RU2743746C2 - Композиция, содержащая ботулинический токсин - Google Patents
Композиция, содержащая ботулинический токсин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2743746C2 RU2743746C2 RU2018123197A RU2018123197A RU2743746C2 RU 2743746 C2 RU2743746 C2 RU 2743746C2 RU 2018123197 A RU2018123197 A RU 2018123197A RU 2018123197 A RU2018123197 A RU 2018123197A RU 2743746 C2 RU2743746 C2 RU 2743746C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- botulinum neurotoxin
- units
- present
- wrinkles
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 title abstract description 77
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 title abstract description 29
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims abstract description 44
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000009499 grossing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000002886 generalized dystonia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000002899 segmental dystonia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 claims description 44
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims description 21
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 21
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 9
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 2
- 231100001103 botulinum neurotoxin Toxicity 0.000 abstract description 40
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000037330 wrinkle prevention Effects 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 19
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 19
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 9
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 6
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 6
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 102000000583 SNARE Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010041948 SNARE Proteins Proteins 0.000 description 5
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 4
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 4
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 4
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 3
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 3
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 3
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 3
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 3
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 108010069023 botulinum toxin type E Proteins 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 3
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 2
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 description 2
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 102000003786 Vesicle-associated membrane protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000169 Vesicle-associated membrane protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000036861 Zinc-dependent endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091006982 Zinc-dependent endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003784 masticatory muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000002849 spasmodic dystonia Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 1
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 1
- 101000879393 Aplysia californica Synaptobrevin Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010059237 Auriculotemporal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101710117524 Botulinum neurotoxin type B Proteins 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241001147768 Clostridium argentinense Species 0.000 description 1
- 241000186542 Clostridium baratii Species 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 241000270722 Crocodylidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 1
- 206010056696 Gaze palsy Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000004041 Gustatory Sweating Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 206010027925 Monoparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000014174 Oesophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010052087 Oscillopsia Diseases 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000015799 Qa-SNARE Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010469 Qa-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000009505 Sphincter of Oddi Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003028 Stuttering Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047697 Volvulus Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000036617 axillary hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 201000007647 intestinal volvulus Diseases 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 201000002851 oromandibular dystonia Diseases 0.000 description 1
- 231100000898 oscillopsia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036563 plantar hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000007832 reinnervation Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 206010046947 vaginismus Diseases 0.000 description 1
- ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N vamp regimen Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей (а) ботулинический токсин и (b) несшитую гиалуроновую кислоту, и ее применению для лечения или предотвращения дистонии, спастического состояния и/или морщин. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу косметического разглаживания или предотвращения морщин, включающему стадию введения настоящей композиции. Описана композиция для предотвращения или лечения заболевания или состояния, которое может быть предотвращено или вылечено с помощью ботулинического нейротоксина А, содержащая a) 2-4 или 20-40 единиц ботулинического нейротоксина А на миллиграм несшитой гиалуроновой кислоты, b) 2,5-9 мг несшитой гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу от 2,5 до 4,5 МДа, где заболевание или состояние выбрано из фокальной, сегментарной или генерализованной дистонии, спастического состояния или морщин, и где индекс полидисперсности несшитой гиалуроновой кислоты составляет от 1,1 до 4,0. Технический результат - создание улучшенного состава с ботулиническим нейротоксином, обеспечивающего пролонгированное действие ботулинического токсина, предотвращение или по меньшей мере значительное снижение нежелательных побочных эффектов. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей (а) ботулинический токсин и (b) несшитую гиалуроновую кислоту, и ее применению для лечения или предотвращения дистонии, спастического состояния и/или морщин. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу косметического разглаживания или предотвращения морщин, включающему стадию введения настоящей композиции.
Уровень техники
Термин «ботулинический нейротоксин» (BoNT) можно считать обобщающим понятием для группы из нескольких очень схожих нейротоксичных белков. Природный ботулинический нейротоксин продуцирует анаэробная и спорообразующая бактерия Clostridium botulinum и редко другие виды Clostridium, такие как С. butyricum, С. barati и С. argentinense. В настоящее время существует восемь различных серотипов данного токсина, известных как типы А, В, C1, С2, D, Е, F и G. Некоторые из этих типов, такие как А, В, Е и F, являются токсичными для людей, в то время как типы С, D и G чаще вызывают токсические реакции, например, у птиц, лошадей, крупного рогатого скота и приматов.
Комплексы ботулинического токсина существуют в форме высокомолекулярных белковых комплексов, содержащих два компонента; а именно: нейротоксиновый компонент, действующий паралитически, и ассоциированный нетоксичный бактериальный белковый компонент, который можно рассматривать как белок оболочки, содержащий гемагглютининовые и негемагглютининовые белки. Молекулярная масса комплексов ботулинического токсина варьируется для отдельных серотипов ботулинического токсина А, В, C1, С2, D, Е, F и G от примерно 300 кДа до примерно 900 кДа. С точки зрения терапевтического применения белок оболочки, как известно, не имеет значимой функции и не способствует нейротоксическим свойствам. Нейротоксиновый компонент экспрессируется в виде неактивного одноцепочечного предшественника (нерасщепленного полипептида) с молекулярной массой для всех известных серотипов ботулинического токсина, составляющей примерно 150 кДа. Этот одноцепочечный предшественник активируется посредством протеолитического расщепления с образованием двухцепочечного белка, связанного дисульфидным мостиком. Белок легкой цепи с массой примерно 50 кДа содержит каталитический домен, представляет собой цинксодержащую металлопротеиназу и действует как цинк-зависимая эндопептидаза.
Белок тяжелой цепи с массой примерно 100 кДа содержит домен транслокации и рецептор-связывающий домен. Тяжелая цепь опосредует связывание с пресинаптическими холинергическими нервными окончаниями, в частности, с пресинаптической частью концевой пластинки двигательного нерва или нервно-мышечного соединения, и интернализацию токсина внутрь клетки.
С точки зрения вышеизложенного, при транспортировке к нервно-мышечному соединению рецептор-связывающий домен тяжелой цепи обеспечивает холинергическую специфичность и связывает токсин с пресинаптическими рецепторами. Впоследствии нейротоксин может проникать в нервную клетку посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза и находиться внутри эндоцитозных пузырьков нервных клеток. При повышении кислотности пузырька легкая цепь перемещается в цитоплазму и отщепляется. Легкая цепь белка является частью, которая действует как цинк-зависимая эндопептидаза, способна расщеплять различные белки, участвующие в механизме слияния пузырьков, и предотвращает экзоцитоз пузырьков. В частности, токсичный фрагмент легкой цепи способен расщеплять один или более белков, которые образуют белковый комплекс SNARE, в зависимости от серотипа BoNT, при этом комплекс SNARE формируется из SNAP-25, синтаксина и VAMP. Комплекс SNARE обычно сливается с мембраной, и таким образом нейромедиатор ацетилхолин может покинуть клетку. При высвобождении нейромедиатора ацетилхолина в синаптическую щель нервный импульс передается в мышцу, что дает мышце сигнал к сокращению. Поскольку расщепление белка с образованием указанного комплекса, например, BoNT/A, по существу препятствует образованию комплекса SNARE, высвобождение ацетилхолина прекращается. Следовательно, передача между нервом и мышцей блокируется, что в конечном итоге вызывает паралич (ботулизм).
Однако, несмотря на высокую токсичность, ботулинический токсин применяют в качестве одобренного активного фармацевтического ингредиента с начала 1980-х годов, в частности, при лечении определенных двигательных нарушений, таких как спазм глазных век (блефароспазм) или кривошея (спастическая кривошея). Кроме того, ботулинический токсин применяют в области косметической медицины, например, при эстетическом лечении. Кроме того, предполагается, что лечение межбровных морщин дополнительно оказывает психологическое воздействие. В частности, такое лечение, как известно, уменьшает симптомы, связанные с основным депрессивным расстройством.
Ботулинические нейротоксины по своей природе нестабильны, особенно в щелочных условиях. Кроме того, как известно, они являются термолабильными. В связи с этим имеющиеся на рынке ботулинические нейротоксины часто хранятся в форме высушенного под вакуумом или лиофилизированного материала и часто дополнительно содержат вспомогательные вещества, добавляемые для поддержания целостности и эффективности ботулинического нейротоксина во время хранения и возможного последующего восстановления.
При вышеупомянутых медицинских и косметических показаниях ботулинический нейротоксин обычно вводят приблизительно каждые 3 месяца. Чтобы обеспечить более желательный режим дозирования, в US 2012/014532 А1 предложены составы-депо, в которых, как полагают, ботулинический токсин находится в подкожной области в течение более длительного времени. Согласно разделу «Примеры» указанной заявки гиалуроновая кислота, применяемая в составах, представляет собой по существу сшитую гиалуроновую кислоту, полученную из не сшитой гиалуроновой кислоты с более низкой молекулярной массой и сшивающего агента, такого как диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола. Однако предлагаемые выше составы с пролонгированным высвобождением по-прежнему подлежат улучшению в свете их применения. В частности, наполнители в составе согласно US 2012/014532 могут оставаться в месте введения в течение длительного времени.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является преодоление вышеописанных недостатков. В частности, задачей настоящего изобретения является создание улучшенного состава с ботулиническим нейротоксином, обеспечивающего пролонгированное действие ботулинического токсина. В частности, необходимо предложить такой состав, который обеспечивает отсутствие остатков от предыдущего введения к моменту следующего введения. Кроме того, необходимо предотвратить или по меньшей мере значительно снизить нежелательные побочные эффекты.
Задачи настоящего изобретения были неожиданно решены посредством определенной композиции, содержащей (а) ботулинический нейротоксин типа А и (b) несшитую гиалуроновую кислоту со средней молекулярной массой от 2,5 МДа до 4,5 МДа, а также с помощью определенных режимов дозирования указанной композиции.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция согласно настоящему изобретению позволяет применять неожиданно высокие количества ботулинического нейротоксина, тогда как в традиционных ботулинических составах для достижения вышеупомянутого действия нельзя просто увеличить дозу ботулинического токсина для увеличения количества, которое поглощается клеткой. Это связано с тем, что значительная часть ботулинического токсина должна быстро достигать системного кровотока через лимфатический дренаж или непосредственно через венозную систему. При достижении системного кровотока ботулинический токсин может перейти на соседнюю ткань и вызвать побочные эффекты на соответствующем участке. Например, передозировка традиционного состава ботулинического токсина, вводимого в межбровную морщину, может привести к опущению верхнего века. Согласно настоящему изобретению теперь можно вводить значительно более высокие количества ботулинического нейротоксина без применения состава-депо, и он остается в месте введения в течение дней, недель или месяцев.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая (а) ботулинический нейротоксин, и (b) несшитую гиалуроновую кислоту, предпочтительно имеющую среднюю молекулярную массу от 2,5 МДа до 4,5 МДа и/или характеристическую вязкость от 2,7 до 3,3 м3/кг.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена такая композиция для применения для лечения дистонии, при этом вводят от 220 до 500 единиц ботулинического нейротоксина, для применения для лечения спастического состояния, при этом вводят от 500 до 1000 единиц ботулинического нейротоксина, или для применения для лечения морщин, при этом вводят от 40 до 50 единиц ботулинического нейротоксина.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ косметического разглаживания или предотвращения морщин у млекопитающего, предпочтительно, морщин, являющихся следствием обширной мимической активности, при этом указанный способ включает (i) введение композиции согласно настоящему изобретению и (ii) повторение введения через от 4 до 9 месяцев.
Наконец, предметом настоящего изобретения является косметическое применение композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно для морщин, являющихся следствием мимической активности, причем применяемая композиция содержит от 40 до 50 единиц ботулинического нейротоксина.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показана цифровая оценка абдукции конечностей мышей, получивших инъекции 0,8 мл композиции согласно сравнительному примеру (квадраты) или 1,6 мл композиции согласно примеру 1 (круги) в правую икроножную мышцу.
На Фиг. 2 показана цифровая оценка абдукции конечностей мышей, получивших инъекции 0,8 мл композиции согласно сравнительному примеру (квадраты) или 2,5 мл композиции согласно примеру 1 (кресты) в правую икроножную мышцу.
Подробное описание изобретения
Композиция согласно настоящему изобретению содержит (а) ботулинический нейротоксин в качестве компонента.
В предпочтительном варианте реализации компонент (а) представляет собой ботулинический нейротоксин типа В. (BoNT/B). Ботулинический нейротоксин типа В демонстрирует каталитическое поведение для расщепления на везикуло-ассоциированном мембранном белке 2 (VAMP 2).
В альтернативном предпочтительном варианте реализации компонент (а) представляет собой ботулинический нейротоксин типа Е. (BoNT/E). Ботулинический нейротоксин типа Е также расщепляет 25 кД (килодальтон) синаптосомально-ассоциированный белок 25, SNAP-25, но он нацелен на другие аминокислотные последовательности в этом белке по сравнению, например, с ботулиническим нейротоксином типа А. Ботулинический нейротоксин типа Е включает восемь подтипов, от BoNT/E1 до B0NT/E8, и может присутствовать также в качестве рекомбинантного ботулинического нейротоксина. Последовательность и получение ботулинического нейротоксина типа Е раскрыты, например, в WO 2014/068317. В частности, приведена ссылка на Seq. ID №1, 2 и 3.
В конкретном предпочтительном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению включает (а) ботулинический нейротоксин типа А в качестве компонента.
Комплекс ботулинического нейротоксина типа А предпочтительно содержит нейротоксиновый компонент массой примерно 150 кДа, который можно разделить на описанную выше легкую цепь (примерно 50 кДа) и тяжелую цепь (примерно 100 кДа) и необязательно на один или более белков оболочки, таких как гемагглютининовый или негемагглютининовый белки. В предпочтительном варианте реализации комплекс ботулинического нейротоксина типа А может иметь молекулярную массу от 300 кДа до 900 кДа, особенно 300, 600 или 900 кДа. В качестве альтернативы предпочтительный комплекс ботулинического нейротоксина типа А включает нейротоксиновый компонент и другие белки, такие как гемагглютининовый или негемагглютининовый белки.
Ботулинический нейротоксин типа А считается очень токсичным соединением. Значения LD50 у мышей составляют от примерно 30 пг/кг при внутривенном введении до примерно 3 нг/кг при вдыхании. Дозирование ботулинического токсина связано с биологической активностью и измеряется в биологических единицах (Е), соответственно в мышиных единицах (MU), причем одна биологическая единица (Е) соответствует одной мышиной единице (MU). Одна биологическая единица (Е) соответствует количеству токсина, вводимого в брюшную полость, при этом данное количество достаточно велико, чтобы вызвать гибель 50% группы самок мышей Swiss Webster, каждая из которых имеет массу тела от 18 до 20 граммов.
Как упоминалось выше, ботулинический нейротоксин типа А может быть получен из культур Clostridium botulinum. Белок может быть осажден из культуральной среды и очищен с применением нескольких стадий центрифугирования, осаждения и адсорбции. Очищенный токсин можно хранить при -70°С, и затем размораживать без потери эффективности токсина. Раствор твердого токсина и стерильного изотонического солевого раствора можно хранить в холодильнике не более четырех часов без потери его эффективности. Такое восстановление можно осуществлять путем добавления определенного количества 0,9% солевого раствора к определенному количеству ботулинического токсина с тем, чтобы получить определенную концентрацию ботулинического нейротоксина типа А в объеме, который обычно дозируется в единицах/мл.
В одном варианте реализации настоящее изобретение охватывает изоформы, гомологи, ортологи и паралоги ботулинического токсина, которые демонстрируют по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% и не более 60%, не более 70%, не более 80%, не более 90%, не более 100% идентичности последовательности с ботулиническим токсином дикого типа, например, ботулиническим токсином А дикого типа. Идентичность последовательности может быть рассчитана с применением любого алгоритма, подходящего для получения достоверных результатов, например, с применением алгоритма FASTA (W.R. Pearson & D.J. Lipman PNAS (1988) 85: 2444-2448). Идентичность последовательности может быть рассчитана путем сравнения двух полипептидов или двух доменов, таких как два LC-домена, или их фрагментов. Модифицированные и рекомбинантные ботулинические токсины также входят в объем настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение также относится к ботулиническим токсинам, которые являются химически модифицированными, например, путем пэгилирования, гликозилирования, сульфатирования, фосфорилирования или любой другой модификации, в частности, одной или более поверхностных или гидрофильных аминокислот. Модифицированные, рекомбинантные формы, изоформы, гомологи, ортологи, паралоги и мутанты, пригодные для применения в настоящем изобретении, являются биологически активными, т.е. способными перемещаться в нейроны и расщеплять белки комплекса SNARE (например, SNAP25) с оказанием парализующего действия на мышцы.
Композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит гиалуроновую кислоту в качестве компонента (b). Гиалуроновая кислота представляет собой гликозаминогликан, который может быть представлен следующей структурной формулой:
Таким образом, гиалуроновую кислоту можно рассматривать как полимер дисахаридов, причем указанные дисахариды состоят из двух производных глюкозы, а именно: D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина. В указанном дисахариде глюкуроновая кислота связана β(1→3)-гликозидной связью с N-ацетилглюкозамином, который, в свою очередь, связан β(1→4)-гликозидной связью со следующей глюкуроновой кислотой.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция согласно настоящему изобретению должна содержать гиалуроновую кислоту определенного качества. Гиалуроновая кислота для применения в настоящем изобретении имеет довольно высокую молекулярную массу, причем высокая молекулярная масса обеспечивается не сшивкой, а линейными цепями, имеющими соответствующую длину.
В целом, в настоящем изобретении гиалуроновая кислота, применяемая в качестве компонента (b), представляет собой несшитую гиалуроновую кислоту. В предпочтительном варианте реализации гиалуроновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 2,5 МДа до 4,5 МДа, предпочтительно от 2,7 до 4,2 МДа, более предпочтительно от 3,0 до 4,0 МДа, в частности от 3,3 до 3,8 МДа.
Среднюю молекулярную массу гиалуроновой кислоты рассчитывают по определенной характеристической вязкости. Следовательно, ее можно назвать «средневязкостной молекулярной массой».
Характеристическую вязкость гиалуроновой кислоты измеряют согласно Европейской Фармакопее 6, 0, 2, 2.9, используя капиллярный вискозиметр Уббелоде при 20°С и воду в качестве растворителя. Соответствующую среднюю молекулярную массу М рассчитывают в соответствии с соотношением Марка-Хаувинка [η]=KMa, где η представляет собой характеристическую вязкость, log(K) представляет собой точку пересечения с осью ординат, и а представляет собой тангенс угла наклона. Для несшитой гиалуроновой кислоты а предпочтительно может составлять 0,7.
В предпочтительном варианте реализации гиалуроновая кислота (b) может характеризоваться (вместо или в дополнение к вышеупомянутой молекулярной массе) ее характеристической вязкостью. Предпочтительно характеристическая вязкость составляет от 2,7 до 3,3 м3/кг, более предпочтительно от 2,80 до 3,20 м3/кг, еще более предпочтительно от 2,90 до 3,15 м3/кг, в частности примерно 3,09 м3/кг. Вязкость определяют как описано выше.
Следует отметить, что в настоящем изобретении термин «несшитая гиалуроновая кислота» включает все ее фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты. Предпочтительно несшитая гиалуроновая кислота присутствует в форме натриевой соли.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения индекс полидисперсности несшитой гиалуроновой кислоты может составлять от 1,0 до 5,0, предпочтительно от 1,1 до 4,0, более предпочтительно от 1,2 до 3,5, еще более предпочтительно от 1,3 до 3,0, особенно от 1,4 до 2,5, в частности от 1,5 до 2,0.
С точки зрения химии диспергируемость можно рассматривать как меру гетерогенности размеров молекул или частиц. В однородном образце объекты имеют одинаковый размер, форму или массу. Индекс полидисперсности (PDI) или просто индекс дисперсности 
представляет собой меру распределения молекулярной массы в данном образце полимера, и рассчитывается по следующей формуле:
PDI=Mw/Mn,
где
Mw представляет собой среднемассовую молекулярную массу и Mn представляет собой среднечисловую молекулярную массу.
Mw и Mn могут быть определены с применением гель-проникающей хроматографии (GPC).
В предпочтительном варианте реализации данная композиция может содержать от 2 до 4 единиц, предпочтительно от 2,2 до 3,8 единиц, более предпочтительно от 2,4 до 3,6 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А, на миллиграмм несшитой гиалуроновой кислоты.
В альтернативном предпочтительном варианте реализации данная композиция может содержать от 20 до 40 единиц, предпочтительно от 22 до 38 единиц, более предпочтительно от 24 до 36 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А, на миллиграмм несшитой гиалуроновой кислоты.
Композиция согласно настоящему изобретению может содержать различные другие фармацевтически приемлемые вещества, например, соли, агенты для удаления свободных радикалов, агенты для стабилизации нейротоксина, ингибиторы кристаллизации, сахара, аминокислоты, витамины, анестетики, поверхностно-активные вещества, модификаторы тоничности и подобные. Термин «фармацевтически приемлемый» в настоящем документе относится к таким соединениям или веществам, которые подходят для контакта с тканями млекопитающих, особенно людей. Термин «содержит» в настоящем документе охватывает как открытый термин «включает», так и закрытый термин «состоит (из)».
В варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит
c) соль
d) агент для стабилизации нейротоксина
e) ингибитор кристаллизации,
f) буфер и/или
Соль (с) может представлять собой любую физиологически приемлемую соль, предпочтительно натриевую соль, более предпочтительно хлорид натрия.
Агент для стабилизации нейротоксина (d) можно рассматривать как соединение, которое стабилизирует ботулинический нейротоксин, предпочтительно белок ботулинического нейротоксина типа А, и предотвращает разложение указанного белка. Примеры представляют собой белки, такие как сывороточный альбумин человека (HSA) и желатин, причем HSA является предпочтительным.
В альтернативном предпочтительном варианте реализации настоящая композиция не содержит какого-либо агента для стабилизации нейротоксина, предпочтительно не содержит сывороточный альбумин человека (HSA).
Ингибитор кристаллизации (е) представляет собой вещество, которое предотвращает кристаллизацию нейротоксина, например, на стадии лиофилизации. Примеры ингибиторов кристаллизации представляют собой сахара, такие как глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза и мальтоза. Предпочтительными являются глюкоза, фруктоза и сахароза, в частности, сахароза.
Буферы (f) представляют собой вещества, которые применяют для обеспечения определенного значения рН, когда композиция находится в форме раствора, предпочтительно водного раствора, для достижения безболезненного введения, например, посредством инъекции. Предпочтительно, когда композиция находится в форме водного раствора, буферы обеспечивают значение рН от 6,1 до 7,6, предпочтительно от 6,2 до 7,2, более предпочтительно от 6,3 до 7,1 и в частности от 6,5 до 7,0. Буферы могут представлять собой, например, фосфатные буферы, цитратно-фосфатные буферы, лактатные буферы, ацетатные буферы и подобные.
Соединение, которое предотвращает или замедляет разрушение ботулинического токсина, можно рассматривать как агент для удаления свободных радикалов 
. Примеры агентов для удаления свободных радикалов представляют собой полиолы, такие как глицерин, и сахарные спирты, такие как маннит, инозит, лактит изомальт, ксилит, эритрит и сорбит.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция не содержит маннит.
В одном варианте реализации настоящая композиция предпочтительно может содержать:
а) от 20 до 40 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А
b) от 2,5 до 9 мг несшитой гиалуроновой кислоты
c) от 3,6 до 20 мг соли, предпочтительно хлорида натрия
d) от 0 до 1,5 мг или от 0,2 до 1,5 мг агента для стабилизации нейротоксина, предпочтительно сывороточного альбумина человека
e) от 0,4 до 0,94 мг ингибитора кристаллизации
f) от 0,3 до 0,6 мг буфера, предпочтительно фосфатного буфера
Вышеупомянутая композиция предпочтительно может существовать в форме лиофилизата, таким образом, композиция может храниться без потери эффективности ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А. Композиция, содержащая лиофилизированный ботулинический нейротоксин, предпочтительно ботулинический нейротоксин типа А, может быть получена путем восстановления лиофилизата стерильным солевым раствором. Восстановление предпочтительно осуществляют 0,9% солевым раствором, предпочтительно в количестве 1 мл. Концентрация водной композиции предпочтительно может находиться в следующих диапазонах:
a) от 20 до 40 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А, на мл
b) от 0,25 до 0,9% масс./об. гиалуроновой кислоты
c) от 0,36 до 2,0% масс./об. соли, предпочтительно хлорида натрия
d) от 0 до 0,15% масс/об. или от 0,02 до 0,15% масс/об. агента для стабилизации нейротоксина, предпочтительно сывороточного альбумина человека
е) от 0,04 до 0,094% масс/об. ингибитора кристаллизации
f) от 0,03 до 0,06% масс./об. буфера, предпочтительно фосфатного буфера
В альтернативном варианте реализации настоящая композиция предпочтительно может содержать:
a) от 200 до 400 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А
b) от 2,5 до 9 мг несшитой гиалуроновой кислоты
c) от 3,6 до 20 мг соли, предпочтительно хлорида натрия
d) от 0 до 15 мг или от 0,2 до 1,5 мг агента для стабилизации нейротоксина, предпочтительно сывороточного альбумина человека
e) от 4 до 9,4 мг ингибитора кристаллизации
f) от 0,3 до 0,6 мг буфера, предпочтительно фосфатного буфера
Вышеупомянутая альтернативная композиция предпочтительно может существовать в форме лиофилизата, таким образом, композиция может храниться без потери эффективности ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А. Композиция, содержащая ботулинический нейротоксин, предпочтительно ботулинический нейротоксин типа А, может быть получена путем восстановления лиофилизата стерильным солевым раствором. Восстановление предпочтительно осуществляют 0,9% солевым раствором, предпочтительно в количестве 1 мл. Концентрация водной композиции предпочтительно может находиться в следующих диапазонах:
a) от 200 до 400 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А, на мл
b) от 0,25 до 0,9% масс./об. гиалуроновой кислоты
c) от 0,36 до 2,0% масс./об. соли, предпочтительно хлорида натрия
d) от 0 до 1,5% масс/об. или от 0,2 до 1,5% масс/об. агента для стабилизации нейротоксина, предпочтительно сывороточного альбумина человека
е) от 0,4 до 0,94% масс./об. ингибитора кристаллизации
f) от 0,03 до 0,06% масс/об. буфера, предпочтительно фосфатного буфера
В предпочтительном варианте реализации настоящая композиция может содержать две подкомпозиции. Первая подкомпозиция предпочтительно может содержать компоненты a), d), е) и в форме лиофилизата, который восстанавливают для применения посредством 0,9% стерильного солевого раствора. В альтернативном предпочтительном варианте реализации первая подкомпозиция в форме лиофилизата не содержит сывороточного альбумина человека (HSA). Вторая подкомпозиция предпочтительно может содержать водный раствор компонентов b) и f). Обе подкомпозиции предпочтительно могут быть объединены для получения настоящей композиции перед ее применением.
В предпочтительном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению может находиться в виде готовой для применения композиции, т.е. настоящая композиция может находиться в форме, которая может быть непосредственно введена пациенту. В предпочтительном варианте реализации композиция может находиться в форме предварительно заполненной пробирки или шприца, причем предварительно заполненную пробирку или шприц предпочтительно можно хранить при температуре от 0° до 15°С, более предпочтительно от 2 до 10°С.
При нахождении форме восстановленного раствора настоящая композиция может предпочтительно иметь динамическую вязкость от 1,5 до 4 Па⋅с, предпочтительно от 1,7 до 3,8 Па⋅с, более предпочтительно от 2,0 до 3,0 Па⋅с, определенную при 25°С и с применением частоты колебаний 1 Гц. Данная вязкость раствора делает возможным применение, например, путем инъекции иглой от 25 до 32 калибра.
Комплексную вязкость определяли с применением реометра Anton Paar MCR 302. Частота колебаний варьировалась от 10 Гц до 0,1 Гц. При 1 Гц и 25°С определяли комплексную вязкость, которая составляет 2,31-2,45 Па⋅с, G' составляет 8,9485-9,5135 и tan(δ) составляет 1,279-1,282.
Кроме того, при нахождении в форме восстановленного раствора настоящая композиция может предпочтительно иметь осмоляльность от 200 до 400 миллиосмоль на литр, предпочтительно от 250 до 370 миллиосмоль на литр, в частности от 270 до 325 миллиосмоль на литр. Предпочтительно осмоляльность может быть определена согласно Европейской Фармакопее 6,0, раздел 2.2.35.
Еще одним предметом настоящего изобретения является композиция согласно настоящему изобретению для применения для лечения дистонии, при котором вводят предпочтительно от 200 до 500 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А. Более предпочтительно можно применять от 220 до 480, от 240 до 460, от 260 до 440, от 280 до 420, от 300 до 400, от 320 до 380 или от 340 до 380 единиц или любую их комбинацию, например, от 240 до 380 единиц.
Дистонию описывают как патологическое состояние, которое характеризуется дисфункцией тонуса мышц. Считается, что дистония является экстрапирамидным гиперкинезом. Дистония может приводить к постоянным непроизвольным сокращениям (скелетных) мышц. Эта дисфункция выражается в крайнем напряжении и несогласованности тела. Дистония может возникать, например, вследствие генетического дефекта, например, как независимая картина болезни (первичная дистония), а также наряду с другими заболеваниями (вторичная дистония), такими как болезнь Паркинсона, или в результате инсульта. В зависимости от степени распространения дистония может быть дифференцирована на три типа:
- фокальная дистония, при которой поражена только одна часть тела,
- сегментарная дистония, при которой поражены более одной части тела,
- генерализованная дистония, при которой поражен весь организм.
Примерами фокальной дистонии являются ларингеальная дистония (дистония голосовых связок) или цервикальная дистония (отклонение оси головы/шеи), или цервикальная дистония также может рассматриваться как сегментарная дистония, блефароспазм (неконтролируемое моргание века), оромандибулярная дистония (поражение области рта и/или жевательной мышцы) и спастическая дисфония (поражение голосовых связок). Примером генерализованной дистонии является синдром Сегавы, который характеризуется аномалиями положения ног.
В одном варианте реализации настоящую композицию для применения при лечении дистонии вводят парентерально, предпочтительно в форме инъекции. Указанную инъекцию предпочтительно можно вводить в пораженную часть тела или вблизи нее, причем инъекция предпочтительно является подкожной или внутримышечной, в частности внутримышечной.
Еще одним предметом настоящего изобретения является композиция согласно настоящему изобретению для применения для лечения спастического состояния, при котором предпочтительно вводят от 500 до 1000 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А. Более предпочтительно можно применять от 550 до 950, от 600 до 900, от 650 до 850 или от 700 до 800 единиц или любую их комбинацию, например, от 600 до 850 единиц.
Спастическое состояние можно описать как увеличенное внутреннее напряжение (скелетных) мышц. Первопричиной спастического состояния является повреждение областей центральной нервной системы, ответственных за движения, причем данные области представляют собой головной мозг и спинной мозг, в частности пирамидный тракт первого мотонейрона. Наиболее распространенной причиной спастического состояния является гипоксическое повреждение двигательной области головного мозга при церебральном инфаркте. Монопарез представляет собой спастический паралич одной мышцы или одной конечности. Примеры мышц, которые могут быть спастически парализованы, представляют собой лучевой сгибатель запястья, локтевой сгибатель запястья, поверхностный сгибатель пальцев, глубокий сгибатель пальцев, плечелучевую мышцу, двуглавую мышцу плеча, квадратный пронатор, круглый пронатор, длинный сгибатель большого пальца кисти, короткий сгибатель большого пальца кисти, мышцу, противопоставляющую большой палец кисти. Парапарез характеризуется параличом обеих ног. Гемипарез описывает паралич конечностей одной половины тела или одной половины лица (гемифациальный спазм). Наконец, спастический тетрапарез относится к спастическому параличу всех четырех конечностей, при котором также могут быть поражены мышцы шеи и глубокие мышцы.
В одном варианте реализации настоящую композицию для применения для лечения спастического состояния вводят парентерально, предпочтительно в форме инъекции. Указанную инъекцию предпочтительно можно вводить в пораженную часть тела или вблизи нее, причем инъекция предпочтительно является подкожной или внутримышечной, в частности внутримышечной.
Еще одним предметом настоящего изобретения является композиция согласно настоящему изобретению для применения для лечения морщин, в котором предпочтительно вводят от 40 до 55 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А. Более предпочтительно можно применять от 42 до 52, от 43 до 49, от 44 до 48 или от 45 до 47 единиц или любую их комбинацию, например, от 43 до 50 единиц. Лечение морщин ботулиническим токсином может оказывать психологическое воздействие. В частности, как известно, люди, страдающие депрессиями, чувствуют себя менее подавленными после лечения морщин, в частности межбровных морщин, путем инъекции ботулинического токсина.
В одном варианте реализации данную композицию для применения для лечения морщин вводят парентерально, предпочтительно в форме инъекции. Указанную инъекцию можно предпочтительно вводить в соответствующие морщины или вблизи них, причем межбровная морщина является предпочтительной. Предпочтительно инъекция является подкожной.
Еще одним предметом настоящего изобретения является данная композиция для применения для лечения заболеваний или состояний, связанных с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или желез внешней секреции, при этом вводят от 20 до 1500 единиц, предпочтительно от 100 до 800 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А.
Термин «гиперактивная холинергическая иннервация» в настоящем документе относится к синапсу, который характеризуется необычно высоким количеством высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель. «Необычно высокий» относится к увеличению, например, не более 25%, не более 50% или более, относительно к эталонной активности, которая может быть получена, например, при сравнении высвобождения с тем же параметром в синапсе того же типа, но не находящемся в гиперактивном состоянии, при котором дистония мышцы может быть показателем гиперактивного состояния. «Не более 25%» означает, например, от примерно 1% до примерно 25%. Способы выполнения необходимых измерений известны в данной области техники.
Иллюстративные заболевания или состояния, связанные с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или желез внешней секреции, включают, например, Синдром Фрея, синдром «крокодиловых слез», подмышечный гипергидроз, подошвенный гипергидроз, гипергидроз головы и шеи, гипергидроз тела, ринорею, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, гиперсаливацию, слюнотечение, сиалорею, спастические состояния и велопалатинную миоклонию, миоклонию, миокимию, ригидность, мышечные судороги легкой степени, наследственный тремор подбородка, парадоксальную активность жевательных мышц, спазм жевательных мышц, гипертрофическую бранхиальную миопатию (hypertrophic branchial myopathy), гипертрофию жевательной мышцы, гипертрофию передней большеберцовой мышцы, нистагм, осциллопсию, надъядерный паралич взора, парциальную непрерывную эпилепсию, планирующуюся операцию по поводу спастической кривошеи, паралич отведения голосовой связки, не поддающуюся лечению мутационную дисфонию, дисфункцию верхнего эзофагального сфинктера, гранулему голосовой складки, заикание, синдром Жиля де ла Туретта, миоклонию среднего уха, защитное закрытие гортани (protective larynx closure), нарушение речи после ларингэктомии, защитное опущение верхнего века, заворот века, дисфункцию сфинктера Одди, псевдоахалазию, двигательные эзофагальные нарушения, не являющиеся ахалазией, вагинизм, послеоперационное обездвиживание, тремор, дисфункцию мочевого пузыря, гемифациальный спазм, дискинезию при реиннервации, синдром мышечной скованности, столбняк, гиперплазию предстательной железы, лечение ожирения, детский церебральный паралич, ахалазию и анальные трещины.
В одном варианте реализации данную композицию для применения для лечения заболеваний или состояний, связанных с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или желез внешней секреции, можно предпочтительно вводить парентерально, предпочтительно в форме инъекции. Указанную инъекцию предпочтительно можно вводить в соответствующую часть тела или вблизи нее. Предпочтительно инъекция является внутримышечной или подкожной.
В предпочтительном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению остается в месте введения не дольше 24 часов после введения. Это означает, что после введения композиция удаляется из места инъекции, разрушается и/или метаболизируется в течение 24 часов. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция согласно настоящему изобретению оставалась в месте введения в течение по меньшей мере 10 часов после введения, то есть в предпочтительном варианте настоящая композиция находится в месте введения в течение по меньшей мере от 10 часов до не более 24 часов, предпочтительно по меньшей мере от 11 часов до не более 22 часов, более предпочтительно по меньшей мере от 12 часов до не более 20 часов после введения.
В предпочтительном варианте реализации данной композиции ботулинический нейротоксин типа А высвобождается в течение 12 часов после введения. Высвобождение ботулинического нейротоксина типа А из данной композиции составляет по меньшей мере 50%, то есть от 50% до 100%, предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80%, особенно по меньшей мере 90% в течение 12 часов. Высвобождение ботулинического нейротоксина типа А из композиции в течение вышеуказанного периода гарантирует, что ботулинический нейротоксин типа А становится доступным для соответствующей нервной клетки без значительной потери эффективности вследствие системного удаления токсина. Это означает, вопреки изложенному в US 2012/0141532, что композиция согласно настоящему изобретению не является составом-депо, который находится в течение недель или более в месте введения. Наоборот настоящее изобретение основано на концепции, что пролонгированное действие ботулинического нейротоксина получают даже в том случае, если токсин высвобождается в течение довольно короткого периода времени по сравнению с US 2012/0141532.
В отличие от настоящего изобретения, доступные в настоящее время композиции ботулинического токсина с непролонгированным высвобождением обычно применяют каждые от 6 до 12 недель. Такое частое применение ботулинического токсина обычно нежелательно, т.е., как известно, такое частое применение создает устойчивость. Например, как известно, вторичные пациенты с отсутствием реакции появляются вследствие присутствия нейтрализующих анти-тел.
Следовательно, в другом предпочтительном варианте реализации композицию согласно настоящему изобретению вводят с применением более предпочтительного режима дозирования. Композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно можно вводить каждые четыре-девять месяцев, предпочтительно каждые пять-семь месяцев, более предпочтительно примерно каждые шесть месяцев. Однако, по сравнению с вышеуказанным уровнем техники, данная композиция не основана на образовании депо, из которого непрерывно высвобождается ботулинический нейротоксин. Вместо этого, как описано выше, ботулинический токсин предпочтительно высвобождается из композиции в течение 12 часов и абсорбируется нервными клетками. Кроме того, как указано выше, примерно через 24 часа оставшиеся части настоящей композиции начинают разрушаться или выводиться системно, таким образом, через несколько дней оставшиеся в месте введения части настоящей композиции отсутствуют.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ косметического разглаживания или предотвращения морщин у млекопитающего, предпочтительно морщин, являющихся следствием обширной мимической активности, при этом указанный способ включает:
(i) введение композиции согласно настоящему изобретению, и
(ii) повторение введения через 4-9 месяцев.
Морщины можно рассматривать как складку, бороздку или сморщенность на коже. Морщины, являющиеся следствием обширной мимической активности, могут в значительной степени относиться к морщинам, которые видны на лице соответствующего млекопитающего, предпочтительно человека. Примерами морщин являются морщинки (furrows), межбровные морщины, «гусиные лапки», морщины в уголках рта, морщины на подбородке, окологубные морщины, складки на щеках, «складки марионетки», морщины вокруг линии губ, складки на лбу, межбровные морщины, «кроличьи морщины», носогубные складки, морщины под глазами и складки на подбородке. Стадия (i) введения композиции согласно настоящему изобретению может предпочтительно включать введение данной композиции посредством инъекции. Инъекцию можно предпочтительно осуществлять посредством инъекционной иглы, предпочтительно иглы для инъекций размером от 27 до 35 калибра, предпочтительно от 30 до 33 калибра. Данную композицию можно предпочтительно вводить в зону соответствующей морщины(морщин) или вблизи нее. Инъекция может быть подкожной или внутримышечной, в частности, подкожной. Предпочтительно композицию согласно настоящему изобретению вводят в межбровные морщины, горизонтальные морщины, «гусиные лапки», окологубные складки, «морщины грусти» (mental ceases), ямочку в подбородке и/или платизмальные тяжи.
Ботулинический токсин можно вводить в тот же день или в последующий день лечения. Например, во время первого сеанса лечения можно вводить первую часть дозы. Эта первая часть предпочтительно представляет собой субоптимальную часть, то есть часть, которая полностью не удаляет морщины или кожные складки. Во время одного или нескольких сеансов лечения можно вводить оставшуюся часть общей дозы.
Стадия (и) повторения введения через 4-9 месяцев может предпочтительно включать введение настоящей композиции с применением тех же условий/устройств, которые описаны выше. При повторном введении настоящей композиции клеткам становится доступной дополнительная доза ботулинического токсина, и кожа на соответствующем участке предпочтительно остается в косметически сглаженном состоянии. В альтернативном варианте реализации введение повторяют через 5-7 или 5-8 месяцев.
В предпочтительном варианте реализации настоящего способа данная композиция для введения содержит от 40 до 55 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно ботулинического нейротоксина типа А. Более предпочтительно можно применять от 42 до 52, от 43 до 49, от 44 до 48 или от 45 до 47 единиц или любую их комбинацию, например, от 43 до 50 единиц. Способы, распространенные в данной области техники для разглаживания или предотвращения морщин, включают введение примерно 20 единиц нейротоксина. Как известно, применение композиций, содержащих большее количество нейротоксина, значительно увеличивает риск нежелательных побочных эффектов, таких как опущение, например, опущение верхнего века. Однако в данном способе такие отрицательные побочные эффекты могут не наблюдаться, и клеткам становится доступным большее количество нейротоксина, что приводит к увеличенной эффективности. Аналогично приведенным выше объяснениям, в настоящем косметическом способе ботулинический нейротоксин А предпочтительно высвобождается из настоящей композиции в течение 12 часов.
Еще одним предметом настоящего изобретения является косметическое применение настоящей композиции для разглаживания или предотвращения морщин, предпочтительно, морщин, являющихся следствием мимической активности, в котором применяемая композиция содержит от 40 до 55 единиц ботулинического нейротоксина, предпочтительно нейротоксина типа А. Более предпочтительно можно применять от 42 до 52, от 43 до 49, от 44 до 48 или от 45 до 47 единиц или любую их комбинацию, например, от 43 до 50 единиц.
Как указано выше, композиции из уровня техники, как известно, содержат примерно 20 единиц ботулинического нейротоксина при косметическом применении для разглаживания или предотвращения появления морщин. Благодаря высокому количеству ботулинического нейротоксина, составляющему от 40 до 55 единиц, предпочтительно, нейротоксина типа А, содержащегося во введенной композиции, для соответствующих клеток становится доступным большее количество единиц ботулинического токсина, и применение настоящей композиции для разглаживания или предотвращения морщин обеспечивает длительный эффект нейротоксина, введенного с настоящей композицией.
Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано с помощью следующих примеров:
Примеры
1. Получение композиций Пример 1
Получали две субъединицы композиции.
Субъединица 1: Лиофилизат, содержащий 50 единиц ботулинического нейротоксина типа А, 25 мг сывороточного альбумина человека (HSA) и 1,18 мг сахарозы, восстанавливали с применением 1 мл 0,9% солевого раствора.
Субъединица 2: Готовили раствор, содержащий 1 мл воды, 14 мг несшитой гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу примерно 3,8 кДа, 34 мг маннита, 3,0 мг глицерина, 0,6 мг фосфатного буфера.
Субъединицы смешивали таким образом, что один мл полученной водной композиции содержал:
| Ботулинический нейротоксин типа А | 25 единиц |
| Несшитая гиалуроновая кислота | 7 мг |
| Сывороточный альбумин человека (HSA) | 0,125 мг |
| Сахароза | 0,59 мг |
| Маннит | 17,0 мг |
| Глицерин | 1,5 мг |
| Фосфатный буфер | 0,3 мг |
| Хлорид натрия | 4,5 мг |
Сравнительный пример
Сравнительную композицию получали следующим образом: лиофилизат, содержащий 50 единиц ботулинического нейротоксина типа А, 25 мг сывороточного альбумина человека (HSA) и 1,18 мг сахарозы восстанавливали с применением 1 мл 0,9% солевого раствора.
Таким образом, полученная водная композиция содержит:
| Ботулинический нейротоксин типа А | 50 единиц |
| Сывороточный альбумин человека (HSA) | 0,25 мг |
| Сахароза | 1,18 мг |
| Хлорид натрия | 0,9 мг |
2. Сравнение эффективности
2.1 Двум группам по 10 мышей в каждой посредством инъекции в правую икроножную мышцу вводили по 0,8 мл композиции в соответствии со сравнительным примером или по 1,6 мл композиции в соответствии примером 1, при этом оба примера содержали 40 единиц ботулинического нейротоксина типа А. В обеих группах смертность не наблюдалась. Незначительные признаки системной токсичности отмечались на 2-10 день в одинаковой степени в обеих группах.
Как видно из Фигуры 1, максимальный балл составляет 4 (балл DAS), что указывает на полный паралич задней лапы. Время между началом паралича и максимальным параличом составляло один день. Продолжительность паралича для достижения уровня ЕС50 (балл 2 DAS) у мыши составляла примерно 12 дней для сравнительной композиции и примерно 30 дней для композиции согласно настоящему изобретению. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению обеспечивала неожиданное пролонгирующее действие без увеличения побочных эффектов.
2.2 Повторяли сравнение соответствии с вышеприведенным пунктом 2,1, в котором мышам, обработанным настоящей композицией, вводили 2,5 мл композиции в соответствии с примером 1, то есть 62,5 единиц ботулинического нейротоксина типа А. В обеих группах смертность не наблюдалась. Незначительные признаки системной токсичности отмечались на 2-10 день в обеих группах в одинаковой степени.
Фигура 2 иллюстрирует пролонгирующее действие, обеспечиваемое композицией согласно настоящему изобретению, без увеличения побочных эффектов.
Claims (23)
1. Композиция для предотвращения или лечения заболевания или состояния, которое может быть предотвращено или вылечено с помощью ботулинического нейротоксина А, содержащая
a) 2-4 или 20-40 единиц ботулинического нейротоксина А на миллиграм несшитой гиалуроновой кислоты,
b) 2,5-9 мг несшитой гиалуроновой кислоты, имеющей среднюю молекулярную массу от 2,5 до 4,5 МДа,
где заболевание или состояние выбрано из фокальной, сегментарной или генерализованной дистонии, спастического состояния или морщин; и
где индекс полидисперсности несшитой гиалуроновой кислоты составляет от 1,1 до 4,0.
2. Композиция по п. 1, которая дополнительно содержит
c) соль,
d) необязательно агент для стабилизации нейротоксина,
e) ингибитор кристаллизации,
f) буфер и/или
g) агент для удаления свободных радикалов.
3. Композиция по любому из пп. 1, 2, в которой указанная композиция имеет динамическую вязкость от 1,5 до 4 Па·с, определенную при 25°C с применением частоты колебаний, составляющей 1 Гц.
4. Применение композиции по любому из пп. 1-3 для лечения или предотвращения фокальной, сегментарной или генерализованной дистонии, при котором вводят от 200 до 500 единиц ботулинического нейротоксина А.
5. Применение композиции по любому из пп. 1-3 для лечения или предотвращения спастического состояния, при котором вводят от 500 до 1000 единиц ботулинического нейротоксина А.
6. Применение композиции по любому из пп. 1-3 для предотвращения или лечения морщин, при котором вводят от 40 до 50 единиц ботулинического нейротоксина А.
7. Применение по любому из пп. 4-6, в котором указанная композиция остается в месте введения не более 24 часов после введения.
8. Применение по любому из пп. 4-6, в котором ботулинический нейротоксин А высвобождается в течение 12 часов.
9. Применение по любому из пп. 4-6, в котором композицию вводят каждые 4-9 месяцев.
10. Способ косметического разглаживания или предотвращения морщин у млекопитающего, включающий:
(i) введение композиции по пп. 1-3 и
(ii) повторение введения через 4-9 месяцев.
11. Способ по п. 10, в котором указанная композиция содержит от 40 до 50 единиц ботулинического нейротоксина А.
12. Способ по п. 10 или 11, в котором морщины обусловлены мимической активностью.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16158302 | 2016-03-02 | ||
| EP16158302.6 | 2016-03-02 | ||
| PCT/EP2017/054596 WO2017148915A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-02-28 | Composition comprising botulinum toxin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018123197A RU2018123197A (ru) | 2020-04-02 |
| RU2018123197A3 RU2018123197A3 (ru) | 2020-04-13 |
| RU2743746C2 true RU2743746C2 (ru) | 2021-02-25 |
Family
ID=55527275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018123197A RU2743746C2 (ru) | 2016-03-02 | 2017-02-28 | Композиция, содержащая ботулинический токсин |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11969461B2 (ru) |
| EP (1) | EP3423084B1 (ru) |
| JP (3) | JP2019507118A (ru) |
| KR (1) | KR20180114891A (ru) |
| CN (1) | CN108463242A (ru) |
| AU (1) | AU2017227978B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018014445A2 (ru) |
| CA (1) | CA3010146A1 (ru) |
| ES (1) | ES2893838T3 (ru) |
| MX (1) | MX2018008855A (ru) |
| RU (1) | RU2743746C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201805195YA (ru) |
| WO (1) | WO2017148915A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9161970B2 (en) * | 2007-12-12 | 2015-10-20 | Allergan, Inc. | Dermal filler |
| US11952601B2 (en) | 2017-06-20 | 2024-04-09 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| ES2930237T3 (es) | 2017-07-06 | 2022-12-09 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Neurotoxinas botulínicas recombinantes nuevas con mayor duración de efectos |
| CN109646673A (zh) * | 2017-10-12 | 2019-04-19 | 秀杰股份公司 | 肉毒杆菌毒素的微结构制剂技术 |
| CN108992369B (zh) * | 2018-07-02 | 2021-07-30 | 山东天晟生物科技有限公司 | 一种透明质酸、其制备方法和用途 |
| US20200108129A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-04-09 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions |
| WO2020069222A1 (en) * | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Global Health Solutions Llc | Topical neurotoxin compositions |
| JP2024500416A (ja) * | 2020-12-18 | 2024-01-09 | エーティージーシー カンパニー、リミテッド | ボツリヌス毒素の液剤を長期保管するための薬学的組成物 |
| WO2024126649A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Injectable gel comprising botulinum toxin and uses thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012052562A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Galderma Research & Development | Compositions comprising a filler product and a chemically modified tetracycline |
| US20120141532A1 (en) * | 2007-12-12 | 2012-06-07 | Blanda Wendy M | Botulinum Toxin Formulation |
| RU2530604C2 (ru) * | 2009-05-29 | 2014-10-10 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент | Инъецируемая комбинация агонистов адренергических рецепторов с наполнителями для уменьшения кожных реакций на инъекцию |
| ES2538835T3 (es) * | 2009-01-07 | 2015-06-24 | Robert John Petrella | Tratamiento de lesiones de tejidos blandos utilizando el ácido hialurónico y la toxina botulínica |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3523879B2 (ja) | 1994-05-31 | 2004-04-26 | アレルガン インコーポレイテッド | 輸送タンパク質用クロストリジウム属細菌毒素の修飾 |
| WO1996039166A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Analogs of botulinum toxin and pharmaceutical compositions of botulinum toxin |
| US6214602B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-04-10 | Promega Corporation | Host cells for expression of clostridial toxins and proteins |
| ES2277854T5 (es) | 1999-08-25 | 2011-02-04 | Allergan, Inc. | Neurotoxinas recombinantes activables. |
| US7491799B2 (en) | 2000-07-21 | 2009-02-17 | Allergan, Inc. | Modified botulinum neurotoxins |
| US6903187B1 (en) | 2000-07-21 | 2005-06-07 | Allergan, Inc. | Leucine-based motif and clostridial neurotoxins |
| US20020127247A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-09-12 | Allergen Sales, Inc. | Modified clostridial neurotoxins with altered biological persistence |
| DE60326887D1 (de) * | 2002-12-20 | 2009-05-07 | Botulinum Toxin Res Ass Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend botulinumtoxin und humanes serum-albumin |
| DE10333317A1 (de) | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
| EP2335722B1 (en) | 2004-05-12 | 2019-03-13 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Use of gelsolin to treat infections |
| EP2266600B1 (en) * | 2004-07-26 | 2014-09-10 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin |
| CA2575994A1 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Allergan, Inc. | Optimizing expression of active botulinum toxin type a |
| DE102005002978B4 (de) | 2005-01-21 | 2013-04-25 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Rekombinante Expression von Proteinen in einer disulfidverbrückten, zweikettigen Form |
| US8444991B2 (en) | 2007-03-22 | 2013-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Method of preparing an immunologically-active adjuvant-bound dried vaccine composition |
| DK2173890T3 (da) | 2007-06-21 | 2011-06-27 | Univ Muenchen Tech | Biologisk aktive proteiner med forhøjet stabilitet in vivo og/eller in vitro |
| US9161970B2 (en) * | 2007-12-12 | 2015-10-20 | Allergan, Inc. | Dermal filler |
| AU2009223161B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-10-30 | Allergan, Inc. | Immuno-based botulinum toxin serotype A activity assays |
| BRPI0916964A2 (pt) | 2008-08-29 | 2015-11-24 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | polipetídeo, anticorpo, ácido nucléico, vetor, célula hospedeira, método para produzir um polipeptídeo, composição e uso do polipeptídeo |
| EP3184552B1 (en) | 2008-09-02 | 2020-08-12 | Tautona Group LP | Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof |
| LT2393828T (lt) | 2009-02-03 | 2017-01-25 | Amunix Operating Inc. | Prailginti rekombinantiniai polipeptidai ir juos apimančios kompozicijos |
| WO2011000929A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neurotoxins exhibiting shortened biological activity |
| WO2011109130A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Tautona Group Lp | Threads of hyaluronic acid and methods of use thereof |
| WO2011123830A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
| WO2011123813A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same |
| PL2571510T3 (pl) | 2010-05-21 | 2019-03-29 | Xl-Protein Gmbh | Biosyntetyczne polipeptydy prolinowo/alaninowe o strukturze kłębka statystycznego i ich zastosowania |
| JP2012023637A (ja) | 2010-07-15 | 2012-02-02 | Audio Technica Corp | ノイズキャンセルヘッドホン |
| PT3241547T (pt) * | 2011-03-31 | 2020-08-26 | Medy Tox Inc | Preparação liofilizada de toxina botulínica |
| KR101640694B1 (ko) | 2011-09-29 | 2016-07-18 | 셀스냅, 엘엘씨 | 독소생산능 시험용 조성물 및 방법 |
| EP2776454A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Modified neurotoxins with poly-glycine and uses thereof |
| RU2646110C2 (ru) | 2011-11-09 | 2018-03-01 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Нейротоксины, проявляющие укороченную биологическую активность |
| MX2014006391A (es) | 2011-11-28 | 2014-09-22 | Phasebio Pharmaceuticals Inc | Agentes terapéuticos que comprenden secuencias de aminoácidos de insulina. |
| AR089797A1 (es) | 2012-01-27 | 2014-09-17 | Merck Sharp & Dohme | Vacunas contra clostridum difficile que comprenden toxinas recombinantes |
| GB201219602D0 (en) | 2012-10-31 | 2012-12-12 | Syntaxin Ltd | Recombinant clostridium botulinum neurotoxins |
| US20150322118A1 (en) | 2012-12-05 | 2015-11-12 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Recombinant clostridial neurotoxins with enhanced membrane localization |
| EP2956171B1 (en) | 2013-02-14 | 2020-11-25 | Cornell University | Methods to protect against and treat multiple sclerosis |
| RU2704808C2 (ru) | 2013-06-28 | 2019-10-31 | Мерц Фарма Гмбх Энд Ко. Кгаа | Средства и способы для определения биологической активности полипептидов нейротоксина в клетках |
| WO2015132004A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect |
| WO2015183044A1 (ko) | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 주식회사 프로셀테라퓨틱스 | 신규한 세포투과성 펩타이드 및 이와 보툴리눔 독소 결합체 및 이들의 용도 |
| US10441640B2 (en) | 2014-08-12 | 2019-10-15 | Biomadison, Inc. | Botulinum neurotoxins with modified light chain specificity and methods for producing same |
| WO2016073562A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | Synthetic Biologics, Inc. | Methods and compositions for inhibiting clostridium difficile |
| US10647750B2 (en) | 2015-01-09 | 2020-05-12 | Ipsen Bioinnovation Limited | Cationic neurotoxins |
| WO2016180533A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect |
| TW201718627A (zh) | 2015-06-11 | 2017-06-01 | 梅茲製藥有限兩合公司 | 重組梭菌神經毒素及其使用與形成方法、包括其之醫藥組合物及對應其之前驅物、編碼前驅物之核酸序列及其獲得方法與前驅物之形成方法、載體與包括核酸序列之重組宿主細胞 |
| US11078472B2 (en) | 2016-01-20 | 2021-08-03 | Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa | Recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect |
| EP3335719A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-20 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with a stabilized light chain |
| US11952601B2 (en) | 2017-06-20 | 2024-04-09 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| ES2930237T3 (es) | 2017-07-06 | 2022-12-09 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Neurotoxinas botulínicas recombinantes nuevas con mayor duración de efectos |
| EP3700919A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect |
| WO2019101308A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| WO2020088667A1 (zh) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 基于流感病毒m2蛋白的细胞穿透肽 |
-
2017
- 2017-02-28 KR KR1020187020263A patent/KR20180114891A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-02-28 WO PCT/EP2017/054596 patent/WO2017148915A1/en active Application Filing
- 2017-02-28 RU RU2018123197A patent/RU2743746C2/ru active
- 2017-02-28 BR BR112018014445A patent/BR112018014445A2/pt unknown
- 2017-02-28 SG SG11201805195YA patent/SG11201805195YA/en unknown
- 2017-02-28 CA CA3010146A patent/CA3010146A1/en active Pending
- 2017-02-28 MX MX2018008855A patent/MX2018008855A/es unknown
- 2017-02-28 JP JP2018537506A patent/JP2019507118A/ja active Pending
- 2017-02-28 CN CN201780006844.9A patent/CN108463242A/zh active Pending
- 2017-02-28 AU AU2017227978A patent/AU2017227978B2/en active Active
- 2017-02-28 ES ES17707051T patent/ES2893838T3/es active Active
- 2017-02-28 EP EP17707051.3A patent/EP3423084B1/en active Active
- 2017-02-28 US US16/079,367 patent/US11969461B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-28 JP JP2022103578A patent/JP2022130574A/ja active Pending
-
2024
- 2024-03-28 US US18/620,513 patent/US20240238393A1/en active Pending
- 2024-06-13 JP JP2024095547A patent/JP2024116336A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120141532A1 (en) * | 2007-12-12 | 2012-06-07 | Blanda Wendy M | Botulinum Toxin Formulation |
| ES2538835T3 (es) * | 2009-01-07 | 2015-06-24 | Robert John Petrella | Tratamiento de lesiones de tejidos blandos utilizando el ácido hialurónico y la toxina botulínica |
| RU2530604C2 (ru) * | 2009-05-29 | 2014-10-10 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент | Инъецируемая комбинация агонистов адренергических рецепторов с наполнителями для уменьшения кожных реакций на инъекцию |
| WO2012052562A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Galderma Research & Development | Compositions comprising a filler product and a chemically modified tetracycline |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Skin anti-aging strategies, Ruta Ganceviciene,Aikaterini I. Liakou,Athanasios Theodoridis,Evgenia Makrantonaki &Christos C. Zouboulis, Pages 308-319 | Received 23 Apr 2012, Accepted 23 Apr 2012, Published online: 01 Jul 2012. * |
| А. С. Колбин, И. А. Вилюм "Фармакоэпидемиология препаратов ботулинического токсина в комплексной терапии постинсультной спастичности в Российской Федерации. Данные опроса врачей неврологов. Качественная клиническая практика. 2014;(3):18-23. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11969461B2 (en) | 2024-04-30 |
| ES2893838T3 (es) | 2022-02-10 |
| CA3010146A1 (en) | 2017-09-08 |
| EP3423084A1 (en) | 2019-01-09 |
| US20190060422A1 (en) | 2019-02-28 |
| RU2018123197A3 (ru) | 2020-04-13 |
| AU2017227978A1 (en) | 2018-07-19 |
| RU2018123197A (ru) | 2020-04-02 |
| JP2019507118A (ja) | 2019-03-14 |
| WO2017148915A1 (en) | 2017-09-08 |
| MX2018008855A (es) | 2018-11-29 |
| CN108463242A (zh) | 2018-08-28 |
| US20240238393A1 (en) | 2024-07-18 |
| BR112018014445A2 (pt) | 2018-12-11 |
| KR20180114891A (ko) | 2018-10-19 |
| EP3423084B1 (en) | 2021-09-01 |
| JP2024116336A (ja) | 2024-08-27 |
| SG11201805195YA (en) | 2018-07-30 |
| JP2022130574A (ja) | 2022-09-06 |
| AU2017227978B2 (en) | 2022-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2743746C2 (ru) | Композиция, содержащая ботулинический токсин | |
| US20220062400A1 (en) | Injectable Botulinum Toxin Formulations And Methods Of Use Thereof Having Long Duration Of Therapeutic Or Cosmetic Effect | |
| KR101095725B1 (ko) | 신경학적 및 신경정신학적 장애의 보툴리눔 독소 처치 | |
| RU2453333C2 (ru) | Высокая частота введения нейротоксического компонента ботулотоксина | |
| KR101211890B1 (ko) | 보툴리눔 독소를 사용한 튼살의 처치방법 | |
| US20230158129A1 (en) | Clostridial toxin - hyaluronic acid compositions | |
| KR20200105829A (ko) | 주사 가능한 보툴리눔 독소 제제 및 높은 반응 속도 및 긴 효과 지속을 갖는 이의 사용 방법 | |
| KR20070057862A (ko) | 조직 치유에 사용하기 위한 클로스트리디움 신경독 | |
| ES2665285T3 (es) | Tratamiento temprano y prevención del aumento de la tonicidad muscular | |
| WO2024050358A2 (en) | Neurotoxin compositions with increased efficacy and effect duration |