JP2017537950A - ピロロピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月16日に中国国家知的財産局に出願された出願番号がCN201410784461.2である中国特許出願に基づき優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容のすべてを本出願に援用する。
R1およびR2は、それぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ基、C1〜8アルキル基、−NR7R8、−NH−C1〜6アルキレン−NR9R10、−NHCO−C1〜6アルキレン−NR9R10、−NH−C1〜6アルキレン−CO−NR9R10、−NHCO−C1〜6アルキレン−COO−C1〜6アルキル基、−NH−C3〜6シクロアルキレン−CO−NR9R10、−NH−C2〜6アルケニレン−CONR9R10、−NH−C1〜6アルキレン−シアノ基、−NHCO−NH−R11、−CONR12R13、及び−CONH−C1〜6アルキレン−NR12R13からなる群より選ばれ、前記C1〜8アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、但し、R1およびR2は同時にHではなく、
前記R7およびR8は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル基、C1〜6アルキルアシル基及びC1〜6アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R7およびR8と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、前記5員または6員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
前記R9およびR10は、それぞれ独立してH、水酸基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、R9およびR10と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、
前記R11は、任意にC1〜4アルキル基で置換された5員のヘテロアリール基及び6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、
前記R12およびR13は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル基、C1〜6アルキルアシル基及びC1〜6アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R12およびR13と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、前記5員または6員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
R3は、H及びハロゲンからなる群より選ばれ、
R4は、シアノ基及び−CONH2からなる群より選ばれ、
R5およびR6は、それぞれ独立してH、水酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる。
R1およびR2は、それぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ基、C1〜8アルキル基、−NR7R8、−NH−C1〜6アルキリデン基−NR9R10、−NHCO−C1〜6アルキリデン基−NR9R10、−NH−C1〜6アルキリデン基−CO−NR9R10、−NHCO−C1〜6アルキリデン基−COO−C1〜6アルキル基、−NH−C3〜6シクロアルキレン基−CO−NR9R10、−NH−C2〜6アルケニレン基−CONR9R10、−NH−C1〜6アルキリデン基−シアノ基、−NHCO−NH−R11、−CONR12R13、及び−CONH−C1〜6アルキリデン基−NR12R13からなる群より選ばれ、前記C1〜8アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、但し、R1およびR2は同時にHではなく、
前記R7およびR8は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル基、C1〜6アルキルアシル基及びC1〜6アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R7およびR8と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、前記5員または6員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
前記R9およびR10は、それぞれ独立してH、水酸基及びC1〜6アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、R9およびR10と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、
前記R11は、任意にC1〜4アルキル基で置換された5員のヘテロアリール基及び6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、
前記R12およびR13は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル基、C1〜6アルキルアシル基及びC1〜6アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R12およびR13と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、前記5員または6員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
R3は、H及びハロゲンからなる群より選ばれ、
R4は、シアノ基及び−CONH2からなる群より選ばれ、
R5およびR6は、それぞれ独立してH、水酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる。]
特に断りのない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある1つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不確定または不明確だとが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書に商品名が現れた場合、その対応の商品またはその活性成分を示すことである。
用語「水酸基」とは、−OH基を意味する。
用語「シアノ基」とは、−CN基を意味する。
用語「オキソ」とは、=Oを意味する。
本明細書に記載のフレーズ「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医師が組織、システム、動物、個体またはヒトにおいて探した、生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味し、それは、以下の少なくとも1項を含む。
(1)疾患の予防:例えば、疾患、障害または病症にかかりやすいが、疾患の病理または症状がまだ発生していない個体において疾患、障害または病症を予防する。
(2)疾患の阻害:例えば、疾患、障害または病症の病理もしくは症状にかかったり発生したりしている個体において疾患、障害または病症を阻害する(すなわち、病理および/または症状のさらなる進行を阻止する)。
(3)疾患の緩和:例えば、疾患、障害または病症の病理もしくは症状にかかったり発生したりしている個体において疾患、障害または病症を緩和する(すなわち、病理および/または症状が好転する)。
3−[3−アミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
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3−[5−アミノ−4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
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m/z=452[M+1]+。
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3−[3−アミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオンアミド
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3−[5−アミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=322[M+1]+。
3−[5−アミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオンアミド
m/z=340[M+1]+。
(3R)−3−[3−アミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=322[M+1]+。
(3S)−3−[3−アミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=322[M+1]+。
3−[3−エチルアミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=480[M+1]+。
m/z=350[M+1]+。
(R)−3−[3−エチルアミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=350[M+1]+。
(S)−3−[3−エチルアミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=350[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(ジエチルアミノ)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=508[M+1]+。
m/z=378[M+1]+。
N−[1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド
m/z=364[M+1]+。
N−[1−((R)−2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド
m/z=364[M+1]+。
N−[1−((S)−2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド
m/z=364[M+1]+。
N−[1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチルスルホニルアミド
m/z=530[M+1]+。
m/z=400[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(モルホリニルエチルアミノ)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=565[M+1]+。
m/z=435[M+1]+。
N−[1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−モルホリニルアセトアミド
m/z=528[M+1]+。
m/z=579[M+1]+。
m/z=449[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(モルホリニル−3−オキソプロピルアミノ)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=593[M+1]+。
m/z=463[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(モルホリニル−2−オキソエチルアミノ)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=538[M+1]+。
m/z=510[M+1]+。
m/z=579[M+1]+。
m/z=449[M+1]+。
4−[1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−4−オキソ酪酸エチル
m/z=580[M+1]+。
1H NMR (CDCl3) δ 11.65 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.29−4.36 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J=17.2 Hz, 8.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J=17.2 Hz, 3.6 Hz), 2.82−2.94 (4H, m), 2.67−2.76 (1H, m), 1.97−2.05 (1H, m), 1.57−1.83 (4H, m), 1.34 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28−1.32 (3H, m)。
m/z=450[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(スクシンイミド−1−イル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=534[M+1]+。
m/z=404[M+1]+。
3−[3−(3−モルホリン−4−カルボニル)シクロブチルアミン−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=564[M+1]+。
m/z=489[M+1]+。
3−[3−ブロモ−4−(5−ブロモ−7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=595[M+1]+。
m/z=465[M+1]+。
3−[3−ブロモ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=516[M+1]+。
m/z=386[M+1]+。
(E)−4−[1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−N−ヒドロキシ−2−クロトンアミド
m/z=550[M+1]+。
m/z=635[M+1]+。
m/z=421[M+1]+。
3−[1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イルアミノ]−N−ヒドロキシプロピオンアミド
実施例11で述べた手順Aを参照して当該化合物を製造した。
m/z=552[M+1]+。
m/z=524[M+1]+。
m/z=629[M+1]+。
m/z=409[M+1]+。
3−[3−(2−シアノエチルアミノ)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−シクロペンチルプロピオニトリル
m/z=523[M+1]+。
m/z=505[M+1]+。
m/z=375[M+1]+。
1−[1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)尿素
m/z=577[M+1]+。
m/z=447[M+1]+。
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−ホルムアミド
m/z=409[M+Na]+。
m/z=409[M+Na]+。
m/z=508[M+1]+。
m/z=480[M+1]+。
m/z=479[M+1]+。
m/z=359[M+1]+。
m/z=480[M+1]+。
m/z=350[M+1]+。
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−N−メチル−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−ホルムアミド
m/z=364[M+1]+。
N−(2−アミノ基エチル)−1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−ホルムアミド
m/z=508[M+1]+。
m/z=388[M+1]+。
m/z=509[M+1]+。
m/z=393[M+1]+。
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
m/z=462[M+1]+。
m/z=332[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=466[M+1]+。
m/z=346[M+1]+。
m/z=467[M+1]+。
m/z=337[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(フルオロメチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=468[M+1]+。
m/z=348[M+1]+。
m/z=469[M+1]+。
m/z=339[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−[3−(ジフルオロメチル)−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロピオニトリル
m/z=464[M+1]+。
m/z=486[M+1]+。
m/z=366[M+1]+。
m/z=487[M+1]+。
m/z=357[M+1]+。
3−シクロペンチル−3−{3−[(メチルアミノ)メチル]−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}プロピオニトリル
m/z=479[M+1]+。
m/z=359[M+1]+。
m/z=480[M+1]+。
m/z=350[M+1]+。
3−[3−アミノ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(3−ヒドロキシシクロペンチル)プロピオニトリル
m/z=338[M+1]+。
3−[3−アミノ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(3−フルオロシクロペンチル)プロピオニトリル
m/z=340[M+1]+。
3−[3−アミノ−4−(7H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)プロピオニトリル
m/z=488[M+1]+。
m/z=358[M+1]+。
1.化合物の酵素学的活性(IC50)の検出
均一時間分解蛍光(HTRF)法を用いてJAK2(野生型およびV617F突然変異型)のキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を1mMから100% DMSOで3倍段階希釈し(合計で11個の濃度)、各濃度を4μL取って反応緩衝液(50 mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Tween−20、0.005% BAS、2mM DTT) 96μLに加えて均一に混合し、その後2.5μLを取って384ウェルプレート(OptiPlate−384、PerkinElmerから購入された)に加え、その後JAK2キナーゼ(Carnaから購入された) 5μLを加えて遠心で均一に混合し、さらにATP (最終濃度は、相応するKm値である)とTK peptide(HTRF(R) KinEASETM−TK、Cisbioから購入された)との混合物2.5μLを加えて反応(総反応体積は10μLである)を開始した。384ウェルプレートをインキュベータに入れ、23℃で120分間反応させ、その後、Eu3+ cryptate−labled anti−phosphotyrosine antibody (Cisbioから購入された) 5μL、Streptavidin−XL−665 (HTRF(R) KinEASETM−TK、Cisbioから購入された) 5μLを加えて反応を停止させた。インキュベータにおいて1時間インキュベートした後、Envision (PerkinElmerから購入された)から蛍光値(320nmで励起し、665nmおよび620nmの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である)を読み取った。各化合物は、それぞれ11個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアGraFit 6.0 (Erithacus Software)を用いてデータを計算し、当該化合物のIC50値を得た。
インキュベータ(37℃、5% CO2)において、1640培地を用いて10% FBS(ウシ胎児血清)および1% P/S(ペニシリン/ストレプトマイシン)を加え、ヒト白血病細胞株HEL(北京翠竹生物科技有限責任公司から購入された)を培養した。化合物の検出において、HEL細胞をウェルごとに3000個/195μLの濃度で96ウェルプレート(Corning)に播種し、化合物を10mMから3倍段階希釈して11個の濃度にさせ、各濃度を4μL取って96μL的1640培地に加えて25×化合物に希釈し、その後、5μLを取って細胞培養液195μLに加え(DMSO最終濃度は、0.1%、v/vである)、72時間処理した後、CellTiter−Blue(R)(Promegaから購入された)35μLを加え、明細書の操作フローにしたがってFlex Station3 (Molecular Devices)で蛍光シグナルを測定し、GraphPad Prism5.0を用いて化合物の細胞増殖阻害に対するIC50値を計算した。
SPFレベルBalb/cヌードマウス、雌、5〜6週齢。無血清培地を懸濁したBa/F3−JAK2V617F細胞懸濁液0.1mL(1×107 cellsを含有し、50% MatriGel)を、各マウスの右側面に皮下注射した。平均腫瘍体積が約500mm3に達した場合、担癌マウスを犠牲させ、腫瘍組織を滅菌で摘み取り、小さな塊に切り、Balb/cヌードマウスの左右両側の皮下に移植し、また、平均腫瘍体積が約100mm3に達した場合、各モウスに対して一連番号によって標識を付け、その腫瘍の大きさおよび体重をそれぞれ計量し、腫瘍体積により小から大まで無作為に群分けし、かつ、各群の動物の平均体重も同じレベルになるように適当に調整された。5群は、それぞれ、陰性対照群、陽性対照群、低用量群、中用量群、および高用量群である。各群はマウス5匹で、群分けの当日から投与を始め、毎日2回投与し、連続で14日間投与し、その期間に腫瘍体積および体重を週に2回計量した。実験終了時、マウスを犠牲させ、脾臓を分離して秤量した。
成年の雄/雌SDラットにおける薬物動態学的測定
雄/雌SDラットは北京維通利華実験動物技術有限公司から入手され、Ruxolitinibリン酸塩は自製され、ラットを群分けし、各群は3匹であり、それぞれ経口投与で被検サンプルの懸濁液(5mg/kgまたは15mg/kg)を単回胃内投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前10時間から投与後4時間までである。投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間、および24時間で採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血0.3mLを取り、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを4℃、4000rpmで5min遠心し、血漿を遠心管に移動し、かつ−80℃に置いて分析までに保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をLC/MS/MSにより分析した。
研究用の4匹の健全な成年ビーグル犬は、北京瑪斯生物技術有限公司から入手された。研究は、2回に分けて行い、1回目に、動物(雌雄いずれも2匹)を単回静脈注射投与し、用量が5mg/kgであり、2回目に、一週間後、同じ群の動物(雌雄いずれも2匹)を単回胃内投与し、用量(投与量)が10mg/kgである。実験前に、胃内投与される動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前10時間から投与後4時間までである。静脈投与群の動物に食物の制限がない。静脈投与群は、投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8時間および24時間で採血し、胃内投与群は投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間および24時間で採血した。動物をイソフルランで浅麻酔させ、ガラス採血管を用いて眼窩静脈叢から全血を約0.4mL採血し、ヘパリン抗凝固管に入れ、サンプルを4℃、4200rpmで5min遠心し、血漿を遠心管に移動し、かつ−80℃に置いて分析まで保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をLC/MS/MSにより分析した。
Claims (21)
-
R1およびR2は、それぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ基、C1〜8アルキル基、−NR7R8、−NH−C1〜6アルキレン−NR9R10、−NHCO−C1〜6アルキレン−NR9R10、−NH−C1〜6アルキレン−CO−NR9R10、−NHCO−C1〜6アルキレン−COO−C1〜6アルキル基、−NH−C3〜6シクロアルキレン−CO−NR9R10、−NH−C2〜6アルケニレン−CONR9R10、−NH−C1〜6アルキレン−シアノ基、−NHCO−NH−R11、−CONR12R13、及び−CONH−C1〜6アルキリデン基−NR12R13からなる群より選ばれ、前記C1〜8アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、但し、R1およびR2が同時にHではなく、
前記R7およびR8は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル基、C1〜6アルキルアシル基及びC1〜6アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R7およびR8と連続のN原子と一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、前記5員または6員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
前記R9およびR10は、それぞれ独立してH、水酸基またはC1〜6アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、R9およびR10と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、
前記R11は、任意にC1〜4アルキル基で置換された5員のヘテロアリール基及び6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、
前記R12およびR13は、それぞれ独立してH、C1〜6アルキル基、C1〜6アルキルアシル基及びC1〜6アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R12およびR13と連続のN原子とが一緒に5員または6員のヘテロ環基を形成し、前記5員または6員のヘテロ環基は、任意にオキソで置換されてもよく、
R3は、H及びハロゲンからなる群より選ばれ、
R4は、シアノ基及び−CONH2からなる群より選ばれ、かつ
R5およびR6は、それぞれ独立してH、水酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる。)
で表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R1およびR2は、それぞれ独立してH、ハロゲン、シアノ基、C1〜6アルキル基、−NR7R8、−NH−C1〜4アルキレン−NR9R10、−NHCO−C1〜4アルキレン−NR9R10、−NH−C1〜4アルキレン−CO−NR9R10、−NHCO−C1〜4アルキレン−COO−C1〜4アルキル基、−NH−C3〜5シクロアルキレン−CO−NR9R10、−NH−C2〜4アルケニレン−CONR9R10、−NH−C1〜4アルキレン−シアノ基、−NHCO−NH−R11、−CONR12R13、及び−CONH−C1〜4アルキレン−NR12R13からなる群より選ばれ、前記C1〜6アルキル基は、任意に水酸基、ハロゲン、またはアミノ基で置換されてもよく、但し、R1およびR2が同時にHではなく、
前記R7およびR8は、それぞれ独立してH、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルアシル基及びC1〜4アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R7およびR8とが連続のN原子と一緒に次の
前記R9およびR10は、それぞれ独立してH、水酸基及びC1〜4アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、R9およびR10と連続のN原子とが一緒にピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、またはオキサゾリジニル基を形成し、
前記R11は
前記R12およびR13は、それぞれ独立してH、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルアシル基及びC1〜4アルキルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R12およびR13と連続のN原子とが一緒に
請求項1に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R1およびR2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、−NR7R8、−NH−メチレン−NR9R10、−NH−エチレン−NR9R10、−NH−プロピレン−NR9R10、−NHCO−メチレン−NR9R10、−NHCO−エチレン−NR9R10、−NHCO−プロピレン−NR9R10、−NH−メチレン−CO−NR9R10、−NH−エチレン−CO−NR9R10、−NH−プロピレン−CO−NR9R10、−NHCO−メチレン−COO−メチル基、−NHCO−メチレン−COO−エチル基、−NHCO−メチレン−COO−プロピル基、−NHCO−エチレン−COO−メチル基、−NHCO−エチレン−COO−エチル基、−NHCO−エチレン−COO−プロピル基、−NHCO−プロピレン−COO−メチル基、−NHCO−プロピレン−COO−エチル基、−NHCO−プロピレン−COO−プロピル基、−NH−シクロプロピレン−CO−NR9R10、−NH−シクロブチレン−CO−NR9R10、−NH−シクロペンチレン−CO−NR9R10、−NH−エテニレン−CONR9R10、−NH−プロペニレン−CONR9R10、−NH−アリリデン−CONR9R10、−NH−メチレン−シアノ基、−NH−エチレン−シアノ基、−NH−プロピレン−シアノ基、−NHCO−NH−R11、−CONR12R13、−CONH−メチレン−NR12R13、−CONH−エチレン−NR12R13、及び−CONH−プロピレン−NR12R13からなる群より選ばれ、前記メチル基、エチル基、プロピル基、又はブチル基は、任意に、水酸基、F、Cl、Br、I、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、及びメチルエチルアミノ基からなる群より選ばれる1つ以上の基で置換されてもよく、但し、R1およびR2が同時にHではないことであり、
前記R7およびR8は、それぞれ独立してH、メチル基、エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、及びプロピルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R7およびR8と連続のN原子とが一緒に次の
前記R9およびR10は、それぞれ独立してH、水酸基、メチル基、エチル基、及びプロピル基からなる群より選ばれ、あるいは、R9およびR10と連続のN原子とが一緒にピペリジニル基、モルホリニル基またはピペラジニル基を形成し、
前記R11は次のヘテロアリール基
前記R12およびR13は、それぞれ独立してH、メチル基、エチル基、プロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、及びプロピルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R12およびR13と連続のN原子とが一緒に
請求項2に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R1およびR2は、それぞれ独立してH、Br、シアノ基、メチル基、−NR7R8、−NH−エチレン−NR9R10、−NHCO−メチレン−NR9R10、−NH−メチレン−CO−NR9R10、−NH−エチレン−CO−NR9R10、−NHCO−エチレン−COO−エチル基、−NH−シクロブチレン−CO−NR9R10、−NH−プロペニレン−CONR9R10、−NH−エチレン−シアノ基、−NHCO−NH−R11、−CONR12R13、及び−CONH−エチレン−NR12R13からなる群より選ばれ、前記メチルは、任意に水酸基、F、またはメチルアミノ基の基で置換されてもよく、但し、R1およびR2が同時にHではなく、
R7およびR8は、それぞれ独立してH、エチル基、アセチル基、及びメチルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R7およびR8と連続のN原子とが一緒に
前記R9およびR10は、それぞれ独立してH及び水酸基からなる群より選ばれ、あるいは、R9およびR10と連続のN原子とが一緒にモルホリニル基を形成し、
前記R11は
前記R12およびR13は、それぞれ独立してH及びメチル基からなる群より選ばれる、
請求項3に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R1はH、Br、シアノ基、メチル基、−NR7R8、−NH−エチレン−NR9R10、−NHCO−メチレン−NR9R10、−NH−メチレン−CO−NR9R10、−NH−エチレン−CO−NR9R10、−NHCO−エチレン−COO−エチル基、−NH−シクロブチレン−CO−NR9R10、−NH−プロペニレン−CONR9R10、−NH−エチレン−シアノ基、−NHCO−NH−R11、−CONR12R13、及び−CONH−エチレン−NR12R13からなる群より選ばれ、前記メチル基は、任意に水酸基、F、またはメチルアミノ基で置換されてもよく、前記R7およびR8は、それぞれ独立してH、エチル基、アセチル基、及びメチルスルホニル基からなる群より選ばれ、あるいは、R7およびR8と連続のN原子とが一緒に
請求項4に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R1はH、Br、−CN、−NH2、−NHC2H5、−N(C2H5)2、−NHC(=O)CH3、−NHSO2CH3、−NHCH2CH2モルホリニル基、−NHC(=O)CH2モルホリニル基、−NHCH2CH2C(=O)−モルホリニル基、−NHCH2C(=O)−モルホリニル基、−NHC(=O)CH2CH2C(=O)OC2H5、スクシンイミド基、−NH−シクロブチル基−C(=O)−モルホリニル基、−NHCH2CH=CHC(=O)NHOH、−NHCH2CH2C(=O)NHOH、−NHCH2CH2CN、−NHC(=O)NH−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾリル基)、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)NHCH2CH2NH2、−CH2OH、−CH2F、−CHF2及び−CH2NHCH3からなる群より選ばれ、
前記R2はH及び−NH2からなる群より選ばれ、
但し、R1およびR2が同時にHではない、
請求項1に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R3はH及びBrからなる群より選ばれる、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R5およびR6は、それぞれ独立してH、水酸基、及びFからなる群より選ばれる、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
-
請求項1に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、以下の式Ia
請求項1に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R7およびR8は、それぞれ独立してH、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基からなる群より選ばれる、
請求項10に記載の式Iaで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記R7はHであり、前記R8はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、カプロイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基からなる群より選ばれる、
請求項10に記載の式Iaで表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 -
請求項10に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 -
請求項10に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 -
請求項10に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。 - ヤヌスキナーゼ媒介性疾患を治療するために用いられる、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、および1種以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項17に記載の医薬組成物のヤヌスキナーゼ媒介性疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
- 前記ヤヌスキナーゼ媒介性疾患は腫瘍である、請求項18に記載の使用。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項17に記載の医薬組成物を患者に治療有効量投与することを含む、
ヤヌスキナーゼ媒介性疾患の治療方法。 - 前記ヤヌスキナーゼ媒介性疾患は腫瘍である、請求項20に記載の方法。
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