JP2018021049A - 新規VISTA−Igコンストラクト及び自己免疫、アレルギー性及び炎症性障害の処置のためのVISTA−Igの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】前記自己免疫、前記アレルギー性及び前記炎症状態を処置及び/又は予防するために全身的に投与され得る高い効力を保持するリンカーポリペプチドを具備する多量体型を含む、VISTA−Igの最適化形態を含むVISTA(例えばVISTA−Ig)の可溶性形態。
【選択図】なし
Description
VISTA[T細胞活性化のV領域免疫グロブリン含有抑制因子(VISTA)又はPD−L3]は、免疫性を負の方向に制御する分子である。本発明は、自己免疫、アレルギー性及び炎症状態の処置及び/又は予防を必要とする対象において自己免疫、アレルギー性及び炎症状態を処置及び/又は予防するために全身的に投与され得る高い効力を保持するリンカーポリペプチドを具備する多量体型を含む、VISTA−Igの最適化形態を含むVISTA(例えばVISTA−Ig)の可溶性形態の使用に関する。代表的な状態としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、狼瘡障害、例えば全身性紅斑性狼瘡(SLE)、円板状狼瘡、薬物誘発性狼瘡及び新生児狼瘡及びアレルギー性又は炎症性呼吸器障害、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、枯草熱、蕁麻疹、脈管炎及びチャーグ・ストラウス症候群ならびに他のアレルギー性、炎症性及び自己免疫状態、例えば上記で開示されるようなものが挙げられる。
免疫系は、同時刺激及び同時阻害性リガンド及び受容体によって厳しく調節されている。これらの分子は、自己に対する免疫性を制限しながら感染に対する免疫反応を最大化するために、T細胞活性化に対する第二のシグナルだけでなく、正及び負のシグナルのバランスの取れたネットワークも提供する。
のサブセットは胸腺で産生され、末梢に運ばれ、T細胞反応の定常的及び誘導性調節が可能となる。Sakaguchi(2000)Cell 101(5):455−8;Shevach(2000)Annu.Rev.Immunol.18:423−49;Bluestone及びAbbas(2003)Nat.Rev.Immunol.3(3):253−7。Tregは、CD4+CD25+表現型により表され、高レベルの細胞毒性
Tリンパ球−関連抗原−4(CTLA−4)、OX−40、4−1BB及びグルココルチコイド誘導性TNF受容体−関連タンパク質(GITR)も発現する。McHugh,et al.(2002)Immunity 16(2):311−23;Shimizu,et al.(2002)Nat.Immun.3(2):135−42。5日齢新生児胸腺摘出又は抗CD25を用いた抗体枯渇によるTreg細胞の排出の結果、抗腫瘍反応
増大を含め、外来及び自己抗原に対するT細胞反応の自己免疫病変及び悪化の誘導が起こる。Sakaguchi,et al.(1985)J.Exp.Med.161(1):72−87;Sakaguchi,et al.(1995)J.Immunol.155(3):1151−64;Jones,et al.(2002)Cancer Immun.2:1。さらに、抗CD25モノクローナル抗体でのTregの枯渇の結果、移
植寛容が消失し、急速に移植片拒絶が起こるので、Tregはまた、移植寛容の誘導及び維
持にも関連付けられている。Jarvinen,et al.(2003)Transplantation 76:1375−9。アゴニスト性のモノクローナル抗体とTreg表面上のGITRを連結するとTreg活性が急速に停止し、その結果、自己免疫病変が
生じ、移植寛容がなくなるので、Tregにより発現される受容体の中でもGITRは重要
な構成要素であると思われる。
32参照。ICOSは、T細胞活性化、分化及び機能に重要であり、また、Tヘルパー細胞誘導性B細胞活性化、Igクラススイッチング及び胚中心(GC)形成に必須である。Dong,et al.(2001)Nature 409,97−101;Tafuri,et al.(2001)Nature 409,105−109;Yoshinaga,et al.(1999)Nature 402,827−832。一方でプログラム細胞死1(PD−1)はT細胞反応を負に制御する。PD−1 KOマウスは、遺伝的背景によって、狼瘡様の自己免疫疾患又は自己免疫拡張型心筋症を発現する。Nishimura,et al.(1999)Immunity 11,141−151。Nishimura,et al.(2001)Science 291:319−322。自己免疫性はおそらくは、両リガンドPD−L1及びPD−L2によるシグナル伝達喪失の結果であると思われる。最近、CD80が、阻害シグナルをT細胞に伝達するPD−L1に対する第二の受容体として同定された。Butte,et al.(2007)Immunity 27:111−122。B7−H3及びB7−H4に対する受容体は未だ不明である。
Rev.Immunol.23:515−548。CD28はナイーブ及び活性化T細胞により発現され、最適なT細胞活性化に非常に重要である。一方、CTLA−4は、T細胞活性化時に誘導され、B7.1/B7.2への結合によってT細胞活性化を阻害し、CD28介在性同時刺激が損なわれる。B7.1及びB7.2KOマウスは適応免疫反応を損なっており(Borriello,et al.(1997)Immunity 6:303−313)、一方でCTLA−4 KOマウスは炎症を正しく調節することができず、全身性自己免疫疾患を発現する。Tivol,et al.(1995)Immunity 3:541−547;Waterhouse,et al.(1995)Science 270:985−988;Chambers,et al.(1997)Immunity 7:885−895。
は、造血細胞及び非造血細胞型の両方で広く発現される。Okazaki及びHonjo(2006)Trends Immunol.27(4):195−201;Keir,et al.(2008)Ann Rev Immunol.26:677−704。PD−1受容体の免疫抑制的な役割と一致して、PD−L1-/-及びPD−L2-/-マウスを用いた研究から、両リガンドがT細胞増殖及びサイトカイン産生の阻害において重複する役割を有することが示されている。Keir,et al.(2006)J Immunol.175(11):7372−9。PD−L1欠乏症は、自己免疫糖尿病の非肥満糖尿病性モデル及び多発性硬化症(実験的自己免疫脳脊髄炎[EAE])のマウスモデルの両方において疾患進行を促進する。Ansari,et al.(2003)J.Exp.Med.198:63−69;Salama,et al.(2003)J.Exp.Med.198:71−78;Latchman,et al.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.101:10691−10696。PD−L1-/-T細胞は、両疾患モデルにおいてプロ炎症性サイトカインレベルを上昇させる。さらに
、BMキメラ実験から、PD−L1の組織発現(即ち膵臓内)が、炎症を局所性に調節するその能力に唯一寄与することが明らかになっている。Keir,et al.(2006)J.Exp.Med.203:883−895;Keir,et al.(2007)J.Immunol.179:5064−5070;Grabie,et al.(2007)Circulation 116:2062−2071。PD−L1はまた、胎盤合胞体栄養細胞上で高度に発現され、同種胎児に対する母子免疫反応を慎重に調節する。Guleria,et al.(2005)J.Exp.Med.202:231−237。
02)Nat.Med.8:793−800;Dong及びChen(2003)J.Mol.Med.81:281−287。他の免疫療法と組み合わせてPD−L1−PD−1シグナル伝達経路を遮断することにより、抗腫瘍CTL活性及びサイトカイン産生を促進することによって腫瘍進行が阻止される。Iwai,et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:12293−12297;Blank,et al.(2004)Cancer Res.64:1140−1145;Blank,et al.(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307−314;Geng,et al.(2006)Int.J.Cancer 118:2657−2664。DC上でのPD−L1発現は、適応Foxp3+CD
4+制御T細胞(Treg細胞)の誘導を促進し、PD−L1は、腫瘍微小環境内でのTreg
細胞の強力な誘導因子である。Wang,et al.(2008)Proc Natl.Acad.Sci.USA 105:9331−9336。B7ファミリー制御分子を標的とすることにおける最近の進歩は、自己免疫性などの免疫関連疾患及び癌の処置における明るい見通しを示す。Keir,et al.(2008)Annu.Rev.Immunol.26:677−704;Zou及びChen(2008)Nat.Rev.Immunol.8:467−477。
〔0012〕 自己免疫障害は、免疫系が誤って健康な身体組織を攻撃し、破壊する際に起こる状態である。80を超える様々なタイプの自己免疫障害がある。通常、免疫系の白血球は、抗原と呼ばれる有害物質からの身体の防御を助ける。抗原の例としては、細菌、ウイルス、毒素、癌細胞及び別の人間もしくは種からの血液もしくは組織が挙げられる。免疫系は、これらの有害物質を破壊する抗体を産生する。しかし自己免疫障害がある患者において、免疫系は、自己と非自己(例えば健康な組織と外来抗原)とを区別できない。その結果、正常な身体組織を免疫反応が破壊する。この反応は、アレルギー性状態における反
応と同様の超過敏性反応である。アレルギーにおいて、免疫系は、それが通常は無視する外部物質に反応する。自己免疫障害により、免疫系は、それが通常は無視する正常身体組織に反応し、その原因は不明である。
disorders.」MedlinePlus−U.S.National Library of Medicine(2012年4月19日)。
〔0017〕 炎症は、病原体、損傷細胞又は刺激などの有害刺激に対する血管組織の複雑な生体反応の一部である。炎症は、有害な刺激を除去し、治癒過程を開始するための生物による防御的な試みである。炎症なくしては創傷及び感染は治癒しない。同様に、組織の進行性の破壊により生物を生命の危険にさらす。しかし、慢性炎症は、枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ及びさらに癌(例えば膀胱癌)など、多くの疾患へともつながり得る。
ecular Medicine 15(5):199−207。従って、T細胞は、自己免疫障害及び炎症状態の両方に関与し、当技術分野で自己免疫障害及び炎症状態の処置のためのT細胞の活性を調整し得る新規分子が必要とされている。
質と、IgG1 Fc又は非FcR−結合IgG1と、を具備する。ある実施形態において、本融合タンパク質は、少なくとも4、5又は6コピーのISTAタンパク質と、IgG1又はIgG2aと、を具備する。ある実施形態において、本融合タンパク質は、少なくとも4コピーのVISTAタンパク質と、IgG1 Fc又は非FcR−結合IgG1と、を具備する。
神経系炎症性障害)、急性の重篤な炎症、アジソン病、副腎炎、成人発症糖尿病(II型糖尿病)、成人発症特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、無ガンマグロブリン血症、無顆粒球症、血管炎を含む脈管炎、場合によっては大血管脈管炎、場合によってはリウマチ性多発筋痛及び巨細胞(高安)関節炎、アレルギー性状態、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、アレルギー性超過敏性疾患、アレルギー性神経炎、アレルギー反応、円形脱毛症、全頭脱毛症、アルポート症候群、肺胞炎、場合によってはアレルギー性肺胞炎又は線維性肺胞炎、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病)、好酸球関連障害、場合によっては好酸球増加症、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、血管拡張症、抗体介在性腎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(APS)、アフタ、アフタ性口内炎、再生不良性貧血、不整脈、動脈硬化症、動脈硬化性障害、関節炎、場合によっては関節リウマチ、例えば急性関節炎又は慢性関節リウマチ、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、回虫症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アスペルギルス症、アスペルミオジェネス、喘息、場合によっては気管支喘息、気管支の喘息又は自己免疫喘息、毛細血管拡張性運動失調、失調性硬化症、アテローム性動脈硬化症、自閉症、自己免疫血管浮腫、自己免疫再生不良性貧血、自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫糖尿病、自己免疫精巣炎及び卵巣炎を含む精巣及び卵巣の自己免疫疾患、膠原病に伴う自己免疫障害、自己免疫自律神経障害、自己免疫耳疾患、場合によっては自己免疫内耳疾患(AGED)、甲状腺炎、例えば自己免疫甲状腺炎を含む自己免疫内分泌疾患、自己免疫消化器症候群、自己免疫性腺機能不全、自己免疫難聴、自己免疫溶血、自己免疫肝炎、自己免疫肝臓病学的障害、自己免疫高脂血症、自己免疫不全症、自己免疫内耳疾患(AIED)、自己免疫心筋炎、自己免疫好中球減少症、自己免疫膵炎、自己免疫多腺性内分泌障害、自己免疫多腺性症候群I型、自己免疫網膜症、自己免疫血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫甲状腺疾患、自己免疫蕁麻疹、自己免疫介在性胃腸疾患、軸索及びニューロンのニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性家族性及び虚血−再かん流傷害、良性リンパ球性血管炎、ベルガー病(IgA腎症)、愛鳥家肺、失明、ベック病、細気管支炎閉塞性(非移植)vs NSIP、気管支炎、気管支肺アスペルギルス症、バートン症候群、水疱性類天疱瘡、カプラン症候群、心筋症、心血管系虚血、キャッスルマン病、セリアック病、セリアックスプルー(グルテン腸症)、小脳変性症、脳虚血及び血管新生を伴う疾患、シャーガス病、チャネル病、場合によってはてんかん、CNSのチャネル病、脈絡網膜炎、脈絡膜炎、自己免疫血液障害、慢性活動性肝炎又は自己免疫慢性活動性肝炎、慢性接触皮膚炎、慢性好酸球性肺炎、慢性疲労症候群、慢性肝炎、慢性超過敏性肺臓炎、慢性炎症性関節炎、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー(CIDP)、慢性難治性炎症、慢性粘膜皮膚性カンジダ症、慢性ニューロパチー、場合によってはIgM多発性ニューロパチー又はIgM介在性ニューロパチー、慢性閉塞性気道疾患、慢性肺炎症性疾患、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)又は亜急性甲状腺炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、CNS炎症性障害、CNS脈管炎、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、ポリープ性大腸炎、大腸炎、例えば潰瘍性の大腸炎、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、T細胞浸潤及び慢性炎症反応を含む状態、先天性心臓ブロック、先天性風疹感染、クームス陽性貧血、冠動脈疾患、コクサッキー心筋炎、CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象)、クローン病、クリオグロブリン血症、クッシング症候群、毛様体炎、場合によっては慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎又はフックス毛様体炎、嚢胞性線維症、サイトカイン誘導性毒性、聴覚消失、変形性関節炎、脱髄性疾患、場合によっては自己免疫脱髄性疾患、脱髄性ニューロパチー、デング熱、ヘルペス状皮膚炎及びアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、急性炎症性要素を伴う皮膚疾患、デビック病(視神経脊髄炎)、糖尿病性大動脈障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、ダイアモンド・ブラックファン貧血、びまん性間質性肺線維症、拡張型心筋症、円板状狼瘡、白血球血管外漏出を含む疾患、ドレスラー症候群、デュプュイトラン拘縮、エコーウイルス感染、アレルギー性又はアトピー性湿疹を含む湿疹、脳炎、
例えばラスムッセン脳炎及び辺縁系及び/又は脳幹脳炎、脳脊髄炎、場合によってはアレルギー性脳脊髄炎又はアレルギー性脳脊髄炎及び実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、動脈内過形成、心内膜炎、内分泌性眼障害、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、水晶体過敏性眼内炎、眼内炎、アレルギー性腸炎、好酸球増加症−筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、流行性角結膜炎、後天性表皮水疱症(EBA)、上強膜、上強膜炎、エプスタイン−バーウイルス感染、持続性隆起性紅斑、多形性紅斑、癩性結節性紅斑、結節性紅斑、胎児赤芽球症、食道運動不全、本態性混合型クリオグロブリン血症、篩骨、エバンス症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、第VIII因子欠乏症、農夫肺、フェブリスリウマチ、フェルティー症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、フィラリア症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、食中毒、前頭骨、胃萎縮、巨細胞関節炎(側頭関節炎)、巨細胞肝炎、巨細胞多発性筋痛、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群を伴う、及び伴わない糸球体腎炎(GN)、例えば慢性又は急性糸球体腎炎(例えば原発性GN)、グッドパスチャー症候群、痛風性関節炎、顆粒球輸血関連症候群、リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、肉芽腫性ブドウ膜炎、グレーブズ病、ギラン・バレー症候群、滴状乾癬、血色素尿症発作、ハーマン=リッチ症候群、橋本病、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血又は自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、血友病A、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、痛覚過敏、低ガンマグロブリン血症、性腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、特発性尿崩症、特発性顔面麻痺、特発性甲状腺機能低下症、特発性IgA腎症、特発性膜性GN又は特発性膜性腎症、特発性ネフローゼ症候群、特発性肺線維症、特発性スプルー、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgE介在性疾患、場合によってはアナフィラキシー及びアレルギー性又はアトピー性鼻炎、IgG4関連硬化性疾患、回腸炎レジオナリス、免疫複合体腎炎、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応、免疫介在性GN、成人又は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、感染性関節炎、抗精子抗体による不妊症、ブドウ膜全体又は一部の炎症、炎症性腸疾患(IBD)炎症性過剰増殖皮膚疾患、炎症性ミオパチー、インスリン依存性糖尿病(I型)、膵島炎、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、間質性肺線維症、虹彩炎、虚血再かん流障害、関節の炎症、若年性関節炎、若年性皮膚筋炎、若年性糖尿病、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年性発症(I型)糖尿病、若年発症関節リウマチ、川崎病、乾性角結膜炎、キパノソミアシス、ランバート−イートン症候群、リーシュマニア症、ハンセン病、白血球減少症、白血球接着欠乏症、白血球破砕性脈管炎、白血球減少症、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、直鎖状IgA皮膚炎、直鎖状IgA疾患(LAD)、レフラー症候群、ルポイド肝炎、狼瘡(腎炎、脳炎、小児、非腎臓、腎臓外、円板状、脱毛症を含む。)、狼瘡(SLE)、播種性紅斑性狼瘡、ライム関節炎、ライム病、リンパ球様間質性肺臓炎、マラリア、男性及び女性自己免疫不妊症、上顎、中間型血管炎(川崎病及び結節性多発動脈炎を含む。)、I型及びII型を含む膜状−又は膜性増殖性GN(MPGN)及び急速進行性GN、膜性GN(膜性腎症)、メニエール病、髄膜炎、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発性血管炎、偏頭痛、微小変化型腎症、混合結合組織疾患(MCTD)、伝染性単核球症、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多巣性運動ニューロパチー、多発性内分泌機能不全、多臓器損傷症候群、例えば敗血症、外傷又は出血に続発するもの、多臓器損傷症候群、多発性硬化症(MS)、例えば脊椎−眼MS、多発性硬化症、流行性耳下腺炎、筋障害、重症筋無力症、例えば胸腺腫を伴う重症筋無力症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、ナルコレプシー、壊死性腸炎及び貫壁性大腸炎及び自己免疫炎症性腸疾患、壊死性、皮膚性又は超過敏性脈管炎、新生児狼瘡症候群(NLE)、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経性疾患、視神経脊髄炎(デビック病)、視神経脊髄炎、神経性筋緊張病、好中球減少症、非癌性リンパ球増加症、非肉芽腫性ブドウ膜炎、非悪性胸腺腫、眼及び眼窩炎症性障害、眼瘢痕性類天疱瘡、卵巣炎、交感性眼炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、眼球クローヌス又は眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)及び感覚ニューロパチー、視神経炎、肉芽腫性精巣炎、変形性関節症、回帰性リウ
マチ、膵炎、汎血球減少症、PANDAS(連鎖球菌が関連する小児自己免疫精神神経疾患)、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴症候群、傍腫瘍性神経症候群を含む腫瘍随伴症候群、場合によってはランバート・イートン筋無力症候群又はイートン・ランバート症候群、寄生虫症、例えばリーシュマニア、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルク症候群、毛様体扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、パルボウイルス感染、類天疱瘡、例えば水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡(尋常性天疱瘡を含む。)、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、粘膜類天疱瘡、天疱瘡、消化性潰瘍、周期性四肢麻痺、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血(悪性の貧血)、悪性貧血、水晶体抗原性ブドウ膜炎、肺線維症、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、I、II及びIII型多発性関節炎慢性プリマリア、多発性軟骨炎(例えば難治性又は再発性多発性軟骨炎)、多内分泌自己免疫疾患、多内分泌不全、多腺性症候群、場合によっては自己免疫多腺性症候群(又は多腺性内分泌障害症候群)、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性ニューロパチー、急性多発性神経根炎、開心術後症候群、後部ブドウ膜炎又は自己免疫ブドウ膜炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、連鎖球菌感染後腎炎、ワクチン接種後症候群、初老期認知症、原発性胆汁性肝硬変、原発性甲状腺機能低下症、原発性特発性粘液水腫、単クローン性B細胞リンパ球増加症を含む原発性リンパ球増加症、場合によっては良性単クローン性高ガンマグロブリン血症及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、MGUS、原発性粘液水腫、原発性進行性MS(PPMS)及び再発寛解型MS(RRMS)、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、進行性全身性硬化症、増殖性関節炎、乾癬、例えばプラーク性乾癬、乾癬、乾癬性関節炎、肺胞タンパク質症、肺浸潤好酸球増加症、赤芽球癆貧血又は形成不全(PRCA)、赤芽球癆形成不全、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、膿疱性乾癬及び爪の乾癬、腎盂炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、レイノー現象、反応性関節炎、習慣性流産、血圧反応の低下、反射性交感神経性ジストロフィー、難治性スプルー、ロイター病又は症候群、再発性多発性軟骨炎、
心筋又は他の組織の再かん流傷害、再かん流傷害、呼吸窮迫症候群、むずむず脚症候群、網膜自己免疫性、後腹膜線維症、レイノー症候群、リウマチ性疾患、リウマチ熱、リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、風疹ウイルス感染、サンプター症候群、サルコイドーシス、住血吸虫症、シュミット症候群、SCID及びエプスタイン−バーウイルス関連疾患、強膜、強膜炎、肢端硬化、強皮症、場合によっては全身性強皮症、硬化性胆管炎、播種性硬化症、硬化症、例えば全身性硬化症、感音性難聴、血清反応陰性脊椎関節炎、シーハン症候群、シャルマン症候群、珪肺症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫性、蝶形骨洞炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、スティッフ・マン(又はスティッフ・パーソン)症候群、亜急性細菌心内膜炎(SBE)、亜急性皮膚性紅斑性狼瘡、突発性難聴、スザック症候群、シドナム舞踏病、交感性眼炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)又は全身性紅斑性狼瘡、皮膚性SLE、全身性壊死性脈管炎、ANCA関連血管炎、場合によってはチャーグ・ストラウス血管炎又は症候群(CSS)、脊髄癆、高安動脈炎、毛細血管拡張症、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)及び自己免疫又は免疫介在性血小板減少症を含む、血小板減少症、例えば慢性又は急性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)を含む特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血小板減少性紫斑病(TTP)、甲状腺中毒症、組織損傷、トローザ・ハント症候群、中毒性表皮剥離症、毒性ショック症候群、輸血反応、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、横断性脊髄炎、横断性の脊髄炎、熱帯性肺好酸球増加症、結核、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、蕁麻疹、場合によっては慢性アレルギー性蕁麻疹及び慢性自己免疫蕁麻疹を含む慢性特発性蕁麻疹、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、網膜ブドウ膜炎、弁膜炎、血管機能不全、脈管炎、椎間体性関節炎、小水疱水疱性皮膚炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫(多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))、ウィスコット・アルドリッチ症候群又はX連鎖高IgM症候群であり得る。
抗原の投与をさらに具備し得る。別の実施形態において、本免疫調節物質は、TLRアゴニスト(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11アゴニスト)であり得、1型インターフェロン、場合によってはαインターフェロン又はβインターフェロン又はCD40アゴニスト又はIL−6アンタゴニスト又はTNFアンタゴニスト、例えば前述のものの何れかに特異的な抗体又は抗体断片であり得る。
形態において、処置される患者は、ドライアイ、ドライマウス、脱毛、肝炎、肺障害、消化管障害、皮膚発疹及び皮膚肥厚を含むが限定されない慢性移植片対宿主病(GVHD)の少なくとも1つの症状を有し得る。ある実施形態において、本患者は、同種幹細胞又は骨髄移植を有するか又はこれを受けようとしている。
呼吸窮迫症候群(ARDS)、髄膜炎、ブドウ膜全体又は一部の炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫血液障害、リウマチ性脊椎炎、突発性難聴、IgE介在性疾患、例えばアナフィラキシー及びアレルギー性及びアトピー性鼻炎、脳炎、ラスムッセン脳炎、辺縁系及び/又は脳幹脳炎、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、自己免疫ブドウ膜炎、糸球体腎炎(GN)、特発性膜性GN又は特発性膜性腎症、膜状−又は膜性増殖性GN(MPGN)、急速進行性GN、アレルギー性状態、自己免疫心筋炎、白血球接着欠乏症、全身性紅斑性狼瘡(SLE)又は全身性紅斑性狼瘡、例えば皮膚性SLE、亜急性皮膚性紅斑性狼瘡、新生児狼瘡症候群(NLE)、播種性紅斑性狼瘡、狼瘡(腎炎、脳炎、小児、非腎臓、腎臓外、円板状、脱毛症を含む。)、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年性発症(I型)糖尿病、成人発症糖尿病(II型糖尿病)、自己免疫糖尿病、特発性尿崩症、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応、結核、サルコイドーシス、肉芽腫症、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫、無顆粒球症、脈管炎を含む血管炎、大血管炎、リウマチ性多発筋痛、巨細胞(高安)動脈炎、中間型血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、CNS脈管炎、壊死性、皮膚性、超過敏性脈管炎、全身性壊死性脈管炎及びANCA関連血管炎、例えばチャーグ・ストラウス血管炎又は症候群(CSS)、側頭動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫再生不良性貧血、クームス陽性貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、溶血性貧血又は自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む免疫性溶血性貧血、悪性貧血(悪性の貧血)、アジソン病、赤芽球癆貧血又は形成不全(PRCA)、第VIII因子欠乏症、血友病A、自己免疫好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球血管外漏出を含む疾患、CNS炎症性障害、多臓器損傷症候群、例えば敗血症、外傷又は出血に続発するもの、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット又はベーチェット病、キャッスルマン病、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、例えば水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡、場合によっては尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、粘膜類天疱瘡、紅斑性天疱瘡、自己免疫多腺性内分泌障害、ロイター病又は症候群、免疫複合体腎炎、抗体介在性腎炎、視神経脊髄炎、多発性ニューロパチー、慢性ニューロパチー、IgM多発性ニューロパチー、IgM介在性ニューロパチー、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫精巣炎及び卵巣炎、原発性甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、自己免疫甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎);亜急性甲状腺炎、自己免疫甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブズ病、多腺性症候群、例えば自己免疫多腺性症候群(又は多腺性内分泌障害症候群)、傍腫瘍性神経症候群を含む腫瘍随伴症候群、例えばランバート・イートン筋無力症候群又はイートン・ランバート症候群、スティッフ・マン又はスティッフ・パーソン症候群、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、重症筋無力症、胸腺腫を伴う重症筋無力症、小脳変性症、神経性筋緊張病、眼球クローヌス又は眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)及び感覚ニューロパチー、多巣性運動ニューロパチー、シーハン症候群、自己免疫肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞肝炎、慢性活動性肝炎又は自己免疫慢性活動性肝炎、リンパ球様間質性肺臓炎、細気管支炎閉塞性(非移植)vs NSIP、ギラン・バレー症候群、ベルガー病(IgA腎症)、特発性IgA腎症、直鎖状IgA皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、肺線維症、自己免疫消化器症候群、セリアック病、セリアック病、セリアックスプルー(グルテン腸症)、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病)、冠動脈疾患、自己免疫耳疾患、例えば自己免疫内耳疾患(AGED)、自己免疫難聴、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、多発性軟骨炎、例えば難治性又は再発性多発性軟骨炎、肺胞タンパク質症、アミロイドーシス、強膜炎、非癌性リンパ球増加症、単クローン性B細胞リンパ球増加症を含む原発性リンパ球増加症、場合によっては良性単クローン性高ガンマグロブリン血症又は意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、MGUS、末梢ニューロパチー
、腫瘍随伴症候群、チャネル病、例えばてんかん、偏頭痛、不整脈、筋障害、聴覚消失、失明、周期性四肢麻痺及びCNSのチャネル病、自閉症、炎症性ミオパチー、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、内分泌性眼症、網膜ブドウ膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫肝臓病学的障害、線維筋痛症、多発性内分泌機能不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮、初老期認知症、脱髄性疾患、例えば自己免疫脱髄性疾患、糖尿病性ニューロパチー、ドレスラー症候群、円形脱毛症、CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象、食道運動不全、肢端硬化)及び毛細血管拡張症)、男性及び女性自己免疫不妊症、混合結合組織疾患、シャーガス病、リウマチ熱、習慣性流産、農夫肺、多形性紅斑、開心術後症候群、クッシング症候群、愛鳥家肺、アレルギー性肉芽腫性血管炎、良性リンパ球性血管炎、アルポート症候群、肺胞炎、例えばアレルギー性肺胞炎及び線維性肺胞炎、間質性肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア、リーシュマニア症、キパノソミアシス、住血吸虫症、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、眼内炎、持続性隆起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティー症候群、フィラリア症、毛様体炎、例えば慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎又はフックス毛様体炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、エコーウイルス感染、心筋症、アルツハイマー病、パルボウイルス感染、風疹ウイルス感染、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染、エプスタイン−バーウイルス感染、流行性耳下腺炎、エバンス症候群、自己免疫性腺機能不全、シドナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎、甲状腺中毒症、脊髄癆、脈絡膜炎、巨細胞多発性筋痛、内分泌性眼障害、慢性超過敏性肺臓炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、良性家族性及び虚血−再かん流傷害、網膜自己免疫性、関節の炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害、アスペルミオジェネス、自己免疫溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュプュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、アレルギー性腸炎、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、フェブリスリウマチ、ハーマン=リッチ症候群、感音性難聴、血色素尿症発作、性腺機能低下症、回腸炎レジオナリス、白血球減少症、伝染性単核球症、横断性の脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、肉芽腫性精巣炎、膵炎、急性多発性神経根炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、後天性脾臓委縮症、抗精子抗体による不妊症、非悪性胸腺腫、白斑、SCID及びエプスタイン−バーウイルス関連疾患、後天性免疫不全症候群(AIDS)、寄生虫症、例えばリーシュマニア、毒性ショック症候群、食中毒、T細胞の浸潤を含む状態、白血球−接着欠乏症、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応、白血球血管外漏出を含む疾患、多臓器損傷症候群、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ性疾患、混合結合組織疾患、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌不全、末梢ニューロパチー、自己免疫多腺性症候群I型、成人発症特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、全頭脱毛症、拡張型心筋症、後天性表皮水疱症(EBA)、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、篩骨、前頭骨、上顎又は蝶形骨洞炎、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症−筋痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫又は好酸球を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、血清反応陰性脊椎関節炎、多内分泌自己免疫疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性粘膜皮膚性カンジダ症、バートン症候群、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調、膠原病に伴う自己免疫障害、リウマチ、神経性疾患、虚血再かん流障害、血圧反応の低下、血管機能不全、血管拡張症、組織損傷、心血管系虚血、痛覚過敏、脳虚血及び血管新生を伴う疾患、アレルギー性超過敏性疾患、糸球体腎炎、再かん流傷害、心筋又は他の組織の再かん流傷害、急性炎症性要素を伴う皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、眼及び眼窩炎症性障害、顆粒球輸血
関連症候群、サイトカイン誘導性毒性、急性の重篤な炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、肺線維症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大動脈障害、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎及び子宮内膜症から選択され得る。
相補体に対してストリンジェントなハイブリッド形成条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を有する核酸分子によりコードされ得る。
域又はその中の機能ドメインのアミノ酸配列をコードする。また別の実施形態において、核酸分子は、配列番号2、4又は5のアミノ酸配列を具備し得るポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を具備する。また別の実施形態において、本核酸分子は、少なくとも約50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150ヌクレオチド長であり得る。さらなる実施形態において、本核酸分子は、少なくとも約50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150ヌクレオチド長であり得、VISTA(PD−L3)活性を有するか又はVISTA(PD−L3)機能を調整するポリペプチドをコードする。
おいて、配列番号2、4又は5で示されるアミノ酸配列をコードするVISTA DNAから転写されるVISTA mRNAを標的とするsiRNA分子。さらなる実施形態において、VISTAを標的とするsiRNA分子は、配列番号38から67の何れか1つの核酸配列を具備し得る。別の実施形態において、VISTAのORF又はUTR領域の何れかを標的とするsiRNA分子は、配列番号38から47のうち何れか1つのアミノ酸配列を具備し得る。別の実施形態において、VISTAのUTR領域のみを標的とするsiRNA分子は、配列番号48から57の何れか1つのアミノ酸配列を具備し得る。別の実施形態において、VISTAのORF領域のみを標的とするsiRNA分子は、配列番号58から67の何れか1つのアミノ酸配列を具備し得る。ある実施形態において、VISTAを標的とするsiRNA分子は、配列番号38から67の何れか1つの核酸配列からなり得る。ある実施形態において、VISTAのORF又はUTR領域の何れかを標的とするsiRNA分子は、配列番号38から47のうち何れか1つのアミノ酸配列からなり得る。ある実施形態において、VISTAのUTR領域のみを標的とするsiRNA分子は、配列番号48から57の何れか1つのアミノ酸配列からなり得る。ある実施形態において、VISTAのORF領域のみを標的とするsiRNA分子は、配列番号58から67の何れか1つのアミノ酸配列からなり得る。
の投与を具備し得る。ある実施形態において、移植片対宿主病を処置するための方法は、配列番号38から67の何れか1つの核酸配列からなるVISTAを標的とするsiRNA分子タンパク質の投与を具備し得る。さらなる実施形態において、移植片対宿主病を処置するための組成物は、配列番号38から67の何れか1つの核酸配列を具備するsiRNA分子を具備し得る。さらなる実施形態において、移植片対宿主病を処置するための組成物は、配列番号38から67の何れか1つの核酸配列からなるsiRNA分子を具備し得る。さらなる実施形態において、移植片対宿主病の処置用の薬剤の製造のための、配列番号38から67の核酸配列の何れか1つを具備するsiRNA分子の使用。さらなる実施形態において、移植片対宿主病の処置用の薬剤の製造のための、配列番号38から67の核酸配列の何れか1つからなるsiRNA分子の使用。
Fv断片である。ある実施形態において、この抗体又はその抗体断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、1本鎖可変断片(scFv)、IgNAR、SMIP、キャ
メルボディー又はナノボディーを具備し得る。別の実施形態において、組み換えタンパク質は、抗VISTA抗体の超可変領域を具備し得、VISTAに選択的に結合する。別の実施形態において、この抗体断片は、配列番号2、4又は5のアミノ酸配列を具備し得るVISTAに選択的に結合し得る。
の間の相互作用を促進する薬剤を具備し得る。ある実施形態において、このワクチンは、賦形剤、アジュバント又は担体を具備する。
ク、全身性炎症反応症候群(SIRS)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び毒物注入;自己炎症性疾患ならびに、変形性関節症、結晶性関節炎及び関節包炎及び他の関節症を含む変形性骨及び関節疾患を処置し得、有効量のVISTA(PD−L3)タンパク質、結合物質又はVISTA(PD−L3)アンタゴニスト又はアゴニストタンパク質の投与を具備し得る。さらに、本方法及び組成物は、腱炎、靱帯炎及び外傷性関節損傷を処置するために使用され得る、有効量のVISTA(PD−L3)タンパク質、結合物質又はVISTA(PD−L3)アンタゴニスト又はアゴニストを具備し得る。ある実施形態において、薬剤は、VISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナーとの間の相互作用を刺激する抗体又は低分子を具備する。別の実施形態において、本方法は、PD−L1、PD−L2又はCTLA−4融合タンパク質又はそれらに特異的な抗体など、対象に免疫反応を下方制御する第二の薬剤を投与することをさらに具備する。
具備し得る。
は、天然及び合成リガンドが挙げられ得る。天然のリガンドは、ペプチド提示があるか又はないMHCを具備し得る。他のリガンドとしては、ペプチド、ポリペプチド、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、糖ペプチド、可溶性受容体、ステロイド、ホルモン、マイトジェン(例えばPHA)又は他のスーパー抗原、ペプチド−MHC四量体及び可溶性MHC二量体が挙げられ得るが限定されない。
パク質又はVISTA(PD−L3)−Ig融合タンパク質に対して作製されるモノクローナル抗体のパネルをスクリーニングし、所望の抗体を選択することを具備し得る。
くとも1つのVISTAポリペプチドと、(ii)少なくとも5アミノ酸を具備する少なくとも1つのリンカーペプチドと、(iii)少なくとも1つのIgタンパク質、好ましくはIg Fc領域又はその断片もしくは変異体と、を具備する、単離又は組み換えVISTA−Ig融合タンパク質又はコード核酸を提供し、このペプチドリンカーは、VISTAポリペプチド及びIgタンパク質に介入し、得られるVISTA−Ig融合タンパク質は、インビボでそのリンカーを欠く同一融合タンパク質より強力な免疫抑制活性を引き出す。代表的な実施形態において、単離VISTA融合タンパク質は、配列番号2、4、5、16から25、36又は37のポリペプチド配列の細胞外ドメイン又は少なくとも50アミノ酸を具備するその断片に対して少なくとも約80%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチドと、(ii)少なくとも5アミノ酸を具備する少なくとも1つのリンカーと、(iii)少なくとも1つのIg Fcタンパク質又はその断片と、を具備し得、このリンカーは、VISTAポリペプチド及びIg Fcタンパク質に介入し、得られるVISTA−Ig融合タンパク質は、インビボでそのリンカーを欠く同一融合タンパク質よりも強力な免疫抑制活性を引き出す。
プチドに介入する少なくとも1つのリンカーと、Igポリペプチドと、を具備し得、このVISTA−Ig融合タンパク質は、T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、この少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも1.1から2倍高い免疫抑制性活性を示す。
〔0204〕 別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと同様又は同等の方法及び材料を本発明又は本発明の試験において使用し得るものの、適切な方法及び材料を本明細書中に記載する。材料、方法及び実施例は単なる説明であり、限定するものではない。
例えば、T細胞受容体はT細胞上に存在し、CD3分子と会合する。T細胞受容体は、MHC分子の場合、抗原により(ならびにポリクローナルT細胞活性化試薬により)刺激される。TCRを介したT細胞活性化の結果、数多くの変化、例えばタンパク質リン酸化、膜脂質の変化、イオン流動、環状ヌクレオチド改変、RNA転写変化、タンパク質合成変化及び細胞体積変化が起こる。
ジ領域でジスルフィド架橋により連結される2つのFab断片を具備する二価断片;(c)VH及びCH1ドメインからなるFd断片;(d)抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなるFv断片;(e)VHドメインからなるdAb断片(Ward,et al.(1989)Nature 341:544−546);及び(f)単離相補性決定領域(CDR)が挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及びVHは個別の遺伝子によりコードされるにも関わらず、これらは、組み換え法を用いて、それらを、VL及びVH領域が対形成して一価分子を形成する単一の蛋白質鎖として作製できるようにする合成リンカーにより連結され得る(1本鎖Fv(scFv)としても知られる。例えばBird,et al.(1988)Science 242:423−426;Huston,et al.(1988)Proc Natl.Acad.Sci.USA
85:5879−5883;及びOsbourn,et al.(1998)Nat.Biotechnol.16:778を参照。1本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含されるものとする。完全IgG分子又は他のアイソタイプをコードする発現ベクターを作製するために、特異的なscFvの何らかのVH及びVL配列をヒト免疫グロブリン定常領域cDNA又はゲノム配列に連結させ得る。タンパク質化学又は組み換えDNA技術の何れかを用いた免疫グロブリンのFab、Fv又は他の断片の作製においても、VH及びVlを使用し得る。1本鎖抗体の他の形態、例えばダイアボディー
も包含される。ダイアボディーは、1本のポリペプチド鎖上で、しかし同じ鎖上のVH及びVLドメインの2つのドメイン間での対形成を可能にするには短すぎ、それによってそのドメインを別の鎖の相補的ドメインに強制的に対形成させ、2か所の抗原結合部位を生成させるリンカーを用いて、VH及びVLドメインが発現される、二価、二特異性抗体である。例えばHolliger,et al.(1993)Proc Natl.Acad.Sci.USA 90:6444−6448;Poljak,et al.(1994)Structure 2:1121−1123を参照。
される場合、抗体の軽又は重鎖の可変領域で見出される超可変又は相補性決定領域(CDR)の1以上を広く指す。Kabat,et al.(1987)“Sequences
of Proteins of Immunological Interest”National Institutes of Health, Bethesda,MD.を参照。これらの発現は、Kabat, et al.(1983)“Sequences of Proteins of Immunological Interest”U.S.Dept.of Health and Human Servicesで定義されるような超可変領域又は抗体の3次元構造の超可変ループを含む。Chothia及びLesk(1987)J Mol.Biol.196:901−917。各鎖のCDRは、フレームワーク領域によって、および他の鎖からのCDRと、近接近して保持され、抗原結合部位の形成に関与する。CDR内で、抗体抗原相互作用においてCDRにより使用される重要な接触残基に相当する選択性決定領域(SDR)として記載されている選択アミノ酸がある。Kashmiri(2005)Methods 36:25−34。
ことにより影響を受け得、決定されたレベルは、疾患に対する傾向又は疾患の有無と相関させ得る。なお、「対象から得られる生体試料」はまた、場合によっては対象から物理的に摘出されていない試料も具備し得る。
γRII(単球、好中球、好酸球、血小板、おそらくB細胞及びK562細胞株上)及びhFcγRIII(NK細胞、好中球、好酸球及びマクロファージ上)。
アイソタイプに対して変動し得る。例えばIgMアイソタイプに対する「高親和性」結合は、少なくとも10-7M、より好ましくは少なくとも10-8MのKDを有する抗体を指す。
産生される抗体を含むことを広く指す。例えば、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリンで見られる配列アミノ酸を組み込むために非ヒト抗体アミノ酸配列を改変することによって。本発明のヒト化抗体は、例えばCDRにおいてヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えばインビトロでのランダム又は部位特異的突然変異誘発によって又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異)。「ヒト化抗体」という用語はまた、本明細書中で使用される場合、マウスなど、別の哺乳動物種の生殖細胞系列由来のCDR配列がヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体も含む。
えば、第二のメッセンジャー産生;増殖;又は免疫細胞におけるエフェクター機能の阻害、例えば食作用、抗体産生もしくは細胞毒性の低下又は免疫細胞のメディエーター(例えばサイトカイン(例えばIL−2)及び/又はアレルギー性反応のメディエーター)産生失敗;又はアネルギーの発現が起こり得る。
抗体−抗原相互作用の会合速度を広く指し、「Kdiss」又は「Kd」という用語は、本明
細書中で使用される場合、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指す。「KD」という
用語は、本明細書中で使用される場合、解離定数を指すものとし、これは、Kaに対する
Kdの比(即ちKd/Ka)から得られ、モル濃度(M)として表される。抗体に対するKD値は、当技術分野でよく確立されている方法を用いて決定され得る。
& Sons,NYで見出すことができる。代表的な具体的ハイブリッド形成条件としては、(1)約45℃で6X塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)での低ストリンジェンシーハイブリッド形成条件、続いて少なくとも50℃での0.2XSSC、0.1%SDS中、2回の洗浄(低ストリンジェンシー条件の場合、洗浄温度を55℃に上
昇させ得る。);(2)約45℃での6XSSC中で中度ストリンジェンシーハイブリッド形成条件、続いて0.2XSSC、0.1%SDS中、60℃で1回以上の洗浄;(3)約45℃での6XSSC中の高ストリンジェンシーハイブリッド形成条件、続いて65℃で0.2XSSC、0.1%SDS中での1回以上の洗浄;及び(4)非常に高いストリンジェンシーハイブリッド形成条件は、65℃で0.5Mリン酸ナトリウム、7%SDS、続いて65℃で0.2XSSC、1%SDS中での1回以上の洗浄が挙げられるが限定されない。
95:871−874。両ケースにおいて、融合させようとする膜に埋没している疎水
性配列は、長いα−へリックスの束から構成される棒状の複合体の同じ端部に局在する。この分子配置は、複合体は膜融合のために組み立てられるので、密接した膜並置を生じさせると思われる。コイルドコイルは、オリゴマー化を調節するために使用されることが多い。転写因子を含む多くのタイプのタンパク質において、中でもGCN4、ウイルス性融合ペプチド、SNARE複合体及びある種のtRNAシンテターゼが挙げられるが、限定されないことが分かっている。非常に長いコイルドコイルは、トロポミオシン、中間径フィラメント及び紡錘極体構成要素などのタンパク質中で見出される。コイルドコイルは、平行又は逆平行方向で会合する非常に組織化された方式で互いの周囲で超らせんが形成される多くのα−へリックスを伴うが、二量体及び三量体が最も一般的である。へリックスは、同じ又は異なるタンパク質由来であり得る。コイルドコイルは、要素となるへリックスがまとまってそれらの疎水性の溝を埋め込むことにより形成される。疎水性の溝は各へリックスの周囲でねじれるので、へリックスも互いの周囲でねじれてらせん状になり、疎水性の溝を埋め込み、超らせんを形成する。これは、コイルドコイルとして構造を定める、ノブ−ホール・パッキングとして知られる隣接へリックス間の側鎖の特徴的な嵌合である。へリックスは、このタイプの相互作用が起こるために同じ方向に向かう必要はないが、平行立体構造がより一般的である。逆平行立体構造は、三量体では非常に稀であり、五量体では未知であるが、分子内二量体ではより一般的であり、この2つのへリックスは短いループにより連結されることが多い。細胞外空隙において、ヘテロ三量体コイルドコイルタンパク質ラミニンは、基底膜の形成に重要な役割を果たす。他の例は、3(トロンボスポンジン1及び2)又は5(トロンボスポンジン3、4及びCOMP)本の鎖が連結されている、トロンボスポンジン及び軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)である。これらの分子は花束型の外観を有し、それらのオリゴマー構造の理由は、おそらく、細胞受容体とのC末端ドメインの多価相互作用である。酵母転写活性化因子GCN4は、塩基性領域ロイシンジッパー(bZIP)DNA−結合モチーフを含有する30を超える同定真核タンパク質の1つである。Ellenberger,et al.(1992)Cell 71:1223−1237。bZIP二量体は、そのカルボキシ末端34残基にわたり平行コイルドコイルを形成し、それらのアミノ末端に向かって徐々に分岐してDNA結合部位の大きな溝を通過する、連続αへリックスの対である。コイルドコイル二量体化界面は、DNA軸に対して殆ど垂直に向けられ、複合体がT字の外観になる。bZIPは、平行α−へリックスコイルドコイルにおいて一緒に密に詰められる、疎水性及び非極性残基の4から3回の7アミノ酸反復を含有する。Ellenberger,et al.(1992)Cell 71:1223−1237。二量体の安定性は、GCN4ロイシンジッパーペプチドの結晶構造において示される、7アミノ酸反復の位置aおよびdでのロイシン及び非極性残基の互いのパッキング、ならびに限られた数のへリックス内及びへリックス間の塩架橋によるものである。Ellenberger,et al.(1992)Cell 71:1223−1237。別の例は、Mr52,000のサブユニットのホモ三量体としてウシ気管軟骨から単離されるCMP(マトリリン−1)であり(Paulsson及びHeinegard(1981)Biochem J.197:367−375)、ここでは、各サブユニットがvWFA1モジュール、単一のEGFドメイン、vWFA2モジュール及び5回の7アミノ酸反復に広がるコイルドコイルドメインからなる。Kiss,et al.(1989)J.Biol.Chem.264:8126−8134;Hauser及びPaulsson(1994)J.Biol.Chem.269:25747−25753。精製CMPの電子顕微鏡から、各サブユニットがコイルドコイルに対応する共通点から出現する楕円体を形成する、花束型三量体構造が示された。Hauser及びPaulsson(1994)J.Biol.Chem.269:25747−25753。マトリリン−1におけるコイルドコイルドメインはよく研究されている。この三量体構造は、非変性条件下での鎖間ジスルフィド結合の完全還元後に保持される。Hauser及びPaulsson(1994)J.Biol.Chem.269:25747−25753。また別の例は、軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)である。非膠原線維性糖タンパク質、COMPは、軟骨において最初に
同定された。Hedbom,et al.(1992)J.Biol.Chem.267:6132−6136。このタンパク質は、N末端7アミノ酸反復領域(cc)とそれに続く4個の上皮成長因子(EGF)−様ドメイン(EF)、7個のカルシウム−結合ドメイン(T3)及びC末端球状ドメイン(TC)からなる5個のサブユニットの524kDaのホモ五量体である。このドメイン組織化に従い、COMPはトロンボスポンジンのファミリーに属する。位置aおよびdで優先的に疎水性である残基を伴う7アミノ酸繰り返し(abcdefg)nはへリックスコイルドコイルドメインを形成する。Cohen及
びParry(1994)Science 263:488−489。最近、COMPの組み換え5本鎖コイルドコイルドメイン(COMPcc)が結晶化され、0.2nm解像度でその構造が解析された。Malashkevich,et al.(1996)Science 274:761−765。
発の予防のために患者に投与された場合に、疾患又は再発に対してこのような予防効果を発揮するのに十分な化合物の量を広く指す。予防的有効量は、兆候及び/又は症状の発生を予防するのに有効な量であり得る。「予防的有効量」は、処置しようとする患者の、疾患及びその重症度及び年齢、体重、病歴、状態になりやすい傾向、既に存在する状態に依存して変動し得る。
83:9373−77;Turner,et al.(1987)J.Am.Chem
.Soc.109:3783−85を参照。%相補性は、第二の核酸配列と水素結合(例えばワトソン−クリック塩基対形成)を形成し得る核酸分子中の連続残基の%(例えば、10のうち約少なくとも5、6、7、8、9、10とは、約少なくとも50%、60%、70%、80%、90%及び100%相補的である。全てを含む。)を示す。「完全に相補性」又は100%相補性は、核酸配列の連続残基全てが第二の核酸配列中の同じ数の連続残基と水素結合することを広く指す。「実質的な相補性」は、ポリヌクレオチド鎖が、非相補的となるように選択される突出部などのポリヌクレオチド鎖の領域を除き、少なくとも約90%相補性を示すことを指す。特異的な結合は、特異的な結合が所望される条件下で、即ち、インビボアッセイ又は治療的処置の場合は生理的条件下で、又はインビトロアッセイの場合はアッセイが行われる条件下で、非標的配列に対するオリゴマー性化合物の非特異的な結合を回避するために、十分な程度の相補性を必要とする。非標的配列は、一般的には少なくとも5ヌクレオチド異なり得る。
ること、及び/又は疾患を軽減すること、疾患又はその臨床症状の軽減を引き起こすことを広く指す。治療は、疾患、兆候及び/又は疾患の症状の、予防、処置、療法、軽減、改善及び/又はその緩和を包含する。治療は、疾患兆候及び/又は症状(例えば炎症、疼痛)が継続している患者における兆候及び/又は症状の改善を包含する。治療はまた、「予防」も包含する。「軽減させる」という用語は、治療の目的に対して、兆候及び/又は症状の臨床的に意義のある軽減を広く指す。治療は、再燃又は再発性の兆候及び/又は症状(例えば炎症、疼痛)を処置することを含む。治療は、いつも兆候及び/又は症状の出現が起こらないようにすることならびに既存の兆候及び/又は症状を軽減すること及び既存の兆候及び/又は症状を排除することを包含するが限定されない。治療は、慢性疾患(「維持」)及び急性疾患を処置することを含む。例えば、処置は、兆候及び/又は症状(例えば炎症、疼痛)の再燃又は再発を処置又は予防することを含む。
鎖は、片側端の可変ドメイン(VL)及び、他方の端の定常ドメインを有し;軽鎖の定常
ドメインは、重鎖の最初の定常ドメインと並び、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並ぶ。
NAセグメントが連結され得る環状2本鎖DNAループを指す「プラスミド」である。ベクターの別のタイプはウイルス性ベクターであり、さらなるDNAセグメントがウイルス性ゲノムに連結され得る。ある種のベクターは、それらが導入される宿主細胞中で自律的複製可能である(例えば細菌複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば非エピソーム性哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに統合され、それによって宿主ゲノムと一緒に複製される。さらに、ある種のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を支配可能である。ベクターは、本明細書中で、「組み換え発現ベクター」又は単純に「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組み換えDNA技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。本明細書中で、プラスミドは最も一般的に使用される形態のベクターであるので、「プラスミド」及び「ベクター」は交換可能に使用され得る。しかし、本発明は、同等の機能を果たす、このような他の形態の発現ベクター、例えばウイルス性ベクター(例えば複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス)を含むものとする。技術及び手順は、全般的に、当技術分野で周知の、本願を通じて引用し、論じる様々な一般的及びより特定の参考文献に記載されるとおりの、従来の方法に従い行われる。例えばSambrook,et al.(2001)Molec.Cloning:Lab.Manual[3rd Ed]Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照。組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成及び組織培養及び形質転換(例えばエレクトロポレーション、リポフェクション)に対して標準的な技術が使用され得る。酵素性反応及び精製技術は、製造者の仕様書に従い、又は当技術分野で一般に遂行されるように、又は本明細書中で記載のように行われ得る。
〔0285〕 本願は、造血細胞で選択的に発現される、T細胞活性化のV領域免疫グロブリン含有抑制因子(VISTA)又はPD−L3と呼ばれる、新規の構造的に異なるIg−スーパーファミリー阻害性リガンドに関する。細胞外ドメインは、B7ファミリーリガンドPD−L1に対して相同性を有し、PD−L1のように、VISTAは免疫性に強い影響を有する。しかし、PD−L1とは異なり、VISTAは、造血区画内で選択的に発現される。発現は骨髄抗原提示細胞(APC)で最も強いが、CD4+T細胞、CD8+T細胞での発現及びFoxp3+制御T細胞(Treg)のサブセットでのさらに強い発現も非常に興味深い。APCにおける可溶性VISTA−Ig融合タンパク質又はVISTA発現は、インビトロでT細胞増殖、サイトカイン産生を強力に阻害し、T細胞においてFoxp3発現を誘導する。逆に、新規に開発された抗VISTAモノクローナル抗体は、インビトロでVISTA+APCによるT細胞反応のVISTA−誘発性免疫抑制を妨害した。さらに、インビボで抗VISTAは、T細胞介在性自己免疫疾患実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)の発現を増強し、防御的な腫瘍特異的免疫反応の発現を促進し、続いて腫瘍の寛解が起こった。VISTA−/−マウスの最初の研究は、自然発生的な炎症性疾患の初期兆候を明らかにし、例えばTNFα、IFNγ、IL−17F、エオタキシン、IP−10、MCP−1及びMIG及びCD4+及びCD8+T細胞のレベル上昇を特徴とする炎症性表現型を示し、これらは、EAEなどの自己免疫性に対する易罹患性の傾向向上、IgG自己抗体の発現上昇、骨髄造血増加を示す。また、VISTAノックアウトは、肺、肝臓及び膵臓でのリンパ球浸潤、肺及び脾臓での濾胞過形成、胃での好中球浸潤の増加を示し、腎臓、副腎、食道、小腸及び結腸では明確な変化は全く示されない。
異なり、VISTAは、その強い抑制性の活性及び特有の構造特性と一緒に、造血細胞で選択的に発現され、これは、VISTAが新規の機能的に重複しない中心となる免疫性の負の制御因子であり、その発現が、主にT細胞及び骨髄に限定されるものであることを説明する。WO2011/120013を参照。
Cでの可溶性VISTA−Ig融合タンパク質又はVISTA発現は、インビトロでT細胞増殖及びサイトカイン産生を阻害する。VISTA特異的なモノクローナル抗体は、インビトロでVISTA発現APCによってT細胞反応のVISTA−誘導性抑制を妨害する。さらに、抗VISTA処置は、マウスでのT細胞介在性自己免疫疾患の実験的自己免疫脳脊髄炎の発現を悪化させる。最後に、腫瘍細胞でのVISTA過剰発現は、マウスにおいてインビボで防御的な抗腫瘍免疫性を妨害する。これらの知見から、新規免疫制御分子であるVISTAが、他のIgスーパーファミリーメンバーと重複しない機能活性を有し、癌における自己免疫性及び免疫監視の発現に関与し得ることが示される。Wang,et al.(2011)The Journal of Experimental Medicine 208(3):577−92を参照。
胞cDNAライブラリから回収された同一である930bp遺伝子産物の発明者らの特徴評価から、そのサイズ及び配列が確認された。シリコ−配列及び構造分析から、成熟時に309アミノ酸のI型膜貫通タンパク質が予想される。その細胞外ドメインは、23アミノ酸ストーク領域と連結される136アミノ酸の1個の細胞外Ig−Vドメイン、21残基膜貫通セグメント及び97アミノ酸細胞質ドメインを含有する。VISTAの細胞質テールは、シグナル伝達ドメインを含有しない。VISTA Ig−VドメインとのBLAST配列検索から、境界域の有意性e−値スコアで進化的に最も近縁の関連タンパク質としてB7ファミリーのPD−L1が同定された。B7ファミリーメンバー、PD−L1、PD−L2、B7−H3及びB7−H4とのVISTAの構造に基づく配列アラインメントから、全てのIg−Vドメインタンパク質において系統的に保存的であるいくつかのアミノ酸が強調される。
、例えば可溶性VISTA−Ig融合タンパク質又はVISTA発現は、インビトロでCD4+及びCD8+T細胞増殖及びサイトカイン産生を抑制する。抗VISTA抗体、例えば抗VISTAモノクローナル抗体(13F3)がインビトロでVISTA+APCによ
るT細胞反応のVISTA誘導性抑制を遮断したことも観察される。また、抗VISTAモノクローナル抗体がEAEを悪化させ、インビボで脳炎誘発性のTh17の頻度を上昇させたことも発見されている。またさらに、発明者らは、驚くべきことに、抗VISTAモノクローナル抗体が複数のマウス腫瘍モデルにおいて腫瘍寛解を誘発することを発見した。これらのモデルにおける骨髄由来抑制細胞(MDSC)でのVISTA発現は非常に高く、このことから、VISTA+MDSCが腫瘍特異的な免疫性を抑制することが示唆
される。VISTAは、マウスにおいてインビトロ及びインビボの両方で、及びヒト(インビトロのみ)において、T細胞で免疫抑制活性を発揮し、自己免疫性及び癌に対する免疫反応の発現を調節することにおいて重要なメディエーターである。具体的に、このデータは、VISTAがIgスーパーファミリーの新しいメンバーであり、PD−L1と同様に遠位配列とともにIg−Vドメインを含有することを示す。VISTA−Ig融合タンパク質又は、人工APCで過剰発現される場合、VISTAは、マウス及びヒトCD4+及びCD8+T細胞増殖及びサイトカイン産生の両方を阻害する。さらに、骨髄APCでのVISTA発現は、インビトロでのT細胞反応に対して阻害性である。
細胞との間で、それらの発現レベル又は陽性細胞の割合に差がないことが見出された。従ってVISTAは、MDSC上での一次B7陰性制御因子である。
4。
〔0306〕 VISTA(PD−L3)ポリペプチドの阻害機能の上方制御は、免疫反応を下方制御するために使用され得る。下方制御は、既に進行している免疫反応を阻害するか又は遮断する形態であり得るか、又は免疫反応の誘導を予防することを伴い得る。活性化された免疫細胞の機能は、免疫細胞反応を下方制御することにより、又は免疫細胞において特異的なアネルギーを誘導することにより、又は両方により阻害され得る。例えば、VISTA(PD−L3)は、阻害受容体に結合し得、阻害受容体に結合するVISTA(PD−L3)の形態、例えば細胞表面上の多価VISTA(PD−L3)は、免疫反応を下方調整するために使用され得る。VISTA(PD−L3)活性を刺激するために使用され得る活性化抗体は、二特異性抗体である。例えば、このような抗体は、免疫細胞、例えばT細胞、B細胞又は骨髄細胞上の細胞表面受容体を標的とするVISTA(PD−L3)結合部位及び別の結合部位を具備し得る。このような抗体は、VISTA(PD−L3)結合部位を具備することに加えて、特異的な細胞集団にその分子を標的化するための、B細胞抗原受容体、T細胞抗原受容体又はFc受容体に結合する結合部位をさらに具備し得る。二特異性抗体に対するこの第二の抗原の選択によって、阻害のために標的としようとする細胞集団の選択において柔軟性がもたらされる。VISTA(PD−L3)活性を促進するか、又はVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナーとの相互作用を促進する薬剤(例えばVISTA(PD−L3)活性化抗体又はVISTA(PD−L3)活性化低分子)は、その免疫細胞増殖及び/又はエフェクター機能阻害能又は、インビトロアッセイに添加した場合のアネルギー誘導能により同定され得る。例えば、活性化受容体を介してシグナル伝達を刺激する薬剤の存在下で細胞を培養し得る。例えば活性化物質の存在下で細胞増殖又はエフェクター機能(例えば抗体産生、サイトカイン産生、食作用)を測定するために、細胞活性化の当技術分野で認められている多くのリードアウトを使用し得る。試験物質のこの活性化の阻害能は、その物質が、測定されている増殖又はエフェクター機能の低下に影響を与える能力を測定することによって、容易に決定され得る。ある実施形態において、低抗原濃度で、VISTA(PD−L3)免疫細胞相互作用は、強いB7−CD28シグナルを阻害する。別の実施形態において、高抗原濃度でVISTA(PD−L3)免疫細胞相互作用はサイトカイン産生を低下させ得るが、T細胞増殖を阻害しない。従って、試験化合物の活性化遮断能は、抗原の様々な濃度でサイトカイン産生及び/又は増殖を測定することによって決定され得る。
、治療的活性量の1以上のペプチドを使用し得る。他の免疫調整試薬の例としては、同時刺激シグナルを遮断する抗体(例えばCD28又はICOSに対するもの)、CTLA4を介して阻害シグナルを活性化する抗体及び/又は他の免疫細胞マーカーに対する抗体(例えば、CD40、CD40リガンド又はサイトカインに対するもの)、融合タンパク質(例えばCTLA4−Fc又はPD−1−Fc)及び免疫抑制薬(例えばラパマイシン、シクロスポリンA又はFK506)が挙げられる。細胞の破壊により免疫細胞機能を遮断する治療剤の構築においてもまた、VISTA(PD−L3)ポリペプチドは有用であり得る。例えば、それが結合する細胞の破壊を誘発可能な細胞毒性剤を作製するために、VISTA(PD−L3)ポリペプチドの一部分を毒素と連結させ得る。
とその天然の結合パートナーとの相互作用を活性化することは、自己免疫疾患を処置することにおいて有用である。多くの自己免疫障害は、自己組織に対して反応性となり、サイトカイン及び疾患の病変に関与する自己抗体の産生を促進する、免疫細胞の不適切な活性化の結果である。自己反応性免疫細胞の活性化の予防によって、疾患症状が軽減又は排除され得る。VISTA(PD−L3)(PD−L3)の活性又はVISTAとその天然の結合パートナーとの相互作用を促進する薬剤の投与により、疾患からの長期にわたる緩和に導き得る自己反応性免疫細胞の抗原特異的な寛容性が誘導され得る。さらに、B7分子と同時刺激受容体との受容体−リガンド相互作用を破壊することにより免疫細胞の同時刺激を遮断する薬剤の同時投与は、疾患進行に関与し得る自己抗体又はサイトカイン産生を防ぐために免疫細胞活性化を阻害することにおいて有用であり得る。自己免疫障害を防ぐか又は緩和することにおける試薬の有効性は、ヒト自己免疫疾患の、多くの特徴がよく分かっている動物モデルを用いて決定され得る。例としては、マウス実験的自己免疫脳炎、MRL/lpr/lprマウス又はNZBハイブリッドマウスにおける全身性紅斑性狼瘡、マウス自己免疫コラーゲン関節炎、NODマウス及びBBラットにおける糖尿病及びマウス実験的重症筋無力症が挙げられる。Paul ed.,Fundamental Immunology,Raven Press,New York,1989,840−856頁を参照。
〔0313〕 免疫反応を上方制御する手段としての、VISTA(PD−L3)活性又はVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナーとの相互作用の阻害も、治療において有用である。免疫反応の上方制御は、既存の免疫反応を促進するか又は最初の免疫反応を引き出す形態であり得る。例えば、VISTA(PD−L3)活性の阻害を通じて免疫反応を促進することは、微生物、例えば細菌、ウイルスもしくは寄生生物の感染の場合に、又は免疫抑制の場合に有用である。例えば、VISTA(PD−L3)活性を阻害する薬剤、例えばVISTA(PD−L3)に対する非活性化抗体(即ち遮断抗体)又はVISTA(PD−L3)の可溶性型は、抗体及び細胞介在性反応の上方制御の結果、より迅速又は完全にウイルス、細菌又は寄生生物が排除され、有益である状況において、治療的
に有用である。これらの状態としては、ウイルス性皮膚疾患、例えばヘルペス又は帯状疱疹が挙げられ、この場合、このような薬剤は皮膚に局所的に送達され得る。さらに、このような薬剤の全身的投与によって、全身性ウイルス性疾患、例えばインフルエンザ、一般的な風邪及び脳炎が緩和され得る。ある一定の例において、免疫反応をさらに増大させるために、免疫反応を上方制御する他の物質、例えば、同時刺激受容体を介してシグナルを伝達する、B7ファミリーメンバーの形態をさらに投与することが所望され得る。
al.(1996)J.Biotechnol.44:37.)。あるいは、非侵襲性手段によって核酸ワクチンを投与し得る。例えば、DNAの経口送達によって、純粋な、又は脂質処方DNAを呼吸器系又は他の標的、例えばパイエル板に送達させ得る。Schubbert(1997)Proc Natl.Acad.Sci.USA 94:961。粘膜表面への送達のために弱毒化微生物を使用し得る。Sizemore,et al.(1995)Science 270:29。
結合パートナーとの相互作用の阻害は、腫瘍免疫性の処置において有用であり得る。VISTA(PD−L3)活性を阻害する核酸分子を腫瘍細胞(例えば肉腫、メラノーマ、リンパ腫、白血病、神経芽腫又は癌腫)に遺伝子移入し得る。これらの分子は、例えばVISTA(PD−L3)に対してアンチセンスである核酸分子であり得るか、又は非活性化抗VISTA(PD−L3)抗体をコードし得る。これらの分子はまた、抗VISTA(PD−L3)抗体の可変領域でもあり得る。必要に応じて、同時刺激を活性化する他のポリペプチド(例えばB7−1又はB7−2)ともに腫瘍細胞に遺伝子移入することもできる。遺伝子移入された腫瘍細胞は患者に戻され、その結果、VISTA(PD−L3)活性の阻害(例えば局所的阻害)が起こるか、あるいは、インビボでの遺伝子移入のために腫瘍細胞を標的化するために遺伝子治療技術を使用し得る。
免疫細胞を対象に投与する。当技術分野で公知であるように、例えば一次活性化シグナル及び同時刺激シグナルを免疫細胞にもたらすことによって、インビトロで増殖させるために免疫細胞を刺激し得る。免疫細胞の増殖を同時刺激するために、様々な形態のVISTA(PD−L3)ポリペプチド又はVISTA(PD−L3)活性を阻害する薬剤も使用され得る。ある実施形態において、WO94/29436に記載の方法に従い、免疫細胞がエクスビボで培養される。同時刺激分子は、可溶性であり、細胞膜に連結されるか、又はビーズなどの固体表面に連結され得る。
〔0321〕 VISTA(PD−L3)活性又はVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナーとの相互作用の調整に対する反応において、免疫細胞により産生されるか又は免疫細胞においてその産生が促進もしくは阻害されるサイトカインを同定するために、本明細書中に記載のVISTA(PD−L3)分子を使用し得、一次活性化シグナルで免疫細胞がインビトロで準最適に刺激され得、例えば、MHCクラスII分子とともに、T細胞をホルボールエステル、抗CD3抗体又は好ましくは抗原で、及び同時刺激シグナルを考えると、例えばB7ファミリー抗原の刺激型により、例えばB7ポリペプチドをコードする核酸を遺伝子移入し、その表面上でそのペプチドを発現する細胞により、又はそのペプチドの可溶性の刺激性型により、T細胞を刺激し得る。次に、この細胞と、VISTA(PD−L3)(例えばVISTA(PD−L3)に対する抗体)を発現する細胞とを接触させ得る。ELISAによって又はサイトカインを遮断して、サイトカインにより誘導される免疫細胞増殖又は他の細胞型の増殖を阻害するという抗体の能力によって、培地に放出される既知のサイトカインを同定し得る。例えば、IL−4ELISAキットは、Genzyme(Cambridge,MA.)より、IL−7遮断抗体であるものとして入手可能である。IL−9及びIL−12に対する遮断抗体は、Genetics Institute(Cambridge,MA.)より入手可能である。次に、サイトカインプロファイルにおいてVISTA(PD−L3)活性又はVISTA(PD−L3)とその結合パートナーとの相互作用を刺激又は遮断する効果を決定し得る。上記のとおり、及び実施例で示されるように、VISTA(PD−L3)は、明らかに免疫細胞によるIL−2及びγインターフェロンの発現を抑制する。
与え、選択したサイトカインと接触させるが、同時刺激シグナルは与えない。免疫細胞を洗浄し、休止させた後、一次活性化シグナル及び同時刺激シグナルの両方を細胞に再負荷する。免疫細胞が反応(例えば増殖又はサイトカインを産生)しない場合、これらは、寛容化されており、サイトカインは寛容性誘導を妨げていない。しかし、免疫細胞が反応する場合、寛容性の誘導がサイトカインにより妨げられている。寛容性誘導を防御可能なサイトカインは、移植受容者又は自己免疫疾患対象での寛容性を誘導するためのより効率的な手段として、Bリンパ球抗原を遮断する試薬と組み合わせて、インビボで遮断に対する標的となり得る。例えば、VISTA(PD−L3)活性又はVISTA(PD−L3)と結合パートナーとの相互作用を促進する薬剤と一緒に対象にサイトカイン遮断抗体を投与し得る。
〔0326〕 本発明は、VISTA及びVISTA複合ポリペプチドを提供する。発明者らは、驚くべきことにVISTA及びVISTA複合ポリペプチドが負の免疫調節物質として作用することを発見した。代表的なVISTAポリペプチドは配列番号2、4及び5で提供される。本発明のVISTA(PD−L3)分子は、次のドメイン:シグナルペプチドドメイン、IgVドメイン、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン又は細胞質ドメインのうち少なくとも1以上を含む。本発明の単離ポリペプチド、好ましくはVISTA(PD−L3)ポリペプチドは、配列番号2、4もしくは5のアミノ酸配列に対して十分に同一であるか、又は配列番号1もしくは3に対して十分に同一であるヌクレオチド配列又はその断片もしくは相補体によりコードされるアミノ酸配列を具備し得る。本明細書中で使用される場合、「十分に同一である」という用語は、第一及び第二のアミノ酸又はヌクレオチド配列が共通の構造ドメイン又はモチーフ及び/又は共通の機能活性を共有するように、第一のアミノ酸又はヌクレオチド配列が、第二のアミノ酸又はヌクレオチド配列に対して、十分な又は最小数の同一又は同等のアミノ酸残基(例えば同様の側鎖を有するアミノ酸残基)又はヌクレオチドを含有することを指す。例えば、そのドメインのアミノ酸配列にわたり、少なくとも30%、40%又は50%相同性、好ましくは60%相同性、より好ましくは70から80%、及びさらにより好ましくは90から95%の相同性を有し、少なくとも1及び好ましくは2つの構造ドメイン又はモチーフを含有する、共通構造ドメイ
ンを共有するアミノ酸又はヌクレオチド配列は、本明細書中で十分に同一であると定義される。さらに、少なくとも30%、40%又は50%、好ましくは60%、より好ましくは70から80%又は90から95%の相同性を共有し、共通の機能活性を共有するアミノ酸又はヌクレオチド配列は、本明細書中で十分に同一であると定義される。VISTAポリペプチドの細胞外ドメインは、IgVドメインを具備し得、シグナルペプチドドメインを含み得る。図AからE1及び23AからCを参照。
〔0330〕 当然のことながら、本明細書中に記載のポリペプチドは、分解産物、合成ペプチド又は組み換えペプチドならびにペプチド模倣物、合成ペプチド、ペプトイド及びセミペプトイド(例えば、体内ではペプチドをより安定させるか、又は細胞への浸透能をより高くする修飾を有し得るペプチド類似体)であり得る。本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合ポリペプチドの修飾としては、N末端修飾、C末端修飾、ペプチド結合修飾(例えばCH2−NH、CH2−S、CH2−S=O、O=C−NH、CH2−O、CH2−CH2、S=C−NH、CH=CH又はCF=CH)、バックボーン修飾及び残基修飾が挙げられるが限定されない。ペプチド模倣化合物を調製するための方法は当技術分野で周知である。Martin,(2010)Quantitative Drug Design:A Critical Introduction[2nd Ed.]CRC P
ress。
−)、ケトメチレン結合(−CO−CH2−)、α−アザ結合(−NH−N(R)−CO−)(式中、Rは何らかのアルキル、例えばメチル、カルバ結合(−CH2−NH−)、
ヒドロキシエチレン結合(−CH(OH)−CH2−)、チオアミド結合(−CS−NH
−)、オレフィン二重結合(−CH=CH−)、レトロアミド結合(−NH−CO−)、ペプチド誘導体(−N(R)−CH2−CO−)(式中、Rは、炭素原子上に天然で提示
される「正常」側鎖である。)である。)で置換され得る。これらの修飾は、ペプチド鎖に沿った結合の何れか、及び、同時にいくつか(2から3)でも起こり得る。
Laboratory Pressを参照。
成物はアミノ酸配列決定を介して確認され得る。Creighton(1992)[2nd
Ed.]Proteins,Structures and Molecular Principles W.H.Freeman及びCompany;Aguilar(2004)[Ed.]HPLC of Peptides and Proteins:Methods and Protocols Humana Press;Simpson(2002)Protein Sequencing Protocols[2nd Ed.]Humana Pressを参照。
and Purification of Proteins;Ahmed(2004)Principles and Reactions of Protein Extraction,Purification and Characterization CRC Pressにより記載されるものなどの組み換え技術を用いて作製され得る。例えば、Bitter,et al.(1987)Methods in Enzymol.153:516−544,Studier,et al.(1990)Methods in Enzymol.185:60−89,Brisson,et al.(1984)Nature 310:511−514,Takamatsu,et al.(1987)EMBO J.6:307−311,Coruzzi,et al.(1984)EMBO J.3:1671−1680及びBrogli,et al.(1984)Science 224:838−843,Gurley,et al.(1986)Mol.Cell. Biol.6:559−565及びWeissbach及びWeissbach(1988)Methods for Plant Molecular Biology,Academic Press、NY、Section VIII,421−463頁により記載されるものなどのさらなる組み換え技術。
〔0338〕 本明細書中に記載の何らかのVISTA及びVISTA複合物配列の場合、より長いか又はより短いペプチドを作製するためにアミノ酸残基を系統的に付加するか又は除去するかの何れかを行い、その点から抗原を上下する、より長いか又はより短いサイズの枠を歩行することによりこれら及び作製される配列を試験することによって、さらなる特徴評価又は最適化が達成され得る。当技術分野で公知又は本明細書中で記載のように、免疫原性アッセイにおいて配列に基づき抗原性分子の有効性について試験することと新しい候補標的を作製することに対するこのアプローチを組み合わせることは、抗原のさらなる操作につながり得る。さらにまた、VISTA及びVISTA複合物をさらに最適化するために(例えば血清安定性上昇又は循環半減期延長、熱安定性向上、送達促進、免疫原性促進,溶解度上昇、特定のインビボ位置又は細胞型に対する標的化)、当技術分野で公知であり、及び/又は本明細書中で論じられるように、例えば付加、欠失又は他の突然変異によって、このような最適化配列を調整し得る。
のポリペプチド配列のうち何らかの1以上に対して少なくとも約60、65、70、75、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99又は100%の配列相同性を有し得る。より好ましくは、本発明は、配列番号2、4又は5のVISTA及びVISTA複合ポリペプチド配列のポリペプチド配列の何れか1以上に対して、少なくとも約95%の配列相同性、さらにより好ましくは少なくとも約98%の配列相同性及びさらにより好ましくは少なくとも約99%の配列相同性を有するポリペプチド配列を企図する。アミノ酸配列、ならびに核酸配列間で相同性を決定するための方法は、当業者にとって周知である。例えばNedelkov及びNelson(2006)New and Emerging Proteomic Techniques Humana Pressを参照。
的な設定を使用すべきである。タンパク質配列比較(blastp)の場合、これらの設定は、Limit entrez=作動させず;フィルター=低演算量作動;期待値=10;語長=3;マトリクス=BLOSUM62;ギャップコスト:Existence=11、Extension=1である。このようなクエリーの結果は、パラメーターの中でもとりわけ、クエリー配列とデータベースで見られる同様の配列との間の同一性の程度である。
物学的活性のサブセットを有する変異体で対象を処置し得る。
〔0349〕 天然のアミノ酸のみからなるVISTAポリペプチドに加えて、VISTAペプチド模倣物も提供される。ペプチド類似体は、鋳型ペプチドの特性と類似した特性を有する非ペプチド薬として医薬工業において一般的に使用される。これらのタイプの非ペプチド化合物は「ペプチド模倣体」又は「ペプチド模倣物」と呼ばれ(Fauchere(1986)Adv.Drug Res.15:29;Advances in Amino Acid Mimetics and Peptidomimetics(Volume 2)Andrew Abell(Ed.)(1999)JAI Press,Inc.及びEvans,et al.(1987)J.Med.Chem 30:1229)、通常、コンピュータ化分子モデリングを利用して開発される。治療的に有用なペプチドと構造的に類似するペプチド模倣体は、同等の治療的又は予防効果を生じさせるために使用され得る。一般に、ペプチド模倣物は、ヒト又はマウスVISTAなど、パラダイムのポリペプチド(即ち生物学的又は薬理学的活性を有するポリペプチド)と構造的に類似するが、当技術分野で公知であり、次の参考文献中でさらに記載される方法によって、−CH2NH−、−CH2S−、−CH2−CH2−、−CH=CH−(シス及びトランス)、−COCH2−、−CH(OH)CH2−及び−CH2SO−からなる群から選択される連
結により場合によっては置換される1以上のペプチド連結を有する:Spatola in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides,and Proteins Weinstein,B.,ed.,Marcel Dekker,New York,p.267(1983);Spatola,Vega Data(March 1983),Vol.1,Issue 3,“Peptide Backbone Modifications”;Morley(1980)Trends.Pharm.Sci.pp.463−468;Hudson,et al.(1979)Int.J.Pept.Prot.Res.14:177−185(−CH2NH−、CH2CH2−);Spatola,et al.(1986
)Life.Sci.38:1243−1249(−CH2−S);Hann,(1982)J.Chem.SoC Perkin.Trans.I 307−314(−CH−CH−、シス及びトランス);Almquist,et al.(1980)J.Med.Chem.23:1392−1398(−COCH2−);Jennings−Whi
te,et al.(1982)Tetrahedron Lett.23:2533(−COCH2−);(−CH(OH)CH2−);Holladay,et al.(1983)Tetrahedron.Lett.24:4401−4404(−C(OH)CH2−);及びHruby(1982)Life Sci.31:189−199(−C
H2−S−)。特に好ましい非ペプチド連結は、−CH2NH−である。このようなペプチド模倣体は、例えばより経済的な産生、より高い化学安定性、薬理特性向上(半減期、吸収、効力及び有効性)、特異性の変化(例えば広域スペクトルの生物学的活性)、抗原性低下などを含む、ポリペプチド実施形態を上回る重要な長所を有し得る。ペプチド模倣物の標識付加は通常、定量的構造−活性データ及び/又は分子モデリングにより予想されるペプチド模倣物上の非干渉位置に対する、直接的又はスペーサー(例えばアミド基)を通じた、1以上の標識の共有結合を伴う。このような非干渉位置は、一般にペプチド模倣物
が結合して治療効果を生じさせる巨大分子との直接的接触を形成しない位置である。ペプチド模倣物の誘導体化(例えば標識付加)は、ペプチド模倣物の所望の生物学的又は薬理学的活性に実質的に干渉すべきではない。
ures and Molecular Properties[2nd Ed.]W.H.Freemanを参照。
〔0354〕 VISTAポリペプチドの生物学的活性部分は、VISTA分子と非VISTA分子、例えばVISTAの天然のリガンドとの間の相互作用に関与するVISTAポリペプチドの断片を含む。VISTAポリペプチドの生物学的活性部分は、全長VISTAポリペプチドよりも少ないアミノ酸を含み、VISTAポリペプチドの少なくとも1つの活性を示す、VISTAポリペプチドのアミノ酸配列に対して十分に同一であるか又はそれ由来であるアミノ酸配列、例えば配列番号2、4又は5で示されるアミノ酸配列を具備するペプチドを含む。一般的には、生物学的活性部分は、少なくとも1つのVISTAポリペプチドの活性、例えば、抗CD3に対するCD4T細胞増殖反応を調整する(抑制する)、抗原特異的な方式での同種CD4T細胞の増殖反応の抑制、特異的なサイトカインの発現に対して影響があるドメイン又はモチーフを具備する。VISTAポリペプチドの生物学的活性部分は、例えば、25、50、75、100、125、150、175、200、225以上のアミノ酸長であるポリペプチドであり得る。VISTAポリペプチドの生物学的活性部分は、VISTA介在性活性、例えば免疫細胞活性化を調整する薬剤を開発するための標的として使用され得る。
活性を保持し、さらに、天然の対立遺伝子変異又は突然変異誘発ゆえにアミノ酸配列が異なる。
〔0357〕 VISTA及びVISTA複合ポリペプチドを具備する融合物もまた、本発明の範囲内である。例えば、この融合タンパク質は、VISTA及びVISTA複合ポリペプチド配列がGST配列のC−末端に融合されているGST融合タンパク質に連結され得る。このような融合タンパク質は、組み換えVISTA及びVISTA複合ポリペプチドの精製を容易にし得る。あるいは、VISTA及びVISTA複合ポリペプチドは、B細胞濾胞に結合し、従って液性免疫反応及びT細胞活性化の両方を開始させるタンパク質と融合させ得る。Berney,et al.(1999)J.Exp.Med.190:851−60。あるいは、例えば、VISTA及びVISTA複合ポリペプチドは、免疫系に抗原を送達し、細胞性免疫反応を刺激するために、抗樹状細胞抗体と遺伝学的にカップリングさせ得る。He,et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:1920−27。標準的な組み換えDNA技術によって本発明のキメラ又は融合タンパク質を作製し得る。例えば、従来技術に従い、例えばライゲーションのための平滑末端化又は突出末端化、適切な末端を提供するための制限酵素消化、必要に応じて付着末端の充填、不要な連結を回避するためのアルカリホスファターゼ処理及び酵素ライゲーションを利用することによって、様々なポリペプチド配列をコードするDNA断片がインフレームで一緒に連結される。自動DNA合成装置を含む従来技術によって融合遺伝子を合成し得る。
〔0363〕 VISTA及びVISTA複合物、VISTA及びVISTA複合物に結合する抗体及びそれらの断片を他の部分と複合化させ得る。このような複合物は、ワクチンの調製において使用されることが多い。VISTA及びVISTA複合ポリペプチドを、樹状細胞及びマクロファージ上に存在するマンノース受容体により認識される炭水化物(例えばマンノース、フコース、グルコース、GlcNA、マルトース)に対して複合化させ
得る。結果として生じる結合、凝集及び受容体介在性エンドサイトーシス及び食作用機能により、自然及び適応免疫性が促進される。Mahnke,et al.(2000)J.Cell Biol.151:673−84;Dong,et al.(1999)J.Immonol.163:5427−34を参照。
〔0365〕 本発明はまた、VISTA及びVISTA複合ポリペプチドの単離のための方法も提供する。例えば、関連細胞株又は腫瘍試料を癌患者から入手し得る。界面活性剤中でのホモジェナイズ処理及び可溶化後、抗原をクロマトグラフィーにより精製する。このためにサイズ排除又はアフィニティークロマトグラフィーを使用し得、抗VISTA及び抗VISTA−Ig複合抗体と合わせて使用し得る。例えば、抗VISTA又は抗VISTA−Ig複合抗体は、単純な抗原吸着、洗浄及び固体支持体からの溶出のために、固体支持体上に固定化(例えばレジン、磁気ビーズにカップリング)され得る。次に、溶出されたタンパク質をさらに抗原の存在、特徴評価及び同一性について決定する。Walker(2002)Protein Protocols Handbook[2nd Ed.]Humana Press and Culture(2003)[Ed.]Protein Purification Protocols Humana Pressを参照。
〔0368〕 本発明はまた、VISTA及びVISTA複合物をコードするヌクレオチドも提供する。本発明はまた、VISTAポリペプチドをコードする配列番号1及び3の核酸配列を具備するポリヌクレオチドも提供する。本発明はまた、断片、本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列とハイブリッド形成可能であり、本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%の配列相同性を有する配列も提供する。
%、96%、97%、98%、99%又は99.5%同一であるヌクレオチド配列を具備する。
mRNAレベルを検出するか又はゲノムVISTA遺伝子に突然変異があるか又は欠失しているか否かを決定することなどによって、VISTAポリペプチドを誤って発現する細胞又は組織を同定するための診断検査キットの一部として使用され得る。
当然のことながら、集団(例えばヒト集団)内には、VISTAポリペプチドのアミノ酸配列の変化につながるDNA配列多型性が存在し得る。VISTA遺伝子におけるこのような遺伝子多型性は、天然の対立遺伝子変異により集団内の個体間で存在し得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子」及び「組み換え遺伝子」という用語は、VISTAポリペプチド、好ましくは哺乳動物VISTAポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを含む核酸分子を指し、非コード制御配列及びイントロンをさらに含み得る。
作製された変異体であり得る。遺伝コードの縮重により本発明による核酸分子から逸脱する核酸分子は、誘導体の特別な型を構成する。
〔0387〕 本発明のヌクレオチドは、修飾ポリヌクレオチドであり得る。一部の適用において、非修飾ヌクレオチドは最適性が低いことが多く、例えば細胞性ヌクレアーゼにより分解され易い傾向がある。オリゴヌクレオチドのサブユニットの1以上に対する化学的修飾は、特性向上を付与し得、例えばポリヌクレオチドをヌクレアーゼに対してより安定にし得る。典型的なオリゴヌクレオチド修飾は当技術分野で周知であり、(i)改変、例えば、ホスホジエステル糖間結合における、非連結リン酸酸素の一方又は両方の及び/又は連結リン酸酸素の1以上の置き換え;(ii)改変、例えばリボース糖の成分の置き換え、例えばリボース糖上の2’ヒドロキシルの修飾又は置き換え;(iii)リン酸部分の大規模な置き換え;(iv)非天然塩基での天然塩基の修飾又は置き換え;(v)例えばペプチド核酸(PNA)でのリボース−リン酸バックボーンの置き換え又は修飾;(vi)オリゴヌクレオチドの3’末端又は5’末端の修飾;及び(vii)糖、例えば六員環の修飾のうち1以上を含み得る。本発明に従い使用されるポリヌクレオチドは、当技術分野で周知のあらゆる多くの手段により合成され得るか、又は様々な市販業者から購入し得る(LC Sciences,Houston,TX;Promega,Madison,WI;Invitrogen,Carlsbad,CA)。
〔0388〕 上記のVISTAポリペプチドをコードする核酸分子に加えて、本発明の別の実施形態は、それに対してアンチセンスである単離核酸分子に属する。「アンチセンス」核酸は、ポリペプチドをコードする「センス」核酸に相補的である、例えば2本鎖cDNA分子のコード鎖に相補的である、又はmRNA配列に相補的である、ヌクレオチド配列を具備する。従って、アンチセンス核酸はセンス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、VISTAコード鎖全体に、又はその一部にのみ相補的であり得る。ある実施形態において、アンチセンス核酸分子は、VISTAをコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対してアンチセンスである。「コード領域」という用語は、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを具備するヌクレオチド配列の領域を指す。別の実施形態において、アンチセンス核酸分子は、PD−Lをコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対してアンチセンスである。「非コード領域」という用語は、アミノ酸に翻訳されないコード領域(5’及び3’非翻訳領域とも呼ばれる。)に隣接する5’及び3’配列を指す。ヒト又はマウスVISTA又は本明細書中で開示されるVISTAをコードするコード鎖配列を考えると、ワトソン及びクリック塩基対形成の規則に従い、本発明のアンチセンス核酸を設計し得る。アンチセンス核酸分子は、VISTA mRNAのコード領域全体に対して相補的であり得るが、より好ましくは、VISTA mRNAのコード又は非コード領域の一部に対してのみアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、VISTA又はVISTA mRNAの翻訳開始部位の周囲の領域に対して相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオ
チドは、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40、45又は50ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸分子は、当技術分野で公知の手順を使用して、化学合成及び酵素性ライゲーション反応を用いて構築され得る。例えば、天然のヌクレオチド又は、分子の生物学的安定性を向上させるために、もしくはアンチセンスとセンス核酸との間で形成される2本鎖の物理学的安定性を向上させるために設計された、様々に修飾されたヌクレオチドを用いて、アンチセンス核酸分子(例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド)が化学的に合成され得、例えばホスホロチオエート誘導体及びアクリジン置換ヌクレオチドを使用し得る。アンチセンス核酸を作製するために使用され得る修飾ヌクレオチドの例としては、5−フルオロウラシル、5−ブロモウラシル、5−クロロウラシル、5−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4−アセチルシトシン、5−(カルボキシヒドロキシルメチル)ウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン−e、5−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−D−ガラクトシルクエオシン、イノシン、N6−イソペンテニルアデニン、1−メチルグアニン、1−メチルイノシン、2,2−ジメチルグアニン、2−メチルアデニン、2−メチルグアニン、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N6−アデニン、7−メチルグアニン、5−メチルアミノメチルウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオウラシル、β−D−マンノシルクエオシン、5’−メトキシカルボキシメチルウラシル、5−メトキシウラシル、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、ワイブトキシン、シュードウラシル、クエオシン、2−チオシトシン、5−メチル−2−チオウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−メチルウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、5−メチル−2−チオウラシル、3−(3−アミノ−3−N−2−カルボキシプロピル)ウラシル、(acp3)w及び2,6−ジアミノプリンが挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向にサブクローニングされている(即ち挿入された核酸から転写されるRNAは関心のある標的核酸のアンチセンス方向のものである。次のサブセクションでさらに記載)発現ベクターを用いて生物学的に産生され得る。
II又はpol IIIプロモーターの調節下にアンチセンス核酸分子が置かれるベクターコンストラクトが好ましい。
A−DNA類似体(Inoue,et al.(1987)FEBS Lett.215:327−330)も具備し得る。
〔0393〕 また別の実施形態において、例えば分子の、安定性、ハイブリッド形成又は溶解度を向上させるために、塩基部分、糖部分又はリン酸バックボーンにおいて本発明のVISTA核酸分子を修飾し得る。例えば、ペプチド核酸を作製するために、核酸分子のデオキシリボースリン酸バックボーンを修飾し得る。Hyrup及びNielsen(1996)Bioorg.Med.Chem.4(1):5−23を参照。本明細書中で使用される場合、「ペプチド核酸」又は「PNA」という用語は、デオキシリボースリン酸バックボーンがシュードペプチドバックボーンにより置き換えられ、4個の天然の核酸塩基のみが保持される、核酸模倣物、例えばDNA模倣物を指す。PNAの中性バックボーンは、低イオン強度の条件下でDNA及びRNAとの特異的なハイブリッド形成を可能にすることが示された。Hyrup及びNielsen(1996)上出及びPerry−O’Keefe,et al.(1996)Proc Natl.Acad.Sci.USA 93:14670−675に記載のような標準的な固相ペプチド合成プロトコールを用いてPNAオリゴマーの合成を行い得る。
〔0396〕 オリゴヌクレオチドは、ペプチド(例えばインビボで宿主細胞受容体を標的化するため)又は細胞膜(例えばLetsinger,et al.(1989)Proc
Natl.Acad.Sci.USA 86:6553−6556;Lemaitre,et al.(1987)Proc Natl.Acad.Sci.USA 84:648−652;PCT公開番号WO88/09810を参照)又は脳血管関門(例えばPCT公開番号WO89/10134を参照)を横切る輸送を促進する薬剤などの他の追加基を含み得る。さらに、ハイブリッド形成を誘発する切断剤(例えばKrol,et al.(1988)Biotechnique 6:958−976を参照)又は挿入剤(例えばZon(1988)Pharm.Res.5:539−549を参照)でオリゴヌクレオチドを修飾し得る。この目的のために、別の分子(例えばペプチド、ハイブリッド形成誘発架橋剤、輸送剤又はハイブリッド形成誘発切断剤)にオリゴヌクレオチドを複合化し得る。
〔0397〕 低分子干渉RNA(siRNA)は、特異的なmRNAに結合し、それをmRNA分解に向け、従って遺伝子の転写(例えば発現)を抑制する、通常約20から25ヌクレオチド長の2本鎖RNA分子のクラスである。Hamilton及びBaulcombe(1999)Science 286(5441):950−2及びElbashir,et al.(2001)Nature 411(6836):494−8を参照。メッセンジャーRNAを破壊することによって遺伝子が機能タンパク質を産生するのを阻止する、リボザイム又はRNA干渉(siRNA)技術を利用することも可能である。siRNA分子は、配列番号1又は3の核酸配列を具備するVISTA DNAから転写されるVISTA mRNAに結合し得る。siRNA分子は、配列番号2、4又は5で示されるアミノ酸配列をコードするVISTA DNAから転写されるVISTA mRNAに結合し得る。
〔0399〕 本発明のVISTA及びVISTA複合物の単離及び発現は、本願で開示されるVISTA及びVISTA複合物核酸配列に基づいて構築されるプローブ又はプライマーを用いて確立したクローニング手順によってなされ得る。本明細書中で開示される配列及び既知のコンピュータに基づく検索技術、例えばBLAST配列検索を使用して、ヒト又は他の種のゲノムデータベースから、関連VISTA及びVISTA複合物配列も同定され得る。機能対立遺伝子又は関連遺伝子を同定するために、本明細書中で開示される偽遺伝子を使用し得る。
Biolog:Oligonucleotide Synthesis:Methods and Applications Volume 288 Humana Press;及びRapley(2000)[Ed.]The Nucleic Acid Protocols Handbook Humana Pressを参照。次に、相補鎖
を合成し、適切な条件下でその鎖を一緒にアニーリングするか又は適切なプライマー配列を用いてDNAポリメラーゼを使用して相補鎖を付加するかの何れかによって、2本鎖DNA断片を得ることができる。
Acid Preparation,Elsevier,NYを参照。
ド形成の技術は、Sambrook,et al.(2001)(Eds.)Molecular Cloning:A Laboratory Manual [3rd Ed.]Cold Spring Harbor Laboratory及びHayrnes,et al.(1985)in Nucleic Acid Hybridization,a Practical Approach(IRL Press,DC)によって開示される。ハイブリッド形成洗浄条件としては、0.2xSSC/0.1%SDSの洗浄溶液及び室温で10分間の回転を伴う温置(低ストリンジェンシー洗浄)、予め温めた(42℃)0.2xSSC/0.1%SDSの洗浄溶液及び42℃で15分間の回転を伴う温置(中程度のストリンジェンシー洗浄)及び予め温めた(68℃)0.1xSSC/0.1%SDSの洗浄溶液及び68℃で15分間の回転を伴う温置(高ストリンジェンシー洗浄)が挙げられ得る。Ausubel,et al.(2011)[Ed.]Current Protocols in Molecular Biology John
Wiley & Sons,Incを参照。
96)Mol.Cell.Probes 10:257−71);及び他のRNAポリメラーゼ介在技術(例えばNASBA,Cangene,Mississauga,Ontario)が挙げられる。Berger(1987)Methods Enzymol.152:307−16;Sambrook,et al.(2001)(Eds.)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd Ed.)Cold Spring Harbor Laboratory;Ausubel,et al.(2011)[Ed.]Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,New York;Maniatis,et al.(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual[3rd Ed.]Cold Spring Harbor Laboratory Press;米国特許第4,683,195号及び同第4,683,202号;Sooknanan(1995)Biotechnology 13:563−64も参照。
al.(2001)Molecular Cloning:A Laboratory
Manual[3rd Ed.]Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照。
〔0409〕 転座配列に融合されたVISTA及びVISTA複合物をコードする核酸を具備するハイブリッドタンパク質コード配列を構築し得る。モチーフ及び抗原性領域を具備するハイブリッドVISTA及びVISTA複合物も提供される。これらの核酸配列は、転写又は翻訳調節エレメント、例えば転写及び翻訳開始配列、プロモーター及びエンハンサー、転写及び翻訳終結因子、ポリアデニル化配列及びDNAをRNAに転写するのに有用な他の配列に作動可能に連結され得る。組み換え発現カセットの構築において、全ての所望の細胞又は組織における所望の核酸の発現を支配するために、ベクター及びトランスジェニック、プロモーター断片を使用し得る。
〔0412〕 リガンド−結合領域コード配列を具備する、個別の発現ベクターとして、又は発現ベクターのライブラリとしての何れかの発現ベクターは、科学文献及び特許文献において詳細に記載されている様々な従来技術によって、ゲノム又は細胞質又は細胞核に導入され、発現され得る。例えばSambrook,et al.(2001)[Eds.]Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd
Ed.)Cold Spring Harbor Laboratory;Ausubel,et al.(2011)[Ed.]Current Protocols in
Molecular BiologyJohn Wiley & Sons,Inc.を参照。
and Expression in Mammalian Cells Volume 38 Elsevier Science B.V.を参照。本発明の核酸コンストラクトは、プロモーター配列に隣接するか又は遠位にあり得、そこからの転写を上方制御することにおいて機能し得るエンハンサーをさらに含み得る。
Diego,CA.)により販売されるものであり、導入遺伝子はCMVプロモーターから転写される。導入遺伝子が5’LTRプロモーターから転写される、pBabeなど、Mo−MuLV由来のベクターも挙げられる。
r Cloning:A Laboratory Manual(3rd Ed.)Cold Spring Harbor Laboratory及びWalker及びPapley(2009)Molecular Biology and Biotechnology[5th Ed.]Royal Society of Chemistryを参照。使用される特定の遺伝子操作手順が、VISTA及びVISTA複合物、断片又は関心のある変異体を発現可能な宿主細胞に少なくとも1つの核酸分子を首尾よく導入可能であることのみ必要である。
〔0431〕 本発明はまた、モノクローナル及びヒト化モノクローナル抗体を含むが限定されないVISTA及びVISTA複合物を選択的に結合する抗体も提供する。VISTA及びVISTA複合物に選択的に結合する抗体は、組成物中で医薬担体及びさらなる抗体(例えば抗PD−L1、PD−L2又はCTLA−4抗体)と混合され得る。
ンに位置するVISTAの領域、例えば親水性領域ならびに高抗原性がある領域である。
最上部のN末端から各鎖の下部のC末端へ向かう。N末端は、それを引き出した抗原に対する特異性を有し、約100アミノ酸長である可変領域を有し、抗体ごとに軽鎖と重鎖との間に僅かな変異がある。
Spring Harbor Laboratoryを参照。一般的には、特異的又は選択的反応は、バックグラウンドシグナル又はノイズの少なくとも2倍、より一般的には
バックグラウンドの約10から100倍を超える。
al.(1985)Science 230:912−916)及び乳腺特異的なプロモーター(例えば乳清プロモーター;米国特許第4,873,316号及び欧州出願公開第264,166号)が挙げられる。発生的に制御されるプロモーターはまた、例えばマウスホックスプロモーター(Kessel及びGruss(1990)Science 249:374−379)及びα−フェトプロテインプロモーター(Campes及びTilghman(1989)Genes Dev.3:537−546)によっても包含される。
〔0439〕 ポリクローナル抗体は、抗原を用いて免疫付与した動物の血清由来の抗体分子の不均一集団である。VISTA及びVISTA複合物に選択的に結合するポリクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって作製され得る。例えばHoward及びKaser(2007)Making and Using Antibodies:A Practical Handbook CRC Pressを参照。
〔0440〕 モノクローナル抗体は、抗原に特異的な抗体の実質的に均一な集団を含有し、
この集団は、実質的に同様のエピトープ結合部位を含有する。モノクローナル抗体は、当業者にとって公知の方法によって入手され得る。例えばKohler及びMilstein(1975)Nature 256:495−497;米国特許第4,376,110号;Ausubel,et al.[Eds.](2011)CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,Greene Publishing Assoc.及びWiley Interscience,NY.;及びHarlow及びLane(1998)USING ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory;Colligan,et al.(2005)[Eds.]Current Protocols in Immunology Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,NYを参照。このような抗体は、IgG、IgM、IgE、IgA、GILD及びその何らかのサブクラスを含め、何らかの免疫グロブリンクラスのものであり得る。本発明の抗体を産生するハイブリドーマはインビトロ、インシトゥ又はインビボで培養され得る。
〔0441〕 キメラ抗体は、適用において免疫原性を低下させ、産生において収量を増加させるために最初に使用される、マウス抗体由来の可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有するものなど、その異なる部分が異なる動物種由来である分子であり、例えば、マウスモノクローナル抗体は、ハイブリドーマからより高い収量があるが、ヒトにおいて免疫原性がより高いので、ヒトマウスキメラモノクローナル抗体が使用される。キメラ抗体及びそれらの産生のための方法は当技術分野で公知である。Cabilly,et al.(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:3273−3277;Morrison,et al.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851−6855、Boulianne,et al.(1984)Nature 312:643−646;Neuberger,et al.(1985)Nature 314:268−270;欧州特許出願第173494号(1986);WO86/01533(1986);欧州特許出願第184187号(1986);欧州特許出願第73494号(1986);Sahagan,et al.(1986)J.Immunol.137:1066−1074;Liu,et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:3439−3443;Sun,et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:214−218;Better,et al.(1988)Science 240:1041−1043;及びHarlow及びLane(1998)USING ANTIBODIES:A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory;米国特許第5,624,659号を参照。
〔0442〕 ヒト化抗体は、さらにいっそうヒト様である免疫グロブリンドメインを含有し、動物由来抗体の相補性決定領域のみを組み込むように操作される。これは、モノクローナル抗体の可変領域の超可変ループの配列を調べ、それらをヒト抗体鎖の構造に合わせることにより遂行され得る。例えば米国特許第6,187,287号を参照。同様に、ヒト化抗体を作製する他の方法が現在、当技術分野で周知である。例えば米国特許第5,225,539号;同第5,530,101号;同第5,585,089号;同第5,693,762号;同第6,054,297号;同第6,180,370号;同第6,407,213号;同第6,548,640号;同第6,632,927号;及び同第6,639,055号;Jones,et al.(1986)Nature 321:522−525;Reichmann,et al.(1988)Nature 332:323−327;Verhoeyen,et al.(1988)Science 239:1534−36;及びZhiqiang An(2009)[Ed.]Therapeuti
c Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic John Wiley & Sons,Inc.を参照。
〔0443〕 免疫グロブリン全体(又はそれらの組み換え対応物)に加えて、エピトープ結合部位を具備する免疫グロブリン断片(例えばFab’、F(ab’)2又は他の断片)
を合成し得る。「断片」又は最小免疫グロブリンは、組み換え免疫グロブリン技術を利用して設計し得る。例えば、融合可変軽鎖領域及び可変重鎖領域を合成することによって、本発明における使用のための「Fv」免疫グロブリンを作製し得る。抗体の組み合わせ、例えば2つの異なるFv特異性を具備するダイアボディーにも関心がある。免疫グロブリンの抗原−結合断片としては、SMIP(低分子免疫薬)、キャメルボディー、ナノボディー及びIgNARが挙げられるが限定されない。
〔0444〕 抗イディオタイプ(抗Id)抗体は、一般に抗体の抗原−結合部位と会合させられる特有の決定基を認識する抗体である。Id抗体は、抗Idが調製されている抗体を用いて、抗体の供給源と同じ種及び遺伝子型の動物(例えばマウス系統)に対して免疫付与を行うことによって調製され得る。免疫付与動物は、イディオタイプ決定基に対する抗体(抗Id抗体)を産生することによって、免疫付与抗体のイディオタイプ決定基を認識し、それに反応する。例えば米国特許第4,699,880号を参照。抗Id抗体はまた、また別の動物において免疫反応を誘導し、いわゆる抗抗Id抗体を産生させるために「免疫原」としても使用され得る。抗抗Idは、抗Idを誘導した元の抗体とエピトープ的に同一であり得る。従って、抗体のイディオタイプ決定基に対する抗体を使用することによって、同一である特異性の抗体を発現する他のクローンを同定することができる。
〔0445〕 修飾抗体を操作するために、抗体出発材料由来のVH及び/又はVL配列の1以上を有する抗体を用いて本発明の抗体をさらに調製し得、この修飾抗体は、出発抗体から特性が変更されているものであり得る。一方又は両方の可変領域(即ちVH及び/又はVL)内、例えば1以上のCDR領域内及び/又は1以上のフレームワーク領域内、の1以上の残基を修飾することによって、抗体を操作し得る。さらに又はあるいは、例えば抗体のエフェクター機能を変化させるために、定常領域内の残基を修飾することによって抗体を操作し得る。
タベース(インターネットで利用可能)、ならびにKabat,E.A.,et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest[5th Ed.]U.S.Department of Health and Human Services NIH Publication No.91−3242;Tomlinson,et al.(1992)“The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops”J.Mol.Biol.227:776−798;及びCox,et al.(1994)Eur.J Immunol.24:827−836で見出すことができる。
チが可能である。例えば、次の突然変異のうち1以上を導入し得る:T252L、T254S、T256F。米国特許第6,277,375号を参照。あるいは、生物学的半減期を延長させるために、IgGのFc領域のCH2ドメインの2本ループから取られるサルベージ受容体結合エピトープを含有させるため、抗体をCH1又はCL領域内で改変し得る。米国特許第5,869,046号及び同第6,121,022号参照。
酸を別の酸性アミノ酸で、ある塩基性アミノ酸を別の塩基性アミノ酸で、又はある中性アミノ酸を別の中性アミノ酸で置換することを指す。
〔0459〕 さらに、細胞毒素、治療剤又は放射性金属イオンなどの治療的部分に抗体(又はその断片)を複合化し得る。細胞毒素又は細胞毒性剤としては、細胞に対して有害である何らかの薬剤が挙げられる。例としては、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン及びその類似体又は相同体が挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗剤(例えばメトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えばメクロレタミン、チオエパ・クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)及びロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC及びシス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(旧名ダウノマイシン)及びドキソルビシン)、抗生物質(例えばダクチノマイシン(旧名アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミスラマイシン及びアントラマイシン(AMC))及び抗有糸分裂薬(例えばビンクリスチン及びビンブラスチン)が挙げられるが限定されない。
〔0460〕 VH及び/又はVL配列又はそれに連結される定常領域を修飾することによって、新規の変異体抗体を作製するために、本明細書中で開示されるVH及びVL配列を有する抗体を使用し得る。従って、VISTA及びVISTA複合物への結合など、少なくとも1つの本発明の抗体の機能特性を保持する構造的に関連のある変異体抗体を作製するために、本発明の変異体抗体の構造特性を使用する。例えば、本明細書中で論じられるように、さらなる組み換え操作された、本発明の抗VISTA又は抗VISTA複合物抗体(例えばVISTA及びVISTA複合物に結合する抗体)を作製するために、1つの抗VISTA変異体抗体又は抗VISTA複合物変異体抗体又はその突然変異の1以上のCDR領域を既知のフレームワーク領域及び/又は他のCDRと組み換えにより組み合わせ得る。本操作方法に対する出発材料は、本明細書中で提供されるVH及び/又はVK配列の1以上又はその1以上のCDR領域であり得る。改変抗体を作製するために、本明細書中で提供されるVH及び/又はVK配列の1以上又は1以上のそのCDR領域を有する抗体を実際に調製する(即ちタンパク質として発現させる)必要はない。むしろ、元の配列由来の「第二世代」配列を作製するために、出発材料として配列中に含有される情報を使用し、次に「第二世代」配列を調製し、タンパク質として発現させる。改変抗体配列を調製し、発現させるために、標準的な分子生物学技術を使用し得る。
て、突然変異を無作為に又は選択的に導入し得、得られる修飾抗VISTA又は抗VISTA複合物抗体を結合活性及び/又は他の所望の機能特性についてスクリーニングし得る。WO2011/120013を参照。
〔0463〕 本発明の別の実施形態は、VISTA及びVISTA複合物に結合する本発明の抗体をコードする核酸分子に関する。この核酸は全細胞で、細胞溶解液中で、又は部分的に精製されているか又は実質的に純粋な形態で存在し得る。アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動及び当技術分野で周知の他のものを含む標準的な技術により、精製によって核酸を他の細胞性構成要素又は他の夾雑物(例えば他の細胞性核酸又はタンパク質)から単離し得る。Ausubel,et al.(2011)Current Protocols in Molecular Biology John Wiley & Sons,Inc.を参照。本発明の核酸は、例えば、DNA又はRNAであり得、イントロン配列を含有していても、又はしていなくてもよい。本核酸はcDNA分子であり得る。
する別の断片に、VH及びVLをコードするDNA断片を作動可能に連結する。例えばBird,et al.(1988)Science 242:423−426;Huston,et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879−5883;McCafferty,et al.(1990)Nature
348:552−554を参照。
〔0470〕 本発明はまた、抗体及びその断片を作製するための方法も提供する。抗体を作製する方法は当業者にとって周知である。例えば、キメラ抗体を作製する方法は現在、当技術分野で周知である。例えば米国特許第4,816,567号;Morrison,et al.(1984)PNAS USA 81:8651−55;Neuberger,et al.(1985)Nature 314:268−270;Boulianne,et al.(1984)Nature 312:643−46を参照。
方をコードするDNAを含むベクターを使用し得る。重及び軽鎖のためのコード配列は、cDNA、ゲノムDNA又は両方を具備し得る。
〔0483〕 VISTA及びVISTA複合物に選択的に結合する本発明の抗体は、ヒトモノクローナル抗体であり得る。VISTA及びVISTA複合物に対するこのようなヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫系の一部を担持するトランスジェニック又はトランスクロモソミックマウスを用いて作製され得る。これらのトランスジェニック及びトランスクロモソミックマウスとしては、本明細書中でそれぞれHuMAbマウス(登録商標)及びKMマウス(登録商標)と呼ばれるマウスが挙げられ、本明細書中でまとめて「ヒトIgマウス」と呼ぶ。HuMAbマウス(登録商標)(Medarex,Inc.)は、内因性μ及びκ鎖遺伝子座を不活性化する標的とされる突然変異と一緒に非再編成ヒト重(μ及びγ)及びκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含有する。例えばLonberg,et al.(1994)Nature 368(6474):856−859を参照。従って、このマウスは、マウスIgM又はκの発現低下を示し、免疫付与に対する反応が低下し、導入されたヒト重及び軽鎖導入遺伝子でクラススイッチング及び体細胞突然変異が起こり、高親和性ヒトIgGκモノクローナルが産生される。Lonberg(1994)Handbook of
Experimental Pharmacology 113:49−101;Lonberg及びHuszar(1995)Intern.Rev.Immunol.13:65−93及びHarding及びLonberg(1995)Ann.NY.Acad.Sci.764:536−546。HuMabマウス(登録商標)の調製及び使用ならびにこのようなマウスにより担持されるゲノム修飾は、Taylor,et al.(1992)Nucleic Acids Research 20:6287−6295;Chen,et al.(1993)International Immunology 5:647−656;Tuaillon,et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:3720−3724;Choi,et al.(1993)Nature Genetics 4:117−123;Chen,et
al.(1993)EMBO J.12:821−830;Tuaillon,et al.(1994)J.Immunol.152:2912−2920;Taylor,et al.(1994)International Immunology 6:579−591;及びFishwild,et al.(1996)Nature Biotechnology 14:845−851でさらに記載される。さらに、米国特許第5,545,806号;同第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,789,650号;同第5,877,397号;同第5,
661,016号;5,814,318号;同第5,874,299号;同第5,770,429号;及び同第5,545,807号;WO92/03918、WO93/12227、WO94/25585;WO97/13852;WO98/24884;WO99/45962;及びWO01/14424を参照。
al.(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:722−727を参照。さらに、ヒト重及び軽鎖導入染色体を担持するウシが当技術分野で記載されており(Kuroiwa,et al.(2002)Nature Biotechnology 20:889−894)、本発明の抗VISTA及び抗VISTA−Ig複合物抗体を産生させるために使用され得る。
〔0491〕 本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫付与マウスから脾臓細胞及び/又はリンパ節細胞を単離し、マウス骨髄腫細胞株などの適切な不死化細胞株に融合させ得る。抗原特異的な抗体の産生について、得られたハイブリドーマをスクリーニングし得る。例えば、免疫付与マウスからの脾臓リンパ球の単一細胞懸濁液を50%PEGを用いてP3X63−Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)数の6分の1と融合させ得る。平底マイクロタイタープレート中におよそ2X10-5個の細胞を播種し、続いて20%胎児クローン血清、18%「653」馴化培地、5%オリジェン(IGEN)、4mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055mM 2−メルカプトエタノール、50単位/mLペニシリン、50mg/mLストレプトマイシン、50mg/mLゲンタマイシン及び1X HAT(Sigma;融合から24時間後にHATを添加)を含有する選択培地中で2週間温置し得る。およそ2週間後、HATをHTで置き換えた培地中で細胞を培養し得る。次に、ヒトモノクローナルIgM及びIgG抗体に対して、ELISAによって個々のウェルをスクリーニングし得る。大規模なハイブリドーマ増殖が起こったら、通常10から14日後に培地を観察し得る。抗体分泌ハイブリドーマを再び播種し、再びスクリーニングし得、ヒトIgGに対して陽性のままである場合、モノクローナル抗体を限界希釈により少なくとも2倍にサブクローニングし得る。次に、特徴評価のために組織培養液中で少量の抗体を産生させるために、安定的なサブクローンをインビトロで培養し得る。
〔0493〕 本発明の宿主細胞はまた、非ヒトトランスジェニック動物を作製するためにも使用され得る。例えば、ある実施形態において、本発明の宿主細胞は、VISTA−コード配列が導入されている受精卵又は胚幹細胞である。次に、外来性VISTA配列がそれ
らのゲノムに導入されている非ヒトトランスジェニック動物又は内在性VISTA配列が改変されている相同組み換え動物を作製するために、このような宿主細胞を使用し得る。このような動物は、VISTAの機能及び/又は活性を研究するために、及びVISTA活性の調節物質を同定及び/又は評価するために有用である。本明細書中で使用される場合、「トランスジェニック動物」は、動物の細胞の1以上が導入遺伝子を含む、非ヒト動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはラット又はマウスなどのげっ歯類である。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、トランスジェニック動物が発生する細胞のゲノムに組み込まれ、成熟動物のゲノムに残り、それによりトランスジェニック動物の1以上の細胞型又は組織におけるコードされる遺伝子産物の発現を支配する外来性DNAである。本明細書中で使用される場合、「相同組み換え動物」は、内在性遺伝子と動物の発生前に動物の細胞、例えば動物の胚性細胞、に導入される外来性DNA分子との間での相同組み換えによって内在性VISTA遺伝子が改変されている、非ヒト動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはマウスである。VISTAをコードする核酸を受精卵の雄性前核に導入することによって、例えばマイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって、本発明のトランスジェニック動物を作製し得、これにより卵母細胞が偽妊娠雌代理母動物中で発生できるようになる。非ヒト動物のゲノムに導入遺伝子として配列番号1又は4のVISTA cDNA配列を導入し得る。あるいは、サル又はラットVISTA遺伝子など、ヒトVISTA遺伝子の非ヒト相同体を導入遺伝子として使用し得る。あるいは、配列番号1又は3のVISTA cDNA配列に対するハイブリッド形成に基づき、別のVISTAファミリーメンバーなど、VISTA遺伝子相同体を単離し、導入遺伝子として使用し得る。導入遺伝子の発現効率を向上させるために、導入遺伝子においてイントロン配列及びポリアデニル化シグナルも含まれ得る。特定の細胞に対してVISTAポリペプチドの発現を支配するために、VISTA導入遺伝子に組織特異的な制御配列を作動可能に連結し得る。胚操作を介したトランスジェニック動物を作製するための方法及びマイクロインジェクション、特にマウスなどの動物は、当技術分野で通常のものとなっており、例えば、Leder,et al.による、米国特許第4,736,866号及び同第4,870,009号、Wagner,et al.による米国特許第4,873,191号、及びHogan,B.,Manipulating the Mouse Embryo(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1986)に記載されている。他のトランスジェニック動物の作製のために、同様の方法が使用される。トランスジェニック樹立動物は、そのゲノムにおけるVISTA導入遺伝子の存在及び/又は動物の組織又は細胞におけるVISTAmRNAの発現に基づき同定され得る。次に、導入遺伝子を担持するさらなる動物を繁殖させるために、トランスジェニック樹立動物を使用し得る。さらに、VISTAポリペプチドをコードする導入遺伝子を担持するトランスジェニック動物を他の導入遺伝子を担持する他のトランスジェニック動物とさらに交配させ得る。
1351−1355)。導入遺伝子の発現を制御するためにcre/loxPリコンビナーゼ系を使用する場合、Creリコンビナーゼ及び選択されたポリペプチドの両方をコードする導入遺伝子を含有する動物が必要である。このような動物は、例えば、1匹は選択されるポリペプチドをコードする導入遺伝子を含有し、他方はリコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含有する、2匹のトランスジェニック動物を交配することによって、「二重」トランスジェニック動物の構築を通じて提供され得る。
〔0497〕 化学リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光色素などの検出可能部分、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、化学発光部分、細胞毒性剤、放射性物質又は機能部分を付加するために、本明細書中に記載のポリペプチド、複合物及び抗体を翻訳後に修飾し得る。
有する分子である。従って、標識に連結される場合、スペーサー分子は、標識と生体物質とを分離するが、両方に連結される。生体物質(例えば標識)を標識に連結する方法は当技術分野で周知であり、化学カップリングが挙げられるが限定されない。
〔0501〕 化学リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光色素などの検出可能標識、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質及び化学発光標識又は例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞毒性剤及び放射性物質などの機能部分を付加するために、本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合物を翻訳後に修飾し得る。さらなる代表的な酵素としては、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ及びルシフェラーゼが挙げられるが限定されない。さらなる代表的な蛍光物質としては、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン及び塩化ダンシルが挙げられるが限定されない。さらなる代表的な化学発光標識としては、ルミノールが挙げられるが限定されない。さらなる代表的な生物発光物質としては、ルシフェリン、ルシフェラーゼ及びエクオリンが挙げられるが限定されない。さらなる代表的な放射性物質としては、ビスマス−213(213Bs)、炭素−1
4(14C)、炭素−11(11C)、塩素−18(Cl18)、クロミウム−51(51Cr)、コバルト−57(57Co)、コバルト−60(60Co)、銅−64(64Cu)、銅−67(67Cu)、ジスプロシウム−165(165Dy)、エルビウム−169(169Er)、フッ素−18(18F)、ガリウム−67(67Ga)、ガリウム−68(68Ga)、ゲルマニウム−68(68Ge)、ホルミウム−166(166Ho)、インジウム−111(111In)、ヨウ素−125(125I)、ヨウ素−123(124I)、ヨウ素−124(124I)
、ヨウ素−131(131I)、イリジウム−192(192Ir)、鉄−59(59Fe)、クリプトン−81(81Kr)、鉛−212(212Pb)、ルテチウム−177(177Lu)、モリブデン−99(99Mo)、窒素−13(13N)、酸素−15(15O)、パラジウム−103(103Pd)、リン−32(32P)、カリウム−42(42K)、レニウム−186
(186Re)、レニウム−188(188Re)、ルビジウム−81(81Rb)、ルビジウム−82(82Rb)、サマリウム−153(153Sm)、セレニウム−75(75Se)、ナ
トリウム−24(24Na)、ストロンチウム−82(82Sr)、ストロンチウム−89(89Sr)、イオウ35(35S)、テクネチウム−99m(99Tc)、タリウム−201(201Tl)、トリチウム(3H)、キセノン−133(133Xe)、イッテルビウム−16
9(169Yb)、イッテルビウム−177(177Yb)及びイッテリウム−90(90Y)が挙げられるが限定されない。
〔0502〕 細胞毒性剤を作製するために、当技術分野で公知の技術を用いて、本発明のVISTAポリペプチド及びVISTA複合物を毒素に連結又は作動可能に連結させ得る。本発明のポリペプチド又は抗体に複合化させ得る多岐にわたる毒素が知られている。例としては、多くの有用な植物、真菌又はさらに細菌由来の毒素が挙げられ、この例として、様々なA鎖毒素、特にリシンA鎖;リボソーム不活性化タンパク質、例えばサポリン又はゲロニン;α−サルシン;アスペルギリン;レストリクトシン;及びリボヌクレアーゼ、例えば胎盤リボヌクレアーゼ、血管新生の、ジフテリア毒素又はシュードモナス外毒素が挙げられる。本発明と関連する使用のための好ましい毒素部分は、炭水化物残基、脱グリコシル化されたA鎖を修飾又は除去するために処理されている毒素A鎖である。米国特許第5,776,427号。
シル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、マイトマイシンC、ロムスチン(CCNU)、1−メチルニトロソウレア、シクロトスファミド、メクロレタミン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、シス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン及びカルボプラチン(パラプラチン);ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン及びビスアントレンを含む、アントラサイクリン;ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ブレオマイシン、カリケアマイシン、ミスラマイシン及びアントラマイシン(AMC)を含む抗生物質;及びアンチマイトティック剤、例えばビンカアルカロイド、ビンクリスチン及びビンブラスチンなどを含むが限定されない細胞毒性剤と複合化させ得る。他の細胞毒性剤としては、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、リシン、シュードモナス外毒素、ゲムシタビン、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、エトポシド、テノポシド、コルヒチン、ジヒドロキシアントラセンジオン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン(O,P’−(DDD))、インターフェロン及びこれらの細胞毒性剤の混合物が挙げられる。
ニウム−188(188Re)など、及びα−放射体、例えば、アスタチン−211(211At)、鉛−212(212Pb)、ビスマス−212(212Bi)、ビスマス−213(213
Bi)又はアクチニウム−225(225Ac)が挙げられるが限定されない。
〔0507〕 本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合物は基板に連結され得る。当技術分野で公知の多くの基板(例えば固体支持体)が本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合物との使用に適切である。チャネル又は他の構造を含有するように基板を修飾し得る。Fung(2004)[Ed.]Protein Arrays:Methods and Protocols Humana Press及びKambhampati(2004)[Ed.]Protein Microarray Technology John Wiley & Sonsを参照。
生体物質を分離するが、両方に連結される。生体物質(例えば標識)を基板に連結する方法は当技術分野で周知であり、化学カップリングが挙げられるが限定されない。
〔0514〕 「医薬組成物」は、哺乳動物への投与に適切である化学又は生物学的組成物を指す。このような組成物は、口内、表皮性、硬膜外、吸入、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、髄腔内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、浣腸又は坐剤を介して直腸に、皮下、真皮下、舌下、経皮及び経粘膜を含むが限定されない多くの経路のうち1以上を介した投与に対して具体的に処方され得る。さらに、注射、粉末、液体、ゲル、ドロップ又は他の投与手段によって投与が行われ得る。
Ed.]で見出され得る。
Pharmacy[21st Ed.]を参照。例えば、pH7.2のリン酸緩衝塩水中で本明細書中に記載の抗体を処方し、5.0mg/mLの無色透明の液体溶液として供給し得る。
の量で抗原を投与し得る。いくつかの実施形態において、約10μg/kgから約10mg/kgの量で抗原を投与し得る。いくつかの実施形態において、約1mg/kgから約5mg/kgの量で抗原を投与し得る。しかし、免疫反応を生じさせるのに有効な量を構成する抗原の特定の量は、例えば投与されている特定の抗原;投与されている特定のアゴニスト及びその量;投与されている特定のアゴニスト及びその量;免疫系の状態;アゴニスト及び抗原の投与の方法及び順序;処方物が投与されている種;及び所望の治療結果など、ある種の因子にある程度依存する。従って、一般に、抗原の有効量を構成する量を示すことは実践的ではない。しかし、当業者は、このような因子を考慮の上、適切な量を容易に決定し得る。
GE−1、GAGE−2、GAGE−3、GAGE−4、GAGE−5、GAGE−6、GAGE−7、GAGE−8、GAGE−9)、BAGE、RAGE、LAGE−1、NAG、GnT−V、MUM−1、CDK4、チロシナーゼ、p53、MUCファミリー、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α−フェトプロテイン、ε−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、p120ctn、gp10.sup.Pmel117、PRAME、NY−ESO−1、cdc27、腺腫様多発結腸ポリープタンパク質(APC)、ホドリン、コネキシン37、Ig−イディオタイプ、p15、gp75、GM2及びGD2ガングリオシド、ウイルス性産物、例えばヒトパピローマウイルスタンパク質など、腫瘍抗原のSmadファミリー、Imp−1、PIA、EBVにコードされる核抗原(EBNA)−1、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX−1、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−3、SSX−4、SSX−5、SCP−1及びCT−7及びc−erbB−2が挙げられる。
〔0530〕 次の経路何れかにおいて、本明細書中に記載の組成物を投与し得る:口内、表皮、硬膜外、点滴、吸入、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔
内、髄腔内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、肺、浣腸又は坐剤を介して直腸に、皮下、真皮下、舌下、経皮及び経粘膜。好ましい投与経路は静脈内注射又は点滴である。投与は、局所であり得、この場合、本組成物が、疾患部位、例えば腫瘍に直接、その近接部に、局所的に、付近に、そこに、その周囲に、又はその近くに投与され、又は全身的、この場合、本組成物が、患者に与えられ、広く全身を通過し、それにより疾患部位に到達する。局所投与(例えば注射)は、疾患を包含し、及び/又は疾患により影響を受ける、及び/又は疾患兆候及び/又は症状が活動性であるか又は起こっていると思われる、細胞、組織、疾患、器官及び/又は器官系(例えば腫瘍部位)への投与により遂行され得る。投与は、その作用が所望される、組成物が直接適用される局所効果がある局所(例えば腫瘍部位)であり得る。
〔0535〕 本発明の何れかの実施形態による治療組成物中のVISTA又はVISTA複合物の量は、疾患状態、年齢、性別、体重、病歴、リスク因子、疾病素因、投与経路、既存の治療計画(例えば他の投薬との可能性のある相互作用)及び個体重量などの因子に従い変動し得る。投与計画は、最適な治療反応をもたらすために調整され得る。例えば、
単ボーラスを投与し得るか、ある期間にわたり数回の分割用量を投与し得るか、又は用量は、治療状況の要件により示されるように、比例的に増減させ得る。
〔0537〕 単回投与、2回投与、3回投与、4回投与及び/又は5回投与として投与量が投与され得る。単回で、同時に及び連続的に投与量が投与され得る。
〔0538〕 剤形は、当業者にとって公知の放出の何らかの形態であり得る。活性成分の即時放出又は活性成分の持続もしくは制御放出を提供するために、本発明の組成物を処方し得る。持続放出又は制御放出調製物において、長時間にわたり(例えば4から24時間)、血液レベルが治療範囲内に維持されるが、毒性レベルを下回るような速度で活性成分の放出が起こり得る。好ましい剤形としては、即時放出、徐放、パルス放出、可変放出、制御放出、持続的放出、持続放出、遅延放出、長時間作用及びそれらの組み合わせが挙げられ、これらは当技術分野で公知である。
〔0539〕 本明細書中で定められるとおり、治療的有効量のタンパク質又はポリペプチド(即ち有効投与量)は、約0.001から30mg/kg体重、好ましくは約0.01から25mg/kg体重、より好ましくは約0.1から20mg/kg体重及びさらにより好ましくは約1から10mg/kg、2から9mg/kg、3から8mg/kg、4から7mg/kg又は5から6mg/kg体重の範囲である。当業者にとって当然のことながら、疾患又は障害の重症度、以前の処置、対象の総体的健康状態及び/又は年齢及び存在する他の疾患を含むが限定されないある種の因子は、対象を効果的に処置するのに必要とされる投与量に影響を与え得る。さらに、治療的有効量のタンパク質、ポリペプチド又は抗体での対象の処置は、単回処置を含み得るか、又は好ましくは、一連の処置を含み得る。
〔0542〕 本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合物は、炎症性障害、自己免疫疾患を処置することを必要とする対象に有効量のVISTA及びVISTA複合物を投与することを具備する、CD4+T細胞増殖を抑制する、CD8+T細胞増殖を抑制する、CD4+T細胞サイトカイン産生を抑制する、及びCD8+T細胞サイトカイン産生を抑制する、炎症性障害、自己免疫疾患を処置するための方法において使用され得る。さらに、本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合物は、有効量の本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合物を具備する、CD4+T細胞増殖を抑制する、CD8+T細胞増殖を抑制する、CD4+T細胞サイトカイン産生を抑制する、及びCD8+T細胞サイトカイン産生を抑制する、自己免疫疾患を処置することにおける使用のための薬剤を製造するために使用され得る。有効量の本明細書中に記載のVISTA又はVISTA複合物を具備する、CD4+T細胞増殖を抑制する、CD8+T細胞増殖を抑制する、CD4+T
細胞サイトカイン産生を抑制する、及びCD8+T細胞サイトカイン産生を抑制する、自
己免疫疾患を処置するための組成物を製造するために、本明細書中に記載のVISTA及びVISTA複合物を医薬的に許容可能な担体と混合し得る。
〔0547〕 次の方法の1以上において、本明細書中に記載の、VISTA分子、例えばVISTA核酸分子、ポリペプチド、ポリペプチド相同体及び抗体及び抗体断片を使用し得る:a)スクリーニングアッセイ;b)予測的医薬(例えば診断アッセイ、予後アッセイ及び臨床治験のモニタリング);及びc)処置方法(例えば免疫反応を上方又は下方調整することによる、例えば治療及び予防)。本明細書中に記載のように、本発明のVISTA(PD−L3)ポリペプチドは、次の活性の1以上を有する:1)その天然の結合パートナーに結合する、及び/又はその活性を調節する、2)細胞内又は細胞間シグナル伝達を調整する、3)Tリンパ球活性化を調整する、4)生物、例えばマウス又はヒトなどの哺乳動物生物の免疫反応を調整する。下記でさらに述べるように、例えば、VISTA(PD−L3)ポリペプチドを発現させる(例えば遺伝子治療適用における宿主細胞中の組み換え発現ベクターを介して)、VISTA(PD−L3)mRNA(例えば生体試料中)又はVISTA(PD−L3)遺伝子中の遺伝子変異を検出する、及びVISTA(PD−L3)活性を調整するために、本発明の単離核酸分子を使用し得る。VISTA(PD−L3)ポリペプチドの不十分もしくは過剰な産生又はVISTA(PD−L3)阻害剤の産生を特徴とする状態又は障害を処置するために、VISTA(PD−L3)ポリペプチドを使用し得る。さらに、天然のVISTA(PD−L3)結合パートナーについてスクリーニングする、VISTA(PD−L3)活性を調整する薬物又は化合物についてスクリーニングする、ならびに、VISTA(PD−L3)ポリペプチドの不十分もしくは過剰な産生又はVISTA(PD−L3)野生型ポリペプチドと比較して活性が低下しているか、異常か又は好ましくないVISTA(PD−L3)タンパク質型の産生を特徴とする状態又は障害(例えば免疫系障害、例えば重症複合型免疫不全症、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、リンパ増殖性症候群、炎症性腸疾患、アレルギー、喘息、移植片対宿主病及び移植拒絶;細菌及びウイルスなどの感染性病原体に対する免疫反応;及びリンパ腫及び白血病などの免疫系癌)を処置するために、VISTA(PD−L3)ポリペプチドを使用し得る。さらに、例えばVISTA(PD−L3)とその天然の結合パートナーとの間の相互作用を調整することによって、VISTA(PD−L3)ポリペプチドを検出及び単離する、VISTA(PD−L3)ポリペプチドのバイオアベイラビリティを制御する、及びVISTA(PD−L3)活性を調整するために、本発明の抗VISTA(PD−L3)抗体を使用し得る。
るように、直観に反して、インビトロで(VISTA(PD−L3)−Igの存在下で)抑制性のVISTA(PD−L3)−Ig融合タンパク質の活性を促進する、出願者により作製されるVISTA(PD−L3)特異的な抗体は(即ちこれらの抗体は、サイトカイン産生、T細胞増殖、分化又は活性化及び既に記した他の機能におけるVISTA(PD−L3)の効果など、VISTA(PD−L3)関連活性の抑制を促進する。)、インビボで予想されることとは逆の挙動をとり、即ちこれらの抗体はインビボで免疫抑制性であることが分かった。
めの方法を提供する。ある実施形態において、本方法は、薬剤(例えば本明細書中に記載のスクリーニングアッセイにより同定された薬剤)又はVISTA(PD−L3)発現又は活性を調整する(例えば上方制御する又は下方制御する)薬剤の組み合わせを投与することを伴う。別の実施形態において、本方法は、低下した、異常な又は好ましくないVISTA(PD−L3)発現又は活性を補うための治療としてVISTA(PD−L3)ポリペプチド又は核酸分子を投与することを伴う。
トレキサート、アドリアマイシン、シスプラチン、ヤマゴボウ抗ウイルス性タンパク質、シュードモナス外毒素A、リシン、ジフテリア毒素、リシンA鎖又は細胞毒性ホスホリパーゼ酵素)、免疫抑制剤(例えばシクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アゾチプリン、メルカプトプリン、ダクチノマイシン、タクロリムス又はシロリムス)又は造血成長因子と組み合わせて投与することもできる。化学発光標識、常磁性標識(例えばアルミニウム、マンガン、白金、酸素、ランタン、ルテチウム、スカンジウム、イットリウム又はガリウム)、MRI造影剤、蛍光標識、生物発光標識又は放射性標識でVISTA及びVISTA複合物を標識し得る。本明細書中に記載の方法において、抗体と同時に又は連続的に第二の薬剤を投与し得る。例えば、第二の薬剤は、免疫反応を下方制御する薬剤(例えばPD−L1、PD−L2又はCTLA−4融合タンパク質又はそれに特異的な抗体)であり得る。
に十分な量である。
〔0558〕 自己免疫の処置のための、組成物、使用及び方法において、本明細書中に記載の、VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチド、VISTA融合タンパク質(例えばVISTA−Ig)及び抗VISTA抗体を使用し得る。
発現する。Nishimura,et al.(2001)Science 291:319−322。最近、CD80がT細胞に阻害シグナルを伝達するPD−L1に対する第二の受容体として同定された。Butte,et al.(2007)Immunity
27,111−122。この2つの阻害B7ファミリーリガンド、PD−L1及びPD−L2は異なる発現パターンを有する。PD−L2は、DC及びマクロファージ上で誘導性に発現され、一方でPD−L1は、造血細胞及び非造血細胞型の両方で広く発現される。PD−1受容体の免疫抑制的な役割と一致して、PD−L1-/-及びPD−L2-/-マウスを用いた研究から、T細胞増殖及びサイトカイン産生の阻害において重複する役割を有することが示されている。このとき、VISTAは、造血細胞において選択的に発現されると思われ、これにより分布においてPD−L1とは区別され、自己免疫疾患の発現を負に制御することにおいて重要な役割を果たすと思われる。
く:
8+T細胞増殖及びサイトカイン産生を抑制する。PD−1-/-T細胞を用いて抑制が観察され、これはPD−1がVISTA受容体ではないことを示す。
抑制性機能を有することを裏付ける。VISTA-/-DCは、WT DCよりも強くT細
胞増殖を刺激する。
制することを示唆する。
及び卵巣炎を含む精巣及び卵巣の自己免疫疾患、膠原病に伴う自己免疫障害、自己免疫自律神経障害、自己免疫耳疾患(例えば自己免疫内耳疾患(AGED))、甲状腺炎、例えば自己免疫甲状腺炎を含む自己免疫内分泌疾患、自己免疫消化器症候群、自己免疫性腺機能不全、自己免疫難聴、自己免疫溶血、自己免疫肝炎、自己免疫肝臓病学的障害、自己免疫高脂血症、自己免疫免疫不全症、自己免疫内耳疾患(AIED)、自己免疫心筋炎、自己免疫好中球減少症、自己免疫膵炎、自己免疫多腺性内分泌障害、自己免疫多腺性症候群I型、自己免疫網膜症、自己免疫血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫甲状腺疾患、自己免疫蕁麻疹、自己免疫介在性胃腸疾患、軸索及びニューロンのニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性家族性及び虚血−再かん流傷害、良性リンパ球性血管炎、ベルガー病(IgA腎症)、愛鳥家肺、失明、ベック病、細気管支炎閉塞性(非移植)vs
NSIP、気管支炎、気管支肺アスペルギルス症、バートン症候群、水疱性類天疱瘡、カプラン症候群、心筋症、心血管系虚血、キャッスルマン病、セリアック病、セリアックスプルー(グルテン腸症)、小脳変性症、脳虚血及び血管新生を伴う疾患、シャーガス病、チャネル病(例えばてんかん)、CNSのチャネル病、脈絡網膜炎、脈絡膜炎、自己免疫血液障害、慢性活動性肝炎又は自己免疫慢性活動性肝炎、慢性接触皮膚炎、慢性好酸球性肺炎、慢性疲労症候群、慢性肝炎、慢性超過敏性肺臓炎、慢性炎症性関節炎、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー(CIDP)、慢性難治性炎症、慢性粘膜皮膚性カンジダ症、慢性ニューロパチー(例えばIgM多発性ニューロパチー又はIgM介在性ニューロパチー)、慢性閉塞性気道疾患、慢性肺炎症性疾患、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)又は亜急性甲状腺炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、CNS炎症性障害、CNS脈管炎、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、ポリープ性大腸炎、大腸炎、例えば潰瘍性の大腸炎、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、T細胞浸潤及び慢性炎症反応を含む状態、先天性心臓ブロック、先天性風疹感染、クームス陽性貧血、冠動脈疾患、コクサッキー心筋炎、CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象)、クローン病、クリオグロブリン血症、クッシング症候群、毛様体炎(例えば慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎又はフックス毛様体炎)、嚢胞性線維症、サイトカイン誘導性毒性、聴覚消失、変形性関節炎、脱髄性疾患(例えば自己免疫脱髄性疾患)、脱髄性ニューロパチー、デング熱、ヘルペス状皮膚炎及びアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、急性炎症性要素を伴う皮膚疾患、デビック病(視神経脊髄炎)、糖尿病性大動脈障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、ダイアモンド・ブラックファン貧血、びまん性間質性肺線維症、拡張型心筋症、円板状狼瘡、白血球血管外漏出を含む疾患、ドレスラー症候群、デュプュイトラン拘縮、エコーウイルス感染、アレルギー性又はアトピー性湿疹を含む湿疹、脳炎、例えばラスムッセン脳炎及び辺縁系及び/又は脳幹脳炎、脳脊髄炎(例えばアレルギー性脳脊髄炎又はアレルギー性脳脊髄炎及び実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE))、動脈内過形成、心内膜炎、内分泌性眼障害、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、水晶体過敏性眼内炎、眼内炎、アレルギー性腸炎、好酸球増加症−筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、流行性角結膜炎、後天性表皮水疱症(EBA)、上強膜、上強膜炎、エプスタイン−バーウイルス感染、持続性隆起性紅斑、多形性紅斑、癩性結節性紅斑、結節性紅斑、胎児赤芽球症、食道運動不全、本態性混合型クリオグロブリン血症、篩骨、エバンス症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、第VIII因子欠乏症、農夫肺、フェブリスリウマチ、フェルティー症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、フィラリア症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、食中毒、前頭骨、胃萎縮、巨細胞関節炎(側頭関節炎)、巨細胞肝炎、巨細胞多発性筋痛、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群を伴う、及び伴わない糸球体腎炎(GN)、例えば慢性又は急性糸球体腎炎(例えば原発性GN)、グッドパスチャー症候群、痛風性関節炎、顆粒球輸血関連症候群、リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、肉芽腫性ブドウ膜炎、グレーブズ病、ギラン・バレー症候群、滴状乾癬、血色素尿症発作、ハーマン=リッチ症候群、橋本病、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血又は自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、血友病A、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、ヒト
免疫不全ウイルス(HIV)感染、痛覚過敏、低ガンマグロブリン血症、性腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、特発性尿崩症、特発性顔面麻痺、特発性甲状腺機能低下症、特発性IgA腎症、特発性膜性GN又は特発性膜性腎症、特発性ネフローゼ症候群、特発性肺線維症、特発性スプルー、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgE介在性疾患(例えばアナフィラキシー及びアレルギー性及びアトピー性鼻炎)、IgG4関連硬化性疾患、回腸炎レジオナリス、免疫複合体腎炎、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応、免疫介在性GN、成人又は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、感染性関節炎、抗精子抗体による不妊症、ブドウ膜全体又は一部の炎症、炎症性腸疾患(IBD)炎症性過剰増殖皮膚疾患、炎症性ミオパチー、インスリン依存性糖尿病(I型)、膵島炎、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、間質性肺線維症、虹彩炎、虚血再かん流障害、関節の炎症、若年性関節炎、若年性皮膚筋炎、若年性糖尿病、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年性発症(I型)糖尿病、若年発症関節リウマチ、川崎病、乾性角結膜炎、キパノソミアシス、ランバート−イートン症候群、リーシュマニア症、ハンセン病、白血球減少症、白血球接着欠乏症、白血球破砕性脈管炎、白血球減少症、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、直鎖状IgA皮膚炎、直鎖状IgA疾患(LAD)、レフラー症候群、ルポイド肝炎、狼瘡(腎炎、脳炎、小児、非腎臓、腎臓外、円板状、脱毛症を含む。)、狼瘡(SLE)、播種性紅斑性狼瘡、ライム関節炎、ライム病、リンパ球様間質性肺臓炎、マラリア、男性及び女性自己免疫不妊症、上顎、中間型血管炎(川崎病及び結節性多発動脈炎を含む。)、I型及びII型を含む膜状−又は膜性増殖性GN(MPGN)及び急速進行性GN、膜性GN(膜性腎症)、メニエール病、髄膜炎、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発性血管炎、偏頭痛、微小変化型腎症、混合結合組織疾患(MCTD)、伝染性単核球症、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多巣性運動ニューロパチー、多発性内分泌機能不全、多臓器損傷症候群、例えば敗血症、外傷又は出血に続発するもの、多臓器損傷症候群、多発性硬化症(MS)、例えば脊椎−眼MS、多発性硬化症、流行性耳下腺炎、筋障害、重症筋無力症、例えば胸腺腫を伴う重症筋無力症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、ナルコレプシー、壊死性腸炎及び貫壁性大腸炎及び自己免疫炎症性腸疾患、壊死性、皮膚性又は超過敏性脈管炎、新生児狼瘡症候群(NLE)、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経性疾患、視神経脊髄炎(デビック病)、視神経脊髄炎、神経性筋緊張病、好中球減少症、非癌性リンパ球増加症、非肉芽腫性ブドウ膜炎、非悪性胸腺腫、眼及び眼窩炎症性障害、眼瘢痕性類天疱瘡、卵巣炎、交感性眼炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、眼球クローヌス又は眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)及び感覚ニューロパチー、視神経炎、肉芽腫性精巣炎、変形性関節症、回帰性リウマチ、膵炎、汎血球減少症、PANDAS(連鎖球菌が関連する小児自己免疫精神神経疾患)、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴症候群、傍腫瘍性神経症候群を含む腫瘍随伴症候群(例えばランバート・イートン筋無力症候群又はイートン・ランバート症候群)、寄生虫症、例えばリーシュマニア、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルク症候群、毛様体扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、パルボウイルス感染、類天疱瘡、例えば水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡(尋常性天疱瘡を含む。)、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、粘膜類天疱瘡、天疱瘡、消化性潰瘍、周期性四肢麻痺、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血(悪性の貧血)、悪性貧血、水晶体抗原性ブドウ膜炎、肺線維症、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、I、II及びIII型、多発性関節炎慢性プリマリア、多発性軟骨炎(例えば難治性又は再発性多発性軟骨炎)、多内分泌自己免疫疾患、多内分泌不全、多腺性症候群(例えば自己免疫多腺性症候群(又は多腺性内分泌障害症候群))、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性ニューロパチー、急性多発性神経根炎、開心術後症候群、後部ブドウ膜炎又は自己免疫ブドウ膜炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、連鎖球菌感染後腎炎、ワクチン接種後症候群、初老期認知症、原発性胆汁性肝硬変、原発性甲状腺機能低下症、原発性特発性粘液水腫、単クローン性B細胞リンパ球増加症を含む原発性リンパ球増加症(例えば良性単クローン性高ガンマグロブリン血症及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血
症、MGUS)、原発性粘液水腫、原発性進行性MS(PPMS)及び再発寛解型MS(RRMS)、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、進行性全身性硬化症、増殖性関節炎、
乾癬、例えばプラーク性乾癬、乾癬、乾癬性関節炎、肺胞タンパク質症、肺浸潤好酸球増加症、赤芽球癆貧血又は形成不全(PRCA)、赤芽球癆形成不全、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、膿疱性乾癬及び爪の乾癬、腎盂炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、レイノー現象、反応性関節炎、習慣性流産、血圧反応の低下、反射性交感神経性ジストロフィー、難治性スプルー、ロイター病又は症候群、再発性多発性軟骨炎、心筋又は他の組織の再かん流傷害、再かん流傷害、呼吸窮迫症候群、むずむず脚症候群、網膜自己免疫性、後腹膜線維症、レイノー症候群、リウマチ性疾患、リウマチ熱、リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、風疹ウイルス感染、サムプター症候群、サルコイドーシス、住血吸虫症、シュミット症候群、SCID及びエプスタイン−バーウイルス関連疾患、強膜、強膜炎、肢端硬化、強皮症(全身性強皮症を含む。)、硬化性胆管炎、播種性硬化症、硬化症、例えば全身性硬化症、感音性難聴、血清反応陰性脊椎関節炎、シーハン症候群、シャルマン症候群、珪肺症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫性、蝶形骨洞炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、スティッフ・マン(又はスティッフ・パーソン)症候群、亜急性細菌心内膜炎(SBE)、亜急性皮膚性紅斑性狼瘡、突発性難聴、スザック症候群、シドナム舞踏病、交感性眼炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)又は全身性紅斑性狼瘡(例えば皮膚性SLE)、全身性壊死性脈管炎及びANCA関連血管炎、例えばチャーグ・ストラウス血管炎又は症候群(CSS))、脊髄癆、高安動脈炎、毛細血管拡張症、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)及び自己免疫又は免疫介在性血小板減少症を含む血小板減少症(例えば心筋梗塞患者により発現される場合)、例えば慢性又は急性血小板減少性紫斑病(ITP)を含む特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血小板減少性紫斑病(TTP)、甲状腺中毒症、組織損傷、トローザ・ハント症候群、中毒性表皮剥離症、毒性ショック症候群、輸血反応、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、横断性脊髄炎、横断性の脊髄炎、熱帯性肺好酸球増加症、結核、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、蕁麻疹(例えば慢性アレルギー性蕁麻疹及び慢性自己免疫蕁麻疹を含む慢性特発性蕁麻疹)、ブドウ膜炎(例えば前部ブドウ膜炎)、網膜ブドウ膜炎、弁膜炎、血管機能不全、脈管炎、椎間体性関節炎、小水疱水疱性皮膚炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫(現在、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)と呼ばれる。)、ウィスコット・アルドリッチ症候群及びX連鎖高IgM症候群が挙げられるが限定されない。
〔0570〕 本明細書中に記載の、VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチド、VISTA融合タンパク質(例えばVISTA−Ig)、配列番号38から67の核酸配列の何れか1つからなるsiRNA分子及び抗VISTA抗体は、癌(例えば腫瘍)の処置のための、組成物、使用及び方法において使用され得る。
(ALL);ヘアリー細胞白血病;慢性骨髄芽球性白血病;多発性骨髄腫及び移植後リンパ増殖性障害(PTLD)が挙げられる。
〔0574〕 本明細書中に記載の、VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチ
ド、VISTA融合タンパク質(例えばVISTA−Ig)及び抗VISTA抗体は、アレルギー(例えばアレルゲンに対するアレルギー反応)の処置のための、組成物、使用及び方法において使用され得る。
〔0577〕 本明細書中に記載の、VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチド、VISTA融合タンパク質(例えばVISTA−Ig)、配列番号38から67の核酸配列の何れか1つからなるsiRNA分子及び抗VISTA抗体は、炎症状態及び炎症性疾患の処置のための、組成物、使用及び方法において使用し得る。
患、血管炎(例えば結節性多発動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫、チャーグ・ストラウス症候群)及び脈管炎も挙げられるが限定されない。
〔0580〕 本明細書中に記載の、VISTAポリペプチド、多量体VISTAポリペプチド、VISTA融合タンパク質(例えばVISTA−Ig)、配列番号38から67の核酸配列の何れか1つからなるsiRNA分子及び抗VISTA抗体は、移植片対宿主病(GVHD)の処置のための、組成物、使用及び方法において使用され得る。
〔0583〕 VISTA及びVISTA複合物の有無を検出するための診断方法において、VISTA及びVISTA複合物に選択的に結合する、抗VISTA及び抗VISTA複合物抗体、配列番号38から67の核酸配列の何れか1つからなるsiRNA分子及びその抗原−結合断片を使用し得る。(a)VISTA又はVISTA複合物と結合する抗体又はその断片と試験試料を接触させ、(b)抗体−エピトープ複合体についてアッセイすることを具備する方法において、抗VISTA及び抗VISTA複合物抗体が使用され得る。ウエスタンブロット、放射性免疫アッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、沈殿反応、ゲル内拡散沈殿反応、免疫拡散アッセイ、凝集反応アッセイ、補体結合反応アッセイ、免疫組織化学アッセイ、蛍光免疫アッセイ及びプロテインA免疫アッセイによって、抗体−エピトープ複合体が検出され得る。この試料は、組織生検、リンパ液、尿、脳脊髄液、羊水、炎症性滲出液、血液、血清、糞便又は結腸直腸管から回収される液体である試料であり得る。
例えばアルミニウム、マンガン、白金、酸素、ランタン、ルテチウム、スカンジウム、イットリウム又はガリウム)、MRI造影剤、蛍光標識、生物発光標識又は放射性標識を含むが限定されない標識に複合化される断片であり得る。
〔0587〕 本発明は、調節物質を同定するための方法(「スクリーニングアッセイ」)を提供し、即ちVISTAポリペプチドに結合する候補又は試験化合物又は薬剤(例えばペプチド、ペプチド模倣物、低分子又は他の薬物)は、例えば、VISTA発現又はVISTA活性に対して刺激もしくは阻害効果を有するか、又はVISTAとその天然の結合パートナーとの相互作用に対して刺激もしくは阻害効果を有する。
へのVISTA結合調整能を決定することは、例えば、放射性同位体又は酵素性標識とVISTAをカップリングし、試験化合物の、VISTA逆受容体を発現するT細胞へのVISTA結合調整能を監視することによって遂行され得る。試験化合物のVISTA結合能を決定することは、例えば、VISTAへの化合物の結合が複合体中の標識化VISTA化合物を検出することにより決定され得るように、化合物を放射性同位体又は酵素性標識とカップリングすることによって、遂行され得る。
調整能(例えば刺激又は阻害)を決定する、細胞不含アッセイであり得る。試験化合物の、VISTAポリペプチド活性調整能を決定することは、例えば、直接的結合を決定するための上記の方法のうち1つによりVISTAポリペプチドの、VISTA結合パートナーへの結合能を決定することによって遂行され得る。本発明の細胞不含アッセイは、可溶性及び/又は膜結合型のポリペプチド(例えばVISTAポリペプチド又はその生物学的活性部分又はVISTAが結合する結合パートナー)の両方の使用に適している。膜結合型ポリペプチドが使用される細胞不含アッセイの場合(例えば細胞表面VISTA)、膜結合型のポリペプチドが溶液中で維持されるように、可溶化剤を利用することが所望され得る。このような可溶化剤の例としては、n−オクチルグルコシド、n−ドデシルグルコシド、n−ドデシルマルトシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、デカノイル−N−メチルグルカミド、Triton(登録商標)X−100、Triton(登録商標)X−114、テシット、イソトリデシポリ(エチレングリコールエーテル)n、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアムミニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS)、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアムミニオ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホネート(CHAPSO)又はN−ドデシル.dbd.N,N−ジメチル−3−アンモニオ−1−プロパンスルホネートなどの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
STA結合パートナー」又は「VISTA−bp」)、VISTA活性に関与する他のポリペプチドを同定するために、2ハイブリッドアッセイ又は3ハイブリッドアッセイにおいて「ベイトタンパク質」としてVISTAポリペプチドを使用し得る(例えば米国特許第5,283,317号;Zervos,et al.(1993)Cell 72:223−232;Madura,et al.(1993)J.Biol.Chem.268:12046−12054;Bartel,et al.(1993)Biotechniques 14:920−924;Iwabuchi,et al.(1993)Oncogene 8:1693−1696;及びWO94/10300を参照)。このようなVISTA−結合プロテインも、VISTAポリペプチド又は例えばVISTA介在性シグナル伝達経路の下流エレメントとしてVISTA標的によるシグナル拡大に関与すると思われる。あるいは、このようなVISTA−結合ポリペプチドはVISTA阻害剤であり得る。2ハイブリッド系は、分離可能なDNA−結合及び活性化ドメインからなる、殆どの転写因子のモジュラー的性質に基づく。簡潔に述べると、本アッセイは、2つの異なるDNAコンストラクトを利用する。1つのコンストラクトにおいて、VISTAポリペプチドをコードする遺伝子を既知の転写因子(例えばGAL−4)のDNA結合ドメインをコードする遺伝子に融合する。他のコンストラクトにおいて、既知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に、未確認のポリペプチド「プレイ」又は「試料」をコードする、DNA配列のライブラリからのDNA配列を融合させる。「ベイト」及び「プレイ」ポリペプチドは、インビボで、VISTA依存性複合体を形成する相互作用可能であり、転写因子のDNA−結合及び活性化ドメインを近接近させる。この近接近によって、転写因子に応答する転写制御部位に作動可能に連結されるレポーター遺伝子(例えばLacZ)の転写が可能になる。レポーター遺伝子の発現が検出され得、機能的転写因子を含有する細胞コロニーが単離され、VISTAポリペプチドと相互作用するポリペプチドをコードするクローン化遺伝子を得るために使用され得る。
〔0600〕 ポリヌクレオチド試薬として多くの方法において、本明細書中で同定されるcDNA配列の一部分又は断片(及び対応する完全遺伝子配列)が使用され得る。例えば、これらの配列を使用して、(i)染色体上でそれらの個々の遺伝子をマッピングし;従って遺伝疾患に関連する遺伝子領域を探し;(ii)微小な生体試料から個々を同定し(組織タイピング);(iii)生体試料の法鑑定に役立たせ得る。これらの適用は、下記のサブセクションに記載する。
〔0601〕 遺伝子の配列(又は配列の一部分)が単離されたら、染色体上で遺伝子の位置
をマッピングするためにこの配列が使用され得る。この過程を染色体マッピングと呼ぶ。従って、染色体上でVISTA遺伝子の位置をマッピングするために、本明細書中に記載のVISTAヌクレオチド配列の一部分又は断片が使用され得る。染色体に対するVISTA配列のマッピングは、これらの配列を疾患と関連する遺伝子と相関させることにおいて重要な第一段階である。簡潔に述べると、VISTAヌクレオチド配列からPCRプライマー(好ましくは15から25bp長)を調製することによって、染色体に対してVISTA遺伝子をマッピングし得る。ゲノムDNAの1個のエクソンを超えて広がらないプライマーを予想するために、VISTA配列のコンピュータ分析が使用され得、従って増幅過程が複雑になる。次に、個々のヒト染色体を含有する体細胞ハイブリッドのPCRスクリーニングに対して、これらのプライマーを使用し得る。VISTA配列に対応するヒト遺伝子を含有するハイブリッドのみが増幅断片を生じる。異なる哺乳動物からの体細胞(例えばヒト及びマウス細胞)を融合させることによって、体細胞ハイブリッドを調製する。ヒト及びマウス細胞のハイブリッドが増殖し、分裂する際、これらは徐々に無作為な順序でヒト染色体を失うが、マウス染色体を保持する。マウス細胞が特定の酵素を欠くためにマウス細胞が増殖できないがヒト細胞は増殖できる培地を用いることによって、必要とされる酵素をコードする遺伝子を含有する1つのヒト染色体が保持される。様々な培地を用いることによって、ハイブリッド細胞株のパネルを確立し得る。パネル中の各細胞株は、単一のヒト染色体又は少数のヒト染色体の何れか及びマウス染色体のフルセットを含有し、それにより特異的なヒト染色体に対する個々の遺伝子のマッピングが容易になる。D’Eustachio,et al.(1983)Science 220:919−924。ヒト染色体の断片のみを含有する体細胞ハイブリッドはまた、転座及び欠失を有するヒト染色体を用いることによっても作製され得る。
〔0605〕 微小な生体試料から個体を同定するためにも、本発明のVISTA配列が使用され得る。さらに、個体のゲノムの選択部分の実際の塩基ごとのDNA配列を決定する代替技術を提供するために、本発明の配列が使用され得る。従って、本明細書中に記載のVISTAヌクレオチド配列は、配列の5’及び3’末端から2つのPCRプライマーを調製するために使用され得る。次に、個体のDNAを増幅するためにこれらのプライマーを使用し、続いてそれを配列決定し得る。
〔0608〕 法生物学においてもDNAに基づく同定技術が使用され得る。ヒトゲノムにおける特異的な遺伝子座に標的化される、ポリヌクレオチド試薬、例えばPCRプライマーを提供するために、本発明の配列が使用され得、これは、例えば別の「同定マーカー」(即ち特定の個体に特有である別のDNA配列)を提供することによって、DNAに基づく法鑑定の信頼性を促進し得る。上述のように、制限酵素産生断片により形成されるパターンに対する的確な代替物として、同定のために、実際の塩基配列情報が使用され得る。配列番号1又は3の非コード領域に標的化された配列は、非コード領域でより多数の多型性が起こるので、この使用に特に適切であり、これにより、この技術を用いて個体を識別することがより容易になる。ポリヌクレオチド試薬の例としては、VISTAヌクレオチド配列又はその一部分、例えば少なくとも20塩基、好ましくは少なくとも30塩基の長さを有する配列番号1又は3の非コード領域由来の断片が挙げられる。具体的な組織、例えばリンパ球を同定するために例えばインシトゥハイブリッド形成技術において使用され得る、ポリヌクレオチド試薬、例えば標識される又は標識可能プローブを提供するために、本明細書中に記載のVISTAヌクレオチド配列がさらに使用され得る。これは、法医学
病理医に未知の起源の組織が与えられる場合、非常に有用であり得る。このようなVISTAプローブのパネルは、種により及び/又は器官型により組織を同定するために使用され得る。同様の方式で、夾雑について組織培養物をスクリーニング(即ち培養物中の異なる型の細胞の混合物の存在についてのスクリーニング)するために、これらの試薬、例えばVISTAプライマー又はプローブが使用され得る。
〔0609〕 生体試料中のVISTAポリペプチド又は核酸の有無を検出するための代表的な方法は、試験対象から生体試料を得て、生体試料中でVISTAポリペプチド又は核酸の存在が検出されるように、生体試料と、VISTAポリペプチドをコードするVISTAポリペプチド又は核酸(例えばmRNA又はゲノムDNA)を検出可能な化合物又は薬剤を接触させることを伴う。VISTA mRNA又はゲノムDNAを検出する好ましい薬剤は、VISTA mRNA又はゲノムDNAにハイブリッド形成可能である、標識化核酸プローブである。核酸プローブは、例えば、配列番号1又は3で示されるVISTA核酸又はその一部分、例えば少なくとも15、30、50、100、250又は500ヌクレオチド長の、及びストリンジェントな条件下でVISTA mRNA又はゲノムDNAに特異的にハイブリッド形成するために十分なオリゴヌクレオチドなどであり得る。本発明の診断アッセイでの使用のための他の適切なプローブは、本明細書中に記載されている。VISTAポリペプチドを検出するための好ましい薬剤は、VISTAポリペプチドに結合可能な抗体、好ましくは検出可能な標識がある抗体である。抗体は、ポリクローナル又はより好ましくはモノクローナルであり得る。無傷抗体又はその断片(例えばFab又はF(ab’)2)を使用し得る。プローブ又は抗体に関して「標識される」という用
語は、プローブ又は抗体に検出可能な物質をカップリング(即ち物理的に連結)することによるプローブ又は抗体の直接的標識ならびに、直接的に標識される別の試薬との反応性によるプローブ又は抗体の間接的標識を包含するものとする。間接的標識の例としては、それが蛍光標識されるストレプトアビジンで検出され得るように蛍光標識される二次抗体及びビオチンでのDNAプローブの末端標識を用いた、一次抗体の検出が挙げられる。「生体試料」という用語は、対象から単離される、組織、細胞及び体液ならびに対象内に存在する、組織、細胞及び液体を含むものとする。即ち、インビトロならびにインビボで生体試料中でVISTA mRNA、ポリペプチド又はゲノムDNAを検出するために、本発明の検出方法が使用され得る。例えば、PD−L2 mRNAの検出のためのインビトロ技術としては、ノーザンハイブリッド形成及びインシトゥハイブリッド形成が挙げられる。VISTAポリペプチドの検出のためのインビトロ技術としては、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ウエスタンブロット、免疫沈降及び免疫蛍光が挙げられる。VISTAゲノムDNAの検出のためのインビトロ技術としては、サザンハイブリッド形成が挙げられる。さらに、VISTAポリペプチドの検出のためのインビボ技術としては、標識される抗VISTA抗体を対象に導入することが挙げられる。例えば、標準的なイメージング技術によって対象における存在及び位置を検出することができる放射性マーカーで本抗体が標識され得る。ある実施形態において、生体試料は、試験対象からのポリペプチド分子を含有する。あるいは生体試料は、試験対象からのmRNA分子又は試験対象からのゲノムDNA分子を含有し得る。好ましい生体試料は、対象から従来の手段により単離された血清試料である。別の実施形態において、本方法は、対照対象から対照生体試料を得て、生体試料中でVISTAポリペプチド、mRNA又はゲノムDNAの存在が検出されるように、VISTAポリペプチド、mRNA又はゲノムDNAを検出可能な化合物又は薬剤に対照試料を接触させ、対照試料中のVISTAポリペプチド、mRNA又はゲノムDNAの存在を試験試料中でのVISTAポリペプチド、mRNA又はゲノムDNAの存在と比較することをさらに伴う。
出可能な、標識される化合物又は薬剤;生体試料中で検出可能な薬剤;試料中のVISTAの量を決定するための手段;及び試料中のVISTAの量を標準物質と比較するための手段を具備し得る。適切な容器中で本化合物又は薬剤をパッケージ化し得る。本キットは、VISTAポリペプチド又は核酸を検出するためのキットを使用するための説明書をさらに具備し得る。
〔0611〕 異常な又は好ましくないVISTA発現又は活性と関連する疾患又は障害を有するか又は発現するリスクがある対象を同定するために、本明細書中に記載の診断方法がさらに利用され得る。本明細書中で使用される場合、「異常な」という用語は、野生型VISTA発現又は活性から逸脱するVISTA発現又は活性を含む。異常な発現又は活性は、発現又は活性の増減ならびに、発現の野生型発生パターン又は発現のサブ細胞性パターンに従わない発現又は活性を含む。例えば、異常なVISTA発現又は活性は、VISTA遺伝子における突然変異により、VISTA遺伝子が下方発現又は過剰発現されるケース及び非機能VISTAポリペプチド又はこのような突然変異の結果、野生型のように機能しないポリペプチド、例えばVISTA結合パートナーと相互作用しないポリペプチド又は非VISTA結合パートナーと相互作用するものが生じる状況を含むものとする。本明細書中で使用される場合、「好ましくない」という用語は、免疫細胞活性化などの生物学的反応に関与する好ましくない現象を含む。例えば、好ましくないという用語は、対象において好ましくないVISTA発現又は活性を含む。
抗体試薬を具備する予めパッケージ化された診断キットを利用することによって、本明細書中に記載の方法を行い得る。さらに、VISTAが発現されるあらゆる細胞型又は組織が本明細書中に記載の予後アッセイにおいて利用され得る。
〔0614〕 試料中のマーカーを質的又は定量的に検出し、分析するための免疫アッセイにおいて、VISTA及びVISTA複合物、VISTA及びVISTA複合物に結合する抗体及び抗原結合断片が使用され得る。この方法は、VISTA又はVISTA複合物に特異的に結合する抗体を提供し:試料を抗体と接触させ;試料中でマーカーと結合した抗体の複合体の存在を検出することを具備する。
〔0620〕 膵臓及び結腸直腸癌を含む癌を診断するために又は腫瘍の進行を監視するために、放射線イメージング法においてVISTA及びVISTA複合物が使用され得る。これらの方法としては、陽電子放出断層撮影(PET)単一光子放射断層撮影(SPECT)が挙げられるが限定されない。これらの技術は両方とも非侵襲性であり、多岐にわたる組織事象及び/又は機能を検出及び/又は測定するために、例えば癌性細胞を検出するなどのために、使用され得る。場合によっては同時に2種類の標識を用いてSPECTが使用され得る。米国特許第6,696,686号を参照。
〔0621〕 本発明は、市販量に到達させるためのVISTA及びVISTA複合物の産生をさらに提供する。VISTA及びVISTA複合物を大規模で作製し、必要に応じて保存し、病院、臨床医又は他の医療施設に供給し得る。
〔0624〕 核酸レベルでのコンビナトリアル突然変異誘発によって、VISTA(PD−L3)変異体の変化に富むライブラリが作製され得、これは、変化に富む遺伝子ライブラリによりコードされ得る。例えば、潜在的なVISTA(PD−L3)配列の縮重セットが個々のポリペプチドとして又はあるいは、そこに一連のVISTA(PD−L3)配列を含有する一連の1つのより大きな融合タンパク質(例えばファージディスプレイ用)として発現可能なように、酵素により合成オリゴヌクレオチドの混合物を遺伝子配列に連結することによって、VISTA(PD−L3)変異体の変化に富む遺伝子ライブラリが作製され得る。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的なVISTA(PD−L3)変異体のライブラリを作製するために使用し得る様々な方法がある。自動DNA合成装置において縮重遺伝子配列の化学合成を行い得、次に合成遺伝子を適切な発現ベクターに連結する。遺伝子の縮重セットの使用によって、1つの混合物中で潜在的なVISTA(PD−L3)配列の所望のセットをコードする配列全てを提供できるようになる。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は当技術分野で公知である。例えばNarang(1983)Tetrahedron 39:3;Itakura,et al.(1984)Annu.Rev.Biochem.53:323;Itakura,et al.(1984)Science 198:1056;Ike,et al.(1983)Nucleic Acids Res.11:477を参照。
び続く選択のためのVISTA(PD−L3)断片の変化に富む集団を作製するために、VISTA(PD−L3)ポリペプチドコード配列の断片のライブラリが使用され得る。分子あたり約1回のみニック生成が起こる条件下でヌクレアーゼによりVISTA(PD−L3)コード配列の2本鎖PCR断片を処理し、2本鎖DNAを変性させ、DNAを復元して様々なニック入り生成物からのセンス/アンチセンス対を含み得る2本鎖DNAを形成させ、S1ヌクレアーゼでの処理によって再形成2本鎖から1本鎖部分を除去し、得られた断片ライブラリを発現ベクターに連結することによって、コード配列断片のライブラリが作製され得る。この方法によって、発現ライブラリは、N末端、C末端及びVISTA(PD−L3)ポリペプチドの様々なサイズの内部断片をコードするもの由来のものとなり得る。
〔0627〕 本発明はまた、それにより個体を予防的に処置するための予後診断(予測)目的のために診断アッセイ、予後アッセイ及びモニタリング臨床治験が使用される予測医療の分野にも関する。従って、本発明のある態様は、生体試料(例えば血液、血清、細胞又は組織)に関してVISTAポリペプチド及び/又は核酸発現ならびにVISTA活性を決定し、それにより個体が、異常な又は好ましくないVISTA発現又は活性が関連する疾患又は障害に罹患しているか否か、又はそのような障害を発現するリスクがあるか否かを決定するための診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が、VISTAポリペプチド、核酸発現又は活性が関連する障害を発現するリスクがあるか否かを決定するための予後(又は予測)アッセイも提供する。例えば、生体試料中でVISTA遺伝子中の突然変異をアッセイし得る。VISTAポリペプチド、核酸発現又は活性を特徴とするかそれが関連する障害の発症前にそれにより個体を予防的に処置するための予後又は予測目的のために、このようなアッセイを使用し得る。
〔0629〕 VISTAポリペプチドの発現又は活性における薬剤(例えば薬物)の影響を監視すること(例えば細胞増殖及び/又は遊走の調整)は、基礎的な薬物スクリーニングだけでなく臨床治験にも適用され得る。例えば、VISTA遺伝子発現、ポリペプチドレベル低下を示すか又はVISTA活性が下方制御されている対照の臨床治験において、V
ISTA遺伝子発現、ポリペプチドレベルを上昇させるか又はVISTA活性を上方制御するための本明細書中で記載のようなスクリーニングアッセイにより決定される薬剤の有効性を監視し得る。あるいは、VISTA遺伝子発現、ポリペプチドレベル又はVISTA活性上昇を示す対照の臨床治験において、VISTA遺伝子発現、ポリペプチドレベルを低下させるか又はVISTA活性を下方制御するためのスクリーニングアッセイにより決定される薬剤の有効性を監視し得る。述べられるように、VISTAは、APC(マクロファージ及び骨髄樹状細胞)及びCD4+T細胞を含む多くの造血細胞型において発現され、より具体的には、CD11c+DC、CD4+T細胞(Foxp3-エフェクターT
細胞及びFoxp3+nTregsの両方を含む。)、CD8+T細胞及びGr1+顆粒球
において発現され、B細胞及びNK細胞では低レベルで発現される。このような臨床治験において、VISTA遺伝子及び好ましくは例えばVISTA−関連障害に関わっている他の遺伝子の発現又は活性は、「読み出し情報」又は特定細胞の表現型のマーカーとして使用され得る。
説明のために含まれるものであり、本発明を限定するものではない次の実施例を参照することによってより容易に理解される。
VISTA(PD−L3)のクローニング及び配列分析
〔0633〕 休止Treg、αCD3により活性化されたTreg及びαCD3/αGITRにより活性化されたTregの網羅的な転写プロファイリングによって、VISTA(PD−L3)及びTreg−sTNFを同定した。Treg上でのGITRの誘発が、それらの接触依存性抑制の活性を消滅されることが示されているので、この分析のためにαGITRを選択した(Shimizu,et al.(2002)上出)。それらの特有の発現パターンに基づき、AFFIMETRIX(登録商標)DNAアレイにおいて、VISTA(PD−L3)及びTreg−sTNFを同定した(表2)。VISTA(PD−L3)は、αCD3活性化Tregでの発現の上昇を示し、αGITRの存在下で発現が低下し;Treg−sTNFは、αCD3/αGITR依存性の発現上昇を示した。
〔0634〕 一晩培養中に、精製CD4+CD25+T細胞を刺激しないか、又はαCD3もしくはαCD3/αGITRで刺激し、リアルタイムPCR分析のためにRNAを単離した。列挙される発現はアクチンに対するものである。
Natl Acad Sci USA 105:10483−10488;Lin,et
al.(2008)Proc Natl Acad Sci USA 105:3011−3016;Schwartz,et al.(2001)Nature 410:604−608;Stamper,et al.(2001)Nature 410:608−61。一貫して、PhyMLアルゴリズム(系統発生学的最尤法)を用いた系統学的分析によって、4632428N05Rikは、B7ファミリーリガンドよりも、B7ファミリー受容体、特にPD−1と近い進化距離に置かれた(図2)。Guindon及びGascuel(2003)Syst Biol 52:696−704。しかし、VISTA(PD−L3)の細胞質テールは、B7ファミリー受容体の特徴的なドメインであるシグナル伝達ドメイン(例えばITIM、ITAM又はITSM)を全く含有しない。Sharpe及びFreeman(2002)Nat Rev Immunol.2:116−126。阻害受容体PD−1とのその近い進化的関係にも関わらず、4632428N05Rikは、B7リガンドファミリーの新規メンバーに相当する。これらの構造及び系統学的特徴に基づき、この分子をリガンドとしてPD−1−eXpressed(VISTA(PD−L3))と名付けた。マウスとヒトオルソログとの間でVISTA(PD−L3)もまた非常に保存性が高く、77%の配列同一性を有する(図1D)。
RT−PCR分析及びフローサイトメトリーによるVISTA(PD−L3)の発現実験
〔0640〕 マウス組織においてVISTA(PD−L3)のmRNA発現パターンを決定するために、RT−PCR分析を使用した(図3A)。VISTA(PD−L3)は、造血組織(脾臓、胸腺、骨髄)又は豊富な白血球浸潤がある組織(即ち肺)で殆ど発現される。非造血組織(即ち心臓、腎臓、脳及び卵巣)でも弱い発現が検出された。いくつかの造血細胞型の分析から、腹膜マクロファージ、脾臓CD11b+単球、CD11c+DC、CD4+T細胞及びCD8+T細胞上でのVISTA(PD−L3)の発現が明らかになるが、B細胞上では発現レベルがより低い(図3B)。この発現パターンはまた、GNF(Genomics Institute of Novartis Research Foundation)遺伝子アレイデータベース、ならびにNCBI GEO(遺伝子発現オムニバス)データベースとも大部分一致する(図3AからD)。Su,et
al.(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:4465−4470を参照。
さらに促進された。PD−L2、B7−H3及びB7−H4の発現は、使用した培養条件下で顕著ではない。インビトロでのVISTA(PD−L3)発現の喪失は、他のB7ファミリーリガンドと比較した場合に特有であるが、組織微小環境を模倣できない非最適培養条件を反映し得る。
CD4+及びCD8+T細胞反応におけるVISTA(PD−L3)シグナル伝達の機能的影響
〔0648〕 CD4+T細胞反応におけるVISTA(PD−L3)の制御的役割を調べるために、VISTA(PD−L3)−Ig融合タンパク質を作製した。VISTA(PD−L3)−Ig融合タンパク質は、ヒトIgG1 Fc領域に融合されたVISTA(PD−L3)の細胞外ドメインを含有する。マイクロプレート上に固定化された場合、対照IgでなくVISTA(PD−L3)−Igは、細胞分裂停止により決定すると、プレート結合抗CD3刺激に反応して、バルク精製CD4+及びCD8+T細胞の増殖を抑制した(図9AからB)。VISTA(PD−L3)Ig融合タンパク質は、ELISAによって決定した場合、プラスチックウェルに対する抗CD3抗体の吸収に影響を与えず、従って非特異的な阻害効果の可能性が除外される。PD−1 KO CD4+T細胞もまた抑制され(図9C、D)、このことからPD−1がVISTA(PD−L3)に対する受容体ではないことが示される。PD−L1−Ig及びVISTA(PD−L3)−Igの阻害効果も直接比較した(図10)。CD4+T細胞を刺激するためにIg融合タンパク質の滴定量がαCD3と一緒にマイクロプレートに吸収された場合、VISTA(PD−L3)−Igは、PD−L1−Ig融合タンパク質と同様の阻害有効性を示した。
STA(PD−L3)−Igの存在下又は非存在下で、細胞活性化後、初期TCR活性化マーカー及びアポトーシスの発現を測定した。細胞増殖における負の影響と一致して、初期活性化マーカーCD69、CD44及びCD62Lの発現において網羅的な抑制がある(追加図12A)。一方で、VISTA(PD−L3)−Ig融合タンパク質はアポトーシスを誘導しなかった。それどころか、TCR活性化の初期(24時間)及びさらに後(48時間)の両段階で、(アネキシンV+7AAD−細胞の%により決定した場合)VISTA(PD−L3)又はVISTA−Igの存在下でアポトーシスが見られたのはIg対照よりも少なかった(図12B)。例えば、24時間の時点で総「非ゲーティング」集団において、VISTA(PD−L3)又はVISTA−Igの存在下で〜27%細胞がアポトーシス性であったが〜39%の対照細胞がアポトーシス性であった。生細胞R1ゲート内で細胞を調べた場合、約72.6%の対照細胞がアポトーシス性になり、一方でVISTA(PD−L3)又はVISTA−Igで処理した場合は僅か43.5%の細胞がアポトーシス性であったので、VISTA(PD−L3)又はVISTA−Igが活性化−誘導性−細胞死(ACID)を強く阻害したことが明らかである。48時間の時点で同様の結果が見られた。従って、初期TCR活性化を抑制し、細胞分裂を停止させることによって、VISTA(PD−L3)又はVISTAがCD4+T細胞反応を負に制御することは明らかであるが、アポトーシスに対する直接的影響は最小限である。この抑制機構は、B7−H4の場合と同様である。Sica,et al.(2003)Immunity 18:849−861。
T細胞を抑制し得るか否か、及びその抑制効果がどの程度持続性であるかを決定するために、2−段階アッセイを開発した。VISTA(PD−L3)又はVISTA−Ig融合タンパク質の抑制効果は、活性化後24時間でそれを除去した後、持続することが示される(図9D)。さらに、VISTA(PD−L3)又はVISTA−Igによって、ナイーブ及び予め活性化したCD4+T細胞の両方が抑制され得た。図9D(i)、9D(iii)及び9D(iv)を参照。
とすることが示される。一方で、抗CD28アゴニスト性抗体によりもたらされる強力な同時刺激シグナルは、VISTA(PD−L3)又はVISTA−Ig介在性の抑制を完全に逆転させ(図14B)、一方で、VISTA(PD−L3)又はVISTAシグナル伝達によって中間レベルの同時刺激が依然として抑制される(図14C)。この結果は、炎症状態が少ない状態下ほど、VISTA(PD−L3)又はVISTA介在性免疫抑制が有効となるが、強い陽性同時刺激シグナルによって必然的に抑え込まれることを示唆する。この点において、VISTA(PD−L3)又はVISTAは、PD−L1及びB7−H4などの他の抑制性のB7ファミリーリガンドとこの特性を共有する。Sica,et al.(2003)Immunity 18:849−861;Carter,et
al.(2002)Eur J Immunol.32:634−643。
多発性硬化症動物モデル(EAE)における抗VISTA(PD−L3)又はVISTA抗体の評価
〔0657〕 αVISTA(PD−L3)又はVISTAモノクローナル抗体はインビボでT細胞反応を抑制すると思われたので、αVISTA(PD−L3)又はVISTAがT細胞介在性自己免疫疾患を阻害し得るか否かを評価するために、αVISTA(PD−L3)又はVISTAを試験した。実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)モデルを用いて、炎症性疾患におけるαPDL−L3モノクローナル抗体の機能的影響を決定した。EAEは、広く使用される、ヒト自己免疫疾患多発性硬化症のマウスモデルである。アジュバント中のミエリン抗原での免疫付与によるか又はミエリン特異的なT細胞の養子免疫伝達よるかの何れかでEAEを誘導し得、その結果、様々なエフェクターT細胞及びB細胞及びマクロファージの炎症性浸潤する及び中枢神経系の脱髄が起こる。
活動性EAEマウスにおけるVISTA−IgG2Aの治療効果
〔0659〕 多発性硬化症を処置するためのVISTA融合ポリペプチドの推定有効性を評価するために、前の実施例に記載のように作製した活動性EAのマウスを評価した。これらの実験において、6匹のEAEマウス群をPBS(対照)、100μgの対照IgG2aポリペプチド、300mgの対照IgG2aポリペプチド、100μgのmVISTA IgG2aポリペプチド、300μgのmVISTA IgG2aポリペプチドで処置した。図42のスコアにより示されるように、mVISTA−Ig処置マウスは、試験した両用量で顕著で及び統計学的に有意な治療効果があった(低及び高用量でp=0.0051及び0.0043)。
狼瘡の予防のためのVISTA−Igの評価
〔0661〕 予防実験のために、8週齢からPBS、150μgの対照−IgG2a又はmVISTA−IgG2aで1日おきにNZBWF1雌マウスを処置した。体重減少及び
蛋白尿により疾患重症度を毎週監視した。図43A及びBで示されるように、データを平均+/_SEMとして示した。対照IgG2aとmVISTA−IhGg2aとの間の統計学的有意差を決定した。p値を計算したところ、0.0027となり(対応のないマン・ホイットニー検定による)、VISTA融合物が対照と比較してSLEの発症を予防したことが示された。
VISTA−Igは狼瘡において生存を促進する
〔0662〕 図44A及びBでさらに示されるように、8週齢のときに、NZBWF1雌マウスにPBS、150μgの対照−IgG2a又はmVISTA−IgG2aを1日おきに投与し、蛋白尿減少により証明されるように、VISTA−Ig処置マウスの疾患重症度が軽減した。繰り返すが、データは平均レベル+/−SEMとして示し、これは実験の代表例である。対応のないマン・ホイットニー検定によるp値により決定されるような統計学的有意差は0.0009であることが分かった。$$bの生存曲線及び44Aの蛋白尿データの結果は、VISTA−Igポリペプチドが、狼瘡患者において生存を促進し、その腎臓傷害を緩和するか又は予防し得ることを示す。
EAEモデルにおけるVISTAの効果の評価
〔0663〕 αVISTA(PD−L3)又はVISTAモノクローナル抗体はインビボでT細胞反応を抑制すると思われたので、αVISTA(PD−L3)又はVISTAがT細胞介在性自己免疫疾患を阻害し得るか否かを評価するためにαVISTA(PD−L3)又はVISTAを試験した。実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)モデルを用いて、炎症性疾患におけるαPDL−L3モノクローナル抗体の機能的影響を決定した。EAEは、ヒト自己免疫疾患多発性硬化症の広く使用されるマウスモデルである。アジュバント中のミエリン抗原での免疫付与によるか又はミエリン特異的なT細胞の養子免疫伝達によるかの何れかでEAEを誘導し得、その結果、様々なエフェクターT細胞及びB細胞及びマクロファージの炎症性浸潤及び中枢神経系の脱髄が起こる。
CNSにおけるVISTAの発現
〔0664〕 CNSにおけるVISTAの発現も実施した。これらのアッセイは、VISTAの喪失が炎症促進可能であり得るという仮説と一致して、疾患マウスにおいて、CD11b+細胞上でVISTA発現が著しく減少する(76%から33%)ことを明らかにした(図22)。これは興味深く、発明者らが本明細書中で、非常に高レベルのVISTAを発現する腫瘍におけるMDSCと炎症性骨髄細胞を対比させる場合、機能的に重要であると思われる。EAEマウスが、T細胞活性化に対して強力に抑制性であり、疾患を和らげ得る脾臓の骨髄由来抑制細胞(CD11b+Ly−6Chigh MDSC)数を上昇させたことが報告されている32。発明者らのデータは、VISTAがEAEにおいて骨髄介在性抑制に関与し得ることを強く示唆する。
EAEでのT細胞の運命及び機能におけるVISTAの影響
〔0665〕 発明者らはまた、EAEでのT細胞の運命及び機能におけるVISTAの効果をアッセイする実験を行った。発明者らは、VISTAが、病原性の発現、脳炎誘発性のT細胞、クローン性T細胞拡大、T細胞極性、寿命及びTeffからTregへの変換を変化させるか否かを評価することを望んだ。発明者らは、EAEでのT細胞運命におけるVISTA遮断の影響を試験した。より高い疾患スコアと一致して、疾患進行の終点でのCNSの分析から、13F3(αVISTA)処置群において、有意に多いIL17A−産生CD4+T細胞浸潤(0.66から11%)が確認された。
VISTA(PD−L3)又はVISTAトランスジェニック及びノックアウトマウス
〔0666〕 胚のレンチウイルス性感染を用いて、VISTA(PD−L3)又はVISTAをユビキタスに発現する4匹のトランスジェニックマウスを作製した。これらのマウスは、ヒト伸長因子1プロモーターの調節下で全長VISTA(PD−L3)又はVISTAを発現する。レンチウイルス性ベクターpWPTを用いてこれらのマウスを作製した。他のPD−L1ファミリーメンバーと同様に(Appay,et al.(2002)J.Immunol.168:5954−8)、VISTA(PD−L3)又はVISTAが、インビトロでαCD3T細胞増殖を同時刺激するように機能しながら、インビボで負の制御因子として機能することが企図される。この点において、これらのマウスは、VISTA(PD−L3)又はVISTAトランスジェニックマウスにおいて自然発生的に自己免疫性及びインビボ免疫反応(即ち液性免疫反応、T細胞刺激)を発現すると予想され、全身性自己免疫疾患発現を評価するために測定される。
コラーゲン誘発性関節炎動物モデルにおいて試験したVISTA(PD−L3)又はVISTA特異的な抗体
〔0671〕 雄DBA/1Jマウスの尾基部にCFA(ミコバクテリウム・ツベクローシス(mycobacterium tuberculosis)3.5mg/mL)中の100μgニワトリII型コラーゲン(C−II)を含有する100μLの乳液で免疫付与し、免疫付与後第21日にIPで100μg C−II水により追加免疫した。各処置群のマウス(n=6)は、指示どおり、処置を行わないか(NT−黒丸)、300μgハムスターIgG(HamIg−黒四角)を注射したか、又は300μgのモノクローナル抗体「7c9」(赤三角)又は「13F3」(緑三角)を注射した。注射は2日ごとに行った。指示された日に各マウスの各肢に対して関節腫脹を0から4でスコア化した。示される関節炎スコアは、各処置群におけるマウスの全肢の総スコアをその群のマウス数で除したものである。
特異的なVISTAモノクローナル抗体によるVISTA遮断はインビトロでT細胞反応を促進する
〔0672〕 VISTA介在性抑制を中和する、VISTA特異的なモノクローナル抗体(13F3)を同定した(図18)。13F3の存在下又は非存在下でOT−IIトランスジェニックCD4+T細胞を刺激するためにCD11bhi骨髄APCをナイーブマウス
から精製した。その中和効果と一致して、13F3は、CD11bhi骨髄細胞により刺激されるT細胞増殖を促進し、高レベルのVISTAを発現することが分かった。
抗VISTAは抗腫瘍免疫性を促進する
〔0673〕 抗VISTAのT細胞活性化促進能ゆえに、抗VISTAが免疫原性腫瘍に対する防御的な免疫反応を促進するか否かを評価した。発明者らが豊富な経験を有するモデルは、膀胱癌、MB49である。MB49は雄性抗原を発現し、従ってこれは雌マウスでは中程度に免疫原性であるが、免疫介入がない場合、それが成長し、雌マウスは死亡する。αVISTA療法の有効性を試験するために、雌マウスの皮下(sq)にMB49腫瘍細胞を投与し、αVISTAで処置した。その何日か後、マウスを安楽死させるまで腫瘍サイズを測定した。図19は、抗VISTA療法が腫瘍成長を大幅に減弱させることを示す。これは、抗VISTAの、細胞介在性免疫(CMI)反応強化能によるものである。
4種類のマウス腫瘍モデルでの腫瘍退縮における抗VISTAの効果
〔0674〕 免疫原性膀胱癌腫瘍MB49における実験は、モノクローナル抗体13F3を用いたVISTAの中和及び宿主での腫瘍成長を防ぐことを示した。このデータは、腫瘍の微小環境においてVISTAが、その非常に高いMDSC発現のために、相当な負の免疫制御因子的役割を有することを示す。免疫原性(MB49)及び高度に非免疫原性である(B16)腫瘍モデルの成長における抗マウスVISTAの影響を調べる実験から、αVISTA療法の有効性がさらに確認され、作用機構が明らかとなり、最適用量及びタイミングを選択するための基準が提供される。各腫瘍モデルに対する論理的根拠は下記で詳述する。
腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を遅延させることは既に示されている。これらの腫瘍モデルのそれぞれはそれら自身の特定の成長速度を有し、腫瘍成長を付与し、免疫性を抑制するためのVISTAへの依存が見込まれるので、腫瘍接種時に又はその後の時点でマウスにモノクローナル抗体を投与する。さらに、治療的有用性に対する最適用量を決定するために、少なくとも3つの異なる濃度の抗VISTAモノクローナル抗体を試験する。
自己免疫性の処置に有用なオリゴマー性VISTA及びVISTA融合タンパク質の合成
〔0684〕 インビトロでの可溶性VISTA−Igは抑制性ではなく、細胞へのその結合も容易に検出し得ない。一方、プラスチックに結合させられたこの分子は、顕著に抑制性である。さらに、インビボでVISTA−Igを用いた実験は顕在的な活性を示さなかった。これらの実験に対して、作製されたVISTA−Igは、CH2−CH3ドメインにおいてFcR結合を除外する突然変異を有し、従ってインビボでは細胞親和性ではない。最近の研究は、四量体PD−L1が単量体のPD−L1よりもPD−1に対して100倍高く結合し(Kd 6x10-8M)26、細胞への結合が容易に検出可能であったこと
を示している。四量体PD−L1はインビボで試験しなかったが、インビトロでネイティブPD−L1による機能抑制を遮断することが示された。同様の方法を用いて、インビトロ及びインビボで、VISTA経路を標的とし、強力な免疫抑制活性を引き出すオリゴマーを作製する。
ゴマータンパク質を評価する。これらの品質管理基準は、インビトロ及びインビボ実験に対して、均一でよく特徴付けられた物質の利用を確実にする。これらのコンストラクトの並行構成の結果、それぞれの個々のVISTA複合体が細胞表面結合VISTA受容体と増殖性に相互作用するように配置されるので、結合価がオリゴマー性の状態と同等である分子が得られる。上述のコンストラクトは、オリゴマー性状態の高度の安定性及び均一性を保持する(非共有コイルドコイルオリゴマー化ドメインは、一般に、95℃の溶融温度を示す七量体配列を除き、100℃を超える溶融温度を示す。)。
免疫抑制を誘導するためのVISTAアデノウイルスベクター
〔0689〕 組み換えアデノ随伴ウイルス(AAV)を用いた遺伝子の移入により、遺伝子治療における大きな技術的発展があった。具体的に、PD−L1遺伝子又はCTLA4−Ig及びCD40−IgのAAV介在性遺伝子送達によって、狼瘡ENREF_69及び心臓移植の自己免疫疾患モデルにおいて治療的有効性が得られた。全長VISTA又はオリゴマー性VISTA細胞外ドメインの何れかを送達するために、これらの方法が使用され、EAEモデルにおいてそれらの治療効果を評価する。製造者の説明書に従い、アデノ−XTM発現系(Clontech)を用いて、全長マウスVISTA又はオリゴマー性VISTA細胞外ドメインの何れかを発現する組み換えアデノウイルスベクターを作製する。簡潔に述べると、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの調節下のE1及びE3−欠失、pAdDESTに基づく発現ベクターにVISTAをクローニングする。次に、VISTA及び対照lacZ発現アデノウイルスを細胞溶解液から精製する。VISTAの全身性過剰発現に対して、免疫付与を介した疾患誘導前又はその直後、又は疾患発症後の何れかに、アデノウイルスをマウス尾静脈に静脈内注射(1x109プラー
ク形成単位[Pfu])によって投与する。対照マウスには100μL PBSを投与する。異なる疾患進行パターンを示し、ヒトMS患者の臨床症状の2種類の異なる型に相当するSJLマウス及びC57BL/6マウスの両方において疾患発現及び変化を監視する。
改変タンパク質及びアデノウイルスベクターを用いた機能研究
〔0690〕 マウスにまた、改変VISTA及び/又はアデノウイルスベクターも投与する(5から100μgのタンパク質/マウスx週に3回)。投与後、T細胞拡大、分化ならびにEAE発現を決定する。
VISTAにおける構造研究及びVISTA機能の分子決定基の決定
〔0691〕 組織化されたシグナル伝達複合体の親和性、特異性、オリゴマー性状態及び形成及び局在化は、免疫機能に対する重要な寄与因子である。受容体−リガンド細胞外ドメインの組織化が非共有結合細胞質シグナル伝達及び足場分子の、動員、組織化及び機能を直接調節するので、これらの特性全てが、シグナル伝達及び免疫制御に影響を与える。細菌、昆虫及び哺乳動物発現系ならびにハイスループット結晶化及び構造決定アプローチを含む技術を用いてVISTAの高分解能結晶構造を決定する。結晶学的に観察されるジスルフィド結合パターンを検証するために、TIM−3及びヒトDcR359の試験を首尾よく裏付けたアプローチを用いる高分解能質量分析を使用する。これらの構造の結果に基づき、改変オリゴマー特性を有する一連の突然変異体ならびにVISTA IgVドメインの何らかの不安定領域の近くの突然変異体を設計する。これらの突然変異体タンパク質は、VISTA機能に対してさらなる直接的な機構的洞察を提供し、本明細書中で同定される、自己免疫、アレルギー性及び炎症性疾患などの免疫抑制が所望される治療において有用となるはずである。これらの突然変異体、特にオリゴマーをインビトロ系で試験し、疾患進行、疾患寛解における、又は自己免疫又は炎症性状態を発現しないように動物において予防することにおける、免疫抑制効果を評価するために動物自己免疫及び炎症性疾患モデルで評価する。
条件的過剰発現VISTAトランスジェニックマウス系統(VISTAトランスジェニックマウス系統:R26STOPFL VISTA(VISTA)を用いた実験
〔0693〕 loxP−隣接STOPカセットが先行するVISTAの全長cDNAを含有する標的化コンストラクトは、ユビキタスに発現されるROSA26遺伝子座に標的化されている。複数の正しく標的化されたR26StopFL/−VISTA仔が誕生し、CMV−Creデリーター系統と交配させて繁殖させた60。VISTA x CMV−creにおける予備的データから、GFP及びVISTA発現向上が確認される。これらのマウスの免疫状況(抗原に対するT細胞反応、抗体力価)における研究から、抑制性の表現型が確認される。VISTA系統をCD4−cre、CD11c−cre及びLys−Creと交配させ、VISTA発現の系統位置が抑制に影響するか否かを決定する。T細胞の表現型及び機能も決定し、VISTAの過剰発現の結果、Tregが生成するか否かも決定する。これらの実験において、OVA−免疫cre x VISTA系統からのTregをWT宿主に養子的に移入して、過剰発現VISTAの存在下での抗原免疫付与が抗原特異的なTregを誘導するか否かを見る。これにより、VISTAがTreg分化に影響を与えることが検証されるはずである。
STAが影響を与え得るか否かを判断するために、疾患開始前、疾患開始時又はピーク疾患時にVISTAの過剰発現を誘導し得る。BMキメラマウスを用いて、時間的に限定されたVISTA過剰発現を造血区画に限定し得る。時間枠の調節の判断のために、VISTAを過剰発現させ、VISTAを遺伝子の面でスイッチオンにし、次いで抗VISTAモノクローナル抗体の投与によって血清学的にスイッチオフにする。これらの研究から、VISTAがどこでいつ、自己免疫疾患の発現及び進行を調節するように作用しなければならないかが決定される。
抗VISTA抗体CD40/TLRアゴニストワクチンの効果
〔0695〕 図21で示されるように、ワクチン有効性に対する抗VISTA抗体の効果をアッセイする実験を行った。これらの結果は、抗VISTAがCD40/TLRワクチンの治療的有効性を促進することを示す。C57BL/6マウスに対して1X105 転移性B16.F10メラノーマ細胞s.q.を負荷した。4日後に、抗VISTA(200μg x 3/週)とともに、又はこれなしで、100μgの腫瘍関連抗原ΔV、100μgのαCD40 FGK45(CD40アゴニスト性の抗体)及び100μgのS−27609(TLR7アゴニスト)でマウスにワクチン接種した。キャリパー測定により腫瘍の成長を監視した。
発現プロファイリング
〔0696〕 Treg細胞の確立されている発現プロファイルとの比較を容易にするために、標準的な成長及び活性化条件を使用した(McHugh,et al.(2002)上出)。簡潔に述べると、抗GITR(DTA−1)とともに又はこれなしで抗CD3で予め被覆した24ウェルプレート中の10%ウシ胎仔血清及び100単位IL−2が補給されている完全RPMI培地に新鮮単離Treg細胞(〜96%陽性)を106/mLで接種した(Shimizu,et al.(2002)上出)。細胞を37℃で0及び12時間培養し、RNAを精製し、続いてAFFYMETRIX(登録商標)マウスゲノムA430オリゴヌクレオチドアレイを用いて分析した。
VISTAの分子クローニング、レトロウイルス産生及び細胞のレトロウイルス形質導入〔0698〕 精製マウスCD4+T細胞から全長VISTAをクローニングした。Qiagen RNAminiキットを用いてトータルRNAをCD4+T細胞から単離した。Bio−Rad iScriptTM cDNA合成キットを用いてcDNAを作製した。全長VISTAを増幅し、IRES−GFP断片がRFPにより置き換えられたレトロウイルスベクターpMSCV−IRES−GFPのECorI−XhoI部位にクローニングし(Zhang及びRen(1998)Blood 92:3829−3840)、従ってその結果、RFPのN−末端にVISTAが融合された融合タンパク質が得られた。エコトロフィックパッケージングベクターpCL−Eco(IMGENEX Corp.)を一緒に用いて、VISTA−RFPレトロウイルスベクターの一過性遺伝子移入により、HEK293T細胞においてヘルパー不含レトロウイルスを作製した。8μg/mL
ポリブレン(Sigma)存在下で、RTで45分間、2000rpmでのスピンインフェクションによって、マウスT細胞株EL4細胞又は骨髄由来DCのレトロウイルス形質導入を行った。
VISTA−Ig融合タンパク質の作製
〔0699〕 VISTAの細胞外ドメイン(アミノ酸32−190)を増幅し、親ベクターCDM7BのSpeI−BamHI部位にクローニングした。Hollenbaugh,et al.(1995)J Immunol Methods 188:1−7。このベクターは、Fc受容体への結合を大きく低下させている、ヒトIgG1の定常及びヒンジ領域の突然変異体型を含有する。得られたベクターCDM7B−VISTAをDHFR発現ベクターpSV−dhfr(McIvor及びSimonsen(1990)Nucleic Acids Res 18:7025−7032)とともにCHO(dhfr−)細胞株(ATCC#CRL−9096)に同時遺伝子移入した。ヌクレオチドなしの培地MEM−α(INVITROGEN(登録商標))中でVISTA−Igを発現する安定的なCHO細胞クローンを選択した。0.5から1μMのメトトレキサート(SIGMA(登録商標)M9929)を用いたさらなる増幅により、高レベルの可溶性VISTA−Ig融合タンパク質を発現するクローンが得られた。標準的なプロテイン−Gカラムアフィニティークロマトグラフィーを用いて、融合タンパク質を培養上清からさらに精製した。
VISTAモノクローナル抗体の作製
〔0700〕 アルメニアンハムスターにVISTA−RFPを過剰発現するEL4細胞で毎週4回免疫付与し、次いでCFA中で乳化させたVISTA−Ig融合タンパク質を用いて追加免疫を行った。追加免疫から4週間後、ハムスターに可溶性VISTA−Ig融合タンパク質を用いて再び追加免疫を行った。最後の追加免疫から4日後、ハムスター脾臓細胞を回収し、標準的なハイブリドーマ融合技術を用いて骨髄腫細胞株SP2/0−Ag14(ATCC#CRL−1581)に融合させた。Shulman,et al.(1978)Nature 276:269−270。限界希釈後にVISTA 特異的な抗体を分泌するハイブリドーマクローンを選択し、ELISA及びフローサイトメトリー法の両方によりスクリーニングした。
VISTAの阻害活性
〔0701〕 CD4+及びCD8+T細胞抗原受容体トランスジェニックT細胞及び抗原刺激とともにインビトロでPD−L1を過剰発現する抗原提示細胞を使用することによって、PD−L1の阻害活性が明らかになった(Carter,et al.(2002)Eur.J.Immunol.32:634−43)。同様に、クラスII主要組織適合遺伝子複合体(MHC)及びクラスI MHCを発現する細胞株に、全長VISTAを発現する本明細書中で開示されるレンチベクターを形質導入する。空のベクター形質導入又はVISTA形質導入抗原提示細胞により提示される抗原に対するTEa Tg又は2CトランスジェニックT細胞の反応を確立された方法に従い決定する。
モノクローナル抗体産生
〔0702〕 マウスB細胞株A20においてVISTAを過剰発現させ、アルメニアンハムスターに免疫付与するために組み換え細胞株を使用した。5回の細胞免疫付与後、CFA中で乳化させた精製VISTA−Ig融合タンパク質を用いてハムスターに対して追加免疫を行った。4週間後、可溶性VISTA−Igで最終追加免疫を与えた。続いて、第4
日にハムスター脾臓細胞とSP2/0細胞との融合を行った。ELISAによってVISTA−Ig融合タンパク質を認識し、VISTAを染色したが、マウスT細胞株EL4上で過剰発現されたPD−L1が染色されなかった16個の異なるクローンを同定した。クローンのうち11種類のサブクローニングに成功し、それらの細胞及び組織上での内在性VISTA染色能及びVISTA機能遮断能の評価のために調製した。
VISTA−Ig複合物はT細胞反応を負に制御する。
材料及び方法
〔0703〕 マウス。Jackson Laboratoryから、C57BL/6マウス、OT−II CD4トランスジェニックマウス及びSJL/Jマウスを購入した。FoxP3−GFPレポーターマウスは以前記載のとおりであり(Fontenot,et al.2005)、A.Rudensky(University of Washington School of Medicine,Seattle,WA)により提供された。PD−1 KOマウスはT.Honjo(Kyoto University,Kyoto,Japan;Nishimura,et al.1999、2001)により提供された。Dartmouth Medical Schoolの病原体フリーの施設で全動物を維持した。全ての動物プロトコールは、Institutional Animal Care and Use Committee of Dartmouth
Collegeにより承認された。
全長VISTAを精製マウスCD4+T細胞からクローニングした。RNAminiキッ
ト(Qiagen)を用いてトータルRNAをCD4+T細胞から単離した。iScri
ptTM cDNA合成キット(Bio−Rad Laboratories)を用いてcDNAを作製した。全長VISTAを増幅し、IRES−GFP断片がRFPにより置き換えられているレトロウイルスベクターpMSCV−IRES−GFPのECORI−XhoI部位にクローニングし(Zhang及びRen,1998)、従ってその結果、RFPのN−末端にVISTAが融合された融合タンパク質が得られた。エコトロフィックパッケージングベクターpCL−Eco(IMGENEX Corp.)を一緒に用いて、VISTA−RFPレトロウイルスベクターの一過性遺伝子移入により、HEK293T細胞においてヘルパー不含レトロウイルスを作製した。8μg/mLポリブレン(Sigma−Aldrich)存在下での、室温で45分間、2000rpmでのスピンインフェクションによって、マウスT細胞株EL4細胞又はBMDCのレトロウイルス形質導入を行った。
ってVISTA Ig−V配列に進化的に関連付けられるタンパク質を同定した(Altschul,et al.1990)。mGenTHREADERアルゴリズム(Lobley,et al.2009)を用いてタンパク質データバンク(Berman,et
al.2000)からの最も適切な構造鋳型を同定した。最高スコアを記録したものの1つであるPD−L1(タンパク質データバンク受託番号3BIS)を比較タンパク質構造モデリングに対する鋳型として選択した。2つのアラインメント方法、MUSCLE及びHHalign(Rai及びFiser,2006;Rai,et al.2006)の最適な組み合わせを用いて、MMMサーバーによりVISTAの構造モデルを構築した。36種類のVISTAオルソログタンパク質をENSEMBLデータベース(Flicek,et al.2008)から収集した。それぞれDALI(Holm及びPark、2000)及びClustalw(Larkin,et al.2007)により、構造及び配列アラインメントを計算し、ESPript 2.2サーバー(Gouet,et al.1999)を用いて提示した。以前に記載のように(Atkinson,et
al.2009)BLASTペアワイズ比較ネットワークを構築し、Cytoscape(Shannon,et al.2003)を用いて分析した。
ican Type Culture Collection)に同時遺伝子移入した。ヌクレオチドなしの培地MEM−α(Invitrogen)中でVISTA−Igを発現する安定的なチャイニーズハムスター卵巣細胞クローンを選択した。0.5から1μMのメトトレキサート(M9929;Sigma−Aldrich)を用いたさらなる増幅により、高レベルの可溶性VISTA−Ig融合タンパク質を発現するクローンが得られた。標準的なプロテイン−Gカラムアフィニティークロマトグラフィーを用いて、融合タンパク質を培養上清からさらに精製した。
を用いてFACScan上でフローサイトメトリー分析を行った。FlowJoソフトウェア(Tree Star、Inc.)を用いてデータ分析を行った。細胞増殖を定量するために、CFSE分裂のヒストグラムプロファイルを分析し、Prism 4(GraphPad Software,Inc.)を用いて増殖性CFSElow細胞の%をグラ
フ化した。
tec)を用いて、トータルCD4+T細胞をナイーブマウスから単離した。指示がある
場合、富化CD4+T細胞をナイーブ(CD44lowCD25-CD62Lhi)及びメモリ
ー(CD44hiCD25-CD62Llow)集団にフロー選別した。インビトロ増殖アッセイの場合、37℃にて5μM CFSE(Invitrogen)で10分間、CD4+
T細胞を標識し、刺激する前に2回洗浄した。
ともに温置した。対照−Ig又は13F3モノクローナル抗体を指示どおり添加した。CFSE希釈により72時間で細胞増殖を分析した。CD11bhi骨髄APC選別の場合、CD11b磁気ビーズ(Miltenyi Biotec)を用いてナイーブ脾臓細胞からCD11b+単球を濃縮した。トータルCD11bhi骨髄APC又はCD11bhiCD
11c-単球及びCD11bhiCD11c+骨髄DCを選別し、照射し(2,500rad)、OVAペプチドの存在下でOT−IIトランスジェニックCD4+T細胞を刺激する
ために使用した。指示どおり、対照−Ig又は13F3モノクローナル抗体を添加した。72時間のアッセイのうち最後の8時間中に、トリチウム取り込みにより細胞増殖を測定した。
培養した。例えば全範囲滴定の場合、96ウェルプレートを4℃にてPBS中で一晩、1.25μg/mL(比率2:1)、2.5μg/mL(比率1:1)、5μg/mL(比率1:2)又は10μg/mL(比率1:4)VISTA−Ig又は対照−Igタンパク質と一緒に混合した2.5μg/mLのα−CD3で被覆した。CD4+T細胞添加前に
、ウェルを3回、PBSで洗浄した。10%FBS、10mM Hepes、50μM β−ME及びペニシリン/ストレプトマイシン/L−グルタミンを補給した完全RPMI1640培地中で複製培養を行った。指示される場合、VISTA−Igの阻害効果をレスキューするために、α−CD3と一緒に100U/mLヒトIL−2(PeproTech)又は滴定量のα−CD28(クローンPV−1;Bio X Cell)の何れかで被覆した。CFSEプロファイルについて第3日に、又は指示されるとおりの時間コースに従い、培養物を分析した。
T細胞の刺激。以前に記載のとおり(Lutz,et al.1999;Son,et al.2002)、幾分かの改変を行い、BMDCを作製した。簡潔に述べると、第0日に、27−ゲージ針でフラッシュすることによりBM細胞を脛骨及び大腿骨から単離した。赤血球細胞溶解後、20ng/mL GM−CSF(PeproTech)を含有する1mL完全RPMI1640培地中で1から2x106個のBM細胞を再懸濁した。8μ
g/mLポリブレン(Sigma−Aldrich)の存在下で細胞にRFP又はVISTA−RFPレトロウイルスを感染させた。プレートを室温にて2,000rpmで45分間回転させることによって感染を行った。次に、新鮮培地を添加する前にさらに2時間
、細胞を培養した。第1、3及び5日に同様の感染手順を繰り返した。第10日に緩く付着した細胞(90%がCD11c+)を回収し、CD11c+RFP+−二重陽性細胞を選
別し、OT−IIトランスジェニックCD4+T細胞を刺激するために使用した。OT−
II T細胞増殖アッセイの場合、滴定量の合成OVA323-339ペプチド(AnaSpe
c)と一緒に、30,000個の選別RFP+又はVISTA−RFP+BMDCとともに100,000個のCFSE−標識化OT−II CD4+T細胞を96ウェル丸底プレ
ート中で培養した。CFSEプロファイルを調べることによって72時間でOT−II T細胞の増殖を分析した。
前に、(250μg)CD4+T細胞(クローンGK1.5)及びCD8+T細胞(クローン53.6.72)に特異的なモノクローナル抗体でワクチン接種マウスの腹腔内に前処置し、実験終了まで3から4日ごとに処置を繰り返した。腫瘍サイズが160mm2に到
達した際にマウスを安楽死させた。
受動伝達EAEの場合、400μgのミコバクテリウム・ツベクローシス(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra及び100μgのPLPペプチドを含有する200μLの乳液を用いて雌SJLマウス(6週齢)の皮下に免疫付与した。インビトロ刺激のために第10日に流入領域LN細胞を回収した。赤血球細胞を溶解させた。10%FBS、50μM 2−ME、1mMグルタミン、1%ペニシリン/ストレプトアビジン、1mM非必須アミノ酸、20ng/mL IL−23、10ng/mL IL−6、10ng/mL IL−1β、20μg/mL抗IFN−γ及び20μg/mL PLPペプチド入りの完全IMDM培地中で単一の細胞懸濁液(10,000,000個/マイクロタイター)を培養した。第4日に、細胞を回収し、CD4磁気ビーズ(Miltenyi Biotec)を用いて生CD4T細胞を精製した。EAEを誘発するために、1,500,000から2,000,000個の精製生CD4T細胞をナイーブSJLマウスに養子的に移入した。非特異的ハムスター対照−Ig又は400μgVISTA特異的なモノクローナル抗体の何れかで3日ごとにマウスを処置した。次のように疾患をスコア化した:0、疾患なし;1、後肢脱力又は尾部緊張喪失;2、尾部弛緩及び後肢不全麻痺;2.5、一方の後肢の麻痺;3、両後肢麻痺;4、前肢脱力;5、瀕死状態。スコア4でマウスを安楽死させた。
〔0717〕 活性化対休止状態のマウスCD25+CD4+天然Treg細胞(nTreg細胞)のAffymetrix(登録商標)分析から、機能が未知であるが、Igスーパーファミリーと配列相同性がある遺伝子産物(RIKEN cDNA 4632428N05又は4632428N05Rik)の発現が明らかになった。予想サイズ及び配列と一致する930bp遺伝子産物をマウスCD4+T細胞cDNAライブラリからクローニングした
。シリコ配列及び構造分析から、成熟時に309aaのI型膜貫通タンパク質が予想される。その細胞外ドメインは、136aaの1個の細胞外Ig−Vドメインを含有し、これは、23aaストーク領域、21残基膜貫通セグメント及び97aa細胞質ドメインと連結される(図23A)。4632428N05Rikの細胞質テールは、シグナル伝達ドメインを含有しない。本明細書中で示されるIg−Vドメインの構造特性及びその免疫抑
制的な機能に基づき、この分子をVISTAと名付けた。
of the Novartis Research Foundation)遺伝子アレイデータベース(symbol 4632428N05Rik;Su,et al.2002)ならびにNational Center for Biotechnology Information GEO(Gene Expression Omnibus)データベース(受託番号GDS868)とも大きく一致する。
T細胞サブセットで顕著な発現が見られ(総CD4+T細胞又はFoxp3-ナイーブT細胞及びFoxp3+nTreg細胞及びメモリーCD4+T細胞を参照)、一方でCD8+T細胞が発現する表面VISTA量は非常に低かった(図3C)。胸腺において、VISTA発現は、CD4+CD8+二重陽性胸腺細胞上で陰性であり、CD4単陽性細胞では低く、CD8単陽性細胞で検出可能であった。次に、F4/80マクロファージ及び骨髄CD11c+DCの両方を含む、脾臓及び腹膜細胞の両方に対して、高VISTA発現とCD1
1b マーカーとの強い相関が見られた(図3D及び3E)。一方で、B細胞及びNK細胞は、殆どVISTA発現に対して陰性であった。Gr−1+顆粒球のうちごく一部もV
ISTAを発現した(図3F)。
腸間膜LN>末梢LN及び脾臓>腹膜腔及び血液のパターンに従った。このパターンは、CD11bhi細胞に対してはあまり顕著ではなかった。これらのデータから、ある種の細胞型上でのVISTA発現が細胞成熟及び/又は組織微小環境により制御され得ることが示唆される。
T細胞上で又はCD11bhi単球及びCD11c+DC上で上方制御され、刺激時にさら
に促進された。PD−L2、B7−H3及びB7−H4の発現は、使用した培養条件下で顕著ではなかった。インビトロでのVISTA発現の喪失は、他のB7ファミリーリガンドと比較した場合に特有であるが、組織微小環境を模倣できない非最適培養条件を反映し得る。
ロファージ及びCD11c+DCの混合集団を含有したCD11b+VISTA+骨髄細胞
集団が劇的に増加した。PD−L1及びPD−L2とのさらなる比較から、PD−L1が最大の構成的発現レベルを有しても、このような炎症性免疫反応中にVISTAが最もよく上方制御されることが明らかになった(図7B)。まとめると、これらのデータは、免疫反応を調節することにおけるその役割に関与し得る免疫系により、骨髄APC上でのVISTAの発現が厳しく制御されることを強く示唆する。APC上でのその発現上昇について、免疫付与時のより後の時点(即ち24時間ではなく48時間後)で活性化DO11.10 CD4+T細胞上でのVISTA発現が低下した。
、VISTA Ig融合タンパク質(VISTA−Ig)を作製した。VISTA−Igは、ヒトIgG1Fc領域に融合されたVISTAの細胞外ドメインを含有した。マイク
ロプレート上に固定化された場合、対照IgでなくVISTA−Igは、α−CD3刺激に反応してバルク精製CD4+及びCD8+T細胞の増殖を抑制した(図9A及び9B)。VISTA−Igは、ELISAによって決定した場合、プラスチックウェルに対する抗CD3抗体の吸収に影響を与えず、従って非特異的な阻害効果の可能性が除外された。PD−L1−Ig及びVISTA−Igの阻害効果を直接比較した。Ig融合タンパク質の滴定量がCD4+T細胞を刺激するためにα−CD3と一緒にマイクロプレートに吸収さ
れた場合、VISTA−Igは、PD−L1−Ig融合タンパク質と同様の強力な阻害有効性を示した。PD−1 KO CD4+T細胞も抑制され(図9C)、このことから、
PD−1がVISTAに対する受容体ではないことが示される。
ナイーブ(CD25-CD44lowCD62Lhi)及びメモリー(CD25-CD44hiC
D62Llow)CD4+T細胞サブセット上でのVISTA−Igの影響を評価した。VI
STAは、メモリー細胞においては有効性がかなり低いものの、両サブセットの増殖を抑制した。
かであるが、アポトーシスに対する直接的影響は最小限であった。この抑制機構は、B7−H4の場合と同様である(Sica,et al.2003)。
分析した。VISTA−Igは、バルク精製CD4+T細胞培養物からのTh1サイトカ
インIL−2及びIFNγの産生を抑制した(図13A及び13B)。別個のナイーブ(CD25-CD44lowCD62Lhi)及びメモリー(CD25-CD44hiCD62Llow)CD4+T細胞集団において、VISTAの影響をさらに試験した。メモリーCD4+T細胞は、CD4+T細胞区画内でサイトカイン産生に対する主要な源であり、VIST
Aはこの産生を抑制した(図13C及び13D)。CD8+T細胞からのIFNγ産生も
VISTA−Igによって阻害された(図13E)。CD4+及びCD8+T細胞によるサイトカイン産生におけるVISTAのこの阻害効果は、VISTAがT細胞介在性免疫反応を下方制御する阻害性リガンドであるという仮説と一致する。
Aが、APCとT細胞との間の同種相互作用中に抗原特異的なT細胞活性化を抑制し得ることを確認する必要があった。発明者らは、この問いに対処するために2種類の独立した細胞系を使用してきた。最初に、B細胞株A20においてレトロウイルス形質導入を介してVISTA−RFP又はRFP対照タンパク質を過剰発現させた。蛍光顕微鏡によってVISTA−RFP融合タンパク質の正しい細胞表面局在化を確認した。T細胞反応を刺激するために、抗原性OVAペプチドの存在下でDO11.10 CD4+T細胞と一緒
にA20−VISTA又はA20−RFP細胞を温置した。図15A及びC)で示されるように、A20−VISTAは、DO11.10細胞の増殖の誘導がA20−RFP細胞よりも少なかった。より強い刺激性シグナルがVISTAの抑制効果を克服するという考えと一致して、この抑制効果はより低いペプチド濃度でより顕著である。
激するために、選別したBMDCを使用した。BMDC上でのVISTAの発現は、同種CD4+T細胞増殖を抑制した(図15D)。この結果は、VISTA−Ig融合タンパ
ク質又はVISTA−発現A20細胞を用いたデータ(図5)と一致し、これは、APC上で発現されるVISTAがT細胞介在性免疫反応を抑制し得ることを示唆する。
〔0735〕 A20−DO11.10アッセイ系においてVISTA介在性抑制を中和するために、VISTA特異的なモノクローナル抗体(13F3)を同定した(図25A)。T細胞反応における13F3の影響をさらに確認するために、ナイーブマウスからCD11bhi骨髄APCを精製して、13F3の存在下又は非存在下でOT−IIトランスジェニックCD4+T細胞を刺激した(図25B)。その中和効果と一致して、13F3は、
高レベルのVISTAを発現することが示されたCD11bhi骨髄細胞により刺激されたT細胞増殖を促進した(図3)。CD11bhiCD11c+骨髄DC及びCD11bhiC
D11c-単球の両方で13F3の同様の効果を見ることができた(図25C−D)。
化能を慎重に評価するために、α−VISTA又は対照−Igで処置したナイーブ宿主に滴定数の活性化脳炎誘発性T細胞を受動的に移入し、EAEの発現を監視した。13F3は、疾患発症を顕著に加速化し、最適以下のT細胞移入投与量下で疾患重症度を悪化させることが分かった。13F3処置群は、第14日までに100%疾患発症率に到達し、一方で、対照抗体で処置したマウスは、実験期間中に100%疾患発症率に到達しなかった。平均疾患スコアは、疾患コースを通じて対照群よりも13F3処置群において有意に高かった。より高い疾患スコアと一致して、疾患経過の終了時の中枢神経系の分析から、13F3処置群においてIL−17A−産生CD4+T細胞浸潤が有意に高いことが確認さ
れた。
〔0737〕 VISTAは、インビトロ及びインビボの両方でT細胞上で免疫抑制活性を発揮し、自己免疫性及び癌に対する免疫反応の発現を調節することにおいて重要なメディエーターである、Igスーパーファミリーネットワークの新規メンバーである。与えられるデータから、(a)VISTAが、PD−L1に対して配列類似性が低いIg−Vドメインを含有するIgスーパーファミリーの新規メンバーであり、(b)Ig融合タンパク質として産生されるか又は人工APC上で過剰発現される場合、それがCD4及びCD8+
T細胞増殖及びサイトカイン産生の両方を阻害する、(c)骨髄APC上のVISTA発現は、インビトロでT細胞反応に対して阻害性である、(d)腫瘍細胞上での過剰発現は、ワクチン接種マウスにおいて防御的な抗腫瘍免疫性を損なわせる、及び(e)抗体介在性VISTA遮断が、T細胞介在性自己免疫疾患、EAEの発現を増悪させることが示唆される。
1及びPD−L2とは殆ど対照をなしている。VISTAの定常状態発現は、造血細胞上で選択的に発現され、APC(マクロファージ及び骨髄DC)及びCD4+Tリンパ球の
両方の上で最も高く発現される。この文脈において、PD−L1は造血及び非造血細胞の両方の上で広い発現を有し、一方でPD−L2はDC及びマクロファージ上に限定されている(Keir,et al.2006,2008)。インビトロ培養時及び活性化時にAPC上でPD−L1及びPD−L2の両方が上方制御されるにも関わらず(Yamazaki,et al.2002;Liang,et al.2003;Keir,et al.2008)、何らかの刺激が存在したか否かに依らず、短時間のインビトロ培養後、骨髄細胞及びT細胞上でのVISTA発現が失われる(図6)。このような喪失は、インビボでのVISTA発現を維持又は制御するための、リンパ系組織微小環境の必要な役割を反映し得る。この仮説と一致して、定常状態でも、異なる組織部位でVISTAは差次的に発現される(即ち腸間膜LNで末梢リンパ系組織よりも高く、血液中で最低である。)。発明者らは、このような異なる発現レベルが特定の組織部位でのVISTAの異なる抑制機能を反映し得ると推測する。
るために自己制御機構を構成すると推測する。この仮説と一致して、VISTAモノクローナル抗体の中和は、VISTA発現骨髄APCにより刺激された場合、インビトロでのT細胞増殖性反応を促進した(図25A−D)。
胞においてVISTA発現が縮小される。この結果は、能動的な免疫反応中のその活性化状況及びサイトカイン微小環境によって、インビボでのCD4 T細胞上でのVISTA発現が制御され得ることを示唆する。このような下方制御は特有なものであり、PD−L1、PD−L2及びB7−H4などの他の阻害性B7ファミリーリガンドに対しては見られていない。CD4+T細胞上でのVISTA発現の機能的意味は現在のところ不明であ
るものの、それらの同種相互作用中のT細胞からAPCへの逆シグナル伝達の可能性を将来の研究で決定する。
自己免疫性における免疫介入の標的としてのVISTA経路
〔0744〕 これらの研究の目的は、可溶性VISTA−Igタンパク質がインビボで免疫反応を抑制し得るか否かを決定することである。インビボでマウスVISTA−mIGg2aを使用した研究から、第14日という遅い時期の治療処置がEAEでの臨床疾患スコアにおいて有益な効果を有したことが示された。これらの進行中の実験は、非常に興味をかき立てられるようなものであり、即ち発明者らは、自己免疫疾患介入における新しい中心軸を同定した可能性がある(図26)。この成功により、発明者らは、それらの細胞親和性能を引き出すために、マウスIgG1又はIgG2aバックボーン上でマウスVISTAを用いて研究を拡張してきた。IgG1 Fc(野生型IgG1及び既存の非FcR−結合IgG1の両方)とのインフレームのVISTAのFc融合コンストラクトを作製した。これらの可溶性VISTA分子がEAEを抑制し得るか否かを決定するためにこれらの可溶性VISTA分子それぞれを試験し、VISTA−IgG1及びVISTA−IgG2aの両方がEAEの発現及び進行を抑制することが示される(図27)。これらの結果は、二量体の細胞親和性VISTAがインビボで活性を有することを示唆する。これらの結果に基づき、VISTAの他の多量体型が同様の活性を保持することがさらに予想される。例えば、VISTAは、部位特異的なビオチン化及び多量体化に対するアビジンとの複合化を用いて四量体化され得る。インビトロで、特にEAE及び他の自己免疫炎症性及びアレルギー性障害の関連において、T細胞機能を調節するために、これらの多量体を使用し得る。最後に、発明者らは、この提案に記載の取り組みが、新規治療計画の開発に対してかなり有望であり、全般的に自己免疫性及びT細胞機能に関心があるコミュニティー全体に非常に大きな有益性があると考えている。
VISTA−Ig複合物はEAE進行を低下させる。
〔0745〕 実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)は、多発性硬化症のモデルである。175μgのMOG/CFA及び百日咳毒素(PT)300ng(第0、2日)でマウスに免疫付与することによってEAEを誘発した。第14、17及び20日に、150μg VISTA−IgG 2a(n=8)又は150g対照IgG2a(n=8)を投与した。データは平均±SEMとして図26で示す。別の実験において、第6日に、150μgの対照IgG1(n=3)、150μgの対照IgG2a(n=6)、150μgのmVISTA−IgG1(n=3)又は150μgのmVISTA IgG2a(n=6)で週に3回、マウスを処置した(全2週間)。データは平均±SEMとして図27で示す。別の実験において、第14日に、PBS(n=6)、100μgの対照IgG2a(n=6)、300μgの対照IgG2a(n=6)、100μgのVISTA−IgG2a(n=6)又は300μgのmVISTA IgG2a(n=6)で週に3回、マウスを処置した(全2週間)。データを平均±SEMとして図28で示す。従って、VISTA−Ig融合タンパク質は、炎症性状態、例えば多発性硬化症において治療効果を有する。
ヒト細胞におけるVISTA発現の分析及びVISTA−Igによる抑制
〔0746〕 ヒト細胞試料において、VISTAの発現パターン及びVISTA−Ig融合タンパク質の投与によるその抑制を調べた。
〔0747〕 VISTA−Ig融合タンパク質の産生−ヒトVISTAの細胞外IgVドメインからのアミノ酸16−194及びFc受容体の低結合のために突然変異させたヒトIgG1型からなる融合タンパク質を作製した。ベクターCDM7BのSpeI−BamHI部位にVISTA配列をクローニングした。製造者の説明書(Invitrogen)に従い、Freestyle遺伝子移入試薬及びタンパク質不含Freestyle Expression Mediaを用いてFreestyle CHO細胞の一過性遺伝子移入によってタンパク質を産生させた。増殖5日後に上清を回収し、プロテインGアフィニティーカラムにより精製した。10K MWCOスピンカラム(Amicon)を用いてタンパク質を濃縮した。
がない限り、PBS中で10μg/mL(比率1:4)VISTA−Ig又は対照−Igタンパク質と一緒に混合して2.5μg/mLで4℃にて一晩抗CD3で被覆した。細胞を添加する前に完全培地でウェルを2回洗浄した。指示される場合、被覆混合液中に滴定量の抗CD28(Miltenyi Biotech)を含んだか、又は50ng/mLのIL−2、IL−4、IL−7又はIL−15(Peprotech)を培地に添加した。第2日に初期活性化マーカーについて、第5日に後期活性化マーカー又はCFSEプロファイルについて培養物を分析した。
〔0753〕 ヒトVISTAタンパク質−ヒトゲノムに対するマウスVISTA配列のBLASTによって、8e−165のe−値及び77%同一性で、染色体10オープンリーディングフレーム54(C10orf54又は血小板受容体Gi24前駆体、遺伝子ID:64115)が同定される。マウスVISTAと共通して、このタンパク質は、1個の細胞外IgVドメインを有するI型膜貫通タンパク質をコードすると予想される。ヒトVISTAは、311アミノ酸(aa)長であり、32aaシグナルペプチド、130aa細胞外IgVドメイン、33aaストーク領域、20aa膜貫通ドメイン及び長い96aa細胞質テールからなる。配列番号16のアミノ酸配列を参照。
D27-、図31D)サブセットの抑制において有効であった。ヒトCD4T細胞上での
マウスVISTA及びヒトVISTAの比較から、VISTAが種を越えて交差反応性であることが明らかになった。様々な濃度のOKT3にわたるヒトVISTA−Ig及びヒトVISTA−Igの滴定から、OKT3の濃度が高いほど、克服するためのVISTA濃度が高くなり得ることが示された(図32A及び32B)。
VISTA−Ig複合物の効果、CFSE CD4+T細胞増殖アッセイにおける、健常対象及び狼瘡対象のCD4+T細胞の増殖
実験プロトコールで使用した材料
必要な試薬
1.蓋付きのCorning(登録商標)96ウェルEIA/RIAクリア平底 ポリスチレンHigh Bindマイクロプレート、蓋付き、滅菌(製品番号3361)。
2.BioXCell、抗ヒトCD3、カタログ番号BE0001−2、クローン:OKT3、種:マウスIgG2a
3.R&D、組み換えヒトIgG1 Fc(対照Ig)、CF、ヒトIgG1、カタログ番号:110−HG−100
4.PanT細胞単離キットII、カタログ番号:130−091−156
5.Invitrogen、LIVE/DEAD(登録商標)Fixable Violet Dead Cell Stain Kit、405nm励起用、カタログ番号:L34955
6.Sigma、Histopaque−1077、ろ過滅菌済み、密度:1.077g/mL、カタログ番号10771−500ML
7.Cellgro、RPMI1640、カタログ番号:10−040−CV、10%熱不活性化FBS/ペニシリン/ストレプトマイシン/50μM 2−ME、
1.牛胎仔血清:HyClone、カタログ番号:SH30910.03
1.BD Cytofix、固定緩衝液、カタログ番号:554655
8.Cellgro、リン酸緩衝塩水(PBS)、1X、滅菌、カルシウム及びマグネシウム不含、カタログ番号:21−040−CV
9.Polysciences、ホルムアルデヒド、カタログ番号:04018
10.Sigma、ヒトIg、カタログ番号:G4386−1G、1.25mg/mLの最終濃度で使用
11.Invitrogen、CellTrace CFSE細胞増殖キット、フローサイトメトリー用、カタログ番号:C34554
12.ヒトVISTA−Ig(Lot番号100912、Freestyle CHOより)
〔0760〕 第−1日:ウェルあたり100mL PBS中の抗CD3(クローンOKT3
2.5mg/mL)+対照Ig又はVISTA Ig(10mg/mL)で96ウェルフラットプレートを被覆する。4℃で一晩、又は37℃で3時間、プレートを温置する。〔0761〕 第0日:Miltenyi Biotecの説明書に従い、ヒトCD4+T細胞を単離し、CFSEで細胞を標識する。被覆した96ウェルプレートにおいてウェルあたり細胞200,000個で細胞を播種する。
〔0762〕 第3から4日に、細胞を回収し、CD4+細胞の増殖レベルを決定するためにフローサイトメトリーを用いてCFSE標識により分析する。特に、フローサイトメトリーは、図37に含有されるフローゲーティングストラテジーを用いて行う。
〔0763〕 CFSE増殖アッセイの結果は図38に含有される。このことから、VISTA Igが、対照Fc群と比較した場合、ヒト対照対象及び狼瘡対象の両方によって、10μg/mLでヒトCD4 T細胞において最大の抑制を示すことが分かり得る。
VISTA Igタンパク質のインビトロ効力における様々なリンカーの影響
〔0764〕 ヒトIgG1 Fcに融合したヒトVISTAタンパク質は、インビトロで抗CD3誘導性T細胞反応を抑制することにおいて強力な活性を示した。このデータの殆どは、CDM8由来のコンストラクトを用いて生成された。このタンパク質に対する部分的アミノ酸配列データを下記の配列で与える。この配列において、VISTAタンパク質を緑色で強調し、ヒトIgG1を黄色で強調する。huVISTA配列に先行する配列のうち色が付いていない部分は、シグナルペプチド配列である。VISTA及びヒトIgG1配列に介入し、配列のうち星印を付した部分に介入する配列のうち色が付いていない部分は、19アミノ酸残基を具備するリンカーペプチドである。
配列1:huVISTA−IgG1−CDM8−由来
MSLLFALFLAASLGPVAA*FKVATPYS LYVCPEGQNV TLTCRLLGPV DKGHDVTFYK TWYRXSXGEV QTCSERRPIR NLTFQDLHLH HGGHQAANTS HDLAQRHGLE SASDHHGNFS ITMRNLTLLD SGLYCCLVVE IRHHHSEHRV HGAMELQVQT GKDAPSNCVV YPSSSQESEN ITAA***DPGGGG GRLVPRGFGT GD***PXPXSSDK THT**CPPCPAP DSRVHRQSSS SPKTKDTLMI SRXPEVTCVV VDVSQEDPEV KFXWYVDGVE MHRXKTKPRE EXXNXXLXMG XXLTXXQQDW LNXKDYKFKV SNKKQXNPFE KTXSKSKRQT REPXVYNLPP SRXELTKIQV SLTXXVKXFX PSDXAVEWES NGQPENXYKX TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SPGKGSAGGS GGLNDIFEAQ KIEWHESRGS L
(配列番号68)
〔0766〕 InvivitrogenからのpFUSE−hIgG1e3−Fc2ベクターを用いて第二のヒトVISTA−ヒトIgG1 Fcコンストラクトを作製した。同
様に、この配列において、VISTAタンパク質を緑色で強調し、ヒトIgG1を黄色で強調する。huVISTA配列に先行する配列のうち色が付いていない部分は、シグナルペプチド配列である。VISTA及びヒトIgG1配列に介入し、配列のうち星印を付した部分にさらに介入する配列のうち色が付いていない部分は、19アミノ酸残基を具備するリンカーペプチドである。(また、この配列のうち異なる部分をまた星印で分離する。)。
配列2:huVISTA−IgG1−pFUSE由来
シグナル配列
MYRMQLLSCIALSLALVTNS**FKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVHGAMELQV**QTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAA***RSISAMVRSVE***CPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK-
(配列番号69)
〔0768〕 これらの異質な結果に基づき、これらの2種類のVISTA Ig融合物の免疫抑制活性の相違がVISTA融合タンパク質のFc領域での配列変異によって潜在的に説明され得ることが推測された。従って、配列1及び2のFcドメイン(黄色)の配列決定を行い、比較した。この配列比較は下記のアラインメントで示されるとおりである。検査時、発明者らは配列の相違に気付いたが、これらのポリペプチドの免疫抑制活性における実質的な相違に対する説明を提供する突然変異には気付かなかった。
Fcのアラインメント:
スコア=315ビット(808)、期待値=2e−109、方法:Compositional matrix adjust.
同一性=158/203(78%)、ポジティブ=164/203(81%)、ギャップ=0/203(0%)
配列:Ser/Glyリンカーを用いて得られた3huVISTA−IgG1−pFUSE
シグナルペプチド VISTA配列の開始
MYRMQLLSCIALSLALVTNS***FKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVEIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQDSENITAAA***GTSGSSGSGSGGSGSGGGG***RSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号72)
赤=シグナルペプチド太字
緑=vista
青=ビオチン化アクセプターペプチド
紫=リンカー
橙=IgG1 Fc
下線付き=Fc突然変異
(また、配列の異なる部分を星印によっても分離する。)。
細胞外
MPMGSLQPLATLYLLGMLVASCLGTSMSLLFALFLAASLGPVAA**FKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVDIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQESENITAA**DPGGGGGRLVPRGFGTGDP**EPKSSDKTHTCPPCPAPEFEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPTPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK**GSAGGSG** GLNDIFEAQKIEWHE**SRGSL
(配列番号73)
ベクターFcとのヒトIgG1のアラインメント
より、VISTA−Ig融合タンパク質、単量体及び多量体VISTA−Ig融合物の両方の免疫抑制活性が顕著に強化され得ることが示される。
mVISTA−Igでのマウスの処置は、マウス狼瘡モデルにおいて疾患を抑制する。
〔0775〕 特徴がよく分かっているマウス系統NZBW−F1(「BW」雌のみ)及びNZM2410(NZM雄及び雌)は、SLEのヒトで見られるものと同様の自己免疫疾患狼瘡の複数の症状を発現する。これらには、自己反応性抗体の発現、糸球体における免疫複合体沈着、蛋白尿、プロ炎症性サイトカイン産生の増加及び体重減少が含まれる。究極的には、マウスは1年齢未満で腎不全で死亡する。mVISTA−Igが全身性自己免疫疾患を抑制し得るか否かを決定するために、発明者らは、BWマウスを8週で予防的に、及びBW及びNZMマウスを治療的に24週でmVISTA−Igにより処置した。VISTA−Igでの処置は、総白血球数の変化を何ら引き出さず、この薬剤が明白にT細胞を枯渇させないことを示す(データは示さない。)。VISTA−Igでの予防的処置は、体重減少及び蛋白尿の両方を予防し、治療的処置は、これらのマウスにおいて蛋白尿から回復させた。結果は図40に含有される。また、24週で処置したNZMマウスにおいて同様の結果が観察された(データは示さない。)。
NZBWF1マウスの血液中でIL−17レベルがさらに検出された。この結果は、処置によって炎症性サイトカインの発現が低下したことを示す。
〔0155〕喘息などの呼吸器障害の処置におけるVISTA−Igの使用
〔0154〕 制御T細胞及び寛容性:CD4 Foxp3−発現Tregは、最もよく特徴が分かっているTregサブセットであり、自己及び外来抗原の両方に対する寛容性を維持するために欠かせない。Foxp3突然変異のある患者はアレルギー性症状7を示し得、喘息性気道からのFoxp3+Tregの抑制活性が損なわれる6。T細胞におけるFoxp3−誘導性の転写プログラムは、近隣のT細胞及び抗原提示細胞(APC)活性化の抑制能を付与する。TGF−β及びIL−2の存在下でFoxp3−発現Tregもまたナイーブ末梢CD4+T細胞から誘導され得、これは、全−トランスレチノイン酸(ATRA)によってさらに促進される8。末梢CD4 T細胞からの消化管におけるFoxp3+Tregの誘導は、TGF−β及びレチノイン酸の産生に依存する9。Foxp3+又はFoxp3−表現型を有するIL−10産生Tregに対する重要な役割もまた、呼吸器の寛容性において確立されている10、11、12。Treg数を拡大する新規ストラテジーは、アレルゲンに対するそれらの特異性を向上させるか又は肺組織でそれらの抑制活性を回復させ、従って、喘息における潜在的な疾患修飾性の免疫療法として非常に有望である。
因子であり、Treg活性に関与し得る15。さらに、寛容性であるが未感作の動物においてIL−10及びIFN−□産生T細胞の刺激が明らかとなった。
〔0161〕 発明者らのデータは、肺において、特に、吸入された物質に遭遇する最初の細胞である肺胞マクロファージ上でVISTAが強く発現され、呼吸器寛容性及び炎症中に上方制御されることを示す。喘息の処置におけるVISTA−Igの可能性を確認するために、50μgのOVAを4回、鼻腔内投与により負荷して、吸入OVAに対してC57BL/6マウスを寛容性にした13。持続性の寛容性の発現は、2週間後のOVA+TNF−α(1μg)とそれに続くOVAでの再負荷による動物の粘膜感作及び気道での炎症性細胞の評価及び細胞内サイトカイン分析によるT細胞サブセットの特徴評価によって確認される。
、肺Th1/2/17 CD4細胞及び制御T細胞反応を決定する。既に記載のように、対照又は抗VISTA処置動物の反復OVA負荷とそれに続く、噴霧メタコリン吸入後の肺耐性及びコンプライアンスの測定によって、気道過敏活性の調節におけるVISTAの役割を決定する。
〔0164〕 発明者らの実験室で通常行われるように、BAL細胞のフローサイトメトリーによって、未処置C57BL/6−VISTA−/−マウス及び齢が一致した対照、VISTA+/−子孫において多くの気道及び肺マクロファージ/DC、T細胞、好中球、好酸球及びB細胞を調べる16。マルチカラーフローサイトメトリーによって、様々な気道細胞集団上でのMHCクラスII、CD80/86、CD40、阻害受容体CD200R及びPD−1ならびにVISTAの表面発現を評価する。LuminexサイトカインビーズアレイによってBAL上清中のサイトカインの休止レベルを決定する。次に、LPS(1μg/mL)+IFN−□(50ng/mL)での刺激から24時間後に、VISTA−/−及び対照BALから精製された肺胞マクロファージからのサイトカインの誘導性分泌を決定する。OVA−Alexa488標識アレルゲンの鼻腔内滴下によって、続いて6時間後の肺組織細胞の洗浄、抽出及び組織常在細胞によるアレルゲンの取り込みに対するフローサイトメトリーによって、呼吸器上皮のバリア機能を決定する。炎症性事象による肺ホメオスタシスの動揺の結果、上皮を横切るアレルゲン取り込みが増加する。
〔0167〕 発明者らは、現在、限定された系列の造血細胞においてVISTAが条件的に欠失させられる新規のマウス系統を開発している。別の研究の一部として、T細胞増殖性反応、Tregの抑制性の活性及びTh1、Th2、Th17及びCD8 T細胞の分化における様々な細胞型上でのVISTAに対する役割の詳細な特徴評価は進行中である。予備的データは、Foxp3+Treg上で発現されるVISTAがそれらの抑制活性に寄与することを示す。それぞれCD4及びCD8 T細胞、DC、骨髄細胞及びFoxp3+Tregに対する突然変異を標的とするために、次の系列特異的なプロモーター:Lck、CD11c、LyzM及びFoxp3下でCreリコンビナーゼを発現する動物とVISTA flox/floxマウスを交配させる。VISTA−/−動物で上記で決定されたように、休止気道集団の何らかの異常について、及び以前のように呼吸器寛容性の欠如について、得られたコロニーからPCR−スクリーニングされた子孫を試験する。次に、VISTA−Ig融合物を用いて呼吸器寛容性誘導についてこれらの群を試験する
。
〔0169〕 可溶性型のVISTA−Ig融合タンパク質は、インビトロで抑制性ではないが、プラスチックと結合させた場合、T細胞反応を阻害する6。可溶性VISTA−IgはFcRに対する結合ドメインを欠くので、これはインビボでAPCに結合しないか又は抑制効果を発揮しない。従って、別個に援助を受けたプロジェクトにおいて、発明者らは、E.コリ(E.coli)で発現され、再折り畳みされ、封入体から精製されているコンストラクトを用いてVISTA細胞外ドメインの非共有オリゴマーを開発している。T細胞増殖及びTreg分化アッセイにおいて、免疫抑制活性についてVISTAの四量体、五量体又は七量体を試験する。これらの試薬が入手可能になったら、発明者らは、VISTA経路を治療的介入に対して標的化することが喘息であるか否かが実行可能であることを試験する。上記のようにC57BL/6マウスにおいて急性アレルギー性気道炎症を誘導し、アレルゲン負荷と並んで動物群を5から100μgの選択されたVISTAオリゴマー(又は負の対照としてのVISTA−Ig)でi.n.処置する。気道炎症及びTreg介在性免疫寛容原性反応を決定する。VISTAオリゴマーが炎症を阻害するか又は寛容性を誘導する場合、気道機能亢進及びHDM誘導性炎症のさらなる研究を行う。最終的に、発明者らは、このような治療が確立された炎症を消散させ得るか否かを決定するために疾患の急性期の後までVISTA−オリゴマー処置を遅らせる。慢性期までアレルゲン負荷とともにVISTAオリゴマーを与え、対照及びVISTA標的化マウスにおいて気道炎症及びリモデリングを評価する。
〔0156〕 シグナル伝達経路上でのVISTAの効果
〔0154〕 TCR誘導性ERK及び他のシグナル伝達経路分子におけるVISTAの影響を評価するために、実験を行った。これらの実験は、癌及び自己免疫疾患の処置において適応がある、ある一定のシグナル伝達経路の調整として行った。例えば、CMLの処置のために使用されるイマチニブは、癌に影響を与えるシグナル伝達経路におけるその影響ゆえに臨床的に有効である抗体の実例となるものである。
MLR実験で使用される材料及び方法
〔0159〕 方法:A)健康なヒト血液ドナーからのPBMCを用いてヒトMLRを96ウェルU底プレートに用意した。精製ヒト又はマウスVISTA−Igタンパク質でプレートを4℃で一晩被覆した。
〔0162〕 ヒト及びマウスMLR実験の結果はそれぞれ59A及び59(B)に含有される。この実験において、上記のように健康なヒトドナーからのPBMCを用いて標識(A)ヒトMLRを96ウェルU底プレートに用意した。精製ヒト又はマウスVISTA−Igタンパク質でプレートを4℃で一晩被覆した。刺激装置である細胞に400radで放射線照射した。ヒト又はマウスVISTA−Igの存在下及び非存在下で各ウェルで10^5「反応物」細胞を10^5「刺激装置」細胞と混合した。3H−チミジンを用いて細胞増殖を測定した。図59(B)で示されるマウスMLR実験において、マウス脾臓細胞を用いたことを除き実質的に同様に実験を行った。
〔0164〕FKVATPYSLYVCPEGQNVTLTCRLLGPVDKGHDVTFYKTWYRSSRGEVQTCSERRPIRNLTFQDLHLHHGGHQAANTSHDLAQRHGLESASDHHGNFSITMRNLTLLDSGLYCCLVVDIRHHHSEHRVHGAMELQVQTGKDAPSNCVVYPSSSQESENITAADPGGGGGRLVPRGFGTGDPEPKSSDKTHTCPPCPAPEFEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPTPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号75)
〔0165〕 結果
〔0166〕 図59(A)及び(B)で示されるように、試験した組み換えヒトVISTA−Ig及びマウスVISTA−Ig融合タンパク質の両方が、ヒト及びマウス混合リンパ球反応(MLR)の両方を実質的に抑制した。この図での結果は、試験した組み換えヒトVISTA−Ig融合タンパク質が、マウスMLRを抑制することにおいて組み換えマウスVISTA−Ig融合タンパク質よりも強力であることを示す(Bの実験)。一方、マウスVISTA−Ig融合タンパク質は、ヒトMLRを抑制することにおいてマウスMLRよりも強力である。これらの結果は、VISTA−Igが、アレルギー性反応の処置又は予防を必要とする対象におけるアレルギー性反応の処置又は予防に非常に適しているはずであることをさらに示唆する。
〔0167〕 本発明及び代表的な実施形態を詳細に説明してきたが、続く特許請求の範囲によって本発明がさらに定義される。
Claims (226)
- (i)ヒト又はマウスVISTAの細胞外領域又は少なくとも50アミノ酸であるその断片と少なくとも80%の配列同一性を具備する少なくとも1つのポリペプチドと、(ii)少なくとも5アミノ酸を具備する少なくとも1つのリンカーペプチドと、(iii)少なくとも1つのIgタンパク質、好ましくはIg Fc領域又はその断片もしくは変異体と、を具備する単離又は組み換えVISTA−Ig融合タンパク質であって、前記ペプチドリンカーがVISTAポリペプチド(i)及びIgタンパク質に介入し、得られるVISTA−Ig融合タンパク質がインビボで前記リンカーを欠く同一融合タンパク質よりも強力な免疫抑制活性を引き出す、単離又は組み換えVISTA−Ig融合タンパク質。
- 配列番号2、4、5、16から25、36、37、68、69、72又は73又は75におけるVISTAポリペプチド配列の細胞外ドメイン又は少なくとも50アミノ酸を具備するその断片に対して少なくとも約80%の配列同一性がある少なくとも1つのポリペプチドと、(ii)少なくとも5アミノ酸を具備する少なくとも1つのリンカーと、(iii)少なくとも1つのIg Fcタンパク質又はその断片と、を具備する単離VISTA融合タンパク質であって、前記リンカーがVISTAポリペプチド及びIg Fcタンパク質に介入し、得られるVISTA−Ig融合タンパク質が、インビボで前記リンカーを欠く同一融合タンパク質よりも強力な免疫抑制活性を引き出す、単離VISTA融合タンパク質。
- 前記ポリペプチド(i)が、ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン又は少なくとも50アミノ酸であるその断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチドを具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン又は少なくとも50アミノ酸であるその断片に対して少なくとも95%の配列同一性を具備する少なくとも1つのポリペプチド(i)を具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドが、ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン全体又は少なくとも100アミノ酸であるその断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチド(i)を具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドが、ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン全体又は少なくとも50アミノ酸であるその断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチド(i)を具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドが、ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン全体又は少なくとも200アミノ酸であるその断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチド(i)を具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドが、ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン全体又は少なくとも250アミノ酸であるその断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチド(i)を具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドが、ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン全体又は少なくとも250から300アミノ酸であるその断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチド(i)を具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドが、ヒト又はマウスVISTAの細胞外ドメイン全体又は少なくとも310又は311アミノ酸であるその断片に対して少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも1つのポリペプチド(i)を具備する、請求項1又は2に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域又はその断片もしくは変異体を具備する、請求項1から10の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも1つのIgG1 Fc領域又はその断片もしくは変異体を具備する、請求項11に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 補体結合及び/又はFcR結合を調整する(増加又は減少させる)1以上の修飾を具備する少なくとも1つのFc領域を含有する、請求項1から12の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- FcR結合を減少させるか又は排除する1以上の修飾を具備する少なくとも1つのFc領域を含有する、請求項1から12の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- FcR結合を増加させる1以上の修飾を具備する少なくとも1つのFc領域を含有する、請求項1から13の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 補体結合を減少させるか又は排除する1以上の修飾を具備する少なくとも1つのFc領域を含有する、請求項1から15の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 補体結合を増加させる1以上の修飾を具備する少なくとも1つのFc領域を含有する、請求項1から12の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- グリコシル化もしくはエフェクター機能を調整する(増加、減少又は変化させる)か又はFcR結合を減少させるかもしくは排除する1以上の修飾を具備する少なくとも1つのFc領域を含有する、請求項1から12の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも4個のグリシン残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から18の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも5個のグリシン残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から18の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも6個のグリシン残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から18の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも7個のグリシン残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求
項1から18の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。 - 少なくとも8個のグリシン残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から18の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも9個のグリシン残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から18の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも10、11、12、13、14又は15個のグリシン残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から18の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- FcR結合を減少させるか又は排除する1以上の修飾を具備する少なくとも1つのFc領域を含有する、請求項19から25の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25アミノ酸残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から26の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30アミノ酸残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から26の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも約25、30、35、40、45又は50アミノ酸残基を具備する少なくとも1つのリンカーを含有する、請求項1から26の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 配列番号2、4、5、16から25、36もしくは37のポリペプチド配列の細胞外ドメイン又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸を具備するその断片に対してそれぞれが少なくとも約80%の配列同一性を保持する少なくとも2、3又は4個のポリペプチドを具備する、請求項1から29の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 配列番号2、4、5、16から25、36又は37のポリペプチド配列の細胞外ドメイン又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸を具備するその断片に対してそれぞれが少なくとも約90%の配列同一性を保持する少なくとも2、3又は4個のポリペプチドを具備する、請求項1から29の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 配列番号2、4、5、16から25、36又は37のポリペプチド配列の細胞外ドメイン又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸を具備するその断片に対してそれぞれが少なくとも約95%の配列同一性を保持する少なくとも2、3又は4個のポリペプチドを具備する、請求項1から29の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 配列番号2、4、5、16から25、36又は37のポリペプチド配列の細胞外ドメイン又は少なくとも100アミノ酸を具備するその断片に対してそれぞれが少なくとも約90%の配列同一性を保持する少なくとも2、3又は4個のポリペプチドを具備する、請求
項1から29の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。 - 少なくとも30%がグリシン及び/又はセリン残基から構成される少なくとも1つのリンカーを具備する、請求項1から33の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも40%がグリシン及び/又はセリン残基から構成される少なくとも1つのリンカーを具備する、請求項1から33の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも50%がグリシン及び/又はセリン残基から構成される少なくとも1つのリンカーを具備する、請求項1から33の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも60%がグリシン及び/又はセリン残基から構成される少なくとも1つのリンカーを具備する、請求項1から33の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも70%がグリシン及び/又はセリン残基から構成される少なくとも1つのリンカーを具備する、請求項1から33の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも90%がグリシン及び/又はセリン残基から構成される少なくとも1つのリンカーを具備する、請求項1から33の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも1つのヒト又はマウスFc領域を具備する、請求項1から39の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも1つのヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域又はマウスIgG2a又はIgG2b定常領域を具備する、請求項1から40の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 少なくとも1つのヒトIgG1又はIgG3 Fc領域を具備する、請求項1から40の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- グリコシル化、FcR結合、補体結合又はエフェクター機能を調整する(増加もしくは減少させる)か又は変化させるために突然変異されている少なくとも1つのFc領域を具備する、請求項1から42の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも30%高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも40%高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも50%高い免疫抑制活性を示す、請求項
1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。 - T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも60%高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも70%高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも80%高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも100%高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも1.1から1.5倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも1.0から2.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも2.0から3.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも3.0から4.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも4.0から5.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも5.0から6.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも6.0から7.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも7.0から8.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも8.0から9.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも9.0から10.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- T細胞増殖を検出するアッセイにおいて、前記少なくとも1つのリンカーを欠く同一VISTA−Ig融合タンパク質よりも少なくとも10.0倍高い免疫抑制活性を示す、請求項1から43の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質。
- 配列番号2、4、5、16から25、36もしくは37のポリペプチド配列又は少なくとも50、75、100、125、150、175、200、225、250、275もしくは300アミノ酸を具備する断片に対する少なくとも約90から5%の配列同一性を有する少なくとも1つのVISTAポリペプチドを具備する、請求項1から61の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- 少なくとも1つのIgG、IgG1、IgG2、IgG2a、IgM、IgE又はIgAを具備する、請求項1から62の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- ヒトIgG1の定常及びヒンジ領域を具備する少なくとも1つのIgタンパク質を具備する、請求項1から62の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- アミノ酸残基32から190を具備する少なくとも1つのVISTAの細胞外ドメイン又はアミノ酸16から194を具備するVISTAの細胞外IgVドメインを具備する、請求項1から61の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- 少なくとも2コピーのVISTAタンパク質又は少なくとも50、75、100、125、150、175、200、225、250、275もしくは300アミノ酸を具備するその断片と、少なくとも2コピーのVISTAタンパク質と、IgG1 Fc又は非FcR−結合IgG1と、を具備する、請求項1から65の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- 少なくとも3、4、5、6、7、8以上のコピーのVISTAタンパク質又は少なくとも50、75、100、125、150、175、200、225、250、275もしくは300アミノ酸を具備するその断片と、少なくとも1つのIgG1又はIgG2aと、を具備する、請求項1から66の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- 少なくとも3又は4コピーのVISTAタンパク質又は少なくとも50、75、100、125、150、175、200、225、250、275もしくは300アミノ酸を具備するその断片と、少なくとも1つのFc又は非FcR−結合IgG1と、を具備する、請求項1から66の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- 少なくとも2コピーのVISTAタンパク質又はそれぞれが少なくとも、配列番号2、4又は25のポリペプチド配列を具備する細胞外ドメイン又は少なくとも50、75、100、125、150、175、200、225、250、275もしくは300アミノ酸を具備するその断片に対して約90、95、96、97、98又は99%の配列同一性を保持するその断片を具備する、請求項1から68の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- オリゴマー化ドメインのN−末端に連結される、少なくとも1つの細胞外ドメイン又はVISTAの断片を具備する、請求項1から69の何れか1項に記載のVISTA−Igタンパク質。
- 前記オリゴマー化ドメインが、GCN4、COMP、SNARE、CMP、MAT、1個のNLRCを含有するLLR、NOD2ヌクレオチド−結合NLRC2、1個のNLRCを含有するLRR、NOD2ヌクレオチド−結合NLRC2又はPSORAS1である、請求項70に記載のVISTA−Igタンパク質。
- 請求項1から71の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質を発現する組み換え細胞。
- 酵母、細菌、真菌、昆虫、鳥類、ツメガエル又は哺乳動物細胞である、請求項72に記載の細胞。
- PD−1、PD−L1、PD−2、PD−L2タンパク質もしくは融合タンパク質又は、前述の何れかに特異的に結合する抗体もしくは抗体断片をさらに発現する、請求項72に記載の細胞。
- 請求項1から74の何れか1項に記載の、治療的有効量のVISTA−Ig融合タンパク質又は細胞を含有する、医薬的に許容可能な組成物。
- 非経口、静脈内、皮下、経皮、経口、筋肉内、膣内、口内、肛門又は鼻腔投与に対して採用される、請求項75に記載の組成物。
- 請求項1から71及び75から76に記載又はその何れかに記載のVISTA−Ig融合タンパク質又は組成物の投与を具備する、T細胞及び/又は好中球及び/又は単球及び/又は白血球増殖の阻害を必要とする対象においてT細胞及び/又は好中球及び/又は単球及び/又は白血球増殖を阻害する方法。
- 前記T細胞が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、細胞メモリー細胞及び/又はエフェクター細胞の1以上を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記T細胞が休止T細胞である、請求項77に記載の方法。
- 前記T細胞が活性化T細胞である、請求項77に記載の方法。
- 請求項1から71及び75から76の何れかに記載のVISTA−Ig融合タンパク質又は組成物の投与を具備する、T細胞活性化の阻害を必要とする対象においてT細胞活性化を阻害する方法。
- 前記投与が、1以上の活性化マーカーの発現を阻害する、請求項81に記載の方法。
- 前記マーカーが、CD69、CD44及びCD62Lを含む、請求項82に記載の方法。
- 請求項1から71及び75から76の何れかに記載のVISTA−Ig融合タンパク質又は組成物の投与を具備する、T細胞上のFoxp3の発現誘導を必要とする対象においてT細胞上のFoxp3の発現を誘導する方法。
- 請求項1から71及び75から76の何れかに記載のVISTA−Ig融合タンパク質又は組成物の投与を具備する、濾胞過形成の阻害を必要とする対象において濾胞過形成を阻害する方法。
- 請求項1から71及び75から76の何れかに記載のVISTA−Ig融合タンパク質又は組成物の投与を具備する、骨髄造血の阻害を必要とする対象において骨髄造血を阻害する方法。
- 前記対象が白血病又はリンパ腫などのT細胞障害を有する、請求項86に記載の方法。
- 前記対象が、骨髄性白血病、血液リンパ系腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞、T細胞前リンパ球性白血病及び若年性骨髄単球性白血病から選択される白血病を有する、請求項86に記載の方法。
- 前記対象が、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症など)、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞新生物、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖疾患、MALTリンパ腫とも呼ばれる節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、成熟T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞新生物、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸管症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽細胞性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、原発性皮膚CD30−陽性T細胞リンパ増殖性障害、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽細胞性芽細胞性T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、詳細不明、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、メイン・アーティクル:ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型又はリンパ球減少型又は非減少型、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫又は白血病を有する、請求項86に記載の方法。
- 請求項1から71及び75から76の何れかに記載のVISTA−Ig融合タンパク質又は組成物の投与を具備する、T細胞浸潤及び/又はTh17細胞増殖の阻害を必要とする対象においてT細胞浸潤及び/又はTh17細胞増殖を阻害する方法。
- 前記対象が、自己免疫、炎症性又はアレルギー性障害を有する、請求項90に記載の方法。
- 前記対象がT細胞癌を有する、請求項90に記載の方法。
- 前記対象が、リンパ腫又は白血病から選択されるT細胞癌を有する、請求項92に記載の方法。
- 前記対象が、骨髄性白血病、血液リンパ系腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞、T細胞前リンパ球性白血病及び若年性骨髄単球性白血病から選択される白血病を有する、請求項90に記載の方法。
- 前記対象が、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症など)
、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞新生物、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖疾患、MALTリンパ腫とも呼ばれる節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、成熟T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞新生物、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸管症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、芽細胞性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、原発性皮膚CD30−陽性T細胞リンパ増殖性障害、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽細胞性芽細胞性T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、詳細不明、未分化大細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、メイン・アーティクル:ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型又はリンパ球減少型又は非減少型、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫から選択されるリンパ腫又は白血病を有する、請求項90に記載の方法。 - 実質的にアポトーシスを促進しない、請求項77から95の何れか1項に記載の方法。
- 実質的にB細胞増殖を阻害しない、請求項77から95の何れか1項に記載の方法。
- T細胞免疫性の抑制を必要とする対象においてT細胞免疫性を抑制するために、請求項1から76の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質、細胞又は組成物を使用する方法。
- 炎症抑制を必要とする対象において炎症を抑制するために、請求項1から76の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質、細胞又は組成物を使用する方法。
- IL−6、CRP、TNF.IL−10、IL−17、IGN−γ、エオタキシン、IP−10、MCP−1及びMIGなどの炎症マーカーの低下をもたらす、請求項99に記載の方法。
- 自己免疫性の抑制を必要とする対象において自己免疫性を抑制するために、請求項1から76の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質、細胞又は組成物を使用する方法。
- アレルギー性反応の抑制を必要とする対象においてアレルギー性反応を抑制するために、請求項1から76の何れか1項に記載のVISTA−Ig融合タンパク質、細胞又は組成物を使用する方法。
- 少なくとも1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4又はICOSタンパク質又は、細胞外領域全体もしくは少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸である前記細胞外領域の断片又は1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSの細胞外領域の何れかに対して又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸であるその断片に対して少なくとも80から90もしくは95%の配列同一性を保持する変異体を具備する少なくとも1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4又はICOS融合タンパク質又は、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4又はICOSの何れかに対して特異的な抗体もしくは抗体断片の投与をさらに具備する、請求項77から102の何れか1項に記載の方法。
- VISTA−Ig又は請求項1から74の何れかに記載のとおり発現する細胞を含有す
る組成物であって、前記医薬組成物が、医薬的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバント又は溶液を具備する、組成物。 - 少なくとも1つの免疫抑制剤をさらに具備する、請求項104に記載の組成物。
- 前記免疫抑制剤が、1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4又はICOSタンパク質又は、細胞外領域全体もしくは少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸である前記細胞外領域の断片又は1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSの細胞外領域の何れかに対して又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸であるその断片に対して少なくとも80から90もしくは95%の配列同一性を保持する変異体を具備する少なくとも1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4又はICOS融合タンパク質、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4又はICOSの何れかに対して特異的な抗体もしくは抗体断片、又は抗IL−6抗体もしくは他のIL−6抗体断片である、請求項105に記載の組成物。
- 有効量のVISTA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質を投与することを具備する、炎症又は自己免疫性又はアレルギーの処置又は予防を必要とする患者において炎症又は自己免疫性又はアレルギーを処置又は予防する方法。
- 前記多量体VISTAタンパク質が、少なくとも2、3、4、5、6、7もしくは8コピーの、ヒト、非ヒト霊長類もしくはげっ歯類VISTAタンパク質の細胞外領域全体又は少なくとも50、75、100、125、150、175、200、225、250、275もしくは300アミノ酸を含有するその断片又は、ヒト、非ヒト霊長類もしくはげっ歯類VISTAタンパク質の前記細胞外領域全体又はヒト、非ヒト霊長類もしくはげっ歯類VISTAタンパク質の前記細胞外領域の少なくとも50、75、100、125、150、175、200、225、250、275もしくは300アミノ酸を含有するその断片に対して少なくとも80から90又は95%の配列同一性を保持する変異体を具備する、請求項107に記載の方法。
- 前記VISTA−Ig融合タンパク質が請求項1から71の何れか1項に記載のものである、請求項107又は108に記載の方法。
- 前記炎症性、アレルギー性又は自己免疫状態が、酸逆流/胸焼け、ざ瘡、尋常性ざ瘡、アレルギー及び過敏症、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症及び血管閉塞性疾患、場合によってはアテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患又は血管ステント再狭窄、自己免疫疾患、気管支炎、癌、心炎、白内障、セリアック病、慢性痛、慢性前立腺炎、肝硬変、大腸炎、結合組織疾患、場合によっては全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎又はシェーグレン症候群、角膜疾患、クローン病、結晶性関節症、場合によっては痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム結晶沈着症、認知症、皮膚炎、糖尿病、ドライアイ、湿疹、浮腫、肺気腫、線維筋痛症、胃腸炎、歯肉炎、糸球体腎炎、心疾患、肝炎、高血圧、超過敏症、炎症性腸疾患、外傷又は虚血の結果を含む炎症状態、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、虹彩毛様体炎、虹彩炎、関節痛、関節炎、関節リウマチ、ライム病、メタボリックシンドローム(シンドロームX)、多発性硬化症、筋炎、腎炎、肥満、ブドウ膜炎を含む眼疾患、骨減少、骨粗しょう症、パーキンソン病、骨盤炎症性疾患、歯周病、多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、乾癬、再かん流傷害、関節リウマチ、リウマチ性疾患、場合によっては関節リウマチ、変形性関節症又は乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、けいれん性結腸、脊椎関節症、場合によっては強直性脊椎炎、
反応性関節炎又はライター症候群、全身性カンジダ症、腱炎、移植拒絶、UTI’s、膣炎、アテローム性動脈硬化性の血管疾患を含む血管疾患、血管炎、場合によっては結節性多発動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫、チャーグ・ストラウス症候群又は脈管炎から選択される、請求項107から109の何れか1項に記載の方法。 - 自己免疫、炎症性又はアレルギー性疾患の処置又は予防を必要とする対象に有効量のVISTA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質を投与することを具備する、自己免疫、炎症性又はアレルギー性疾患を処置又は予防する方法。
- 前記VISTA−Ig融合タンパク質が、請求項1から71の何れか1項に記載のものである、請求項111に記載の方法。
- 自己免疫炎症性又はアレルギー性疾患の処置又は予防の薬剤の製造のための、有効量のVISTA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質の使用。
- 前記VISTA−Igが、請求項1から76の何れかに記載のもの又は含有する、細胞、複合物又は組成物である、請求項113に記載の使用。
- 前記自己免疫疾患が、細胞介在性又は抗体介在性自己免疫疾患である、請求項107から114の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- 前記細胞介在性自己免疫疾患が、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、卵巣炎又は甲状腺炎である、請求項115に記載の、方法、組成物又は使用。
- 前記自己免疫疾患が、後天性免疫不全症候群(AIDS)、後天性脾臓委縮症、急性前部ブドウ膜炎、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、急性痛風性関節炎、急性壊死性出血性白質脳炎、急性又は慢性副鼻腔炎、急性化膿性髄膜炎(又は他の中枢神経系炎症性障害)、急性の重篤な炎症、アジソン病、副腎炎、成人発症糖尿病(II型糖尿病)、成人発症特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、無ガンマグロブリン血症、無顆粒球症、脈管炎、場合によっては大血管脈管炎を含む血管炎、場合によっては、リウマチ性多発筋痛及び巨細胞(高安)関節炎、アレルギー性状態、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、アレルギー性超過敏性疾患、アレルギー性神経炎、アレルギー反応、円形脱毛症、全頭脱毛症、アルポート症候群、肺胞炎、場合によってはアレルギー性肺胞炎又は線維性肺胞炎、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病)、好酸球関連障害、場合によっては好酸球増加症、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、血管拡張症、抗体介在性腎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(APS)、アフタ、アフタ性口内炎、再生不良性貧血、不整脈、動脈硬化症、動脈硬化性障害、関節炎、場合によっては関節リウマチ、例えば急性関節炎又は慢性関節リウマチ、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、回虫症、アスペルギルス腫、好酸球を含有する肉芽腫、アスペルギルス症、アスペルミオジェネス、喘息、場合によっては気管支喘息、気管支の喘息又は自己免疫喘息、毛細血管拡張性運動失調、失調性硬化症、アテローム性動脈硬化症、自閉症、自己免疫血管浮腫、自己免疫再生不良性貧血、自己免疫萎縮性胃炎、自己免疫糖尿病、自己免疫精巣炎及び卵巣炎を含む精巣及び卵巣の自己免疫疾患、膠原病が関連する自己免疫障害、自己免疫自律神経障害、自己免疫耳疾患、場合によっては自己免疫内耳疾患(AGED)、自己免疫甲状腺炎などの甲状腺炎を含む自己免疫内分泌疾患、自己免疫消化器症候群、自己免疫性腺機能不全、自己免疫難聴、自己免疫溶血、自己免疫肝炎、自己免疫肝臓病学的障害、自己免疫高脂血症、自己免疫不全症、自
己免疫内耳疾患(AIED)、自己免疫心筋炎、自己免疫好中球減少症、自己免疫膵炎、自己免疫多腺性内分泌障害、自己免疫多腺性症候群I型、自己免疫網膜症、自己免疫血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫甲状腺疾患、自己免疫蕁麻疹、自己免疫介在性胃腸疾患、軸索及びニューロンのニューロパチー、バロー病、ベーチェット病、良性家族性及び虚血−再かん流傷害、良性リンパ球性血管炎、ベルガー病(IgA腎症)、愛鳥家肺、失明、ベック病、細気管支炎閉塞性(非移植)vs NSIP、気管支炎、気管支肺アスペルギルス症、バートン症候群、水疱性類天疱瘡、カプラン症候群、心筋症、心血管系虚血、キャッスルマン病、セリアック病、セリアックスプルー(グルテン腸症)、小脳変性症、脳虚血及び血管新生を伴う疾患、シャーガス病、チャネル病、場合によってはてんかん、CNSのチャネル病、脈絡網膜炎、脈絡膜炎、自己免疫血液障害、慢性活動性肝炎又は自己免疫慢性活動性肝炎、慢性接触皮膚炎、慢性好酸球性肺炎、慢性疲労症候群、慢性肝炎、慢性超過敏性肺臓炎、慢性炎症性関節炎、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー(CIDP)、慢性難治性炎症、慢性粘膜皮膚性カンジダ症、慢性ニューロパチー、場合によってはIgM多発性ニューロパチー又はIgM介在性ニューロパチー、慢性閉塞性気道疾患、慢性肺炎症性疾患、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)又は亜急性甲状腺炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、CNS炎症性障害、CNS脈管炎、セリアック病、コーガン症候群、クリオグロブリン血症、ポリープ性大腸炎、大腸炎、例えば潰瘍性の大腸炎、潰瘍性大腸炎、膠原線維性大腸炎、T細胞浸潤を含む状態及び慢性炎症反応、先天性心臓ブロック、先天性風疹感染、クームス陽性貧血、冠動脈疾患、コクサッキー心筋炎、CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象)、クローン病、クリオグロブリン血症、クッシング症候群、毛様体炎、場合によっては慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎又はフックス毛様体炎、嚢胞性線維症、サイトカイン誘導性毒性、聴覚消失、変形性関節炎、脱髄性疾患、場合によっては自己免疫脱髄性疾患、脱髄性ニューロパチー、デング熱、ヘルペス状皮膚炎及びアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋、急性炎症性要因を伴う皮膚炎、デビック病(視神経脊髄炎)、糖尿病性大動脈障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、ダイアモンド・ブラックファン貧血、びまん性間質性肺線維症、拡張型心筋症、円板状狼瘡、白血球漏出を含む疾患、ドレスラー症候群、デュプュイトラン拘縮、エコーウイルス感染、アレルギー性又はアトピー性湿疹を含む湿疹、脳炎、例えばラスムッセン脳炎及び辺縁系及び/又は脳幹脳炎、脳脊髄炎、場合によってはアレルギー性脳脊髄炎又はアレルギー性脳脊髄炎及び実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、動脈内過形成、心内膜炎、内分泌性眼障害、子宮内膜症、心内膜心筋線維症、水晶体過敏性眼内炎、眼内炎、アレルギー性腸炎、好酸球増加症−筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、流行性角結膜炎、後天性表皮水疱症(EBA)、上強膜、上強膜炎、エプスタイン−バーウイルス感染、持続性隆起性紅斑、多形性紅斑、癩性結節性紅斑、結節性紅斑、胎児赤芽球症、食道運動不全、本態性混合型クリオグロブリン血症、篩骨、エバンス症候群、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、第VIII因子欠乏症、農夫肺、フェブリスリウマチ、フェルティー症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、フィラリア症、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、食中毒、前頭骨、胃萎縮、巨細胞関節炎(側頭関節炎)、巨細胞肝炎、巨細胞多発性筋痛、糸球体腎炎、慢性又は急性糸球体腎炎(例えば原発性GN)などのネフローゼ症候群を伴うか又は伴わない糸球体腎炎(GN)、グッドパスチャー症候群、痛風性関節炎、顆粒球輸血関連症候群、リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA)、肉芽腫様ブドウ膜炎、グレーブズ病、ギラン・バレー症候群、滴状乾癬、血色素尿症発作、ハーマン=リッチ症候群、橋本病、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血又は自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、血友病A、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、痛覚過敏、低ガンマグロブリン血症、性腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、特発性尿崩症、特発性顔面麻痺、特発性甲状腺機能低下症、特発性IgA腎症、特発性膜性GN又は特発性膜性腎症、特発性ネフローゼ症候群、特発性肺線維症、特発性スプルー、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgE介在性疾患
、場合によってはアナフィラキシー及びアレルギー性又はアトピー性鼻炎、IgG4関連硬化性疾患、回腸炎レジオナリス、免疫複合体腎炎、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応、免疫介在性GN、成人又は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、感染性関節炎、抗精子抗体による不妊症、ブドウ膜全体又は一部の炎症、炎症性腸疾患(IBD)炎症性過剰増殖皮膚疾患、炎症性ミオパチー、インスリン依存性糖尿病(I型)、膵島炎、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、間質性肺線維症、虹彩炎、虚血再かん流障害、関節の炎症、若年性関節炎、若年性皮膚筋炎、若年性糖尿病、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年性発症(I型)糖尿病、若年発症関節リウマチ、若年発症関節リウマチ、川崎病、乾性角結膜炎、キパノソミアシス、ランバート−イートン症候群、リーシュマニア症、ハンセン病、白血球減少症、白血球接着欠乏症、白血球破砕性脈管炎、白血球減少症、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、直鎖状IgA皮膚炎、直鎖状IgA疾患(LAD)、レフラー症候群、ルポイド肝炎、狼瘡(腎炎、脳炎、小児、非腎臓、腎臓外、円板状、脱毛症を含む。)、狼瘡(SLE)、播種性紅斑性狼瘡、ライム関節炎、ライム病、リンパ球様間質性肺臓炎、マラリア、男性及び女性自己免疫不妊症、上顎、中間型血管炎(川崎病及び結節性多発動脈炎を含む。)、I型及びII型を含む膜状−又は膜性増殖性GN(MPGN)及び急速進行性GN、膜性GN(膜性腎症)、メニエール病、髄膜炎、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発性血管炎、偏頭痛、微小変化型腎症、混合結合組織疾患(MCTD)、伝染性単核球症、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多巣性運動ニューロパチー、多発性内分泌機能不全、多臓器損傷症候群、例えば敗血症、外傷又は出血に続発するもの、多臓器損傷症候群、多発性硬化症(MS)、例えば脊椎−眼MS、多発性硬化症、流行性耳下腺炎、筋障害、重症筋無力症、例えば胸腺腫を伴う重症筋無力症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、ナルコレプシー、壊死性腸炎及び貫壁性大腸炎及び自己免疫炎症性腸疾患、壊死性、皮膚性又は超過敏性脈管炎、新生児狼瘡症候群(NLE)、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経性疾患、視神経脊髄炎(デビック病)、視神経脊髄炎、神経性筋緊張病、好中球減少症、非癌性リンパ球増加症、非肉芽腫性ブドウ膜炎、非悪性胸腺腫、眼及び眼窩炎症性障害、眼瘢痕性類天疱瘡、卵巣炎、交感性眼炎、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、眼球クローヌス又は眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)及び感覚ニューロパチー、視神経炎、肉芽腫性精巣炎、変形性関節症、回帰性リウマチ、膵炎、汎血球減少症、PANDAS(連鎖球菌が関連する小児自己免疫精神神経疾患)、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴症候群、傍腫瘍性神経症候群を含む腫瘍随伴症候群、場合によってはランバート・イートン症候群又はイートン・ランバート症候群、寄生虫症、例えばリーシュマニア、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルク症候群、毛様体扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、パルボウイルス感染、類天疱瘡、例えば水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡(尋常性天疱瘡を含む。)、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、粘膜類天疱瘡、天疱瘡、消化性潰瘍、周期性四肢麻痺、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血(悪性の貧血)、悪性貧血、水晶体抗原性ブドウ膜炎、肺線維症、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、I、IIおよびIII型、多発性関節炎慢性プリマリア、多発性軟骨炎(例えば難治性又は再発性多発性軟骨炎)、多内分泌自己免疫疾患、多内分泌不全、多腺性症候群、場合によっては自己免疫多腺性症候群(又は多腺性内分泌障害症候群)、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性ニューロパチー、急性多発性神経根炎、開心術後症候群、後部ブドウ膜炎又は自己免疫ブドウ膜炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、連鎖球菌感染後腎炎、ワクチン接種後症候群、初老期認知症、原発性胆汁性肝硬変、原発性甲状腺機能低下症、原発性特発性粘液水腫、単クローン性B細胞リンパ球増加症を含む原発性リンパ球増加症、場合によっては良性単クローン性高ガンマグロブリン血症及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、MGUS、原発性粘液水腫、原発性進行性MS(PPMS)及び再発寛解型MS(RRMS)、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、進行性全身性硬化症、増殖性関節炎、乾癬、例えばプラーク性乾癬、乾癬、乾癬性関節炎、肺胞タンパク質症、肺浸潤好酸球増加症、赤芽球貧血又は癆(PRCA)、赤
芽球癆、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、膿疱性乾癬及び爪の乾癬、腎盂炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、レイノー現象、反応性関節炎、習慣性流産、血圧反応の低下、反射性交感神経性ジストロフィー、難治性スプルー、ロイター病又は症候群、再発性多発性軟骨炎、
心筋又は他の組織の再かん流傷害、再かん流傷害、呼吸窮迫症候群、むずむず脚症候群、網膜自己免疫性、後腹膜線維症、レイノー症候群、リウマチ性疾患、リウマチ熱、リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、風疹ウイルス感染、サンプター症候群、サルコイドーシス、住血吸虫症、シュミット症候群、SCID及びエプスタイン−バーウイルス関連疾患、強膜、強膜炎、肢端硬化、強皮症、場合によっては全身性強皮症、硬化性胆管炎、播種性硬化症、硬化症、例えば全身性硬化症、感音性難聴、血清反応陰性脊椎関節炎、シーハン症候群、シャルマン症候群、珪肺症、シェーグレン症候群、精子及び精巣自己免疫性、蝶形骨洞炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、スティッフ・マン(又はスティッフ・パーソン)症候群、亜急性細菌心内膜炎(SBE)、亜急性皮膚性紅斑性狼瘡、突発性難聴、スザック症候群、シドナム舞踏病、交感性眼炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)又は全身性紅斑性狼瘡、皮膚性SLE、全身性壊死性脈管炎、ANCA関連血管炎、場合によってはチャーグ・ストラウス血管炎又は症候群(CSS)、脊髄癆、高安動脈炎、毛細血管拡張症、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)及び自己免疫又は免疫介在性血小板減少症を含む、血小板減少症、例えば慢性又は急性特発性血小板減少性紫斑病(ITP)を含む特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血小板減少性紫斑病(TTP)、甲状腺中毒症、組織損傷、トローザ・ハント症候群、中毒性表皮剥離症、毒性ショック症候群、輸血反応、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、横断性脊髄炎、横断性の脊髄炎、熱帯性肺好酸球増加症、結核、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、蕁麻疹、場合によっては慢性アレルギー性蕁麻疹及び慢性自己免疫蕁麻疹を含む慢性特発性蕁麻疹、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、網膜ブドウ膜炎、弁膜炎、血管機能不全、脈管炎、椎間体性関節炎、小水疱水疱性皮膚炎、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫(多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))、ウィスコット・アルドリッチ症候群又はX連鎖高IgM症候群である、請求項107から116の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。 - 別の免疫調節物質及び/又は抗原の投与をさらに具備する、請求項107から117の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- TLRアゴニスト(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11アゴニスト)、1型インターフェロン、場合によってはαインターフェロン又はβインターフェロン、CD40アゴニスト、TNFアンタゴニスト又はIL−6アンタゴニストから選択される別の免疫調節物質の投与をさらに具備する、請求項107から118の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- 有効量のVISTA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質を投与することを具備する、炎症性障害を処置する方法。
- 前記VISTA−Igが請求項1から75の何れか1項に記載のタンパク質である、請求項120に記載の方法。
- 処置される障害が、1型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性疾患、アレルギー性障害、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植拒絶、移植片対宿主病、連鎖球菌感染後及び自己免疫腎不全、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び毒物注入;自己炎症性疾患、変形性関節症、結晶性関節炎、関節包炎、関節
症、腱炎、靱帯炎又は外傷性関節損傷から選択される、請求項107から121の何れか1項に記載の方法。 - 処置される障害が、多発性硬化症、狼瘡又は関節リウマチである、請求項107から122の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- 有効量の有効量のVISTA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質の投与を具備する、移植片対宿主病(GVHD)を処置する方法。
- 前記VISTA融合タンパク質が、請求項1から71の何れか1項に記載のものである、請求項124に記載の方法。
- 移植片対宿主病(GVHD)の処置用の薬剤の製造における、有効量の有効量のVISTA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質の使用。
- 前記VISTA融合タンパク質が請求項1から71の何れか1項に記載のものである、請求項126に記載の使用。
- 前記移植片対宿主病が、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、幹細胞移植に伴う急性移植片対宿主病、幹細胞移植に伴う慢性移植片対宿主病、骨髄移植に伴う急性移植片対宿主病、同種血液幹細胞移植(HSCT)に伴う急性移植片対宿主病又は骨髄移植に伴う慢性移植片対宿主病である、請求項124から127の何れか1項に記載の、方法又は使用。
- 処置される患者が、移植片対宿主病(GVHD)の少なくとも1つの症状を有し、場合によっては前記患者が、腹痛、腹部けいれん、下痢、発熱、黄疸、皮膚発疹、嘔吐及び体重減少を含むが限定されない、急性GVHDを呈する、請求項124から128の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- 処置される患者が、ドライアイ、ドライマウス、脱毛、肝炎、肺障害、消化管障害、皮膚発疹及び皮膚肥厚を含むが限定されない慢性移植片対宿主病(GVHD)の少なくとも1つの症状を有する、請求項124から129の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- 前記患者が、同種幹細胞又は骨髄移植を有するか又は受けようとしている、請求項124から130の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- 前記患者が、自己幹細胞又は骨髄移植を有するか又は受けようとしている、請求項124から131の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。
- 有効量のVISTA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質を投与することを具備する、アレルギー性障害を有する個体を処置する方法。
- 前記VISTA融合タンパク質が請求項1から71の何れか1項に記載のものである、請求項133に記載の方法。
- アレルギー性、炎症性又は自己免疫障害の処置用の薬剤の製造のための、有効量のVI
STA融合タンパク質、場合によってはVISTA−Ig又は多量体VISTAタンパク質の使用。 - 前記VISTA融合タンパク質が請求項1から71の何れか1項に記載のものである、請求項133又は135に記載の方法又は使用。
- 前記アレルギー性、炎症性又は自己免疫障害が、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎;全身性強皮症、硬化症;クローン病、潰瘍性大腸炎;呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群;ARDS);皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;大腸炎;糸球体腎炎;湿疹、喘息、アテローム性動脈硬化症;白血球接着欠乏症;関節リウマチ;全身性紅斑性狼瘡(SLE);糖尿病、場合によってはI型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病;多発性硬化症;レイノー症候群;自己免疫甲状腺炎;アレルギー性脳脊髄炎;シェーグレン症候群;若年性発症糖尿病;結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎;悪性貧血(アジソン病);移植片拒絶疾患、GVHD、中枢神経系(CNS)炎症性障害;多臓器損傷症候群;溶血性貧血、クリオグロブリン血症又はクームス陽性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体介在性疾患;抗糸球体基底膜疾患;抗リン脂質症候群;アレルギー性神経炎;グレーブズ病;ランバート・イートン筋無力症候群;水疱性類天疱瘡;天疱瘡;自己免疫多腺性内分泌障害;ロイター病;スティッフ・マン症候群;ベーチェット病;巨細胞動脈炎;免疫複合体腎炎;IgA腎症;IgM多発性ニューロパチー;免疫血小板減少性紫斑病(ITP)及び自己免疫血小板減少症から選択される、請求項77から136の何れか1項に記載の方法又は使用。
- 前記疾患が、関節炎、関節リウマチ、急性関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、椎間体性関節炎及び若年発症関節リウマチ、変形性関節症、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、多発性関節炎慢性プリマリア、反応性関節炎及び強直性脊椎炎)、炎症性過剰増殖皮膚疾患、乾癬、例えばプラーク性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬及び爪の乾癬、接触皮膚炎、慢性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、X連鎖高IgM症候群、蕁麻疹、例えば慢性アレルギー性蕁麻疹及び慢性自己免疫蕁麻疹を含む慢性特発性蕁麻疹、多発性筋炎/皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、中毒性表皮剥離症、強皮症、全身性強皮症、硬化症、全身性硬化症、多発性硬化症(MS)、脊椎−眼MS、原発性進行性MS(PPMS)、再発寛解型MS(RRMS)、進行性全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、播種性硬化症及び失調性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、大腸炎、潰瘍性の大腸炎、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、膠原線維性大腸炎、ポリープ性大腸炎、壊死性腸炎、貫壁性大腸炎、自己免疫炎症性腸疾患、壊疽性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、上強膜炎、呼吸窮迫症候群、成人又は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、髄膜炎、ブドウ膜全体又は一部の炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫血液障害、リウマチ性脊椎炎、突発性難聴、IgE介在性疾患、例えばアナフィラキシー及びアレルギー性及びアトピー性鼻炎、脳炎、ラスムッセン脳炎、辺縁系及び/又は脳幹脳炎、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、自己免疫ブドウ膜炎、糸球体腎炎(GN)、特発性膜性GN又は特発性膜性腎症、膜状−又は膜性増殖性GN(MPGN)、急速進行性GN、アレルギー性状態、自己免疫心筋炎、白血球接着欠乏症、全身性紅斑性狼瘡(SLE)又は全身性紅斑性狼瘡、例えば皮膚性SLE、亜急性皮膚性紅斑性狼瘡、新生児狼瘡症候群(NLE)、播種性紅斑性狼瘡、狼瘡(腎炎、脳炎、小児、非腎臓、腎臓外、円板状、脱毛症を含む。)、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年性発症(I型)糖尿病、成人発症糖尿病(II型糖尿病)、自己免疫糖尿病、特発性尿崩症、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応、結核、サルコイドーシス、肉芽腫症、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫、無顆粒
球症、脈管炎を含む血管炎、大血管炎、リウマチ性多発筋痛、巨細胞(高安)動脈炎、中間型血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、CNS脈管炎、壊死性、皮膚性、超過敏性脈管炎、全身性壊死性脈管炎及びANCA関連血管炎、例えばチャーグ・ストラウス血管炎又は症候群(CSS)、側頭動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫再生不良性貧血、クームス陽性貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、溶血性貧血又は自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む免疫性溶血性貧血、悪性貧血(悪性の貧血)、アジソン病、赤芽球癆貧血又は形成不全(PRCA)、第VIII因子欠乏症、血友病A、自己免疫好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球血管外漏出を含む疾患、CNS炎症性障害、多臓器損傷症候群、例えば敗血症、外傷又は出血に続発するもの、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット又はベーチェット病、キャッスルマン病、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、例えば水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡、場合によっては尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、粘膜類天疱瘡、紅斑性天疱瘡、自己免疫多腺性内分泌障害、ロイター病又は症候群、免疫複合体腎炎、抗体介在性腎炎、視神経脊髄炎、多発性ニューロパチー、慢性ニューロパチー、IgM多発性ニューロパチー、IgM介在性ニューロパチー、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫精巣炎及び卵巣炎、原発性甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、自己免疫甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎);亜急性甲状腺炎、自己免疫甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブズ病、多腺性症候群、例えば自己免疫多腺性症候群(又は多腺性内分泌障害症候群)、傍腫瘍性神経症候群を含む腫瘍随伴症候群、例えばランバート・イートン筋無力症候群又はイートン・ランバート症候群、スティッフ・マン又はスティッフ・パーソン症候群、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、重症筋無力症、胸腺腫を伴う重症筋無力症、小脳変性症、神経性筋緊張病、眼球クローヌス又は眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)及び感覚ニューロパチー、多巣性運動ニューロパチー、シーハン症候群、自己免疫肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞肝炎、慢性活動性肝炎又は自己免疫慢性活動性肝炎、リンパ球様間質性肺臓炎、細気管支炎閉塞性(非移植)vs NSIP、ギラン・バレー症候群、ベルガー病(IgA腎症)、特発性IgA腎症、直鎖状IgA皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、肺線維症、自己免疫消化器症候群、セリアック病、セリアック病、セリアックスプルー(グルテン腸症)、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病)、冠動脈疾患、自己免疫耳疾患、例えば自己免疫内耳疾患(AGED)、自己免疫難聴、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、多発性軟骨炎、例えば難治性又は再発性多発性軟骨炎、肺胞タンパク質症、アミロイドーシス、強膜炎、非癌性リンパ球増加症、単クローン性B細胞リンパ球増加症を含む原発性リンパ球増加症、場合によっては良性単クローン性高ガンマグロブリン血症又は意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、MGUS、末梢ニューロパチー、腫瘍随伴症候群、チャネル病、例えばてんかん、偏頭痛、不整脈、筋障害、聴覚消失、失明、周期性四肢麻痺及びCNSのチャネル病、自閉症、炎症性ミオパチー、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、内分泌性眼症、網膜ブドウ膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫肝臓病学的障害、線維筋痛症、多発性内分泌機能不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮、初老期認知症、脱髄性疾患、例えば自己免疫脱髄性疾患、糖尿病性ニューロパチー、ドレスラー症候群、円形脱毛症、CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象、食道運動不全、肢端硬化)及び毛細血管拡張症)、男性及び女性自己免疫不妊症、混合結合組織疾患、シャーガス病、リウマチ熱、習慣性流産、農夫肺、多形性紅斑、開心術後症候群、クッシング症候群、愛鳥家肺、アレルギー性肉芽腫性血管炎、良性リンパ球性血管炎、アルポート症候群、肺胞炎、例えばアレルギー性肺胞炎及び線維性肺胞炎、間質性肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア、リーシュマニア症、キパノソミアシス、住血吸虫症、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、眼内炎、持続性隆
起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティー症候群、フィラリア症、毛様体炎、例えば慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎又はフックス毛様体炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、エコーウイルス感染、心筋症、アルツハイマー病、パルボウイルス感染、風疹ウイルス感染、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染、エプスタイン−バーウイルス感染、流行性耳下腺炎、エバンス症候群、自己免疫性腺機能不全、シドナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎、甲状腺中毒症、脊髄癆、脈絡膜炎、巨細胞多発性筋痛、内分泌性眼障害、慢性超過敏性肺臓炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、良性家族性及び虚血−再かん流傷害、網膜自己免疫性、関節の炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害、アスペルミオジェネス、自己免疫溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュプュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、アレルギー性腸炎、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、フェブリスリウマチ、ハーマン=リッチ症候群、感音性難聴、血色素尿症発作、性腺機能低下症、回腸炎レジオナリス、白血球減少症、伝染性単核球症、横断性の脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、肉芽腫性精巣炎、膵炎、急性多発性神経根炎、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、後天性脾臓委縮症、抗精子抗体による不妊症、非悪性胸腺腫、白斑、SCID及びエプスタイン−バーウイルス関連疾患、後天性免疫不全症候群(AIDS)、寄生虫症、例えばリーシュマニア、毒性ショック症候群、食中毒、T細胞の浸潤を含む状態、白血球−接着欠乏症、サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応、白血球血管外漏出を含む疾患、多臓器損傷症候群、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ性疾患、混合結合組織疾患、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌不全、末梢ニューロパチー、自己免疫多腺性症候群I型、成人発症特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、全頭脱毛症、拡張型心筋症、後天性表皮水疱症(EBA)、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、篩骨、前頭骨、上顎又は蝶形骨洞炎、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症−筋痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫又は好酸球を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、血清反応陰性脊椎関節炎、多内分泌自己免疫疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性粘膜皮膚性カンジダ症、バートン症候群、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調、膠原病に伴う自己免疫障害、リウマチ、神経性疾患、虚血再かん流障害、血圧反応の低下、血管機能不全、血管拡張症、組織損傷、心血管系虚血、痛覚過敏、脳虚血及び血管新生を伴う疾患、アレルギー性超過敏性疾患、糸球体腎炎、再かん流傷害、心筋又は他の組織の再かん流傷害、急性炎症性要素を伴う皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、眼及び眼窩炎症性障害、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘導性毒性、急性の重篤な炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、肺線維症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大動脈障害、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎及び子宮内膜症から選択される、請求項77から136の何れか1項に記載の、方法又は使用。 - 少なくとも1つの他の免疫抑制剤をさらに含み、場合によっては前記他の免疫抑制剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSタンパク質又は、ヒトもしくは非ヒト霊長類もしくはげっ歯類PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSタンパク質の細胞外領域全体又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸であるPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSタンパク質の前記細胞外領域タンパク質の断片又は1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSの細胞外領域に対して又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸であるその断片に対して少なくとも80から90もしくは95%の配列同一性を保持する変異体を具備す
る少なくとも1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOS融合タンパク質又は、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSの何れかに特異的な抗体もしくは抗体断片である、請求項77から138の何れか1項に記載の、方法、組成物又は使用。 - 有効量の単離VISTAアンタゴニストを投与することを具備する、炎症又はアレルギーの処置又は予防を必要とする対象において炎症又はアレルギーを処置又は予防する方法であって、前記アゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、方法。
- 有効量の単離VISTAアゴニストを投与することを具備する、自己免疫又はアレルギー性疾患を処置する方法であって、前記アンタゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、方法。
- 有効量の単離VISTAアゴニストを投与することを具備する、炎症性又はアレルギー性障害を処置する方法であって、前記アンタゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、方法。
- 有効量の有効量の単離VISTAアゴニストの投与を具備する、移植片対宿主病(GVHD)を処置する方法であって、前記アンタゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、方法。
- 有効量の単離VISTAアゴニストを投与することを具備する、アレルギー性、炎症性又は自己免疫障害を有する個体を処置する方法であって、前記アゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、方法。
- 自己免疫疾患の処置用の薬剤の製造のための、有効量の有効量の単離VISTAアゴニストの使用であって、前記アゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、使用。
- 炎症性障害の処置用の薬剤の製造のための、有効量の有効量の単離VISTAアゴニストの使用であって、前記アゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、使用。
- 移植片対宿主病(GVHD)の処置用の薬剤の製造のための、有効量の有効量の単離VISTAアゴニストの使用であって、前記アンタゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、使用。
- アレルギー性、炎症性又は自己免疫障害の処置用の薬剤の製造のための、有効量の有効量の単離VISTAアゴニストの使用であって、前記アゴニストが、抗体もしくはその抗体断片、ペプチド、グリコアルコイド、アンチセンス核酸、リボザイム、レチノイド、アベミール、低分子又は何らかのそれらの組み合わせである、使用。
- 配列番号38から67の何れか1つの核酸配列を具備するVISTAを標的とする単離siRNA。
- 配列番号38から67の何れか1つの核酸配列からなるVISTAを標的とする単離siRNA分子。
- 配列番号38から47の何れか1つのアミノ酸配列を具備するVISTAのORF又はUTR領域の何れかを標的とする単離siRNA分子。
- 配列番号38から47の何れか1つの核酸配列からなるVISTAのORF又はUTR領域の何れかを標的とする単離siRNA分子。
- 配列番号48から57の何れか1のアミノ酸配列を具備するVISTAのUTR領域のみを標的とする単離siRNA分子。
- 配列番号48から57の何れか1のアミノ酸配列からなるVISTAのUTR領域のみを標的とする単離siRNA分子。
- 配列番号58から67の何れか1つのアミノ酸配列を具備するVISTAのORF領域のみを標的とする単離siRNA分子。
- 請求項149から155の何れか1項に記載の少なくとも1つのsiRNA分子を具備する組成物。
- 請求項149から155の何れか1項に記載のsiRNA分子を具備する、アレルギー性又は炎症性障害を処置するための組成物。
- 請求項149から155の何れか1項に記載のsiRNA分子の投与を具備する、自己免疫障害を処置するための方法。
- 請求項149から155の何れか1項に記載のsiRNA分子の投与を具備する、アレルギー性又は炎症性障害を処置するための方法。
- 請求項149から155の何れか1項に記載のsiRNA分子の投与を具備する、移植片対宿主病を処置するための方法。
- 自己免疫疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項149から155の何れか1項に記載のsiRNA分子の使用。
- 炎症性疾患の処置用の薬剤の製造のための、請求項149から155の何れか1項に記載のsiRNA分子の使用。
- 移植片対宿主病の処置用の薬剤の製造のための、請求項149から155の何れか1項に記載のsiRNA分子の使用。
- 治療的又は予防的有効量のVISTA−Igタンパク質を投与することを具備する、狼瘡を処置又は予防する方法。
- 前記対象が狼瘡の兆候を有するか又は遺伝的に狼瘡を発症し易い、請求項164に記載
の方法。 - 治療的又は予防的有効量のVISTA−Igタンパク質を投与することを具備する、狼瘡に伴う脾腫を処置又は予防する方法。
- 治療的又は予防的有効量のVISTA−Igタンパク質を投与することを具備する、狼瘡に伴う蛋白尿を処置又は予防する方法。
- 治療的又は予防的有効量のVISTA−Igタンパク質を投与することを具備する、狼瘡に伴う腎臓傷害を回復させる方法。
- 前記VISTA−Igタンパク質が請求項1から75の何れか1項に記載のものである、請求項164から168の何れか1項に記載の方法。
- 前記VISTA−Igタンパク質が多量体である、請求項164から169の何れか1項に記載の方法。
- 治療的又は予防的有効量のVISTA−Igタンパク質を投与することを具備する、腎臓機能喪失又は腎臓へのマクロファージ浸潤を含む狼瘡の症状の1以上を処置又は予防する方法。
- 前記VISTA−Igタンパク質が請求項1から75の何れか1項に記載のものである、請求項171に記載の方法。
- 前記症状又は副作用が、糸球体でのIg沈着、蛋白尿、プロ炎症性サイトカイン産生上昇、体重減少又は腎臓機能悪化のうち1以上を含む、請求項171又は172に記載の方法。
- 前記VISTA−Igが、少なくとも1つのIgG1、VISTA−IgG2、VISTA−IgG3及びVISTA−IgG4を具備する、請求項164から173の何れか1項に記載の方法。
- 前記VISTA−Igがクチオフィリックである、請求項164から174の何れか1項に記載の方法。
- 前記VISTA−Igが非クチオフィリックである、請求項164から174の何れか1項に記載の方法。
- 前記VISTA−Igが多量体である、請求項164から176の何れか1項に記載の方法。
- 狼瘡を処置するための別の薬物の投与をさらに含む、請求項140から144の何れか1項に記載の方法。
- 前記狼瘡薬が、ナプロキセン、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬、ヒドロキシクロロキン(プラケニル)などの抗マラリア薬、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミド(サイトキサン)などの免疫抑制剤、アザチオプリン(イムラン、アザサン)、ミコフェノール酸(セルセプト)、レフルノミド(アラバ)、メトトレキサート(トレキサル)などである、請求項178に記載の方法。
- 別の免疫抑制薬又は腎臓機能を改善する薬剤の投与をさらに含む、請求項168から179の何れか1項に記載の方法。
- 前記の免疫抑制剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4又はICOSタンパク質又は、細胞外領域全体もしくは少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸である前記細胞外領域の断片又は1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSの細胞外領域の何れかに対して又は少なくとも50、100、150、200、250もしくは300アミノ酸であるその断片に対して少なくとも80から90又は95%の配列同一性を保持する変異体を具備する少なくとも1つのPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOS融合タンパク質、又はPD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4もしくはICOSの何れかに対して特異的な抗体もしくは抗体断片である、請求項180に記載の方法。
- 関節リウマチ、急性関節炎、慢性関節リウマチ、痛風又は痛風性関節炎、急性痛風性関節炎、急性免疫性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、II型コラーゲン誘発性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、スティル病、椎間体性関節炎、若年発症関節リウマチ、変形性関節症、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、多発性関節炎慢性プリマリア、反応性関節炎及び強直性脊椎炎を含む、関節炎;炎症性過剰増殖皮膚疾患;乾癬、例えばプラーク性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬及び爪の乾癬;例えば枯草熱及びヨブ症候群などのアトピー性疾患を含むアトピー;接触皮膚炎、慢性接触皮膚炎、剥離性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎;X連鎖高IgM症候群;アレルギー性眼内炎症性疾患;蕁麻疹、例えば慢性アレルギー性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹及び慢性自己免疫蕁麻疹;筋炎;多発性筋炎/皮膚筋炎;若年性皮膚筋炎;中毒性表皮剥離症;全身性強皮症を含む強皮症;硬化症、例えば全身性硬化症、多発性硬化症(MS)、脊椎−眼MS、原発性進行性MS(PPMS)、再発寛解型MS(RRMS)、進行性全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、播種性硬化症及び失調性硬化症;視神経脊髄炎(NMO);クローン病、自己免疫介在性胃腸疾患、大腸炎、潰瘍性の大腸炎、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、膠原線維性大腸炎、ポリープ性大腸炎、壊死性腸炎、貫壁性大腸炎及び自己免疫炎症性腸疾患を含む炎症性腸疾患(IBD);腸の炎症;壊疽性膿皮症;結節性紅斑;原発性硬化性胆管炎;成人又は急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む呼吸窮迫症候群;髄膜炎;ブドウ膜全体又は一部の炎症;虹彩炎;脈絡膜炎;自己免疫血液障害;リウマチ性脊椎炎;リウマチ滑膜炎;先天的血管浮腫;髄膜炎などにおける脳神経損傷;妊娠性疱疹;妊娠性類天疱瘡;陰嚢掻痒;自己免疫早発卵巣不全;自己免疫状態による突発性難聴;IgE介在性疾患、例えばアナフィラキシー及びアレルギー性及びアトピー性鼻炎;脳炎、例えばラスムッセン脳炎及び辺縁系及び/又は脳幹脳炎;ブドウ膜炎、例えば前部ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎又は自己免疫ブドウ膜炎;ネフローゼ症候群を伴うか又は伴わない糸球体腎炎(GN)、例えば慢性又は急性糸球体腎炎、原発性GN、免疫介在性GN、膜性GN(膜性腎症)、特発性膜性GN又は特発性膜性腎症、I型及びII型を含む膜状又は膜性増殖性GN(MPGN)及び急速進行性GN;増殖性腎炎;自己免疫多腺性内分泌不全;形質細胞限局性亀頭炎を含む亀頭炎;亀頭包皮炎;遠心性環状紅斑;色素異常性固定性紅斑;多形紅斑;環状肉芽腫;光沢苔癬;硬化性萎縮性苔癬;慢性単純性苔癬;棘状苔癬;扁平苔癬;層状魚鱗癬;表皮剥離性角化症;前がん性角化症;壊疽性膿皮症;アレルギー性状態及び反応;アレルギー反応;アレルギー性又はアトピー性湿疹、乾皮性湿疹、発汗異常性湿疹及び汗疱を含む、湿疹;喘息、例えば、気管支喘息、気管支の喘息及び自己免疫喘息;T細胞浸潤及び慢性炎症反応を含む状態;妊娠中の胎児A−B−O血液群などの外来性抗原に対する免疫反応;慢性肺炎症性疾患;自己免疫心筋炎;白血球接着欠乏症;狼瘡腎炎、狼瘡脳炎、小児狼瘡、非腎臓狼瘡、腎臓外狼瘡、円板状狼瘡及び円板状紅
斑性狼瘡、脱毛症狼瘡、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、皮膚性SLE、亜急性皮膚性SLE、新生児狼瘡症候群(NLE)及び播種性紅斑性狼瘡を含む狼瘡;小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年性発症(I型)糖尿病、成人発症糖尿病(II型糖尿病)、自己免疫糖尿病、特発性尿崩症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー及び糖尿病性大動脈障害;サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応;結核;サルコイドーシス;リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症;ヴェーゲナー肉芽腫;無顆粒球症;脈管炎、大型血管炎、リウマチ性多発筋痛及び巨細胞(高安)動脈炎、中型血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎/結節性動脈周囲炎、顕微鏡的多発動脈炎、免疫血管炎、CNS脈管炎、皮膚性脈管炎、超過敏性脈管炎、壊死性脈管炎、全身性壊死性脈管炎、ANCA関連血管炎、チャーグ・ストラウス血管炎又は症候群(CSS)及びANCA関連小血管炎を含む血管炎;側頭動脈炎;再生不良性貧血;自己免疫再生不良性貧血;クームス陽性貧血;ダイアモンド・ブラックファン貧血;自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、悪性貧血(悪性の貧血)を含む、溶血性貧血又は免疫性溶血性貧血;アジソン病;赤芽球癆貧血又は形成不全(PRCA);第VIII因子欠乏症;血友病A;自己免疫好中球減少症;汎血球減少症;白血球減少症;白血球血管外漏出を含む疾患;CNS炎症性障害;多臓器損傷症候群、例えば敗血症、外傷又は出血に続発するもの;抗原−抗体複合体介在性疾患;抗糸球体基底膜疾患;抗リン脂質抗体症候群;アレルギー性神経炎;ベーチェット病/症候群;キャッスルマン症候群;グッドパスチャー症候群;レイノー症候群;シェーグレン症候群;スティーブンス・ジョンソン症候群;類天疱瘡、例えば水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、粘膜類天疱瘡及び紅斑性天疱瘡;自己免疫多腺性内分泌障害;ロイター病又は症候群;熱傷;子癇前症;免疫複合体障害、例えば免疫複合体腎炎及び抗体介在性腎炎;多発性ニューロパチー;慢性ニューロパチー、例えばIgM多発性ニューロパチー及びIgM介在性ニューロパチー;血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、輸血後紫斑病(PTP)、ヘパリン誘発性血小板減少症、自己免疫又は免疫介在性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)及び慢性又は急性ITPを含む血小板減少症(例えば心筋梗塞患者に発症する場合);強膜炎、例えば特発性角膜強膜炎及び上強膜炎;自己免疫精巣炎及び卵巣炎を含む精巣及び卵巣の自己免疫疾患;原発性甲状腺機能低下症;副甲状腺機能低下症;甲状腺炎、自己免疫甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)又は亜急性甲状腺炎、自己免疫甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブズ病、多腺性症候群、自己免疫多腺性症候群及び多腺性内分泌障害症候群を含む自己免疫内分泌疾患;傍腫瘍性神経症候群を含む腫瘍随伴症候群;ランバート・イートン筋無力症候群又はイートン・ランバート症候群;スティッフ・マン又はスティッフ・パーソン症候群;脳脊髄炎、例えばアレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎及び実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE);重症筋無力症、例えば胸腺腫を伴う重症筋無力症;小脳変性症;神経性筋緊張病;眼球クローヌス又は眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS);感覚ニューロパチー;多巣性運動ニューロパチー;シーハン症候群;自己免疫肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞肝炎、慢性活動性肝炎及び自己免疫慢性活動性肝炎を含む肝炎;リンパ球様間質性肺臓炎(LIP);細気管支炎閉塞性(非移植)vs NSIP;ギラン・バレー症候群;バージャー病(IgA腎症);特発性IgA腎症;直鎖状IgA皮膚炎;急性発熱性好中球皮膚炎;角層下膿疱性皮膚炎;一過性棘融解性皮膚炎;肝硬変、例えば原発性胆汁性肝硬変及び肺線維症;自己免疫消化器症候群;セリアック又はセリアック病;セリアックスプルー(グルテン腸症);難治性スプルー;特発性スプルー;クリオグロブリン血症;筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病);冠動脈疾患;自己免疫耳疾患、例えば自己免疫内耳疾患(AIED);自己免疫難聴;多発性軟骨炎、例えば難治性又は再燃性又は再発性多発性軟骨炎;肺胞タンパク質症;コーガン症候群/非梅毒性間質性角膜炎;ベル麻痺;スイート病/症候群;酒さ自己免疫;帯状疱疹関連痛;アミロイドーシス;非癌性リンパ球増加症;単クローン性B細胞リンパ球増加症を含む原発性リンパ球増加症(例えば良性単クローン性高ガンマグロブリン血症及び意義不明のモノクローナル免疫グロブリン異常症、MGUS);末梢ニューロパチー;チャネル病、例えばてんかん、偏頭痛、不整脈、筋
障害、聴覚消失、失明、周期性四肢麻痺及びCNSのチャネル病;自閉症;炎症性ミオパチー;巣状又は分節性又は巣状分節性糸球体硬化症(FSGS);内分泌性眼症;網膜ブドウ膜炎;脈絡網膜炎;自己免疫肝臓病学的障害;線維筋痛症;多発性内分泌機能不全;シュミット症候群;副腎炎;胃萎縮;初老期認知症;脱髄性疾患、例えば自己免疫脱髄性疾患及び慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー;ドレスラー症候群;円形脱毛症;全頭脱毛症;CREST症候群(石灰沈着、レイノー現象、食道運動不全、手指硬化症及び毛細血管拡張症);男性及び女性自己免疫不妊症(例えば抗精子抗体による。);混合結合組織疾患;シャーガス病;リウマチ熱;習慣性流産;農夫肺;多形性紅斑;開心術後症候群;クッシング症候群;愛鳥家肺;アレルギー性肉芽腫性血管炎;良性リンパ球性血管炎;アルポート症候群;肺胞炎、例えばアレルギー性肺胞炎及び線維性肺胞炎;間質性肺疾患;輸血反応;ハンセン病;マラリア;サンター症候群;カプラン症候群;心内膜炎;心内膜心筋線維症;びまん性間質性肺線維症;間質性肺線維症;肺線維症;特発性肺線維症;嚢胞性線維症;眼内炎;持続性隆起性紅斑;胎児赤芽球症;好酸球性筋膜炎;シャルマン症候群;フェルティー症候群;フィラリア症;毛様体炎、例えば慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎(急性又は慢性)又はフックス毛様体炎;ヘノッホ・シェーンライン紫斑病;敗血症;内毒素血;膵炎;甲状腺中毒症;エバンス症候群;自己免疫性腺機能不全;シデナム舞踏病;連鎖球菌感染後腎炎;閉塞性血栓性血管炎;甲状腺中毒症;脊髄癆;脈絡膜炎;巨細胞多発性筋痛;慢性超過敏性肺臓炎;乾性角結膜炎;流行性角結膜炎;特発性ネフローゼ症候群;微小変化型腎症;良性家族性及び虚血−再かん流傷害;移植臓器再かん流;網膜自己免疫性;関節の炎症;気管支炎;慢性閉塞性気道/肺疾患;珪肺症;アフタ;アフタ性口内炎;動脈硬化性障害;アスペルミオジェネス;自己免疫溶血;ベック病;クリオグロブリン血症;デュピュイトラン拘縮;水晶体過敏性眼内炎;アレルギー性腸炎;癩性結節性紅斑;特発性顔面麻痺;フェブリスリウマチ;ハマンリッチ症候群;感音性難聴;血色素尿症発作;性腺機能低下症;回腸炎レジオナリス;白血球減少症;伝染性単核球症;横断性の脊髄炎;原発性特発性粘液水腫;ネフローゼ;交感性眼炎;肉芽腫性精巣炎;膵炎;急性多発性神経根炎;壊疽性膿皮症;ケルバン甲状腺炎;後天性脾臓委縮症;非悪性胸腺腫;白斑;毒性ショック症候群;食中毒;T細胞浸潤を含む状態;白血球−接着欠乏症;サイトカイン及びT−リンパ球が介在する急性及び遅発性超過敏性を伴う免疫反応;白血球血管外漏出を含む疾患;多臓器損傷症候群;抗原−抗体複合体介在性疾患;抗糸球体基底膜疾患;アレルギー性神経炎;自己免疫多腺性内分泌障害;卵巣炎;原発性粘液水腫;自己免疫萎縮性胃炎;交感性眼炎;リウマチ性疾患;混合結合組織疾患;ネフローゼ症候群;膵島炎;多内分泌不全;自己免疫多腺性症候群I型;成人発症特発性副甲状腺機能低下症(AOIH);心筋症、例えば拡張型心筋症;後天性表皮水疱症(EBA);ヘモクロマトーシス;心筋炎;ネフローゼ症候群;原発性硬化性胆管炎;化膿性又は非化膿性副鼻腔炎;急性又は慢性副鼻腔炎;篩骨、前額、上顎又は蝶形骨洞炎;好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症−筋痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫又は好酸球を含有する肉芽腫;アナフィラキシー;血清反応陰性脊椎関節炎;多内分泌自己免疫疾患;硬化性胆管炎;慢性粘膜皮膚性カンジダ症;ブルトン症候群;乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症;ウィスコット・アルドリッチ症候群;毛細血管拡張性運動失調症候群;血管拡張;
膠原病に伴う自己免疫障害、リウマチ、神経性疾患、リンパ節炎、血圧反応の低下、血管機能不全、組織損傷、心血管系虚血、痛覚過敏、腎臓虚血、脳虚血及び血管新生を伴う疾患;アレルギー性超過敏性疾患;糸球体腎炎;再かん流傷害;虚血再かん流障害;心筋又は他の組織の再かん流傷害;リンパ腫気管気管支炎;炎症性皮膚疾患;急性炎症性要素を伴う皮膚疾患;多臓器不全;水疱症;腎臓皮質壊死;急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害;眼及び眼窩炎症性障害;顆粒球輸血関連症候群;サイトカイン誘導性毒性;ナルコレプシー;急性の重篤な炎症;慢性難治性炎症;腎盂炎;動脈内過形成;消化性潰瘍;弁膜炎;及び子宮内膜症から選択される状態を有する者を処置するために使用される、請求項1から181の何れかに記載の、方法又は使用。 - 前記状態が、糖尿病、狼瘡、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、甲状腺炎、関節リウマチ、多発性硬化症又はアレルギー性現象に関与するIV型超過敏性を含むIV型超過敏性及び、慢性炎症性疾患の、及び病原体の感染により生じる病態、例えばハンセン病、結核、リーシュマニア症又はリステリア症である、請求項182に記載の方法。
- 配列番号2、4、5、16から25、36又は37のポリペプチド配列の細胞外ドメインに対して少なくとも約90%の配列同一性がある少なくとも1つのポリペプチドと、免疫グロブリン(Ig)タンパク質と、を具備する、請求項1から71の何れか1項に記載のVISTA融合タンパク質。
- 前記ポリペプチドが、配列番号2、4、5、16から25、36もしくは37のポリペプチド配列に対して少なくとも約95%の配列同一性を有する、請求項184に記載のタンパク質。
- 前記Igタンパク質が、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG2a、IgM、IgE又はIgAである、請求項184又は185に記載の融合タンパク質。
- 前記Igが、補体結合及び/又はFcR結合を減少させるか又は排除するように突然変異されている、請求項186に記載の融合タンパク質。
- 前記Igが、補体結合及び/又はFcR結合を増加させるか又は変化させるように突然変異されている、請求項186に記載の融合タンパク質。
- 前記Igタンパク質が、ヒトIgG1の定常及びヒンジ領域を具備する、請求項186から188の何れか1項に記載の融合タンパク質。
- 予防的又は治療的有効量のVISTA−Ig融合タンパク質を投与することを具備する、多発性硬化症の処置又は予防を必要とする対象において多発性硬化症を処置するか又は予防する方法。
- 前記VISTA−Igが多量体であり、及び/又は請求項1から71の何れか1項に記載のVISTA−Igを具備する、請求項190に記載の方法。
- 前記対象が多発性硬化症と診断されており、及び/又は遺伝的に多発性硬化症を発現するリスクがある、請求項190に記載の方法。
- 予防的又は治療的有効量のVISTA−Ig融合タンパク質を投与することを具備する、アレルギー性呼吸器障害の処置又は予防を必要とする対象においてアレルギー性呼吸器障害を処置又は予防する方法。
- 前記VISTA−Igが多量体であり、及び/又は請求項1から71の何れか1項に記載のVISTA−Igを具備する、請求項193に記載の方法。
- 前記対象が、アレルギー性呼吸器障害と診断されており、及び/又は遺伝的に遺伝子型及び/又は家族歴に基づいて多発性硬化症を発現するリスクがある、請求項193に記載の方法。
- 前記呼吸器障害が喘息である、請求項193から195の何れか1項に記載の方法。
- 処置される対象が、アトピー性疾患、例えばアトピー性鼻炎又はアトピー性湿疹の病歴を有するか、βブロッカーで処置されたことがあるか、喫煙者であるか、又は、ホルムアルデヒド、煙吸入、RSV又はライノウイルス感染、内毒素曝露又はフタル酸など、アレルギー性呼吸器障害及び/又は喘息の発症と相関する環境因子もしくは感染体に曝露されたことがあるか、又は以前枯草熱、蕁麻疹、脈管炎もしくはチャーグ・ストラウス症候群に罹患したことがある、請求項193から196の何れか1項に記載の方法。
- 前記処置される対象が、喘息発症に相関する遺伝子又はタンパク質発現プロファイルを有する、請求項193から196の何れか1項に記載の方法。
- 前記遺伝子又はタンパク質が、GSTM1、IL10、CTLA−4、SPINK5、LTC4S、IL4R及びADAM33を含む、請求項198に記載の方法。
- 喘息を処置又は予防するために及び/又は喘息発作の発症又は重症度を軽減するために使用される別の薬物の投与をさらに含む、請求項193から199の何れか1項に記載の方法。
- 前記喘息薬又は処置が、プロピオン酸フルチカゾン、コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、長時間作用型β−アドレナリン受容体アゴニスト(LABA)、例えばサルメテロール又はホルモテロール、場合によっては吸入コルチコステロイドと併用、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト又はザフィルルカスト、場合によってはLABAと併用、肥満細胞安定化剤、例えばクロモリンナトリウム又はβ−2−アドレナリン受容体アゴニスト(SABA)、例えばサルブタモール、エピネフリン、抗コリン薬、例えば臭化イプラトロピウムから選択される吸入器又は薬物である、請求項200に記載の方法。
- 有効量のVISTAポリペプチド又は融合タンパク質の投与を具備する、自己抗原又は外来抗原又はアレルゲンに対する耐性を誘導する方法。
- Foxp3+細胞の誘導が起こる、請求項202に記載の方法。
- 吸入アレルゲンに対する耐性を誘導するために使用される、請求項202に記載の方法。
- アレルギー性又は炎症性呼吸器障害を処置するために使用される、請求項202に記載の方法。
- 前記VISTAポリペプチド又は融合物が、注射、経口的に、経皮的に、鼻腔内に又は吸入、例えば噴霧器などにおいて、又は吸入薬を介して投与される、請求項202に記載の方法。
- 喘息、RSV感染、インフルエンザ感染又は別の肺感染性状態を処置するために使用される、請求項202から206に記載の方法。
- 配列番号68、69、72又は73におけるVISTAポリペプチドに対して少なくとも90%の配列同一性を保持する、VISTA−Ig融合物。
- 配列番号68、69、72又は73におけるVISTAポリペプチドに対して少なくと
も95%の配列同一性を保持する1以上のポリペプチドを含有する、VISTA−Ig融合物。 - 配列番号68、69、72、73又は75におけるVISTAポリペプチドに対して少なくとも95%の配列同一性を保持する1以上のポリペプチドを含有する、VISTA−Ig融合物。
- 配列番号68、69、72、73又は75におけるVISTAポリペプチドに対して少なくとも98%の配列同一性を保持する1以上のポリペプチドを含有する、VISTA−Ig融合物。
- 配列番号68、69、72、73又は75におけるVISTAポリペプチドに対して少なくとも98%の配列同一性を保持する1以上のポリペプチドを含有する、VISTA−Ig融合物。
- VISTA−Igポリペプチドの投与によってT細胞、NK細胞及び/又は骨髄細胞を特異的に標的とすることを必要とする患者においてT細胞、NK細胞及び/又は骨髄細胞を特異的に標的とする方法。
- アレルギー性、自己免疫又は炎症性障害を処置するための、請求項207から210の何れか1項に記載のVISTA−Igの使用。
- ERK1/ERK2活性化を調節するための、VISTAアゴニスト又はアンタゴニストの使用。
- Rafキナーゼ阻害剤又はMEK、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼ又はERKの阻害剤であるさらなる治療剤を含む、請求項215に記載の使用。
- タンパク質キナーゼErk1/2の活性化が介在する疾患を処置するために使用される、請求項215又は216に記載の使用。
- 前記疾患が神経変性病である、請求項217に記載の使用。
- 前記疾患が、アルツハイマー病及び関連認知症、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病又は脳卒中の群から選択される病気である、請求項218に記載の使用。
- SLE、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患又は1型又は2型糖尿病を処置するために使用される、請求項1から219の何れかに記載の方法又は組成物。
- E269R、E233P、D265A、K322A、P331G及びP331/K322A突然変異のうち1又は2以上を導入するように突然変異させられているヒトIgG1
Fc領域を具備する、請求項1から220の何れかに記載のVISTA−Igポリペプチド又は使用方法。 - 前記Fc領域が、E269R及び/又はE233P突然変異を導入するように突然変異されている、請求項221に記載のVISTA−Igポリペプチド又は使用方法。
- 前記Fc領域が、Clq活性を排除するか又は実質的に低下させるように突然変異され
ている、請求項221に記載のVISTA−Igポリペプチド又は使用方法。 - 前記Clq突然変異がK322A及び/又はP331Gを含む、請求項222に記載のVISTA−Igポリペプチド又は使用方法。
- 前記Fc領域が、エフェクター機能又はグリコシル化に影響を与える1以上の他の突然変異を導入するように突然変異されている、請求項221に記載のVISTA−Igポリペプチド又は使用方法。
- 前記Fc領域が、Clq活性を排除するか又は実質的に低下させるように突然変異されている、請求項1から225の何れかに記載のVISTA−Igポリペプチド又は使用方法。
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