JP2018046811A - 異常細胞を標的とする多重特異性結合分子 - Google Patents
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Abstract
Description
A−リンカー1−B’−リンカー2−A”−リンカー3−B−リンカー1−A’−リンカー2−B”
Ab:抗体;ADCC:抗体依存性細胞媒介性細胞障害性;CDC:補体依存性細胞障害性;CDR:相補性決定領域;CH:抗体の重鎖の定常ドメイン;CHO:チャイニーズハムスター卵巣;DAMPs:損傷関連分子パターン;HEK:ヒト胎児由来腎臓;IEP:等電点;Ig:免疫グロブリン;MAGE:メラノーマ関連抗原;MHC:主要組織適合性複合体;PAMPs:病原体関連分子パターン;RA:関節リウマチ;sc−Fv:単鎖可変断片;SLE:全身性エリテマトーデス;VHH又はsdAb:単一ドメイン抗体;TCR:T細胞受容体;VH、Vh又はVH:抗体重鎖ドメインの可変アミノ酸配列。
(i)正常細胞と比較して特有性のレベルに関して最適な標的結合部位、
(ii)異なる結合部位の最適な数(好ましくは2又は3)、
(iii)各々選択された結合部位に関する結合ドメインの最適な数(好ましくは1〜6)、
(iv)最適なドメイントポロジー、
(v)各々の結合ドメインの最適な親和性(好ましくはKD 10E−5Mよりも大きい)、
(vi)タンパク質性分子に関する最適なアビディティー、
(vii)分子サイズに基づく最適な腫瘍浸透能力(糸球体濾過を低減するには65kDaより大きいことが好ましい)及び等電点(好ましくは5〜9)、
(viii)本発明のタンパク質性分子の細胞取り込みを最適に容易とすること(例えば、アポトーシス促進活性を可能にするため)
に関する選択によって調節可能である(「混合及び適合」アプローチ)。
少なくとも2つの異なる結合部位と結合する結合ドメインを含む本発明のタンパク質性分子であって、結合部位の各々が、2つ以上の異なる結合ドメインにより一価又は多価様式で標的とされ、結合ドメインは、例えばFig.1及びFig.2に示される結合ドメイントポロジーを有する、タンパク質性分子の非包括的な例は下記の通りである。
1. 例えば乳癌における異常細胞を標的とするためのタンパク質性分子であって、改変MUC−1の1つ又は2つのエピトープ、及び上皮腫瘍抗原の1つ又は2つのエピトープ、及び/又は癌胎児性抗原(CEA)の1つ又は2つのエピトープ、及び/又はErbB2の1つ又は2つのエピトープ、及び/又はLe(y)ハプテンの1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
2. 消化器悪性腫瘍(例えば、膵癌、胃癌、大腸癌)を治療するためのタンパク質性分子であって、改変MUC−1の1つ又は2つのエピトープ、及びCEAの1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含み、2〜4の異なる特異的結合ドメインの1〜3コピーを有するタンパク質性分子
3. 大腸癌を治療するためのタンパク質性分子であって、CEA、結腸特異的抗原(CSAp)及びムチン−1(MUC−1)の1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含み、3つの異なる特異的結合ドメイン各々の1〜3コピーを有するタンパク質性分子
4. 乳癌及び乳癌関連転移を治療するためのタンパク質性分子であって、メラニン細胞分化マーカーであるメランA及び/又はMITFの1つ又は2つのエピトープ、及び/又は神経細胞マーカーであるネスチン及び/又はb3−チューブリンの1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを、例えば、上皮マーカーである上皮膜抗原及び/又は上皮特異的抗原上の結合部位に対する結合ドメインと併せて含むタンパク質性分子
5. 肺癌又は腸癌を治療するためのタンパク質性分子であって、癌胎児性抗原の2つ以上のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
6. 卵巣癌を治療するためのタンパク質性分子であって、CA−125の2つ以上のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
7. 例えば腫瘍の増生を予防することによって乳癌を治療するためのタンパク質性分子であって、Her−2/neu受容体の1つ又は複数の異なるエピトープ、好ましくは3〜5の異なるエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
8. CD20及びCD22を発現しているB細胞腫瘍を伴う非ホジキンリンパ腫を治療するためのタンパク質性分子であって、CD20の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを、CD22の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインと併せて含むタンパク質性分子
9. 胚細胞性腫瘍を治療するためのタンパク質性分子であって、α−フェトプロテインの2つ又は3つのエピトープに結合する結合ドメインを含み、異なる結合ドメイン各々の2又は3コピーを有するタンパク質性分子
10. 慢性リンパ球性白血病を治療するためのタンパク質性分子であって、CD52の2つ又は3つのエピトープに結合する結合ドメインを含み、異なる結合ドメイン各々の2又は3コピーを有するタンパク質性分子
11. 関節リウマチ又はクローン病を治療するためのタンパク質性分子であって、腫瘍壊死因子−αの1つ又は複数のエピトープ、及びインターロイキン−1の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
12. 大腸癌を治療するためのタンパク質性分子であって、血管内皮増殖因子の1つ又は複数のエピトープ、及び上皮増殖因子受容体の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
13. 脳新生物多形神経膠芽腫を治療するためのタンパク質性分子であって、上皮増殖因子受容体の1つ又は複数のエピトープ、及び上皮増殖因子受容体突然変異体vIII型に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
14. 急性骨髄性白血病を治療するためのタンパク質性分子であって、CD33の2つ以上のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
15. 神経膠芽腫を治療するためのタンパク質性分子であって、神経細胞マーカーであるネスチン及びβ3−チューブリンの1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
16. B急性リンパ芽球性白血病を治療するためのタンパク質性分子であって、Bリンパ系抗原であるCD10、CD19、CD22、CD34、CD45から選択されるいずれかの1つ又は2つのエピトープ、及びT細胞マーカーであるCD2、CD4、CD5、CD7、CD56から選択されるいずれかの1つ又は2つのエピトープ、及び/又は骨髄マーカーであるCD11b、CD13、CD14、CD15、CD33から選択されるいずれかの1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
17. 多発性骨髄腫を治療するためのタンパク質性分子であって、CD38の1つ又は複数のエピトープ、及びCD138の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
18. 多発性骨髄腫を治療するためのタンパク質性分子であって、タンパク質CD38、CD138、CD20及びCD117のうちの2つ又は3つの1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
19. 細胞増殖を阻害することによってリンパ腫を治療するためのタンパク質性分子であって、CD20の2つ又は3つのエピトープに結合する結合ドメインを含み、異なる特異的結合ドメイン各々の2又は3コピーを有し、結合ドメインの結合によって、リンパ腫細胞の表面上でCD20がクラスター化されて、3つ以上のCD20単量体で構成される多量体になる、タンパク質性分子
20. 腫瘍性疾患を治療するためのタンパク質性分子であって、2つ又は3つの抗原の1つ又は2つのエピトープ、又は単一の抗原の2つ又は3つの結合部位に結合する結合ドメインを含み、異なる特異的結合ドメイン各々の1〜3コピーを有し、抗原は、例えば、CD19、CD20、CD22、CD25、CD33、インターロイキン−4受容体、前立腺特異的抗原、Lewis(y)炭水化物、メソテリン、ムチン−1、トランスフェリン受容体、前立腺特異的膜抗原、血管内皮増殖因子、血管内皮増殖因子受容体、epcam、CTLA−4である、タンパク質性分子
21. 異常細胞を発現しているFASを含む異常を治療するためのタンパク質性分子であって、細胞死受容体FASの2つ又は3つのエピトープに結合する結合ドメインを含み、異なる結合ドメイン各々の2又は3コピーを有し、結合ドメインの結合によって、標的細胞の表面上で4つ以上のFAS分子がクラスター化されて多量体になり、FAS媒介性アポトーシスが誘導される、タンパク質性分子
22. バーシカン−TLR2相互作用及び/又はバーシカン−TLR4相互作用及び/又はバーシカン−CD14相互作用によって媒介される癌細胞の浸潤及び転移を阻害するためのタンパク質性分子であって、癌細胞マーカー及び腫瘍間質細胞マーカーであるバーシカンの1つ又は複数のエピトープ、及びToll様受容体−2(TLR2)の1つ又は複数のエピトープ、及び/又はToll様受容体−4(TLR4)の1つ又は複数のエピトープ、及び/又はCD14の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
23. 化学療法又は放射線療法後のアポトーシス媒介性抗腫瘍療法のためのタンパク質性分子であって、TLR2の1つ又は複数のエピトープ、及びTLR4の1つ又は複数のエピトープに結合して、TLR2/TLR4活性に対するアゴニスト作用をもたらす結合ドメインを含むタンパク質性分子
24. 基底細胞癌を治療するためのタンパク質性分子であって、TLR7の2つ以上のエピトープに結合して、TLR7活性に対するアゴニスト作用をもたらす結合ドメインを含むタンパク質性分子
25. 炎症性疾患及び/又は自己免疫疾患を治療するためのタンパク質性分子であって、2つ又は3つの抗原の1つ又は2つのエピトープ、又は単一の抗原の2つ又は3つの結合部位に結合する結合ドメインを含み、抗原は、例えば、一般に、インターフェロン及び/又はサイトカイン及び/又はインターロイキン及び/又はケモカイン及び/又はそれらの受容体から選択され、特に、例えば、CD2、CD4、α−インターフェロン、α−インターフェロン受容体、腫瘍壊死因子−α、腫瘍壊死因子−α受容体、γ−インターフェロン、γ−インターフェロン受容体、HLAクラスII抗原受容体、インターロイキン−1β、インターロイキン−1β受容体、インターロイキン6、インターロイキン6受容体、インターロイキン15、インターロイキン15受容体、IgE、IgE受容体、ICAM−1から選択される、タンパク質性分子
26. ホジキンリンパ腫を治療するためのタンパク質性分子であって、CD20及び/又はCD30及び/又はCD25の1つ又は2つの結合部位に結合する結合ドメインを、CD16及び/又はCD64上の結合部位に対する少なくとも2つの結合ドメインと併せて含み、それぞれ、ナチュラルキラー細胞上でのCD16の架橋と、その後の、ナチュラルキラー細胞に結合した細胞の溶解、及び/又はCD64陽性細胞に結合した細胞に対して発揮される食作用及び細胞傷害性をもたらすタンパク質性分子
27. 種々の癌を治療するためのタンパク質性分子であって、上皮増殖因子受容体又はその変異体の1つ又は2つの結合部位、及びインスリン様増殖因子受容体の1つ又は2つの結合部位に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
28. 関節リウマチを治療するためのタンパク質性分子であって、腫瘍壊死因子αの1つ又は2つの結合部位、及びCD20の1つ又は2つの結合部位に結合して、細胞への結合の際に補体及び/又は細胞媒介性溶解をもたらす結合ドメイン、及び/又はCD80及び/又はCD86上の1つ又は2つの結合部位に結合し、それにより細胞傷害性Tリンパ球抗原4アンタゴニストとして作用し、それにより陽性T細胞シグナルを阻止する結合ドメインを含むタンパク質性分子
29. 非ホジキンリンパ腫を治療するためのタンパク質性分子であって、ヒトB細胞タンパク質であるCD19及び/又はCD20上の1つ又は複数の結合部位、及び/又は1つ又は複数の代替的なヒトB細胞マーカー、並びに細胞傷害誘発受容体(例えば、T細胞上のCD3、及び/又はナチュラルキラー細胞上のFcγRIIIa(CD16)、及び/又は顆粒球、単球及びマクロファージ上のFCγRI(CD64)及びFCAR(CD89)と複合体を形成したT細胞受容体)のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
30. Her2/Her1を発現している異常細胞(例えば乳癌)を伴う任意の異常を治療するためのタンパク質性分子であって、Her2上の1つ又は複数の結合部位、及びHer1上の1つ又は複数の結合部位に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
31. 腫瘍特異的な様式でMHC1と関連してペプチドを提示する腫瘍を治療するためのタンパク質性分子であって、MHC1α鎖ドメインα1及び/又はドメインα2及び/又はドメインα3及び/又はβ2ミクログロブリン上の1つ又は複数の結合部位に結合し、MHC1−ペプチド複合体に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
32. 腫瘍特異的な様式でMHC2と関連してペプチドを提示する腫瘍を治療するためのタンパク質性分子であって、MHC2α鎖ドメインα1及び/又はドメインα2及び/又はβ鎖ドメインβ1及び/又はドメインβ2上の1つ又は複数の結合部位に結合し、MHC2−ペプチド複合体に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
33. 黒色腫を治療するためのタンパク質性分子であって、MART−1及び/又はgp100及び/又はチロシナーゼ上の1つ又は複数の結合部位に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
34. 前立腺癌を治療するためのタンパク質性分子であって、次の前立腺癌関連抗原:前立腺特異的抗原(PSA(カリクレイン3(KLK3)とも呼ばれる))、トムゼン・フリーデンライヒ(TF)抗原、前立腺幹細胞抗原、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP(前立腺特異的酸性ホスファターゼ(PSAP)とも呼ばれる)、ヒトHLA−A2制限CD8+T細胞エピトープ(例えば、九量体ペプチドFLFLLFFWL(前立腺酸性ホスファターゼ由来)、TLMSAMTNL(前立腺酸性ホスファターゼ由来)、ALDVYNGLL(前立腺酸性ホスファターゼ由来)、ヒトHLA−A2.1制限CTLエピトープILLWQPIPV(前立腺酸性ホスファターゼ−3由来)、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原(STEAP)、ヒトHLA−A2.1制限CTLエピトープLLLGTIHAL(STEAP−3由来)、ムチン(MUC−1及び−2)、MUC−1−32mer(CHGVTSAPDTRPAPGSTAPPAHGVTSAPDTRPA)、Globo H、Lewisy、Tn(c)、TF(c)クラスター、GM2、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、カリクレイン4、プロステイン、BA46由来のHLA−A2.1制限エピトープ、PTH−rP、Her−2/neu、hTERT、及びMAGE−A8)から選択される任意の単一分子又は2つ以上の分子の任意の組み合わせの1つ又は複数の結合部位に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
35. 前立腺癌を治療するためのタンパク質性分子であって、HLA−A2によって提示されるPSAの146−KLQCVDLHV−154、141−FLTPKKLQCV−150、154−VISNDVCAQV−163、154−YISNDVCAQV−163、及び/又はHLA−A3によって提示されるPSAの162−QVHPQKVTK−170、及び/又はHLA−A24によって提示されるPSAの152−CYASGWGSI−160、248−HYRKWIKDTI−257、及び/又はHLA−A2によって提示されるPSMAの4−LLHETDSAV−12、711−ALFDIESKV−719、27−VLAGGFFLL−35、及び/又はHLA−A24によって提示されるPSMAの178−NYARTEDFF−186、227−LYSDPADYF−235、624−TYSVSFDSL−632、及び/又はHLA−A2によって提示されるPAPの299−ALDVYNGLL−307、及び/又はHLA−A24によって提示されるPAPの213−LYCESVHNF−221、及び/又はMHC−2によって提示されるPAPの199−GQDLFGIWSKVYDPL−213、228−TEDTMTKLRELSELS−242、及び/又は、HLA−A2によって提示されるPSCAの14−ALQPGTALL−22、105−AILALLPAL−113、7−ALLMAGLAL−15、21−LLCYSCKAQV−30、及び/又はDRB1*0404によって提示されるカリクレイン4の155−LLANGRMPTVLQCVN−169、及び/又はDRB1*0701によって提示されるカリクレイン4の160−RMPTVLQCVNVSVVS−174、及び/又はDPB1*0401によって提示されるカリクレイン4の125−SVSESDTIRSISIAS−139から選択されるT細胞エピトープのうちの2つ以上に結合する結合ドメインを、好ましくは、上記T細胞エピトープを露出している上記MHC分子に結合する結合ドメインと併せて含むタンパク質性分子
36. 卵巣癌を治療するためのタンパク質性分子であって、タンパク質NY−ESO−1、Her2/neu、メソテリン、癌抗原(CA)15−3、癌胎児性抗原及びCA−125のうちの2つ又は3つの任意の組み合わせにおける各タンパク質の1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含み、異なる結合ドメイン各々の1又は2コピーを有するタンパク質性分子
37. 卵巣癌を治療するためのタンパク質性分子であって、6つのタンパク質NY−ESO−1、Her2/neu、メソテリン、癌抗原(CA)15−3、癌胎児性抗原及びCA−125の各々の1つのエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
38. Her−2及び/又はHer−1の過剰発現に関連する悪性腫瘍を治療するためのタンパク質性分子であって、ヒトHer−2/neu由来のT細胞エピトープペプチド369〜376内の結合部位、及び/又はMHC−ペプチド369〜376複合体の結合部位、及び表面発現Her−2/neuの1つ又は複数の結合部位、及び/又は表面発現Her−1の1つ又は複数の結合部位に結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
39. 多発性骨髄腫を治療するためのタンパク質性分子であって、CD44−v6、CD44−v9、CD44−v10として知られるCD44スプライス変異体の1つ又は2つのエピトープ、及び/又はCD38及びCD138の1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
40. 種々の癌を治療するため、特に卵巣癌を治療するためのタンパク質性分子であって、Epcamの1つ又は2つのエピトープ、及び/又は葉酸受容体の1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
41. 腎癌を治療するためのタンパク質性分子であって、CAIXの1つ又は2つのエピトープ、及び/又はCD70の1つ又は2つのエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
42. 腫瘍細胞の表面上の2つの受容体の同時発現を伴う種々の癌を治療するためのタンパク質性分子であって、PDGF受容体の1つ又は複数のエピトープ、及びVEGF受容体の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを含むタンパク質性分子
43. 腫瘍細胞上の2つの表面分子の同時発現を伴う種々の癌を治療するためのタンパク質性分子であって、ErbB1の1つ又は複数のエピトープ、及びErbB2の1つ又は複数のエピトープに結合する結合ドメインを含み、各結合部位に対して1つ、より好ましくは2つ又は3つの結合ドメインを有するタンパク質性分子
多特異性タンパク質は、例えば、これだけに限定されないが、抗体、アルファヘリックス及びT細胞受容体などの任意の抗原結合性ドメインから築かれる。腫瘍関連表面抗原及びMHC制限抗原に特異的な抗体Vh断片は、マウス、ラット、ウサギ、ラマ又はヒト抗体を産生するハイブリドーマ細胞から得られる。抗体断片は、動物を(部分的に)精製された抗原、腫瘍細胞又は腫瘍細胞溶解物で免疫化した後に得ることもできる。あるいは、ヒト、マウス、ラット又はラマ由来の抗体断片は、抗体ファージ、酵母、リンパ球又はリボソームディスプレイライブラリーから入手することができる。そのような抗体ライブラリー(scFv、Fab、Vh又はVhh)は、免疫された種だけでなく免疫されていない種からも構築することができる。
例えば、MHCにより提示されるエピトープに特異的なヒト抗体断片を得るために、選択のためにヒト抗体Fab、VHCH又はVhファージディスプレイライブラリーを基本的にChamesらに記載されている通り使用し、まず、ヒトFabファージ(1013コロニー形成単位)を、2%脱脂粉乳(PBSM)を含有するPBS中、室温で1時間プレインキュベートした。平行して、ストレプトアビジンでコーティングしたビーズ(Dynal)200μlを、PBSM中で1時間、平衡化する。その後のラウンドのために、ビーズ100μlを使用する。pan−MHC結合体を枯渇させるために、各選択ラウンドに対して、無関連のペプチド(Sanquin,the Netherlands)を含有するビオチン化MHCクラスI−ペプチド(MHC−p)複合体200nMをファージに加え、回転させながら30分インキュベートする。平衡化したビーズを加え、混合物を回転させながら15分インキュベートする。磁力を用いてビーズをチューブの側面に引き付ける。その後、枯渇したファージ画分にビオチン化MHC−p複合体を、量を減らしながら(第1のラウンドには200nM、第2のラウンド及び第3のラウンドには20nM)加え、継続的に回転させながら室温で1時間インキュベートする。同時に、pan−MHCクラスI結合性可溶性Fab(D3)をファージ−MHC−p複合混合物に加える(ラウンド1〜3について、それぞれ50μg、10μg、及び5μg)。平衡化した、ストレプトアビジンでコーティングしたビーズを加え、混合物を回転させながら15分インキュベートする。ファージを磁力によって選択する。結合していないファージを、PBSMを用いた5つの洗浄ステップ、0.1%Tweenを含有するPBSを用いた5つのステップ、及びPBSを用いた5つのステップによって除去する。新しく調製したトリエチルアミン(100mM)500μlと一緒に10分インキュベートすることによってファージをビーズから溶出させる。次いで、溶液のpHを、1Mのトリス(pH7.5)500μlを加えることによって中和する。溶出したファージを対数増殖しているE.coli TG1細胞(OD600nm0.5)と一緒に37℃で30分インキュベートする。細菌を2×TYAGプレートで一晩成長させる。次の日に、コロニーを回収し、種菌10μlを50mlの2×TYAGに使用する。細胞をOD600nmが0.5になるまで成長させ、この懸濁液5mlに、M13k07ヘルパーファージ(5×1011コロニー形成単位)を感染させる。37℃で30分インキュベーションした後、細胞を遠心分離し、25mlの2×TYAKに再懸濁させ、30℃で一晩成長させる。ファージを以前に記載されている通り培養上清から採取し、次のラウンドのパニングに使用する。2回、3回又は4回の選択ラウンドの後に、特異的な結合体の濃縮を得、個々のクローンを特異的なペプチド/MHC複合体の結合についてELISAによって分析する。
次いで、選択されたFabファージを、ペプチドエピトープと一緒にローディングしたMHC陽性EBV形質転換B−LCLに結合するそれらの能力について分析する。HLA−A0201により提示されるエピトープについて、B−LCL株BSM(0.5×106)をペプチドエピトープ(100μlのPBS中10μg)と一緒に37℃で30分ローディングし、その後、Fabファージと一緒にインキュベートし、フローサイトメトリーによって分析する。
3.1 多特異性Vhタンパク質を製造するための遺伝子の設計
ヒト抗体生殖細胞系遺伝子VH3は、ラマ単一ドメインVHHに対して高い相同性を示す。ヒトVH3遺伝子のアミノ酸44、45及び47をラマVHHのこれらの位置に存在するアミノ酸で置き換えることにより、ヒトVH3遺伝子の安定性及び発現が増強されることが示されている(Riechmann,Muyldermans,199)。選択されたヒトVhの多くの発現及び安定性のために、ラクダ化(camelization)と呼ばれるプロセスである、アミノ酸44、45及び47のラマVHHアミノ酸での置き換えが有効であり得る。発現されると6つのVhドメインを含むように、少なくとも2つの別個のMHC/ペプチドエピトープに結合する少なくとも2つの別個のヒトVhドメインを含む遺伝子を一緒にする。この目的のために、6つのコドン最適化したラクダ化Vhドメインに、各Vhドメインの間にリンカー((Gly4Ser)n、(GSTSGS)n、GSTSGSGKPGSGEGSTKG、EFAKTTAPSVYPLAPVLESSGSG又はタンパク質の折り畳みの柔軟性をもたらす任意の他のリンカー、又はEPKSCDKTHT(IgG1)、ELKTPLGDTTHT(IgG3)、又はESKYGPP(IgG4))を用いて作動可能に連結したpelB分泌シグナルを含む遺伝子を設計する。この遺伝子は、例えば、Geneart(Regensburg,Germany)によって合成され、E.coliにおいて発現させるためにpStaby1.2ベクター(Delphi genetics,Belgium)にクローニングする。
多特異性Vhタンパク質を発現させるために、pStaby−多特異性タンパク質ベクターを、電気穿孔によってSE1細菌に導入する。陽性クローンを、2%グルコースの存在下、25℃〜30℃でOD600=0.8まで成長させる。次いで、細菌TYAG培地を、0.1〜1mMのIPTGを含有するTY培地と交換して、発現を誘導する。25℃〜30℃で一晩培養した後、細菌及び培地を回収する。細菌をPBS/EDTA/NaClと一緒に氷上で30分インキュベートした後、ペリプラズム画分を採取する。次いで、タンパク質の発現をSDS−PAGEによって分析する。
治療用タンパク質の薬物動態的性質、例えば、それらの分布、代謝及び排出は、形状、電荷及びサイズなどの因子に左右される。大部分の小血漿分子(MW<50〜60kDa)の半減期は非常に短いが、より大きな血漿タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)及び免疫グロブリン(Ig)などの半減期は非常に長い(HSAについては19日、Igについては1〜4週間)。実際に、治療用タンパク質と連結すると、IgG−Fc又はヒト血清アルブミンを加えることにより、循環時間、腫瘍の侵入及び抗腫瘍効果が延長されることが示されている。さらに、IgG−Fcと多特異性タンパク質をカップリングすることにより、免疫細胞の腫瘍部位への動員が可能になり、それにより、癌性組織に対する免疫特異的応答が可能になる。
真核細胞において発現させるためにコドン最適化した多特異性構築物をIgG1−Fc領域又はヒト血清アルブミンと連結し、pcDNA−3.1+ベクター(Geneart,Regensburg,Germany)にクローニングする。
下記の実施例では標準のクローニング技法を使用した。技法は、Maniatis、T.らのA Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.)又は引用されている刊行物に記載されている。
TCRは、α鎖及びβ鎖からなるヘテロ二量体である。TCRα鎖及びβ鎖は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーのメンバーであり、V遺伝子、J遺伝子、D遺伝子及びC遺伝子の会合の組み合わせによって生成される。TCRポリペプチドはジスルフィド連結しており、それらのN末端は高度に多型的であり、可変ドメインであり、抗原認識に関与する。MAGE−1特異的CTLクローン82/30(Traversari,C.et al.,1992)を、このCTLクローンから得たcDNAのポリメラーゼ連鎖反応(PCR;Maniatis,T.et al.)増幅によって得た。
約350〜450塩基対の断片をアガロースゲルから単離し、精製し、pBluescript(Stratagene,USA)にライゲーションした。ライゲーション混合物を、選択し増大させた細菌に導入した。これらの選択された細菌のコロニーからDNAを単離し、制限酵素消化によって分析して、増幅されたTCRβ断片の存在を確認した。
TCRα鎖をクローニングするために、異なる手法に従った。まず、TCR Vα鎖が属するファミリーを決定するために、ファミリータイピングPCRを実施した。21の異なるTCR可変性α鎖が記載されている。ファミリータイピングPCRにおいて、鋳型cDNAを、ファミリー特異的な5’プライマー及び不変のプライマーを用いて個々に増幅した別々の試料に分けた。多数のPCR反応により、増幅された断片がもたらされた。どの断片がTCR Vα断片に対応するかを決定するために、32P標識Cαプローブを用いてサザンブロットを実施した。ファミリー番号12に対応するTCRαプライマーを用いて実施したPCR反応においてのみ陽性シグナルが観察された。このPCR反応の残りのDNAを、プライマー除去を用いて上述の通り精製し、DNA配列決定に供した。得られた配列をファミリー番号12の唯一の既知のメンバーのTCRα配列と比較した。多様性領域以外は、100%の相同性が観察された。これにより、TCRα鎖の完全な可変領域を増幅するために使用することができるプライマーを設計することが可能になった。CTLクローン82/30に由来するTCRのVα及びVβの配列は、それぞれ配列番号1及び配列番号2として示されている。
8.1 二ドメイン単鎖TCR分子の構築
単鎖TCR分子を構築するために、単鎖分子の容易な構築を可能にするクローニングベクターを設計した。ベクターを、pBluescript(Stratagene)の多重クローニング部位を特別に設計したポリリンカー(表3)と置き換えることによって作出した。TCR Vα断片及びTCR Vβ断片をクローニングするために、これらの断片を柔軟なリンカー配列の前又はリンカー配列の後ろにクローニングすることを可能にするプライマーを設計した。
scTCRβαを、OKT−3細胞から得た抗CD3特異的scFvの隣にクローニングし、pBulletレトロウイルスベクターに導入した。scFv×scTCRの概略図がFig.3に示されている。
pBulletレトロウイルスベクターを、カルシウム−リン酸トランスフェクションによってHEK293T細胞に導入した。トランスフェクションの4日後にこれらの細胞から上清を回収し、多様な実験のために使用した。
初代ヒトTリンパ球を血液から標準のフィコール分離によって単離し、トランスフェクトされたHEK293T細胞の上清と一緒にインキュベートした。氷上で30分のインキュベーション期間後、細胞を洗浄し、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)で標識したTCR Vα−12.1特異的モノクローナル抗体(mAb)又は無関連のFITCで標識したmAbと一緒にインキュベートした。氷上で30分のインキュベーション期間後、細胞を洗浄し、リン酸緩衝食塩水(PBS)1%パラホルムアルデヒド(PFA)を用いて固定し、フローサイトメトリーによって分析した。Fig.4に示されている通り、二重特異性scFv×scTCRは初代ヒトTリンパ球に結合する。
二重特異性scFv抗CD3×scTCRβαで標識した初代ヒトTリンパ球は、HLA−A01/MAGE−A1陽性メラノーマ細胞を特異的に死滅させる。
11.1 HLA−A0201により提示される多MAGE−Aペプチド及びヒトCD3に対する特異性を有する二重特異性単一ドメイン(sd)Ab VH×VHの構築
遺伝子はラクダ化ヒトAH5 VH及びラクダ化マウス抗CD3VH(OKT−3から得た)で構成された。生じたsdAb AH5×CD3の配列をGeneArt(Regensburg,Germany)による遺伝子合成によって一緒にし、pStaby1.2発現ベクターにクローニングした。この二重特異性単一ドメイン抗体(BsdAB)AH5×CD3のDNA配列については配列番号3を、BsdAB AH5×CD3のアミノ酸配列については配列番号4を参照されたい。
Vα−ATG: 5’GCG AAT TCT ACG TAC CAT GAA CAT GCT GAC TGC CAG C 3’
Vα−3’: 5’CGT CTA GAG GAC AGA AGG TAA CTC AAG CGC AG 3’
Vβ−ATG: 5’CCG AAT TCT ACG TAC CAT GGG CTT CAG GCT GCT CTG 3’
Vβ−3’: 5’GCG GAT CCG AGC ACT GTC AGC CGG GTG CC 3’
212リンカー:
5’ GTA CGA ATT CGC AGA TCT GGC TCT ACT TCC GGT AGC AAATCC TCT GAA GGC AAA GGT ACT AGT GCG GAT CCG GCT CGA GCA GCT 3’
(GLY)4SER3リンカー:
5’ GAT CCG GTG GAG GCG GTT CAG GCG GAG GTG GCT CTG GCG GTG GCG GAT CGA 3’
配列番号1(CTL82/30から得たHLA−A1/MAGE−A1特異的TCR可変領域VアルファのDNA配列):
ATG AAC ATG CTG ACT GCC AGC CTG TTG AGG GCA GTC ATA GCC TCC ATC TGT GTT GTA TCC AGC ATG GCT CAG AAG GTA ACT CAA GCG CAG ACT GAA ATT TCT GTG GTG GAG AAG GAG GAT GTG ACC TTG GAC TGT GTG TAT GAA ACC CGT GAT ACT ACT TAT TAC TTA TTC TGG TAC AAG CAA CCA CCA AGT GGA GAA TTG GTT TTC CTT ATT CGT CGG AAC TCT TTT GAT GAG CAA AAT GAA ATA AGT GGT CGG TAT TCT TGG AAC TTC CAG AAA TCC ACC AGT TCC TTC AAC TTC ACC ATC ACA GCC TCA CAA GTC GTG GAC TCA GCA GTA TAC TTC TGT GCT CTG GGA GGG GTG AAT AAT AAT GCA GGC AAC ATG CTC ACC TTT GGA GGG GGA ACA AGG TTA ATG GTC AAA CCC
ATG GGC TTC AGG CTG CTC TGC TGT GTG GCC TTT TGT CTC CTG GGA GCA GGC CCA GTG GAT TCT GGA GTC ACA CAA ACC CCA AAG CAC CTG ATC ACA GCA ACT GGA CAG CGA GTG ACG CTG AGA TGC TCC CCT AGG TCT GGA GAC CTC TCT GTG TAC TGG TAC CAA CAG AGC CTG GAC CAG GGC CTC CAG TTC CTC ATT CAC TAT TAT AAT GGA GAA GAG AGA GCA AAA GGA AAC ATT CTT GAA CGA TTC TCC GCA CAA CAG TTC CCT GAC TTG CAC TCT GAA CTA AAC CTG AGC TCT CTG GAG CTG GGG GAC TCA GCT TTG TAT TTC TGT GCC AGC AAC ATA GCG GGC GGG AGT TAT ACG CAG TAT TTT GGC CCA GGC ACC CGG CTG ACA GTG CTC
ATGAAATACCTATTGCCTACGGCAGCCGCTGGATTGTTATTACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCCAGCTGCAGCTGCAGGAGTCCGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGAGAGAGAGGGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGGAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCGGTGGGAGCTACTACGTCCCGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCAAGCGCGGCCGCAGGTGGCGGAGGGTCTGGTGGCGGAGGGTCTGGTGGCGGAGGGTCGCAGGTGCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACTGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGGGCCGCAGAACAAAAACTCATCTCAGAAGAGGATCTGAATGGGGCCCATCATCATCATCATCACTAA
MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAQLQLQESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKEREGVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGSYYVPDYWGQGTLVTVSSAAAGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSGAAEQKLISEEDLNGAHHHHHH
Ridgway J.B.,L.G.Presta,and P.Carter. “Knobs−into−holes” engineering of antibody CH3 domains for heavy chain heterodimerization. Protein Engineering 1996, 9(7):617−621
Van den Eynde B.J.,and P.van der Bruggen. T cell−defined tumor antigens. Curr.Opin.Immunol.1997, 9:684−93
Houghton A.N.,J.S.Gold,and N.E.Blachere. Immunity against cancer: lessons learned from melanoma. Curr.Opin.Immunol.2001, 13:134−40
van der Bruggen P.,Y.Zhang,P.Chaux,V.Stroobant,C.Panichelli,E.S.Schultz,J.Chapiro,B.J.Van den Eynde,F.Brasseur,and T.Boon. Tumor−specific shared antigenic peptides recognized by human T cells. Immunol.Rev.2002, 188:51−64
Parmiani G.,A.De Filippo,L.Novellino,and C.Castelli. Unique human tumor antigens: immunobiology and use in clinical trials. J.Immunol.2007, 178:1975−9
Chames P.,H.R.Hoogenboom,and P.Henderikx. Selection of antigens against biotinylated antigens. In Antibody phage display,methods and protocols,edited by P.M.O’Brien and R.Aitken. Methods in Molecular Biology 2002, 178:147−159
Lutz Riechmann and Serge Muyldermans. Single domain antibodies: comparison of camel VH and camelized human VH domains. Journal of Immunological Methods 1999, 231:25−38
Maniatis T.,et al. Molecular Cloning; A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.)1989
Traversari,C.et al., J.Exp.Med 1992, 176:1453−1457
Chomczynski,P.and Sacchi,N., Anal.Biochem 1987. 162:156−159
Claims (16)
- 少なくとも1つのリンカーにより互いに分離される少なくとも3つの特異的結合ドメインを含むタンパク質性分子であって、前記少なくとも3つの特異的結合ドメインは、少なくとも1つのリンカーにより分離される異なる結合部位に対する少なくとも2つの異なる特異的結合ドメインを含み、該タンパク質性分子は単一ポリペプチド鎖を含み、前記特異的結合ドメインは、免疫グロブリン中に存在する特異的結合ドメインであり、前記異なる特異的結合ドメインのうちの少なくとも2つは、異常細胞に特有の少なくとも2つの表面分子における結合部位を標的とし、前記表面分子における結合部位のうちの少なくとも1つは、MHC分子と複合体を形成したMAGEペプチドである、タンパク質性分子。
- 少なくとも1つのリンカーにより互いに分離される異なる結合部位に対する少なくとも3つの特異的結合ドメインを含む、請求項1に記載のタンパク質性分子。
- 前記特異的結合ドメインのうちの少なくとも1つはVhドメインである、請求項1又は2に記載のタンパク質性分子。
- 前記表面分子における結合部位のうちの2つは、MHC1HLA−A0201によって提示されるMAGE−AペプチドYLEYRQVPG、及びMHC1HLA−CW7によって提示されるMAGE−AペプチドEGDCAPEEKである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のタンパク質性分子。
- 前記特異的結合ドメインのうちの少なくとも1つは、受容体に対するリガンド、又はそのようなリガンドの受容体結合断片及び/又は誘導体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のタンパク質性分子。
- エフェクター部分をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のタンパク質性分子。
- 異なる結合部位に特異的な少なくとも2つのVhドメインとFc単量体とを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のタンパク質性分子。
- 2つのFc単量体を介して二量体化された2つの請求項7に記載のタンパク質性分子を含む二量体タンパク質性分子。
- 2つの異なる請求項7に記載のタンパク質性分子を含む、請求項8に記載のヘテロ二量体分子。
- 異常細胞に関連する疾患の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンパク質性分子。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載のタンパク質性分子と適切な賦形剤とを含む医薬製剤。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンパク質性分子をコードする核酸分子。
- 請求項12に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項12に記載の核酸分子及び/又は請求項13に記載のベクターを含む細胞であって、前記核酸分子は好ましくはゲノムに組み込まれている、細胞。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンパク質性分子を製造するための方法であって、請求項14に記載の細胞を培養するステップと、前記タンパク質性分子を発現させるステップと、前記タンパク質性分子を培養物から分離するステップと、を含む方法。
- Fig.1又はFig.2に記載のドメイントポロジーを有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のタンパク質性分子。
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WO2024081930A1 (en) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc | Compositions and methods for targeted delivery of therapeutic agents |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000031239A1 (en) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Immune cells having predefined biological specificity, comprising chimeric t cell receptor |
WO2011001152A1 (en) * | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Immunocore Ltd | T cell receptors |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB601513A (en) | 1946-02-06 | 1948-05-06 | Koray Ltd | Improvements in or relating to coated tissue especially paper and to coating compositions therefor |
DE321017C (ja) | 1917-05-15 | 1920-05-11 | Aloysius Petrus Van Leuven | |
US3687370A (en) | 1971-01-18 | 1972-08-29 | Instapak Corp | Liquid mixing and dispensing apparatus |
NL9001639A (nl) | 1990-07-19 | 1992-02-17 | Amc Amsterdam | Pt-houdende verbinding, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede toepassing van dergelijke verbindingen. |
US5709995A (en) | 1994-03-17 | 1998-01-20 | The Scripps Research Institute | Hepatitis C virus-derived peptides capable of inducing cytotoxic T lymphocyte responses |
CA2218815C (en) | 1995-05-09 | 2008-05-20 | Kreatech Biotechnology B.V. | Methods for the production of platinum-based linkers between labels and bio-organic molecules, for labelling bio-organic molecules, for detecting biological substances of interestand diagnostic test kits |
WO1998045304A1 (en) | 1997-04-10 | 1998-10-15 | Kreatech Biotechnology B.V. | Trans-platinum compound, and diagnostic kit |
AU756587B2 (en) | 1997-08-12 | 2003-01-16 | Leadd B.V. | Determining the transforming capability of agents |
WO1999042077A2 (en) | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Xcyte Therapies, Inc. | Compositions and methods for regulating lymphocyte activation |
DE69936927T2 (de) | 1998-10-21 | 2008-05-15 | Altor Bioscience Corp., Miramar | Polyspezifische bindemoleküle und deren verwendung |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
EP1377667B1 (en) | 2001-03-30 | 2008-11-19 | Leadd B.V. | Fusion proteins for specific treatment of cancer and auto-immune diseases |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
JP4049297B2 (ja) | 2001-06-11 | 2008-02-20 | 株式会社ルネサステクノロジ | 半導体記憶装置 |
US20100081792A1 (en) | 2001-06-28 | 2010-04-01 | Smithkline Beecham Corporation | Ligand |
GB0115841D0 (en) | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Medical Res Council | Ligand |
EP1399484B1 (en) * | 2001-06-28 | 2010-08-11 | Domantis Limited | Dual-specific ligand and its use |
JP4213586B2 (ja) * | 2001-09-13 | 2009-01-21 | 株式会社抗体研究所 | ラクダ抗体ライブラリーの作製方法 |
WO2005063299A2 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
WO2003040722A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Kreatech Biotechnology B.V. | Means and methods for the detection of immunoglobulin capable of binding to mycobacterium antigen |
US6992176B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-01-31 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antibody having a T-cell receptor-like specificity, yet higher affinity, and the use of same in the detection and treatment of cancer, viral infection and autoimmune disease |
AU2003216341A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Dyax Corporation | Mhc-peptide complex binding ligands |
FR2837837B1 (fr) * | 2002-03-28 | 2006-09-29 | Roussy Inst Gustave | Epitopes peptidiques communs a des antigenes d'une meme famille multigenique |
WO2003089467A1 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Leadd B.V. | Fragments of apoptin |
ES2263984T3 (es) | 2002-06-28 | 2006-12-16 | Domantis Limited | Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada. |
US7820166B2 (en) * | 2002-10-11 | 2010-10-26 | Micromet Ag | Potent T cell modulating molecules |
EP1567553A2 (en) | 2002-12-03 | 2005-08-31 | Avidex Ltd. | Complexes of receptors |
DK1613750T3 (en) * | 2003-03-19 | 2016-01-18 | Amgen Fremont Inc | ANTIBODIES TO T CELL AND MUCINDO immunoglobulin-binding domain 1 (TIM-1) antigen and uses thereof |
WO2004106380A2 (en) * | 2003-05-31 | 2004-12-09 | Micromet Ag | Human-anti-human cd3 binding molecules |
EP1629012B1 (en) * | 2003-05-31 | 2018-11-28 | Amgen Research (Munich) GmbH | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
ES2296423B1 (es) * | 2003-07-31 | 2009-03-16 | Consejo Sup. Investig. Cientificas | Construccion de adn para la produccion de proteinas de fusion dimericas y sus aplicaciones. |
US20050026881A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US7488793B2 (en) * | 2003-09-22 | 2009-02-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated peptide which binds to HLA-Cw*07 and uses thereof |
PL2295073T3 (pl) | 2003-11-17 | 2014-09-30 | Genentech Inc | Przeciwciało przeciwko CD22 do leczenia nowotworu pochodzącego z układu krwiotwórczego |
WO2005059106A2 (en) | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Medarex, Inc. | Interferon alpha antibodies and their uses |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
US20050266425A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
US8143376B2 (en) | 2004-05-19 | 2012-03-27 | Immunocore Limited | High affinity NY-ESO T cell receptor |
EP1763365B1 (en) | 2004-06-09 | 2016-08-10 | Technion Research And Development Foundation, Ltd. | Antibodies for selective apoptosis of cells |
EP1809669A2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-07-25 | Avidex Ltd | T-cell receptors containing a non-native disulfide interchain bond linked to therapeutic agents |
WO2007059082A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Curagen Corporation | Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen |
EP1969005A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-17 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Apoptosis-inducing protein complexes and therapeutic use thereof |
KR20080090441A (ko) * | 2005-12-21 | 2008-10-08 | 메디뮨 엘엘씨 | Epha2 bite 분자 및 이의 용도 |
GB0601513D0 (en) | 2006-01-25 | 2006-03-08 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules 3 |
AT503902B1 (de) | 2006-07-05 | 2008-06-15 | F Star Biotech Forsch & Entw | Verfahren zur manipulation von immunglobulinen |
US20100158927A1 (en) | 2007-03-29 | 2010-06-24 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antibodies, methods and kits for diagnosing and treating melanoma |
WO2008119566A2 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific bispecific binders |
EP2626371A1 (en) | 2007-07-31 | 2013-08-14 | MedImmune, LLC | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
US8568717B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-10-29 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
WO2009131435A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Linker containing bungarotoxin and a binding peptide |
MX2010013236A (es) | 2008-06-03 | 2011-02-24 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
EP3375790A1 (en) * | 2008-10-01 | 2018-09-19 | Amgen Research (Munich) GmbH | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
BRPI0921586A2 (pt) | 2008-11-18 | 2019-09-24 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes |
HUE042919T2 (hu) | 2008-12-19 | 2019-07-29 | Ablynx Nv | Genetikai immunizáció sejthez kapcsolódó antigének - például P2X7, CXCR7 vagy CXCR4 - elleni immunglobulinok elõállítására |
GB0908613D0 (en) * | 2009-05-20 | 2009-06-24 | Immunocore Ltd | T Cell Reseptors |
JP5719354B2 (ja) | 2009-05-27 | 2015-05-20 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 三重又は四重特異性抗体 |
MX340971B (es) * | 2009-11-23 | 2016-08-02 | Amgen Inc * | Fragmento cristalizable (fc) de anticuerpo monomerico. |
EP2504358B1 (en) | 2009-11-24 | 2016-10-19 | ChronTech Pharma AB | T cell receptors specific for immunodominant ctl epitopes of hcv |
WO2011085473A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Linda Penn | Treating cancer with statins and compounds having dipyridamole activity |
US20120123218A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-17 | JPWaVe BV | Methods and means for clinical investigations |
CA2822938A1 (en) | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Apo-T B.V. | A polypeptide that binds aberrant cells and induces apoptosis |
JP6177137B2 (ja) * | 2010-12-27 | 2017-08-09 | エーピーオー‐ティー ビー.ヴイ. | アポトーシスを誘導する架橋ポリペプチド |
AU2012316859A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-04-17 | Apo-T B.V. | Multi-specific binding molecules targeting aberrant cells |
WO2013105856A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Apo-T B.V. | Aberrant cell-restricted immunoglobulins provided with a toxic moiety |
EP3456735A1 (en) | 2012-06-26 | 2019-03-20 | Apo-T B.V. | Binding molecules targeting pathogens |
-
2012
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2021
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000031239A1 (en) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Immune cells having predefined biological specificity, comprising chimeric t cell receptor |
WO2011001152A1 (en) * | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Immunocore Ltd | T cell receptors |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J IMMUNOL. 2004 FEB 15;172(4):2232-7, JPN6019027319, ISSN: 0004077026 * |
河上裕: "T細胞により認識されるヒトメラノーマ抗原の単離同定と免疫遺伝子治療への応用", 日本リンパ網内系学会会誌, vol. 37, no. 3, JPN6018039546, 1997, pages 137 - 144, ISSN: 0004077025 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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CA2850291A1 (en) | 2013-04-04 |
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