JP2018188451A - 癌の診断および治療のためのvista調節剤 - Google Patents
癌の診断および治療のためのvista調節剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018188451A JP2018188451A JP2018129016A JP2018129016A JP2018188451A JP 2018188451 A JP2018188451 A JP 2018188451A JP 2018129016 A JP2018129016 A JP 2018129016A JP 2018129016 A JP2018129016 A JP 2018129016A JP 2018188451 A JP2018188451 A JP 2018188451A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- vista
- cell
- tumor
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 203
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 107
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 24
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 158
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 90
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 78
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 67
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 53
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 545
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 516
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 468
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 152
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 125
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 112
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 104
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 98
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 94
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 92
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 92
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 89
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 82
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 82
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 82
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 77
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 77
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 75
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 48
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 43
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 41
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 38
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 34
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 34
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 32
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 29
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 25
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 25
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 24
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 23
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 21
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 claims description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 19
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 18
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 18
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 17
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 17
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 15
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 14
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 claims description 12
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 claims description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 12
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 11
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 claims description 11
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 8
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 claims description 6
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 claims description 6
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 6
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 5
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 4
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 3
- 208000007190 Chlamydia Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588881 Chromobacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 3
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 3
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 claims description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 3
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 3
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 3
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 3
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims description 3
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 3
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 3
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 3
- 241000588768 Providencia Species 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 claims description 3
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 claims description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 claims description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 claims description 3
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 3
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 claims description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims 8
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 8
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims 8
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 8
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims 8
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 8
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims 6
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 claims 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 6
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 claims 6
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims 6
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 claims 6
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims 6
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 5
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 claims 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims 4
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims 4
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims 4
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims 4
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims 4
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims 4
- 201000008822 gestational choriocarcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims 4
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims 3
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 claims 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000001783 Adamantinoma Diseases 0.000 claims 2
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 claims 2
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010051810 Angiomyolipoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 claims 2
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 229940116375 B7-H4 antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 claims 2
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 claims 2
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 claims 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 claims 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 claims 2
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 claims 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 claims 2
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 claims 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000004378 Choroid plexus papilloma Diseases 0.000 claims 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 claims 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000033832 Eosinophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 claims 2
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000010368 Extramammary Paget Disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000004066 Ganglioglioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims 2
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 claims 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims 2
- 206010018381 Glomus tumour Diseases 0.000 claims 2
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 claims 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 2
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 claims 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000033640 Hereditary breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 claims 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010023791 Large granular lymphocytosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000002171 Luteoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010064281 Malignant atrophic papulosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010073059 Malignant neoplasm of unknown primary site Diseases 0.000 claims 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims 2
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000007871 Odontogenic Tumors Diseases 0.000 claims 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 claims 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 201000010630 Pancoast tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000015330 Pancoast tumour Diseases 0.000 claims 2
- 208000037064 Papilloma of choroid plexus Diseases 0.000 claims 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 claims 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 claims 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 claims 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims 2
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 claims 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010040102 Seroma Diseases 0.000 claims 2
- 208000002669 Sex Cord-Gonadal Stromal Tumors Diseases 0.000 claims 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000011648 T-cell childhood lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 claims 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 claims 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 claims 2
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000015230 aggressive NK-cell leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 2
- 201000011143 bone giant cell tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 2
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000006778 chronic monocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000017563 cutaneous Paget disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 claims 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims 2
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 claims 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims 2
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 claims 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 claims 2
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010066957 hepatosplenic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000025581 hereditary breast carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 claims 2
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000017555 immunoglobulin mediated immune response Effects 0.000 claims 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 claims 2
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000016992 lung adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 claims 2
- 208000024169 luteoma of pregnancy Diseases 0.000 claims 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims 2
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 claims 2
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000015179 malignant superior sulcus neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000001117 malignant triton tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000029586 mediastinal germ cell tumor Diseases 0.000 claims 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000022669 mucinous neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000018280 neoplasm of mediastinum Diseases 0.000 claims 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000027825 odontogenic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 208000022982 optic pathway glioma Diseases 0.000 claims 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 2
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 claims 2
- 201000011116 pancreatic cholera Diseases 0.000 claims 2
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 claims 2
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000020943 pineal parenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 claims 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 claims 2
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000028467 sex cord-stromal tumor Diseases 0.000 claims 2
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims 2
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000007363 trachea carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 claims 2
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 claims 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 claims 2
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010065852 CNS germinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010039499 Cartilage sarcomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000001154 Dermoid Cyst Diseases 0.000 claims 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 53
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 abstract description 24
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 55
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 55
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 37
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 36
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 23
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 23
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 23
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 22
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 21
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 20
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 20
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 17
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 16
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 14
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 13
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 13
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 12
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 12
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 12
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 11
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 11
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 10
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 10
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 10
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 9
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 9
- 101100317036 Mus musculus Vsir gene Proteins 0.000 description 9
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 9
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 9
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 8
- -1 avemir Chemical class 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 8
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 7
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 6
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 6
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 6
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 6
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 6
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 230000006450 immune cell response Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 5
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 description 4
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 4
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 4
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 3
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 201000003733 ovarian melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 2
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 229940123965 Immunoglobulin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010064804 Ligamentitis Diseases 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 241001199012 Usta Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Chemical class 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000057058 human VSIR Human genes 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 210000002074 inflammatory monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017156 mRNA modification Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- VXUOFDJKYGDUJI-OAQYLSRUSA-N 1-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VXUOFDJKYGDUJI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027140 Butyrophilin subfamily 1 member A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027156 Butyrophilin subfamily 2 member A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027154 Butyrophilin subfamily 3 member A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025429 Butyrophilin-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 241001481833 Coryphaena hippurus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101000984929 Homo sapiens Butyrophilin subfamily 1 member A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000984925 Homo sapiens Butyrophilin subfamily 2 member A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984916 Homo sapiens Butyrophilin subfamily 3 member A3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934738 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100341519 Homo sapiens ITGAX gene Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005482 Lipopolysaccharide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 241000289581 Macropus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101001016849 Mus musculus Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000985444 Mus musculus Heat shock protein HSP 90-beta Proteins 0.000 description 1
- 101001034843 Mus musculus Interferon-induced transmembrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710204040 Myosin-3 Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 description 1
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 241000611306 Taeniopygia guttata Species 0.000 description 1
- 241001441724 Tetraodontidae Species 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Chemical class 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical group C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005812 autoimmune toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100001152 autoimmune toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009133 cooperative interaction Effects 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000001712 encephalitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000015240 negative regulation of T cell cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000013184 negative regulation of T cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008017 ovarian lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Chemical class 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2012年9月7日に出願された米国仮出願第61/698,003号に対する優先権を主張する。加えて、本出願は、2012年6月22日に出願された、「VISTA−IG FOR TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISORDERS AND INFLAMMATORY DISORDERS」と題される米国仮出願第61/663,431号(弁理士整理番号76799.000600)および2012年6月25に出願された「VISTA−IG FOR TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISORDERS AND INFLAMMATORY DISORDERS」と題される米国仮出願第61/663,969号(弁理士整理番号76799.000600)に関する。上に特定された特許出願のすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、免疫応答の活性化を、それを必要とする患者において行うための組成物および治療方法に関する。好ましい実施形態において、本主題の方法および組成物は、免疫寛容に寄与する天然の「チェックポイント」タンパク質であるVISTAの活性に、任意にPD−1等の第2のチェックポイント経路のアンタゴニストとの組み合わせで、拮抗することができる。例えば、そのような方法および組成物は、結腸癌または別の癌の防止および治療に好適であり得る。例示的なVISTAアンタゴニスト、特に、抗VISTA抗体は、インビトロおよびインビボで癌細胞に対する免疫応答を活性化し、それによって、防御的抗腫瘍免疫を与え、これが腫瘍量を減少させることが、本明細書に示される。さらに、VISTAアンタゴニストを、第2のチェックポイントタンパク質アンタゴニスト、特に、PD−1リガンド(PD−L1)に対する抗体と組み合わせて使用した場合に、付加的利益が観察された。
しかしながら、CTLA−4ノックアウト(KO)マウスにおける重度の自己免疫表現型と一致して、aCTLA−4治療は、患者における重大な自己免疫毒性を伴った(14)。
ロファージおよびmo−DCへの分化を誘導し、これらは、最適なT細胞応答に必要である(54、55)。マウスモデルにおいては、単球由来のM1マクロファージおよびmo−DCは、IL−12等の炎症性サイトカインの産生を介した微生物感染またはワクチン接種に対するT細胞免疫の誘導、および直接的なT細胞予備刺激に必須である(56〜58)。
れる。これらの分子は、T細胞活性化のための第2のシグナルだけでなく、自己に対する免疫を制限しながら感染に対する免疫応答を最大化するように、正および負のシグナルのバランスのとれたネットワークも提供する。
ello,et al.(1997)Immunity 6,303−313、Freeman,et al.(1993)Science 262,907−909)、一方でCTLA−4 KOマウスは、炎症を適切に制御することができず、全身性自己免疫疾患を発症する。Chambers,et al.(1997)Immunity 7,885−895、Tivol,et al.(1995)Immunity 3,541−547、Waterhouse,et al.(1995)Science 270,985−988。B7ファミリーリガンドは、共刺激性B7−H2(ICOSリガンド)およびB7−H3、ならびに共阻害性B7−H1(PD−L1)、B7−DC(PD−L2)、B7−H4(B7S1もしくはB7x)、およびB7−H6を含むまでに拡張している。Brandt,et al.(2009)J Exp Med 206,1495−1503、Greenwald,et al.(2005)Annu Rev Immunol 23:515−548を参照されたい。
Exp.Med.206:1495−1503。したがって、さらなるCD28ファミリー受容体が特定されている。ICOSは、活性化T細胞上に発現し、B7−H2に結合する。ICOSは、正の共制御因子であり、これは、T細胞の活性化、分化、および機能にとって重要である。Yoshinaga,et al.(1999)Nature 402:827−832、Dong,et al.(2001)J.Mol.Med.81:281−287。対照的に、PD−1(プログラム死1)は、T細胞応答を負に制御する。PD−1 KOマウスは、ループス様自己免疫疾患または自己免疫拡張型心筋症を発症した。Nishimura,et al.(1999)Immunity 11:141−151、Nishimura,et al.(2001)Science 291:319−322。自己免疫は、リガンドPD−L1およびPD−L2の両方によるシグナル伝達の消失に起因する可能性が最も高い。最近、CD80が、T細胞に阻害性シグナルを伝達するPD−L1の第2の受容体として特定された。Butte,et al.(2007)Immunity 27:111−122。
CD4+制御性T細胞(Treg細胞)の誘導を促進し、PD−Lは、腫瘍内微小環境におけるaTreg細胞の強力な誘導因子である。Wang,et al.(2008)Proc Natl.Acad.Sci.USA 105:9331−9336。B7ファミリー制御性分子を標的とすることにおける最近の進歩により、自己免疫および癌等の免疫関連疾患の治療が期待される。Keir,et al.(2008)Annu.Rev.Immunol.26:677−704、Zou and Chen(2008)Nat.Rev.Immunol.8:467−477。
ナルを防止し、それによって免疫応答を上方制御することを含む、方法を提供する。
PD−L3)融合タンパク質は、次のドメイン、すなわちシグナルペプチドドメイン、IgVドメイン、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞質ドメインのうちの少なくとも1つを含む。
Igポリペプチド(例えば、Fc領域)またはレポーター分子といった別のタンパク質をコードする配列に融合され得る、単離核酸を含み得、宿主細胞は、当該ベクターを含有する。
0に含まれるエピトープに特異的に結合し得る。別の実施形態において、抗体またはその抗体フラグメントは、当該VISTAタンパク質のIgV、ストーク領域、細胞質領域、または膜貫通領域に特異的に結合し得る。別の実施形態において、抗体またはその抗体フラグメントは、次の活性のうちの少なくとも1つを誘起し得る:(a)サイトカインの上方制御、(b)T細胞の発現の誘導、(c)抗原特異的T細胞免疫の促進、または(d)CD4+および/もしくはCD8+T細胞活性化の促進。別の実施形態において、抗体またはフラグメントは、組み換えであり得る。別の実施形態において、抗体またはフラグメントは、抗腫瘍活性を有し得る。別の実施形態において、抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、CDR、パラトープ、または抗原に結合することができる抗体の部分であり得る。別の実施形態において、抗体は、キメラ、ヒト化、抗イディオタイプ、一本鎖、二機能性、または共特異的(co−specific)であり得る。別の実施形態において、抗体またはフラグメントは、標識、細胞毒性剤、治療剤、または免疫抑制剤に直接的または間接的に複合体化され得る。さらなる実施形態において、化学発光標識、常磁性標識、MRI造影剤、蛍光標識、生物発光標識、または放射標識であり得る。
れ、増殖されたヒトT細胞は、それらの制御性活性を維持する。増殖の前に、T細胞源を、対象(例えば、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、またはそれらのトランスジェニック種等の哺乳動物)から得ることができる。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、脾臓組織、腫瘍、またはT細胞株を含む、多数の源から得ることができる。T細胞は、FICOLL(登録商標)分離といった当業者に既知の多数の技術を使用して対象から採取した血液単位から得ることができる。
タンパク質、または多量体VISTAタンパク質の有効量を投与することを含み得る。
VISTA抗体、または抗体フラグメントに結合することができる薬剤と、を接触させること、ならびにVISTA−抗体複合体の存在を検出することを含み得る。さらなる実施形態において、測定は、定量的、場合によってはウエスタンブロット濃度測定、比色分析、または蛍光測定であり得る。
またはその生物学的に活性な部分と、試験化合物とを接触させ、VISTA(PD−L3)ポリペプチドまたはその生物学的に活性な部分に結合する試験化合物の能力を判定することを含み得る。
VISTAは、PDL1に対して限定された相同性を有し、PD−1から独立して、未知の受容体を介してT細胞活性化を決定的に抑制する。VISTA KOマウスは、炎症性表現型を呈し、末梢寛容の維持におけるVISTAの重要な役割を示す。VISTAは、腫瘍内微小環境(TME)に高度に発現され、最適な抗腫瘍免疫の生成を直接障害させる。VISTA mAbに媒介される封鎖は、複数のマウス腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を有意に抑制した。
よびヒトCD4+およびCD8+T細胞増殖、ならびにサイトカイン産生の両方を阻害することを、本明細書に開示する。
免疫応答の調節に有用である。
から得ることができる。T細胞は、ficoll(商標)分離といった当業者に既知の多数の技術を使用して対象から採取した血液単位から得ることができる。別の態様において、本発明は、PD−L3もしくはVISTA核酸分子、タンパク質、またはポリペプチドの存在が生体試料中で検出されるように、生体試料と、PD−L3もしくはVISTA核酸分子、タンパク質、またはポリペプチドを検出することができる薬剤とを接触させることによって、生体試料中のPD−L3もしくはVISTA核酸分子、タンパク質、またはポリペプチドの存在を検出するための方法を提供する。このPD−L3またはVISTA発現を使用して、癌性部位を含む、ある特定の疾患部位を検出することができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料が、本発明に使用され得るが、好適な方法および材料が本明細書に記載される。材料、方法、および例は、例示に過ぎず、限定的であることは意図されない。
哺乳動物における生理学的状態を指すか、または説明する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)(消化管癌を含む)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、および様々な種類の頭頸部癌、ならびにB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度/びまん性NHL、高悪性度免疫芽細胞性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非開裂細胞性NHL、巨大病変性NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、および、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫、および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)が挙げられる。
ド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体からなる群から選択される。より好ましくは、化学療法剤は、5−フルオロウラシル(5−FU)、ロイコボリン(LV)、イレノテカン(irenotecan)、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、およびドセタキセルからなる群から選択される。2つ以上の化学療法剤を、抗VEGF抗体の投与と組み合わせて投与される混合液中に使用することができる。1つの好ましい組み合わせ化学療法は、5−FUと1つ以上の他の化学療法剤(複数可)とを含む、フルオロウラシルに基づくものである。組み合わせ化学療法の好適な投薬レジメンは、当業者に既知であり、例えば、Saltz et al.(1999)Proc ASCO 18:233aおよびDouillard et al.(2000)Lancet 355:1041−7に記載されている。生物製剤(bilogic)は、PD−L1、PD−L2、CTLA−4、およびPD−L1、PD−L2、CTLA−4融合タンパク質に対する抗体、ならびにサイトカイン、成長因子アンタゴニストおよびアゴニスト、ホルモン、および抗サイトカイン抗体といった、別の免疫増強物質であり得る。
対照的に)、サイトカイン産生、例えば、IL−2の欠如を特徴とする。T細胞アネルギーは、T細胞が抗原に曝露され、第2のシグナルの不在下で第1のシグナル(T細胞受容体またはCD−3に媒介されるシグナル)を受容すると、発生する。これらの条件下では、同じ抗原への細胞の再曝露は(再曝露が共刺激性分子の存在下で起こったとしても)、サイトカイン産生不全、したがって、増殖不全をもたらす。アネルギーT細胞は、しかしながら、無関係の抗原への応答を増加させ得、サイトカイン(例えば、IL−2)とともに培養されると、増殖し得る。例えば、T細胞アネルギーはまた、ELISAによって、または指標細胞株を用いた増殖アッセイによって測定すると、Tリンパ球によるIL−2産生の欠如によって観察され得る。あるいは、レポーター遺伝子構築物を使用してもよい。例えば、アネルギーT細胞は、5’ IL−2遺伝子エンハンサーの制御下で異種プロモーターによって、またはエンハンサー内に見ることができるAP1配列の多量体によって誘導される、IL−2遺伝子の転写を開始することができない(Kang et al.(1992)Science 257:1134)。共刺激性シグナルの調節は、免疫細胞のエフェクター機能の調節をもたらす。したがって、「PD−L3またはVISTA活性」という用語は、PD−L3またはVISTAポリペプチドが、その天然の結合パートナー(複数可)に結合する能力、免疫細胞共刺激性または阻害性シグナルを調節する能力、および免疫応答を調節する能力を含む。免疫細胞における阻害性シグナルの調節は、免疫細胞の増殖および/またはそれによるサイトカイン分泌の調節をもたらす。
al.(1988)Proc Natl.Acad.Sci.USA 85:5879−5883、およびOsbourn,et al.(1998)Nat.Biotechnol.16:778を参照されたい。一本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されることが意図される。特定のscFvの任意のVHおよびVL配列は、完全なIgG分子または他のアイソタイプをコードする発現ベクターを生成するために、ヒト免疫グロブリン定常領域cDNAまたはゲノム配列に連結され得る。VHおよびVlはまた、タンパク質化学または組み換えDNA技術のいずれかを使用して、免疫グロブリンのFab、Fv、または他のフラグメントの生成に使用され得る。一本鎖抗体の他の形態、例えば二特異性抗体もまた、包含される。二特異性抗体は、VHおよびVLドメインが、単一のポリペプチド鎖に発現する二価の二重特異性抗体であるが、同じ鎖上の2つのドメイン間の対合をもたらすには短すぎるリンカーを使用し、それによって、強制的にドメインを別の鎖の相補的ドメインと対合させ、2つの抗原結合部位を作出する。例えば、Holliger,et al.(1993)Proc Natl.Acad.Sci.
USA 90:6444−6448、Poljak,et al.(1994)Structure 2:1121−1123を参照されたい。
ー性またはアレルギー性症状と関連することが多いが、そうとは限らない。
da,MDを参照されたい。これらの表現には、Kabat,et al.(1983)Sequences of Proteins of Immunological Interest”U.S.Dept.of Health and Human Servicesによって定義される超可変領域、または抗体の三次元構造における超可変ループが含まれる。Chothia and Lesk(1987)J Mol.Biol.196:901−917。各鎖内のCDRは、フレームワーク領域によって近接近して保持され、他の鎖のCDRとともに、抗原結合部位の形成に寄与する。CDR内には、選択アミノ酸が存在し、これらは選択性決定領域(SDR)として記載されており、CDRによって抗体−抗原の相互作用に使用される重要な接触残基を表す。Kashmiri(2005)Methods 36:25−34。
of Health,Bethesda,MDを参照されたい。これらの表現には、抗体の軽鎖および重鎖の可変領域内のCDR間に挿入されるアミノ酸配列領域が含まれる。
、例えばCDRにおいて、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列(例えば、インビトロで無作為または部位特異的突然変異生成によってか、またはインビボで体細胞突然変異によって導入される、突然変異)によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。「ヒト化抗体」という用語は、本明細書に使用される際、マウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するCDR配列が、ヒトフレームワーク配列に接合されている抗体も含む。
、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポーバウイルス(例えば、パピローマウイルス、例えば陰部疣贅、尋常性疣贅、もしくは足底疣贅を引き起こすもの)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルスもしくはデング熱ウイルス)、またはレトロウイルス(例えば、HIV等のレンチウイルス)による感染の結果としてもたらされる疾患等、(b)細菌性疾患、例えば、例えば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染の結果としてもらされる疾患等、(c)他の感染性疾患、例えば、クラミジア感染症、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス髄膜炎等を含むがこれらに限定されない真菌性疾患、マラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎(pneumocystis carnii pneumonia)、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生虫性疾患、ならびにヒト疾患、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー病を引き起こすプリオンに関与するものが挙げられる。
が、それが単離されるかまたは組み換え産生される細胞の細胞成分から分離されていることが含まれる。
Species of the World maintained by the National Museum of Natural History,Smithsonian Institution in Washington DCに列挙されるありとあらゆるものが含まれる。
つ(トロンボスポンジン3、4、およびCOMP)の鎖が接続される、トロンボスポンジンおよび軟骨オリゴマー基質タンパク質(COMP)である。この分子は、花束状の外観を有し、それらのオリゴマー構造の原因は、おそらく、C末端ドメインと細胞性受容体との多価相互作用である。酵母転写活性化因子GCN4は、基本領域ロイシンジッパー(bZIP)DNA結合モチーフを含有する、30個を上回る特定された真核生物タンパク質のうちの1つである。Ellenberger,et al.(1992)Cell 71:1223−1237。bZIP二量体は、それらのカルボキシ末端の34個の残基上に平行コイルドコイルを形成し、それらのアミノ末端に向かって徐々に分岐して、DNA結合部位の主溝を通過する、連続するαヘリックスの対である。コイルドコイル二量体形成界面は、DNA軸に対してほぼ垂直に配向され、複合体にT字の外観を与える。bZIPは、一緒に密集して平行αヘリックスコイルドコイルになる、疎水性および非極性残基の4−3の7個ずつの繰り返しを含有する。Ellenberger,et al.(1992)Cell 71:1223−1237。二量体の安定性は、7個ずつの繰り返しのaおよびbの位置におけるロイシンと非極性残基が隣り合ったパッキング、ならびにGCN4ロイシンジッパーペプチドの結晶構造に示される限定された数のヘリックス内およびヘリックス間の塩橋に起因する。Ellenberger,et al.(1992)Cell 71:1223−1237。別の例は、Mr 52,000のサブユニットのホモ三量体としてウシ気管軟骨から単離されるCMP(マトリリン−1)(Paulsson&Heinegard(1981)Biochem J.197:367−375)であり、ここで、各サブユニットは、vWFA1モジュール、単一のEGFドメイン、vWFA2 モジュール、および7個ずつ5つにわたるコイルドコイルドメインからなる。Kiss,et al.(1989)J.Biol.Chem.264:8126−8134、Hauser and Paulsson(1994)J.Biol.Chem.269:25747−25753。精製CMPの電子顕微鏡検査は、各サブユニットがコイルドコイルに対応する共通の点から現れる楕円形を形成する、花束様の三量体構造を示した。Hauser and Paulsson(1994)J.Biol.Chem.269:25747−25753。マトリリン−1におけるコイルドコイルドメインは、広く研究されている。三量体構造は、非変性条件下での鎖間ジスルフィド結合の完全な還元後にも保持される。Hauser and Paulsson(1994)J.Biol.Chem.269:25747−25753。さらに別の例は、軟骨オリゴマー基質タンパク質(COMP)である。非コラーゲン性糖タンパク質であるCOMPは、軟骨で初めて特定された。Hedbom,et al.(1992)J.Biol.Chem.267:6132−6136。このタンパク質は、N末端の7個ずつの繰り返し領域(cc)からなる5つのサブユニットの524kDaのホモ五量体であり、4つの上皮成長因子(EGF)様ドメイン(EF)、7つのカルシウム結合ドメイン(T3)、およびC末端球状ドメイン(TC)が続く。このドメイン構成により、COMPは、トロンボスポンジンのファミリーに属する。aおよびbの位置に優先的に疎水性残基を有する7個ずつの繰り返し(abcdefg)nは、ヘリックスコイルドコイルドメインを形成する。Cohen and Parry(1994)Science 263:488−489。最近、COMP(COMPcc)の組み換え五本鎖コイルドコイルドメインが結晶化され、その構造が、0.2nmの分解能で解析された。Malashkevich,et al.(1996)Science 274:761−765。
得る。Goldsby,et al.Antigens(Chapter 3)Immunology(5th Ed.)New York:W.H.Freeman and Company,pages 57−75を参照されたい。
表面加工および多孔質の材料が含まれるが、これらに限定されない。
ノ酸残基のアミノ酸配列を広義に指す。より好ましくは、膜貫通ドメインは、約少なくとも20、25、30、35、40、または45個のアミノ酸残基を含み、原形質膜に及ぶ。膜貫通ドメインは、疎水性残基が豊富であり、典型的にはαヘリックス構造を有する。ある実施形態において、膜貫通ドメインのアミノ酸の少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%以上は、疎水性であり、例えば、ロイシン、イソロイシン、チロシン、またはトリプトファンである。膜貫通ドメインは、例えば、Zagotta,et al.(1996)Annu.Rev.Neurosci.19:235−263に説明されている。
明は、ウイルスベクター(例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ関連ウイルス)等、同等の機能を果たす他の形態の発現ベクターを含むことを意図する。技法および手順は、一般に、当該技術分野で周知の従来的な方法に従って、また本明細書を通じて引用および考察される種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載されるように、行われる。例えば、Sambrook,et al.(2001)Molec.Cloning:Lab.Manual[3rd Ed]Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。標準的な技法を、組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養、ならびに形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に使用することができる。酵素反応および精製技術は、製造業者の仕様書に従って、または当該技術分野で広く達成されるか、または本明細書に記載されるように、行うことができる。
本出願は、造血細胞に選択的に発現される、T細胞活性化のV領域免疫グロブリン含有抑制因子(V−region Immunoglobulin−containing Suppressor of T cell Activation)(VISTA)またはPD−L3として指定される新規な構造的に異なるIgスーパーファミリー阻害性リガンドに関する。細胞外ドメインは、B7ファミリーリガンドPD−L1に対する相同性を有し、PD−L1と同様に、VISTAは、免疫に対して顕著な影響を有する。しかしながら、PD−L1とは異なり、VISTAは、造血コンパートメント内に選択的に発現される。発現は、骨髄性抗原提示細胞(APC)上で最も顕著であるが、CD4+T細胞、CD8+T細胞、およびFoxp3+制御性T細胞(Treg)のサブセットにおけるより高い発現もまた、大いに興味深い。APC上での可溶性VISTA−Ig融合タンパク質またはVISTAの発現は、インビトロT細胞増殖、サイトカイン産生を強力に阻害し、T細胞におけるFoxp3発現を誘導する。逆に、新たに開発された抗VISTAモノクローナル抗体は、インビトロでVISTA+APCによるT細胞応答のVISTA誘導性免疫抑制を妨害した。さらに、インビボでの抗VISTAは、T細胞媒介性自己免疫疾患実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)の発症を高め、防御的な腫瘍特異的免疫応答の発達を促進し、続く腫瘍寛解を有した。VISTA−/−マウスの初期研究は、自発性炎症性疾患の初期兆候を明らかにし、それらの最終的な病理学的運命が決定されることになる。すべての他のPDリガンド関連分子(例えば、B7−H3、H4、H6)とは異なり、VISTAは、造血細胞に選択的に発現され、その強い抑制活性および固有な構造特性とともに、VISTAが、新規な機能的に重複しない、免疫の中心的な制御因子であり、その発現が、主にT細胞および骨髄に限定されることを示す。国際特許第WO 2011/120013号を参照されたい。
とができず、全身性自己免疫疾患を発症する。時間が経つにつれ、B7ファミリーリガンドは、B7−H2(ICOSリガンド)およびB7−H3といった共刺激性リガンド、ならびにB7−H1(PD−L1)、B7−DC(PD−L2)、B7−H4(B7S1またはB7x)、およびB7−H6といった阻害性リガンドを含むまでに拡張した。したがって、さらなるCD28ファミリー受容体が特定されている。ICOSは、活性化T細胞上に発現し、B7−H2に結合する。ICOSは、T細胞の活性化、分化、および機能に重要な、正の共制御因子である。一方で、プログラム細胞死(Programmed Death)1(PD−1)は、T細胞応答を負に制御する。PD−1 KOマウスは、ループス様自己免疫疾患またはT拡張型心筋症を発症した。VISTAとは対照的に、2つの阻害性B7ファミリーリガンドPD−L1およびPD−L2は、異なる発現パターンを有する。PD−L2は、DCおよびマクロファージ上に誘導可能に発現し、一方でPD−L1は、造血細胞型および非造血細胞型の両方に広範に発現する。PD−1受容体の免疫抑制的な役割と一致して、PD−L1−/−およびPD−L2−/−マウスを用いた研究は、両方のリガンドが、T細胞増殖およびサイトカイン産生の阻害において重複する役割を有することを示している。PD−L1欠損は、自己免疫性糖尿病の非肥満正糖尿病(NOD)モデル、および多発性硬化症(実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のマウスモデルの両方において、疾患の進行を強める。PD−L1−/−T細胞は、両方の疾患モデルにおいて、上昇したレベルの炎症促進性サイトカインを産生する。加えて、NODマウスにおける研究は、PD−L1の組織発現(すなわち、膵臓内)が、炎症を局部的に制御するその能力に固有に寄与することを示している。PD−L1はまた、同種異系胎児に対する母体免疫応答を決定的に制御する、胎盤の合胞体栄養細胞上に高度に発現する。
リーンにおいて上方制御される分子として特定された。マウスCD4+T細胞cDNAライブラリーから回収した同一の930塩基対の遺伝子産物の特徴付けにより、大きさおよび配列を確認した。コンピュータ上での配列および構造分析により、成熟時の309個のアミノ酸のI型膜貫通タンパク質を予測する。その細胞外ドメインは、136個のアミノ酸の単一の細胞外Ig−Vドメインを含有し、これは、23個のアミノ酸のストーク領域、21個の残基の膜貫通セグメント、および97個のアミノ酸の細胞質ドメインに連結される。VISTAの細胞質尾部は、いずれのシグナル伝達ドメインも含有しない。VISTA Ig−Vドメインを用いたBLAST配列検索により、B7ファミリーのPD−L1を、ボーダーラインの有意なe値スコアを有する、最も近い進化的に関連するタンパク質として特定した。VISTAと、B7ファミリーメンバーPD−L1、PD−L2、B7−H3、およびB7−H4との構造に基づく配列アライメントは、すべてのIg−Vドメインタンパク質において系統的に保存されるいくつかのアミノ酸を強調する。
VISTAは、防御的抗腫瘍免疫の発達を妨害するMDSC上の優性な負の免疫制御性分子である。したがって、この分子の活性を抗VISTA抗体で遮断することは、哺乳動物(例えば、ヒト)における防御的抗腫瘍免疫を誘導するために用いることができる。
ISTAに結合するか、またはその活性を調節(作動もしくは拮抗)する、異なる癌、例えば、膀胱癌、卵巣癌、およびリンパ腫、自己免疫疾患、アレルギー、感染症、ならびに炎症性状態、例えば、多発性硬化症および関節炎の治療のための、可溶性VISTAタンパク質、例えば、融合タンパク質および多量体VISTAタンパク質の使用方法。
、免疫細胞にシグナルを伝送し、免疫応答を制御する。VISTA(PD−L3)タンパク質は、骨髄性樹状細胞(DC)およびマクロファージを含む骨髄性抗原提示細胞上では高度に発現し、CD4+およびCD8+T細胞上では低密度で発現する。免疫活性化により、VISTA(PD−L3)発現は、骨髄性APC上では上方制御されるが、CD4+T細胞上では下方制御される)。したがって、本発明のVISTA(PD−L3)核酸およびポリペプチド、ならびにそれらのアゴニストまたはアンタゴニストは、例えば、免疫応答の調節に有用である。
VISTA(PD−L3)ポリペプチドの阻害性機能の上方制御を用いて、免疫応答を下方制御することができる。下方制御は、既に進行中の免疫応答を阻害もしくは遮断する形態であり得るか、または免疫応答の誘導の防止を伴い得る。活性化免疫細胞の機能は、免疫細胞の応答を下方制御することによって、もしくは免疫細胞において特異的なアネルギーを誘導することによって、またはその両方によって、阻害することができる。例えば、VISTA(PD−L3)は、阻害性受容体に結合し得、阻害性受容体に結合するVISTA(PD−L3)の形態、例えば、細胞表面上の多価VISTA(PD−L3)を用いて、免疫応答を下方調節することができる。VISTA(PD−L3)活性を刺激するために使用され得る活性化抗体は、二重特異性抗体である。例えば、そのような抗体は、VISTA(PD−L3)結合部位、および免疫細胞、例えば、T細胞、B細胞、または骨髄性細胞上の細胞表面受容体を標的とする別の結合部位を含み得る。そのような抗体は、VISTA(PD−L3)結合部位を含むことに加えて、分子を特定の細胞集団に標的化するために、B細胞抗原受容体、T細胞抗原受容体、またはFc受容体に結合する結合部位をさらに含み得る。二重特異性抗体のこの第2の抗体の選択により、阻害の標的となる細胞集団の選択に柔軟性を提供する。VISTA(PD−L3)活性を促進するか、またはVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナー(例えば、VISTA(PD−L3)活性化抗体もしくはVISTA(PD−L3)活性化小分子)との相互作用を強
化する薬剤は、免疫細胞増殖および/もしくはエフェクター機能を阻害するか、またインビトロアッセイに追加されるとアネルギーを誘導する、それらの能力によって特定することができる。例えば、細胞は、活性化受容体を介してシグナル伝達を刺激する薬剤の存在下で培養され得る。多数の当該技術分野で認識される細胞活性化の読み出し値を用いて、例えば、活性化剤の存在下における細胞増殖またはエフェクター機能(例えば、抗体産生、サイトカイン産生、食作用)を測定することができる。試験薬剤がこの活性化を遮断する能力は、薬剤が測定される増殖またはエフェクター機能の減少を達成する能力を測定することによって、容易に判定することができる。一実施形態において、低抗原濃度で、VISTA(PD−L3)免疫細胞の相互作用は、強力なB7−CD28シグナルを阻害する。別の実施形態において、高抗原濃度で、VISTA(PD−L3)免疫細胞の相互作用は、サイトカイン産生を低減させ得るが、T細胞増殖を阻害しない。したがって、試験化合物が活性化を遮断する能力は、異なる抗原濃度でサイトカイン産生および/または増殖を測定することによって判定することができる。
、Fc−R依存性機序によって、または細胞毒性薬(例えば、リシン、サポリン、もしくはカリケアマイシン)をVISTA(PD−L3)ポリペプチドに複合体化することによって、これらの特定の細胞の枯渇を標的として、VISTAの受容体を発現する細胞を殺滅させることができる。VISTA(PD−L3)を発現する抗原提示細胞の死滅の標的とするために、毒素を抗VISTA(PD−L3)抗体と複合体化させてもよい。さらなる実施形態において、VISTA(PD−L3)−抗体−毒素は、二重特異性抗体であり得る。そのような二重特異性抗体は、例えば、ある特定の種類の細胞、例えば、Bリンパ球、単球、樹状細胞、またはランゲルハンス細胞にのみ見出されるマーカーを使用して、特定の細胞集団を標的とするために有用である。VISTA(PD−L3)活性またはVISTA(PD−L3)−免疫細胞の相互作用を活性化すること(およびしたがってVISTA(PD−L3)の負のシグナル伝達機能を刺激すること)による免疫応答の下方制御は、例えば、組織、皮膚、および器官移植の状況における、移植片対宿主病(GVHD)における、またはアレルギー、または自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデスおよび多発性硬化症における、免疫応答の下方調節に有用である。例えば、免疫細胞機能の遮断は、組織移植術において組織破壊の低減をもたらす。典型的に、組織移植において、移植片の拒絶は、免疫細胞がそれを外来物として認識することによって開始され、その後、移植片を破壊する免疫反応が起こる。免疫細胞(VISTA(PD−L3)ポリペプチドの可溶性多量体形態)上でVISTA(PD−L3)の活性またはVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナー(複数可)との相互作用を促進する分子を、単独または別の下方調節剤との併用で移植の前または移植時に投与することにより、共刺激性シグナルの生成を阻害することができる、さらに、VISTA(PD−L3)活性の促進はまた、免疫細胞をアネルギー化し、それによって対象に寛容を誘導するのに十分であり得る。
よびBBラットにおける真性糖尿病、ならびにマウス実験的重症筋無力症が挙げられる。Paul ed.,Fundamental Immunology,Raven Press,New York,1989,pages 840−856を参照されたい。
VISTA(PD−L3)活性またはVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナー(複数可)との相互作用の阻害は、免疫応答を上方制御する手段として、治療法においても有用である。免疫応答の上方制御は、既存の免疫応答を強化するか、または最初の免疫応答を誘起する形態であり得る。例えば、VISTA(PD−L3)活性の阻害を通じて免疫応答を強化することは、微生物、例えば、細菌、ウイルス、もしくは寄生虫による感染の場合、または免疫抑制の場合に、有用である。例えば、VISTA(PD−L3)活性を阻害する薬剤、例えば、VISTA(PD−L3)に対する非活性化抗体(すなわち、遮断抗体)、またはVISTA(PD−L3)の可溶性形態は、ウイルス、細菌、または寄生虫のより急速または徹底的なクリアランスをもたらす抗体および細胞媒介性応答の上方制御が有益である状況において、治療的に有用である。これらの状態には、ヘルペスまたは帯状疱疹等のウイルス性皮膚疾患が挙げられ、この場合、そのような薬剤は、皮膚に局所的に送達され得る。加えて、インフルエンザ、感冒、および脳炎等の全身性ウイルス性疾患は、そのような薬剤の全身投与によって緩和され得る。ある特定の事例において、免疫応答をさらに増大させるために、免疫応答を上方制御する他の薬剤、例えば、共刺激性受容体を介してシグナルを伝達するB7ファミリーメンバーの形態をさらに投与することが望ましい場合がある。
天然の結合パートナー(複数可)に結合することができないVISTA(PD−L3)の形態をコードする核酸分子をトランスフェクトし、そうして細胞がVISTA(PD−L3)分子をそれらの表面に発現するようになり、トランスフェクトした細胞を患者に再導入することを伴う。トランスフェクトした細胞は、インビボで免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、それによって免疫細胞を活性化することが可能であり得る。
とができる。
本明細書に記載されるVISTA(PD−L3)分子を使用して、VISTA(PD−L3)活性またはVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナー(複数可)との相互作用の調節によって産生されるか、またはその産生がそれらの調節に応じて免疫細胞において強化もしくは阻害される、サイトカインを特定することができ、免疫細胞は、一次活性化シグナルによってインビトロで最適以下に刺激され得る、例えば、T細胞は、ホルボールエステル、抗CD3抗体、または好ましくはMHCクラスII分子と会合した抗原で刺激され、例えば、B7ファミリー抗原の刺激性形態によって、例えば、B7ポリペプチドをコードし、ペプチドをその表面に発現させる核酸をトランスフェクトした細胞によって、またはペプチドの可溶性刺激性形態によって、共刺激性シグナルが与えられる。細胞を、次いで、VISTA(PD−L3)を発現する細胞(例えば、VISTA(PD−L3)に対する抗体と接触させる培地に放出される既知のサイトカインは、ELISAによって、またはサイトカインを遮断して免疫細胞増殖もしくはサイトカインによって誘導される他の細胞型を阻害する抗体の能力によって、特定され得る。例えば、IL−4 ELISAキットが、Genzyme(Cambridge,MA.)から入手可能であり、IL−7遮断抗体も同様である。IL−9およびIL−12に対する遮断抗体は、Genetics Institute(Cambridge,MA.)から入手可能である。サイトカインプロファイルに対するVISTA(PD−L3)活性またはVISTA(PD−L3)とその結合パートナー(複数可)との相互作用の刺激または遮断の効果を、次いで判定することができる。上に記述され、実施例に示されるように、VISTA(PD−L3)は、免疫細胞によるIL−2およびγインターフェロンの発現を抑制するとみられる。
ンパ球抗原を遮断する試薬と合わせてインビボでの遮断の標的とすることができる。例えば、VISTA(PD−L3)活性またはVISTA(PD−L3)と結合パートナーとの相互作用を促進する薬剤とともに、サイトカイン遮断抗体を対象に投与することができる。
本発明は、VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドを提供する。本発明者らは、驚くべきことに、VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドが、負の免疫調節剤として機能することを発見した。例示的なVISTAポリペプチドは、配列番号2、4、および5に提供される。本発明のVISTA(PD−L3)分子は、次のドメイン、すなわちシグナルペプチドドメイン、IgVドメイン、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞質ドメインのうちの少なくとも1つ以上を含む。本発明の単離ポリペプチド、好ましくはVISTA(PD−L3)ポリペプチドは、配列番号2もしくは4、または5のアミノ酸配列に十分に同一なアミノ酸配列を含み得るか、あるいは、配列番号1もしくは3またはそれらのフラグメントもしくは構成要素に十分に同一なヌクレオチド配列によってコードされる。本明細書に使用される際、「十分に同一」という用語は、第1および第2のアミノ酸またはヌクレオチド配列が、共通の構造ドメインもしくはモチーフおよび/または共通の機能的活性を共有するように、第1のアミノ酸またはヌクレオチド配列が、第2のアミノ酸またはヌクレオチド配列に対して十分または最低限な数の同一または同等のアミノ酸残基またはヌクレオチド(例えば、類似の側鎖を有するアミノ酸残基)を含有することを指す。例えば、共通の構造ドメインを共有するアミノ酸またはヌクレオチド配列は、そのドメインのアミノ酸配列全体にわたり、少なくとも30%、40%、または50%の相同性、好ましくは60%の相同性、より好ましくは70〜80%、およびさらにより好ましくは90〜95%の相同性を有し、少なくとも1つ、および好ましくは2つの構造ドメインまたはモチーフを含有し、本明細書において十分に同一であると定義される。さらに、少なくとも30%、40%、または50%、好ましくは60%、より好ましくは70〜80%、または90〜95%の相同性を共有し、共通の機能的活性を共有する、アミノ酸またはヌクレオチド配列は、本明細書において十分に同一であると定義される。VISTAポリペプチドの細胞外ドメインは、IgVドメインを含み得、またシグナルペ
プチドドメインを含み得る。図1および23を参照されたい。
本明細書に記載されるポリペプチドは、分解産物、合成ペプチド、または組み換えペプチド、ならびにペプチド模倣体、合成ペプチド、ペプトイド、およびセミペプトイド(例えば、例として、体内中でペプチドをより安定させるか、または細胞内への侵入がより可能である、修飾を有し得る、ペプチド類似体)であり得ることが理解されるであろう。本明細書に記載されるVISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドの修飾には、N末端修飾、C末端修飾、ペプチド結合修飾(例えば、CH2−NH、CH2−S、CH2−S=O、O=C−NH、CH2−O、CH2−CH2、S=C−NH、CH=CH、またはCF=CH)、骨格修飾、および残基修飾が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチド模倣体化合物を調製するための方法は、当該技術分野で周知である。Martin,(2010)Quantitative Drug Design:A Critical Introduction[2nd Ed.]CRC Press。
中、Rは、アルキル、例えば、メチルである)、カルバ結合(−CH2−NH−)、ヒドロキシエチレン結合(−CH(OH)−CH2−)、チオアミド結合(−CS−NH−)、オレフィン二重結合(−CH=CH−)、レトロアミド結合(−NH−CO−)、ペプチド誘導体(−N(R)−CH2−CO−)で置換され得、式中、Rは、天然に炭素原子上に提示される、「通常の」側鎖である。これらの修飾は、ペプチド鎖に沿った結合のうちのいずれかに、さらには同時に複数(2〜3)箇所に生じ得る。
.H.Freeman and Company、Aguilar(2004)[Ed.]HPLC of Peptides and Proteins:Methods and Protocols Humana Press、Simpson(2002)Protein Sequencing Protocols [2nd Ed.]Humana Pressを参照されたい。
本明細書に記載されるいずれのVISTAおよびVISTA複合体配列についても、さらなる特徴付けおよび最適化は、アミノ酸残基の付加または除去のいずれかを系統的に行って、より長いかまたは短いペプチドを生成し、それらおよび生成された配列を、より長いかまたは短い大きさのウインドウをその点から抗原の上下に移動することによって試験することによって、達成することができる。新しい候補標的を生成するこのアプローチを、免疫原性アッセイにおいてそれらの配列に基づいて抗原分子の有効性の試験と連結させることは、当該技術分野で既知のように、または本明細書に記載されるように、抗原のさらなる操作をもたらし得る。なおもさらに、このように最適化された配列は、当該技術分野で既知および/または本明細書で論じられるように、例えば、付加、欠失、または他の突然変異によって調整して、VISTAおよびVISTA複合体をさらに最適化(例えば、血清安定性および循環半減期の増加、熱安定性の増加、送達の強化、免疫原性の強化、可溶性の増加、特定のインビボ位置もしくは細胞型への標的化)することができる。
0、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%の配列相同性を有し得る。より好ましくは、本発明は、配列番号2、4、または5のVISTAおよびVISTA複合体ポリペプチド配列のポリペプチド配列のうちのいずれか1つ以上に、少なくとも約95%の配列相同性、さらにより好ましくは少なくとも約98%の配列相同性、およびなおもより好ましくは少なくとも約99%の配列相同性を有するポリペプチド配列を企図する。アミノ酸配列間、ならびに核酸配列間の相同性を判定する方法は、当業者に周知である。例えば、Nedelkov&Nelson(2006)New and Emerging
Proteomic Techniques Humana Pressを参照されたい。
EBIインターネットページ(European Bioinformatics Institute)からダウンロードすることができる。ClustalWコンピュータプログラムバージョン1.8を使用して、例えば、本出願の参照タンパク質と他のタンパク質との間の同一性を判定する場合、次のパラメータを設定する:KTUPLE=1、TOPDIAG=5、WINDOW=5、PAIRGAP=3、GAPOPEN=10、GAPEXTEND=0.05、GAPDIST=8、MAXDIV=40、MATRIX=GONNET、ENDGAPS(OFF)、NOPGAP、NOHGAP。European Bioinformatics Institute(EBI)ツールボックス(オンラインで利用可能)およびSmith(2002)Protein Sequencing Protocols[2nd Ed.]Humana Pressもまた参照されたい。
Information)において実行される場合、それぞれの比較クエリに対する標準的な設定を使用するべきである。タンパク質配列比較(blastp)については、これらの設定は次の通りである:entrez限定(Limit entrez)=非作動、フィルター(Filter)=低複雑度作動、期待値(Expect value)=10、文字列長さ(word size)=3、行列(Matrix)=BLOSUM62、ギャップコスト(Gap costs):存在(Existence)=11、伸長(Extension)=1。そのようなクエリの結果は、他のパラメータの中でも、クエリ配列とデータベースに見出される類似配列との間の同一性の程度である。
を阻害し得る。したがって、特定の生物学的効果は、制限された機能の変異体を用いた治療によって誘起され得る。例えば、対象は、VISTAポリペプチドの天然の形態での治療と比較して、対象における副作用がより少ない、ポリペプチドの天然の形態の生物学的活性のサブセットを有する変異体で治療され得る。
天然のアミノ酸のみからなるVISTAポリペプチドに加えて、VISTAペプチド模倣体もまた提供される。ペプチド類似体は、鋳型ペプチドのものに類似の特性を有する非ペプチド薬として薬学の分野で広く使用される。これらの種類の非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣物(peptide mimetic)」または「ペプチド模倣体(peptidomimetic)」と称され(Fauchere(1986)Adv.Drug
Res.15:29、Advances in Amino Acid Mimetics and Peptidomimetics(Volume 2)Andrew Abell(Ed.)(1999)JAI Press,Inc.、およびEvans et al.(1987)J.Med.Chem 30:1229)、通常、コンピュータ化された分子モデリングを用いて開発される。治療的に有用なペプチドに構造的に類似するペプチド模倣体を使用して、同等の治療的または予防的効果を生成することができる。一般に、ペプチド模倣体は、ヒトまたはマウスVISTA等、パラダイムポリペプチド(すなわち、生物学的または薬理学的活性を有するポリペプチド)に構造的に類似であるが、当該技術分野で既知であり、以下の参考文献にさらに説明される方法によって、-CH
2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シスおよびトランス)、-CO
CH2-、-CH(OH)CH2-、および-CH2SO-からなる群から選択される連結に
よって任意に置換される1つ以上のペプチド連結を有する:Spatola in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides,and Proteins Weinstein,B.,ed.,Marcel Dekker,New York,p.267(1983)、Spatola,Vega Data(March 1983),Vol.1,Issue 3,“Peptide Backbone Modifications”、Morley(1980)Trends.Pharm.Sci.pp.463−468、Hudson,et
al.(1979)Int.J.Pept.Prot.Res.14:177−185(-CH2NH-、CH2CH2-)、Spatola,et al.(1986)Lif
e.Sci.38:1243−1249(-CH2-S)、Hann,(1982)J.Chem.SoC Perkin.Trans.I 307−314(-CH-CH-、シス
およびトランス)、Almquist,et al.(1980)J.Med.Chem.23:1392−1398(-COCH2-)、Jennings−White,et al.(1982)Tetrahedron Lett.23:2533(-COCH2-)、(-CH(OH)CH2-)、Holladay,et al.(1983)Tetrahedron.Lett.24:4401−4404(-C(OH)CH2-)、およびHruby(1982)Life Sci.31:189−199(-CH2-S-)。特
に好ましいい非ペプチド連結は、-CH2NH-である。そのようなペプチド模倣体は、例えば、より経済的な産生、より優れた安定性、薬理学的特性(半減期、吸収、強度、有効性)の強化、改変された特異性(例えば、広範囲の生物学的活性)、抗原性の低減等を含
む、ポリペプチドの実施形態に優る重要な利点を有し得る。ペプチド模倣体の標識化には、通常、1つ以上の標識を、直接またはスペーサー(例えば、アミド基)を通じて、定量的構造活性データおよび/または分子モデリングによって予測されるペプチド模倣体上の非干渉位置(複数可)に共有結合させることを伴う。そのような非干渉位置は、通常、ペプチド模倣体が結合して治療効果をもたらす巨大分子との直接的な接触を形成しない位置である。ペプチド模倣体の誘導体化(例えば、標識化)は、ペプチド模倣体の所望される生物学的または薬理学的活性を実質的に妨害するべきではない。
ンパク質配列への個々の置換、欠失、または付加が、改変があるアミノ酸と化学的に類似するアミノ酸との置換をもたらす、「保存的修飾変異体」であることを認識するであろう。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表は、当該技術分野で周知である。そのような保存的修飾変異体は、追加であり、本発明の多形変異体、種間相同体、および対立遺伝子を除外するものではない。例えば、Creighton(1992)Proteins:Structures and Molecular Properties[2nd Ed.]W.H.Freemanを参照されたい。
VISTAポリペプチドの生物学的に活性な部分には、VISTA分子と非VISTA分子、例えば、VISTAの天然のリガンドとの間の相互作用に関与する、VISTAポリペプチドのフラグメントが含まれる。VISTAポリペプチドの生物学的に活性な部分には、VISTAポリペプチドのアミノ酸配列、例えば、配列番号2、4、または5に示されるアミノ酸配列と十分に同一であるか、またはそれに由来するアミノ酸配列を含み、全長VISTAポリペプチドよりも少ないアミノ酸を含み、VISTAポリペプチドの少なくとも1つの活性を呈する、ペプチドが含まれる。典型的に、生物学的に活性な部分は、VISTAポリペプチドの少なくとも1つの活性、例えば、抗CD3に対するCD4 T細胞の増殖性応答の調節(抑制)、抗原特異的な様式での同族CD4T細胞の増殖性応答の抑制、特定のサイトカインの発現に対する効果を有する、ドメインまたはモチーフを含む。VISTAポリペプチドの生物学的に活性な部分は、例えば、25、50、75、100、125、150、175、200、225、またはそれ以上のアミノ酸長である、ポリペプチドであり得る。VISTAポリペプチドの生物学的に活性な部分は、VISTA媒介性活性、例えば、免疫細胞の活性化を調節する薬剤を開発するために、標的として使用され得る。
ドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞質ドメインのうちの1つ以上とを含有し得る。さらに、ポリペプチドの他の領域が欠失した、他の生物学的に活性な部分を、組み換え技術によって調製し、天然のVISTAポリペプチドの機能的活性のうちの1つ以上に関して評価することができる。
VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドを含む融合体もまた、本発明の範囲内である。例えば、融合タンパク質は、VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチド配列がGST配列のC末端に融合される、GST融合タンパク質に連結され得る。そのような融合タンパク質は、組み換えVISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドの精製を促進し得る。あるいは、VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドは、B細胞小胞に結合するタンパク質と融合し、したがって、体液性免疫応答およびT細胞の活性化の両方を開始することができる。Berney,et al.(1999)J.Exp.Med.190:851−60。あるいは、例えば、VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドは、抗樹状細胞抗体と遺伝的に結合して、抗原を免疫系に送達し、細胞性免疫応答を刺激することができる。He,et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:1920−27。本発明のキメラまたは融合タンパク質は、標準的な組み換えDNA技術によって産生され得る。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするDNAフラグメントを、従来的な技術に従って、例えば、平滑末端または付着末端をライゲーションに用いること、適切な末端を提供するための制限酵素消化、必要に応じた付着端の補充、望ましくない接合を回避するためのアルカリホスファターゼ処理、および酵素的ライゲーションによって、インフレームで一緒にライゲーションする。融合遺伝子は、自動化DNA合成装置を含む従来的な技術によって合成することができる。
酸の包含、置換、または排除は、したがって、特定の免疫グロブリン定常領域媒介性活性の包含または排除を可能にする。さらに、特定の変化により、Fc鎖に対して、例えば、無グリコシル化(aglycosylation)および/または他の所望される変化をもたらし得る。少なくともいくつかの変化は、望ましくない免疫系の作用といった、望ましくないと見られるFcの機能を遮断するためになされ得る。McCafferty,et al.(2002)Antibody Engineering:A Practical Approach(Eds.)Oxford University Pressを参照されたい。
を免疫原として使用して、対象において抗VISTA抗体を産生し、VISTA結合タンパク質を精製し、スクリーニングアッセイにおいて、VISTAとその天然の結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を特定することができる。
VISTAおよびVISTA複合体、VISTAおよびVISTA複合体に結合する抗体、ならびにそれらのフラグメントは、他の部分に複合体化させることができる。そのような複合体は、ワクチンの調製に使用されることが多い。VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドは、炭水化物(例えば、マンノース、フコース、グルコース、GlcNAs、マルトース)に複合体化され得、これが、樹状細胞およびマクロファージ上に存在するマンノース受容体によって認識される。続く結合、凝集、ならびに受容体に媒介されるエンドサイトーシスおよび食作用機能は、自然および獲得免疫の強化を提供する。Mahnke,et al.(2000)J.Cell Biol.151:673−84、Dong,et al.(1999)J.Immonol.163:5427−34を参照されたい。
本発明はまた、VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドの単離のための方法を提供する。例えば、適切な細胞株または腫瘍試料は、癌患者から得ることができる。界面活性剤中で均質化および可溶化した後、抗原を、クロマトグラフィーで精製する。サイズ排除または親和性クロマトグラフィーをこれに使用することができ、また、抗VISTAおよび抗VISTA−Ig複合体抗体と併せて使用することができる。例えば、抗VISTAまたは抗VISTA−Ig複合体抗体を、単純な抗原の吸収、洗浄、および固体支持体からの溶出のために、固体支持体上に固定(例えば、樹脂、磁気ビーズに結合)することができる。溶出したタンパク質を、次いで、抗原の存在、特徴付け、および特定について、さらに試験する。Walker(2002)Protein Protocols Handbook[2nd Ed.]Humana Press and Culture(2003)[Ed.]Protein Purification Protocols Humana Pressを参照されたい。
本発明はまた、VISTAおよびVISTA複合体をコードするヌクレオチドを提供する。本発明はまた、VISTAポリペプチドをコードする、配列番号1および3の核酸配列を含む、ポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、本明細書に記載されるポリヌク
レオチド配列のフラグメント、それらにハイブリダイズする配列、およびそれらに相同な配列を提供し、これらは、少なくとも約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%である。
動化DNA合成装置を使用して、標準的な合成技術によって調製することができる。
域を含む配列またはその相補体の少なくとも約15個の(すなわち、15個の連続する)ヌクレオチドを含み、ストリンジェントな条件下で、配列番号1もしくは3に示されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、またはその相補体にハイブリダイズする。
、アッセイすることができる。
本発明のヌクレオチドは、修飾ポリヌクレオチドであり得る。非修飾ヌクレオチドは、一部の用途ではあまり最適でないことが多く、例えば、細胞のヌクレアーゼによる分解を受けやすい。オリゴヌクレオチドのサブユニットのうちの1つ以上に対する化学修飾は、改善された特性を与え得、例えば、ポリヌクレオチドを、ヌクレアーゼに対してより安定にし得る。典型的なオリゴヌクレオチド修飾は、当該技術分野で周知であり、次のうちの1つ以上が含まれ得る:(i)ホスホジエステル糖間連結における非連結リン酸酸素および/または1つ以上の連結リン酸酸素のうちの1つまたは両方の改変、例えば、置き換え、(ii)リボース糖の構築物の改変、例えば、置き換え、例えば、リボース糖上の2’ヒドロキシルの修飾または置き換え、(iii)リン酸部分の大規模な置き換え、(iv)天然の塩基の修飾またと非天然の塩基との置き換え、(v)リボース−リン酸骨格の置き換え(例えばペプチド核酸(PNA)との)または修飾、(vi)オリゴヌクレオチド(oligonucelotide)の3’末端または5’末端の修飾、ならびに(vii)糖、例えば6員環の修飾。本発明に従って使用されるポリヌクレオチドは、当該技術分野で周知の多数の手段によって合成され得るか、または種々の市販供給業者(LC Sciences,Houston,TX、Promega,Madison,WI、Invitrogen,Carlsbad,CA)から購入され得る。
上述のVISTAポリペプチドをコードする核酸分子に加えて、本発明の別の実施形態
は、それに対してアンチセンスな単離核酸分子に関する。「アンチセンス」核酸は、ペプチドをコードする「センス」核酸に相補的である、例えば、二本鎖cDNA分子のコード鎖に相補的またはmRNA配列に相補的である、ヌクレオチド配列を含む。したがって、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、全長VISTAコード鎖またはその一部分のみに相補的であり得る。一実施形態において、アンチセンス核酸分子は、VISTAをコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」にアンチセンスである。「コード領域」という用語は、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域を指す。別の実施形態において、アンチセンス核酸分子は、PD−Lをコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」にアンチセンスである。「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されない、コード領域に隣接する5’および3’配列を指す(5’および3’非翻訳領域とも称される)。ヒトまたはマウスVISTAまたは本明細書に開示されるVISTAをコードするコード鎖配列を考慮すると、本発明のアンチセンス核酸は、ワトソンクリック塩基対合則に従って設計することができる。アンチセンス核酸分子は、VISTA mRNAの全長コード領域に相補的であり得るが、より好ましくは、VISTA mRNAのコードまたは非コード領域の一部分にのみアンチセンスなオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、VISTAまたはVISTA mRNAの翻訳開始部位の周囲の領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸分子は、当該技術分野で既知の手順を用いて化学合成および酵素ライゲーション反応を使用して構築することができる。例えば、アンチセンス核酸分子(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド)は、天然のヌクレオチド、または分子の生物学的安定性を増加させるか、もしくはアンチセンスおよびセンス核酸の間で形成される二重鎖の物理的安定性を増加させるように設計される様々に修飾されたヌクレオチドを使用して化学合成することができ、例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。アンチセンス核酸を生成するために使用することができる修飾ヌクレオチドの例には、5−フルオロウラシル、5−ブロもウラシル、5−クロロウラシル、5−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4−アセチルシトシン、5−(カルボキシヒドロキシルメチル)ウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン−e,5−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−D−ガラクトシルキューオシン(galactosylqueosine)、イノシン、N6−イソペンテニルアデニン、1−メチルグアニン、1−メチルイノシン、2,2−ジメチルグアニン、2−メチルアデニン、2−メチルグアニン、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N6−アデニン、7−メチルグアニン、5−メチルアミノメチルウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオウル−アシル、β−D−マンノシルキューオシン(mannosylqueosine)、5’−メトキシカルボキシメチルウラシル、5−メトキシウラシル、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、ワイブトキソシン(wybutoxosine)、シュードウラシル、キューオシン(queosine)、2−チオシトシン、5−メチル−2−チオウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−メチルウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、5−メチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−N−2−カルボキシプロピル)ウラシル、(acp3)w、および2,6−ジアミノプリンが挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸が、アンチセンス配向にサブクローニングされている、発現ベクターを使用して生物学的に産生され得る(すなわち、挿入された核酸から転写されるRNAは、目的の標的核酸に対してアンチセンスな配向のものであり、以下の小節にさらに記載される)。
および/または翻訳を阻害するように、対象に投与されるか、またはインサイツで生成され得る。ハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するように従来的なヌクレオチド相補性によって、または、例えば、DNA二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重鎖ヘリックスの主要な溝における特異的な相互作用を通じて、行われ得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与経路の例には、組織部位での直接注入が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子は、選択された細胞を標的とするように修飾され、その後に全身投与され得る。例えば、全身投与については、アンチセンス核酸分子は、それらが、選択された細胞表面に発現される受容体または抗原に特異的に結合するように、例えば、アンチセンス核酸分子と、細胞表面受容体もしくは抗原に結合するペプチドまたは抗体とを連結させることによって、修飾され得る。アンチセンス核酸分子はまた、本明細書に記載されるベクターを使用して細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が強力なpol IIもしくはpol IIIプロモーターの制御下で配置されるベクター構築物が、好ましい。
Drug Des.6(6):569−84、Helene,et al.(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27−36、およびMaher,L.J.(1992)Bioessays 14(12):807−15を参照されたい。
さらに別の実施形態において、本発明のVISTA核酸分子は、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーション、または可溶性を改善するために、塩基部分、糖部分、または
リン酸骨格において修飾され得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するように修飾され得る。Hyrup and Nielsen(1996)Bioorg.Med.Chem.4(1):5−23を参照されたい。本明細書に使用される際、「ペプチド核酸」または「PNA」という用語は、デオキシリボースリン酸骨格が、シュードペプチド骨格によって置き換えられ、4つの天然の核酸塩基のみが保持される、核酸模倣体、例えば、DNA模倣体を指す。PNAの天然の骨格は、低イオン強度の条件下で、DNAおよびRNAへの特異的なハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。PNAオリゴマーの合成は、Hyrup and Nielsen(1996)(上記)およびPerry−O’Keefe et al.(1996)Proc Natl.Acad.Sci.USA 93:14670−675に記載される標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して行うことができる。
Nielsen(1996)(上記)、Perry−O’Keefe et al.(1996)(上記))、使用することができる。
オリゴヌクレオチドは、ペプチド等の他の付加基(例えば、インビトロで宿主細胞受容体を標的とするため)、または細胞膜(例えば、Letsinger et al.(1
989)Proc Natl.Acad.Sci.USA 86:6553−6556、Lemaitre et al.(1987)Proc Natl.Acad.Sci.USA 84:648−652、PCT公開第WO 88/09810号を参照されたい)もしくは血液脳関門(例えば、PCT公開第WO 89/10134号を参照されたい)を超える輸送を促進するための薬剤を含み得る。加えて、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発型開裂剤(例えば、Krol et al.(1988)Biotechniques 6:958−976を参照されたい)または挿入剤(例えば、Zon(1988)Pharm.Res.5:539−549を参照されたい)によって修飾され得る。この目的のために、オリゴヌクレオチドは、別の分子(例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発型架橋剤、輸送剤、またはハイブリダイゼーション誘発型開裂剤)に複合体化され得る。
低分子干渉RNA(siRNA)は、特定のmRNAに結合し、それmRNA分解へと誘導し、そうして遺伝子の転写(例えば、発現)を抑制する、通常約20〜25ヌクレオチド長の二本鎖RNA分子のクラスである。Hamilton&Baulcombe(1999)Science 286(5441):950−2およびElbashir,et al.(2001)Nature 411(6836):494−8を参照されたい。メッセンジャーRNAを破壊することによって遺伝子が機能的タンパク質を産生するのを防止する、リボザイムまたはRNA干渉(siRNA)技術を利用することも可能である。siRNA分子は、配列番号1または3の核酸配列を含むVISTA DNAから転写されたVISTA mRNAに結合し得る。siRNA分子は、配列番号2、4、または5に記載されるアミノ酸配列をコードするVISTA DNAから転写されたVISTA mRNAに結合し得る。
本発明のVISTAおよびVISTA複合体の単離および発現は、本出願に開示されるVISTAおよびVISTA複合体の核酸配列に基づいて構築されるプローブまたはプライマーを使用して、十分に確立されたクローニング手順によって、達成され得る。関連するVISTAおよびVISTA複合体の配列はまた、本明細書に開示される配列、または既知のコンピュータに基づく検索技術、例えば、BLAST配列検索を使用して、ヒトまたは他の種のゲノムデータベースから特定することができる。本明細書に開示される偽遺伝子を使用して、機能的対立遺伝子または関連遺伝子を特定することができる。
et al.(1987)Genes Dev.1:268−277)、リンパ球特異的プロモーター(Calame and Eaton(1988)Adv.Immunol.43:235−275)、T細胞受容体(Winoto and Baltimore(1989)EMBO J.8:729−733)および免疫グロブリン(Banerji et al.(1983)Cell 33:729−740、Queen and
Baltimore(1983)Cell 33:741−748)の特定のプロモーター、ニューロン特異的プロモーター(例えば、神経フィラメントプロモーター、Byrne and Ruddle(1989)Proc Natl.Acad.Sci.USA 86:5473−5477)、膵臓特異的プロモーター(Edlund et al.(1985)Science 230:912−916)、ならびに乳腺特異的プロモーター(例えば、乳清プロモーター、米国特許第4,873,316号および欧州出願公開第264,166号)が挙げられる。例えば、マウスホメオボックスプロモーター(Kessel and Gruss(1990)Science 249:374−379)およびα−フェトタンパク質プロモーター(Campes and Tilghman(1989)Genes Dev.3:537−546)による、発生的に制御されるプロモーターもまた包含される。
Acid Preparation,Elsevier,NYを参照されたい。
トリンジェンシー(塩の濃度等の条件によって影響を受ける)、他の構成要素の存在(例えば、ポリエチレングリコールの存在または不在)、ハイブリダイズする鎖のモル濃度、ならびにポリヌクレオチドのG+C含量を含む、当該技術分野で周知の要因によって影響を受け、これらのすべては、形成されるハイブリッドの特徴的な融解温度(Tm)をもたらす。核酸ハイブリダイゼーションの技術は、Sambrook,et al.(2001)(Eds.)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Ed.)Cold Spring Harbor Laboratory、およびHayrnes,et al.(1985)in Nucleic Acid Hybridization,a Practical Approach(IRL Press,DC)によって開示される。ハイブリダイゼーション洗浄条件には、0.2×SSC/0.1%SDSの洗浄溶液および10分間室温で回転によるインキュベーション(低ストリンジェンシー洗浄)、事前に温めた(42℃)0.2×SSC/0.1%SDSの洗浄溶液および15分間42℃で回転によるインキュベーション(中ストリンジェンシー洗浄)、ならびに事前に温めた(68℃)0.1×SSC/0.1%SDSの洗浄溶液および15分間68℃で回転によるインキュベーション(高ストリンジェンシー洗浄)を挙げることができる。Ausubel,et al.(2011)[Ed.]Current Protocols in Molecular Biology John Wiley&Sons,Incを参照されたい。
4:560、Landegren(1988)Science 241:1077、Barringer(1990)Gene 89:117)、転写増幅(Kwoh(1989)PNAS 86:1173)、自立的配列複製(self sustained sequence replication)(Guatelli(1990)PNAS 87:1874)、Qβレプリカーゼ増幅(Smith(1997)J.Clin.Microbiol.35:1477−91))、自動化Qβレプリカーゼ増幅アッセイ(Burg(1996)Mol.Cell.Probes 10:257−71)、および他のRNAポリメラーゼに媒介される技術(例えば、NASBA,Cangene,Mississauga,Ontario)が挙げられる。Berger(1987)Methods Enzymol.152:307−16、Sambrook,et al.(2001)(Eds.)Molecular Cloning:A Laboratory
Manual(3rd Ed.)Cold Spring Harbor Laboratory、Ausubel,et al.(2011)[Ed.]Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,New York、Maniatis,et al.(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual[3rd Ed.]Cold Spring Harbor Laboratory Press、米国特許第4,683,195号および同第4,683,202号、Sooknanan(1995)Biotechnology 13:563−64もまた、参照されたい。
DEgenerate Hybrid Oligonucleotide Primer)(CODEHOP)戦略コンピュータプログラムは、容易にアクセス可能であり、本明細書に提供されるVISTAおよびVISTA複合体配列等の関連タンパク質配列のセットで開始するハイブリッドプライマー予測のためのBlockMakerの多重配列アライメントサイトから直接リンクしている。例えば、Rose(1998)Nucleic
Acids Res.26:1628−35、Singh(1998)Biotechniques 24:318−19を参照されたい。
転座配列に融合されるVISTAおよびVISTA複合体をコードする核酸を含むハイブリッドタンパク質コード配列が、構築され得る。また、モチーフおよび抗原領域を含むハイブリッドVISTAおよびVISTA複合体も提供される。これらの核酸配列は、転写または翻訳制御要素、例えば、転写および翻訳開始配列、プロモーターおよびエンハンサー、転写および翻訳ターミネーター、ポリアデニル化配列、ならびにDNAをRNAに転写するために有用な他の配列に動作可能に連結され得る。組み換え発現カセット、ベクター、およびトランスジェニックの構築において、プロモーターフラグメントを用いて、すべての所望の細胞または組織における所望の核酸の発現を指示することができる。
(例えば、Williams(1995)Biochemistry 34:1787−97を参照されたい)、およびC末端転座ドメインが続く核酸配列をコードするポリペプチドを含み得る。ヒスチジン残基は、検出および精製を促進するが、一方でエンテロキナーゼ開裂部位は、所望されるタンパク質(複数可)を融合タンパク質の残部から精製する手段を提供する。融合タンパク質をコードするベクターおよび融合タンパク質の適用に関する技術は、科学および特許文献に十分に記載されている。例えば、Kroll(1993)DNA Cell.Biol.12:441−53を参照されたい。
配列をコードするリガンド結合領域を含む発現ベクターは、個々の発現ベクターまたは発現ベクターのライブラリーのいずれかとして、ゲノム内または細胞質もしくは細胞の核内に導入され、科学および特許文献に十分に記載されている種々の従来的な技術によって発現され得る。例えば、Sambrook,et al.(2001)[Eds.]Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Ed.)Cold Spring Harbor Laboratory、Ausubel,et al.(2011)[Ed.]Current Protocols in Molecular Biology John Wiley&Sons,Incを参照されたい。
子および組織中における統合に適合し得る、シャトルベクターである。本発明による構築物は、例えば、プラスミド、バクミド、ファージミド、コスミド、ファージ、ウイルス、または人工染色体であり得る。
ンパク質の発現を増加させる、(ii)組み換えタンパク質の可溶性を上昇させる、および(iii)親和性精製におけるリガンドとして作用することによって組み換えタンパク質の精製を補助する。しばしば、融合発現ベクターにおいて、融合タンパク質の精製後の融合部分からの組み換えタンパク質の分離を可能にするために、融合部分および組み換えタンパク質の接合部にタンパク質開裂部位が導入される。そのような酵素およびそれらの同族認識配列は、第Xa因子、トロンビン、PreScission、TEV、およびエンテロキナーゼを含む。典型的な融合発現ベクターには、それぞれ、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)、マルトースE結合タンパク質、またはタンパク質Aを標的組み換えタンパク質に融合させるpGEX(Pharmacia Biotech Inc;Smith and Johnson(1988)Gene 67:31−40)、pMAL(New England Biolabs,Beverly,MA.)、およびpRIT5(Pharmacia,Piscataway,N.J.)が挙げられる。
8(Seed(1987)Nature329:840)およびpMT2PC(Kaufman,et al.(1987)EMBO J.6:187−195)、pIRESpuro(Clontech)、pUB6(Invitrogen)、pCEP4(Invitrogen)、pREP4(Invitrogen)、pcDNA3(Invitrogen)が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される際、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス制御性要素から提供される。例えば、一般的に使用されるプロモーターは、ポリオーマ、アデノウイルス2、サイトメガロウイルス、ラウス肉腫ウイルス、およびサルウイルス40に由来する。原核細胞および真核細胞の両方に対する他の好適な発現系に関しては、例えば、Sambrook,et al.(2001)(Eds.)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Ed.)Cold Spring Harbor Laboratoryを参照されたい。
Manual(3rd Ed.)Cold Spring Harbor Laboratoryおよび他の実験マニュアルに見出すことができる。
する核酸は、本発明のタンパク質をコードするものと同じベクター上で宿主細胞に導入され得るか、または別々のベクター上で導入され得る。導入された核酸が安定にトランスフェクトされる細胞は、薬物選択によって特定され得る(例えば、選択可能なマーカー遺伝子を組み込まれた細胞が生存する一方、他の細胞は死滅する)。
本発明はまた、モノクローナルおよびヒト化モノクローナル抗体を含むがこれらに限定されない、VISTAおよびVISTA複合体に選択的に結合する抗体も提供する。VISTAおよびVISTA複合体に選択的に結合する抗体は、薬学的担体および追加の抗体(例えば、抗PD−L1、PD−L2、またはCTLA−4抗体)とともに組成物中で混合され得る。
れたい。4つの鎖は、軽鎖が「Y」配置の口で始まる重鎖を一括する「Y」配置で、ジスルフィド結合によって連結される。「Y」配置の「分岐」部分は、Fab領域と指定され、「Y」配置の茎部分は、FC領域と指定される。アミノ酸配列の配向は、「Y」配置の上部のN末端終端から、各鎖の下部のC末端終端に進む。N末端終端は、それを誘起した抗原に対する特異性を有する可変領域を持ち、約100アミノ酸長であるが、軽鎖と重鎖との間、および抗体間でわずかな違いがある。
らは免疫抑制性である、可能性のある治療用抗VISTA抗体を特定する。本発明は、136個のアミノ酸の細胞外ドメインに、例えば、アミノ酸1〜50、50〜100、100〜136に特異的に結合する抗VISTA抗体およびその使用、IgVに特異的に結合する抗体、ストーク領域に特異的に結合する抗体、膜貫通領域に特異的に結合する抗体、ならびにVISTAの細胞質性領域に特異的に結合する抗体を包含する。これらの特異的領域は、本出願中で特定される。
et al.(1987)Genes Dev.1:268−277)、リンパ球特異的プロモーター(Calame and Eaton(1988)Adv.Immunol.43:235−275)、T細胞受容体(Winoto and Baltimore(1989)EMBO J.8:729−733)および免疫グロブリン(Banerji et al.(1983)Cell 33:729−740、Queen and
Baltimore(1983)Cell 33:741−748)の特定のプロモーター、ニューロン特異的プロモーター(例えば、神経フィラメントプロモーター、Byrne and Ruddle(1989)Proc Natl.Acad.Sci.USA 86:5473−5477)、膵臓特異的プロモーター(Edlund et al.(1985)Science 230:912−916)、ならびに乳腺特異的プロモーター(例えば、乳清プロモーター、米国特許第4,873,316号および欧州出願公開第264,166号)が挙げられる。例えば、マウスホメオボックスプロモーター(Kessel and Gruss(1990)Science 249:374−379)およびα−フェトタンパク質プロモーター(Campes and Tilghman(1989)Genes Dev.3:537−546)による、発生的に制御されるプロモーターもまた包含される。
ポリクローナル抗体は、抗原で免疫付与した動物の血清に由来する抗体分子の異種集団である。VISTAおよびVISTA複合体に選択的に結合するポリクローナル抗体は、当該技術分野で周知である方法によって作製され得る。例えば、Howard&Kaser(2007)Making and Using Antibodies:A Practical Handbook CRC Pressを参照されたい。
モノクローナル抗体は、抗原に特異的な抗体の実質的に同種の集団を含有し、この集団は、実質的に同様のエピトープ結合部位を含有する。モノクローナル抗体は、当業者に既知の方法によって得ることができる。例えば、Kohler and Milstein(1975)Nature256:495−497、米国特許第4,376,110号、Ausubel,et al.[Eds.](2011)CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,NY.、およびHarlow&Lane(1998)USING ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory;Colligan,et al.(2005)[Eds.]Current Protocols in Immunology Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,NYを参照されたい。そのような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、GILD、およびそれらの任意のサブクラスを含む任意の免疫グロブリンクラスのものであり得る。本発明の抗体を産生する
ハイブリドーマは、インビトロ、インサイツ、またはインビボで培養され得る。
キメラ抗体は、異なる動物種に由来するものの異なる部分の分子、例えば、マウス抗体に由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有するものであり、これらは、主に、適用時に免疫原性を低減させ、産生時の収率を増加させるために使用され、例えば、マウスのモノクローナル抗体はハイブリドーマからのより高い収率を有するが、ヒトにおいてより高い免疫原性を有する場合、結果として、ヒトマウスキメラモノクローナル抗体が使用される。キメラ抗体およびそれらの産生のための方法は、当該技術分野で既知である。Cabilly,et al.(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:3273−3277、Morrison,et al.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851−6855,Boulianne,et al.(1984)Nature312:643−646、Neuberger,et al.(1985)Nature314:268−270、欧州特許出願第173494号(1986)、国際公開第WO 86/01533号(1986)、欧州特許出願第184187号(1986)、欧州特許出願第73494号(1986)、Sahagan,et al.(1986)J.Immunol.137:1066−1074、Liu,et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:3439−3443、Sun,et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:214−218、Better,et al.(1988)Science240:1041−1043、およびHarlow&Lane(1998)USING ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL
Cold Spring Harbor Laboratory、米国特許第5,624,659号を参照されたい。
ヒト化抗体は、さらに多くのヒト様免疫グロブリンドメインを含有するように操作され、動物由来抗体の相補性決定領域のみを組み込む。これは、モノクローナル抗体の可変領域の超可変ループの配列を検査し、それらをヒト抗体鎖の構造に当て嵌めることによって達成され得る。例えば、米国特許第6,187,287号を参照されたい。同様に、ヒト化抗体を産生する他の方法が、現在、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,225,539号、同第5,530,101号、同第5,585,089号、同第5,693,762号、同第6,054,297号、同第6,180,370号、同第6,407,213号、同第6,548,640号、同第6,632,927号、および同第6,639,055号、Jones,et al.(1986)Nature321:522−525、Reichmann,et al.(1988)Nature332:323−327、Verhoeyen,et al.(1988)Science239:1534−36、ならびにZhiqiang An(2009)[Ed.]Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to
Clinic John Wiley&Sons,Incを参照されたい。
全免疫グロブリン(またはそれらの組み換え対応物)に加えて、エピトープ結合部位(例えば、Fab’、F(ab’)2、または他のフラグメント)を含む免疫グロブリンフラグメントが合成され得る。「フラグメント」または最小免疫グロブリンは、組み換え免疫グロブリン技術を利用して設計され得る。例えば、本発明において使用される「Fv」免疫グロブリンは、融合された可変軽鎖領域と可変重鎖領域との合成によって産生され得る。抗体の組み合わせ、例えば、2つのはっきりと異なるFv特異性を含む二特異性抗体もまた興味深い。免疫グロブリンの抗原結合フラグメントには、SMIP(小分子免疫薬)、ラクダ抗体、ナノボディ、およびIgNARを含むが、これらに限定されない。
抗イディオタイプ(抗Id)抗体は、一般に、抗体の抗原結合部位と会合している固有の決定基を認識する抗体である。Id抗体は、抗体源として同じ種および遺伝子型の動物(例えば、マウス株)に、抗Idが調製される抗体で免疫付与を行うことによって調製することができる。免疫付与した動物は、これらのイディオタイプ決定基に対する抗体(抗ld抗体)を産生することによって、免疫付与抗体のイディオタイプ決定基を認識し、応答するようになる。例えば、米国特許第4,699,880号を参照されたい。抗Id抗体はまた、さらに別の動物における免疫応答を誘導するための「免疫原」として使用され、いわゆる抗−抗Id抗体を産生し得る。抗−抗Id抗体は、抗Idを誘導した元の抗体とエピトープ的に(epitopically)同一であり得る。したがって、抗体のイディオタイプ決定基に対する抗体を使用することにより、同一の特異性の抗体を発現する他のクローンを特定することができる。
本発明の抗体は、抗体開始物質に由来するVHおよび/またはVL配列のうちの1つ以上を有する抗体を使用して、開始抗体からの改変された特性を有し得る修飾抗体を操作して、さらに調製され得る。抗体は、片方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つ以上のCDR領域内および/または1つ以上のフレームワーク領域内の1つ以上の残基を修飾することによって操作され得る。追加または代替として、、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能(複数可)を改変するために、定常領域(複数可)内の残基を修飾することによって操作され得る。
Loops”J.Mol.Biol.227:776−798、およびCox,et al.(1994)Eur.J Immunol.24:827−836に見出すことができる。
体がエフェクターリガンドに対する改変された親和性を有するが、親の抗体の抗原結合能力は保持するように、アミノ酸残基234、235、236、237、297、318、320、および322から選択される1つ以上のアミノ酸が、異なるアミノ酸残基と置き換えられてもよい。それに対する親和性が改変され得るエフェクターリガンドは、例えば、Fc受容体または補体のC1成分であり得る。米国特許第5,624,821号および同第5,648,260号を参照されたい。
さらに、抗体(またはそのフラグメント)は、細胞毒素、治療剤、または放射性金属イオンといった治療的部分に複合体化され得る。細胞毒素または細胞毒性剤は、細胞に有害
な任意の薬剤を含む。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体または相同体が挙げられる。治療剤には、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロソスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、ならびにシス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(かつてのダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(かつてのアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されるVHおよびVL配列を有する抗体を使用して、VHおよび/もしくはVL配列、またはそこに結合される定常領域(複数可)を修飾することによって、新たな変異抗体を作製することができる。このため、本発明の変異抗体の構造的特徴を使用して、VISTAおよびVISTA複合体への結合等、本発明の抗体の少なくとも1つの機能的特性を保持する構造的関連する変異抗体を作製する。例えば、1つの抗VISTA変異抗体もしくは抗VISTA複合体変異抗体の1つ以上のCDR領域、またはその突然変異を、既知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組み換えによって組み合わせて、本明細書で論じられる本発明のさらなる組み換え操作された抗VISTAまたは抗VISTA複合体抗体(例えば、VISTAおよびVISTA複合体に結合する抗体)を作製することができる。操作方法のための出発物質は、本明細書に提供されるVHおよび/もしくはVK配列のうちの1つ以上、またはそれらの1つ以上のCDR領域であり得る。操作された抗体を作製するために、本明細書に提供されるVHおよび/もしくはVK配列のうちの1つ以上、またはそれらの1つ以上のCDR領域を有する抗体を実際に調製する(すなわち、タンパク質として発現させる)必要はない。むしろ、配列(複数可)中に含有される情報が出発物質として使用され、元の配列(複数可)に由来する「第二世代」配列(複数可)を作製し、次いで、その「第二世代」配列(複数可)を調製し、タンパク質として発現させる。標準的な分子生物学技術を使用して、改変された抗体配列を調製し、発現させることができる。
い。
本発明の別の実施形態は、VISTAおよびVISTA複合体に結合する本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、全細胞、細胞ライセート、または部分的に精製されたかもしくは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンド形成、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、および当該技術分野で周知の他の技術を含む、標準的な技術によって、他の細胞成分または他の混入物質(例えば、他の細胞性核酸またはタンパク質)から離して、精製によって単離され得る。Ausubel,et al.(2011)Current Protocols in Molecular Biology John Wiley&Sons,Incを参照されたい。本発明の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含有してもよく、または含有しなくてもよい。核酸は、cDNA分子であり得る。
Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91−3242を参照されたい)およびこれらの領域を包含するDNAフラグメントは、標準的なPCR増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM、またはIgD定常領域であり得るが、最も好ましくは、IgG1またはIgG4定常領域である。Fabフラグメント重鎖遺伝子に関しては、VHをコードするDNAは、重鎖CH1定常領域のみをコードする別のDNA分子に動作可能に連結され得る。
Human Services,NIH Publication No.91−3242を参照されたい)およびこれらの領域を包含するDNAフラグメントは、標準的なPCR増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、κまたはλ定常領域であり得るが、最も好ましくは、κ定常領域である。
本発明はまた、抗体およびそのフラグメントを産生するための方法も提供する。抗体を産生する方法は、当業者に周知である。例えば、キメラ抗体を産生する方法が、当該技術分野で現在周知である。例えば、米国特許第4,816,567号、Morrison,et al.(1984)PNAS USA 81:8651−55、Neuberger,et al.(1985)Nature 314:268−270、Boulianne,et al.(1984)Nature 312:643−46を参照されたい。
方をコードするDNAを含む、単一のベクターが使用されてもよい。重鎖および軽鎖のコード配列は、cDNA、ゲノムDNA、またはその両方を含み得る。
VISTAおよびVISTA複合体に選択的に結合する本発明の抗体は、ヒトモノクローナル抗体であり得る。VISTAおよびVISTA複合体に対するそのようなヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫系の部分を有するトランスジェニックまたはトランスクロモソミックマウスを使用して、生成され得る。これらのトランスジェニックおよびトランスクロモソミックマウスには、それぞれ、本明細書においてHuMAbマウス(登録商標)およびKMマウス(登録商標)と称されるマウスが含まれ、本明細書において集合的に「ヒトIgマウス」と称される。HuMAbマウス(登録商標)(Medarex,Inc.)は、再配列されていないヒト重鎖(μおよびγ)ならびにκ軽鎖免疫グロブリン配列を、内因性μおよびκ鎖の遺伝子座を不活性化する標的とされた突然変異と一緒にコードする、ヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座(miniloci)を含有する。例えば、Lonberg,et al.(1994)Nature 368(6474):856−859を参照されたい。したがって、マウスは、マウスIgMまたはκの発現の低減を呈し、免疫付与に応答して、導入されたヒト重鎖および軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチおよび体細胞突然変異を経て、高親和性ヒトIgGκモノクローナルを生成する。Lonberg(1994)Handbook of Experimental Pharmacology113:49−101、Lonberg and
Huszar(1995)Intern.Rev.Immunol.13:65−93、およびHarding and Lonberg(1995)Ann.NY.Acad.Sci.764:536−546。HuMabマウス(登録商標)の調製および使用、ならびにそのようなマウスによって行われるゲノム修飾は、Taylor,et al.(1992)Nucleic Acids Research 20:6287−6295、Chen,et al.(1993)International Immunology 5:647−656、Tuaillon,et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:3720−3724、Choi,et al.(1993)Nature Genetics 4:117−123、Chen,et al.(1993)EMBO J.12:821−830、Tuaillon,et
al.(1994)J.Immunol.152:2912−2920、Taylor,et al.(1994)International Immunology 6:579−591、およびFishwild,et al.(1996)Nature Biotechnology 14:845−851において、さらに説明されている。さらに、米国特許第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,625,
126号、同第5,633,425号、同第5,789,650号、同第5,877,397号、同第5,661,016号、同第5,814,318号、同第5,874,299号、同第5,770,429号、および同第5,545,807号、国際公開第WO 92/03918号、同第WO 93/12227号、同第WO 94/25585号、同第WO 97/13852号、同第WO 98/24884号、同第WO 99/45962号、および同第WO 01/14424号を参照されたい。
公開第WO 01/14424号で説明されるように、VISTAおよびVISTA複合体ポリペプチドの精製または富化調製物で免疫付与され得る。好ましくは、マウスは、最初の注入時に6〜16週齢であろう。例えば、VISTAおよびVISTA複合体の精製または組み換え調製物(5〜50μg)を使用して、ヒトIgマウスに、腹腔内免疫付与を行うことができる。
本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを生成するために、免疫付与したマウスから脾細胞および/またはリンパ節細胞が単離され、マウス骨髄腫細胞株等の適切な不死化細胞株に融合され得る。結果として生じるハイブリドーマは、抗原特異的抗体の産生に関してスクリーニングされ得る。例えば、免疫化されたマウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液は、50%PEGの非分泌型マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL
1580)であるP3X63−Ag8.653の数の6分の1に融合され得る。細胞は、おおよそ2×10−5で平底マイクロタイタープレートに播種した後、20% 胎児性Clone Serum、18%「653」条件培地、5% origen(IGEN)、4mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、5mMのHEPES、0.055mMの2−メルカプトエタノール、50ユニット/mlのペニシリン、50mg/mlのストレプトマイシン、50mg/mlのゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma;HATは、融合の24時間後に添加される)を含有する選択培地において2週間インキュベーションされ得る。おおよそ2週間後、細胞は、HATをHTと置き換えた培地で培養され得る。次いで、個々のウェルが、ELISAによってヒトモノクローナルIgMおよびIgG抗体に関してスクリーニングされ得る。いったん広範囲のハイブリドーマ成長が生じると、培地は、通常10〜14日後に観察され得る。ハイブリドーマを分泌する抗体を、再播種し、再度スクリーニングしてもよく、ヒトIgGに関して依然として陽性の場合、モノクローナル抗体は、限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングされ得る。次いで、安定したサブクローンを、インビトロで培養して、特徴付けのための組織培養培地中で少量の抗体を生成することができる。
用してOD280で判定され得る。モノクローナル抗体は、アリコートに分け、−80℃で保管され得る。
本発明の宿主細胞を用いて、非ヒトトランスジェニック動物を産生することもできる。例えば、一実施形態において、本発明の宿主細胞は、VISTAコード配列が導入された受精卵母細胞または胚幹細胞である。その後、そのような宿主細胞を用いて、外因性VISTA配列がそれらのゲノムまたは内因性VISTA配列が改変された相同組み換え動物に導入された、非ヒトトランスジェニック動物を作成することができる。そのような動物は、VISTAの機能および/または活性の研究、ならびにVISTA活性の調節剤の特定および/または評価に有用である。本明細書に使用される際、「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ラットまたはマウス等の齧歯類であり、これらの動物の細胞のうちの1つ以上が導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、トリ、両生類等が挙げられる。導入遺伝子は、トランスジェニック動物がそこから作成され、成熟動物のゲノム内に留まる細胞のゲノムに統合され、それによってトランスジェニック動物の1つ以上の細胞型または組織においてコードされた遺伝子産物の発現を指示する、外因性DNAである。本明細書に使用される際、「相同組み換え動物」は、非ヒト動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはマウスであり、これらの動物が作成される前に、内因性VISTA遺伝子が、内因性遺伝子と動物の細胞(例えば、動物の胚細胞)に導入される外因性DNA分子との間の相同組み換えによって改変されている。本発明のトランスジェニック動物は、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によってVISTAコード核酸を受精卵母細胞の雄前核に導入し、偽妊娠した雌里親動物における卵母細胞の成長を可能にすることによって作成され得る。配列番号1または4のVISTA cDNA配列は、導入遺伝子として非ヒト動物のゲノムに導入され得る。あるいは、サルまたはラットVISTA遺伝子等、ヒトVISTA遺伝子の非ヒト相同体を導入遺伝子として用いることができる。あるいは、別のVISTAファミリーメンバー等のVISTA遺伝子相同体は、配列番号1または3のVISTA cDNA配列へのハイブリダイゼーションに基づいて単離され、導入遺伝子として用いることができる。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルを導入遺伝子に含めて、導入遺伝子の発現の効率を高めることもできる。組織特異的制御配列(複数可)は、VISTA導入遺伝子に動作可能に連結されて、特定の細胞にVISTAポリペプチドの発現を指示することができる。胚操作およびマイクロインジェクションによってトランスジェニック動物、具体的には、マウス等の動物を生成するための方法は、当該技術分野で定着しており、例えば、米国特許第4,736,866号および同第4,870,009号(Leder,et al.)、米国特許第4,873,191号(Wagner et al.)、ならびにManipulating the Mouse Embryo(Hogan,B.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1986)に記載されている。同様の方法他のトランスジェニック動物の産生に用いられる。トランスジェニック創始動物は、そのゲノムにおけるVISTA導入遺伝子の存在および/または動物の組織もしくは細胞におけるVISTA mRNAの発現に基づいて特定され得る。その後、トランスジェニック創始動物を用いて、導入遺伝子を有するさらなる動物を繁殖させることができる。さらに、VISTAポリペプチドをコードする導入遺伝子を有するトランスジェニック動物は、他の導入遺伝子を有する他のトランスジェニック動物にさらに繁殖し得る。
Natl.Acad.Sci.USA 89:6232−6236を参照されたい。リコンビナーゼ系の別の例は、サッカロマイセスセレビシエのFLPリコンビナーゼ系である(O’Gorman et al.(1991)Science 251:1351−1355)。cre/loxPリコンビナーゼ系を用いて導入遺伝子の発現を制御する場合、Creリコンビナーゼと選択されたポリペプチドの両方をコードする導入遺伝子を含む動物が必要とされる。そのような動物は、「二重」トランスジェニック動物の構築によって、例えば、一方が選択されたポリペプチドをコードする導入遺伝子を含み、他方がリコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含む、2匹のトランスジェニック動物を交配することによって提供され得る。
本明細書に記載されるポリペプチド、複合体、および抗体は、翻訳後に修飾されて、エフェクター部分、例えば、化学リンカー、検出可能部分、例えば、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、化学発光部分、細胞毒性剤、放射性物質、または機能性部分等を付加することができる。
な技法には、例えば、PEG部分の付加(ペグ化とも称される)が含まれ、当該技術分野で周知である。米国特許出願公開第2003/0031671号を参照されたい。
本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体は、翻訳後に修飾されて、エフェクター標識、例えば、化学リンカー、検出可能な標識、例えば、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、および化学発光標識等、または機能標識、例えば、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性剤、および放射性物質等を付加することができる。さらなる例示的な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、およびルシフェラーゼが含まれるが、これらに限定されない。さらなる例示的なの蛍光物質には、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリン、およびダンシルクロリドが含まれるが、これらに限定されない。さらなる例示的なの化学発光標識には、ルミノールが含まれるが、これに限定されない。さらなる例示的な生物発光物質には、ルシフェリン、ルシフェラーゼ、およびエクオリンが含まれるが、これらに限定されない。さらなる例示の放射性物質には、ビスマス−213(213Bs)、炭素−14(14C)、炭素−11(11C)、塩素−18(Cl18)、クロム−51(51Cr)、コバルト−57(57Co)、コバルト−60(60Co)、銅−64(64Cu)、銅−67(67Cu)、ジスプロシウム−165(165Dy)、エルビウム−169(169Er)、フッ素−18(18F)、ガリウム−67(67Ga)、ガリウム−68(68Ga)、ゲルマニウム−68(68Ge)、ホルミウム−166(166Ho)、インジウム−111(111In)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−123(124I)、ヨウ素−124(124I)、ヨウ素−131(131I)、イリジウム−192(192Ir)、鉄−59(59Fe)、クリプトン−81(81Kr)、鉛−212(212Pb)、ルテチウム−177(177Lu)、モリブデン−99(99Mo)、窒素−13(13N)、酸素−15(15O)、パラジウム−103(103Pd)、リン−32(32P)、カリウム−42(42K)、レニウム−186(186Re)、レニウム−188(188Re)、ルビジウム−81(81Rb)、ルビジウム−82(82Rb)、サマリウム−153(153Sm)、セレン−75(75Se)、ナトリウム−24(24Na)、ストロンチウム−82(82Sr)、ストロンチウム−89(89Sr)、硫黄−35(35S)、テクネチウム−99m(99Tc)、タリウム−201(201Tl)、トリチウム(3H)、キセノン−133(133Xe)、イッテルビウム−169(169Yb)、イッテルビウム−177(177Yb)、およびイットリウム−90(90Y)が含まれるが、これらに限定されない。
細胞毒性剤を作製するために、本発明のVISTAポリペプチド−VISTA複合体は、当該技術分野で既知の技法を用いて毒素に連結されるか、または動作可能に結合され得る。本発明のポリペプチドまたは抗体に複合体化され得る様々な毒素が知られている。例
には、多数の有用な植物、真菌、またはさらには細菌由来の毒素が挙げられ、一例として、様々なA鎖毒素、具体的には、リシンA鎖;リボソーム不活性化タンパク質、例えば、サポリンまたはゲロニン;α−サルシン;アスペルギリン;レストリクトシン;およびリボヌクレアーゼ、例えば、胎盤リボヌクレアーゼ、血管新生、ジフテリア毒素、またはシュードモナス外毒素が挙げられる。本発明に関連した使用に好ましい毒素部分は、炭水化物残基を修飾または除去するように処理された毒素A鎖、脱グリコシル化A鎖である。米国特許第5,776,427号。
Acad.Sci.USA 77:5483、Gilliland,et al.(1980)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 77:4539、Krolick,et al.(1980)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 77:5419。他の細胞毒性剤には、細胞毒性リボヌクレアーゼが含まれる。米国特許
第6,653,104号を参照されたい。
al.(1981)J.Immunol.Meth.40:219、およびNygren(1982)Histochem and Cytochem,30:407によって説明される方法等の本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体を標識に複合体化するための方法が当該技術分野で既知ある。
本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体は、基質に結合され得る。当該技術分野で既知のいくつかの基質(例えば、固体支持体)は、本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体との使用に好適である。この基質は、チャネルまたは他の構成を含むように修飾され得る。Fung(2004)[Ed.]Protein Arrays:Methods and Protocols Humana Press and
Kambhampati(2004)[Ed.]Protein Microarray Technology John Wiley&Sonsを参照されたい。
グ、ロッド、ロール、シート、スライド、スティック、トレイ、管、またはバイアルの形態であり得る。基質は、単数の別個の本体(例えば、単一の管、単一のビース)、いくつもの複数の基質本体(例えば、1棚10個の管、いくつかのビーズ)、またはこれらの組み合わせ(例えば、1つのトレイが、複数のマイクロタイタープレート、ビーズを充填したカラム、ビーズを充填したマイクロタイタープレートを含む)であり得る。
「薬学的組成物」とは、哺乳動物への投与に好適な化学的または生物学的組成物を指す。そのような組成物は、特に、口腔、皮膚上、硬膜外、吸入、動脈内、頸動脈内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、髄腔内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、かん腸または坐薬による直腸投与、皮下、真皮下、舌下、経皮、および経粘膜を含むがこれらに限定されない、いくつかの経路のうちの1つ以上による投与のために製剤化され得る。加えて、投与は、注入、粉末、液体、ゲル、ドロップ、または他の投与手段によって生じ得る。
例えば、Toll様受容体アゴニスト、1型インターフェロン、例えば、αおよびβインターフェロン、ならびにCD40アゴニスト、例えば、アゴニストCD40抗体および抗体フラグメント、好ましくは、抗ヒトCD40アゴニスト性抗体および抗体フラグメント、または他の免疫エンハンサーもしくはサプレッサー、例えば、PD−L1、PD−L2、CTLA4融合タンパク質、およびそれに特異的な抗体をさらに含み得る。
、MUCファミリー)、結腸直腸癌(結腸直腸結合抗原(CRC)−CO17−1A/GA733、APC)、絨毛腫(CEA)、上皮細胞癌(シクロフィリンb)、胃癌(HER2/neu、c−erbB−2、ga733糖タンパク質)、肝細胞癌(α−フェトプロテイン)、ホジキンリンパ腫(Imp−1、EBNA−1)、肺癌(CEA、MAGE−3、NY−ESO−1)、リンパ細胞由来白血病(シクロフィリンb)、黒色腫(p5タンパク質、gp75、腫瘍胎児抗原、GM2およびGD2ガングリオシド、Melan−A/MART−1、cdc27、MAGE−3、p21ras、gp100.sup.Pmel117)、骨髄腫(MUCファミリー、p21ras)、非小細胞肺癌腫(HER2/neu、c−erbB−2)、鼻咽腔癌(Imp−1、EBNA−1)、卵巣癌(MUCファミリー、HER2/neu、c−erbB−2)、前立腺癌(前立腺特異抗原(PSA)およびその抗原エピトープPSA−1、PSA−2、およびPSA−3、PSMA、HER2/neu、c−erbB−2、ga733糖タンパク質)、腎臓癌(HER2/neu、c−erbB−2)、頸部および食道の扁平上皮細胞癌(ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質等のウイルス産物)、精巣癌(NY−ESO−1)、ならびにT細胞性白血病(HTLV−1エピトープ)が含まれる。
引き起こさない組み換えタンパク質、糖タンパク質、およびペプチド等の物質は、本発明のアジュバントの組み合わせとともに用いられ得る。例示的な実験的サブユニット抗原には、アデノウイルス、AIDS、水疱瘡、サイトメガロウイルス、デング熱、猫白血病、家禽ペスト、A型肝炎、B型肝炎、HSV−1、HSV−2、豚コレラ、A型インフルエンザ、B型インフルエンザ、日本脳炎、麻疹、パラインフルエンザ、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、疣贅、および黄熱等のウイルス性疾患に関連した抗原が含まれる。
)、乳癌(MUCファミリー、HER2/neu、c−erbB−2)、子宮頸癌腫(p53、p21ras)、結腸癌腫(p21ras、HER2/neu、c−erbB−2、MUCファミリー)、結腸直腸癌(結腸直腸結合抗原(CRC)−CO17−1A/GA733、APC)、絨毛腫(CEA)、上皮細胞癌(シクロフィリンb)、胃癌(HER2/neu、c−erbB−2、ga733糖タンパク質)、肝細胞癌(α−フェトプロテイン)、ホジキンリンパ腫(Imp−1、EBNA−1)、肺癌(CEA、MAGE−3、NY−ESO−1)、リンパ細胞由来白血病(シクロフィリンb)、黒色腫(p5タンパク質、gp75、腫瘍胎児抗原、GM2およびGD2ガングリオシド、Melan−A/MART−1、cdc27、MAGE−3、p21ras、gp100.sup.Pmel117)、骨髄腫(MUCファミリー、p21ras)、非小細胞肺癌腫(HER2/neu、c−erbB−2)、鼻咽腔癌(Imp−1、EBNA−1)、卵巣癌(MUCファミリー、HER2/neu、c−erbB−2)、前立腺癌(前立腺特異抗原(PSA)およびその抗原エピトープPSA−1、PSA−2、およびPSA−3、PSMA、HER2/neu、c−erbB−2、ga733糖タンパク質)、腎臓癌(HER2/neu、c−erbB−2)、頸部および食道の扁平上皮細胞癌(ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質等のウイルス産物)、精巣癌(NY−ESO−1)、ならびにT細胞性白血病(HTLV−1エピトープ)が含まれる。
本明細書に記載される組成物は、以下の経路、すなわち口腔、皮膚上、硬膜外、輸液、吸入、動脈内、頸動脈内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、髄腔内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、肺、かん腸または坐薬による直腸投与、皮下、真皮下、舌下、経皮、および経粘膜のうちのいずれかで投与され得る。好ましい投与経路は、静脈内注入または輸液である。投与は、局所的(組成物が、疾患、例えば、腫瘍の部位(複数可)に直接、その部位に近接して、その部位の局所に、その部位の付近に、その部位に、その部位周辺に、またはその部位の近くに投与される)であり得るか、あるいは全身的(組成物が、患者に投与され、広範囲にわたって体内を通過し、それにより疾患の部位(複数可)に到達する)であり得る。局所投与(例えば、注入)は、疾患を包含する、および/もしくは疾患を患う、細胞、組織、器官、および/もしくは器官系、ならびに/または疾患兆候および/もしくは症状が活発であるか、または生じる可能性の高い部分(例えば、腫瘍部位)への投与によって達成され得る。投与は、局所的であり局所効果をもたらし得、組成物は、その作用が所望される部分(例えば、腫瘍部位)に直接適用される。
、トローチ剤、チュアブルトローチ剤、ビーズ、粉末、ガム、顆粒、粒子、微小粒子、分散性顆粒、カシェ剤、潅水剤(douche)、坐薬、クリーム、局所剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、インプラント、デポーインプラント、摂取可能物、注入可能物(皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む)、輸液、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の任意の実施形態に従う治療組成物中のVISTAまたはVISTA複合体の量は、個体の疾患状態、年齢、性別、体重、患者病歴、危険因子、疾患素因、投与経路、既存の治療レジメン(例えば、他の薬剤との可能性のある相互作用)、および体重等の要素によって異なり得る。投薬量レジメンを調整して、最適な治療応答を提供することができる。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、いくつかに分割した用量が経時的に投与され得るか、または用量を治療状況の緊急事態によって示されるように比例的に減少または増加させてもよい。
において、本発明の抗体およびそのフラグメントは、有効量で投与され得る。本発明に好適な投薬物は、本明細書に記載される組成物、薬学的組成物、または任意の他の組成物であり得る。
本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体を、炎症性障害、自己免疫疾患を治療し、CD4+T細胞増殖を抑制し、CD8+T細胞増殖を抑制し、CD4+T細胞サイトカイン産生を抑制し、CD8+T細胞サイトカイン産生を抑制するための方法で用いることができ、この方法は、有効量のVISTA−VISTA複合体を、それを必要とする対象に投与することを含む。さらに、本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体を用いて、自己免疫疾患の治療、CD4+T細胞増殖の抑制、CD8+T細胞増殖の
抑制、CD4+T細胞サイトカイン産生の抑制、およびCD8+T細胞サイトカイン産生の抑制に用いるための医薬品を製造することができ、この医薬品は、有効量の本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体を含む。本明細書に記載されるVISTA−VISTA複合体を薬学的に許容される担体と混合して、自己免疫疾患を治療し、CD4+T細胞増殖を抑制し、CD8+T細胞増殖を抑制し、CD4+T細胞サイトカイン産生を抑制し、CD8+T細胞サイトカイン産生を抑制するための組成物を製造することができ、この組成物は、有効量の本明細書に記載されるVISTAまたはVISTA複合体を含む。
VISTA分子、例えば、VISTA核酸分子、ポリペプチド、ポリペプチド相同体、ならびに本明細書に記載される抗体および抗体フラグメントを、以下の方法、すなわちa)スクリーニングアッセイ、b)予測医学(例えば、診断アッセイ、予後アッセイ、および監視臨床試験)、ならびにc)治療方法(例えば、治療的および予防的(例えば、免疫応答を上方または下方調節することによる))のうちの1つ以上で用いることができる。本明細書に記載されるとき、本発明のVISTA(PD−L3)ポリペプチドは、以下の活性、すなわち1)その天然の結合パートナー(複数可)への結合、および/またはその
活性の調節、2)細胞内または細胞間シグナル伝達の調節、3)Tリンパ球の活性化の調節、4)生物、例えば、マウスまたはヒト等の哺乳類生物の免疫応答の調節のうちの1つ以上を有する。以下にさらに記載されるように、本発明の単離された核酸分子を用いて、例えば、VISTA(PD−L3)ポリペプチドを発現し(例えば、遺伝子療法用途において宿主細胞中の組み換え発現ベクターにより)、VISTA(PD−L3)mRNA(例えば、生体試料中の)またはVISTA(PD−L3)遺伝子の遺伝子変化を検出し、VISTA(PD−L3)活性を調節することができる。VISTA(PD−L3)ポリペプチドを用いて、VISTA(PD−L3)ポリペプチドの不十分な産生もしくは過剰な産生、またはVISTA(PD−L3)阻害剤の産生を特徴とする状態または障害を治療することができる。加えて、VISTA(PD−L3)ポリペプチドを用いて、天然のVISTA(PD−L3)結合パートナー(複数可)をスクリーニングし、VISTA(PD−L3)活性を調節する薬物または化合物をスクリーニングし、VISTA(PD−L3)ポリペプチドの不十分な産生もしくは過剰な産生、あるいはVISTA(PD−L3)野生型ポリペプチドと比較して減少した、異常な、または望ましくない活性を有するVISTA(PD−L3)ポリペプチド形態の産生を特徴とする状態または障害(例えば、重症複合免疫不全、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型真性糖尿病、リンパ球増殖性症候群、炎症性腸疾患、アレルギー、喘息、移植片対宿主疾患、および移植片拒絶反応等の免疫系障害;細菌およびウイルス等の感染病原体への免疫応答;ならびにリンパ腫および白血病等の免疫系癌)を治療することができる。さらに、本発明の抗VISTA(PD−L3)抗体を用いて、VISTA(PD−L3)ポリペプチドを検出および単離し、VISTA(PD−L3)ポリペプチドの生物学的利用能を制御し、(例えば、VISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナー(複数可)との間の相互作用を調節することによって)VISTA(PD−L3)活性を調節することができる。
ペプチドまたは核酸分子を投与することを含む。
ICOS)が免疫細胞上に存在せず、それ故に、単に共刺激性分子の結合に関する阻害性受容体および共刺激性受容体との間の競合の機能ではない場合でさえも、阻害性シグナルが生じ得る(Fallarino,et al.(1998)J.Exp.Med.188:205)。阻害性シグナルの免疫細胞への伝送は、免疫細胞に無応答性、アネルギー、またはプログラム細胞死をもたらし得る。好ましくは、阻害性シグナルの伝送は、アポトーシスを含まない機序によって動作する。
VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチド、VISTA融合タンパク質(例えば、VISTA−Ig)、および本明細書に記載される抗VISTA抗体は、自己免疫疾患を治療するための組成物、使用、および方法において用いられ得る。
下の事実に基づいている:
VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチド、VISTA融合タンパク質(例えば、VISTA−Ig)、配列番号38〜67の核酸配列のうちのいずれか1つからなるsiRNA分子、および本明細書に記載される抗VISTA抗体を、癌(例えば、腫瘍)を治療するための組成物、使用、および方法において用いることができる。
ない。そのような癌のより具体的な例としては、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)(消化管癌を含む)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、および様々な種類の頭頸部癌、ならびにB細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度/びまん性NHL、高悪性度免疫芽細胞性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非開裂細胞性NHL、巨大病変性NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、および、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、多発性骨髄腫、および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、ならびに母斑症と関連する異常な血管増殖、浮腫(脳腫瘍と関連するもの等)、およびメイグス症候群が挙げられる。好ましくは、癌は、結腸直腸癌、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。癌は、初期進行性(転移性を含む)結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、または黒色腫であり得る。癌は、結腸直腸癌であり得る。本発明の治療に適した癌性状態には、転移性癌が含まれ、骨髄系由来サプレッサー細胞によるVISTA発現が、抗腫瘍応答および抗浸潤免疫応答を抑制する。本発明の方法は、血管新生腫瘍の治療に特に好適である。
VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチド、VISTA融合タンパク質(例えば、VISTA−Ig)、配列番号38〜67の核酸配列のうちのいずれか1つからなるsiRNA分子、および本明細書に記載される抗VISTA抗体を、移植片対宿主
疾患(GVHD)を治療するための組成物、使用、および方法において用いることができる。
VISTA−VISTA複合体、配列番号38〜67の核酸配列のうちのいずれか1つからなるsiRNA分子、およびその抗原結合フラグメントに選択的に結合する抗VISTAおよび抗VISTA複合体抗体を、VISTA−VISTA複合体の存在または不在を検出するための診断方法において用いることができる。抗VISTAおよび抗VISTA複合体抗体を、(a)試験試料をVISTAまたはVISTA複合体に結合する抗体またはそのフラグメントと接触させることと、(b)抗体−エピトープ複合体についてアッセイすることとを含む方法において用いることができる。抗体−エピトープ複合体は、ウエスタンブロット法、放射性免疫測定法、ELISA(酵素結合免疫吸着法)、「サンドイッチ」免疫測定法、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫組織化学的アッセイ、蛍光免疫測定法、およびタンパク質A免疫測定法によって検出され得る。試料は、組織生検、リンパ液、尿、脳脊髄液、羊水、炎症性滲出液、血液、血清、大便、または結腸直腸管から収集された液体である試料であり得る。
本発明は、調節剤、すなわち、VISTAポリペプチドに結合するか、例えばVISTA発現もしくはVISTA活性に刺激性もしくは阻害性効果を有するか、またはVISTAとその天然の結合パートナー(複数可)との間の相互作用に刺激性もしくは阻害性効果を有する、候補または試験化合物または試験薬(例えば、ペプチド、ペプチド模倣体、小分子、または他の薬物)を特定するための方法(「スクリーニングアッセイ」)を提供する。
の能力を判定することは、例えば、VISTAを放射性同位体または酵素標識とカップリングさせ、VISTAとVISTAの対応する受容体を発現するT細胞との結合を調節する試験化合物の能力を監視することによって達成され得る。VISTAに結合する試験化合物の能力を判定することは、例えば、化合物とVISTAとの結合が、複合体において標識VISTA化合物を検出することによって判定され得るように、化合物と放射性同位体または酵素標識とをカップリングさせることによって達成され得る。
mRNAまたはポリペプチドの発現が判定される方法において特定され得る。候補化合
物の存在下でのVISTA mRNAまたはポリペプチドの発現レベルを、候補化合物の不在下でのVISTA mRNAまたはポリペプチの発現レベルと比較する。その後、この候補化合物は、変化が統計的に有意である場合、この比較に基づいてVISTA発現の調節剤として特定され得る。
本明細書において特定されるcDNA配列(および対応する完全遺伝子配列)の部分またはフラグメントを、ポリヌクレオチド試薬として多数の方法で用いることができる。例
えば、これらの配列を用いて、(i)染色体上のそれらの各遺伝子をマッピングし、それ故に、遺伝的疾患に関連する遺伝子領域を見出し、(ii)微量生体試料から個体を特定し(組織型判定)、(iii)生体試料の法医学的特定を支援することができる。これらの用途は、以下の小節に記載される。
遺伝子の配列(または配列の一部)が単離された時点で、この配列を用いて、染色体上の遺伝子の位置をマッピングすることができる。このプロセスは、染色体マッピングと呼ばれる。したがって、本明細書に記載されるVISTAヌクレオチド配列の部分またはフラグメントを用いて、染色体上のVISTA遺伝子の位置をマッピングすることができる。VISTA配列の染色体へのマッピングは、これらの配列を疾患に関連した遺伝子と相関させる重要な第一のステップである。手短に言えば、VISTAヌクレオチド配列からPCRプライマー(好ましくは、15〜25塩基対長)を調製することによって、VISTA遺伝子を染色体にマッピングすることができる。VISTA配列のコンピュータ分析を用いて、ゲノムDNAにおいて2個以上のエクソンに及ばず、それ故に増幅プロセスを複雑にするプライマーを予測することができる。その後、これらのプライマーを、個々のヒト染色体を含有する体細胞ハイブリッドのPCRスクリーニングに用いることができる。VISTA配列に対応するヒト遺伝子を含有するハイブリッドのみが増幅フラグメントをもたらすことができる。体細胞ハイブリッドが、異なる哺乳動物由来の体細胞(例えば、ヒトおよびマウス細胞)を融合させるによって調製される。ヒトおよびマウス細胞のハイブリッドが増殖および分裂すると、それらは、ヒト染色体をランダムな順序で徐々に喪失するが、マウス染色体を保持する。特定の酵素を欠くためマウス細胞は成長することができないが、ヒト細胞は成長することができる培地を用いることにより、必要とされる酵素をコードする遺伝子を含有するヒト染色体が保持される。様々な培地を用いることにより、ハイブリッド細胞株のパネルを構築することができる。パネル内の各細胞株は、単一のヒト染色体または少数のヒト染色体のいずれか、および完全な組のマウス染色体を含有し、個々の遺伝子の特定のヒト染色体への容易なマッピングを可能にする。D’Eustachio,et al.(1983)Science 220:919−924。ヒト染色体のフラグメントのみを含有する体細胞ハイブリッドを、転座および欠失を有するヒト染色体を用いて産生することもできる。
間内に良好な結果を得るのに十分である。この技法の概説については、Verma,et
al.Human Chromosomes:A Manual of basic Techniques(Pergamon Press,New York 1988)を参照されたい。染色体マッピング用の試薬を個別に用いて、その染色体上の単一の染色体または単一の部位をマーキングすることができるか、または試薬のパネルを用いて、複数の部位および/または複数の染色体をマーキングすることができる。遺伝子の非コード領域に対応する試薬は、実際には、マッピング目的に好ましい。コード配列は、遺伝子ファミリー内に保存される可能性が高く、それ故に染色体マッピング中に交差ハイブリダイゼーションの機会を増加させる。
本発明のVISTA配列を用いて、微量生体試料から個体を特定することもできる。なおもさらに、本発明の配列を用いて、個体のゲノムの選択された部分の実際の塩基毎のDNA配列を決定する代替の技法を提供することができる。したがって、本明細書に記載されるVISTAヌクレオチド配列を用いて、配列の5’および3’末端から2つのPCRプライマーを調製することができる。その後、これらのプライマーを用いて、個体のDNAを増幅し、その後、それを配列決定することができる。
DNAに基づく特定技法も法医学的生物学で用いることができる。本発明の配列を用いて、ヒトゲノムにおける特定の遺伝子座を標的とするポリヌクレオチド試薬、例えば、PCRプライマーを提供することができ、これは、例えば、別の「特定マーカー」(すなわち、特定の個体に特有の別のDNA配列)を提供することによってDNAに基づく法医学的特定の信頼度を高めることができる。上述のように、実際の塩基配列情報を用いて、制限酵素生成フラグメントによって形成されるパターンの正確な代替物として特定することができる。配列番号1または3の非コード領域を標的とした配列は、より多くの多型が非
コード領域で生じるため、この使用に特に適切であり、この技法を用いた個体の区別を容易にする。ポリヌクレオチド試薬の例として、VISTAヌクレオチド配列またはその部分、例えば、少なくとも20塩基長、好ましくは少なくとも30塩基長の配列番号1または3の非コード領域由来のフラグメントが挙げられる。本明細書に記載されるVISTAヌクレオチド配列をさらに用いて、ポリヌクレオチド試薬、例えば標識プローブまたは標識可能なプローブ(例えば、インサイツハイブリダイゼーション技法で用いられ得るもの)を提供し、特定の組織、例えば、リンパ球を特定することができる。これは、法医学的病理学者が出所不明の組織を提示される場合に非常に有用であり得る。そのようなVISTAプローブのパネルを用いて、種および/または器官の種類別に組織を特定することができる。同様の様式で、これらの試薬、例えば、VISTAプライマーまたはプローブを用いて、混入について組織培養をスクリーニングする(すなわち、培養中の異なる細胞型の混合物の存在についてスクリーニングする)ことができる。
生体試料中のVISTAポリペプチドまたは核酸の存在または不在を検出するための例示の方法は、試験対象から生体試料を得ること、およびVISTAポリペプチドまたは核酸の存在が生体試料中で検出されるように、生体試料を、VISTAポリペプチドをコードするVISTAポリペプチドまたは核酸(例えば、mRNAまたはゲノムDNA)を検出することができる化合物または薬剤と接触させることを含む。VISTA mRNAまたはゲノムDNAの検出に好ましい薬剤は、VISTA mRNAまたはゲノムDNAにハイブリダイズすることができる標識核酸プローブである。核酸プローブは、例えば、配列番号1もしくは3に記載されるVISTA核酸、またはその部分、例えば、少なくとも15、30、50、100、250、もしくは500ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであり得、ストリンジェントな条件下でVISTA mRNAまたはゲノムDNAに特異的にハイブリダイズするのに十分であり得る。本発明の診断アッセイでの使用に他の好適なプローブは、本明細書に記載されている。VISTAポリペプチドの検出に好ましい薬剤は、VISTAポリペプチドに結合することができる抗体、好ましくは検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナル、またはより好ましくはモノクローナルであり得る。無傷の抗体またはそのフラグメント(例えば、FabまたはF(ab’)2)を用いることができる。プローブまたは抗体に関して「標識される」という用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体にカップリングする(すなわち、物理学的に連結する)ことによるプローブまたは抗体の直接標識、ならびに直接標識される別の試薬との反応によるプローブまたは抗体の間接標識を包含することを意図する。間接標識の例として、蛍光標識二次抗体を用いた一次抗体の検出、および蛍光標識ストレプトアビジンで検出され得るようなビオチンでのDNAプローブの末端標識が挙げられる。「生体試料」という用語は、対象から単離された生組織、細胞、および体液、ならびに対象内に存在する組織、細胞、および体液を包含することを意図する。すなわち、本発明の検出方法を用いて、生体試料中のVISTA mRNA、ポリペプチド、またはゲノムDNAをインビトロでもインビボでも検出することができる。例えば、PD−L2 mRNAを検出するためのインビトロ技法には、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイツハイブリダイゼーションが含まれる。VISTAポリペプチドを検出するためのインビトロ技法には、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、ウエスタンブロット法、免疫沈降、および免疫蛍光が含まれる。VISTAゲノムDNAを検出するためのインビトロ技法には、サザンハイブリダイゼーションが含まれる。なおもさらに、VISTAポリペプチドを検出するためのインビボ技法には、標識抗VISTA抗体の対象への導入が含まれる。例えば、抗体は、放射性マーカーで標識され得、対象におけるその存在および位置は、標準の撮像技法によって検出され得る。一実施形態において、生体試料は、試験対象由来のポリペプチド分子を含有する。あるいは、生体試料は、試験対象由来のmRNA分子または試験対象由来のゲノムDNA分子を含有し得る。好ましい生体試料は、従来の手段により対象から単離された血清試料である。別の実施形態において、この方法は、対照対象から対照生体試料を
得ること、VISTAポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAの存在が生体試料中に検出されるように、対照試料を、VISTAポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAを検出することができる化合物または薬剤と接触させること、ならびに対照試料中のVISTAポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAの存在を、試験試料中のVISTAポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAの存在と比較することをさらに含む。
本明細書に記載される診断方法をさらに利用して、異常なまたは望ましくないVISTA発現または活性に関連した疾患または障害を有するか、あるいはそれを発症する危険性のある対象を特定することができる。本明細書に使用される際、「異常な」という用語は、野生型VISTA発現または活性から逸脱するVISTA発現または活性を含む。異常な発現または活性には、増加または減少した発現または活性、ならびに発現の野生型発生パターンまたは発現の細胞内パターンに従わない発現または活性が含まれる。例えば、異常なVISTA発現または活性は、VISTA遺伝子における突然変異がVISTA遺伝子に過小発現または過剰発現させる事例、およびそのような突然変異が、野生型様式では機能しない非機能的VISTAポリペプチドまたはポリペプチド、例えば、VISTA結合パートナーと相互作用しないポリペプチドまたは非VISTA結合パートナーと相互作用するポリペプチドをもたらす状況を含むよう意図されている。本明細書に使用される際、「望ましくない」という用語は、免疫細胞活性化等の生物学的応答に関与する望ましくない現象を含む。例えば、「望ましくない」という用語は、対象において望ましくないVISTA発現または活性を含む。
法を提供し、この方法において、試験試料が得られ、VISTAポリペプチドまたは核酸の発現または活性が検出される(例えば、豊富なVISTAポリペプチドまたは核酸の発現または活性は、異常なまたは望ましくないVISTA発現または活性に関連する障害を治療するための薬剤が投与され得る対象の診断である)。本発明の方法を用いて、VISTA遺伝子における遺伝子変化を検出し、それにより変化した遺伝子を有する対象がVISTAポリペプチド活性または核酸発現の誤制御を特徴とする障害、例えば、自己免疫障害、免疫不全障害、免疫系癌、アレルギー性障害、または炎症性障害の危険性があるかを判定することもできる。本明細書に記載される方法を、例えば、VISTA遺伝子に関連した疾患または病気の症状または家族歴を示す患者を診断するために例えば臨床状況下で好都合に用いることができる本明細書に記載される少なくとも1つのプローブ核酸または抗体試薬を含む包装済みの診断キットを利用することによって実施することができる。なおもさらに、VISTAが発現する任意の細胞型または組織を本明細書に記載される予後アッセイで利用することができる。
VISTA−VISTA複合体、VISTA−VISTA複合体に結合する抗体および抗原結合フラグメントを免疫測定法で用いて、試料中のマーカーを定性的または定量的に検出および分析することができる。この方法は、VISTAまたはVISTA複合体に特異的に結合する抗体を提供すること、試料を抗体と接触させること、および試料中のマーカーに結合された抗体の複合体の存在を検出することを含む。
最初に、試料中のマーカーの試験量が上述の免疫測定法を用いて検出され得る。マーカーが試料中に存在する場合、それは、上述の好適なインキュベーション条件下でそのマーカーに特異的に結合する抗体で抗体マーカー複合体を形成する。抗体マーカー複合体の量は、任意に標準物と比較することによって判定され得る。上述のように、マーカーの試験量は、測定単位を対照量および/またはシグナルと比較することができる限り、絶対単位で測定されなくてもよい。いくつかの免疫測定法が当該技術分野で既知であり、本明細書に記載されるVISTAポリペプチドまたはVISTA複合体が、放射免疫測定法(RIA)、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、磁気免疫測定法、免疫ブロット法、ウエスタンブロット法、免疫沈降アッセイ、免疫組織化学分析、および蛍光活性化細胞選別(FACS)を含むが、これらに限定されない免疫測定法で用いられ得る。Wild,(2008)[Ed.]The Immunoassay Handbook[3rd Ed.]Elsevierを参照されたい。
VISTA−VISTA複合体を放射撮影法で用いて、膵臓癌および結腸直腸癌を含む癌を診断することができるか、または腫瘍の進行を監視することができる。これらの方法には、陽電子放出断層撮影(PET)、単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)が含まれるが、これらに限定されない。これらの技法はいずれも非侵襲性であり、例えば癌性細胞の検出等の様々な組織事象および/または機能を検出および/または測定するために用いられ得る。SPECTは、任意に2つの標識を同時に用い得る。米国特許第6,696,686号を参照されたい。
本発明は、商業的量に達するVISTA−VISTA複合体の産生をさらに提供する。VISTA−VISTA複合体は、大規模に産生され、必要な場合、保管され、病院、臨床医、または他の保健施設に供給され得る。
VISTA(PD−L3)変異体の変化に富んだライブラリーが、核酸レベルでのコンビナトリアル突然変異生成によって生成することができ、変化に富んだ遺伝子ライブラリーによってコードされる。VISTA(PD−L3)変異体の変化に富んだライブラリーは、縮重組の潜在的VISTA(PD−L3)配列が、個々のポリペプチドとして、または代替として、その中に前述の組のVISTA(PD−L3)配列を含有する一組のより大きい融合タンパク質(例えば、ファージディスプレイのために)として発現可能であるように、例えば、合成オリゴヌクレオチドの混合物を遺伝子配列に酵素的にライゲーションすることによって産生され得る。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的VISTA(
PD−L3)変異体のライブラリーを産生するために用いられ得る様々な方法が存在する。縮重遺伝子配列の化学合成は、自動DNA合成装置で実施され得、その後、合成遺伝子が適切な発現ベクターにライゲーションされ得る。縮重組の遺伝子の使用により、1つの混合物において、所望の組の潜在的VISTA(PD−L3)配列をコードする配列のすべての提供が可能になる。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法が当該技術分野で既知である。例えば、、Narang(1983)Tetrahedron 39:3、Itakura,et al.(1984)Annu.Rev.Biochem.53:323、Itakura,et al.(1984)Science 198:1056、Ike,et al.(1983)Nucleic Acids Res.11:477を参照されたい。
al.(1993)Protein Eng.6(3):327−331。
本発明は、診断アッセイ、予後アッセイ、および監視臨床試験を予後(予測)目的で用いて、それにより個体を予防的に治療する予測医学の分野にも関する。したがって、本発明の一態様は、生体試料(例えば、血液、血清、細胞、または組織)の文脈において、VISTAポリペプチドおよび/または核酸の発現ならびにVISTA活性を判定し、それにより個体が疾患もしくは障害に罹患しているか、または異常なもしくは望ましくないVISTA発現もしくは活性に関連する障害を発症する危険性があるかを判定するための診断アッセイに関する。本発明は、個体がVISTAポリペプチド、核酸発現、または活性に関連する障害を発症する危険性があるかを判定するための予後(または予測)アッセイも提供する。例えば、VISTA遺伝子における突然変異を生体試料においてアッセイす
ることができる。そのようなアッセイを予後または予測目的で用いることにより、VISTAポリペプチド、核酸発現、もしくは活性を特徴とするか、またはそれに関連する障害の発病前に個体を予防的に治療することができる。
VISTAポリペプチド発現または活性(例えば、細胞増殖および/または移動の調節)に対する薬剤(例えば、薬物)の影響の監視は、基本的な薬物スクリーニングのみならず、臨床試験でも適用され得る。例えば、VISTA遺伝子発現を増加させるか、ポリペプチドレベルを増加させるか、またはVISTA活性を上方制御するための本明細書に記載されるためのスクリーニングアッセイによって判定される薬剤の有効性を、減少したVISTA遺伝子発現の低下、ポリペプチドレベルの低下、またはVISTA活性の下方制御を呈する対象の臨床試験において監視することができる。あるいは、VISTA遺伝子発現を低下させるか、ポリペプチドレベルを低下させるか、またはVISTA活性を下方制御するためのスクリーニングアッセイによって判定される薬剤の有効性を、VISTA遺伝子発現の増加、ポリペプチドレベルの増加、またはVISTA活性の増加を呈する対象の臨床試験において監視することができる。上述のように、VISTAは、APC(マクロファージおよび骨髄性樹状細胞)を含む多くの造血細胞型、ならびにCD4+T細胞上で発現され、より具体的には、CD11c+DC、CD4+T細胞(Foxp3−エフェクターT細胞およびFoxp3+nTregsの両方を含む)、CD8+T細胞、およびGr1+顆粒球上で発現され、B細胞およびNK細胞上では低レベルで発現される。そのような臨床試験において、VISTA遺伝子、好ましくは、例えばVISTA関連障害に関係する他の遺伝子の発現または活性を、特定の細胞の表現型の「読み出し」またはマーカーとして用いることができる。
ISTAポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAと比較するステップ、ならびに(vi)必要に応じて対象への薬剤の投与を変更するステップを含む。例えば、薬剤の投与の増加は、VISTAの発現または活性を検出されたレベルよりも高いレベルへの増加、すなわち、薬剤の有効性の増加に望ましくあり得る。あるいは、薬剤の投与の低減は、VISTAの発現または活性を検出されたレベルよりも低いレベルへの低下、すなわち、薬剤の有効性の低下に望ましくあり得る。そのような実施形態に従って、VISTA発現または活性を、観察可能な表現型応答が不在の場合であっても薬剤の有効性の指標として用いることができる。
VISTA(PD−L3)のクローニングおよび配列分析
静止Treg、αCD3で活性化したTreg、およびαCD3/αGITRで活性化したTregの包括的転写プロファイリングによってVISTA(PD−L3)およびTreg−sTNFを特定した。Treg上でGITRをトリガすることでそれらの接触依存性抑制活性が失われることが示されたため、αGITRをこの分析に選択した(Shimizu,et al.(2002)(上記))。それらの特有の発現パターン(表2)に基づいてAFFIMETRIX(登録商標)DNAアレイ上でVISTA(PD−L3)およびTreg−sTNFを特定した。VISTA(PD−L3)は、αCD3活性化Tregにおける発現の増加およびαGITRの存在下での発現の減少を示し、Treg−sTNFは、αCD3/αGITR依存性の発現の増加を示した。
al.(2003)Immunity 18:849−861も参照されたい。
Natl Acad Sci USA 105:10275−10276、Lazar−Molnar,et al.(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105:10483−10488、Lin,et al.(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105:3011−3016、Schwartz,et al.(2001)Nature 410:604−608、Stamper,et al.(2001)Nature 410:608−61。一貫して、PhyMLアルゴリズムを用いた系統発生学的分析(系統発生学的最大尤度)は、4632428N05Rikを、B7ファミリーリガンドよりもB7ファミリー受容体、具体的には、PD−1に近い進化距離に置いた(図2)。Guindon&Gascuel(2003)Syst Biol 52:696−704。しかしながら、VISTA(PD−L3)の細胞質尾部は、いかなるシグナル伝達ドメイン(例えば、ITIM、ITAM、またはITSM)も含有せず、これは、B7ファミリー受容体のシグネチャドメインである。Sharpe&Freeman(2002)Nat Rev Immunol.2:116−126。阻害性受容体PD−1とのその緊密な進化的関係にもかかわらず、4632428N05Rikは、新規の数のB7リガンドファミリーを表す。これらの構造的および系統発生学的特徴に基づいて、この分子をリガンドとしてPD−1発現(VISTA(PD−L3))と名付けた。VISTA(PD−L3)はまた、マウスオルソログとヒトオルソログとの間で高度に保存され、77%の配列同一性を共有する(図1D)。
A(PD−L3)タンパク質は、配列番号5に示される共通のアミノ酸配列を共有する。VISTAのさらなるオルソログが特定され、図23Dに示される(例えば、(配列番号17)、ヒト(配列番号16)、カンガルー(配列番号18)、イルカ(配列番号19)、トリ(配列番号20)、アフリカツメガエル(配列番号21)、キンカチョウ(配列番号22)、ゼブラフィッシュ、およびフグ(配列番号23))。
RT−PCR分析およびフローサイトメトリーによるVISTA(PD−L3)の発現研究
RT−PCR分析を用いて、マウス組織におけるVISTA(PD−L3)のmRNA発現パターンを判定した(図3A)。VISTA(PD−L3)は、造血組織(脾臓、胸腺、骨髄)、または十分に浸潤した白血球の組織(すなわち、肺)に主に発現する。非造血組織(すなわち、心臓、腎臓、脳、および卵巣)で弱発現も検出された。いくつかの造血細胞型の分析は、腹腔マクロファージ、脾臓CD11b+単球、CD11c+DC、CD4+T細胞、およびCD8+T細胞でのVISTA(PD−L3)の発現を明らかにするが、B細胞での発現レベルは低い(図3B)。この発現パターンは、GNF(Genomics Institute of Novartis Research Foundation)遺伝子アレイデータベース、ならびにNCBI GEO(遺伝子発現オムニバス)データベース(図4A〜D)とも大いに一致している。Su,et al.(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:4465−4470を参照されたい。
VISTA(PD−L3)シグナル伝達のCD4+およびCD8+T細胞応答への機能的影響
VISTA(PD−L3)−Ig融合タンパク質を産生して、CD4+T細胞応答におけるVISTA(PD−L3)の制御的役割を試験した。VISTA(PD−L3)−Ig融合タンパク質は、ヒトIgG1 Fc領域に融合されたVISTA(PD−L3)の細胞外ドメインを含有する。マイクロプレート上に固定化したとき、VISTA(PD−L3)−Igは、停止細胞分裂によって判定すると、プレート結合された抗CD3刺激に
応答して、バルク精製されたCD4+およびCD8+T細胞の増殖を抑制したが、対照−Igは抑制しなかった(図9A〜B)。VISTA(PD−L3)Ig融合タンパク質は、ELISAによって判定すると、プラスチックウェルへの抗CD3抗体の吸収に影響を及ぼさず、それ故に非特異的阻害効果の可能性を排除した。PD−1 KO CD4+T細胞も抑制され(図9C)、PD−1がVISTA(PD−L3)の受容体ではないことを示す。PD−L1−IgおよびVISTA(PD−L3)−Igの阻害効果も直接比較した(図10)。滴定量のIg融合タンパク質がαCD3とともにマイクロプレートに吸収されてCD4+T細胞を刺激したときに、VISTA(PD−L3)−Igは、PD−L1−Ig融合タンパク質と同様の阻害的有効性を示した。
A(PD−L3)またはVISTAの影響をさらに試験した。メモリーCD4+T細胞が、CD4+T細胞コンパートメント内のサイトカイン産生の主な供給源であり、VISTA(PD−L3)またはVISTAがこの産生を抑制することができることが示される(図13C〜D)。CD8+T細胞からのVISTA(PD−L3)またはVISTAのIFNα産生への同様の阻害効果も示された(図13E)。CD4+およびCD8+T細胞によるサイトカイン産生へのVISTA(PD−L3)またはVISTAのこの阻害効果は、VISTA(PD−L3)またはVISTAが免疫応答を下方制御する阻害性リガンドであるという仮説と一致する。
服するといった概念と一致する。
VISTA(PD−L3)またはVISTAトランスジェニックおよびノックアウトマウス
胚のレンチウイルス感染を用いて、VISTA(PD−L3)またはVISTAを遍在的に発現する4匹のトランスジェニックマウスを産生した。これらのマウスは、ヒト伸長因子1プロモーターの制御下で全長VISTA(PD−L3)またはVISTAを発現する。これらのマウスを、レンチウイルスベクターpWPTを用いて生成した。他のPD−L1ファミリーメンバーと同様に(Appay,et al.(2002)J.Immunol.168:5954−8)、VISTA(PD−L3)またはVISTAがインビボで負の制御因子として機能する一方で、αCD3T細胞増殖をインビトロで共刺激する機能を果たすことが企図される。この点において、これらのマウスが自己免疫を自然発生的に発症することが見込まれ、VISTA(PD−L3)またはVISTAトランスジェニックマウスにおけるインビボでの免疫応答(すなわち、体液性免疫応答、T細胞プライミング)を評価して、全身性自己免疫疾患の発症を評価する。
ーデス、炎症性腸疾患)、および誘発性自己免疫疾患(実験的自己免疫性脳脊髄炎)に対する感受性の増大の評価を含む、VISTA(PD−L3)またはVISTA欠損マウスの全体的な免疫能力を、他のPD−L−/−マウスと同様に判定する(Chen(2004)(上記))。
特定のVISTAによるVISTA封鎖モノクローナル抗体は、インビトロでT細胞応答を高める。
VISTA媒介性抑制を中和するVISTA特異的モノクローナル抗体(13F3)を特定した(図18)。CD11b高骨髄性APCをナイーブマウスから精製して、13F3の存在下または不在下でOT−IIトランスジェニックCD4+T細胞を刺激した。その中和作用と一致して、13F3は、CD11b高骨髄性細胞によって刺激されたT細胞増殖を高め、高レベルのVISTAを発現することを示した。
抗VISTAは、抗腫瘍免疫を高める。
T細胞活性化を高める抗VISTAの能力のため、抗VISTAが免疫原性腫瘍に対する防御的免疫応答を高めるかを評価した。我々が多くの経験を有するモデルは、膀胱癌、MB49である。MB49は、雄性抗原を発現し、それ故に雌マウスにおいて適度に免疫原性であるが、免疫介入がなければ、増殖し、雌マウスを死滅させる。αVISTA治療の有効性を試験するために、雌マウスにMB49腫瘍細胞を皮下(sq)投与し、αVISTAで処理した。その数日後、マウスを安楽死させるまで腫瘍サイズを測定した。図19は、抗VISTA治療が腫瘍成長を大いに低下させることを示す。これは、細胞媒介性免疫(CMI)応答を強化させる抗VISTAの能力に起因する。
4匹のマウス腫瘍モデルにおける腫瘍退縮に対するVISTAの効果
免疫原性膀胱癌腫瘍MB49における実験は、モノクローナル抗体13F3を用いたVISTAの中和が腫瘍成長から宿主を保護することを示している。このデータは、VISTAが、MDSCを非常に高度に発現するため、腫瘍の微小環境においてかなりの負の免疫制御役割を果たすことを示す。免疫原性(MB49)および高度に非免疫原性(B16)の腫瘍モデルへの抗マウスVISTAの効果を試験する研究は、αVISTA治療の有効性をさらに確認し、作用機序を明らかにし、最適な用量およびタイミングを選択するための基準を提供する。各腫瘍モデルの論理的根拠が以下に詳述される。
の免疫原性がより低い)雄マウスにおける抗VISTA治療の有効性を判定する。
すという結論も支持する。
オリゴマーVISTAおよびVISTA融合タンパク質の合成
インビトロでの可溶性VISTA−Igは、抑制性でなく、その細胞への結合を容易に検出することができない。対照的に、プラスチックに結合されるこの分子は、大いに抑制性である。加えて、インビボでのVISTA−Igを用いた研究は、明白な活性を示さなかった。これらの研究に関して、作成されたVISTA−Igは、FcR結合を妨げるCH2−CH3ドメインで突然変異を有し、それ故にインビボでは細胞親和性ではない。最近の研究は、四量体PD−L1が、単量体PD−L126よりも100倍高く(Kd6×10−8M)PD−1に結合し、細胞への結合が容易に検出可能であったことを示している。四量体PD−L1をインビボで試験しなかったが、インビトロで、四量体PD−L1が天然PD−L1による機能的抑制を遮断することを示した。同様の方法を用いて、VISTA経路を標的とし、インビトロおよびインビボで強力な免疫抑制活性を誘起するオリゴマーを作製する。
おける介入が治療的に正当化される自己免疫および他の状態の治療において有用である。
免疫抑制を誘導するためのVISTAアデノウイルスベクター
組み換えアデノ関連ウイルス(AAV)を用いた遺伝子導入は、遺伝子療法において大きな技術開発となっている。具体的には、PD−L1遺伝子またはCTLA4−IgおよびCD40−IgのAAV媒介遺伝子送達は、ループス(Kyttaris et al.,2005)および心臓移植の自己免疫疾患モデルにおける治療的有効性を達成している。これらの方法を用いて全長VISTAまたはオリゴマーVISTA細胞外ドメインのいずれかを送達し、およびそれらの治療効果をEAEモデルにおいて評価する。全長マウスVISTAまたはオリゴマーVISTA細胞外ドメインのいずれかを発現する組み換えアデノウイルスベクターを、製造業者の取扱説明書に従ってアデノ−XTM発現系(Clontech)を用いて作成する。手短に言えば、VISTAを、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下で、E1およびE3を欠失したpAdDEST系発現ベクターにクローニングする。その後、アデノウイルスを発現するVISTAおよび対照lacZを細胞溶解物から精製する。VISTAの全身性過剰発現の場合、アデノウイルスを、免疫化による疾患誘導の前もしくは直後、または疾患発症後のいずれかの時点で、静脈内尾静脈注入(1×109プラーク形成単位[Pfu])によってマウスに投与する。対照マウスは、100μLのPBSを受ける。疾患の発症および変化をSJLマウスおよびC57BL/6マウスの両方で監視し、これらは、異なる疾患進行パターンを示し、ヒトMS患者の臨床症状の2つのはっきりと異なる形態を表す。
VISTAの構造研究およびVISTA機能を有する分子決定基の決定
組織化されたシグナル伝達複合体の親和性、特異性、オリゴマー状態、ならびに形成および局在化は、免疫機能への重要な寄与因子である。受容体−リガンド細胞外ドメインの組織化が、非共有結合した細胞質シグナル伝達および足場分子の動員、組織化、および機能を直接制御するため、これらの特徴はすべて、シグナル伝達および免疫を制御に影響を与える。VISTAの高分解能結晶構造を、細菌、昆虫、および哺乳動物発現系を含む技法、ならびにハイスループット結晶化および構造決定アプローチを用いて判定する。結晶学的に観察されたジスルフィド結合パターンを確証するために、TIM−3およびヒトDcR359の研究の支持に成功したアプローチを用いた高分解能質量分析を用いる。これらの構造的結果に基づいて、変化したオリゴマー特性を有する一連の突然変異体、ならびにVISTA−IgVドメインの任意の摂動領域付近の突然変異体を設計する。これらの変異体タンパク質は、VISTA機能に対するさらなる直接的な機構的洞察を提供し、本明細書で特定される自己免疫、アレルギー性、および炎症性疾患等の免疫抑制が所望される治療薬に有用であるはずである。これらの突然変異体、特にオリゴマーをインビトロ系で試験し、疾患進行、疾患寛解、または自己免疫もしくは炎症性状態の発症からの動物の防御への免疫抑制効果を評価するために、自己免疫および炎症性疾患動物モデルを評価する。
条件付き過剰発現VISTAを用いた実験
トランスジェニックマウス株(VISTAトランスジェニックマウス株:
R26STOPFLVISTA(VISTA)
loxP隣接STOPカセットに先導されたVISTAの全長cDNAを含有する標的構築物は、遍在的に発現したROSA26遺伝子座を標的としている。複数の正しく標的されたR26StopFL/−VISTA小マウスが生まれ、CMV−Cre欠失株60上で繁殖させる。VISTA×CMV−creにおける予備データは、GFPおよびVISTA発現の高まりを確認する。これらのマウスの免疫状態の研究(抗原、抗体力価へのT細胞応答)は、表現型の抑制を確認する。VISTA株を、CD4−cre、CD11c−cre、およびLys−Creとを異種交配させて、VISTA発現の系統位置が抑制に影響を及ぼすかを判定する。T細胞の表現型および機能もまた判定し、VISTAの過剰発現がaTregの生成をもたらすかを判定する。これらの研究において、OVA−免疫cre×VISTA株由来のTregを野生型宿主に養子導入して、抗原免疫化が、過剰発現されたVISTAの存在下で、抗原特異的Tregを誘導するかを確かめる。これは、VISTAがTreg分化に影響を与えることを確証するはずである。
CD40/TLRアゴニストワクチンの有効性への抗VISTA抗体の効果
図21に示されるように、ワクチン有効性への抗VISTA抗体の効果をアッセイする実験を行った。これらの結果は、抗VISTAがCD40/TLRワクチンの治療的有効性を高めることを示す。C57BL/6マウスの皮下に、1X105転移性B16.F10黒色腫細胞でチャレンジを行った。4日後、マウスに、抗VISTA(200μg×3/週)を伴って、または伴わずに、100μgの腫瘍関連抗原ΔV、100μgのαCD40 FGK45(CD40アゴニスト性抗体)、および100μgのS−27609(TLR7アゴニスト)をワクチン接種した。カリパス測定によって腫瘍の成長を監視した。
発現プロファイリング
Treg細胞の確立した発現プロファイルとの比較を容易にするために、標準の増殖および活性化条件を採用した(McHugh,et al.(2002)(上記))。手短に言えば、新たに単離したTreg細胞(約96%陽性)を、106/mLで、10%ウシ胎児血清を補充した完全RPMI培地に、抗GITR(DTA−1)で処理したか、または処理していない抗CD3で事前にコーティングした24ウェルプレート中の100単位IL−2に接種した(Shimizu,et al.(2002)(上記))。これら
の細胞を37℃で0および12時間培養し、RNAを精製し、その後、AFFYMETRIX(登録商標)マウスゲノムA430オリゴヌクレオチドアレイを用いて分析した。
VISTAの分子クローニング、レトロウイルス産生、および細胞のレトロウイルス形質導入
全長VISTAを、精製されたマウスCD4+T細胞からクローニングした。Qiagen RNAminiキットを用いて全RNAをCD4+T細胞から単離した。Bio−Rad iScriptTM cDNA合成キットを用いてcDNAを生成した。全長VISTAを増幅し、レトロウイルスベクターpMSCV−IRES−GFPのECorI−XhoI部位(Zhang&Ren(1998)Blood 92:3829−3840)にクローニングし、ここでIRES−GFPフラグメントがRFPに置き換えられ、それ故にRFPのN末端に融合されたVISTAの融合タンパク質をもたらした。VISTA−RFPレトロウイルスベクターをエコトロピックパッケージングベクターpCL−Eco(IMGENEX Corp.)で一緒に一過性にトランスフェクトすることにより、ヘルパーを含まないレトロウイルスをHEK293T細胞に生成した。8μg/mLのポリブレン(Sigma)の存在下で、2000rpmで室温にて45分間スピン感染させることにより、マウスT細胞株EL4細胞または骨髄由来DCのレトロウイルス形質導入を行った。
VISTA−IG融合タンパク質の産生
VISTAの細胞外ドメイン(アミノ酸32〜190)を増幅し、親ベクターCDM7BのSpeI−BamHI部位にクローニングした。Hollenbaugh,et al.(1995)J Immunol Methods 188:1−7。このベクターは、ヒトIgG1の定常およびヒンジ領域の突然変異型を含有し、Fc受容体への結合がはるかに低い。結果として生じたベクターCDM7B−VISTAを、DHFR発現ベクターpSV−dhfr(McIvor&Simonsen(1990)Nucleic Acids Res 18:7025−7032)でCHO(dhfr−)細胞株(ATCC番号CRL−9096)にコトランスフェクトした。ヌクレオチドを有しない培地MEM−α(INVITROGEN(登録商標))中のVISTA−Igを発現する安定したCHO細胞クローンを選択した。0.5〜1μMのメトトレキサート(SIGMA(登録商標)M9929)でのさらなる増幅により、高レベルの可溶性VISTA−Ig融合タンパク質を発現するクローンを得た。標準のタンパク質Gカラム親和性クロマトグラフィーを用いて、この融合タンパク質を培養上清からさらに精製した。
VISTAモノクローナル抗体の生成
アルメニアンハムスターを、VISTA−RFPを過剰発現するEL4細胞で週に4回免疫し、その後、CFA中で乳化されたVISTA−Ig融合タンパク質で追加免疫した。追加免疫の4週間後、ハムスターを可溶性VISTA−Ig融合タンパク質で再度追加免疫した。最後の追加免疫の4日後、ハムスターの脾臓細胞を収集し、標準のハイブリド
ーマ融合技法(Shulman,et al.(1978)Nature 276:269−270)を用いて、骨髄腫細胞株SP2/0−Ag14(ATCC番号CRL−1581)に融合させた。希釈の制限後にVISTA特異的抗体を分泌するハイブリドーマクローンを選択し、ELISAおよびフローサイトメトリー法の両方でスクリーニングした。
VISTAの阻害活性
CD4+およびCD8+T細胞抗原受容体トランスジェニックT細胞および抗原刺激を伴ってインビトロでPD−L1を過剰発現する抗原提示細胞を用いて、PD−L1の阻害活性を明らかにした(Carter,et al.(2002)Eur.J.Immunol.32:634−43)。同様に、全長VISTAを発現する本明細書に開示されるレンチベクターを、クラスIIの主要組織適合複合体(MHC)およびクラスIのMHCを発現する細胞株に形質導入する。確立された方法に従って空ベクター形質導入またはVISTA形質導入抗原提示細胞によって提示される抗原へのTEa Tgまたは2CトランスジェニックT細胞の応答を判定する。
モノクローナル抗体産生
VISTAをマウスB細胞株A20で過剰発現させ、組み換え細胞株を用いてアルメニアンハムスターを免疫した。細胞で5回免疫した後、ハムスターを、CFA中で乳化された精製されたVISTA−Ig融合タンパク質で追加免疫した。4週後、可溶性VISTA−Igで最後の追加免疫を与えた。その後、ハムスター脾細胞のSP2/0細胞との融合を4日目に実施した。ELISAによってVISTA−Ig融合タンパク質を認識し、VISTAを染色したが、マウスT細胞株EL4で過剰発現されたPD−L1は染色しなかった16個の異なるクローンを特定した。これらのクローンのうち11個をうまくサブクローニングし、細胞および組織上の内因性VISTAを染色し、VISTA機能を遮断するそれらの能力の評価のために調製した。
VISTA−IG複合体はT細胞応答を負に制御する。
免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーは、B7ファミリーリガンドおよび受容体を含む、多数の極めて重要な免疫制御因子からなる。VISTAは、新規な構造的に異なるIgスーパーファミリー阻害性リガンドであり、その細胞外ドメインは、B7ファミリーリガンドPD−L1に対する相同性を有する。この分子は、T細胞活性化のVドメインIg抑制因子(VISTA)として指定される。VISTAは、主に造血細胞に発現し、VISTA発現は、骨髄性抗原提示細胞(APC)およびT細胞では高く制御される。APCでの可溶性VISTA−Ig融合タンパク質またはVISTA発現は、インビトロでのT細胞増殖およびサイトカイン産生を阻害する。VISTA特異的モノクローナル抗体は、インビトロでのVISTA発現APCによりT細胞応答のVISTA誘導抑制を妨害する。さらに、抗VISTA処置は、マウスにおいてT細胞媒介性自己免疫疾患実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症を悪化させる。最終的に、腫瘍細胞でのVISTA過剰発現は、マウスにおけるインビボでの防御的抗腫瘍免疫を妨害する。これらの発見は、新規な免疫制御性分子であるVISTAが、他のIgスーパーファミリーのメンバーと重複しない機能的活性を有し、自己免疫の発達および癌における免疫監視に役割を果たし得ることを示す。Wang,et al.(2011)The Journal of Experimental Medicine 208(3):577−592を参照されたい。この実施例において、VISTAは、「PD−XL」とも称され得る。
マウス。C57BL/6マウス、OT−II CD4トランスジェニックマウス、およびSJL/JマウスをJackson Laboratoryから購入した。FoxP3−GFPレポーターマウスは、前述のものであり(Fontenot,et al.2005)、A.Rudensky(University of Washington School of Medicine,Seattle,WA)によって提供された。PD−1 KOマウスは、T.Honjo(Kyoto University,Kyoto,Japan、Nishimura,et al.1999,2001)によって提供された。すべての動物を、Dartmouth Medical Schoolの病原体フリーの施設で維持した。すべての動物プロトコルは、Institutional Animal CareおよびUse Committee of Dartmouth
Collegeの承認を受けたものであった。
ライメントを、それぞれ、DALI(Holm and Park,2000)およびClustalw(Larkin,et al.2007)で計算し、ESPript 2.2サーバ(Gouet,et al.1999)を用いて提示した。BLAST一対比較ネットワークを、以前に説明されたように構築し(Atkinson,et al.2009)、Cytoscape(Shannon,et al.2003)を用いて分析した。
、CD4+T細胞を、37℃で10分間、5μMのCFSE(Invitrogen)で標識化し、2回洗浄した後に刺激した。
ウイルス的に形質導入し、RFP発現に基づいて同種に分類した。腫瘍ワクチン接種について、ナイーブC57BL/6マウスを、左脇腹に皮下接種した1,000,000個の照射MCA105(10,000ラド)細胞で付与した。14日目に、ワクチン接種したマウスに、右脇腹に皮下接種した生MCA105腫瘍細胞でチャレンジを行った。腫瘍成長を2日毎に監視した。腫瘍サイズが150mm2に達したときにマウスを安楽死させた。T細胞枯渇の場合、生腫瘍細胞チャレンジの2日前に、ワクチン接種したマウスを、腹腔内(250μg)で、CD4+T細胞(クローンGK1.5)およびCD8+T細胞(クローン53.6.72)に対して特異的なモノクローナル抗体で事前処理し、実験が終了するまでこの処理を3〜4日毎に繰り返した。腫瘍サイズが160mm2に達したときにマウスを安楽死させた。
活性化対静止マウスCD25+CD4+天然Treg細胞(nTreg細胞)のAffymetrix(登録商標)分析は、未知の機能を有するが、Igスーパーファミリーとの配列相同性を有する遺伝子産物(RIKEN cDNA 4632428N05または4632428N05Rik)の発現を明らかにした。930塩基対の遺伝子産物をマウスCD4+T細胞cDNAライブラリーからクローニングし、予測した大きさおよび配列と一致した。シリカ配列および構造分析は、成熟時に309アミノ酸のI型膜貫通タンパク質を予測する。その細胞外ドメインは、136アミノ酸の単一の細胞外Ig−Vドメインを含有し、これは、23アミノ酸のストーク領域、21残基膜貫通セグメント、および97アミノ酸の細胞質ドメイン(図23A)に連結される。4632428N05Rikの細胞質尾部は、いかなるシグナル伝達ドメインも含有しない。Ig−Vドメインの構造的特徴および本明細書に示されるその免疫抑制性機能に基づいて、この分子をVISTAと名付けた。
あると考えられるいくつかのアミノ酸を明らかにする(図23C)。例には、これらの2つのβシート間にジスルフィド結合を形成するBおよびFβ鎖における2つのシステインが挙げられ、これは、Igスーパーファミリータンパク質の顕著な特徴である(図23C)。この多配列アライメントは、VISTAに特有のさらなる配列特徴も明らかにする。
al.2002)、ならびにNational Center for Biotechnology Information GEO(遺伝子発現オムニバス)データベース(受入番号GDS868)とも一致している。
−L1、PD−L2、B7−H3、およびB7−H4)の発現について分析した。この比較は、これらの分子間の特徴的な発現パターンを明らかにした。VISTA発現は、活性化状態にかかわらず、インビトロ培養時にすべての細胞型ですぐに失われた。対照的に、PD−L1発現は、培地単独での培養後に活性化CD4+T細胞またはCD11b高単球およびCD11c+DC上で上方制御され、刺激時にさら強化された。PD−L2、B7−H3、およびB7−H4の発現は、用いた培養条件では顕著ではなかった。インビトロでのVISTA発現の喪失は、他のB7ファミリーリガンドと比較すると特有であるが、組織微小環境を模倣し損なう最適ではない培養条件を反映し得る。
Fc領域に融合されたVISTAの細胞外ドメインを含有した。マイクロプレート上に固定化したとき、VISTA−Igは、α−CD3刺激に応答してバルク精製されたCD4+およびCD8+T細胞の増殖を抑制したが、対照−Igは抑制しなかった(図9Aおよび9B)。VISTA−Igは、ELISAによって判定すると、プラスチックウェルへの抗CD3抗体の吸収に影響を及ぼさず、それ故に非特異的阻害効果の可能性を排除した。PD−L1−IgおよびVISTA−Igの阻害効果も直接比較した。滴定量のIg融合タンパク質がα−CD3とともにマイクロプレートに吸収されてCD4+T細胞を刺激したとき、VISTA−Igは、PD−L1−Ig融合タンパク質と同様の強力な阻害性有効性を示した。PD−1 KO CD4+T細胞も抑制され(図9C)、PD−1がVISTAの受容体ではないことを示す。
非ゲート化集団において、約27%の細胞がVISTA−Igの存在下でアポトーシスであったが、約39%の細胞が対照−Igの存在下でアポトーシスであった。同様に、生細胞R1ゲート内の細胞のうち、約72.6%の細胞が対照−Igの存在下でアポトーシスになった一方で、約43.5%のみの細胞がVISTA−Igの存在下でアポトーシスになった。同様の結果が48時間時点でも見られた。したがって、VISTAが初期TCR活性化および停止細胞分裂を抑制することによってCD4+T細胞応答を負に制御するが、アポトーシスに最小限の直接影響しか及ぼさないようである。この抑制機序は、B7−H4のものに類似している(Sica,et al.2003)。
A20−DO11.10アッセイシステムにおいてVISTA媒介性抑制を中和するVISTA特異的モノクローナル抗体(13F3)を特定した(図25A)。T細胞応答への13F3の影響をさらに確認するために、CD11b高骨髄性APCをナイーブマウスから精製して、13F3の存在下または不在下でOT−IIトランスジェニックCD4+T細胞を刺激した(図25B)。その中和作用と一致して、13F3は、CD11b高骨髄性細胞によって刺激されたT細胞増殖を高め、高レベルのVISTAを発現することを示した(図3)。13F3の同様の効果が、CD11b高CD11c+骨髄性DCとCD11b高CD11c−単球の両方で見ることができた(図25C〜D)。
したマウスは、実験期間中に疾患発生率100%に達しなかった。平均疾患スコアは、疾患経過を通して対照群よりも13F3処理群において著しく高かった。より高い疾患スコアと一致して、疾患経過終了時の中枢神経系の分析は、13F3処理群において著しく高いIL−17A産生CD4+T細胞浸潤を確認した。
考察
定の組織部位でのVISTAの差次的抑制機能を反映し得ると推測する。
自己免疫における免疫介入の標的としてのVISTA経路
これらの研究の目的は、可溶性VISTA−Igタンパク質がインビボで免疫応答を抑制することができるかを判定することである。インビボでマウスVISTA−mIGg2aを用いた研究は、遅くとも14日目の治療的処理がEAEにおける臨床疾患スコアに有
益な効果をもたらしたことを示した。我々が自己免疫疾患介入において新たな軸を特定したかもしれないため、これらの進行中の実験は、まさに胸を躍らせるような実験に見える(図26)。この成功に基づいて、我々は、マウスIgG1またはIgG2a骨格上のマウスVISTAを用いて、それらの細胞親和性を活用する研究を拡大している。IgG1
Fc(野生型IgG1および現存する非FcR結合IgG1の両方)とインフレームのVISTAのFc融合構築物を産生している。これらの可溶性VISTA分子のそれぞれを試験して、それらがEAEを抑制することができるかを判定し、VISTA−IgG1およびVISTA−IgG2aの両方がEAEの発症および進行を抑制することが示される(図27)。これらの初期結果は、二量体細胞親和性VISTAがインビボで活性を有することを示唆するが、我々は、部位特異的ビオチン化を用いた四量体化および多量体化のためのアビジンとの複合化にも備えている。提案された研究は、インビトロで、具体的には、EAEの文脈でT細胞機能を調節するための一組の多価試薬の系統的生成および分析についての専門的知識を活用する。最後に、我々は、この提案で説明される取り組みが新たな治療戦略の開発にかなりの可能性を秘めており、一般に自己免疫およびT細胞機能に関心を持つ全地域社会にかなり有用であると確信している。
VISTA−Ig複合体がEAE進行を軽減する。
実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)は、多発性硬化症のモデルである。マウスを175μgのMOG/CFAおよび300ngの百日咳毒素(PT)で免疫して(0日目、2日目)、EAEを誘導した。14、17、および20日目に、150μgのVISTA−IgG 2a(n=8)または150μgの対照IgG2a(n=8)を投与した。データが平均±標準誤差で図26に示される。別の実験において、6日目に、マウスを、150μgの対照IgG1(n=3)、150μgの対照IgG2a(n=6)、150μgのmVISTA−IgG1(n=3)、または150μgのmVISTA−IgG2a(n=6)を週に3回(合計2週間)投与して処置した。データが平均±標準誤差で図27に示される。別の実験において、14日目に、マウスを、PBS(n=6)、100μgの対照IgG2a(n=6)、300μgの対照IgG2a(n=6)、100μgのVISTA−IgG2a(n=6)、または300μgのmVISTA−IgG2a(n=6)を週に3回(合計2週間)投与して処理した。データが平均±標準誤差で図28に示される。したがって、VISTA−Ig融合タンパク質は、炎症性状態、例えば、多発性硬化症に治療効果を有する。
ヒト細胞におけるVISTA発現およびVISTA−Igによる抑制の分析
VISTAの発現パターンおよびVISTA−Ig融合タンパク質の投与によるその抑制をヒト細胞試料で試験した。
VISTA−Ig融合タンパク質の産生:ヒトVISTAの細胞外IgVドメイン由来のアミノ酸16〜194およびFc受容体の低結合のために突然変異させたヒトIgG1の一形態からなる融合タンパク質を作成した。VISTA配列をベクターCDM7BのSpeI−BamHI部位にクローニングした。製造業者の取扱説明書に従ってFreestyleトランスフェクション試薬およびタンパク質を含まないFreestyle発現培地(Invitrogen)を用いて、Freestyle CHO細胞の一過性トランスフェクションによってタンパク質を産生した。上清を増殖の5日後に収集し、タンパク質G親和性カラムによって精製した。10K MWCOスピンカラム(Amicon)を用いてタンパク質を濃縮した。
ために、血液をLymphoprep(PAA)上に積層し、密度勾配遠心分離によって単離した。界面細胞をPBSで2回洗浄し、その後、MACS緩衝液で1回洗浄した後に、製造業者の取扱説明書に従って、MiltenyiのCD4陰性選択キットII、CD8陰性選択キット、またはCD4メモリーT細胞選択ンキットを用いて電磁ビーズ選択を行った。その後、エフェクター細胞単離のために、MiltenyiのCD27陽性選択ビーズを用いてCD4 T細胞のCD27+細胞型を枯渇させた。
ヒトVISTAタンパク質:ヒトゲノムに対するマウスVISTA配列のBLASTは、8e−165のe値および77%の同一性を有する染色体10オープンリーディングフレーム54(C10orf54または血小板受容体Gi24前駆体、遺伝子ID:64115)を特定する。マウスVISTAと共通して、このタンパク質は、単一の細胞外IgVドメインを有するI型膜貫通タンパク質をコードすると予測される。ヒトVISTAは、311アミノ酸(aa)長であり、32アミノ酸シグナルペプチド、130アミノ酸細胞外IgVドメイン、33アミノ酸ストーク領域、20アミノ酸膜貫通ドメイン、および長い96アミノ酸細胞質尾部からなる。配列番号16のアミノ酸配列を参照されたい。
)、差異は観察されなかった。しかしながら、VISTA−Igは、CD4(図35A)およびCD8(図35B)T細胞によるIL−10、TNFα、およびIFNγの産生を有意に低減させ、IL−17の産生における軽度の減少傾向があった。
ヒト結腸直腸癌における腫瘍浸潤白血球(TIL)でのVISTA発現ならびに病期および予後との関係
我々は、マウスTILが非常に高いレベルのVISTAを発現し、VISTAに対する抗体を遮断することにより腫瘍成長を減少させることを先に実証した(2)。我々は、ヒトにおける末梢血単核細胞(PBMC)と正常な結腸固有層単核細胞(LPMC)との両方でのVISTA発現も実証し、VISTAがヒト結腸直腸癌腫(CRC)における腫瘍浸潤白血球で発現されると仮定する。本実施例は、免疫蛍光顕微鏡検査法およびフローサイトメトリーによって、「健全な」粘膜およびペア末梢血に隣接したCRCにおけるVISTA発現の特徴付けを説明する。組織切片は、TME内のVISTA発現の構造についての有益な情報を提供する。フローサイトメトリーは、骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、樹状細胞(DC)、および制御T細胞(Treg)等のTILの頻度および活性化状態を含む、VISTA発現および非発現細胞のより広範な特徴付けを可能にする。CRCにおけるVISTA発現は、臨床的および病理学的データにも関連しており、VISTA発現と予後マーカー、例えば、腫瘍の病期との関連性を実証する。
研究室内での以前の研究は、VISTAが、PD−1(1)とは無関係にT細胞上の未知の受容体に結合する強力な免疫抑制性リガンドであることを確証している。VISTAは、APCで発現されると、T細胞増殖およびサイトカイン産生を抑制する。腫瘍細胞でのVISTAの過剰発現は、ワクチン接種した宿主における防御的抗腫瘍免疫を低下させた。抗VISTAクローン13F3は、インビトロでのVISTAの抑制活性を機能的に遮断し、実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)の疾患進行を悪化させた(75)。なおもさらに、13F3投与は、膀胱腫瘍MB49、メチルコラントレン(MCA)−105線維肉腫、胸腺腫EG7、卵巣腫瘍ID8(図37)、およびB16F10黒色腫を含む複数の可移植性腫瘍系における腫瘍成長を著しく減少させた。加えて、我々は、MB49腫瘍流入領域リンパ節(LN)リンパ球由来のIFNgのELISPOTで測定したとき、VISTA媒介性腫瘍拒絶が、強化された局所的抗腫瘍T細胞応答と相関していることを確認している。
腫瘍浸潤白血球(TIL)でのVISTA発現の機能的役割
我々のマウスデータは、VISTA陽性TregがVISTA陰性Tregよりも抑制
性であることを示唆する。したがって、我々は、エフェクター免疫応答においてVISTA発現TILがVISTA陰性TILよりも抑制性であると仮定した。2つの補足法を用いてこの仮説を試験した。最初に、結腸癌および正常な対照試料由来のTAM、MDSC、DC、およびTregを、VISTA陽性サブセットとVISTA陰性サブセットに分類する。T細胞に対するこれらの細胞の抑制性または刺激性の性質をインビトロで判定し、その後、さらに機構的実験を行う。次に、VISTA発現をレトロウイルスRNAiでノックダウンさせ、これがインビトロで異なるTIL細胞型の抑制性質にどの程度影響を及ぼすかを判定する。このアプローチは、可能性のある治療法がTMEにどの程度影響を与え得るかのさらなる理解に役立つ。
抗VISTA抗体のパネルのスクリーニングおよび既存の抗PD−L1 mAbとの活性比較および抗体を遮断するVISTAの特定
我々の研究室で先に産生した抗VISTA抗体が、マウスにおける腫瘍成長の軽減に有効であり、VISTAに最も近い相同体であることが証明されており、PD−L1は、黒色腫の治療のための臨床試験において既にうまく機能している。本実施例は、抗PD−L1単独またはVISTAとPD−L1封鎖の組み合わせのいずれかの有効性と比較した、インビトロでのT細胞増殖を強化する有効性についての抗VISTA抗体のパネルの試験を説明する。
40)。VISTAを治療的に投与したとき(+4日目)、単一の試薬としての有効性は検出されなかった。しかしながら、。VISTA封鎖をPD−L1封鎖と組み合わせたときに、腫瘍成長への追加の影響が見られた(図40)。VISTA−IgおよびPD−L1−Igを一緒に用いてT細胞活性化を抑制したときに、より高い相乗効果がインビトロで観察された。
mAbでの染色が図41に示される。GA1を、ELISAにおいて、hVISTA−Igに結合するが、Igには結合しないその能力によって選択し、その後、対照形質導入細胞ではなくGFP−VISTA形質導入細胞の特異的染色によって選択した。示されるように(図41)mAb上清を用いて、GA1は、末梢血中の50%を超える単球およびわずかな割合のリンパ球に結合し、これらのすべてがVISTA−Igによって遮断される。抗ヒトVISTA抗体のより広範なパネルを生成し、VISTA経路を遮断する有効性について試験した。さらなる抗体を生成するために、我々は、マウスをVISTA発現EL4細胞株で照射し、その後、VISTA−Igで月に1回追加免疫する。力価を、Fc領域に対する応答を制御するヒトIgGに対するVISTA−Igを用いてELISAによって確認する。その後、脾臓を用いて骨髄腫を生成する。その後、ヒトPBMCを用いて上清を結合因子についてスクリーニングし、VISTA発現細胞株についてもスクリーニングする。陽性クローンをサブクローニングし、凍結保存した。各融合の初期データに基づいて、我々は、5〜10の候補結合因子を予想し、その結果、まず最初に10匹のマウスを免疫する。
Claims (130)
- 免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を有する対象を治療するための方法であって、VISTAアンタゴニストを投与し、それによって前記VISTAに媒介される免疫応答の抑制を阻害し、その結果免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態が治療されることを含む、方法。
- 免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を有する対象を治療するための方法であって、前記対象から免疫細胞を取り出し、前記免疫細胞をインビトロでVISTAアンタゴニストと接触させ、それによって前記免疫細胞をインビトロで刺激し、前記インビトロで刺激した免疫細胞を前記対象に再導入することを含む、方法。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記免疫細胞集団をインビトロで増殖させることをさらに含む、請求項2または3に記載の方法。
- 免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を有する対象を治療するための方法であって、前記対象から免疫細胞を取り出し、前記免疫細胞に、その天然の結合パートナー(複数可)に結合することができないVISTAの形態をコードする核酸分子をトランスフェクトし、その結果前記細胞がVISTA分子のすべてまたは一部分を発現するようになり、前記トランスフェクトした細胞を前記対象に再導入し、それによって前記トランスフェクトした細胞がVISTAに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、それによって免疫応答を上方制御することを含む、方法。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含み、任意に、前記免疫細胞集団をインビトロで増殖させることを含む、請求項5に記載の方法。
- 対象における癌を治療するための方法であって、前記対象に由来する癌細胞に、VISTA(PD−L3)活性を阻害する核酸分子をトランスフェクトし、それによって前記トランスフェクトした細胞が、VISTAに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、それによって前記癌に対する免疫応答を上方制御することを含む、方法。
- 対象における感染性障害を治療するための方法であって、前記対象に由来する感染細胞に、VISTA(PD−L3)活性を阻害する核酸分子をトランスフェクトし、それによって前記トランスフェクトした細胞が、VISTAに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、それによって前記感染症、例えば、細菌性、ウイルス性、酵母もしくは真菌性、寄生虫、または原虫感染症に対する免疫応答を上方制御することを含む、方法。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項7または8に記載の方法。
- 前記免疫細胞集団をインビトロで増殖させることをさらに含む、請求項7、8、または9に記載の方法。
- 前記癌細胞に、免疫系の共刺激を達成する1つ以上の追加のポリペプチドをトランスフェクトすることをさらに含む、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加のポリペプチドは、B7−1および/またはB7−2を含む、請求
項11に記載の方法。 - 前記感染または癌細胞に、MHCクラスI α鎖ポリペプチド、β2ミクログロブリンポリペプチド、MHCクラスII α鎖ポリペプチド、および/またはMHCクラスII
β鎖ポリペプチドのすべてまたは一部分をコードする1つ以上の追加のポリペプチドをトランスフェクトし、それによって、前記癌細胞に、MHCクラスIまたはMHCクラスIIポリペプチドを前記細胞表面に発現させることをさらに含む、請求項7〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 任意で不変鎖であるMHCクラスII関連ポリペプチドの発現を阻害するsiRNAまたはsiRNAをコードする遺伝子を導入し、それによって、腫瘍関連抗原の提示を促進することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- エキソビボで達成される、請求項7〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記感染または癌細胞を前記対象に再導入することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記トランスフェクションは、インビボで達成される、請求項7〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 対象における癌を治療するための方法であって、前記対象に由来する癌細胞に、VISTA活性を阻害する核酸分子をトランスフェクトし、それによって前記トランスフェクトした細胞が、VISTAに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、前記対象から免疫細胞を取り出し、前記トランスフェクトした細胞を前記免疫細胞と接触させ、それによって前記癌に対する免疫応答を上方制御し、前記インビトロで刺激した免疫細胞を前記対象に再導入することを含む、方法。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記免疫細胞集団をインビトロで増殖させることをさらに含む、請求項18または19に記載の方法。
- VISTA活性を阻害する前記核酸分子は、VISTAに対してアンチセンスである核酸分子、非活性化抗VISTA抗体もしくはその可変領域をコードする核酸分子、またはその天然の結合パートナー(複数可)に結合することができないVISTAの形態をコードする核酸分子のうちの1つ以上を含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記状態は、癌または感染状態である、請求項1に記載の方法。
- 前記状態は、癌または感染状態である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫細胞をインビトロで前記対象の1つ以上の癌細胞と接触させることをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記インビトロで刺激した免疫細胞は、前記癌の部位で前記対象に、または前記癌に血液を供給する血管に、再導入される、請求項2に記載の方法。
- 前記状態は、癌である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 抗癌免疫または感染因子に感染した細胞に対する免疫の活性化を、それを必要とする対象において行う方法であって、VISTAアンタゴニストを前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象における抗癌免疫または感染因子に感染した細胞に対する免疫を活性化するための方法であって、1つ以上の癌または感染因子の抗原およびVISTAアンタゴニストを前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、前記対象の免疫細胞上でのVISTAとその天然の結合パートナー(複数可)との間の相互作用を阻害する薬剤である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、抗VISTA抗体を含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAシグナル伝達の小分子阻害剤を含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAとその天然の結合パートナー(複数可)との間の相互作用の小分子阻害剤を含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAフラグメントを含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、前記VISTAと免疫細胞またはそのフラグメントとの相互作用を遮断するVISTAの形態、または抗原提示細胞上でFc受容体に結合しないVISTAの可溶性形態を含む、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAの天然の結合パートナーの可溶性形態またはフラグメントを含む、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、前記VISTAの発現を下方制御するsiRNA分子を含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記siRNA分子は、VISTA DNAから転写されるVISTA mRNAを標的とする、請求項37に記載の方法。
- 前記siRNA分子は、配列番号1または3の核酸配列の部分配列を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記siRNA分子は、配列番号38〜67のうちの1つ以上の核酸配列を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記siRNA分子は、VISTAのORFまたはUTR領域を標的とする、請求項37に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAの天然の結合パートナーの発現を下方制御するsiRNAを含む、請求項1〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記siRNA分子は、前記VISTAの天然の結合パートナーをコードするDNAから転写されるmRNAを標的とする、請求項42に記載の方法。
- 前記siRNA分子は、前記VISTAの天然の結合パートナーをコードするDNAから転写されるmRNAのORFまたはUTR領域を標的とする、請求項42に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAの天然の結合パートナーに対する抗体を含む、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、癌または感染症を治療するのに十分な量で投与される、請求項8〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項8〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、または癌腫である、請求項8〜46のいずれか1項に記載の方法。
- PD−1アンタゴニスト、任意で抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、PD−1の発現を標的とするsiRNA、PD−L1の発現を標的とするsiRNA、またはPD−1もしくはPD−L1のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性形態、もしくは可溶性形態を投与することをさらに含む、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法。
- CTLA−4アンタゴニスト、任意で抗CTLA−4抗体、CTLA−4の発現を標的とするsiRNA、またはCTLA−4のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性、もしくは可溶性形態を投与することをさらに含む、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法。
- B7−H4アンタゴニスト、任意で抗B7−H4抗体、B7−H4の発現を標的とするsiRNA、またはB7−H4のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性、もしくは可溶性形態を投与することをさらに含む、請求項1〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記VISTAアンタゴニストは、薬学的に許容される担体において投与される、請求項1〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に由来する試料中のVISTAの発現レベルを判定することをさらに含む、請求項8〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に由来する前記試料は、前記癌の細胞、腫瘍微小環境、または末梢血のうちの1つ以上を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記対象に由来する前記試料は、Treg、MDSC、および/または寛容原性DCのうちの1つ以上を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記対象に由来する前記試料は、腫瘍生検または腫瘍細胞を含む試料を含む、請求項53に記載の方法。
- VISTAの前記発現レベルは、VISTA mRNAおよび/またはVISTAタンパク質の発現レベルを測定することによって判定される、請求項53〜56のいずれか1
項に記載の方法。 - 上昇したレベルのVISTA発現が、前記VISTAアンタゴニストの前記投与の前に前記患者試料に検出される、請求項53〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 免疫応答を上方制御する1つ以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の薬剤は、共刺激性受容体を介してシグナルを伝達し、それによって前記免疫応答をさらに増大させる、B7ファミリーメンバーの形態を含むか、または1つ以上のサイトカイン、アジュバント、共刺激性分子の刺激性形態、もしくはそれらのリガンドを含む、請求項59に記載の方法。
- 別の抗癌治療、任意に放射線療法、化学療法、および/または抗癌生物製剤の投与と組み合わせて有効であり、それによって前記他の抗癌治療の有効性を増加させる、請求項8〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞性白血病、侵攻性NK細胞性白血病、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞様癌、B細胞性白血病、B細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリーの腫瘍、ユーイングファミリーの肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌(Gastric Cancer)、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞性白血病、有毛細胞性白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌腫、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中
皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌(Mouth Cancer)、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌腫、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral cancer)、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、続発性腫瘍、セミノーマ、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍(Spinal
Cord Tumor)、脊髄腫瘍(Spinal tumor)、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌(Stomach cancer)、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞性白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはこれらの組み合わせである、請求項8〜61のいずれか1項に記載の方法。 - VISTAアンタゴニストを含む、免疫応答の活性化のための治療的組成物。
- VISTA活性またはVISTAのその天然の結合パートナー(複数可)との相互作用を阻害する薬剤と、癌抗原と、を含む、癌ワクチン。
- 癌抗原およびVISTA活性を阻害する核酸分子の両方をコードする遺伝子を含む、抗癌ワクチン接種のためのベクター。
- VISTA活性を阻害する前記核酸分子は、VISTAに対してアンチセンスである核酸分子、非活性化抗VISTA抗体もしくはその可変領域をコードする核酸分子、またはその天然の結合パートナー(複数可)に結合することができないVISTAの形態をコードする核酸分子のうちの1つ以上を含む、請求項65に記載のベクター。
- 免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を有する対象を治療するための組成物であって、前記VISTAに媒介される免疫応答の抑制を阻害するように適合されるVISTAアンタゴニストを含み、その結果、その投与が免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を治療する、組成物。
- 免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を有する対象を治療するための組成物であって、前記対象から取り出した免疫細胞であって、前記免疫細胞をインビトロで刺激するように適合されたVISTAアンタゴニストと接触状態にある、免疫細胞を含み、前記インビトロで刺激した細胞は、前記対象への再導入に好適である、組成物。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項68に記載の組成物。
- 前記免疫細胞集団は、インビトロで増殖されている、請求項67または68に記載の組成物。
- 免疫応答の上方制御により利益を得るであろう状態を有する対象を治療するための組成物であって、前記対象から取り出して、天然の結合パートナー(複数可)に結合することができないVISTAの形態をコードする核酸分子をトランスフェクトした、免疫細胞を含み、その結果、前記細胞は、前記VISTA分子のすべてまたは一部分を発現し、前記トランスフェクトした細胞は、VISTAに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、それによって免疫応答を上方制御するために、前記対象に再導入するのに好適である、組成物。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項70に記載の組成物。
- 前記免疫細胞集団は、インビトロで増殖されている、請求項70または71に記載の組成物。
- 対象における癌を治療するための組成物であって、VISTA活性を阻害する核酸分子をトランスフェクトした前記対象に由来する癌細胞を含み、それによって、前記トランスフェクトした細胞は、VISTAに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止し、それによって前記癌に対する免疫応答を上方制御するのに好適である、組成物。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項73に記載の組成物。
- 前記免疫細胞集団は、インビトロで増殖されている、請求項73または74に記載の組成物。
- 前記癌細胞には、免疫系の共刺激を達成する1つ以上の追加のポリペプチドがさらにトランスフェクトされる、請求項63〜65または73〜75のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加のポリペプチドは、B7−1および/またはB7−2を含む、請求項76に記載の組成物。
- 前記癌細胞には、MHCクラスI α鎖ポリペプチド、β2ミクログロブリンポリペプチド、MHCクラスII α鎖ポリペプチド、および/またはMHCクラスII β鎖ポリペプチドのうちのすべてまたはその一部分をコードする1つ以上の追加のポリペプチドがさらにトランスフェクトされ、それによって、前記癌細胞に、MHCクラスIまたはMHCクラスIIポリペプチドを前記細胞表面に発現させる、請求項63〜65または73〜77のいずれか1項に記載の組成物。
- 任意で不変鎖であるMHCクラスII関連ポリペプチドの発現を阻害するsiRNAまたはsiRNAをコードする遺伝子をさらに含み、それによって、腫瘍関連抗原の提示を促進する、請求項78に記載の組成物。
- エキソビボで産生される、請求項63〜65または73〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌細胞は、前記対象への再導入に好適である、請求項80に記載の組成物。
- 前記トランスフェクションは、インビボで達成される、請求項63〜65または73〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象における癌を治療するための組成物であって、前記対象に由来する癌細胞であって、VISTA活性を阻害する核酸分子がトランスフェクトされ、それによって前記トランスフェクトした細胞がVISTAに媒介される免疫細胞への阻害性シグナルを防止する、癌細胞と、前記対象から取り出され、前記トランスフェクトした細胞と接触し、それによって、前記癌に対する免疫応答を上方制御する、免疫細胞と、を含み、前記インビトロで刺激される免疫細胞は、前記対象への再導入に好適である、組成物。
- 前記免疫細胞は、CD4+T細胞および/またはCD8+T細胞を含む、請求項83に記載の組成物。
- 前記免疫細胞集団は、インビトロで増殖されている、請求項83または84に記載の組成物。
- VISTA活性を阻害する前記核酸分子は、VISTAに対してアンチセンスである核酸分子、非活性化抗VISTA抗体もしくはその可変領域をコードする核酸分子、または天然の結合パートナー(複数可)に結合することができないVISTAの形態をコードする核酸分子のうちの1つ以上を含む、請求項83〜85のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記状態は、癌である、請求項62に記載の組成物。
- 前記状態は、癌である、請求項63〜65のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記免疫細胞は、前記対象の1つ以上の癌細胞とインビトロで接触する、請求項88に記載の組成物。
- 前記インビトロで刺激した免疫細胞は、前記癌の部位で前記対象に、または前記癌に血液を供給する血管に、再導入するのに好適である、請求項88または89に記載の組成物。
- 前記状態は、癌である、請求項66〜68のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗癌免疫の活性化を、それを必要とする対象に行う組成物であって、前記対象への投与に好適なVISTAアンタゴニストを含む、組成物。
- 対象における抗癌免疫を活性化するための組成物であって、1つ以上の癌抗原と、前記対象への投与に好適なVISTAアンタゴニストと、を含む、組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、前記対象の免疫細胞上でのVISTAとその天然の結合パートナー(複数可)との間の相互作用を阻害する薬剤である、請求項62〜93のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、抗VISTA抗体を含む、請求項62〜94のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAシグナル伝達の小分子阻害剤を含む、請求項62〜95のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAとその天然の結合パートナー(複数可)との間の相互作用の小分子阻害剤を含む、請求項62〜96のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAフラグメントを含む、請求項62〜97のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAと免疫細胞もしくはそのフラグメントとの相互作用を遮断するVISTAの形態、または抗原提示細胞上でFc受容体に結合しないVISTAの可溶性形態を含む、請求項62〜98のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAの天然の結合パートナーの可溶性形態またはフラグメントを含む、請求項62〜99のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAの発現を下方制御するsiRNA分子を含む、請求項62〜100のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記siRNA分子は、VISTA DNAから転写されるVISTA mRNAを標的とする、請求項101に記載の組成物。
- 前記siRNA分子は、配列番号1または3の核酸配列の部分配列を含む、請求項102に記載の組成物。
- 前記siRNA分子は、配列番号38〜67のうちの1つ以上の核酸配列を含む、請求項102に記載の組成物。
- 前記siRNA分子は、VISTAのORFまたはUTR領域を標的とする、請求項102に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAの天然の結合パートナーの発現を下方制御するsiRNAを含む、請求項62〜105のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記siRNA分子は、前記VISTAの天然の結合パートナーをコードするDNAから転写されるmRNAを標的とする、請求項106に記載の組成物。
- 前記siRNA分子は、前記VISTAの天然の結合パートナーをコードするDNAから転写されるmRNAのORFまたはUTR領域を標的とする、請求項106に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、VISTAの天然の結合パートナーに対する抗体を
含む、請求項62〜108のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記VISTAアンタゴニストは、抗癌免疫を刺激するのに十分な量で存在する、請求項62〜65または73〜109のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌は、結腸直腸癌である、請求項62〜65または73〜110のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌は、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、または癌腫である、請求項62〜64または73〜111のいずれか1項に記載の組成物。
- PD−1アンタゴニスト、任意で抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、PD−1の発現を標的とするsiRNA、PD−L1の発現を標的とするsiRNA、またはPD−1もしくはPD−L1のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性形態、もしくは可溶性形態をさらに含む、請求項62〜112のいずれか1項に記載の組成物。
- CTLA−4アンタゴニスト、任意で抗CTLA−4抗体、CTLA−4の発現を標的とするsiRNA、またはCTLA−4のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性、もしくは可溶性形態をさらに含む、請求項62〜113のいずれか1項に記載の組成物。
- B7−H4アンタゴニスト、任意で抗B7−H4抗体、B7−H4の発現を標的とするsiRNA、またはB7−H4のペプチド、フラグメント、ドミナント陰性、もしくは可溶性形態をさらに含む、請求項62〜114のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記VISTAアンタゴニストは、薬学的に許容される担体中に含有される、請求項62〜115のいずれか1項に記載の組成物。
- 免疫応答を上方制御する1つ以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項1〜116のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1つ以上の追加の薬剤は、共刺激性受容体を介してシグナルを伝達し、それによって前記免疫応答をさらに増大させる、B7ファミリーメンバーの形態を含むか、または1つ以上のサイトカイン、アジュバント、共刺激性分子の刺激性形態、もしくはそれらのリガンドを含む、請求項117に記載の組成物。
- 別の抗癌治療、任意で放射線療法、化学療法、および/または抗癌生物製剤の投与と組み合わせて有効であり、それによって前記他の抗癌治療の有効性を増加させる、請求項62〜65または73〜118のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞性白血病、侵攻性NK細胞性白血病、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様 横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞様癌、B細胞性白血病、B細胞リンパ腫、ベリーニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎の癌腫、未知の原発部位の
癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリーの腫瘍、ユーイングファミリーの肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌(Gastric Cancer)、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞性白血病、有毛細胞性白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌腫、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳癌卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌(Mouth Cancer)、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌腫、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral cancer)、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、続発性腫瘍、セミノーマ、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍(Spinal Cord Tumor)、脊髄腫瘍(Spinal tumor)、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌(Stomach cancer)、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞性白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、精巣癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫
、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはこれらの組み合わせである、請求項62〜65または73〜119のいずれか1項に記載の組成物。 - PD−1リガンド、例えば、PD−L1に対する抗体を含む、請求項1〜120のいずれか1項に記載の方法または組成物。
- 感染因子に対する免疫を誘起するために使用される、請求項1〜61または21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記感染因子は、細菌、酵母、真菌、原虫、マイコプラズマ、ウイルス、プリオン、および寄生虫を含む、請求項122に記載の方法。
- 前記感染因子は、例として、(a)ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、もしくはVZV)、ポックスウイルス(例えば、オルソポックスウイルス、例えば天然痘もしくはワクシニア、または伝染性軟属腫)、ピコマウイルス(picomavirus)(例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポーバウイルス(例えば、パピローマウイルス、例えば陰部疣贅、尋常性疣贅、もしくは足底疣贅を引き起こすもの)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルスもしくはデング熱ウイルス)、またはレトロウイルス(例えば、HIV等のレンチウイルス)による感染の結果としてもたらされる疾患等、(b)細菌性疾患、例えば、例えば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染の結果としてもらされる疾患等、(c)他の感染性疾患、例えば、クラミジア感染症、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス髄膜炎等を含むがこれらに限定されない真菌性疾患、ならびにマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎(pneumocystis carnii pneumonia)、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生虫性疾患に関与するものを含む、請求項122に記載の方法。
- 前記感染因子に特異的な抗原の使用をさらに含む、請求項122、123、または124に記載の方法。
- 前記抗原は、前記感染因子に対して特異的な免疫応答、例えば、抗体または細胞に媒介される免疫応答を誘起する、ペプチド、ポリペプチド、糖ペプチド、糖タンパク質等、またはその複合体、フラグメント、もしくは変異体である、請求項125に記載の方法。
- 同じかまたは異なる組成物、感染因子の抗原、およびそれを必要とする対象に投与すると、前記感染因子に対して特異的な免疫応答を誘起する組成物(複数可)を含む、請求項62〜121のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記感染因子は、例として、細菌、酵母、真菌、原虫、マイコプラズマ、ウイルス、プリオン、および寄生虫を含む、請求項127に記載の組成物(複数可)。
- 前記感染因子は、例として、(a)ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、もしくはVZV)、ポックスウイルス(例えば、オルソポックスウイルス、例えば天然痘もしくはワクシニア、または伝染性軟属腫)、ピコマウイルス(picomavirus)(例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポーバウイルス(例えば、パピローマウイルス、例えば陰部疣贅、尋常性疣贅、もしくは足底疣贅を引き起こすもの)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルスもしくはデング熱ウイルス)、またはレトロウイルス(例えば、HIV等のレンチウイルス)による感染の結果としてもたらされる疾患等、(b)細菌性疾患、例えば、例えば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染の結果としてもらされる疾患等、(c)他の感染性疾患、例えば、クラミジア感染症、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス髄膜炎等を含むがこれらに限定されない真菌性疾患、ならびにマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎(pneumocystis carnii pneumonia)、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生虫性疾患に関与するものを含む、請求項127または128に記載の組成物(複数可)。
- 前記抗原は、前記感染因子に対して特異的な免疫応答、例えば、抗体または細胞に媒介される免疫応答を誘起する、ペプチド、ポリペプチド、糖ペプチド、糖タンパク質等、またはその複合体、フラグメント、もしくは変異体である、請求項127、128、または129に記載の組成物(複数可)。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261698003P | 2012-09-07 | 2012-09-07 | |
US61/698,003 | 2012-09-07 | ||
USPCT/US2013/047009 | 2013-06-21 | ||
PCT/US2013/047009 WO2013192504A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-06-21 | Novel vista-ig constructs and the use of vista-ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders |
JP2015531291A JP6368308B2 (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-09 | 癌の診断および治療のためのvista調節剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015531291A Division JP6368308B2 (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-09 | 癌の診断および治療のためのvista調節剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018188451A true JP2018188451A (ja) | 2018-11-29 |
JP6917952B2 JP6917952B2 (ja) | 2021-08-11 |
Family
ID=50237684
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015531291A Active JP6368308B2 (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-09 | 癌の診断および治療のためのvista調節剤 |
JP2018129016A Active JP6917952B2 (ja) | 2012-09-07 | 2018-07-06 | 癌の診断および治療のためのvista調節剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015531291A Active JP6368308B2 (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-09 | 癌の診断および治療のためのvista調節剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9381244B2 (ja) |
EP (2) | EP2892558B1 (ja) |
JP (2) | JP6368308B2 (ja) |
CN (2) | CN109793893B (ja) |
AU (1) | AU2013312211B2 (ja) |
CA (1) | CA2884704C (ja) |
WO (1) | WO2014039983A1 (ja) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8831624B2 (en) * | 2009-10-30 | 2014-09-09 | Unwired Planet, Llc | Back-channeled packeted data |
EP3153521B1 (en) * | 2010-03-26 | 2019-09-04 | Trustees of Dartmouth College | Vista regulatory t cell mediator protein, vista binding agents and use thereof |
US20150231215A1 (en) | 2012-06-22 | 2015-08-20 | Randolph J. Noelle | VISTA Antagonist and Methods of Use |
US10745467B2 (en) | 2010-03-26 | 2020-08-18 | The Trustees Of Dartmouth College | VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders |
US9890215B2 (en) * | 2012-06-22 | 2018-02-13 | King's College London | Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer |
US9381244B2 (en) * | 2012-09-07 | 2016-07-05 | King's College London | VISTA modulators for diagnosis and treatment of cancer |
EP4043493A1 (en) | 2013-12-24 | 2022-08-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Anti-vista antibodies and fragments |
US11014987B2 (en) * | 2013-12-24 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutics Nv | Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same |
KR102246800B1 (ko) | 2014-05-13 | 2021-04-30 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 조건부 활성 생체 단백질 |
CA2949947A1 (en) * | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for targeting a pathway |
AU2015274504B2 (en) | 2014-06-11 | 2021-02-04 | Kathy A. Green | Use of VISTA agonists and antagonists to suppress or enhance humoral immunity |
JP6885728B2 (ja) * | 2014-11-06 | 2021-06-16 | キングス・カレッジ・ロンドン | Vistaアンタゴニスト及び使用の方法 |
JP2017537929A (ja) * | 2014-12-05 | 2017-12-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸アンタゴニスト及びhpk1アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物 |
CN107405398A (zh) | 2014-12-05 | 2017-11-28 | 伊穆奈克斯特股份有限公司 | 鉴定vsig8作为推定vista受体及其用以产生vista/vsig8激动剂和拮抗剂的用途 |
EP3229838B1 (en) * | 2014-12-11 | 2020-09-09 | Pierre Fabre Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
JP6649953B2 (ja) * | 2014-12-19 | 2020-02-19 | スサヴィオン バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | 免疫療法による治療および組成物 |
WO2016145427A1 (en) * | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Health Research, Inc. | COMBINATION OF β-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND CHECK POINT INHIBITORS FOR IMPROVED EFFICACY AGAINST CANCER |
GB2536650A (en) | 2015-03-24 | 2016-09-28 | Augmedics Ltd | Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display |
EP3903586A1 (en) | 2015-05-06 | 2021-11-03 | Snipr Technologies Limited | Altering microbial populations & modifying microbiota |
JP7026509B2 (ja) * | 2015-06-24 | 2022-02-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌブイ | 抗vista抗体およびフラグメント |
AU2016303489B2 (en) | 2015-07-31 | 2023-02-16 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Hematopoietic stem cells in combinatorial therapy with immune checkpoint inhibitors against cancer |
KR20220131277A (ko) | 2015-09-01 | 2022-09-27 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체 및 이를 이용하는 방법 |
CN109068658A (zh) * | 2015-11-18 | 2018-12-21 | 杜克大学 | 用于治疗癌症的肿瘤浸润淋巴细胞 |
WO2017129763A1 (en) * | 2016-01-28 | 2017-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer |
JP2019509993A (ja) | 2016-02-12 | 2019-04-11 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌブイ | 抗vista(b7h5)抗体 |
SG10201601719RA (en) | 2016-03-04 | 2017-10-30 | Agency Science Tech & Res | Anti-LAG-3 Antibodies |
WO2017175058A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same |
EP3443350B1 (en) * | 2016-04-15 | 2020-12-09 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods for monitoring and treating cancer |
UA125382C2 (uk) | 2016-04-15 | 2022-03-02 | Імьюнекст Інк. | Антитіла проти людського vista та їх застосування |
SG10201603721TA (en) | 2016-05-10 | 2017-12-28 | Agency Science Tech & Res | Anti-CTLA-4 Antibodies |
EP3463398A4 (en) * | 2016-05-25 | 2020-03-11 | The Council of the Queensland Institute of Medical Research | IMMUNITY CHECKPOINT INHIBITORS AND CYTOTOXIC T CELLS FOR TREATING CANCER |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
CA3032146A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Bio-Techne Corporation | Identification of vsig3/vista as a novel immune checkpoint and use thereof for immunotherapy |
WO2018077385A1 (en) * | 2016-10-25 | 2018-05-03 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Dose determination for immunotherapeutic agents |
KR102011366B1 (ko) * | 2016-11-17 | 2019-10-14 | 연세대학교 산학협력단 | 암 전이 억제제의 스크리닝 방법 |
BR112019011582A2 (pt) | 2016-12-07 | 2019-10-22 | Agenus Inc. | anticorpos e métodos de utilização dos mesmos |
CN111201038A (zh) | 2017-01-11 | 2020-05-26 | 戊瑞治疗有限公司 | Psgl-1拮抗剂及其用途 |
SG11201907102XA (en) | 2017-02-07 | 2019-08-27 | Univ Saitama Medical | Immunological biomarker for predicting clinical effect of cancer immunotherapy |
EP3582808B1 (en) | 2017-02-15 | 2024-02-07 | The Medical College of Wisconsin, Inc. | Engineered bacterial strain that reduces antibiotic-resistant enterococcus colonization in the gi tract |
CN106950371B (zh) * | 2017-02-17 | 2019-03-08 | 张灏 | Pd-l1、cdk5和ctla4中的至少一种在制备肿瘤诊断试剂盒中的用途 |
EP4249503A3 (en) | 2017-02-27 | 2023-12-20 | Shattuck Labs, Inc. | Vsig8-based chimeric proteins |
PL3589754T3 (pl) | 2017-03-01 | 2023-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych |
AU2018236218A1 (en) * | 2017-03-14 | 2019-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic pH |
WO2018176144A1 (en) * | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Sunnybrook Research Institute | Engineered t-cell modulating molecules and methods of using same |
WO2018195772A1 (en) * | 2017-04-25 | 2018-11-01 | Sun Yat-Sen University | Pd-1h as target in treatement of asthma |
JP7187486B2 (ja) | 2017-05-25 | 2022-12-12 | レイドス, インコーポレイテッド | Pd-1およびctla-4二重インヒビターペプチド |
WO2018236796A1 (en) * | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Tarveda Therapeutics, Inc. | POLYTHERAPIES COMPRISING TARGETED THERAPEUTIC AGENTS |
US20210139589A1 (en) * | 2017-06-22 | 2021-05-13 | Apexigen, Inc | Anti-vista antibodies and methods of use |
JP2020531854A (ja) * | 2017-08-28 | 2020-11-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 癌の治療および診断のためのtim−3アンタゴニスト |
US20200268831A1 (en) * | 2017-09-15 | 2020-08-27 | The Texas A&M University System | Methods for enhancing immunotherapy in the treatment of cancer |
WO2019090244A2 (en) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Health Research, Inc. | Myeloid-derived suppressor cell cluster analysis in vitro |
WO2019152810A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Bio-Techne Corporation | Compounds that modulate the interaction of vista and vsig3 and methods of making and using |
WO2019168524A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Leidos, Inc. | Pd-1 peptide inhibitors |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
CN110305220B (zh) * | 2018-03-27 | 2022-10-11 | 孙嘉琳 | 一种癌靶向增强型抗肿瘤融合蛋白及制备方法及用途 |
CN110305221B (zh) * | 2018-03-27 | 2022-10-11 | 孙嘉琳 | 一种增强型抗肿瘤融合蛋白及制备方法及用途 |
US20190300610A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Hummingbird Bioscience Pte. Ltd. | Vista antigen-binding molecules |
GB201814562D0 (en) | 2018-09-07 | 2018-10-24 | Hummingbird Bioscience Pte Ltd | Vista antigen-binding molecules |
WO2019185163A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte. Ltd. | Vista antigen-binding molecules |
US11980507B2 (en) | 2018-05-02 | 2024-05-14 | Augmedics Ltd. | Registration of a fiducial marker for an augmented reality system |
JP7195572B2 (ja) * | 2018-05-28 | 2022-12-26 | 国立大学法人滋賀医科大学 | 低免疫状態の回復機能を有する細胞捕集材及び細胞捕集用カラム |
US20220073617A1 (en) * | 2018-07-11 | 2022-03-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies Binding to Vista at Acidic pH |
MA53160A (fr) * | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Pf Medicament | Récepteur pour vista |
CN109187982B (zh) * | 2018-08-02 | 2021-06-04 | 浙江康佰裕生物科技有限公司 | 一种tlr类疫苗佐剂的筛选和鉴定方法 |
US11766296B2 (en) | 2018-11-26 | 2023-09-26 | Augmedics Ltd. | Tracking system for image-guided surgery |
CN109833480B (zh) * | 2019-03-22 | 2021-09-07 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 靶向nk细胞免疫检查点治疗感染性疾病的方法 |
JP2022533711A (ja) | 2019-05-22 | 2022-07-25 | レイドス, インコーポレイテッド | Lag3結合ペプチド |
US11980506B2 (en) | 2019-07-29 | 2024-05-14 | Augmedics Ltd. | Fiducial marker |
JP2022548292A (ja) * | 2019-09-19 | 2022-11-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 酸性pHでVISTAと結合する抗体 |
US11382712B2 (en) | 2019-12-22 | 2022-07-12 | Augmedics Ltd. | Mirroring in image guided surgery |
JP2023529839A (ja) | 2020-06-04 | 2023-07-12 | レイドス, インコーポレイテッド | 免疫調節性化合物 |
US11578102B2 (en) | 2020-07-31 | 2023-02-14 | Leidos, Inc. | LAG3 binding peptides |
EP4225444A1 (en) | 2020-10-12 | 2023-08-16 | Leidos, Inc. | Immunomodulatory peptides |
EP4240409A1 (en) * | 2020-11-04 | 2023-09-13 | The Trustees Of Dartmouth College | Vista agonist for treatment/prevention of ischemic and/or reperfusion injury |
CN114887080B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-10-31 | 深圳瑞吉生物科技有限公司 | 一种mRNA剂型的免疫抑制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的应用 |
CN113046438B (zh) * | 2021-03-26 | 2022-03-22 | 中国医学科学院北京协和医院 | 一种纳入分子分型和免疫评分的子宫内膜癌预后评价系统 |
CN112940125B (zh) * | 2021-04-25 | 2022-04-12 | 福州迈新生物技术开发有限公司 | 抗vista蛋白的单克隆抗体及其细胞株、制备方法和应用 |
US11896445B2 (en) | 2021-07-07 | 2024-02-13 | Augmedics Ltd. | Iliac pin and adapter |
WO2023193794A1 (zh) * | 2022-04-07 | 2023-10-12 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗vista抗体在联合用药中的应用 |
WO2023215549A1 (en) * | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Case Western Reserve University | Immunostimulatory nanoparticle |
WO2023235839A1 (en) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Immunext, Inc. | Development of vista-centric tumor immunophenotyping for identification of potential biomarkers for anti-vista therapy |
CN117077368B (zh) * | 2023-07-07 | 2024-02-06 | 华中科技大学 | 计及工业综合需求响应的综合能源系统众目标规划方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000184880A (ja) * | 1998-10-14 | 2000-07-04 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ガン細胞特異的傷害性t細胞の増殖・活性化誘導方法及びそれに用いるデバイス |
JP2008543774A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-04 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート | プログラム細胞死1(pd−1)経路を阻害することによる持続感染および癌の処置のための方法および組成物 |
JP2009060905A (ja) * | 1993-07-26 | 2009-03-26 | Dana-Farber Cancer Inst Inc | B7−2:ctla4/cd28カウンターレセプター |
WO2011120013A2 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Trustees Of Dartmouth College | Vista regulatory t cell mediator protein, vista binding agents and use thereof |
Family Cites Families (235)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
NO812612L (no) | 1980-08-06 | 1982-02-08 | Ferring Pharma Ltd | Enzym-inhibitorer. |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4517288A (en) | 1981-01-23 | 1985-05-14 | American Hospital Supply Corp. | Solid phase system for ligand assay |
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4873191A (en) | 1981-06-12 | 1989-10-10 | Ohio University | Genetic transformation of zygotes |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4870009A (en) | 1982-11-22 | 1989-09-26 | The Salk Institute For Biological Studies | Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
DE3572982D1 (en) | 1984-03-06 | 1989-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US5288641A (en) | 1984-06-04 | 1994-02-22 | Arch Development Corporation | Herpes Simplex virus as a vector |
US4736866A (en) | 1984-06-22 | 1988-04-12 | President And Fellows Of Harvard College | Transgenic non-human mammals |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
US4699880A (en) | 1984-09-25 | 1987-10-13 | Immunomedics, Inc. | Method of producing monoclonal anti-idiotype antibody |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
JPS63501765A (ja) | 1985-11-01 | 1988-07-21 | インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング インコ−ポレ−テッド | 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途 |
CA1291031C (en) | 1985-12-23 | 1991-10-22 | Nikolaas C.J. De Jaeger | Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances |
JPS63502716A (ja) | 1986-03-07 | 1988-10-13 | マサチューセッツ・インステチュート・オブ・テクノロジー | 糖タンパク安定性の強化方法 |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
DE122007000007I2 (de) | 1986-04-09 | 2010-12-30 | Genzyme Corp | Genetisch transformierte Tiere, die ein gewünschtes Protein in Milch absondern |
US4954617A (en) | 1986-07-07 | 1990-09-04 | Trustees Of Dartmouth College | Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US5116742A (en) | 1986-12-03 | 1992-05-26 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods |
US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・2・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
JPH02500329A (ja) | 1987-05-21 | 1990-02-08 | クリエイテイブ・バイオマリキユールズ・インコーポレーテツド | ターゲット化多機能蛋白質 |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4873316A (en) | 1987-06-23 | 1989-10-10 | Biogen, Inc. | Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
ATE135370T1 (de) | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US5328470A (en) | 1989-03-31 | 1994-07-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of diseases by site-specific instillation of cells or site-specific transformation of cells and kits therefor |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5763266A (en) | 1989-06-15 | 1998-06-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods, compositions and devices for maintaining and growing human stem and/or hematopoietics cells |
DE3923279A1 (de) | 1989-07-14 | 1990-01-18 | Will W Prof Dr Minuth | Minusheets ist ein neues produkt, um zellen in beliebigen behaeltnissen in hochdifferenzierter form auf einer moeglichst natuerlichen unterlage zu kultivieren |
CA2045175C (en) | 1989-11-06 | 2003-03-18 | Arthur I. Skoultchi | Production of proteins using homologous recombination |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5272071A (en) | 1989-12-22 | 1993-12-21 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line |
US6153737A (en) | 1990-01-11 | 2000-11-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DK0463151T3 (da) | 1990-01-12 | 1996-07-01 | Cell Genesys Inc | Frembringelse af xenogene antistoffer |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5283173A (en) | 1990-01-24 | 1994-02-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | System to detect protein-protein interactions |
US6641809B1 (en) | 1990-03-26 | 2003-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of regulating cellular processes mediated by B7 and CD28 |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5747469A (en) | 1991-03-06 | 1998-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53 |
AU660981B2 (en) | 1991-03-12 | 1995-07-13 | Astellas Us Llc | CD2-binding domain of lymphocyte function associated antigen 3 |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1992022653A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
US5844095A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | CTLA4 Ig fusion proteins |
IL99120A0 (en) | 1991-08-07 | 1992-07-15 | Yeda Res & Dev | Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
US5660827A (en) | 1992-03-05 | 1997-08-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibodies that bind to endoglin |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
CA2118508A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Elizabeth S. Ward | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US6172208B1 (en) | 1992-07-06 | 2001-01-09 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides modified with conjugate groups |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
CA2148252C (en) | 1992-10-30 | 2007-06-12 | Roger Brent | Interaction trap system for isolating novel proteins |
GB9223377D0 (en) | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
GB9225453D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Medical Res Council | Binding proteins |
GB9302660D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Sihra Kirpal S | A building system |
AU6445894A (en) | 1993-03-19 | 1994-10-11 | Duke University | Method of treatment of tumors with an antibody binding to tenascin |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
JPH08511166A (ja) | 1993-06-04 | 1996-11-26 | アメリカ合衆国 | T細胞の増殖を選択的に刺激する方法 |
AU691811B2 (en) | 1993-06-16 | 1998-05-28 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
EP0728139B1 (en) | 1993-09-03 | 2003-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
DE69534530T2 (de) | 1994-08-12 | 2006-07-06 | Immunomedics, Inc. | Für b-zell-lymphom und leukämiezellen spezifische immunkonjugate und humane antikörper |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5801155A (en) | 1995-04-03 | 1998-09-01 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Covalently linked oligonucleotide minor grove binder conjugates |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
US5985653A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-16 | Aastrom Biosciences, Inc. | Incubator apparatus for use in a system for maintaining and growing biological cells |
US6096532A (en) | 1995-06-07 | 2000-08-01 | Aastrom Biosciences, Inc. | Processor apparatus for use in a system for maintaining and growing biological cells |
US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
GB9517780D0 (en) | 1995-08-31 | 1995-11-01 | Roslin Inst Edinburgh | Biological manipulation |
GB9517779D0 (en) | 1995-08-31 | 1995-11-01 | Roslin Inst Edinburgh | Biological manipulation |
US5723125A (en) | 1995-12-28 | 1998-03-03 | Tanox Biosystems, Inc. | Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
US6444806B1 (en) | 1996-04-30 | 2002-09-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Conjugates and methods of forming conjugates of oligonucleotides and carbohydrates |
US5922845A (en) | 1996-07-11 | 1999-07-13 | Medarex, Inc. | Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies |
US6653104B2 (en) | 1996-10-17 | 2003-11-25 | Immunomedics, Inc. | Immunotoxins, comprising an internalizing antibody, directed against malignant and normal cells |
AU5585598A (en) | 1996-11-13 | 1998-06-03 | Cold Spring Harbor Laboratory | Therapeutic uses for nitric oxide inhibitors |
US6593372B2 (en) | 1996-11-13 | 2003-07-15 | Cold Spring Harbor Laboratory | Therapeutic uses for nitric oxide inhibitors |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
US20060084082A1 (en) | 1997-03-07 | 2006-04-20 | Human Genome Sciences, Inc. | 186 human secreted proteins |
DE19742706B4 (de) | 1997-09-26 | 2013-07-25 | Pieris Proteolab Ag | Lipocalinmuteine |
WO1999026657A1 (en) | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
US6982323B1 (en) | 1997-12-23 | 2006-01-03 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric proteins for diagnosis and treatment of diabetes |
US6006758A (en) | 1998-02-03 | 1999-12-28 | University Of Maryland | Method and device for the detection and removal of head lice |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
EP2261229A3 (en) | 1998-04-20 | 2011-03-23 | GlycArt Biotechnology AG | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US6300319B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeted oligonucleotide conjugates |
CN1178952C (zh) | 1998-07-28 | 2004-12-08 | 加利福尼亚大学董事会 | 编码与感觉转导有关的g-蛋白偶联受体的核酸 |
US6924355B2 (en) | 1998-09-01 | 2005-08-02 | Genentech, Inc. | PRO1343 polypeptides |
US6951921B2 (en) | 1998-09-01 | 2005-10-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6335437B1 (en) | 1998-09-07 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of conjugated oligomers |
IL127127A0 (en) | 1998-11-18 | 1999-09-22 | Peptor Ltd | Small functional units of antibody heavy chain variable regions |
JP4892132B2 (ja) | 1998-11-24 | 2012-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 70kD熱ショック蛋白による化合物の細胞内標的輸送 |
US7115396B2 (en) | 1998-12-10 | 2006-10-03 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
CA2359067C (en) | 1999-01-15 | 2017-03-14 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2264166B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
US6696686B1 (en) | 1999-06-06 | 2004-02-24 | Elgems Ltd. | SPECT for breast cancer detection |
CA2377513A1 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Universitat Zurich | Hetero-associating coiled-coil peptides |
WO2001001137A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Children's Medical Center Corporation | Fusion protein and uses thereof |
US7754855B1 (en) | 1999-07-13 | 2010-07-13 | Bolder Biotechnology, Inc. | Immunoglobulin fusion proteins |
BR0013581A (pt) | 1999-08-23 | 2002-07-02 | Dana Faber Cancer Inst Inc | Pd-1, um receptor para b7-4, e usos para isto |
MXPA02001911A (es) | 1999-08-24 | 2003-07-21 | Medarex Inc | Anticuerpos ctla-4 humanos y sus usos. |
US6395437B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-05-28 | Advanced Micro Devices, Inc. | Junction profiling using a scanning voltage micrograph |
KR100835265B1 (ko) | 2000-03-24 | 2008-06-09 | 파마시아 코포레이션 | 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염 |
HUP0300369A2 (hu) | 2000-04-11 | 2003-06-28 | Genentech, Inc. | Többértékű antitestek és alkalmazásuk |
US6545170B2 (en) | 2000-04-13 | 2003-04-08 | Pharmacia Corporation | 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
DE60140474D1 (de) | 2000-09-08 | 2009-12-24 | Univ Zuerich | Sammlung von proteinen mit sich wiederholenden sequenzen (repeat proteins), die repetitive sequenzmodule enthalten |
US6559279B1 (en) | 2000-09-08 | 2003-05-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing peptide derivatized oligomeric compounds |
IL155139A0 (en) | 2000-10-06 | 2003-10-31 | Novartis Ag | Targeting molecules for adenoviral vectors |
ES2295228T3 (es) | 2000-11-30 | 2008-04-16 | Medarex, Inc. | Roedores transcromosomicos transgenicos para la preparacion de anticuerpos humanos. |
WO2002064834A1 (en) | 2001-01-04 | 2002-08-22 | Myriad Genetics, Inc. | Novel two-hybrid system and use thereof |
US20050063948A1 (en) | 2001-03-08 | 2005-03-24 | Dickerson Erin B. | Methods for targeting interleukin-12 to malignant endothelium |
WO2002097031A2 (en) | 2001-03-28 | 2002-12-05 | Incyte Genomics, Inc. | Molecules for diagnostics and therapeutics |
ITTV20010035A1 (it) | 2001-03-30 | 2002-09-30 | Bettio Group Srl | Zanzariera con dispositivo di aggancio e sgancio rapido della barra maniglia |
JP2004532038A (ja) | 2001-05-17 | 2004-10-21 | ディヴァーサ コーポレイション | 新規抗原結合分子の治療、診断、予防、酵素、産業ならびに農業各分野への応用とそのための新規抗原結合分子の作製とスクリーニングの方法 |
EA007275B1 (ru) | 2001-05-24 | 2006-08-25 | Займодженетикс, Инк. | Слитые белки taci-иммуноглобулина |
US20030031671A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Sydney Welt | Methods of treating colon cancer utilizing tumor-specific antibodies |
EP2281837B1 (en) | 2001-08-10 | 2016-10-05 | Aberdeen University | Antigen binding domains from fish |
US6797493B2 (en) | 2001-10-01 | 2004-09-28 | Lee-Hwei K. Sun | Fc fusion proteins of human granulocyte colony-stimulating factor with increased biological activities |
ATE430580T1 (de) | 2001-10-25 | 2009-05-15 | Genentech Inc | Glycoprotein-zusammensetzungen |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
NZ553470A (en) | 2002-03-15 | 2008-10-31 | Schering Corp | Methods of modulating CD200 receptors |
MXPA04009924A (es) | 2002-04-09 | 2005-07-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Celulas de genoma modificado. |
PT2206517T (pt) * | 2002-07-03 | 2023-11-07 | Tasuku Honjo | Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1 |
GB2392158B (en) | 2002-08-21 | 2005-02-16 | Proimmune Ltd | Chimeric MHC protein and oligomer thereof |
AU2003284891A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Ludwig Institute For Cancer Research | A34 and a33-like 3 dna, proteins, antibodies thereto and methods of treatment using same |
US8119117B2 (en) | 2002-11-12 | 2012-02-21 | Vaxum, Llc | Adenoviral expression vector comprising a CD40L fusion protein adapted to elicit cellular immunity |
ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
CA2531238C (en) | 2003-07-04 | 2015-02-24 | Affibody Ab | Polypeptides having binding affinity for her2 |
WO2005019255A1 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Pieris Proteolab Ag | Muteins of tear lipocalin |
US20060134105A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
TW200531979A (en) | 2003-12-05 | 2005-10-01 | Compound Therapeutics Inc | Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors |
US20050256576A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-17 | Moskowitz Nathan C | Artificial expansile total lumbar and thoracic discs for posterior placement without supplemental instrumentation and its adaptation for anterior placement of artificial cervical, thoracic and lumbar discs |
DE602005016917D1 (de) | 2004-05-13 | 2009-11-12 | Lilly Co Eli | Fgf-21-fusionsproteine |
DK1781682T3 (da) | 2004-06-24 | 2013-06-03 | Mayo Foundation | B7-H5, et kostimulerende polypeptid |
EP1814573B1 (en) | 2004-10-29 | 2016-03-09 | ratiopharm GmbH | Remodeling and glycopegylation of fibroblast growth factor (fgf) |
US7807619B2 (en) | 2004-11-01 | 2010-10-05 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modification of biomolecules |
US7700099B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-04-20 | Merck & Co., Inc. | Non-immunostimulatory antibody and compositions containing the same |
US8231872B2 (en) | 2005-04-25 | 2012-07-31 | The Trustees Of Dartmouth College | Regulatory T cell mediator proteins and uses thereof |
WO2006116181A2 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Trustees Of Dartmouth College | Regulatory t cell mediator proteins and uses thereof |
WO2007030198A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-03-15 | Human Biosystems | Improved methods and solutions for storing donor organs |
US7531164B2 (en) | 2005-10-21 | 2009-05-12 | Duke University | Preventing bacterial or viral infectivity and composition containing infection preventing additive |
US7655778B2 (en) | 2006-02-28 | 2010-02-02 | Curonix Co., Ltd. | SISP-1, a novel p53 target gene and use thereof |
EP2059533B1 (en) | 2006-08-30 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
EP1958957A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-20 | NascaCell Technologies AG | Polypeptide comprising a knottin protein moiety |
EP3663318A1 (en) | 2008-01-07 | 2020-06-10 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
EP2321345A1 (en) | 2008-07-28 | 2011-05-18 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Multi-specific binding proteins targeting b cell disorders |
EA201170375A1 (ru) | 2008-08-25 | 2012-03-30 | Эмплиммьюн, Инк. | Антагонисты pd-1 и способы их применения |
EP2349291B1 (en) | 2008-10-03 | 2012-12-05 | Emory University | Agonists of toll-like receptor 5 for the treatment of graft-versus-host disease |
WO2010146059A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
ES2557454T3 (es) | 2009-12-10 | 2016-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos que se unen al dominio extracelular 4 de CSF1R humana y su utilización |
EP3075390A1 (en) | 2010-01-19 | 2016-10-05 | Immunomedics Inc. | Novel class of monospecific and bispecific humanized antibodies that target the insulin-like growth factor type i receptor (igf-1r) |
US20150231215A1 (en) | 2012-06-22 | 2015-08-20 | Randolph J. Noelle | VISTA Antagonist and Methods of Use |
US10745467B2 (en) | 2010-03-26 | 2020-08-18 | The Trustees Of Dartmouth College | VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders |
US20180237525A9 (en) | 2010-03-26 | 2018-08-23 | Randolph J. Noelle | VISTA Agonist and Methods of Use |
EP2371369A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Institut Gustave Roussy (IGR) | EGFR inhibitor and antiviral agent for simultaneous, separate or sequential use in the treatment and/or prevention and/or palliation of cancer |
US20110245469A1 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Athena Discovery, Inc. | Intermediates formed in biosynthesis of relaxin-fusion proteins with extended in vivo half-lives |
KR102221068B1 (ko) | 2011-08-10 | 2021-02-25 | 란케나우 인스티튜트 포 메디칼 리서치 | 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
KR20150018604A (ko) | 2012-06-06 | 2015-02-23 | 온코메드 파마슈티칼스, 인크. | 히포 경로를 조절하는 결합제 및 그의 용도 |
US9890215B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-02-13 | King's College London | Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer |
DK3421486T3 (da) | 2012-06-22 | 2023-12-04 | The Trustees Of Darthmouth College | Nye Vista-IG-konstruktioner og anvendelse af Vista-IG til behandling af autoimmune, allergiske og inflammatoriske lidelser |
US9381244B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-07-05 | King's College London | VISTA modulators for diagnosis and treatment of cancer |
AU2014268298B2 (en) | 2013-05-24 | 2019-01-17 | Medlmmune, Llc | Anti-B7-H5 antibodies and their uses |
WO2014197849A2 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-11 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
US11014987B2 (en) | 2013-12-24 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutics Nv | Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same |
EP4043493A1 (en) | 2013-12-24 | 2022-08-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Anti-vista antibodies and fragments |
AU2015206189B2 (en) | 2014-01-14 | 2019-06-20 | Kings College London | VISTA antagonist and methods of use |
CA2946538A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Del Mar Pharmaceuticals | Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
AU2015274504B2 (en) | 2014-06-11 | 2021-02-04 | Kathy A. Green | Use of VISTA agonists and antagonists to suppress or enhance humoral immunity |
CN107405398A (zh) | 2014-12-05 | 2017-11-28 | 伊穆奈克斯特股份有限公司 | 鉴定vsig8作为推定vista受体及其用以产生vista/vsig8激动剂和拮抗剂的用途 |
JP7026509B2 (ja) | 2015-06-24 | 2022-02-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌブイ | 抗vista抗体およびフラグメント |
JP2019509993A (ja) | 2016-02-12 | 2019-04-11 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌブイ | 抗vista(b7h5)抗体 |
UA125382C2 (uk) | 2016-04-15 | 2022-03-02 | Імьюнекст Інк. | Антитіла проти людського vista та їх застосування |
WO2017181109A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Michael Molloy | Anti-human vista antibodies and use thereof |
CA3032146A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Bio-Techne Corporation | Identification of vsig3/vista as a novel immune checkpoint and use thereof for immunotherapy |
-
2013
- 2013-09-09 US US14/021,353 patent/US9381244B2/en active Active
- 2013-09-09 EP EP13834707.5A patent/EP2892558B1/en active Active
- 2013-09-09 CA CA2884704A patent/CA2884704C/en active Active
- 2013-09-09 EP EP19161747.1A patent/EP3552628A1/en active Pending
- 2013-09-09 JP JP2015531291A patent/JP6368308B2/ja active Active
- 2013-09-09 AU AU2013312211A patent/AU2013312211B2/en active Active
- 2013-09-09 WO PCT/US2013/058785 patent/WO2014039983A1/en active Search and Examination
- 2013-09-09 CN CN201910033615.7A patent/CN109793893B/zh active Active
- 2013-09-09 CN CN201380058195.9A patent/CN105246507B/zh active Active
-
2016
- 2016-06-06 US US15/174,213 patent/US20170112929A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-06 JP JP2018129016A patent/JP6917952B2/ja active Active
-
2019
- 2019-05-14 US US16/411,488 patent/US11529416B2/en active Active
-
2022
- 2022-12-15 US US18/066,581 patent/US20230338525A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009060905A (ja) * | 1993-07-26 | 2009-03-26 | Dana-Farber Cancer Inst Inc | B7−2:ctla4/cd28カウンターレセプター |
JP2000184880A (ja) * | 1998-10-14 | 2000-07-04 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ガン細胞特異的傷害性t細胞の増殖・活性化誘導方法及びそれに用いるデバイス |
JP2008543774A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-04 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート | プログラム細胞死1(pd−1)経路を阻害することによる持続感染および癌の処置のための方法および組成物 |
WO2011120013A2 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Trustees Of Dartmouth College | Vista regulatory t cell mediator protein, vista binding agents and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6917952B2 (ja) | 2021-08-11 |
US11529416B2 (en) | 2022-12-20 |
CN105246507B (zh) | 2019-01-25 |
CN109793893A (zh) | 2019-05-24 |
EP2892558B1 (en) | 2019-04-10 |
AU2013312211B2 (en) | 2018-03-29 |
US20170112929A1 (en) | 2017-04-27 |
US20200085947A1 (en) | 2020-03-19 |
EP2892558A4 (en) | 2016-04-20 |
JP2015533796A (ja) | 2015-11-26 |
CA2884704A1 (en) | 2014-03-13 |
US20140105912A1 (en) | 2014-04-17 |
CN105246507A (zh) | 2016-01-13 |
EP2892558A1 (en) | 2015-07-15 |
JP6368308B2 (ja) | 2018-08-01 |
AU2013312211A1 (en) | 2015-04-16 |
US20230338525A1 (en) | 2023-10-26 |
US9381244B2 (en) | 2016-07-05 |
CA2884704C (en) | 2023-04-04 |
WO2014039983A1 (en) | 2014-03-13 |
CN109793893B (zh) | 2023-05-26 |
EP3552628A1 (en) | 2019-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6917952B2 (ja) | 癌の診断および治療のためのvista調節剤 | |
JP6665139B2 (ja) | 新規VISTA−Igコンストラクト及び自己免疫、アレルギー性及び炎症性障害の処置のためのVISTA−Igの使用 | |
US20220048998A1 (en) | Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer | |
US20210032317A1 (en) | Vista-ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180806 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180806 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190418 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190717 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190917 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191018 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200330 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200629 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210323 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210611 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210623 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210720 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6917952 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |