JP2018188470A - 半可塑性医薬投与単位の製造 - Google Patents
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Abstract
Description
いる。薬剤のチュアブル投与剤形への成形は、硬質錠剤又はカプセル剤を飲み込みにくい
傾向にある(動物の)患者の医薬の受容を増加し、さらには、その動物に剤形を自由に選
択させることができる。
投与単位に最も一般的に使用される形態の一つはチュアブル圧縮錠であるが、その原料は
、錠剤をざらざらしたものにするか、或いは特に非ヒト動物に対して魅力のないものとす
る場合がある。そのため、非ヒト動物用に好ましい代替的な投与単位は、一般的に、消耗
型のペットのおやつにも広く見られる肉のような塊の「ソフトチュー」である。
特許第6,387,381号は、デンプン、糖、脂質、多価アルコール及び水を有するマ
トリクスで成形される押出成形物を開示する。
形態で生体に添加剤を輸送する組成物及び方法に関する。
34号は、口当たりの良い可食性ソフトチュアブル医薬ビヒクルに関する。ここに記載さ
れる方法は、押出工程の間に発生する熱が混合物中の有効成分の安定性を低下させるとい
う問題に関する。
あると記載されている。かかる機械は、本来、成型食品パテの産生における使用のため開
発された成型機であり、例えば、Formax Corporationにより作製され
たFormax F6(商標)成型機、又は米国特許第3,486,186号、同第3,
887,964号、同第3,952,478号、同第4,054,967号、同第4,0
97,961号、同第4,182,003号、同第4,334,339号、同第4,33
8,702号、同第4,343,068号、同第4,356,595号、同第4,372
,008号、同第4,535,505号、同第4,597,135号、同第4,608,
731号、同第4,622,717号、同第4,697,308号、同第4,768,9
41号、同第4,780,931号、同第4,818,446号、同第4,821,37
6号、同第4,872,241号、同第4,975,039号、同第4,996,743
号、同第5,021,025号、同第5,022,888号同第5,655,436号、
及び同第5,980,228号に開示される成型機である。
成型キャビティからパテを押す吐出位置との間のリニアスライド上を素早く往復する多数
個取り用の成型皿へと加圧下で挽肉を押すことによる挽肉の供給により、ハンバーガーパ
テを成形するために使用される。かかる機械の概略図を図1に示す。
アブル医薬投与単位の大きさ及び重量に関する制限があることが観察された。
模で生産する代替的な方法が望ましいであろう。
キャラメル、ヌガー、ココナッツ組成等の製菓用に知られている。
い特性を有し、先行技術の問題に対処することがここに見出された。
れる、半可塑性医薬投与単位の製造方法を対象とする。
a)少なくとも1種の有効医薬成分と、少なくとも1つの乾燥成分及び/又は液体成分と
混合してプレミックスを調製する工程、
b)成形剤を溶解するまで加熱する工程、
c)前記プレミックスと前記成形剤を共に混合して生地を成形する工程、
d)前記生地を回転型成型機に接続された容器に入れる工程、及び
e)回転型成型機において半可塑性医薬投与単位を成形する工程、
を含む。
ル動物用医薬製品である。
記に定義される式(I)である。
ル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−2−
メチル−N−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズ
アミドである。
る。
ブル動物用医薬製品である。
である。
製品である。
R1=ハロゲン、CF3、OCF3、CN、
n=0〜3の整数、好ましくは1、2又は3、
R2=C1−C3ハロアルキル、好ましくはCF3又はCF2Cl、
T=1以上のラジカルYで置換されていてもよい五員環又は六員環、
Y=メチル、ハロメチル、ハロゲン、CN、NO2、NH2−C=S、又は2つの隣接す
るラジカルYが一緒になって鎖を形成し、特に三員鎖又は四員鎖であり、
Q=1以上のラジカルで置換されていてもよい、X−NR3R4又は五員N−ヘテロアリ
ール環、
X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS、
R3=水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチ
ル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル
、プロピニルアミノカルボニルメチル、N−フェニル−N−メチル−アミノ、ハロエチル
アミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メ
チルアミノカルボニルメチル、(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、プロピ
ルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロぺニルアミノ
カルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
R4=水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエト
キシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、ア
ミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメ
トキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル
、シアノメチルアミノカルボニルメチル、若しくはハロエチルアミノカルボニルエチル、
又は、R3及びR4は、一緒になって
のイソオキサゾリン化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物を含む。
ル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−2−
メチル−N−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズ
アミドである。
における上記半可塑性医薬投与単位の使用である。
薬投与単位である。
の製造に特に有益であることを特定した。
高品質で大量の投与単位を生産することが可能な成形機が必要である。これに関する品質
とは、投与単位が特定の狭い範囲の重量及び大きさを有し、均一な外観(形状)及び組成
を有する、すなわち、投与単位が損傷又は変形しておらず、ひびのない平滑な表面を有す
ることを意味する。さらに、ソフトチュー等の半可塑性医薬投与単位は、成形工程後に一
貫した大きさを維持することが有利である。回転型成型機による成形が、かかる望ましい
特性をもたらすことがここに見出された。
されるが、この方法は、ヒト又は動物への投与用の代替的な半可塑性医薬投与単位の製造
と同様に使用することができる。意図される代替的な半可塑性医薬投与単位の例は、硬膏
、直腸投与用の坐剤又は膣錠である。
で)固体の医薬投与単位である。かかる投与単位は可塑性の流体力学的挙動を呈し、成型
装置により多様な形状に成形され得る。三次元である可塑性製品と異なり、半可塑性とは
、投与単位はボディ底面が平坦な三次元体であることを意味する。半可塑性医薬投与単位
は、成型後、寸法安定性である。かかる半可塑性医薬投与単位の成分は、医薬品グレード
である。半可塑性医薬投与単位の実例は、先行技術及び下記に記載されるソフトチューで
ある。
後に患者/動物が噛めるように柔らかく、製品が口内での咀嚼中に幾分可塑性の触感を有
することから、機能上、噛みごたえがある医薬単位剤形を意味することが意図される。か
かるソフトチューは、調理済みの挽肉パテに似た柔らかさを有する。
ト加圧成型成形機(例えば、Formax機)により工業規模で加工することが非常に困
難であるか、不可能でさえあった、種々の形状及び大きさのソフトチュー等の半可塑性医
薬投与単位を、回転型成型機を用いることにより、所望の品質で製造できることがここに
見出された。
チューの生産加工は困難であるとされ、常に均一な形状のソフトチューを生じるものでは
ない。
量の生地から生産され得る投与単位の重量、成形されたソフトチュー等の投与単位のより
均一な大きさ及び形状、成型機を素早く洗浄できること、並びに容易に成型用具を変更で
きることである。
の一般的な概念は、生地を回転成型ローラー(成形ローラー)に押しつけた後、ノックオ
フ又はパンチ機構によらずに金型から外すことである。
、好ましくは溝付の表面を有する加圧ローラーとも呼ばれる第1のローラー(A)、及び
複数の成形金型(又はキャビティ)が設定されたパターンに従って配置され、所望の最終
製品の寸法に相当する寸法の表面を有する、成形ローラーとも呼ばれる第2のローラー(
B)を備える。二つのローラーは、予め調製した生地を導入することができるホッパー(
H)と頭上で接触する。成形ローラーは、生地をまだ上述の接触領域にある加圧ローラー
の溝を通るローラー間の接線接触の領域へと押し、また、各金型において投与単位を成形
するように、成形ローラーの金型へと生地を押すように対角方向に動く。
型から投与単位を回収するための適切な手段を備える。かかる回転型成型機の概略図を図
2に示す。
下の加圧チャンバーを用いて、生地を、ノズルを通して回転成型ローラー(成形ローラー
)へと押す。吸着搬送ベルトは成形ローラーから予備成型した製品を回収し、前方へと製
品を運ぶ。吸着搬送ベルトの前には、ナイフ刃及びルースニング軸がある。
ヴァルタウのKruger&Salecker Maschinenbau GmbH&
Co KG(例えば、MFT400)、ドイツ国ダルムシュタットのOKA−Spezi
almaschinen KG、又はドイツ国バートシュヴァルタウのSollich
KGから入手可能である。
医薬成分と乾燥成分及び/又は液体成分とを混合してプレミックスを調製することにより
調製される。
学的有効成分若しくは薬学的に許容可能な有効成分)は、薬理学的活性を備えること、又
はその他の点では疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防に直接的な効果を有するか
、又はヒト若しくは動物において生理学的機能の回復、矯正若しくは修正に直接的な効果
を有することを意図して医薬投与単位において使用される物質である。
。製薬分野の当業者であれば、抗生物質、鎮痛剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、内寄生生物
及び外寄生生物の殺寄生虫剤等の抗寄生虫薬、ホルモン及び/又はそれらの誘導体、抗炎
症薬(非ステロイド系抗炎症薬を含む)、ステロイド、挙動調節剤、ワクチン、制酸剤、
下剤、抗けいれん薬、鎮静剤、精神安定剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、鬱血除去剤、去痰
、食欲刺激剤及び抑制剤、心血管薬、ミネラル並びにビタミンを含み得るが、これらに限
定されないかかる有効成分の独自の性質をよく知っているであろう。
リン化合物、アベルメクチン(例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、
アバメクチン及びエプリノメクチン);ミルベマイシン(モキシデクチン及びミルベマイ
シンオキシム);プロベンズイミダゾール(例えば、フェバンテル、ネトビミン及びチオ
ファネート);チアゾールベンゾイミダゾール誘導体(例えば、チアベンダゾール及びカ
ムベンダゾール)、カルバミン酸ベンズイミダゾール誘導体(例えば、フェンベンダゾー
ル、アルベンダゾール(酸化物)、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パルベンダ
ゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾール及びトリクラベンダゾール)等のベンズ
イミダゾール誘導体;イミダゾチアゾール(例えば、レバミゾール及びテトラミソール)
;テトラヒドロピリミジン(モランテル及びピランテル)、サリチルアニリド(例えば、
クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド及びニクロサミド);ニトロフェノー
ル化合物(例えば、ニトロキシニル及びニトロスカネート);ベンゼンジスルホンアミド
(例えばクロルスロン);ピラジノイソキノリン(例えば、プラジカンテル及びエプシプ
ランテル);複素環式化合物(例えば、ピペラジン、ジエチルカルバマジン及びフェノチ
アジン);ジクロロフェン、ヒ素剤(例えば、チアセタルスアミド、メロルサミン及びア
ルセナマイド);シクロオクタデプシペプチド(例えば、エモデプシド);パラヘルクア
ミド(例えば、デルカンテル、アミノアセトニトリル化合物(例えば、モネパンテル、A
AD1566);並びにアミジン化合物(例えば、アミダンテル及びトリベンジミジン)
からなる群から選択され、塩、溶媒和物又はN−酸化物等のそれらの薬学的に許容可能な
形態全てを含む。
リン化合物は当分野で既知であり、これらの化合物及びそれらの抗寄生虫薬としての使用
は、例えば、米国特許出願第2007/0066617号、及び国際公開WO2005/
085216号、同第2007/079162号、同第2009/002809号、同第
2009/024541号、同第2009/003075号、同第2010/07006
8号及び同第2010/079077号に記載され、それらの開示、またそれらで引用さ
れる参照文献は、参照により組み込まれる。この化合物群は、外寄生生物、すなわち、マ
ダニ及びノミ等の寄生虫及びダニ、並びに線虫等の内寄生生物に対して優れた活性を持つ
ことが知られている。
R1=ハロゲン、CF3、OCF3、CN、
n=0〜3の整数、好ましくは1、2又は3、
R2=C1−C3−ハロアルキル、好ましくはCF3又はCF2Cl、
T=1以上のラジカルYにより置換されていてもよい五員環又は六員環、
Y=メチル、ハロメチル、ハロゲン、CN、NO2、NH2−C=S、又は2つの近接す
るラジカルYが一緒になって、鎖CH−CH=CH−CH、N−CH=CH−CH、CH
−N=CH−CH、CH−CH=N−CH、又はCH−CH=CH−N、HC=HC−C
H、CH−CH=CH、CH=CH−N、N−CH=CHを形成し、
Q=X−NR3R4、又は1以上のラジカルZA、ZB、ZDで置換されていてもよい5
員N−ヘテロアリール環、
X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS、
R3=水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチ
ル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル
、プロピニルアミノカルボニルメチル、N−フェニル−N−メチル−アミノ、ハロエチル
アミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メ
チルアミノカルボニルメチル、(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、プロピ
ルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロぺニルアミノ
カルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
キシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、ア
ミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメ
トキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル
、シアノメチルアミノカルボニルメチル若しくはハロエチルアミノカルボニルエチル、又
は
R3及びR4は、一緒になって、以下
れる置換基を成形する)
のイソオキサゾリン化合物を含む。
ハロメチル、エチル、ハロエチルである)。
ここで、Yは、メチル、臭素、Cl、F、CN又はC(S)NH2であり、そして、Qは
上述の通りである)を有する。
H2−CF3、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH3、−CH2−CH2−CF3
又は−CH2−CF3である。
ル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−2−
メチル−N−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズ
アミド(CAS RN864731−61−3−USANフルララネル)である。
ニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−N
−[(メトキシイミノ)メチル]−2−メチルベンズアミド(CAS RN 92878
9−76−8)である。
開示された4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−4
H−イソオキサゾール−3−イル]−2−メチル−N−(チエタン−3−イル)ベンズア
ミド(CAS RN1164267−94−0)である。
示された4−[5−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5−ジ
ヒドロ−5−(トリフルオロメチル)−3−イソオキサゾリル]−N−[2−オキソ−2
−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−1−ナフタレンカルボキシ
アミド(CAS RN 1093861−60−9、USAN−アフォキソラネル)であ
る。
示された5−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(トリフル
オロメチル)−3−イソオキサゾリル]−3−メチル−N−[2−オキソ−2−[(2,
2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル]−2−チオフェンカルボキシアミド(C
AS RN 1231754−09−8)である。
薬としての使用は、例えば、米国特許出願第2007/0066617号、並びに国際公
開WO2007/079162号、同第2009/002809号、同第2009/02
4541号、同第2009/003075号、同第2009/080250号、同第20
10/070068号、同第2010/079077号、同第2011/075591号
及び同第2011/124998号に記載され、それらの開示、またそこで引用される参
考文献も同じく、参照により組み込まれる。この化合物群は、マダニ及びノミ等の外寄生
生物に対して優れた活性を持つことが知られている。
対する言及は、常に、かかる化合物の可能性のある全ての異性体型を含む。別段の記述が
ない限り、特定の立体配座を示さない化合物の構造は、その化合物の全ての可能性のある
配座異性体の組成物、また同じく、全てよりも少ない可能性のある配座異性体を含む組成
物を包含することが意図される。ある実施形態では、上記化合物はキラル化合物である。
ある実施形態では、上記化合物は非キラル化合物である。
17号、国際公開WO2007/079162号、同第2009/002809号、同第
2009/080250号、同第2010/070068号、同第2010/07907
7号、2011/075591号及び同第2011/124998号に記載される1又は
他の方法、又は化学合成の専門家である当業者の権限の範囲内の任意の他の方法に従って
調製することができる。本発明の製品の化学的調製について、当業者は、特に「Chem
ical Abstracts」及びそこに引用される文献の全内容を自由裁量で役立て
るとみなされる。
フェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]
−2−メチル−N−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−
ベンズアミド(CAS RN[864731−61−3])−USANフルララネル(f
uralaner)−化合物Aである。
しい組合せは、イソオキサゾリンと、アベルメクチン又はミルベマイシンからなる群から
選択される有効医薬成分を含む。ある一つの実施形態では、ソフトチューは、イソオキサ
ゾリン、特にフルララネル−化合物A又はアフォキソラネルとイベルメクチンの組合せを
含む。別の実施形態では、ソフトチューは、イソオキサゾリン、特にフルララネル−化合
物A又はアフォキソラネルとミルベマイシン又はモキシデクチンの組合せを含む。
く、例えば、フェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフ
ルムロン、フルアズロン、シロマジン、メトプレン、ピリプロキシフェン等であり、それ
により、動物被験体に対するならびに動物被験体の環境内での、初期及び持続的な寄生生
物(卵を含む昆虫発生の全ての段階において)の制御の両方を提供する。
に存在し得る通常医薬組成物に使用される乾燥成分は、例えば、充填剤(類)、香料(類
)、及び/又は糖成分である。
はデンプン様材料を含有する、食品用のものを意味し、またそれを指す。充填剤の例は、
トウモロコシ、オート麦、小麦、マイロ、大麦、米等の穀物粒、及び穀物粒を挽く際に得
られる粗挽き粉又は粉、及び小麦飼料粉、コムギの二級品、配合飼料、小麦ショーツ(s
horts)、小麦レッド・ドッグ(red dog)、オーツ、挽き割りトウモロコシ
試料等のこれらの穀物粒の様々な製粉副産物、並びに他のかかる材料である。代替的には
、例えば、ラクトース等の非食品充填剤を使用してもよい。ある一つの実施形態では、充
填剤は、デンプンであり、コーンスターチが好ましい。
る。例えば、動物用医薬は、動物性製品に基づく香料を含み、例えば、牛肉、豚肉、鶏肉
、七面鳥肉、魚肉及びラム肉、肝臓、乳、チーズ及び卵等を利用してもよい。非動物性起
源の香料は、ダイズタンパク質等の植物性タンパク質、酵母、又は可食性人工食品様香料
が添加されているラクトースである。標的動物に応じて、他の非動物性香料には、アニス
油、イナゴマメ、ピーナッツ、フルーツフレーバー、パセリ、セロリ葉、ペパーミント、
スペアミント、ニンニク等のハーブ、又はそれらの組合せを含んでもよい。
えば、噛みごたえのある触感を与える。本明細書で使用される用語「糖成分」及びそれら
の任意の活用は、少なくとも部分的に水分に可溶性で非毒性であり、好ましくはいかなる
望ましくない味覚効果ももたらさない、任意の糖質を意味し、またそれを指す。さらに、
用語「糖」の使用は、「代替糖」又は「人工甘味料」を包含する。糖成分は、白砂糖、コ
ーンシロップ、ソルビトール、マンニトール、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、フルクト
ース、ラクトース、グルコース、リカシン(lycasin)、キシリトール、ラクチト
ール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、ポリデキストロース、ラフィノ
ース、デキストリン、ガラクトース、スクロース、転化糖、蜂蜜、糖蜜、多価アルコール
、並びに他の類似の糖オリゴマー及びポリマー、並びにそれらの混合物、又はサッカリン
、アスパルテーム等の人工甘味料及び他のジペプチド甘味料を含んでもよい。ある一つの
実施形態では、甘味料はアスパルテームである。
等の追加の賦形剤をさらに含む。
ル硫酸ナトリウムである。
コルビン酸、トコフェロール、EDTA等の抗酸化剤である。
に輸送及び/又は製造の間の有効成分及び/又は上記組合せのバルク移動を補助するため
の他の任意の好適な材料を含んでもよい。
(Starch1500)、クロスポビドン(Polyplasdone XL(商標)
、International Specialty Products)、及びクロス
カルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol(商標)、FMC Corp.)、並びに
それらの誘導体、および、投与形態を崩壊するのを促進し、有効成分の輸送を補助する任
意の他の好適な材料が挙げられ得る。
ために含まれる。防腐剤の実施形態としては、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム
又はプロピオン酸カルシウム等の製品が挙げられる。
ナトリウム及びパモ酸ナトリウムである。
液体、又はかかる液体の混合物である。
形態では、液体成分は1以上の油、及び1以上の非水性溶媒を含む。ある一つの実施形態
では、液体成分は1以上の油、1以上の非水性溶媒及び保湿剤を含む。
、そのグリセリド誘導体若しくは脂肪酸誘導体、又はそれらの混合物であり得る。植物性
の脂肪又は油について好適な供給源は、パーム油、トウモロコシ油、ヒマシ油、キャノー
ラ油、ベニバナ油、綿種子油、大豆油、オリーブ油、ピーナッツ油及びそれらの混合物で
あり得る。さらに、動物性の油又は脂肪、及び動物又は植物の油又は脂肪の混合物が、本
発明による投与単位における使用に適している。また、植物性油は、ソフトチュー混合物
を滑らかにし、その柔らかさを維持するため利用してもよい。ある一つの実施形態では、
油性成分は大豆油である。
る水以外の任意の液体を意味することが意図され、無機溶媒、より好ましくは有機溶媒の
両方を含む。
ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチル
スルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、N、N−ジエチル−3−メチルベン
ズアミド、ジプロピレングリコールn−ブチルエーテル、エチルアルコール、イソプロパ
ノール、メタノール、ブタノール、フェニルエチルアルコール、イソプロパノール、エチ
レングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチ
ルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレン
グリコール、プロピレングリコール、N−メチルピロリドン、2−ピロリドン、ジエチレ
ングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、ポリエトキ
シル化ヒマシ油、メチルエチルケトン、エチル−L−乳酸、乳酸、フラクトン、グリセロ
ールホルマール、酢酸エチル、1−メトキシ−2−プロピルアセテート、エチルアセトア
セテート、ゲラニルアセテート、安息香酸ベンジル、プロピレンカーボネート、サリチル
酸メチル、イソプロピリデングリセロール、プロピレングリコールメチルエーテル、ジエ
チレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。
剤は、いくつかの親水性基、例えば、ヒドロキシル基を有する分子であってもよいが、ア
ミン及びエステル化されていることもあるカルボキシル基もまた含まれてもよく、ここで
は水の分子と水素結合を形成する親和性が極めて重要である。
、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、ビニルアルコール及びネオアガロ
ビオースが挙げられる。その他は、グリセロール、ソルビトール、キシリトール及びマル
チトール等の糖ポリオール、ポリデキストロースのような重合体ポリオール、又はキラヤ
のような天然抽出物、乳酸又は尿素であってもよい。ある一つの実施形態では、保湿剤は
グリセロールである。
的な実施形態では、液体成分は、ソフトチューの約7.5%〜約40%w/wを含む。代
替的な実施形態では、液体成分は、ソフトチューの約10%〜約30%w/wを含む。代
替的な実施形態では、液体成分は、ソフトチューの約15%〜約25%を含む。
ば、本明細書において参照により組み込まれる「Gennaro,Remington:
The Science and Practice of Pharmacy」(20
th Edition,2000)に記載されるような生理学的に許容可能な製剤化賦形
剤をさらに含む。かかる原料、担体及び賦形剤は全て、実質的に薬学的又は獣医学上純粋
で、採用される量で非毒性であり、薬学的有効成分と適合性でなくてはならない。
を成形する。当業者であれば、好適なブレンディング機器、例えば、プロシェアミキシン
グブレンダ―を知っている。第2の工程では、成形剤を溶解するまで加熱する。
、溶融形態で上記組成物に含まれ、ソフトチューの触感、及び完全で分離されたままの生
地から単一のソフトチューを成形可能であるのに重要である。周囲温度において、成形剤
は凝固し、硬化後に寸法安定性(dimensionable stable)の投与単
位をもたらす。好適な成形剤は、例えば、ワックス又はポリマー、例えば、ポリエチレン
グリコール(PEG)若しくはポリビニルピロリドン(PVP)である。
。さらに、ソフトチューの所望の粘度に応じて、異なる分子量のPEGを利用してもよい
。ある実施形態では、PEG3350が利用される。しかしながら、分子量は3350よ
り高くても低くてもよいが、600よりも高いことが好ましい。代替的には、PEG80
00を使用する場合がある。
な実施形態では、成形剤は、ソフトチューの約5%〜約30%w/wを含む。代替的な実
施形態では、成形剤は、ソフトチューの約10%〜約20%w/wを含む。成形剤がポリ
ビニルピロリドンである場合、例えば、2%、4%、5%、6%又は9%w/wがソフト
チューに存在する。
成形されたプレミックスと溶融した成形剤とを混合して、回転型成型機で加工するための
生地を成形する。従来の機器をこの工程に使用することができる。成形剤とプレミックス
とを均質に混合して成型性の生地(有効医薬成分、乾燥成分及び液体成分、並びに成形剤
を含む柔らかい、柔軟な塊)を成形した後、生地を回転型成型機に接続された容器(例え
ば、ホッパー)に入れる。代替的には、上記容器は、回転型成型機の成形ロール、例えば
、スクリューコンベヤへと生地を輸送する代替手段であってもよい。
ーに充填された生地は、約35℃〜約45℃の温度を有することが好ましい。別の実施形
態では、生地の温度は約37℃〜約43℃である。別の実施形態では、生地の温度は、約
42℃〜約45℃である。
び/又は回転型成型機での成形加工の間に、生地の温度を制御できることが好ましい。
度は、典型的には約35℃〜約45℃に制御する液体を含むジャケットにより制御する。
され、好ましくは、例えば温調した液体を用いるジャケットにより冷却される。かかる装
置の温度を制御する代替的な手段は、当業者に知られている。
は金属製であってもよい。ある一つの実施形態では、成形ロールはモノブロックの形態で
あり、成形金型はモノブロックに彫られている。ある一つの実施形態では、成形ロールは
ステンレス鋼製であり、成形金型はコーティングを有する又は有さないプラスチックイン
レーを備えてよい。ある一つの実施形態では、成形ローラーは凹エッジを有する成形金型
を含む。
用することができる。粗いコンベヤベルト又は真空吸引を伴うコンベヤベルトにより、上
記塊を成形金型から吸引して出すことができる。
材料の粘着係数よりも高い材料でできている。この粘着の違いにより、コンベヤベルトは
、成形ローラーと接触するコンベヤベルトの部分と交差する金型から投与単位を、その輸
送表面において抽出し回収することができる。かかる吸引コンベヤベルトが使用される場
合、成形ロールは、成形金型がモノブロックであり、ソフトチューの脱型を支持するため
の追加の装置を採用していない、一つのロールであってもよい。
金型から成型した投与単位を取り除くための一つの技術的な解決策は、本明細書で参照に
より組み込まれる米国特許第8,029,841号に記載される。
好ましくは各ソフトチューをその後に保存及び配分のため個別に包装してもよい。好適な
包装材の例として、HDPEボトル、ブリスター又は箔/箔包装が挙げられる。
包装のため、ソフトチュー等の投与単位は、一貫した寸法を有し、成形工程後にそれらの
寸法を変更することなく、高い割合で外層からはずれることを回避するため一貫した形状
を有することが重要である。さらに、ソフトチュー等の投与単位は、輸送、保存又は作業
の間に包装が物理的負荷を受ける場合に完全なままであり、壊れないことが有利である。
。かかる方法により得ることができる投与単位、特にソフトチュアブル医薬製品(例えば
ソフトチュー)は、一貫したマイクロコンシスタンス(micro consisten
ce)を有し、成形後に膨張を示さない(すなわち拡張しない)。かかる投与単位は、個
々のソフトチュー内に均質な構造を有し、有効医薬成分、並びに乾燥成分及び液体成分は
投与単位全体に均等に分布している。
重、及び投与される有効医薬成分に対して調整され得る種々の重量及び寸法を有する場合
がある。
量を有する。ある一つの実施形態では、投与単位は、0.7g〜12gの重量を有する。
ある一つの実施形態では、投与単位は約2g以下の重量を有する。別の実施形態では、投
与単位の重量は約1.5g以下であり、別の実施形態では約1g以下の投与単位の重量で
ある。別の実施形態では、投与単位の重量は、約0.5g、約0.6g、約0.8g、約
0.9g、約1.1g、約1.2g、約1.3g、約1.4g、約1.6g、又は約1.
7g、約1.8gである。
る一つの実施形態では、投与単位は約7g超の重量を有する。別の実施形態では、投与単
位の重量は約10g超である。別の実施形態では、投与単位の重量は約4g、約5g、約
6g、約7g、約8g、約9g、約10g、約11g、約12g、約13g、約14g、
又は約15gである。
)表面を有する三次元体である(半可塑性医薬投与単位)。外側面及び底面の間のエッジ
は、45°〜110°の鋭角を有する。ある一つの実施形態では、外側面及び底面の鋭角
は、約90°である。外側面のエッジの角度は、底面の全ての点と必ずしも等しいわけで
はない。
、少なくとも一つの凹面の丸いエッジを有する。投与単位の丸いエッジは、投与単位が変
形するリスクを低減し、また包装中又は作業中に投与単位が物理的負荷に曝された場合に
投与単位の一部が剥離するリスクを制限する。投与単位の一部が分離した場合、患者又は
動物は、投与単位の投与後に有効医薬成分の全投与量を受けない可能性がある。
凸面の規則的な又は不規則な表面を有し、場合により印(imprint)を有していて
もよい。ある一つの実施形態では、投与単位は、凹面の頂面を有する。
患者/標的動物への投与を容易にするため、又は特に動物患者の場合にソフトチューの自
発的な摂取を支持するために適合され得る。ある一つの実施形態では、投与単位、特にソ
フトチューの頂面及び/又は底面は、動物のおやつに一般に使用される形状、例えば、星
、十字、三角形又は骨の形状である。代替的には、投与単位の頂面及び/又は底面は、類
円筒体、例えば、楕円形又は円形又は長方形である。ある一つの実施形態では、頂面及び
底面の形状は同じである。
上記ボディの一つの末端(底面)において、円筒体は、水平な(平坦な)表面を有し、外
側面と底面の間のエッジは45°〜110°の角度を有する。円筒体の他の末端(頂面)
において、投与単位(ソフトチュー)は少なくとも一つの凹面の丸いエッジを有する。
の末端に丸い凹エッジを有する円筒形である。
を有する円錐形状の三次元体である。
径は、5mm〜50mmである。ある一つの実施形態では、頂面の直径は5mm〜10m
mであり、底面の直径は5mm〜15mmである。ある一つの実施形態では、頂部円形表
面の直径は底部円形表面の直径よりも小さい。
、5mm〜50mmである。ある一つの実施形態では、頂面の直径は15mm〜30mm
であり、底面の直径は15mm〜35mmである。ある一つの実施形態では、頂部円形表
面の直径は底部円形表面の直径よりも小さい。
一つの表面に印を有する。具体的な実施形態では、この印は、投与単位の側面領域にある
。別の実施形態では、印は投与単位の頂面にある。かかる印は、例えば、文字、数字、ロ
ゴ又は記号等であってもよい。ある一つの実施形態では、底面に印がある。
この交差した切れ込みは、投与単位を分割するのを容易にし、これにより、患者又は動物
の体重に応じた有効医薬成分のより正確な投与を可能とする効果を有する。
成形剤を含む。特に好ましいのは、半可塑性医薬投与単位、例えば、イソオキサゾリン、
特に、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジ
ヒドロイソオキサゾール−3−イル]−2−メチル−N−[(2,2,2−トリフルオロ
−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミド(CAS RN[864731−61
−3])−化合物Aを含むソフトチュアブル医薬投与単位である。かかる半可塑性医薬組
成物は、寄生生物、特に外寄生生物、特にマダニ及びノミの制御に有用であり、従って、
動物の寄生虫、ダニ又は線虫の寄生を制御する医薬の製造に使用され得る。
症状に応じて大幅に変化し得る。当業者は、本開示の教示に照らして特定の薬学的有効成
分の投与量を調整できるであろう。
好ましくは0.1%〜40%の、組成物の全重量に基づく重量の範囲で提供され得る。
医薬成分を含み、これは、非毒性であるが、望ましい治療的、予防的又は制御の効果を提
供するのに十分な量を意味する。通常の実験を使用する当業者であれば、あらゆる個別の
症例において適切な「有効」量を決定できるであろう。かかる量は、患者又は標的動物の
年齢、症状、体重及び種類に依存する。ソフトチュー等の投与単位は、特定の重量範囲の
動物又は患者に対して調整された量の有効成分を含有するように製剤化され得る。動物は
、2ヶ月毎、3ヶ月毎、4ヶ月毎、5ヶ月毎若しくは6ヶ月毎に1回投与を受けてもよく
、又は毎月、毎週若しくは毎日1回投与を受ける。ある一つの実施形態では、動物は、2
ヶ月毎に1回投与を受ける。別の実施形態では、動物は3ヶ月毎に1回投与を受ける。別
の実施形態では、動物は6ヶ月毎に1回投与を受ける。治療は、例えば、継続的であって
もよく、または、ある季節に限られてもよい。
きる。ある一つの実施形態では、動物は哺乳動物である。上記投与単位の受容者は、家畜
動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ若しくは家禽;実験動物、例えば、モルモット
、ラット若しくはマウス;又は愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット又は
ウマであってもよい。本発明による投与単位は、愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ又はフェ
レットにおける使用に特に適している。
積を指す。本明細書で使用される%w/wは、投与単位の処方箋における原料の重量の割
合を表す。
実施例1の組成による生地の調製
凝集物を呈した実施例1の製剤の乾燥粉末成分を篩にかけた。全ての乾燥粉末成分を水
平刃(horizontal ploughshare)混合ブレンダーの混合容器中で
計量し、そこに置き、ブレンドが視覚的に事実上均質になるまで混合した。
後、さらに、短時間混合した。ミキサーを、次工程で導入されるPEGが急速に沈殿する
のを阻害する温度まで加熱した。
ュー混合物に素早く添加した後、混合物が均質になり、壁から分離できるまで混合した。
得られた生地の温度は43℃であった。上記混合物は、「クッキー生地様」の外観に似て
いた。
Formax F6成型機を使用する実施例1のソフトチューを製造する方法(従来技術
)
実施例2に記載されるように生地を調製した。生地をFormax F6成形機のホッ
パーに移して加工した。成形後、ソフトチューの外観を確認し、生産量を算出した。かな
りの数のソフトチューが変形し、ソフトチューの高さは一貫しなかった。小型(およそ0
.8g)及び大型(およそ10.3g)のソフトチューの見かけ上の廃棄量(optic
al discard)は15%超であった。
本発明による回転型成型機を使用する実施例1のソフトチューを製造する方法
実施例2に記載されるように生地を調製した。生地をMFT−200成形機(ドイツ、
バートシュヴァルタウのKruger&Salecker)のホッパーに移した。
シュヴァルタウのKruger&Saleckerの回転型成型機MFT−200を使用
して、上記混合物を個々のチャンクに成形し、硬化後、そのソフトチューを保持容器にパ
ックした。ソフトチューの重量、生産量及び外観を確認した。
一貫性があり、いかなる変形をも示さず、回転型成型機における加工は良好であった。小
型ソフトチュー(およそ0.8g)の見かけ上の廃棄量は0%であり、大きなソフトチュ
ー(およそ10.3g)は2%であった。硬化後の生産量は97%であった。
Claims (17)
- 半可塑性医薬投与単位の製造方法であって、ここで、前記半可塑性医薬投与単位が回転
型成型機によって成形される、製造方法。 - 下記工程、
a)少なくとも1種の有効医薬成分を、1以上の乾燥成分及び/又は液体成分と混合して
プレミックスを調製する工程、
b)成形剤を溶解するまで加熱する工程、
c)前記プレミックスと前記成形剤を共に混合して生地を成形する工程、
d)前記生地を回転型成型機に接続された容器に入れる工程、及び
e)回転型成型機において半可塑性医薬投与単位を成形する工程、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記回転型成型機が凹エッジを有する成形金型を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記成形剤がポリエチレングリコールである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 工程d)における前記生地の温度が35℃〜45℃である、請求項1〜4のいずれかに
記載の方法。 - 前記半可塑性医薬投与単位が、経口投与用のソフトチュアブル動物用医薬製品である、
請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 前記有効医薬成分がイソオキサゾリン化合物である、請求項1〜6のいずれかに記載の
方法。 - 前記有効医薬成分が、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメ
チル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−2−メチル−N−[(2,2,
2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミドである、請求項7に
記載の方法。 - 請求項1〜8のいずれかの方法によって得ることができる、半可塑性医薬投与単位。
- 前記医薬投与単位が、経口投与用のソフトチュアブル動物用医薬製品である、請求項9
に記載の半可塑性医薬投与単位。 - 三次元体の一つの末端に少なくとも一つの凹エッジを有する、半可塑性医薬投与単位。
- 前記半可塑性医薬投与単位が円筒形である、請求項11に記載の半可塑性医薬投与単位
。 - 前記投与単位が、経口投与用のソフトチュアブル動物用医薬製品である、請求項11又
は12に記載の半可塑性医薬投与単位。 - 前記有効医薬成分が、式(I)
R1=ハロゲン、CF3、OCF3、CN、
n=0〜3の整数、好ましくは1、2又は3、
R2=C1−C3ハロアルキル、好ましくはCF3又はCF2Cl、
T=1以上のラジカルYで置換されていてもよい五員環又は六員環、
Y=メチル、ハロメチル、ハロゲン、CN、NO2、NH2−C=S、又は2つの隣接す
るラジカルYが一緒になって鎖を形成し、特に三員鎖又は四員鎖であり、
Q=1以上のラジカルで置換されていてもよい、X−NR3R4又は五員N−ヘテロアリ
ール環、
X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS、
R3=水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メトキ
シエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメチ
ル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチル
、プロピニルアミノカルボニルメチル、N−フェニル−N−メチル−アミノ、ハロエチル
アミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、メ
チルアミノカルボニルメチル、(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、プロピ
ルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロぺニルアミノ
カルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
R4=水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエト
キシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、ア
ミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメ
トキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチル
、シアノメチルアミノカルボニルメチル、若しくはハロエチルアミノカルボニルエチル、
又は、R3及びR4が一緒になって
のイソオキサゾリン化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物である、請求項9〜13のい
ずれかに記載の半可塑性医薬投与単位。 - 前記有効医薬成分が4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチ
ル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]−2−メチル−N−[(2,2,2
−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミドである、請求項14に
記載の半可塑性医薬投与単位。 - 動物の寄生虫、ダニ又は線虫の寄生を制御するための医薬の製造における請求項9〜1
5のいずれかに記載の半可塑性医薬投与単位の使用。 - 動物の寄生虫、ダニ又は線虫の寄生を制御する方法における使用のための請求項14に
定義される式(I)のイソオキサゾリン化合物を含む半可塑性医薬投与単位。
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