 % p/v o de 0,2 a 1,5 % p/v de agente estabilizador de neurotoxinas, preferentemente albúmina sérica humana
e) de 0,4 a 0,94 % p/v de inhibidor de la cristalización
f) de 0,03 a 0,06 % p/v de tampón, preferentemente tampón de fosfato
g) de 20 a 40 % p/v de agente eliminador de radicales.
En una modalidad preferida, la presente composición puede comprender dos subcomposiciones. Una primera subcomposición puede comprender preferentemente los componentes a), d, e) y g) en forma de un liofilizado que se reconstituye para el uso con solución salina estéril al 0,9 %. En una modalidad alternativa preferida, la primera subcomposición en forma de liofilizado está libre de albúmina sérica humana (HSA). La segunda subcomposición puede comprender preferentemente una disolución acuosa de los componentes b) y f). Preferentemente, ambas subcomposiciones pueden combinarse para obtener la composición real antes de su aplicación.
En una modalidad preferida, la composición de la presente invención puede estar presente como una composición lista para usar, es decir, la presente composición puede estar presente en una forma que puede administrarse directamente al paciente. En una modalidad preferida, la composición puede estar presente en forma de vaso o jeringa precargados, en donde el vaso o jeringa precargado puede almacenarse preferentemente a una temperatura de 0 ° a 15 °C, con mayor preferencia de 2 a 10 °C.
Cuando está en forma de una disolución reconstituida, la presente composición puede tener preferentemente una viscosidad dinámica de 1,5 a 4 Pas, preferentemente de 1,7 a 3,8 Pas, con mayor preferencia de 2,0 a 3,0 Pas que se determina a 25 °C y con el uso de una frecuencia de oscilación de 1 Hz. Esta viscosidad de la disolución permite, por ejemplo, una aplicación mediante inyección a través de una aguja de calibre 25 a 32.
La viscosidad del complejo se determinó con el uso de un reómetro Anton Paar MCR 302. La frecuencia de oscilación se varió de 10 Hz a 0,1 Hz. A 1 Hz y 25 °C se midió una viscosidad compleja de 2,31-2,45 Pa*s, G' de 8,9485-9,5135 y tan(5) de 1,279-1,282.
Adicionalmente, cuando está en forma de una disolución reconstituida, la presente composición puede tener preferentemente una osmolalidad de 200 a 400 miliosmoles por litro, preferentemente de 250 a 370 miliosmoles por litro, en particular de 270 a 325 miliosmoles por litro. Preferentemente, la osmolalidad se puede determinar de acuerdo con Ph.Eur 6.0, sección 2.2.35.
Un objeto adicional de la presente invención es la composición de la invención para el uso en el tratamiento de la distonía, en donde se administran de 200 a 500 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A. Con mayor preferencia, de 220 a 480, de 240 a 460, de 260 a 440, de 280 a 420, de 300 a 400, de 320 a 380 o de 340 a 380 unidades o cualquier combinación de las mismas, por ejemplo, de 240 a 380 unidades, se pueden usar.
La distonía describe un estado patológico que se caracteriza por una disfunción del tono de los músculos. La distonía se considera una hipercinesia extrapiramidal. La distonía puede resultar en contracciones involuntarias y persistentes de los músculos (esqueléticos). Esta disfunción se expresa en tensiones extremas y la desalineación del cuerpo. Una distonía puede ocurrir, por ejemplo, debido a un defecto genético, como un patrón de enfermedad independiente (distonía primaria), así como en línea con otras enfermedades (distonía secundaria), como mal de Parkinson, o como resultado de un accidente cerebrovascular. En dependencia del grado de propagación, la distonía se puede diferenciar en tres tipos:
- distonía focal, en donde solo se afecta una parte del cuerpo,
- distonía segmentaria, en donde se afecta más de una parte del cuerpo,
- distonía generalizada, en donde todo el cuerpo se afectada.
Los ejemplos de distoma focal son la distoma laríngea (distoma de la voz) o la distoma cervical (desalineación de la cabeza/cuello) o, en donde la distonía cervical también puede considerarse como distonía segmentaria, blefaroespasmo (parpadeo incontrolado de un párpado), distonía oromandibular (afección del zona bucal y/o masticatoria) y disfonía espasmódica (afección de las cuerdas vocales). Un ejemplo de distonía generalizada es el síndrome de Segawa, que se caracteriza por anomalías en las posiciones de las piernas.
En una modalidad, la presente composición para el uso en el tratamiento de la distonía se administra por vía parenteral, preferentemente en forma de inyección. Dicha inyección puede realizarse preferentemente en o cerca de la parte del cuerpo afectada, en donde la inyección es preferentemente subcutánea o intramuscular, en particular intramuscular.
Un objeto adicional de la presente invención es la composición de la invención para el uso en el tratamiento de la espasticidad, en donde se administran de 500 a 1000 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica de tipo A. Con mayor preferencia, pueden usarse de 550 a 950, de 600 a 900, de 650 a 850 o de 700 a 800 unidades o cualquier combinación de las mismas, por ejemplo, de 600 a 850 unidades.
La espasticidad puede describirse como un aumento de la tensión interna de los músculos (esqueléticos). El origen de la espasticidad es un daño de las áreas del sistema nervioso central responsables de los movimientos, en donde estas áreas son el cerebro y la médula espinal, en particular el tracto piramidal de la primera motoneurona. La razón más común de espasticidad es un daño hipóxico del área motora del cerebro por un infarto cerebral. Una monoespasticidad es una parálisis espástica de un músculo o una extremidad. Los ejemplos de músculos que pueden estar espásticamente paralizados son el flexor radial del carpo, el flexor cubital del carpo, el flexor, el flexor común superficial, el flexor digital profundo, el braquiorradial, el bíceps braquial, el pronador cuadrado, el pronador redondo, el flexor largo del pulgar, el flexor corto del pulgar, el oponente del pulgar. Una paraspasticidad se caracteriza por la parálisis de ambas piernas. Una hemispasticidad describe la parálisis de las extremidades de una mitad del cuerpo o una mitad de la cara (espasmo hemifacial). Finalmente, una tetraspasticidad se refiere a la parálisis espástica de las cuatro extremidades, en donde adicionalmente también pueden estar afectados los músculos del cuello y del núcleo.
En una modalidad, la presente composición para el uso en el tratamiento de la espasticidad se administra por vía parenteral, preferentemente en forma de inyección. Dicha inyección puede realizarse preferentemente en o cerca de la parte del cuerpo afectada, en donde la inyección es preferentemente subcutánea o intramuscular, en particular intramuscular.
La composición de la invención puede usarse en el tratamiento de arrugas, en donde se administran de 40 a 55 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A. Con mayor preferencia, se pueden usar de 42 a 52, de 43 a 49, de 44 a 48 o de 45 a 47 unidades o cualquier combinación de las mismas, por ejemplo, de 43 a 50 unidades. El tratamiento de las arrugas con toxina botulínica puede tener efectos psicológicos. En particular, se informa que las personas que padecen de depresiones se sienten menos deprimidas después del tratamiento de las arrugas, en particular de la arruga glabelar, mediante la inyección de toxina botulínica.
En una modalidad, la presente composición para el uso en el tratamiento de las arrugas se administra por vía parenteral, preferentemente en forma de inyección. Dicha inyección puede realizarse preferentemente en o cerca de las arrugas correspondientes, en donde se prefiere la arruga glabelar. La inyección es preferentemente subcutánea. La presente composición puede usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con inervación colinérgica hiperactiva de músculos o glándulas exocrinas, en donde se administran de 20 a 1500 unidades, preferentemente de 100 a 800 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A. El término "inervación colinérgica hiperactiva", como se usa en la presente descripción, se refiere a una sinapsis, que se caracteriza por una cantidad inusualmente alta de liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica. "Inusualmente alto" se refiere a un incremento de, por ejemplo, hasta un 25 %, hasta un 50 % o más con respecto a una actividad de referencia que puede obtenerse, por ejemplo, mediante la comparación de la liberación con la liberación en una sinapsis del mismo tipo pero que no está en un estado hiperactivo, en donde la distonía muscular puede ser indicativa del estado hiperactivo.
"Hasta un 25 %" significa, por ejemplo, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 %. Los métodos para realizar las mediciones que se requieren se conocen en la técnica.
Los ejemplos de enfermedades o afecciones que se asocian con la inervación colinérgica hiperactiva de músculos o glándulas exocrinas incluyen, por ejemplo, el síndrome de Frey, el síndrome de lágrimas de cocodrilo, la hiperhidrosis axilar, la hiperhidrosis plantar, la hiperhidrosis de la cabeza y el cuello, la hiperhidrosis del cuerpo, la rinorrea, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la hipersalivación, el babeo, la sialorrea, las afecciones espásticas y mioclonías palatinas, las mioclonías, la mioquimia, la rigidez, los calambres musculares benignos, el temblor hereditario de la mandíbula, la actividad paradójica de los músculos de la mandíbula, los espasmos hemimasticatorios, la miopatía branquial hipertrófica, la hipertrofia maseterina, la hipertrofia tibial anterior,
el nistagmo, la oscilopsia, la parálisis supranuclear de la mirada, la epilepsia parcial continua, la planificación de una operación de tortícolis espasmódica, la parálisis de las cuerdas vocales abductoras, la disfonía mutacional recalcitrante, la disfunción del esfínter esofágico superior, el granuloma de las cuerdas vocales, el tartamudeo, el síndrome de Gilles de la Tourette, la mioclonía del oído medio, el cierre protector de la laringe, la falla del habla postlaringectomía, la ptosis protectora, el entropión, la disfunción del esfínter de Oddi, la pseudoacalasia, los trastornos motores esofágicos no acalasia, el vaginismo, la inmovilización posoperatoria, el temblor, la disfunción de la vejiga, el espasmo hemifacial, las discinesias de reinervación, el síndrome de la persona rígida, el tétanos, la hiperplasia prostática, el tratamiento de la adiposidad, la parálisis cerebral infantil, la acalasia y las fisuras anales. En un aspecto, la presente composición para el uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la inervación colinérgica hiperactiva de músculos o glándulas exocrinas puede administrarse preferentemente por vía parenteral, preferentemente en forma de inyección. Preferentemente, dicha inyección puede realizarse en o cerca de la parte correspondiente del cuerpo. La inyección es preferentemente intramuscular o subcutánea.
En una modalidad preferida, la composición de la presente invención permanece en el sitio de la administración hasta 24 horas después de la administración. Esto significa que una vez administrada, la composición se retira del sitio de la inyección, se degrada y/o metaboliza dentro de 24 horas. Adicionalmente, se prefiere que la composición de la presente invención permanezca en el sitio de administración durante al menos 10 horas después de la administración, es decir, en una modalidad preferida, la presente composición está presente en el sitio de administración durante al menos 10 horas hasta 24 horas, preferentemente al menos 11 horas hasta 22 horas, con mayor preferencia al menos 12 horas hasta 20 horas después de la administración.
En una modalidad preferida de la presente composición, la neurotoxina botulínica tipo A se libera dentro de las 12 horas después de la administración. La liberación de la neurotoxina botulínica tipo A de la presente composición es de al menos el 50 %, es decir, de 50 % a 100 %, preferentemente al menos 60 %, con mayor preferencia al menos 70 %, aún con mayor preferencia al menos 80 %, especialmente al menos 90 % dentro de 12 horas. La liberación de la neurotoxina botulínica de tipo A de la composición dentro del período anterior asegura que la neurotoxina botulínica de tipo A esté disponible para la célula nerviosa correspondiente sin una pérdida significativa de eficacia debido a la eliminación sistémica de la toxina. Esto significa, contrariamente a la enseñanza del documento US 2012/0141532, que la composición de la presente invención no es una formulación de depósito que se mantiene durante semanas o más en el sitio de administración. En cambio, la presente invención se basa en el concepto de que se obtiene un efecto prolongado de la neurotoxina botulínica incluso si la toxina se libera dentro de un período de tiempo bastante corto en comparación con el documento US 2012/0141532.
Por el contrario a la presente invención, las composiciones de toxina botulínica de liberación no prolongada actualmente disponibles se aplican usualmente cada 6 a 12 semanas. Una aplicación tan frecuente de toxina botulínica generalmente no es deseable, por ejemplo, se informa que una aplicación tan frecuente crea resistencias. Por ejemplo, se informa que los no respondedores secundarios ocurren debido a la presencia de anticuerpos neutralizantes.
Por tanto, en otra modalidad preferida, la composición de la presente invención se administra en un régimen de dosificación más ventajoso. La composición de la presente invención se puede administrar preferentemente cada cuatro a nueve meses, preferentemente cada cinco a siete meses, con mayor preferencia aproximadamente cada seis meses. Sin embargo, en comparación con el estado anterior de la técnica, la presente composición no se basa en la formación de un depósito del que se libera continuamente la neurotoxina botulínica. En cambio, como se describió anteriormente, la toxina botulínica se libera preferentemente dentro de las 12 horas desde la composición y es absorbida por las células nerviosas. Adicionalmente, como también se indicó anteriormente, después de aproximadamente 24 horas, las partes restantes de la presente composición comienzan a degradarse o a evacuarse sistémicamente, de manera que dentro de unos pocos días no quedan partes de la presente composición restantes en el sitio de administración.
Un objeto adicional de la invención es un método para suavizar cosméticamente o prevenir las arrugas de un mamífero, preferentemente las arrugas que son una consecuencia de una extensa actividad mímica, dicho método comprende
i) administrar la composición de la presente invención y
ii) repetir la administración después de 4 a 9 meses.
Las arrugas pueden considerarse como un pliegue, una cresta o un doblez en la piel. Las arrugas que son una consecuencia de una extensa actividad mímica pueden referirse sustancialmente a las arrugas que son visibles en la cara del mamífero correspondiente, preferentemente un ser humano. Los ejemplos de arrugas son los surcos, las líneas glabelares, las patas de gallo, las comisuras bucales, las líneas de la mandíbula, las arrugas periorales, los pliegues de las mejillas, los pliegues de marioneta, las líneas de los labios, los pliegues de la frente, las líneas del entrecejo, las líneas de conejo, los pliegues nasolabiales, las arrugas debajo de los ojos y los pliegues de la barbilla. La etapa (i) de administración de la composición de la presente invención puede comprender preferentemente administrar la presente composición por inyección. La inyección puede realizarse preferentemente con una aguja de
inyección, preferentemente con una aguja de inyección de tamaño del calibre de 27 a 35, preferentemente de calibre 30 a 33. La presente composición puede inyectarse preferentemente en o cerca del sitio de la(s) arruga(s) correspondiente(s). La inyección puede ser subcutánea o intramuscular, en particular subcutánea. Preferentemente, la composición de la invención se administra en las líneas del entrecejo, las líneas horizontales, las patas de gallo, los pliegues periorales, los pliegues del mentón, la barbilla con hoyuelos y/o las bandas platismales.
La toxina botulínica puede administrarse el mismo día o en un día posterior de tratamiento. Por ejemplo, durante una primera sesión de tratamiento puede administrarse una primera fracción de la dosis. Esta primera fracción es preferentemente una fracción subóptima, es decir, una fracción, que no elimina completamente las arrugas o las líneas de la piel. Durante una o más sesiones de tratamiento, puede administrarse la fracción restante de la dosis total.
La etapa (ii) de repetir la administración después de 4 a 9 meses puede incluir preferentemente la administración de la presente composición con la aplicación de las mismas condiciones/dispositivos que se describieron anteriormente. Al repetir la administración de la presente composición, se pone a disposición de las células una dosis adicional de toxina botulínica y la piel correspondiente permanece preferentemente en un estado cosméticamente suavizado. En una modalidad alternativa, la administración se repite después de 5 a 7 o de 5 a 8 meses.
En una modalidad preferida del presente método, la presente composición a administrar comprende de 40 a 55 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina botulínica tipo A. Con mayor preferencia de 42 a 52, de 43 a 49, de 44 a 48 o de 45 a 47 unidades o cualquier combinación de las mismas, por ejemplo, de 43 a 50 unidades, pueden usarse. Los métodos comunes en la técnica para suavizar o prevenir las arrugas comprenden la administración de aproximadamente 20 unidades de la neurotoxina. Se informa que el uso de composiciones que contienen cantidades más altas de neurotoxina aumenta significativamente el riesgo de efectos secundarios no deseados como la caída, por ejemplo, la caída de un párpado. Sin embargo, en el presente método pueden no observarse tales efectos secundarios negativos y se pone a disposición de las células una mayor cantidad de neurotoxina lo que da como resultado una eficacia prolongada. Similarmente a las explicaciones que se dieron anteriormente, en el presente método cosmético la neurotoxina botulínica A se libera preferentemente dentro de las 12 horas siguientes a partir de la presente composición.
Un objeto adicional de la presente invención es el uso cosmético de la presente composición para suavizar o prevenir arrugas, preferentemente las arrugas que son una consecuencia de la actividad mímica, en donde la composición que se aplica comprende de 40 a 55 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina tipo A. Con mayor preferencia pueden usarse de 42 a 52, de 43 a 49, de 44 a 48 o de 45 a 47 unidades o cualquier combinación de las mismas, por ejemplo, de 43 a 50 unidades.
Como se indicó anteriormente, se informa que las composiciones de la técnica anterior contienen aproximadamente 20 unidades de neurotoxina botulínica cuando se usan cosméticamente para suavizar o prevenir arrugas. A través de la alta cantidad de 40 a 55 unidades de neurotoxina botulínica, preferentemente neurotoxina tipo A que se contiene en la composición aplicada, se ponen a disposición de las células correspondientes más unidades de toxina botulínica y el uso de la presente composición para suavizar o prevenir arrugas asegura un efecto prolongado de la neurotoxina aplicada con la presente composición.
La invención puede ilustrarse mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplos
1. Preparación de composiciones
Ejemplo 1
Se prepararon dos subunidades de la composición.
Subunidad 1: Se reconstituyó un liofilizado que contenía 50 unidades de neurotoxina botulínica tipo A, 25 mg de albúmina sérica humana (HSA) y 1,18 mg de sacarosa con 1 mL de solución salina al 0,9 %.
Subunidad 2: Se proporcionó una disolución que contenía 1 mL de agua, 14 mg de ácido hialurónico no reticulado con un peso molecular promedio de aproximadamente 3,8 MDa, 34 mg de manitol, 3,0 mg de glicerina, 0,6 mg de tampón de fosfato.
Las subunidades se mezclaron de manera que cada una contenía un mL de la composición acuosa resultante:
Neurotoxina botulínica tipo A 25 unidades
ácido hialurónico no reticulado 7 mg
Albúmina sérica humana (HSA) 0,125 mg
Sacarosa 0,59 mg
Manitol 17,0 mg
Glicerina 1,5 mg
Tampón de fosfato 0,3 mg
Cloruro de sodio 4,5 mg
Ejemplo de referencia
La composición de referencia se obtiene como sigue: Se reconstituyó un liofilizado que contenía 50 unidades de neurotoxina botulínica tipo A, 25 mg de albúmina sérica humana (HSA) y 1,18 mg de sacarosa con 1 mL de solución salina al 0,9 %.
Por tanto, cada composición acuosa resultante contenía:
Neurotoxina botulínica tipo A 50 unidades
Albúmina sérica humana (HSA) 0,25 mg
Sacarosa 1,18 mg
Cloruro de sodio 0,9 mg
2. Comparación de la eficacia
2.1 Se inyectaron dos grupos de 10 ratones cada uno en el músculo gastrocnemio derecho con 0,8 mL de la composición de acuerdo con el Ejemplo de referencia o con 1,6 mL de la composición de acuerdo con el Ejemplo 1, ambos ejemplos contenían 40 unidades de neurotoxina botulínica tipo A. No se observó mortalidad en ningún grupo. Ocurrieron signos menores de toxicidad sistémica en el día 2-10 en la misma medida en ambos grupos.
Como puede verse en la Figura 1, la puntuación máxima es 4 (puntuación DAS), lo que indica una parálisis completa de la pata trasera. El tiempo entre el inicio de la parálisis y la parálisis máxima fue de un día. La duración de la parálisis para alcanzar el nivel de CE50 (puntuación 2 de DAS) en un ratón fue de aproximadamente 12 días para la composición de referencia y aproximadamente 30 días para la composición de la presente invención. Por tanto, la composición de la presente invención proporciona un efecto de prolongador inesperado sin incrementar los efectos secundarios.
2.2 Se repite la comparación de acuerdo con el punto 2.1 anterior, en donde los ratones que se trataron con la presente composición se inyectaron con 2,5 mL de la composición de acuerdo con el Ejemplo 1, es decir, 62,5 unidades de neurotoxina botulínica tipo A. No se observó mortalidad en ninguno de los grupos. Ocurrieron signos menores de toxicidad sistémica en el día 2-10 en la misma medida en ambos grupos.
La Figura 2 ilustra el efecto prolongador que proporciona la composición de la presente invención sin incrementar los efectos secundarios.
Claims (14)
1. Composición que comprende
a) neurotoxina botulínica
b) ácido hialurónico no reticulado que tiene un peso molecular promedio de 2,5 MDa a 4,5 MDa.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la neurotoxina botulínica es neurotoxina botulínica tipo A.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el índice de polidispersidad del ácido hialurónico no reticulado es de 1,1 a 4,0.
4. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene de 2 a 4 unidades de neurotoxina botulínica o de 20 a 40 unidades de neurotoxina botulínica por miligramo de ácido hialurónico no reticulado.
5. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende adicionalmente
c) sal,
d) opcionalmente agente estabilizador de neurotoxinas,
e) inhibidor de la cristalización,
f) tampón y/o
g) agente eliminador de radicales.
6. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, dicha composición tiene una viscosidad dinámica de 1,5 a 4 Pas, cuando se determina a 25 °C y con el uso de una frecuencia de oscilación de 1 Hz.
7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento o prevención de la distonía, en donde se administran de 200 a 500 unidades de neurotoxina botulínica.
8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento o prevención de la espasticidad, en donde se administran de 500 a 1000 unidades de neurotoxina botulínica.
9. Composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde la composición permanece en el sitio de administración hasta 24 horas después de la aplicación.
10. Composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde la neurotoxina botulínica se libera dentro de 12 horas.
11. Composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde la composición se administra cada 4 a 9 meses.
12. Método para suavizar cosméticamente o prevenir las arrugas de un mamífero, preferentemente las arrugas que son una consecuencia de una extensa actividad mímica, dicho método comprende
i) administrar la composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 y
ii) repetir la administración después de 4 a 9 meses.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición comprende de 40 a 50 unidades de neurotoxina botulínica.
14. Uso cosmético de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para suavizar o prevenir arrugas, preferentemente las arrugas que son una consecuencia de la actividad mímica, en donde la composición aplicada comprende de 40 a 50 unidades de toxina botulínica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16158302 | 2016-03-02 | ||
| PCT/EP2017/054596 WO2017148915A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-02-28 | Composition comprising botulinum toxin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2893838T3 true ES2893838T3 (es) | 2022-02-10 |
Family
ID=55527275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17707051T Active ES2893838T3 (es) | 2016-03-02 | 2017-02-28 | Composición que comprende toxina botulínica |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11969461B2 (es) |
| EP (1) | EP3423084B1 (es) |
| JP (3) | JP2019507118A (es) |
| KR (1) | KR20180114891A (es) |
| CN (1) | CN108463242A (es) |
| AU (1) | AU2017227978B2 (es) |
| BR (1) | BR112018014445A2 (es) |
| CA (1) | CA3010146A1 (es) |
| ES (1) | ES2893838T3 (es) |
| MX (1) | MX2018008855A (es) |
| RU (1) | RU2743746C2 (es) |
| SG (1) | SG11201805195YA (es) |
| WO (1) | WO2017148915A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9161970B2 (en) * | 2007-12-12 | 2015-10-20 | Allergan, Inc. | Dermal filler |
| US11952601B2 (en) | 2017-06-20 | 2024-04-09 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| ES2930237T3 (es) | 2017-07-06 | 2022-12-09 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Neurotoxinas botulínicas recombinantes nuevas con mayor duración de efectos |
| CN109646673A (zh) * | 2017-10-12 | 2019-04-19 | 秀杰股份公司 | 肉毒杆菌毒素的微结构制剂技术 |
| CN108992369B (zh) * | 2018-07-02 | 2021-07-30 | 山东天晟生物科技有限公司 | 一种透明质酸、其制备方法和用途 |
| US20200108129A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-04-09 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions |
| WO2020069222A1 (en) * | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Global Health Solutions Llc | Topical neurotoxin compositions |
| JP2024500416A (ja) * | 2020-12-18 | 2024-01-09 | エーティージーシー カンパニー、リミテッド | ボツリヌス毒素の液剤を長期保管するための薬学的組成物 |
| WO2024126649A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Injectable gel comprising botulinum toxin and uses thereof |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3523879B2 (ja) | 1994-05-31 | 2004-04-26 | アレルガン インコーポレイテッド | 輸送タンパク質用クロストリジウム属細菌毒素の修飾 |
| WO1996039166A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Analogs of botulinum toxin and pharmaceutical compositions of botulinum toxin |
| US6214602B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-04-10 | Promega Corporation | Host cells for expression of clostridial toxins and proteins |
| ES2277854T5 (es) | 1999-08-25 | 2011-02-04 | Allergan, Inc. | Neurotoxinas recombinantes activables. |
| US7491799B2 (en) | 2000-07-21 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Modified botulinum neurotoxins |
| US6903187B1 (en) | 2000-07-21 | 2005-06-07 | Allergan, Inc. | Leucine-based motif and clostridial neurotoxins |
| US20020127247A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-09-12 | Allergen Sales, Inc. | Modified clostridial neurotoxins with altered biological persistence |
| DE60326887D1 (de) * | 2002-12-20 | 2009-05-07 | Botulinum Toxin Res Ass Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend botulinumtoxin und humanes serum-albumin |
| DE10333317A1 (de) | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
| EP2335722B1 (en) | 2004-05-12 | 2019-03-13 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Use of gelsolin to treat infections |
| EP2266600B1 (en) * | 2004-07-26 | 2014-09-10 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin |
| CA2575994A1 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Allergan, Inc. | Optimizing expression of active botulinum toxin type a |
| DE102005002978B4 (de) | 2005-01-21 | 2013-04-25 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Rekombinante Expression von Proteinen in einer disulfidverbrückten, zweikettigen Form |
| US8444991B2 (en) | 2007-03-22 | 2013-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Method of preparing an immunologically-active adjuvant-bound dried vaccine composition |
| DK2173890T3 (da) | 2007-06-21 | 2011-06-27 | Univ Muenchen Tech | Biologisk aktive proteiner med forhøjet stabilitet in vivo og/eller in vitro |
| US9044477B2 (en) * | 2007-12-12 | 2015-06-02 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin formulation |
| US9161970B2 (en) * | 2007-12-12 | 2015-10-20 | Allergan, Inc. | Dermal filler |
| AU2009223161B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-10-30 | Allergan, Inc. | Immuno-based botulinum toxin serotype A activity assays |
| BRPI0916964A2 (pt) | 2008-08-29 | 2015-11-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | polipetídeo, anticorpo, ácido nucléico, vetor, célula hospedeira, método para produzir um polipeptídeo, composição e uso do polipeptídeo |
| EP3184552B1 (en) | 2008-09-02 | 2020-08-12 | Tautona Group LP | Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof |
| JP5688031B2 (ja) * | 2009-01-07 | 2015-03-25 | ロバート ジョン ペトレラ， | ヒアルロン酸およびボツリヌス毒素を使用する軟組織傷害の治療 |
| LT2393828T (lt) | 2009-02-03 | 2017-01-25 | Amunix Operating Inc. | Prailginti rekombinantiniai polipeptidai ir juos apimančios kompozicijos |
| JP2012528130A (ja) | 2009-05-29 | 2012-11-12 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | アドレナリン受容体アゴニストα−１またはα−２、好ましくはブリモニジンの、充填剤、好ましくはヒアルロン酸との組み合わせ |
| WO2011000929A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neurotoxins exhibiting shortened biological activity |
| WO2011109130A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Tautona Group Lp | Threads of hyaluronic acid and methods of use thereof |
| WO2011123830A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
| WO2011123813A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same |
| PL2571510T3 (pl) | 2010-05-21 | 2019-03-29 | Xl-Protein Gmbh | Biosyntetyczne polipeptydy prolinowo/alaninowe o strukturze kłębka statystycznego i ich zastosowania |
| JP2012023637A (ja) | 2010-07-15 | 2012-02-02 | Audio Technica Corp | ノイズキャンセルヘッドホン |
| FR2966348B1 (fr) | 2010-10-22 | 2012-11-09 | Galderma Res & Dev | Compositions comprenant un produit de comblement des rides et une tetracycline modifiee chimiquement |
| PT3241547T (pt) * | 2011-03-31 | 2020-08-26 | Medy Tox Inc | Preparação liofilizada de toxina botulínica |
| KR101640694B1 (ko) | 2011-09-29 | 2016-07-18 | 셀스냅, 엘엘씨 | 독소생산능 시험용 조성물 및 방법 |
| EP2776454A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Modified neurotoxins with poly-glycine and uses thereof |
| RU2646110C2 (ru) | 2011-11-09 | 2018-03-01 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Нейротоксины, проявляющие укороченную биологическую активность |
| MX2014006391A (es) | 2011-11-28 | 2014-09-22 | Phasebio Pharmaceuticals Inc | Agentes terapéuticos que comprenden secuencias de aminoácidos de insulina. |
| AR089797A1 (es) | 2012-01-27 | 2014-09-17 | Merck Sharp & Dohme | Vacunas contra clostridum difficile que comprenden toxinas recombinantes |
| GB201219602D0 (en) | 2012-10-31 | 2012-12-12 | Syntaxin Ltd | Recombinant clostridium botulinum neurotoxins |
| US20150322118A1 (en) | 2012-12-05 | 2015-11-12 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Recombinant clostridial neurotoxins with enhanced membrane localization |
| EP2956171B1 (en) | 2013-02-14 | 2020-11-25 | Cornell University | Methods to protect against and treat multiple sclerosis |
| RU2704808C2 (ru) | 2013-06-28 | 2019-10-31 | Мерц Фарма Гмбх Энд Ко. Кгаа | Средства и способы для определения биологической активности полипептидов нейротоксина в клетках |
| WO2015132004A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect |
| WO2015183044A1 (ko) | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 주식회사 프로셀테라퓨틱스 | 신규한 세포투과성 펩타이드 및 이와 보툴리눔 독소 결합체 및 이들의 용도 |
| US10441640B2 (en) | 2014-08-12 | 2019-10-15 | Biomadison, Inc. | Botulinum neurotoxins with modified light chain specificity and methods for producing same |
| WO2016073562A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Synthetic Biologics, Inc. | Methods and compositions for inhibiting clostridium difficile |
| US10647750B2 (en) | 2015-01-09 | 2020-05-12 | Ipsen Bioinnovation Limited | Cationic neurotoxins |
| WO2016180533A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect |
| TW201718627A (zh) | 2015-06-11 | 2017-06-01 | 梅茲製藥有限兩合公司 | 重組梭菌神經毒素及其使用與形成方法、包括其之醫藥組合物及對應其之前驅物、編碼前驅物之核酸序列及其獲得方法與前驅物之形成方法、載體與包括核酸序列之重組宿主細胞 |
| US11078472B2 (en) | 2016-01-20 | 2021-08-03 | Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa | Recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect |
| EP3335719A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-20 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with a stabilized light chain |
| US11952601B2 (en) | 2017-06-20 | 2024-04-09 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| ES2930237T3 (es) | 2017-07-06 | 2022-12-09 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Neurotoxinas botulínicas recombinantes nuevas con mayor duración de efectos |
| EP3700919A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect |
| WO2019101308A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| WO2020088667A1 (zh) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 基于流感病毒m2蛋白的细胞穿透肽 |
-
2017
- 2017-02-28 KR KR1020187020263A patent/KR20180114891A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-02-28 WO PCT/EP2017/054596 patent/WO2017148915A1/en active Application Filing
- 2017-02-28 RU RU2018123197A patent/RU2743746C2/ru active
- 2017-02-28 BR BR112018014445A patent/BR112018014445A2/pt unknown
- 2017-02-28 SG SG11201805195YA patent/SG11201805195YA/en unknown
- 2017-02-28 CA CA3010146A patent/CA3010146A1/en active Pending
- 2017-02-28 MX MX2018008855A patent/MX2018008855A/es unknown
- 2017-02-28 JP JP2018537506A patent/JP2019507118A/ja active Pending
- 2017-02-28 CN CN201780006844.9A patent/CN108463242A/zh active Pending
- 2017-02-28 AU AU2017227978A patent/AU2017227978B2/en active Active
- 2017-02-28 ES ES17707051T patent/ES2893838T3/es active Active
- 2017-02-28 EP EP17707051.3A patent/EP3423084B1/en active Active
- 2017-02-28 US US16/079,367 patent/US11969461B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-28 JP JP2022103578A patent/JP2022130574A/ja active Pending
-
2024
- 2024-03-28 US US18/620,513 patent/US20240238393A1/en active Pending
- 2024-06-13 JP JP2024095547A patent/JP2024116336A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11969461B2 (en) | 2024-04-30 |
| CA3010146A1 (en) | 2017-09-08 |
| EP3423084A1 (en) | 2019-01-09 |
| US20190060422A1 (en) | 2019-02-28 |
| RU2018123197A3 (es) | 2020-04-13 |
| AU2017227978A1 (en) | 2018-07-19 |
| RU2018123197A (ru) | 2020-04-02 |
| RU2743746C2 (ru) | 2021-02-25 |
| JP2019507118A (ja) | 2019-03-14 |
| WO2017148915A1 (en) | 2017-09-08 |
| MX2018008855A (es) | 2018-11-29 |
| CN108463242A (zh) | 2018-08-28 |
| US20240238393A1 (en) | 2024-07-18 |
| BR112018014445A2 (pt) | 2018-12-11 |
| KR20180114891A (ko) | 2018-10-19 |
| EP3423084B1 (en) | 2021-09-01 |
| JP2024116336A (ja) | 2024-08-27 |
| SG11201805195YA (en) | 2018-07-30 |
| JP2022130574A (ja) | 2022-09-06 |
| AU2017227978B2 (en) | 2022-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2893838T3 (es) | Composición que comprende toxina botulínica | |
| US20220062400A1 (en) | Injectable Botulinum Toxin Formulations And Methods Of Use Thereof Having Long Duration Of Therapeutic Or Cosmetic Effect | |
| KR101095725B1 (ko) | 신경학적 및 신경정신학적 장애의 보툴리눔 독소 처치 | |
| US20220347275A1 (en) | Methods and Compositions for Treating Skin Conditions Associated With Vascular Hyper-reactivity | |
| ES2846350T3 (es) | Formulación líquida de neurotoxina estabilizada con triptófano o tirosina | |
| US20230158129A1 (en) | Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions | |
| US20170361130A9 (en) | Stabilized and solubilized drug formulation for topical application and transdermal efficacy for cosmetic improvement and methods of formulation | |
| WO2019113133A1 (en) | Injectable botulinum toxin formulations and methods of use thereof having high response rate and long effect duration | |
| ES2665285T3 (es) | Tratamiento temprano y prevención del aumento de la tonicidad muscular |