JP2017536398A - 抗癌性組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＡＲＮ−５０９の医薬製剤に関し、該製剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、特にヒトに投与されることができる。一態様では、これらの製剤は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体を含む。一態様では、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を溶融押出し、続いて、任意追加的に、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。

Description

本発明は、ＡＲＮ−５０９の医薬製剤に関し、該製剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、特にヒトに投与されることができる。一態様では、これらの製剤は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体を含む。一態様では、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を溶融押出し、続いて、任意追加的に、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。

ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳの固体分散体は、更に、製薬的に許容される担体と共に配合されて医薬製剤とすることができ、そのような製剤は、改善された安定性及び改善された保存寿命を提供する。本発明の処方により、患者、特に癌患者の、錠剤による不快な負担（pill burden）を低減することができるので、治療アドヒアランス及び治療効果を改善することができる。

ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸＲＤパターンである。 ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＩＲスペクトルである。 ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＤＳＣ曲線である。

ＡＲＮ−５０９は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の強力で特異的な拮抗薬である。ＡＲＮ−５０９の作用機序は、ＡＲの核内移行及びアンドロゲン反応要素とのＤＮＡ結合の阻害を介した、アンドロゲン受容体シグナル伝達の拮抗作用である。

アンドロゲンとアンドロゲン受容体の作用は、多くの疾患又は疾病、例えばその中でもアンドロゲン依存性癌、女性の男性化、及び座瘡に関与している。アンドロゲンとアンドロゲン受容体の作用を抑える及び／又はアンドロゲン受容体の濃度を低下させる化合物は、アンドロゲン受容体が役割を果たす疾患又は病態の治療において有用であることが分かっている。

ＡＲ関連疾患又は病態としては、限定するものではないが、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び新生物、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰多毛症、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、拒食症、加齢に伴うテストステロン量の減少に対するアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、膀胱癌、ホットフラッシュ、ケネディ病、筋委縮及び筋力低下、皮膚萎縮、骨量減少、貧血症、動脈硬化症、心臓血管疾患、エネルギーの減少、健康状態の損失、２型糖尿病、及び腹部脂肪蓄積が挙げられる。前立腺癌の発生及び進行におけるＡＲの中心的な役割を考えれば、ＡＲＮ−５０９は、癌、特に前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などの治療に有用である。

ＡＲＮ−５０９化学構造は次のとおりである。

ＡＲＮ−５０９、つまり４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、現在、非水性の脂質ベースの溶液として臨床開発中であり、該溶液はソフトゲルカプセルに充填され、各カプセルは３０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含有する。研究段階である１日用量は、経口投与による２４０ｍｇ／日（つまり８個のソフトゲルカプセル）である。使用中、ＡＲＮ−５０９含有ソフトゲルカプセルの保存寿命はわずか６ヶ月であり、低温流通体系での保存が必要であることが見出されている。

本発明の一態様は、医薬製剤、特に固形医薬製剤、より具体的には、ＡＲＮ−５０９を経口投与するための固形医薬製剤に関し、かかる処方は、改善された安定性、より長い保存寿命を有する、又は、患者、特に癌患者にとって低減された錠剤による不快な負担を提供する。本発明の医薬製剤は、治療アドヒアランス及び治療効果を向上させる手段を提供する。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体である。

ＨＰＭＣＡＳ、つまりヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ番号７１１３８−９７−１）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの酢酸エステル及びモノコハク酸エステルの混合物である（ＩＵＰＡＣ名：セルロース、２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル、酢酸塩、水素ブタンジオエート）。置換度／置換率（アセチル含量、コハク酸含量）及び粒径（微粉化及び粒状）に基づいて区別された種々のグレードが入手可能である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９を有する分散体中のＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ（粒状グレード）又はＨＰＭＣＡＳ ＬＦ（微粉化グレード）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）であり、特にＨＰＭＣＡＳ ＬＧである。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる固体分散体である。

本発明の固体分散体中のＨＰＭＣＡＳの好ましいグレードは、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧであり、これは、ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの取扱特性がより良好で、より安全であることが理由である。

本発明の一態様では、上述した固体分散体中のＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：５、より好ましくは１：１〜１：３又は１：２〜１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は１：３である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は１：２である。本発明の一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は１：３である。

本発明の一態様は、上述した固体分散体からなる粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる固体分散体からなる粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、本明細書において上述した固体分散体を含む粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる固体分散体を含む粒子であって、特に、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比が１：２又は１：３である、粒子である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は１：２又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量は１：２又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる混合物を溶融押出し、続いて、該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は１：２又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は１：２又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は１：２又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、適切な溶媒中のＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は１：２又は１：３である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、本明細書に記載される固体分散体と、を含む医薬製剤である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、本明細書に記載される粒子と、を含む医薬製剤である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量は１：２又は１：３である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は１：２又は１：３である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む固体分散体と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる固体分散体と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は１：２又は１：３である。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体を含む粒子と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体を含む粒子と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比は１：２又は１：３である。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体からなる粒子と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる固体分散体からなる粒子と、を含む医薬製剤である。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む固体分散体を含む粒子と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる固体分散体を含む粒子と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は１：２又は１：３である。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む固体分散体を含む粒子と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる固体分散体を含む粒子と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は１：２又は１：３である。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む固体分散体からなる粒子と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる固体分散体からなる粒子と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は１：２又は１：３である。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。

本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む固体分散体からなる粒子と、を含む医薬製剤である。本発明の一態様は、製薬的に許容される担体と、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる固体分散体からなる粒子と、を含む医薬製剤である。一態様では、ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は１：２又は１：３である。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、粒子は、本明細書において記載されるように溶融押出することによって入手可能であり、特に得られる。

本発明の一態様は、界面活性剤が存在しない、本明細書において記載される固体分散体である。

本発明の一態様は、界面活性剤が存在しない、本明細書において記載される粒子である。

本発明の一態様は、界面活性剤が存在しない、本明細書において記載される医薬製剤である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９が唯一の医薬品有効成分である、本明細書において記載される固体分散体である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９が唯一の医薬品有効成分である、本明細書において記載される粒子である。

本発明の一態様は、ＡＲＮ−５０９が唯一の医薬品有効成分である、本明細書において記載される医薬製剤である。

本明細書において記載される固体分散体又は粒子又は医薬製剤では、ＡＲＮ−５０９は、塩基形態で、又は製薬的に許容される付加塩として、特に、製薬的に許容される酸付加塩として存在する。好ましくは、ＡＲＮ−５０９は塩基形態で存在する。

製薬的に許容される付加塩は、治療的に有効な無毒の塩形態を含んでいることを意味する。酸付加塩形態は、ＡＲＮ−５０９の塩基形態を、適当な酸、例えば、無機酸、例えば、限定するものではないが、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等の酸）；硫酸；硝酸；リン酸；メタリン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば、限定するものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロパン酸、２−オキソプロパン酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリ−カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、ヒドロ桂皮酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等の酸などで処理することにより得ることができる。

逆に、上記塩基形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

更に、ＡＲＮ−５０９及びその塩が形成することができる水和物、溶媒付加形態、及びその混合物が含まれる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等（例えばエタノラート）である。

一般に、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。別の態様では、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、１日あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。別の態様では、成人ヒト治療のために用いられる投薬量は、１日あたり２４０ｍｇである。ＡＲＮ−５０９の正確な投薬量及び投与回数は、当業者には分かるように、治療する特定の症状、治療する症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重、及び全身的な身体状態、並びに個人が服用している可能性がある他の薬剤に依存し得る。更に、上記した１日量は、治療された被験者の反応に応じて及び／又はＡＲＮ−５０９を処方した医師の評価に応じて増減させることができることは明らかである。したがって、本明細書で言及する投薬量はガイドラインに過ぎず、決して本発明の範囲又は使用を制限するものではない。本発明の一態様では、１日用量は、単一投与量で、又は同時に（又は短期間に）投与される分割投与量で、あるいは適切な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ投与量で、提供するのが好都合である。本発明の一態様では、１日用量は、４回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される４回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、３回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される３回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、２回の分割投与量で投与される。本発明の一態様では、１日用量は、同時に（又は短期間に）投与される２回の分割投与量で投与される。

本発明の一態様では、医薬製剤は、２４０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。

本発明の一態様では、医薬製剤は、１２０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。

本発明の一態様では、医薬製剤は、６０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。

本発明の一態様では、医薬製剤は、２４０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。医薬製剤は１日１回投与される。

本発明の一態様では、医薬製剤は、１２０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。上記製剤のうちの２つは、毎日、好ましくは同時に（又は短期間に）投与される。

本発明の一態様では、医薬製剤は、６０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含む。上記製剤のうちの４つは、毎日、好ましくは同時に（又は短期間に）投与される。

本発明の製剤はまた、別の抗癌剤、具体的には別の抗前立腺癌剤、より具体的には、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）を阻害するアンドロゲン生合成阻害薬、特に酢酸アビラテロンと併用することができる。本発明の製剤は更に、プレドニゾンと組み合わされてもよい。

よって、本発明はまた、本発明による医薬製剤と、別の抗癌剤、具体的には別の抗前立腺癌剤、より具体的には、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）を阻害するアンドロゲン生合成阻害薬、特に酢酸アビラテロンとの組み合わせに関する。

上記組み合わせは、プレドニゾンを更に含むことができる。

「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を含み、１つの成分が単数又は複数の他の成分全体にいくぶん均等に分散されている固体状態（液体又は気体状態の対語として）にある系を意味する。成分の該分散体が、系が全体にわたって化学的に及び物理的に均一又は均質であるようなものであるか、あるいは熱力学において定義される１相からなるような場合、そのような固体分散体は本明細書において「固溶体」と呼ばれる。固溶体は好ましい物理的系であり、それは通常その中の成分がそれらが投与される生物にとって容易に生物学的利用可能であるからである。この利点はおそらく、該固溶体が胃液などの液体媒体と接触するときに液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は、固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性又は微結晶性固体相からの成分の溶解に必要なエネルギーより小さいという事実に帰することができる。

「固体分散体」という用語は、全体にわたって固溶体より均質性が低い分散体も含む。そのような分散体は全体にわたっては化学的及び物理的に均一でないか又は１つより多い相を含む。例えば、「固体分散体」という用語は、少なくとも１つの成分（ａ）及び（ｂ）を含み、かつ、非晶質、微結晶性、若しくは結晶性の（ａ）、又は非晶質、微結晶性、若しくは結晶性の（ｂ）、又は両方が、（ｂ）又は（ａ）を含む他の相、あるいは（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散されているドメイン又は小領域を有する、固体状の系にも関する。該ドメインは、何らかの物理的特徴によって明確に特色付けられ、全体としての系のサイズと比較してサイズが小さく、かつ系全体に均等に及び無作為に分布している領域である。

ＡＲＮ−５０９が非結晶相内にある固体分散体又は粒子が好ましく、その理由は、そのような固体分散体又は粒子は、ＡＲＮ−５０９の一部又は全部が微結晶又は結晶形態にあるものより本質的に速い溶解速度を有するからである。

あるいは、固体分散体は、非晶質若しくは微結晶のＡＲＮ−５０９、又は非晶質又は微結晶のＨＰＭＣＡＳが、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固溶体中にいくぶん均等に分散されている分散体の形態であってもよい。

本発明の一態様において、ＡＲＮ−５０９は、本明細書に記載される固体分散体中に非晶質形態で存在する。

本発明の一態様において、本明細書に記載される固体分散体は固溶体である。

固体分散体の調製するための様々な方法が存在し、該方法としては、例えば、溶融押出（例えば高温溶融押出）、噴霧乾燥、及び溶液蒸発、特に高温溶融押出及び噴霧乾燥が挙げられ、噴霧乾燥が好ましい。

本発明による粒子は、最初に成分の固体分散体を調製し、次いで、任意追加的に、その分散体を粉砕又は摩砕することにより製造することができる。

溶融押出プロセスは：
ａ）ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを混合する工程と、
ｂ）任意選択的に、こうして得られた混合物と添加剤とをブレンドする工程と、
ｃ）こうして得られたブレンド物を均一な溶融物が得られるまで加熱する工程と、
ｄ）こうして得られた溶融物を１つ又は複数のノズルを介して押し出す工程と、
ｅ）溶融物をそれが固化するまで冷却する工程と、を含む。

「溶融物」及び「溶融」という用語は、固体状態から液体状態への変化を意味するだけではなく、ガラス状の状態又はゴム状の状態への遷移も指すことができ、その場合に混合物の１つの成分が他の成分中にいくぶん均質に埋め込まれるようになることができる。特定の場合には、１つの成分が溶融物であり、他の成分が溶融物中に溶解して溶液を形成し、該溶液は、冷却されると、有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。

溶融押し出しの重要なパラメータの１つは、溶融押出作業時の温度である。本発明の溶融押出プロセスでは、作業温度は、好ましくは約１６０℃〜約１９０℃の範囲、より好ましくは約１６０℃〜１７５℃の範囲である。下限温度は、ＡＲＮ−５０９が所与の一連の押出条件での押出中に依然として溶融状態である点によって規定される。ＡＲＮ−５０９が完全に溶融されていない場合、押出物は望ましいバイオアベイラビリティを提供することができない。混合物の粘度が高すぎる場合、溶融押出プロセスが困難になる。高温では、成分は許容され得ない程度まで分解する場合がある。当業者は、最も適切な温度範囲を用いるべきであることを認識するであろう。

成分は、加熱要素とあまりにも長く接触したままだと分解し始める場合があるので、押出速度も重要である。

当業者は、上記の所与の範囲内で溶融押出プロセスのパラメータを最適化することができることが分かるであろう。作業温度は用いられる押出機の種類又は押出機内の形状の種類によっても決定される。押出機における成分の溶融、混合、及び溶解に必要なエネルギーのほとんどは、加熱要素によって与えることができる。しかしながら、押出機内の材料の摩擦も実質的量のエネルギーを混合物に与え、成分の均一な溶融物の形成を助けることができる。

当業者は、本発明の主題の調製に最も適した押出機（例えば、１軸押出機、２軸押出機、又は多軸押出機など）を認識するであろう。

また、適切な溶媒中の成分の混合物を噴霧乾燥することにより、該成分の固体分散体、又は該成分の固体分散体を含む若しくは該成分の固体分散体からなる粒子が得られるので、噴霧乾燥は、特に、ＨＰＭＣＡＳが押出条件に耐えるのに十分な安定性を有していない場合に、及び残留溶媒を固体分散体から有効に除去することができる場合に、溶融押出プロセスの有用な代替方法であり得る。更に別の考えられる調製法は、適切な溶媒中で成分の混合物を調製すること、該混合物を広い表面上に注いで薄膜を形成すること、及び該薄膜から溶媒を蒸発させることからなる。

噴霧乾燥に適した溶媒は、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳ、特にＨＰＭＣＡＳ ＬＧ又はＨＰＭＣＡＳ ＬＦが混和可能な任意の有機溶媒であり得る。本発明の一態様では、溶媒の沸点は、固体分散体のＴｇ（ガラス転移温度）よりも低い。更に、溶媒は、比較的毒性が低く、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）のガイドラインによって許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、噴霧乾燥プロセスに続く、例えばトレイ乾燥などの後乾燥工程を必要とし得る。溶媒としては、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、及びブタノール、特にメタノール；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトン；エステル、例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル；並びに様々な他の溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。より低い揮発性の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドも使用することができる。本発明の一態様では、噴霧乾燥に適した溶媒は、溶媒の混合物である。本発明の一態様において、噴霧乾燥するための溶媒は、アルコールとジクロロメタンの混合物、特に、メタノールとジクロロメタンの混合物であり、より具体的には、メタノールとジクロロメタンの６：４（ｗ：ｗ）又は５：５（ｗ／ｗ）混合物であり、６：４（ｗ：ｗ）の混合物が好ましい。

本明細書に記載される粒子は、約１５００μｍ、約１０００μｍ、約５００μｍ、約４００μｍ、約２５０μｍ、約２００μｍ、約１５０μｍ、約１２５μｍ、約１００μｍ、約７０μｍ、約６５μｍ、約６０μｍ、約５５μｍ、約５０μｍ、約４５μｍ、約４０μｍ、約３μｍ、約３０μｍ、約２５μｍ、又は約２０μｍのｄ⁵⁰を有する。噴霧乾燥によって得られる粒子は、好ましくは、約２０μｍ〜約１００μｍの範囲のｄ⁵⁰値、特に約２０μｍ〜約７０μｍの範囲のｄ⁵⁰値、より具体的には、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、又は約７０μｍの範囲のｄ⁵⁰値を有する。

本明細書において用いる場合、ｄ⁵⁰という用語は、当業者に既知の従来の意味を有し、当該技術分野において既知の粒径測定技術、例えば、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、レーザ回折、又は分離板型遠心沈降によって測定することができる。本明細書で言及するｄ⁵⁰は、粒子の体積分布に関連付けられてもよい。その場合、「５０μｍのｄ⁵⁰」とは、粒子の体積の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径を有することを意味する。言及した他の粒径についても同様に当てはまる。同じような方法で、ｄ⁵⁰粒径は、粒子の重量分布に関連付けられてもよい。その場合、「５０μｍのｄ⁵⁰」とは、粒子の重量の少なくとも５０％が５０μｍ未満の粒径を有することを意味する。言及した他の粒径についても同様に当てはまる。通常、体積及び重量分布は、平均粒径に関して同一又はほぼ同一の値をもたらす。

粒径は、錠剤形成速度、特に、大規模な特定の剤形又は製剤の流動性、したがって製造可能性、及び最終生成物の品質を決定する重要な因子であり得る。例えば、カプセルでは、粒径は、好ましくは、約１００〜約１５００μｍ（ｄ⁵⁰）の範囲であってもよく、錠剤では、粒径は、好ましくは２５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ（ｄ⁵⁰）未満である。粒子が小さすぎると（＜１０〜２０μｍ）、打錠機に粘着してしまい、製造可能性の問題が生じる場合が多い。

本明細書に記載される粒子又は固体分散体は、１種又は複数種の製薬的に許容される賦形剤、例えば、可塑剤、着香料、着色剤、防腐剤などを更に含むことができる。特に高温溶融押出によって調製する場合には、該賦形剤は熱感受性であってはならず、言い換えると、それらは溶融押出機の作業温度で認識され得る崩壊又は分解を示してはならない。

好適な可塑剤は製薬学的に許容されるものであり、低分子量ポリアルコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリエチレングリコール類、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール；１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する他のポリエチレングリコール類；２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する他のポリプロピレングリコール類；グリコールエーテル類、例えばモノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；エステル型可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリル；並びにアミン類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン；トリエチレンテトラミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、低分子量ポリエチレングリコール類、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール類、及び特にプロピレングリコールが好ましい。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子又は固体分散体は可塑剤を含有しない。

本発明の固体分散体又は粒子は、治療的に有効な量のＡＲＮ−５０９を含む医薬製剤に調製されることができる。まず第１に、錠剤及びカプセルなどの経口的投与のための医薬製剤が意図されているが、本発明の固体分散体又は粒子を、例えば直腸投与のための医薬製剤の製造に用いることもできる。好ましい製剤は、錠剤として成形される経口的投与に適合させられた製剤である。それらは通常の成分又は賦形剤（製薬的に許容される担体）を用い、通常の錠剤形成機を用いて、通常の錠剤形成法により製造することができる。そのような製剤の哺乳類による嚥下を容易にするために、製剤、特に錠剤に、適切な形状を付与するのが有利である。錠剤上のフィルムコートは、錠剤を嚥下できる容易さに更に寄与する。

本発明の製剤、特に錠剤は、１種又は複数種の従来の賦形剤（製薬的に許容される担体）、例えば、崩壊剤、希釈剤、充填剤、結合剤、緩衝剤、潤滑剤、滑剤、増粘剤、甘味剤、着香料、及び着色剤などを含むことができる。いくつかの賦形剤は複数の目的に役立つことができる。好ましくは、本発明の製剤は、崩壊剤、希釈剤又は充填剤、潤滑剤、及び滑剤を含む。

好適な崩壊剤は大きい膨張率を有するものである。その例は親水性で水に不溶性又は水溶性度が低い架橋ポリマー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及びクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明による錠剤中の崩壊剤の量は、便宜上、約３〜約１５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは約３〜７％の範囲であってよく、特に約５％（ｗ／ｗ）である。崩壊剤は本来、大量に用いられると徐放製剤をもたらすので、崩壊剤を希釈剤又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利である。

多様な材料を希釈剤又は充填剤として用いることができる。例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、セルロース（例えば微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標））、ケイ化微結晶セルロース）、二水和若しくは無水二塩基性リン酸カルシウム、及び当該技術分野において既知の他のもの、並びに及びそれらの混合物（例えば、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として商業的に入手可能なラクトース一水和物（７５％）と微結晶セルロース（２５％）の噴霧乾燥混合物）である。微結晶セルロース及びケイ化微結晶セルロースが好ましい。錠剤中の希釈剤又は充填剤の量は、便宜上、約２０％〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であることができ、好ましくは約５５％〜約６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。

潤滑剤及び滑剤は、ある種の剤形の製造において用いることができ、通常は錠剤を製造する場合に用いられる。潤滑剤及び滑剤の例は、水素化植物油、例えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、コロイド無水シリカ、タルク、それらの混合物、及び当該技術において既知の他のものである。興味深い滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムとコロイドシリカの混合物である。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。好ましい滑剤はコロイド無水シリカである。

滑剤は、概して、合計錠剤重量の０．２〜７．０％、具体的には０．５〜１．５％、より具体的には１〜１．５％（ｗ／ｗ）を構成する。

潤滑剤は、概して、合計錠剤重量の０．２〜７．０％、具体的には０．２〜１％、より具体的には０．５〜１％（ｗ／ｗ）を構成する。

着色剤及び顔料などの他の賦形剤も本発明の製剤に加えることができる。着色剤及び顔料は、二酸化チタン及び食物に適した染料を含む。着色剤は本発明の製剤における任意成分であるが、用いられる場合、着色剤は合計錠剤重量に基づいて最高３．５％の量で存在することができる。

着香料は製剤において任意であり、合成香味油及び風味付け用芳香性物質又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物、並びにそれらの組み合わせから選択することができる。これらは桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油を含むことができる。着香料としてやはり有用なのは、バニラ、柑橘油、例えばレモン、オレンジ、グレープ、ライム、及びグレープフルーツなど、フルーツエッセンス、例えばリンゴ、バナナ、ナシ、もも、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどである。着香料の量は、所望の感覚刺激効果を含むいくつかの因子に依存し得る。一般に、着香料は、約０％〜約３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

当該技術分野において既知のとおり、錠剤ブレンド物を錠剤形成の前に乾式−粒状化又は湿式粒状化することができる。他の点では錠剤形成プロセス自体は標準的であり、通常の錠剤プレスを用いて、成分の所望のブレンド物又は混合物から適した形状に錠剤を成形することにより容易に実行される。

本発明の錠剤は、味を改良するため、嚥下の容易さ及び優美な外観を与えるために、更にフィルムコーティングされてもよい。多くの好適なポリマー系フィルムコーティング材料が当該技術分野において既知である。好ましいフィルムコーティング材料は、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２１００３６ Ｇｒｅｅｎである。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特にＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ、及びアクリレート−メタクリレートコポリマーなどの他の好適なフィルム形成ポリマーも、本明細書において用いることができる。フィルム形成ポリマーの他に、フィルムコートは、可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び、任意追加的に、顔料（例えば二酸化チタン）を更に含むことができる。フィルムコーティング懸濁液は、接着防止剤としてタルクも含有することができる。本発明による錠剤では、フィルムコートは、重量で、合計錠剤重量の約３％（ｗ／ｗ）以下の割合であるのが好ましい。

好ましい製剤は、本明細書に記載される粒子又は固体分散体の重量が、製剤の総重量の２０〜４０％、特に３０〜４０％である製剤である。

本発明は更に、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳをブレンドすることと、該ブレンド物を約１６０℃〜約１９０℃の温度で押出加工することと、を含む、本明細書に記載される固体分散体の調製プロセスに関する。

本発明は更に、ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳをブレンドすることと、該ブレンド物を約１６０℃〜約１９０℃の温度で押出加工することと、押出物を粉砕することと、任意選択的に、粒子を篩別することと、を含む、本明細書に記載される粒子の調製プロセスに関する。

使用可能な好適な押出機は、Ｈａａｋｅ小型押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ １８ｍｍ押出機、及びＬｅｉｓｔｒｉｔｚ ２７ｍｍ押出機である。

本発明は更に、適切な溶媒中でＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを混合することと、該混合物を噴霧乾燥させることと、を含む、本明細書に記載される粒子又は固体分散体の調製プロセスに関する。一態様では、適切な溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物である。一態様では、適切な溶媒は、混合物中のジクロロメタンとメタノールとの重量比が４：６又は５：５であり、４：６が好ましい、ジクロロメタンとメタノールの混合物である。

本明細書に記載される固体分散体又は粒子を調製するためのＡＲＮ−５０９の好ましい結晶形態は、無水結晶形態である形態Ｂである（下文を参照のこと、また、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１８４６８１号も参照のこと）。

本発明の別の目的は、特に錠剤又はカプセルの形態の、本明細書に記載される医薬製剤の調製プロセスであって、治療的に有効な量の本明細書に記載される固体分散体又は粒子を、製薬的に許容される担体とブレンドすること、及び該ブレンド物を錠剤に圧縮すること又は該ブレンド物をカプセルに充填することを特徴とする、調製プロセス、を提供することである。

更に、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、特にヒトに投与、特に経口投与するための医薬製剤を調製する際に使用するための、本明細書に記載される固体分散体又は粒子に関する。

更に、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などに罹患した哺乳類、特にヒトに投与、特に経口投与するための医薬製剤を調製するための、本明細書に記載される固体分散体又は粒子の使用に関する。

本発明はまた、哺乳類、特にヒトにおける、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などの治療方法に関し、該治療方法は、有効抗癌量の本明細書に記載される医薬製剤を、哺乳類、特にヒトに、特に経口的に投与することを含む。

本発明は、更に、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などを治療するための薬剤の製造のための、本明細書中で特定される医薬製剤の使用に関する。又は、代替的に、本発明は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）関連疾患又は病態、具体的には癌、より具体的には前立腺癌、例えば、限定するものではないが、去勢抵抗性前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌、生化学的に再発したホルモン感受性陽性前立腺癌、又は高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌などの治療で用いるための、本明細書中で特定される医薬製剤に関する。

本発明はまた、容器と、本明細書に記載される医薬製剤と、パッケージに付随する指示書とを含む、商業的販売に適した製薬学的パッケージに関する。

本明細書において数値に関連して使用される「約」という用語は、数値との関連において通常の意味を有することを意味する。必要に応じて、「約」という単語は、数値±１０％、又は±５％、又は±２％、又は±１％で置き換えられてもよい。

本明細書で引用される全ての文献は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

実施例１：ＡＲＮ−５０９の形態
異なる（結晶）形態のＡＲＮ−５０９を調製するために、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１８４６８１号を参照する。異なる（結晶又は非晶質）形態のＡＲＮ−５０９を使用して、本発明による固体分散体、粒子、又は製剤を調製することができる。

本発明による固体分散体、粒子、又は製剤の調製に用いるためのＡＲＮ−５０９の好ましい形態は、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂであり、形態Ｂは無水結晶である。形態Ｂを、ＡＲＮ−５０９の形態Ａ（回折データを含む国際公開第２０１３／１８４６８１号を参照する）をＵＳＰ水に懸濁させ、スラリーを５５±５℃まで加熱し、この温度で少なくとも２４時間保持した後、スラリーを２５±５℃まで冷却することによって調製した。得られたスラリーを濾過し、湿ケーキをＵＳＰ水で１回洗浄した。湿ケーキをフィルタから取り出し、真空下で乾燥させて、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂを得た。以下の実施例２の参照も行う。

形態Ａの溶解度：水に対して０．０１ｍｇ／ｍＬ。

形態Ｂの溶解度：水に対して０．００４ｍｇ／ｍＬ。

（実施例２）
ＡＲＮ−５０９の形態Ｂの特性評価
粉末ＸＲＤ
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ ＭＰＤ回折計上でＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行なった。機器にはＣｕ ＬＦＦ Ｘ線管が備えられている。

化合物をゼロバックグラウンド試料ホルダー上に広げた。

ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸ線粉末回折パターンは、ハローのない回折ピークを示し、この化合物が結晶性生成物として存在することを示している。ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＸＲＤパターンを図１に示す。

赤外分光測定（マイクロＡＴＲ−ＩＲ）
好適なマイクロＡＴＲアクセサリを使用して試料を分析した。

ＡＲＮ−５０９の形態Ｂのスペクトルを図２に示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
化合物を、標準的なアルミニウムのＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔの試料皿中に移した。試料皿を適した覆いで密閉し、ＲＣＳ冷却装置が備えられたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００ ＭＴＤＳＣ上でＤＳＣ曲線を記録した。以下のパラメータを用いた：

ＡＲＮ−５０９の形態ＢのＤＳＣ曲線は、生成物の溶融は１９４．９℃で起こり、融解熱は７３Ｊ／ｇであったことを示している。これについては、図３を参照されたい。

実施例３．１：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧ １：３の固体分散体の調製：

^a加工中に除去

ジクロロメタン及びメタノールを適切な容器に移し、攪拌を開始した。攪拌を継続しながら、ＡＲＮ−５０９の形態Ｂをこの溶媒混合物に加え、溶解するまで攪拌した。ＨＰＭＣＡＳを溶液に加え、一晩攪拌した。帯黄色の粘稠な混濁混合物を得た。格子状のフィルタで混合物をインライン濾過した。混合物を、好適な噴霧乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏ Ａ／Ｓ ＰＳＤ３）を使用して、次のパラメータで噴霧乾燥させた：供給流速７５ｋｇ／時間、出口温度４６℃、凝縮器温度−９℃。

噴霧乾燥物（ＳＤＰ）を、好適な乾燥機、例えば箱形乾燥機の中で、真空、窒素流、及び乾燥温度４０℃を用いて乾燥させた。

実施例３．２：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ １：３の固体分散体を含む錠剤の調製

^a植物グレード
３０，０００錠当たり

ＳＤＰを篩別し、好適なブレンダーを用いてコロイド無水シリカの一部（１０／１３）と混合して均質なブレンドを得た。クロスカルメロースナトリウムの一部（１／２）及び微結晶セルロース（全部）を篩別し、ブレンド物に加え、好適なブレンダーを使用して混合した。好適な圧縮技術（例えばローラー圧縮）を用いて乾燥粒状物を形成した。ケイ化微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムの残り（１／２）、及びコロイド無水シリカ（３／１３）を篩別し、乾燥粒状物に加え、好適なブレンダーを使用して混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩別し、ブレンド物に加え、好適なブレンダーを使用して混合した。

好適な錠剤プレスを使用してブレンド物を圧縮し、（６０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含有する）錠剤を得た。

実施例３．３：コーティング錠剤の調製

^a加工中に除去
８５７錠剤のバッチ当たり

精製水を好適な容器に移した。コーティング粉体を加え、好適な混合機で混合した。好適なコータを使用して内核錠をコーティング懸濁液でフィルムコートした。

実施例４．１：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ １：２の固体分散体の調製

^a加工中に除去

（報告した量はＳＤＰ（噴霧乾燥物）１ｇ当たりである。）

アセトンを好適な容器に移し、ＨＰＭＣＡＳ及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを加えた。好適な混合機を使用して各成分を混合した後、混合物を、好適な噴霧乾燥機（例えば、Ｂｕｃｈｉ ｍｉｎｉ噴霧乾燥機）を使用して、次のパラメータで噴霧乾燥させた：噴霧速度６．２〜６．７グラム／分、出口温度４６℃〜４９℃、凝縮器温度−１８℃〜−２１℃。

噴霧乾燥物（ＳＤＰ）を好適な乾燥機、例えば箱形乾燥機の中で、真空、窒素流、及び乾燥温度４０℃を用いて乾燥させた。

実施例４．２：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ １：２の固体分散体を含む錠剤の調製

（錠剤１つ当たりの量）

ＳＤＰ、ケイ化微結晶セルロースの一部（７１１０／９４４８）、コロイド無水シリカの一部（１０／１３）、及びクロスカルメロースナトリウムの一部（１／２）を篩別し、好適なブレンダーを使用して混合して均質なブレンド物を得た。好適な圧縮技術を用いて乾燥粒状物を形成した。ケイ化微結晶セルロースの残り（２３３８／９４４８）、コロイド無水シリカ（３／１３）、及びクロスカルメロースナトリウム（１／２）を篩別し、乾燥粒状物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩別し、ブレンド物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。好適な錠剤プレスを使用してブレンド物を錠剤に圧縮した。

実施例５．１：高温溶融押出（ＨＭＥ）によるＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ １：３の固体分散体の調製

（報告した量はＨＭＥ品１ｇ当たりである。）

ＨＰＭＣＡＳ及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを、好適な容器の中で好適なブレンダーを使用してブレンドした。高温溶融押出は、Ｈａａｋｅ押出機で、フラッシュモード（flush mode）、最大温度１８０℃、スクリュー速度５０ｒｐｍで行われた。高温溶融押出物を取集し、好適なミルで摩砕した。摩砕された高温溶融押出物を、好適な篩（２５０μｍ）を使用して篩別した。

実施例５．２：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ １：３の固体分散体を含む錠剤の調製（ＨＭＥ）

（錠剤１つ当たりの量）

（錠剤１つ当たりの量）

ケイ化微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びコロイド無水シリカを篩別し、好適なブレンダーを使用して高温溶融押出物と混合し、均質なブレンド物を得た。ステアリン酸マグネシウムを篩別し、ブレンド物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。偏心打錠プレスを使用してブレンド物を錠剤に圧縮した。

実施例６．１：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ １：３の固体分散体の調製（ＳＤＰ）

^a加工中に除去
（報告した量はＳＤＰ（噴霧乾燥物）１ｇ当たりである。）

アセトンを好適な容器に移し、ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ及びＡＲＮ−５０９の形態Ｂを加えた。好適な混合機を使用して各成分を混合した後、混合物を、好適な噴霧乾燥機（例えば、Ｂｕｃｈｉ ｍｉｎｉ噴霧乾燥機）を使用して、次のパラメータで噴霧乾燥させた：噴霧速度５．９〜６．６グラム／分、出口温度４６℃〜４９℃、凝縮器温度−１５℃〜−２１℃。

噴霧乾燥物（ＳＤＰ）を好適な乾燥機、例えば箱形乾燥機の中で、真空、窒素流、及び乾燥温度４０℃を用いて乾燥させた。

実施例６．２：ＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳ １：３の固体分散体を含む錠剤の調製

（錠剤１つ当たりの量）

（錠剤１つ当たりの量）

ＳＤＰ、ケイ化微結晶セルロースの一部（２９５５／４１２４）、コロイド無水シリカの一部（１０／１３）、及びクロスカルメロースナトリウムの一部（１／２）を篩別し、好適なブレンダーを使用して混合して均質なブレンド物を得た。好適な圧縮技術を用いて乾燥粒状物を形成した。ケイ化微結晶セルロースの残り（１１６９／４１２４）、コロイド無水シリカ（３／１３）、及びクロスカルメロースナトリウム（１／２）を篩別し、乾燥粒状物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩別し、ブレンド物に加え、好適なブレンダーを使用して更に混合した。偏心打錠プレスを使用してブレンド物を錠剤に圧縮した。

バイオアベイラビリティ試験
試験システム
種：マーシャルビーグル犬
供給元：マーシャルファーム、イタリア／ＵＳＡ
性別及び年齢：雄（ｎ＝１２）、約１〜７歳
体重：実験段階の開始時に８〜１３ｋｇ

食事及び給水：
常に水へのアクセスを提供する
投薬：投薬後±２時間まで、投薬前に約２１時間にわたって断食。その後、イヌは、午後遅くまで食べ物に自由にアクセスした。

試験化合物及び製剤
製剤１：ＡＲＮ−５０９−ＨＰＭＣ ＡＳ−ＬＦ比１／３のＳＤＰを含有する６０ｍｇの錠剤
製剤２：ＡＲＮ−５０９−ＨＰＭＣ ＡＳ−ＬＦ比１／３のＨＭＥを含有する６０ｍｇの錠剤
製剤３：各カプセルが３０ｍｇのＡＲＮ−５０９を含有しているソフトゲルカプセルに充填した非水性の脂質ベースの溶液

血液試料採取及び血漿製剤
血液サンプル（ＥＤＴＡ上に２ｍＬ）を頸静脈から採取した。採取から１時間以内に、血液サンプルを遠心分離機にかけ、遠心分離の開始後２時間以内に、血漿を冷凍庫の中で保存した。

バイオアナリシス
全試験サンプルを、修正されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。全サンプルには、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを行う前に選択的サンプルクリーンアップ（selective sample cleanup）が施された。

非キラルな逆相液体クロマトグラフィーを用いてＨＰＬＣ分離を行った。後続のＭＳ／ＭＳ分析は、三連四重極質量分析法を用いて多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで化合物用に最適化して行った。試験サンプルの濃度範囲を網羅するように作製した検量線に対してサンプルを定量した。検量線は試験サンプルと同一のマトリックスで作製した。分析バッチごとに、サンプルと同一のマトリックスで調製した独立の品質管理サンプルを、試験サンプルと共に検量線を用いて分析した。全ての分析バッチは、現在のＦＤＡのガイドラインに沿って、検量線及びＱＣ合否基準に基づいて合否が決定された。

データ解析
個体の血漿濃度−時間プロファイルを、認証されたＰｈｏｅｎｉｘソフトウェアを使用する薬物動態解析に供した。リニアアップ／ログダウン台形法を用いたノンコンパートメント解析を全データに使用した。

結果
３つの製剤を１回経口投与した後の雄のビーグル犬における、ＡＲＮ−５０９の平均Ｃ_max、Ｔ_max、ＡＵＣ、及びＦ_rel値を以下に示す。

¹⁾動物の大部分におけるＴ_lastは１６８時間であった。²⁾ｎ＝３

製剤１：ＨＰＭＣ ＡＳ−ＬＦ比１／３（ＳＤＰ）
製剤２：ＨＰＭＣ ＡＳ−ＬＦ比１／３（ＨＭＥ）
製剤３：ソフトゲル参照カプセル

実施例３．１及び５．１の粉末に対して実施した安定性試験
試験は、ＬＤＰＥ／Ａｌｕバッグに詰めた粉末に対して行われた。

１．外観試験
以下の表ａ１及びａ２に示す異なる保存条件で保存した実施例３．１及び実施例５．１の粉末の目視検査を行った。

結果を下の表ａ１及び表ａ２に報告する。

２．含水量
含水量を、米国薬局方、欧州薬局方（ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ）に従って蒸発電量カールフィッシャー測定（vaporized coulometric Karl Fischer determination）により測定した。

実施例３．１又は実施例５．１の粉末は、下の表ａ１又は表ａ２に示すとおりに保存された。

約５０．００ｍｇ（±５．００ｍｇ）の試料をバイアル瓶に正確に量り入れ、バイアル瓶をしっかりと固定した。

結果を下の表ａ１又は表ａ２に報告する。

以下の器具類、試薬、及び溶液、並びにパラメータを使用した。

器具類
電量計：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の８３１ ＫＦ電量計
オーブン：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の７７４オーブンサンプルプロセッサ
発生電極：振動板電極Ｍｅｔｒｏｈｍ ６．０３４４．１００
指示電極：ダブル白金ワイヤ電極Ｍｅｔｒｏｈｍ ６．０３４１．１００

試薬及び溶液
陽極液：ハイドラナール−クーロマットＡＧオーブン（Ｆｌｕｋａ ３４７３９）
陰極液：ハイドラナール−クーロマットＣＧ（Ｆｌｕｋａ ３４８４０）
水質基準：ハイドラナール水質基準１．００（Ｆｌｕｋａ ３４８２８）

オーブンパラメータ
キャリアガス：Ｎ₂
流速：設定値６０ｍＬ／分
最低読取り値２０ｍＬ／分
オーブン温度：１２０℃

電量計パラメータ
滴定パラメータ
注出時間：６０秒
ドリフト補正：自動
開始条件
一時停止：６０秒
起動ドリフト：最大１２μｇ／分
時間条件ＯＫ：１０秒
停止パラメータ
関連ドリフト（Rel. drift）：５μｇ／分

システムの適合要件を満たしている場合には、代替の電量計パラメータを使用することができる。

３．結晶質ＡＲＮ−５０９を検出するためのｐＸＲＤ試験
異なる保存条件下で保存した実施例３．１及び実施例５．１の粉末の物理的安定性を、粉末Ｘ線回折により追跡調査した。これら粉末のＸＲＤパターンを、時間ゼロにおいて測定した対応する粉末（非晶質物）のＸＲＤパターンと比較した。

粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダーに移した。試料のＸ線測定を行った。

結果を下の表ａ１又は表ａ２に報告する。

以下の器具類及びパラメータを使用した。

器具類
Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計ＰＷ３０５０／６０
Ｘ線管Ｃｕ ＬＦＦ ＰＷ３３７３／１０
検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
試料ステージ：スピナー
試料ホルダー：ゼロバックグラウンド試料ホルダー

機器設定
スピナー回転時間：１ｒｐｓ
発生器電圧：４５ｋＶ
発生器電流：４０ｍＡ

Ｘ線ビーム経路内の光学部品
入射ビーム路：
プログラム可能な発散スリット：照射幅１５ｍｍ
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
ビームマスク：１５ｍｍ
散乱防止スリット：１°
ビームナイフ＋

回折ビーム路：
プログラム可能な散乱防止スリット：１°
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
フィルタ：Ｎｉ

機器パラメータ
ジオメトリ：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
放射線：ＣｕＫα
ステップサイズ：０．０２°
走査範囲：３°２θ〜５０°２θ
ステップ当たりの計数時間：６０秒

^a合格：白色〜淡黄色、微粒〜顆粒状の粉末

^a合格：白色〜淡黄色−褐色、微粒〜顆粒状の粉末

外観に関し、異なる保存条件にて医薬品中間体粉末を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

含水量に関し、異なる保存条件にて医薬品中間体粉末を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

結晶化度に関し、異なる保存条件にて医薬品中間体粉末を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

４．ＡＲＮ−５０９−クロマトグラフィー純度のアッセイ
異なる保存条件下で保存された実施例３．１及び実施例５．１の粉末におけるＡＲＮ−５０９の濃度及びその分解生成物を、ＵＶ検出による勾配逆相ＵＨＰＬＣによって決定した。

粉末は、下の表ｂ１及び表ｂ２に示されるとおりに保存した。

約２４０．００ｍｇの粉末を２５０ｍＬの体積測定用のフラスコの中に正確に量り入れた。約１２５ｍＬのアセトニトリルをメスシリンダーで加え、全部を機械的に３０分間振盪し、マーカーの下側１ｃｍになるまで水で一定容積に希釈した。全部を手で激しく振り混ぜた。試料溶液を室温に平衡化し、水で一定容積に希釈した。濾過する直前に、体積測定用のフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を、耐化学性を有する０．２μｍのフィルタに通して濾過した。最初の３ｍＬの濾液は廃棄物容器の中に捨て、体積測定用のフラスコの中に戻さなかった。

試料溶液は、冷蔵庫に入れて保存し、光から保護した（密閉型キャビネット）場合には、４日間安定している。

結果を下の表ｂ１及び表ｂ２に報告する。

次の溶液及び器具類及びパラメータを使用した。

移動相
移動相Ａ
１０ｍｍ ＮＨ₄Ａｃ＋０．１％ ＴＦＡ／アセトニトリル（９０／１０、ｖ／ｖ）。

移動相Ｂ
アセトニトリル

同定、アッセイ、及びクロマトグラフィー純度のためのＵＨＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：４５℃
オートサンプラー温度：５℃
流速：０．４０ｍＬ／分
検出：ＵＶ
波長：２６８ｎｍ
注入量：３μＬ
データ収集時間：３５分
分析実行時間：４０分

下表に示されるとおりに線形勾配をプログラムした。

異なる保存条件にて医薬品中間体粉末を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

５．水分活性
水分活性は、Ｎｏｖａｓｉｎａ ａ_w−メーターを用いて測定した。

試験は実施例３．１及び５．１の粉末に対して行われた。

結果を下の表ｃ１及び表ｃ２に報告する。

実施例３．３の錠剤に対して実施した安定性試験
試験は、乾燥剤（シリカゲル）を備えたＨＤＰＥボトルの中で保存した錠剤に対して行われた。

１．外観試験
下の表１に示す異なる保存条件で保存した実施例３．３の錠剤の目視検査を行った。

結果を下の表１に報告する。

２．含水量
含水量を、米国薬局方、欧州薬局方（ＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ）に従って蒸発電量カールフィッシャー測定により測定した。

実施例３．３の錠剤を、下の表１に示すとおりに保存した。

Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｘｅｒ Ｍｉｌｌを使用して錠剤を粉砕した。粉砕直後に、約５０．００ｍｇ（±５．００ｍｇ）の試料をバイアル瓶に正確に量り入れ、バイアル瓶をしっかりと固定した。

結果を下の表１に報告する。

以下の器具類、試薬、及び溶液、並びにパラメータを使用した。

器具類
電量計：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の８３１ ＫＦ電量計
オーブン：Ｍｅｔｒｏｈｍ社製の７７４オーブンサンプルプロセッサ
発生電極：振動板電極Ｍｅｔｒｏｈｍ ６．０３４４．１００
指示電極：ダブル白金ワイヤ電極Ｍｅｔｒｏｈｍ ６．０３４１．１００

試薬及び溶液
陽極液：ハイドラナール−クーロマットＡＧオーブン（Ｆｌｕｋａ ３４７３９）
陰極液：ハイドラナール−クーロマットＣＧ（Ｆｌｕｋａ ３４８４０）
水質基準：ハイドラナール水質基準１．００（Ｆｌｕｋａ ３４８２８）

オーブンパラメータ
キャリアガス：Ｎ₂
流速：設定値６０ｍＬ／分
最低読取り値２０ｍＬ／分
オーブン温度：１２０℃

電量計パラメータ
滴定パラメータ
注出時間：６０秒
ドリフト補正：自動
開始条件
一時停止：６０秒
起動ドリフト：最大１２μｇ／分
時間条件ＯＫ：１０秒
停止パラメータ
関連ドリフト（Rel. drift）：５μｇ／分

システムの適合要件を満たしている場合には、代替の電量計パラメータを使用することができる。

^a合格：緑がかった楕円形の錠剤
光ＩＣＨ：２００Ｗ・ｈ／ｍ²以上の積分近ＵＶエネルギー（near UV energy）、１２００ｋｌｕｘ・ｈ以上の全体照明

外観に関し、異なる保存条件にて医薬品中間体粉末を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

含水量のわずかな増加が観察された。

３．結晶質ＡＲＮ−５０９を検出するためのｐＸＲＤ試験
異なる保存条件下で保存した実施例３．３の異なる錠剤の物理的安定性を、粉末Ｘ線回折により追跡調査した。これら錠剤のＸＲＤパターンを、時間ゼロにおいて測定した対応する錠剤（非晶質物）のＸＲＤパターンと比較した。

乳棒と乳鉢を使用して１つの錠剤を軽く粉砕して微粉にした。バックローディング技法を用いて粉末を１６ｍｍの試料ホルダー内に仕込んだ。試料のＸ線測定を行った。

結果を下の表２に報告する。

以下の器具類及びパラメータを使用した。

器具類
Ｐｈｉｌｉｐｓ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計ＰＷ３０５０／６０
Ｘ線管Ｃｕ ＬＦＦ ＰＷ３３７３／１０
検出器：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
試料ステージ：スピナー
試料ホルダー：空洞径１６ｍｍ、空洞深さ２．５ｍｍ

機器設定
スピナー回転時間：１ｒｐｓ
発生器電圧：４５ｋＶ
発生器電流：４０ｍＡ

Ｘ線ビーム経路内の光学部品
入射ビーム路：
プログラム可能な発散スリット：照射幅１０ｍｍ
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
ビームマスク：１０ｍｍ
散乱防止スリット：１°
ビームナイフ＋

回折ビーム路：
プログラム可能な散乱防止スリット：１°
ソーラースリット：０．０４ｒａｄ
フィルタ：Ｎｉ

機器パラメータ
ジオメトリ：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
放射線：ＣｕＫα
ステップサイズ：０．０２°
走査範囲：３°２θ〜５０°２θ
ステップ当たりの計数時間：１００秒

光線ＩＣＨ：２００Ｗ・ｈ／ｍ²以上の積分近ＵＶエネルギー、１２００ｋｌｕｘ・ｈ以上の全体照明

異なる保存条件にて製剤を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

４．ＡＲＮ−５０９−クロマトグラフィー純度のアッセイ
異なる保存条件下で保存された実施例３．３の錠剤におけるＡＲＮ−５０９の濃度及びその分解生成物を、ＵＶ検出による勾配逆相ＵＨＰＬＣによって決定した。

錠剤を、下の表３に示すとおりに保存した。

５つの錠剤を正確に量った。平均錠剤重量を決定した。錠剤を微粉に粉砕した。平均錠剤重量と等しい一定量の均質化粉末を、２５０ｍＬの体積測定用のフラスコの中に正確に量り入れた。約１２５ｍＬのアセトニトリルをメスシリンダーで加え、全部を機械的に３０分間振盪し、マーカーの下側１ｃｍになるまで水で一定容積に希釈した。全部を手で激しく振り混ぜた。試料溶液を室温に平衡化し、水で一定容積に希釈した。濾過する直前に、体積測定用のフラスコを手で激しく振り混ぜた。試料溶液を、耐化学性を有する０．４５μｍのフィルタに通して濾過した。最初の３ｍＬの濾液は廃棄物容器の中に捨て、体積測定用のフラスコの中に戻さなかった。

試料溶液は、冷蔵庫に入れて保存し、光から保護した（密閉型キャビネット）場合には、４日間安定している。

結果を下の表３に報告する。

以下の溶液及び器具類及びパラメータを使用した。

移動相
移動相Ａ
１０ｍｍ ＮＨ₄Ａｃ（酢酸アンモニウム水溶液）＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（９０／１０、ｖ／ｖ）。

移動相Ｂ
アセトニトリル

同定、アッセイ、及びクロマトグラフィー純度のためのＵＨＰＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、長さ１５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：４５℃
オートサンプラー温度：５℃
流速：０．４０ｍＬ／分
検出：ＵＶ
波長：２６８ｎｍ
注入量：３μＬ
データ収集時間：３５分
分析実行時間：４０分

下表に示されるとおりに線形勾配をプログラムした。

光線ＩＣＨ：２００Ｗ・ｈ／ｍ²以上の積分近ＵＶエネルギー、１２００ｋｌｕｘ・ｈ以上の全体照明

異なる保存条件にて製剤を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

５．溶解
０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中のセチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）９００ｍＬ中において、パドル装置（ＵＳＰタイプ２、欧州薬局方、日本薬局方）を７５ｒｐｍで使用して、溶解試験を行った。

頑丈なハウジングを備えたＤｉｓｔｅｋ（登録商標）サンプリングニードルで試料を採取し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）Ｓｐａｒｔａｎ（登録商標）０．４５μｍ ＲＣ（再生セルロース）膜（直径３０ｍｍ）フィルタで試料を濾過した。

溶解試料中に存在するＡＲＮ−５０９の量の測定は、ＵＶ検出によるアイソクラチック超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）法に基づいた。

試験は、下の表４に示す異なる保存条件で保存した実施例３．３の錠剤に対して行われた。

以下の器具類、試薬、及び溶液、並びにパラメータを使用した。

器具類
溶解機器：パドル装置（ＵＳＰタイプ２、欧州薬局方、日本薬局方）。
ＵＨＰＬＣ機器：ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ。
データ収集システム：Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ。
化学てんびん：０．０１ｇの精度。
化学てんびん：０．０１ｍｇの精度。
ｐＨ計：０．０１ｐＨ単位の精度。
温度計：０．１℃の精度。

試薬及び溶液
試薬
臭化セトリモニウム、セチルトリメチルアンモニウム臭化物、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、（ＣＴＡＢ）：プロアナリシス（Pro Analysis）、純度９９．０％。
リン酸ナトリウム一塩基性一水和物（ＮａＨ₂ＰＯ₄．Ｈ₂Ｏ）：ＡＣＳグレード。
トリフルオロ酢酸：ＨＰＬＣグレード、純度９９．０％。
アセトニトリル：ＨＰＬＣグレード。

移動相
移動相Ａ：０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル

手順
溶解パラメータ
装置：パドル装置（ＵＳＰタイプ２、欧州薬局方、日本薬局方）
容器：１Ｌのガラス製
回転速度：７５ｒｐｍ
溶出溶媒：０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中の０．５％（ｗ／ｖ）ＣＴＡＢ
溶媒の体積：９００ｍＬ
溶媒脱気：不要
溶媒置換：不要
温度：３７．０±０．５℃。
シンカー：シンカーは使用せず
試料導入：各溶解容器の中に１つの錠剤を移す

最終分析−ＵＨＰＬＣパラメータ
条件^*
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＨＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ Ｃ１８粒径１．７μｍ、２．１×内径５０ｍｍ
カラム温度：６０±５℃
試料温度：周囲温度
流速：０．６ｍＬ／分
検出：２４２ｎｍのＵＶ
注入量：３μＬ
溶出モード：イソクラティック
移動相：５０／５０（ｖ：ｖ）、０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル
好適な手段で脱気する。
実行時間（指針）：１．５分
保持時間（指針）：ＡＲＮ−５０９で約０．７分
洗浄溶媒：アセトニトリル
ニードル洗浄：アセトニトリル
シール洗浄溶媒：９０／１０（ｖ：Ｖ）、水：アセトニトリル
バージ溶媒：９０／１０（ｖ：ｖ）、水：アセトニトリル
サンプリングレート：標準フィルタ定数で２０点／秒

光線ＩＣＨ：２００Ｗ・ｈ／ｍ²以上の積分近ＵＶエネルギー、１２００ｋｌｕｘ・ｈ以上の全体照明

異なる保存条件にて製剤を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

６．水分活性
水分活性は、Ｎｏｖａｓｉｎａ ａ_w−メーターを用いて測定した。

試験は実施例３．３の粉末に対して行われた。

結果を下の表５に報告する。

試験条件にて１２ヶ月保存したのち、水分活性のわずかな減少が観察された。

７．微生物学的純度
実施例３．３の錠剤の微生物学的純度を、米国薬局方（ＵＳＰ）＜６１＞及び欧州薬局方（Ph.Eur.）２．６．１２及び２．６．１３に従って試験した。

結果を下の表６に報告する。

異なる保存条件にて製剤を保存している間に、安定性に関連した実質的な変化は観察されなかった。

上述された条件、溶液、試薬、パラメータ、及び器具類と同等の条件、溶液、試薬、パラメータ、及び器具類を認識することは当業者の知識の範囲内である。適切な基準溶液、計算方法、適合性試験を認識することは当業者の知識の範囲内である。

Claims (20)

1. ＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体。
2. 前記分散体がＡＲＮ−５０９及びＨＰＭＣＡＳからなる、請求項１に記載の固体分散体。
3. 前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比が、１：１〜１：５の範囲内である、請求項１又は２に記載の固体分散体。
4. 前記固体分散体中のＡＲＮ−５０９：ＨＰＭＣＡＳの重量比が１：３である、請求項３に記載の固体分散体。
5. ＡＲＮ−５０９が非晶質形態で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の固体分散体。
6. 前記分散体が固溶体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体分散体。
7. 前記ＨＰＭＣＡＳがＨＰＭＣＡＳ ＬＧである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体分散体。
8. 噴霧乾燥によって得る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体分散体。
9. 高温溶融押出によって得る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の固体分散体。
10. 請求項１〜９のいずれか一項で定義されている固体分散体からなる粒子。
11. 請求項１〜９のいずれか一項で定義されている固体分散体を含む粒子。
12. 製薬的に許容される担体と、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体分散体と、を含む医薬製剤。
13. 製薬的に許容される担体と、請求項１０又は１１に記載の粒子と、を含む医薬製剤。
14. 前記製剤が錠剤である、請求項１２又は１３に記載の製剤。
15. 経口投与に適している、請求項１４に記載の製剤。
16. ＡＲＮ−５０９とＨＰＭＣＡＳを適切な溶媒中で混合する工程と、前記混合物を噴霧乾燥させる工程と、を含む、請求項８に記載の固体分散体を調製するためのプロセス。
17. 前記適切な溶媒が、ジクロロメタンとメタノールの混合物である、請求項１６に記載のプロセス。
18. 前記混合物中のジクロロメタンとメタノールとの重量比が４：６である、請求項１７に記載のプロセス。
19. 前立腺癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
20. 前記薬剤が経口投与用である、請求項１９に記載の使用。

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