JP2018138055A - 臓器移植患者における移植片拒絶反応の非侵襲的診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
臓器移植は、患者が臓器の不全または障害を有する場合に生命を救う重要な医学的手技であり、現在では、心臓、肺、腎臓、および肝臓を含む多くの臓器を移植することが可能である。場合によっては、移植された臓器がレシピエント患者によって拒絶されることもあり、これにより生命を脅かす状況が生じる。拒絶反応に関して患者をモニターすることは難しくかつ高額であり、侵襲的手技を必要とする場合が多い。さらに、現在の監視方法は十分な感度が不足している。
ドナーから移植を受けた対象由来の試料を提供する段階;
該ドナー移植片由来の1つまたは複数の核酸の有無を判定する段階であって、該ドナー由来の該1つまたは複数の核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階;および
該1つまたは複数の核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断または予測する段階
を含む、移植の状態または転帰を診断または予測する方法。
[本発明1002]
移植の状態または転帰が、拒絶反応、寛容、非拒絶性の同種移植片傷害、移植片機能、移植片生着、慢性移植片傷害、または薬理学的免疫抑制力価を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
非拒絶性の同種移植片傷害が、虚血性傷害、ウイルス感染、周術期虚血、再灌流傷害、高血圧、生理的ストレス、活性酸素種に起因する傷害、および薬理学的薬剤によって起こる傷害の群より選択される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
試料が、血液、血清、尿、および便からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
マーカープロファイルが多型マーカープロファイルである、本発明1001の方法。
[本発明1006]
多型マーカープロファイルが、1つもしくは複数の一塩基多型(SNP)、1つもしくは複数の制限断片長多型(RFLP)、1つもしくは複数の短いタンデム反復(STR)、1つもしくは複数のタンデム反復数(VNTR)、1つもしくは複数の高頻度可変領域、1つもしくは複数のミニサテライト、1つもしくは複数のジヌクレオチド反復、1つもしくは複数のトリヌクレオチド反復、1つもしくは複数のテトラヌクレオチド反復、1つもしくは複数の単純配列反復、または1つもしくは複数の挿入エレメントを含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
多型マーカープロファイルが1つまたは複数のSNPを含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
移植が、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、膵臓移植、肺移植、腸移植、および皮膚移植からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、一本鎖DNAヘアピン、DNA/RNAハイブリッド、RNA、およびRNAヘアピンからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、およびcDNAからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1011]
核酸がmRNAである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
核酸が、循環しているドナー細胞から得られる、本発明1009〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
核酸が、循環している無細胞DNAである、本発明1001の方法。
[本発明1014]
1つまたは複数の核酸の有無が、配列決定、核酸アレイ、およびPCRからなる群より選択される方法によって判定される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
配列決定がショットガン配列決定である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
アレイがDNAアレイである、本発明1014の方法。
[本発明1017]
DNAアレイが多型アレイである、本発明1016の方法。
[本発明1018]
多型アレイがSNPアレイである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
1つまたは複数の核酸を定量する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1020]
1つまたは複数の核酸の量が移植の状態または転帰を示す、本発明1019の方法。
[本発明1021]
所定の閾値を上回る1つまたは複数の核酸の量が、移植の状態または転帰を示す、本発明1020の方法。
[本発明1022]
閾値が、移植片拒絶反応またはその他の病態の所見のない臨床的に安定した移植後患者の規範的値である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
移植の異なる転帰または状態に対して異なる所定の閾値が存在する、本発明1021の方法。
[本発明1024]
1つまたは複数の核酸の量の時間的な差が、移植の状態または転帰を示す、本発明1020の方法。
[本発明1025]
マーカープロファイルが、移植ドナーの遺伝子型を同定することにより決定される、本発明1001の方法。
[本発明1026]
移植を受ける対象の遺伝子型を同定する段階をさらに含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
移植ドナーと移植を受ける対象を識別できるマーカーのプロファイルを確立する段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
遺伝子型同定が、配列決定、核酸アレイ、およびPCRからなる群より選択される方法によって行われる、本発明1025〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
少なくとも56%の感度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1030]
少なくと78%の感度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1031]
約70%〜約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1032]
約80%〜約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1033]
約90%〜約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1034]
約100%の特異度を有する、本発明1001の方法。
[本発明1035]
(i) ドナーから移植を受けた対象由来の試料中で検出された1つまたは複数の核酸からのデータを受信する段階であり、該1つまたは複数の核酸が該ドナー移植片由来の核酸であり、かつ該ドナー由来の該1つまたは複数の核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階;および
(ii) 該1つまたは複数の核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断または予測する段階
をコンピュータに実施させるための、その上に記録された1組の指示
を含むコンピュータ可読媒体。
参照による組み入れ
本明細書において引用される出版物および特許出願はすべて、個々の出版物または特許出願が詳細にかつ個別に参照により組み入れられることが示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の特に好ましい態様について詳細に言及する。好ましい態様の例は、以下の実施例の項において説明する。
移植を受けた対象における移植の状態または転帰を診断または予測するための方法、装置、組成物、およびキットが提供される。
循環しているまたは無細胞のDNAは、1948年にヒト血漿中で最初に検出された(Mandel, P. Metais, P., C R Acad. Sci. Paris, 142, 241-243 (1948)) それ以来、疾患とのそのつながりがいくつかの領域で確証された。(Tong, Y.K. Lo, Y.M., Clin Chim Acta, 363, 187-196 (2006)) 研究から、血液中の循環核酸の多くが壊死細胞またはアポトーシス細胞から生じ(Giacona, M.B., et al., Pancreas, 17, 89-97 (1998))、アポトーシスによる核酸レベルの大きな上昇が癌などの疾患において認められることが明らかにされている。(Giacona, M.B., et al., Pancreas, 17, 89-97 (1998);Fournie, G.J., et al., Cancer Lett, 91, 221-227 (1995)) 循環DNAが、癌遺伝子における変異、マイクロサテライト変化、およびある種の癌に関してはウイルスゲノム配列を含む、疾患の顕著な徴候を有する癌については特に、血漿中のDNAまたはRNAが疾患の潜在的バイオマーカーとしてますます研究されるようになってきている。例えば、Diehlらは最近、全循環DNA中の低レベルの循環腫瘍DNAに関する定量的アッセイが、臨床的に用いられている標準バイオマーカーである癌胎児抗原と比較して、結腸直腸癌の再発を検出するためのより優れたマーカーとして役立つことを実証した。(Diehl, F., et al., Proc Natl Acad Sci, 102, 16368-16373 (2005); Diehl, F., et al., Nat Med, 14, 985-990 (2008)) Maheswaranらは、薬物治療に影響を及ぼす、肺癌患者における上皮増殖因子受容体の活性化変異を検出するための、血漿中の循環細胞の遺伝子型同定の使用を報告した。(Maheswaran, S., et al., N Engl J Med, 359, 366-377 (2008)) これらの結果を合わせて、血漿中に遊離しているかまたは循環細胞に由来する両方の循環DNAが、癌の検出および治療における有用な種として確証される。循環DNAはまた、胎児診断に関して健常患者においても有用であり、母体血液中で循環している胎児DNAは、性別、rhesus D状態、胎児異数性、および伴性障害のマーカーとして役立つ。Fanらは最近、羊水穿刺または絨毛採取などのより侵襲性が高くかつリスクの高い技法に取って代わることのできる方法論である、母体血液試料から得られた無細胞DNAのショットガン配列決定により胎児異数性を検出するための戦略を実証した。(Fan, H.C., Blumenfeld, Y.J., Chitkara, U., Hudgins, L., Quake, S.R., Proc Natl Acad Sci, 105, 16266-16271 (2008))
いくつかの態様において、本発明は、移植の状態または転帰の診断、予後診断、検出、および/または治療のために、血漿中に遊離しているかまたは循環細胞に由来するかいずれかの循環核酸を検出および/または定量するための方法、装置、組成物、およびキットを提供する。性別不一致な肝臓および腎臓移植患者におけるドナーDNAの検出の主張が存在する;女性患者の血液中の男性ドナー由来のY染色体配列を探索するために、従来のPCRが用いられた。(Lo, Y.M., et al., Lancet, 351, 1329-1330 (1998) しかしながら、後の研究において、Y染色体特異的配列は、より正確な定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)アッセイを用いて、患者18名中16名においてバックグラウンドを超えて検出されなかった。 (Lui, Y.Y., et al., Clin Chem, 49, 495-496 (2003)) 腎臓移植において、同様に性別不一致である移植患者の尿試料が解析され、移植直後および移植片拒絶反応エピソード中に、Y染色体DNAが患者において検出された。(Zhang, J., et al., Clin Chem, 45, 1741-1746 (1999);Zhong, X.Y., et al., Ann N Y Acad Sci, 945, 250-257 (2001))
いくつかの態様において、本明細書に記載される方法は、核酸に対して1つまたは複数の遺伝子解析または検出段階を実施する段階を含む。いくつかの態様において、標的核酸は、移植を受けた対象から採取された試料に由来する。そのような対象は、ヒト、または例えばウシ、ニワトリ、ブタ、ウマ、ウサギ、イヌ、ネコ、もしくはヤギなどの家畜動物であってよい。いくつかの態様において、本発明において用いられる細胞は患者から採取される。動物、例えばヒト由来の試料には、例えば、全血、汗、涙、唾液、耳液(ear flow)、痰、リンパ液、骨髄浮遊液、リンパ液、尿、唾液、精液、膣液、脳脊髄液、脳液、腹水、乳汁、呼吸器液、腸管液、もしくは尿生殖路液の分泌液、組織もしくは臓器(例えば、肺)の洗浄液、または乳房、肺、腸、皮膚、子宮頸部、前立腺、膵臓、心臓、肝臓、および胃などの臓器から採取された組織が含まれ得る。例えば、組織試料は、機能的に関連する細胞または隣接する細胞の領域を含み得る。このような試料は細胞の複雑な集団を含んでよく、これは集団としてアッセイすることもできるし、または亜集団に分離することもできる。このような細胞試料および無細胞試料は、遠心分離、水簸、密度勾配分離、アフェレーシス、親和性選択、パニング、FACS、Hypaqueを用いる遠心分離等によって分離することができる。特定の細胞型で同定されるマーカーに特異的な抗体を使用することによって、相対的に均一な細胞の集団を得ることができる。あるいは、不均一な細胞集団を使用することもできる。細胞はまた、フィルターを使用して分離することもできる。例えば、全血を、所望の細胞型またはクラスを選択する孔径を含むよう操作されたフィルターに適用することもできる。米国特許出願第09/790,673号に開示されているように、5〜10μmの孔径を有するフィルターを使用して、赤血球の溶解後の希釈された全血から細胞を濾過して取り除くことができる。その他の装置は血流から細胞を分離することができる、Demirci U, Toner M., Direct etch method for microfluidic channel and nanoheight post-fabrication by picoliter droplets, Applied Physics Letters 2006; 88 (5), 053117;およびIrimia D, Geba D, Toner M., Universal microfluidic gradient generator, Analytical Chemistry 2006; 78: 3472-3477を参照されたい。試料が得られたならば、これを直接使用することができ、凍結することができ、または適切な培養液中に短期間維持することができる。本発明の方法に従って使用するための1つまたは複数の細胞を単離する方法は、当技術分野で十分に確立された標準的な技法およびプロトコールに従って行われる。
本明細書に記載される方法によって解析され得る試料由来の核酸には、二本鎖DNA、一本鎖DNA、一本鎖DNAヘアピン、DNA/RNAハイブリッド、RNA(例えば、mRNAまたはmiRNA)、およびRNAヘアピンが含まれる。核酸に対して行われ得る遺伝子解析の例には、例えば配列決定、SNP検出、STR検出、RNA発現解析、および遺伝子発現が含まれる。
いくつかの態様では、ドナーおよび移植前のレシピエントの両方の遺伝子型を確立して、移植後の臓器レシピエント由来の血液または尿などの体液中のDNAまたはRNAなどのドナー特異的核酸の検出を可能にするために、本方法、装置、組成物、およびキットが用いられる。このアプローチにより、ドナーおよびレシピエントの性別に無関係な様式で作製され得る、臓器移植によってのみ生じる配列の信頼性のある同定が可能になる。
ドナーおよびレシピエント核酸の遺伝子型同定、ならびに/または移植後のドナー特異的核酸(例えば、SNPなどの多型マーカー)の検出、同定、および/もしくは定量は、PCRによって行うことができる。ドナー特異的核酸を検出、同定、および/または定量するために用いられ得るPCR技法の例には、定量的PCR、定量的蛍光PCR(QF-PCR)、多重蛍光PCR(MF-PCR)、リアルタイムPCR(RT-PCR)、単一細胞PCR、制限断片長多型PCR(PCR-RFLP)、PCR-RFLP/RT-PCR-RFLP、ホットスタートPCR、ネステッドPCR、インサイチューポロノニー(polonony) PCR、インサイチューローリングサークル増幅(RCA)、ブリッジPCR、ピコタイター(picotiter) PCR、およびエマルジョンPCRが含まれるが、これらに限定されない。他の適切な増幅法には、リガーゼ連鎖反応(LCR)、転写増幅、自己持続配列複製、標的ポリヌクレオチド配列の選択的増幅、コンセンサス配列プライムドポリメラーゼ連鎖反応(CP-PCR)、任意プライムドポリメラーゼ連鎖反応(AP-PCR)、縮重オリゴヌクレオチドプライムドPCR(DOP-PCR)、および核酸に基づく配列増幅(NABSA)が含まれる。特定の多型遺伝子座を増幅するために用いられ得るその他の増幅法には、米国特許第5,242,794号、第5,494,810号、第4,988,617号、および第6,582,938号に記載されているものが含まれる。いくつかの態様において、ドナー特異的核酸(例えば、SNPなどの多型マーカー)の検出、同定、および/または定量は、リアルタイムPCRによって行われる。
ドナーおよびレシピエント核酸の遺伝子型同定、ならびに/または移植後のドナー特異的核酸(例えば、SNPなどの多型マーカー)の検出、同定、および/もしくは定量は、全ゲノム配列決定またはエキソーム配列決定などの配列決定によって行うことができる。配列決定は、当技術分野で周知の古典的なサンガー配列決定法により達成することができる。配列はまた、ハイスループットシステムを用いて達成することもでき、そのうちのいくつかによっては、配列決定されたヌクレオチドの、伸長鎖へのその取り込みの直後またはその取り込み時での検出、すなわち配列のリアルタイムまたは実質的にリアルタイムでの検出が可能になる。場合によっては、ハイスループット配列決定は、1時間当たり少なくとも1,000個、少なくとも5,000個、少なくとも10,000個、少なくとも20,000個、少なくとも30,000個、少なくとも40,000個、少なくとも50,000個、少なくとも100,000個、または少なくとも500,000個の配列読み取りを生じ;各読み取りは、読み取り当たり少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも120、または少なくとも150塩基である。配列決定は、鋳型として、ゲノムDNA、RNA転写物由来のcDNA、またはRNAなどの本明細書に記載される核酸を用いて行うことができる。
ドナーおよびレシピエント核酸の遺伝子型同定、ならびに/または移植後のドナー特異的核酸(例えば、SNPなどの多型マーカー)の検出、同定、および/もしくは定量は、アレイ(例えば、SNPアレイ)を用いて行うことができる。収集されたデータの強度を見ることを可能にするスキャナー、ならびに核酸を検出および定量するためのソフトウェアを用いて、結果を可視化することができる。そのような方法は、米国特許第6,505,125号に一部記載されている。核酸を検出および定量するために本発明によって意図される別の方法は、Illumina, Inc.(San Diego)により市販されている、ならびに米国特許第7,035,740号;第7033,754号;第7,025,935号、第6,998,274号;第6, 942,968号;第6,913,884号;第6,890,764号;第6,890,741号;第6,858,394号;第6,812,005号;第6,770,441号;第6,620,584号;第G,544,732号;第6,429,027号;第6,396,995号;第6,355,43 1号、ならびに米国特許出願公開第20060019258号;第0050266432号;第20050244870号;第20050216207号;第20050181394号;第20050164246号;第20040224353号;第20040185482号;第20030198573号;第20030175773号;第20030003490号;第20020187515号;および第20020177141号;ならびにB. E. Stranger, et al., Public Library of Science-Genetics, I (6), December 2005;Jingli Cai, el al., Stem Cells, published online November 17, 2005;C.M. Schwartz, et al., Stem Cells and Development, f 4, 517-534, 2005;Barnes, M., J. el al., Nucleic Acids Research, 33 (1 81, 5914-5923, October 2005;およびBibikova M, et al. Clinical Chemistry, Volume 50,No. 12, 2384-2386, December 2004に記載されているビーズの使用を含む。ビーズアレイ用のRNAを調製するためのさらなる説明は、Kacharmina JE, et al., Methods Enzymol303: 3-18, 1999;Pabon C, et al., Biotechniques 3 1(4): 8769,2001;Van Gelder RN, et a]., Proc Natl Acad Sci USA 87: 1663-7 (1990);およびMurray, SS. BMC Genetics B(SupplI):SX5 (2005)に記載されている。
本明細書における態様のいくつかでは、核酸を定量する。核酸を定量する方法は当技術分野で公知であり、これには、ガスクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー(分配クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、およびアフィニティークロマトグラフィーを含む)、電気泳動(キャピラリー電気泳動、キャピラリーゾーン電気泳動、キャピラリー等電点電気泳動、キャピラリー電気クロマトグラフィー、ミセル動電キャピラリークロマトグラフィー、等速電気泳動、一次的等速電気泳動、およびキャピラリーゲル電気泳動を含む)、比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)、マイクロアレイ、ビーズアレイ、および分子逆転プローブ(MIP)の使用を伴うようなハイスループット遺伝子型同定が含まれるが、これらに限定されない。
標的核酸の検出および/または定量は、当技術分野で公知の蛍光色素を用いて行うことができる。蛍光色素は、典型的には、フルオレセインおよびその誘導体;ローダミンおよびその誘導体;シアニンおよびその誘導体;クマリンおよびその誘導体;Cascade Blue(商標)およびその誘導体;ルシファーイエローおよびその誘導体;BODIPYおよびその誘導体;等などのファミリーに分類され得る。例示的なフルオロフォアには、インドカルボシアニン(C3)、インドジカルボシアニン(C5)、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、テキサスレッド、パシフィックブルー、オレゴングリーン488、Alexa Fluor(登録商標)-355、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor-555、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 647、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680、JOE、リサミン、ローダミングリーン、BODIPY、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、カルボキシ-フルオレセイン(FAM)、フィコエリトリン、ローダミン、ジクロロローダミン(dRhodamine(商標))、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA(商標))、カルボキシ-X-ローダミン(ROX(商標))、LIZ(商標)、VIC(商標)、NED(商標)、PET(商標)、SYBR、PicoGreen、RiboGreen等が含まれる。フルオロフォアおよびその使用の説明は、いくつかある場所の中でも特に、R. Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Products, 9.sup.th ed. (2002), Molecular Probes, Eugene, Oreg.;M. Schena, Microarray Analysis (2003), John Wiley & Sons, Hoboken, N.J.;Synthetic Medicinal Chemistry 2003/2004 Catalog, Berry and Associates, Ann Arbor, Mich.;G. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press (1996);およびGlen Research 2002 Catalog, Sterling, Vaにおいて見出され得る。近赤外色素は、明白に、フルオロフォアおよび蛍光レポーター群という用語の意図される意味の範囲内である。
1つの局面において、本発明は、移植を受けた対象における移植の状態または転帰を診断または予測する方法を提供する。移植の状態または転帰は、拒絶反応、寛容、非拒絶性の移植片傷害、移植片機能、移植片生着、慢性移植片傷害、または薬理学的免疫抑制力価を含み得る。非拒絶性の同種移植片傷害の例には、虚血性傷害、ウイルス感染、周術期虚血、再灌流傷害、高血圧、生理的ストレス、活性酸素種に起因する傷害、および薬理学的薬剤によって起こる傷害が含まれるが、これらに限定されない。移植の状態または転帰は、血管合併症または移植された臓器の新生物病変を含み得る。
上記の方法の1つまたは複数を実行するための試薬およびそのキットもまた提供される。本試薬およびそのキットは大きく異なり得る。関心対象の試薬には、上記の(i) 移植ドナーおよび移植レシピエントの遺伝子型同定;(ii) マーカープロファイルの同定;ならびに(ii) 移植レシピエントから採取された試料中の移植ドナーに由来する1つまたは複数の核酸の検出および/または定量の作成に用いるために特別に設計された試薬が含まれる。
上記の方法はいずれも、コンピュータ記録媒体に記録されているコンピュータ実行可能論理を含むコンピュータプログラム製品によって行われ得る。例えば、コンピュータプログラムは、以下の機能の一部またはすべてを実行することができる:(i) 試料からの核酸の単離を制御すること、(ii) 試料から核酸を前増幅すること、(iii) 試料中の特定の多型領域を増幅、配列決定、またはアレイ化すること、(iv) 試料中のマーカープロファイルを同定および定量すること、(v) 試料から検出されたマーカープロファイルに関するデータを所定の閾値と比較すること、(vi) 移植の状態または転帰を判定すること、(vi) 正常または異常な移植の状態または転帰を示すこと。特に、コンピュータ実行可能論理は、多型(例えば、SNP)の検出および定量に関するデータを解析することができる。
以前に記載されたデジタルPCR(Warren, L., Bryder, D., Weissman, I.L., Quake, S.R., Proc Natl Acad Sci, 103, 17807-17812 (2006);Fan, H.C. Quake, S.R., Anal Chem, 79, 7576-7579 (2007))を用いて、男性または女性の心臓のいずれかを受け取る女性患者について、心内膜生検により3Aまたは3B等級の拒絶反応エピソードが判定されたのと同時に採取された血漿試料中のY染色体および第1染色体マーカーの量を定量した。
図5は、全移植患者をモニターするための一般的戦略を示す。ドナーおよびレシピエントの遺伝子型同定は、ドナーDNAを検出するための一塩基多型(SNP)プロファイルを確立し得る。血漿中の無細胞DNAのショットガン配列決定と、観察される独特のSNPの解析により、試料中の%ドナーDNAの定量が可能になる。血漿中のごくわずかなDNAでは、任意の単一SNPを検出するのは困難である可能性があるが、数十万またはそれ以上のシグナルを考慮することで、高感度が可能となるはずである。
Illumina配列決定の4レーンを用いて、ドナーDNAのレシピエントDNAへの置換の4つの異なるレベルを比較する(図6を参照)。配列決定の誤り率は、現在のところ、塩基置換に関して〜0.3〜0.5%である。SNPコールの選別改善のための品質スコアの使用、または再度配列決定の使用により、誤り率が低下し、感度が上昇するはずである。より多くのSNP位置の使用(完全な遺伝子型同定による)によっても、プロトコールを変更することなく、シグナルの収率が向上するはずである。
Claims (32)
- ドナーから移植を受けた対象由来の試料を提供する段階;
該試料中の複数の異なる標的核酸分子の解析を行うことによって、該ドナー移植片由来の1つまたは複数の循環している無細胞核酸の有無を判定する段階であって、該解析が該循環している無細胞核酸の配列決定によって行われ、該ドナー由来の該1つまたは複数の循環している無細胞核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階;および
該1つまたは複数の循環している無細胞核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断または予測する段階
を含む、移植の状態または転帰を診断、予測、またはモニターする方法。 - 移植の状態または転帰が、拒絶反応、寛容、非拒絶性の同種移植片傷害、移植片生着、慢性移植片傷害、または免疫抑制を含む、請求項1記載の方法。
- 非拒絶性の同種移植片傷害が、虚血性傷害、ウイルス感染、周術期虚血、再灌流傷害、高血圧、生理的ストレス、活性酸素種に起因する傷害、および薬理学的薬剤によって起こる傷害の群より選択される、請求項2記載の方法。
- マーカープロファイルが多型マーカープロファイルである、請求項1記載の方法。
- 多型マーカープロファイルが、1つもしくは複数の一塩基多型(SNP)、1つもしくは複数の制限断片長多型(RFLP)、1つもしくは複数の短いタンデム反復(STR)、1つもしくは複数のタンデム反復数(VNTR)、1つもしくは複数の高頻度可変領域、1つもしくは複数のミニサテライト、1つもしくは複数のジヌクレオチド反復、1つもしくは複数のトリヌクレオチド反復、1つもしくは複数のテトラヌクレオチド反復、1つもしくは複数の単純配列反復、または1つもしくは複数の挿入エレメントを含む、請求項1記載の方法。
- 多型マーカープロファイルが1つまたは複数のSNPを含む、請求項1記載の方法。
- 移植が、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、膵臓移植、肺移植、腸移植、および皮膚移植からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 無細胞核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、一本鎖DNAヘアピン、DNA/RNAハイブリッド、RNA、およびRNAヘアピンからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 無細胞核酸が、二本鎖DNA、一本鎖DNA、およびcDNAからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 無細胞核酸がmRNAである、請求項1記載の方法。
- 無細胞核酸が、循環しているドナー細胞から得られる、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
- 配列決定がショットガン配列決定である、請求項1記載の方法。
- 1つまたは複数の核酸を定量する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 1つまたは複数の無細胞核酸の量が移植の状態または転帰を示す、請求項13記載の方法。
- 所定の閾値を上回る1つまたは複数の無細胞核酸の量が、移植の状態または転帰を示す、請求項14記載の方法。
- 閾値が、移植片拒絶反応またはその他の病態の所見のない臨床的に安定した移植後患者の規範的値である、請求項15記載の方法。
- 移植の異なる転帰または状態に対して異なる所定の閾値が存在する、請求項15記載の方法。
- 1つまたは複数の無細胞核酸の量の時間的な差が、移植の状態または転帰を示す、請求項14記載の方法。
- マーカープロファイルが、移植ドナーの遺伝子型を同定することにより決定される、請求項1記載の方法。
- 移植を受ける対象の遺伝子型を同定する段階をさらに含む、請求項19記載の方法。
- 移植ドナーと移植を受ける対象を識別できるマーカーのプロファイルを確立する段階をさらに含む、請求項20記載の方法。
- 遺伝子型同定が、配列決定、核酸アレイ、およびPCRからなる群より選択される方法によって行われる、請求項19〜21のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも56%の感度を有する、請求項1記載の方法。
- 少なくとも78%の感度を有する、請求項1記載の方法。
- 70%〜100%の特異度を有する、請求項1記載の方法。
- 80%〜100%の特異度を有する、請求項1記載の方法。
- (i) ドナーから移植を受けた対象由来の試料中で検出された1つまたは複数の核酸からのデータを受信する段階であり、該1つまたは複数の核酸が該ドナー移植片由来の核酸であり、かつ該ドナー由来の該1つまたは複数の核酸が、予め決定されたマーカープロファイルに基づいて同定される段階;および
(ii) 該1つまたは複数の核酸の有無に基づいて、移植の状態または転帰を診断または予測する段階
をコンピュータに実施させるための、その上に記録された1組の指示
を含むコンピュータ可読媒体。 - 移植を受けた対象のための免疫抑制療法を決定する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 試料が血液または血清である、請求項1記載の方法。
- 核酸の解析が、多重PCRにより決定される、請求項1記載の方法。
- 核酸の解析が、ドナー由来の移植片に由来する1つまたは複数の核酸を検出するために試料に対して配列決定反応を行うことにより決定される、請求項1記載の方法。
- 予め決定されたマーカープロファイルが、少なくとも20個の異なる多型マーカーを含む、請求項1記載の方法。
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