JP2018048298A - ゲル微粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明に係るゲル微粒子の製造方法は、水系沈殿重合法を用いてゲル微粒子を製造する方法であって、コアモノマーと架橋剤と水との混合液に開始剤を加えて昇温させ、沈殿重合によりコア粒子の分散液を作製する工程と、前記コア粒子の分散液にシェルモノマーと架橋剤とを供給し、沈殿重合により前記コア粒子からミクロンサイズのゲル微粒子を作製するコア粒子の大径化工程と、を備えることを特徴とする。
【選択図】 図1
Description
また、まず沈殿重合の温度制御法によりコア粒子(核となる粒子)を作製し、次いで水溶性モノマーを供給する方法を利用してゲル微粒子を製造する方法も提案されている(非特許文献2、3)この方法によれば最終的に4.7μmの粒子径のゲル微粒子を得ている。
本発明は、水系沈殿重合を用いる方法では作製が困難であったミクロンサイズの大径のゲル微粒子を得ることを可能にするゲル微粒子の製造方法を提供することを目的とする。
なお、本明細書においては、ゲル微粒子を作製する際に核となる粒子をコア粒子と称する。本発明に係るゲル微粒子の製造方法においては、まずコア粒子を作製し、次いで大径化工程により、コア粒子を大径化することによってミクロンサイズのゲル微粒子を作製する。本明細書においては、コア粒子を大径化した後の粒子をゲル微粒子と称する。このゲル微粒子の構成上の特徴としては、ゲル微粒子の中心部を構成するコア粒子とコア粒子を被覆するシェル層の2層構造からなるものということができる。
前記コアモノマーと前記シェルモノマーは同一のモノマーであってもよいし、異なるモノマーであってもよい。また、コアモノマーとシェルモノマーに複数種のモノマーを組み合わせて使用する場合も、同一の組み合わせのモノマーを使用することもできるし、異なる組み合わせのモノマーを使用することもできる。
また、コアモノマーとシェルモノマーとして複数種のモノマーを組み合わせて使用することにより、組み合わせるモノマーを適宜選択することで、ゲル微粒子の特性を変化させることができる。たとえば、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーに荷電基モノマーを組み合わせることで、荷電基を有するゲル微粒子を得ることができる。荷電基モノマーを組み合わせる場合、コア粒子とシェル層の電荷(カルボキシ基)が同じであれば、コアモノマーとシェルモノマーに、共重合モノマー(アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸等)を組み合わせることが可能である。
また、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーに機能性を有するモノマーを組み合わせることで、機能性を付与したゲル微粒子を得ることができる。
架橋剤には下記の架橋剤を選択して使用することができる。
BIS:N,N’-Methylenebis(acrylamide)、HMBA: N,N’-Hexamethylenebis(methacrylamide)、DHEA:N,N’-(1,2-Dihydroxyethylene)-bisacrylamide、PEG : Poly (ethylene glycol) dimethacrylate、DVB: Divinylbenzene、EBA : N, N’-Ethylenebis(acrylamide)。
本発明に係るゲル微粒子の製造方法は、水系沈殿重合法を利用してミクロンサイズのゲル微粒子を製造する方法であり、その製造方法は、まず沈殿重合によりコア粒子を形成し(コア粒子作製工程)、次いで、作製されたコア粒子の分散液に水溶性モノマーを添加して、より大径のゲル微粒子を形成する(大径化工程)という2つの工程からなる。できるだけ大径のゲル微粒子を得るには、できるだけ大径のコア粒子を作製し、そのコア粒子をさらに大径化する方法が有効である。
コア粒子を作製する工程では、容器(フラスコ)にコアモノマーと架橋剤と水とを入れ、混合液を攪拌しながら昇温させて沈殿重合させ、コア粒子を作製する。
コアモノマーには水溶性アクリルアミド誘導体モノマー、架橋剤には水溶性架橋剤を使用する。混合液はフラスコに撹拌棒を取り付けて撹拌(撹拌速度;250rpm)を行い、その際、溶液内の溶存酸素を取り除くため窒素ガスによりバブリングを行う。
その後、窒素フローに切り替え、開始剤水を添加した後、オイルバスの設定温度を一定の速度で昇温させ、沈殿重合させる。
図1では、シェルモノマー溶液を1分間に100μLの速度で5時間滴下し、滴下後1時間経過したところで窒素フローを止め、さらに1時間後にゲル微粒子分散液を回収し、室温まで冷却してゲル微粒子を得る例を示している。
なお、コア粒子の作製に用いるコアモノマーと、コア粒子の大径化に用いるシェルモノマーは、同一のモノマーでなければならない訳ではなく、コアモノマーとシェルモノマーとして異なるモノマーを使用することが可能である。
BIS:N,N’-Methylenebis(acrylamide)、
HMBA: N,N’-Hexamethylenebis(methacrylamide)、
DHEA:N,N’-(1,2-Dihydroxyethylene)-bisacrylamide、
PEG : Poly (ethylene glycol) dimethacrylate、
DVB: Divinylbenzene、
EBA : N, N’-Ethylenebis(acrylamide)
水溶性ラジカル重合開始剤は、開始剤の分解によりラジカルが生成しモノマーに付加することで重合を開始することを目的として使用するものである。
コア粒子の作製工程においては、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーに架橋剤を加えて水系沈殿重合によりコア粒子を作製する。
図2は、架橋剤の添加量と、温度制御条件を変えた場合に、コア粒子径がどのように変化するかを測定した結果を示す。
なお、この実験では、コアモノマーとしてNIPAm、架橋剤としてBISを使用し、開始剤としてV-50を使用した。
温度制御条件としては、1時間で40〜60℃まで昇温させた場合、50〜60℃まで昇温させた場合、1時間にわたり50℃、60℃、70℃に保持した場合について、それぞれ架橋剤の添加量を変えて測定した。
コア粒子の粒子径は動的光散乱法によって測定した。
また、温度条件50〜60℃については、BISの添加量を3mol%とした場合、開始剤添加して12分後に凝集した。したがって、温度条件50〜60℃についてはBISの添加量が2mol%まで示した。
また、温度条件50℃については、BISの添加量を3mol%とした場合、開始剤添加して10分後に凝集した。温度条件50℃についてはBISの添加量が2mol%まで示した。
また、温度条件60℃については、BISの添加量を10mol%とすると、開始剤添加して1分半後に凝集した。
また、水溶性アクリルアミド誘導体モノマー(NIPAm)を100%とし、架橋剤を加えない条件(BIS 0mol%)で、温度条件30〜60℃とした場合は、開始剤添加して23分後に凝集した。BISの添加量を10mol%とした場合と添加量を0mol%とした結果は図2には示していない。
BIS:N,N’-Methylenebis(acrylamide)、AAm:Acrylamide
DHEA:N,N’-(1,2-Dihydroxyethylene)-bisacrylamide
HMBA: N,N’-Hexamethylenebis(methacrylamide)
DVB: Divinylbenzene
PEG : Poly (ethylene glycol) dimethacrylate(PEG200)
PEG : Poly (ethylene glycol) dimethacrylate(PEG500)
コアモノマーにはNIPAmを使用し、温度条件70℃一定、架橋剤の添加量を1mol%とした。粒子径の評価は動的光散乱法を利用した。
図3から、架橋剤としてBIS、DHEA、PEG500を使用した場合に、他の架橋剤よりも大きなコア粒子が得られることを示す。すなわち、コアモノマーに用いているNIPAmよりも溶解度が大きな架橋剤が、粒子径の大きなコア粒子を得る上で有効であると言うことができる。
また、BIS、DHEA、PEG500のうちでは、BISとDHEAが同程度に有効である。ただし、DHEAは分解性架橋剤であるため、より安定なゲル微粒子を作製する目的にはBISが有効であると考えられる。したがって、大径のゲル微粒子を作製する工程では、架橋剤にBISを用いたコア粒子を利用した。
ゲル微粒子はコア粒子を大径化する処理を施すことによって得られる。
コア粒子は前述した方法によって作製した。コアモノマーとしてNIPAm、架橋剤としてBISを使用し、開始剤としてV-50を使用した。温度条件は、1時間で40〜60℃に昇温させる条件とした。
得られたコア粒子の分散液(60℃)にシェルモノマー溶液を1分間に100μLの速度で5時間滴下を行った。シェルモノマー溶液には、モノマーと架橋剤を水35 mLに溶解させ、溶液内の溶存酸素を取り除くために30分間以上窒素ガスによりバブリングしたものを用いた。シェルモノマーにはNIPAmを使用し架橋剤にはBISを使用した。滴下後1時間で窒素フローを止め、その1時間後、得られたゲル微粒子分散液を回収し、室温まで冷却した。
なお、コア粒子の作製時に架橋剤を1.5mol%添加したものは凝集してしまったことを示す。
上述したゲル微粒子の製造方法においては、コア粒子とコアシェル粒子を作製する工程において、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーと架橋剤を使用している。ゲル微粒子の作製に用いる材料はこれらに限るものではなく、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーと水溶性の荷電基モノマーを用いるといった方法も可能である。
図5は、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーとしてNIPAmを使用し、荷電基モノマーとしてアクリル酸(AAc: acrylic acid)を使用してコア粒子を作製したときの粒子径を測定した結果を示す。コア粒子の作製方法は、コアモノマーとして、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーと荷電基モノマーを使用した他は図1に示す方法と同様である。
図5に示す実験結果は、アクリル酸の濃度を増加させることにより、コア粒子の粒子径が増大することを示す。とくに、アクリル酸の濃度を30mol%、架橋剤(BIS)の濃度を1mol%としたときにコア粒子径が最大1161nmになる。
なお、架橋剤(BIS)の濃度が5mol%とした場合、回収物に凝集物が存在していた。また、アクリル酸の濃度を40mol%とした場合、サンプルのpH調整なしでは、DLSによる測定可能範囲を超えてしまった。また、アクリル酸濃度を50mol%とした場合は、開始剤を添加して23分後に凝集した。この結果から、アクリル酸の添加濃度は50mol%程度以下に設定する必要があると考えられる。
表2では、コア粒子の作製工程での、架橋剤(BIS)の添加量を0.5mol%、1mol%、3mol%、4mol%、5mol%とした実験結果を示す。これらのうち、架橋剤の添加量を1mol%としたものについては21200nm、15500nmといったきわめて大径のゲル微粒子を得ることができた。
なお、コア粒子の作製時に架橋剤を5mol%添加したものは凝集してしまったことを示す。なお、架橋剤の添加濃度を4mol%とし、シェルモノマーにNaClを10mM添加したものでは、コアシェル粒子が形成されたが、上記のゲル微粒子と比較すると大きく小径になった。
図6(a)はシェルモノマーに加える架橋剤(BIS)の濃度を3mol%とした場合、図6(b)は1.4mol%とした場合、図6(c)は0.7mol%とした場合である。これら各図を比較すると、シェルモノマーに添加する架橋剤の濃度によってゲル微粒子の粒子径が大きく変化することがわかる。
架橋剤の濃度については、前述したように、コア粒子の作製工程においてもコア粒子の粒子径に大きく関わることが分かっている。図6に示す実験結果は、ゲル微粒子の作製工程において、コア粒子の作製、コア粒子を大径化する工程の双方において、使用する架橋剤の濃度がゲル微粒子の大径化に大きく関わることを示している。
図7はゲル微粒子のpH応答性を蛍光顕微鏡画像を用いて観察した結果を示す。観察対象のゲル微粒子は、シェルモノマーとして架橋剤(BIS)の添加量を3mol%としたものである。
図7(a)はゲル微粒子の分散液をpH=4とした場合、図7(b)はpH=6とした場合、図7(c)はpH=10とした場合のゲル微粒子の蛍光顕微鏡画像である。分散液のpH調整は、精製したゲル微粒子の濃度が約0.003wt%の分散液に、100mMのHCl、NaCl、NaOHをそれぞれ加えることで行った。
図7に示すように、分散液のpHが4、6、10と変化するにしたがってゲル微粒子が大径になることが観察された。
図8(a)はゲル微粒子の分散液をpH=4とした場合、図8(b)はpH=5とした場合、図8(c)はpH=7とした場合である。分散液のpH調整は、精製したゲル微粒子の濃度が約0.003wt%の分散液に、100mMのHCl、NaCl、NaOHをそれぞれ加えることで行った。
図8に示す測定結果は、pHが高くなるにしたがってゲル微粒子の粒子径が小さくなる傾向を示している。これは図7に示した測定結果と逆の傾向である。
図9に示すように、ゲル微粒子の濃度を薄くするにしたがって、ゲル微粒子の粒子径が大きくなること、気水界面で測定したゲル微粒子の粒子径と比べて液中では粒子径が小さくなることがわかる。すなわち、ゲル微粒子は気水界面で変形している可能性が示唆される。
図10は、シェルモノマーへの塩添加の有無が、二次粒子の発生に作用することを示すもので、シェルモノマーのBISの添加量を3mol%としたゲル微粒子について観察した結果を示す。
図10(a)はシェルモノマーに塩添加なしで作製した場合、(b)は塩10mM添加した場合のゲル微粒子分散液の乾燥時の光学顕微鏡画像である。
図10に示すように、塩添加により二次粒子の発生が抑制できたことが観察された。二次粒子は、シェルモノマーがコア粒子に十分に付与されていないことを示唆する結果であるため、二次粒子の発生を抑制することはコア粒子の大径化において重要である。
本発明に係るゲル微粒子の製造方法によれば、10μm程度の大きさのゲル微粒子を単分散で大量に作製することができる。このゲル微粒子は柔軟性に富み、擬似血球として使用することが可能である。以下では、ゲル微粒子を擬似血球として利用し、強制対流下における分離現象の評価に適用した例について説明する。
ゲル微粒子としてpoly(NIPAm-co-AAC)ゲル微粒子(以下、「pNIPAmゲル微粒子」という)を下記の方法によって調製した。
300mL四ッ口フラスコにイオン交換水、モノマー(core :表3)を入れ、40℃に設定したオイルバス中においてガラス撹拌棒で撹拌し(250rpm)、N2バブリングを行って系内の溶存酸素を取り除いた。30min後N2フローに切り替え、KPS水溶液(水:1mL)を同様に注入し重合を開始した。
表3にゲル微粒子の調製に使用したコアモノマーとシェルモノマー他の材料を示す。
得られた粒子分散液を遠心機(Beckman Coulter, Avanti J-26S XP)で70000G、15℃の条件で完全に粒子が沈降することを確認できるまで遠心分離を行い、上澄みを除去し新たにイオン交換水を加え再分散させた後、同様の遠心精製を再度行った。精製後のサンプルをセルロース透析膜に入れ透析1週間を行い、残存モノマーの除去を行いpNIPAmゲル微粒子を得た。
ゲル微粒子の見かけの体積分率Φは、Einstein の粘度式(次式)により任意の値に調節する。
Φ = [η]/2.5 ×c (cは濃度 ml/g)
ポリスチレン粒子はソープフリー乳化重合により下記の方法によって調製した。
300mL四ッ口フラスコにイオン交換水95mL、スチレン:0.08 molを入れ、72℃(系内70℃)に設定したオイルバス中にてガラス撹拌棒で撹拌(250rpm)し、N2バブリングを行って系内の溶存酸素を取り除いた。N2バブリング開始30min後にN2フローに切り替え、KPS水溶液(水:5mL)を同様に注入し重合を開始した。
表4にポリスチレン粒子の調製工程で供給したポリマーを示す。
混合分散液について流動実験をはじめる前に、pNIPAmゲル微粒子NA-s1.4とPS粒子を、それぞれ単一成分として、断面形状が長方形(断面幅W=200μm、高さh=μm)の直線型マイクロ流体デバイス(Fluidware Technologies, E3-2-APT)の流路内に、流量Q=0.4mL/hで流入させ、流入口から40 mmの位置で挙動を観察した。観察は光学顕微鏡像を観察する方法と蛍光顕微鏡像を観察する方法で行った。
図11に、前述した方法によって調製したpNIPAmゲル微粒子とPS粒子の測定結果を示す。
図11(a)、(b)、(c)は、表3に示すpNIPAmゲル微粒子 NA-s3.0、NA-s1.4、NA-s0.1の、液滴中における光学顕微鏡像、図11(d)、(e)、(f)はそれぞれのpNIPAmゲル微粒子についての気水界面での光学顕微鏡像である。
液滴中のpNIPAmゲル微粒子 NA-s3.0、NA-s1.4、NA-s0.1の径は、それぞれ4.5μm、4.6μm、5.5μmである。また、気水界面における径は、それぞれ、5.7μm、7.0μm、7.8μmである。
図12(a)は、pNIPAmゲル微粒子NA-s1.4を体積分率ΦNA-s1.4 = 20%で流動させた場合の顕微鏡像である。ゲル微粒子は水で膨潤しているためポリマー密度が低く、明度が高く観察された。図12(b)は送液を停止させて観測したときの顕微鏡像である。送液を停止させたことでゲル微粒子が流動していることがわかる。図12(c)は蛍光顕微鏡像である。ゲル微粒子を染色することでゲル微粒子が流路の中央に集中していることがわかる。
単一成分の粒子が角路を流れるときは、粒子が壁面から中央方向へ移動し、レイノルズ数に依存した集中現象が起こることは知られている。
上記の実験結果は、pNIPAmゲル微粒子、PS粒子とも、単一成分として流路内を流動させると流路の中央に集中する傾向が同様にみられることを示す。
次に、pNIPAmゲル微粒子の体積分率ΦNA-s1.4 = 20%、PS粒子濃度:2.0wt%になるようにpNIPAmゲル微粒子とPS粒子を混合して調整した混合分散液を流路内に流入させて光学顕微鏡を用いて流動状態を観察した。すると、流路中央の明度が高くなることが観察された(図12(e))。
この作用を本実験例に当てはめると、揚力によりpNIPAmゲル微粒子が流路中心方向へと移動し、その間に衝突したPS粒子が流路壁面方向へ移動することで分離が起きたと推察することができる。また、pNIPAmゲル微粒子(NA-s1.4)の粒径がPS粒子よりも大きいため、さらに移動を支配していると考えることができる。
揚力は壁面から一定距離まで生じるため、流路幅を狭くすると壁効果の及ぶ領域の占める割合が大きくなり、ゲル微粒子はさらに流路中央へと集中するはずである。
ΦNA-s1.4 = 20 %、PS粒子濃度:1.0wt%になるように調整した混合分散液を、流路幅をW = 200、150、100、50μmとした4種の流路に、それぞれ流量Q = 0.4、0.3、0.2、0.1mL/hとして送液し観察した。
いずれの流路においても、中央の明度が高くpNIPAmゲル微粒子が中央に集中して流れることがわかる。また、pNIPAmゲル微粒子が流動する領域は流路幅が狭まるにつれ流路中央により集中することがわかる。すなわち、pNIPAmゲル微粒子に壁効果が作用してpNIPAmゲル微粒子を流路の中央に移動させる作用が生じているといえる。図14(e)は、異なる幅の流路についての観測結果を、流路の対向する壁間の距離を1にする規格化を行ってGray値として示したグラフである。図14(e)に流路幅wを数値で示した。流路幅が狭まるにしたがって流路の中央にゲル微粒子が集中している。
そこで、ΦNA-s1.4 = 0、5、10、15、20%、PS粒子濃度:1.0 wt%とした、ゲル微粒子の体積分率が異なる5種の混合分散液を調製し、W = 200 μmの流路にQ = 0.4 mL/hで送液して観察を行った。
図15(a)はΦNA-s1.4 = 0 %、(b)はΦNA-s1.4 = 5 %、(c)はΦNA-s1.4 = 10 %、(d)はΦNA-s1.4 = 15 %、(e)はΦNA-s1.4 = 20 %としたときの流路内の光学顕微鏡像である。これらの光学顕微鏡像を見ると、pNIPAmゲル微粒子の体積分率が上昇するにしたがってコントラストが大きくなること、すなわち流路の中央にpNIPAmゲル微粒子が集まり、PS粒子が流路の壁面近傍に移動することがわかる。すなわち、pNIPAmゲル微粒子の個数が多くなるほど粒子間の衝突頻度が高くなり、また流路中央におけるゲル微粒子の密度が高くなり、PS粒子が流路の壁面側に押しやられて分離現が顕著に観察されたといえる。
以上の実験結果から、pNIPAmゲル微粒子とPS粒子の壁面近傍における揚力に伴う移動と、PS粒子との衝突に伴う分離現象を確認することができた。
上述した実験で使用したpNIPAmゲル微粒子とPS粒子を擬似血液として想定する場合に、実際の血液内の血球の比は、赤血球:血小板:白血球 = 50:13:1であり、pNIPAmゲル微粒子とPS粒子を、それぞれ赤血球,血小板と仮定すると、PS粒子の個数がかなり多い。
したがって、血流解析モデルにゲル微粒子とPS粒子とを利用するには、PS粒子が少量存在している条件における分離作用を確認する必要がある。
図16(a)、(b)、(c)、(d)は、ΦNA-s1.4 = 20 %、PS粒子濃度:2.0、1.0、0.1、0.01wt%としたときのそれぞれの流路内における光学顕微鏡像である。図16は明るさの条件が異なるが、PS粒子濃度:2.0、1.0、0.1 wt%については分離が確認できるものの、PS粒子濃度:0.01 wt%は粒子の個数が少ないためにGray Value評価では分離を確認することができない。
図17は蛍光顕微鏡を使用し、流路の壁面から中心方向を横軸とし、その領域を通過したPS粒子が全体の何%に相当すかを解析した結果を示すグラフである。それぞれの分散液は、前述した流路(W = 200 μm、H=50μm)に流量Q = 0.4 mL/hとして流入させた。図17では、図中にpNIPAmゲル微粒子の体積分率ΦNA-s1.4を示した。
図17から、壁面近傍を流れるPS粒子は、ΦNA-s1.4が大きくなるほど多くなることがわかる。すなわち、PS粒子の個数が少ない場合であってもpNIPAmゲル微粒子との相互作用によりPS粒子は流路の壁面近傍を流れる
赤血球はヘモグロビンで充填した細胞がタンパク質によって骨格維持され、その表面が脂質二重層から成る膜で覆われている。その細胞膜の粘弾性や流動性が赤血球の変形能を強く規定している。混合分散液を流路中に流動させた際に生じる分離現象と構成粒子のやわらかさには密接な関係があり、実際に赤血球の表面を化学処理して硬化させると、赤血球の体積分率が低いときに分離が起き難くなることが確認されている。しかし、赤血球の変形能(やわらかさ)という概念には未だ物理量としての定義がない。そこで、ゲル微粒子を使用し、赤血球の階層構造とやわらかさに着目して分離現象について実験した。
図18は、pNIPAmゲル微粒子NA-s3.0、NA-s0.1について、PS粒子との分散液を調製し、流路(W= 200 μm、H=50μm)に分散液を流入させ、光学顕微鏡で挙動を観察した結果を示す。PS粒子濃度:1.0wt%、流量Q =0.4mL/hである。
図18(a)はpNIPAmゲル微粒子の体積分率ΦNA-s3.0=20%、(b)はΦNA-s3.0=10%、(c)はΦNA-s3.0=5.0%、(d)はΦNA-s0.1=20%、(e)はΦNA-s0.1=10%、(f)はΦNA-s0.1=5.0%とした場合の結果である。
図18(g)は、図18(a)、(b)、(c)についてのgray値の解析結果、図18(f)は図18(d)、(e)、(f)についてのgray値の解析結果を示すグラフである。
これに対して、ゲル微粒子NA-s3.0よりもシェル層がやわらかいゲル微粒子NA-s0.1は、図18(d)、(e)、(f)及び図18(h)から、PS粒子と分離しやすくなることがわかる。ゲル微粒子NA-s0.1では体積分率Φ=5% の場合も分離現象が確認できている。
図19(a)はゲル微粒子NA-s1.4についての解析結果、図19(b)はゲル微粒子NA-s3.0についての解析結果である。図19(a)、(b)の実験結果は、ゲル微粒子NA-s1.4については、流路の中心側に集まるのに対し、ゲル微粒子NA-s1.4よりも硬いゲル微粒子NA-s3.0については流路の中心側に集まる傾向は見られるものの、流路全体に広がって分布していることがわかる。
これらの実験結果は、ゲル微粒子のシェル層が硬くなるとゲル微粒子の移動が小さくなりPS粒子との分離現象が起き難く、シェル層がやわらかいゲル微粒子ではPS粒子との分離現象が生じやすくなり、ゲル微粒子のシェル層のやわらかさが分離現象に大きく影響することを示している。
Claims (10)
- 水系沈殿重合法を用いてゲル微粒子を製造する方法であって、
コアモノマーと架橋剤と水との混合液に開始剤を加えて昇温させ、沈殿重合によりコア粒子の分散液を作製する工程と、
前記コア粒子の分散液にシェルモノマーと架橋剤とを供給し、沈殿重合により前記コア粒子からミクロンサイズのゲル微粒子を作製するコア粒子の大径化工程と、
を備えることを特徴とするゲル微粒子の製造方法。 - 前記コアモノマーと前記シェルモノマーの少なくとも一方に、複数種のモノマーを使用することを特徴とする請求項1記載のゲル微粒子の製造方法。
- 前記コアモノマーと前記シェルモノマーとして、同一もしくは同一の組み合わせのモノマーを使用することを特徴とする請求項1または2記載のゲル微粒子の製造方法。
- 前記コアモノマーと前記シェルモノマーとして、水溶性アクリルアミド誘導体モノマーを使用することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項記載のゲル微粒子の製造方法。
- 前記水溶性アクリルアミド誘導体モノマーに共重合させるモノマーとして荷電基モノマーを使用することを特徴とする請求項4記載のゲル微粒子の製造方法。
- 前記架橋剤として、前記コアモノマー及びシェルモノマーよりも水に対する溶解度が高いものを使用することを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項記載のゲル微粒子の製造方法。
- 前記架橋剤として、BIS、HMBA、DHEA、PEG、EBAから選択されるいずれか一つを使用することを特徴とする請求項6記載のゲル微粒子の製造方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のゲル微粒子の製造方法により得られた、コア粒子とコア粒子を被覆するシェル層とからなるゲル微粒子を擬似血球として使用し、
擬似血管に前記擬似血球を含む擬似血液を流入させ、擬似血管内における擬似血液の流動挙動を観察することにより血流を解析することを特徴とする血流解析方法。 - 前記ゲル微粒子として、血球と同等の柔らかさを備えるゲル微粒子を使用することを特徴とする請求項8記載の血流解析方法。
- 前記ゲル微粒子の柔らかさを制御する方法として、前記コアモノマーとシェルモノマーの添加量を調整することを特徴とする請求項9記載の血流解析方法。
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