BR112017011787B1 - Dispersão sólida, seu processo de preparação, partícula, formulação farmacêutica, uso da dita formulação e combinação - Google Patents

Abstract

DISPERSÃO SÓLIDA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, PARTÍCULA, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA DITA FORMULAÇÃO E COMBINAÇÃO. A presente invenção se refere a formulações farmacêuticas de ARN-509, que podem ser administradas a um mamífero, em particular um ser humano, que sofre de uma doença ou afecção relacionada ao receptor de androgênio (AR), em particular, câncer, mais particularmente, câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração. Em um aspecto, estas formulações compreendem uma dispersão sólida de ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato. Em um aspecto, a dispersão sólida de ARN- 509 e um copolímero de poli(met)acrilato é obtenível, em particular, é obtida, por meio de extrusão por fusão de uma mistura compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato e opcionalmente moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um aspecto, a dispersão sólida de ARN- 509 e um copolímero de poli(met)acrilato é obtenível, em particular, é obtida, por meio de (...).

Description

[0001] A presente invenção se refere a formulações farmacêuticas de ARN-509, que podem ser administradas a um mamífero, em particular um ser humano, que sofre de uma doença ou afecção relacionada ao receptor de androgênio (AR), em particular, câncer, mais particularmente, câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração. Em um aspecto, estas formulações compreendem uma dispersão sólida de ARN-509 e um copolímero de poli(met) acrilato. Em um aspecto, a dispersão sólida de ARN-509 ecopolímero de poli(met)acrilato é obtenível, em particular, é obtida, por meio de ex- trusão por fusão de uma mistura compreendendo ARN-509 e copolí- mero de poli(met)acrilato e opcionalmente moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um aspecto, a dispersão sólida de ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato é obtenível, em particular, é obtida, por meio de secagem por atomização de uma mistura compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato em um solvente adequado.

[0002] A dispersão sólida de ARN-509 e copolímero de poli(met) acrilato pode ser adicionalmente formulada com um veículo farmaceuti- camente aceitável em uma formulação farmacêutica, sendo que tal formulação fornece estabilidade melhorada ou prazo de validade melhorado. A formulação da presente invenção fornece uma rápida libe-ração de medicamento. Com a formulação da presente invenção, a Segue-se folha la/59 carga de pílulas para o paciente, em particular o paciente com câncer, pode ser reduzida e, portanto, a aderência à terapia e eficiência da te- Segue-se folha 2a/59 rapia podem ser melhoradas.

FIGURAS

[0003] Figura 1: Padrão de XRD de ARN-509 Forma B.

[0004] Figura 2: Espectro de IR de ARN-509 Forma B.

[0005] Figura 3: Curva de CVD de ARN-509 Forma B.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0006] ARN-509 é um antagonista potente e específico do receptor de androgênio (AR). O mecanismo de ação do ARN-509 é o antagonismo da sinalização do receptor de androgênio através de inibição da translocação nuclear de AR e ligação do DNA aos elementos de resposta de androgênio.

[0007] As ações dos androgênios com receptores de androgênio foram implicadas em diversas doenças ou afecções, como cânceres dependentes de androgênio, virilização em mulheres e acne, dentre outras. Os compostos que diminuem os efeitos dos androgênios com os receptores de androgênio e/ou reduzem as concentrações de receptores de androgênio têm uso no tratamento de doenças ou afec- ções em que os receptores de androgênio desempenham um papel.

[0008] Doenças ou afecções relacionadas a AR incluem, mas não se limitam a, hiperplasia de próstata benigna, hirsutismo, acne, adenomas e neoplasias da próstata, células tumorais benignas ou malignas que contêm o receptor de androgênio, hiperpilosidade, seborreia, endometriose, síndrome do ovário policístico, alopecia androgênica, hipogonadismo, osteoporose, supressão de espermatogênese, libido, caquexia, anorexia, suplementação de androgênio para níveis de tes- tosterona diminuídos relacionados à idade, câncer de próstata, câncer de mama, câncer endometrial, câncer uterino, afrontamentos, atrofia muscular e fraqueza de doença de Kennedy, atrofia cutânea, perda óssea, anemia, arteriosclerose, doença cardiovascular, perda de energia, perda de bem-estar, diabetes tipo 2 e acúmulo de gordura abdo- minal. Dado o papel central do AR na progressão e desenvolvimento do câncer de próstata, ARN-509 é útil para o tratamento de câncer, em particular câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração.

[0009] A estrutura química de ARN-509 é: ARN-509 ou 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7- diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida está atualmente em desenvolvimento clínico como uma solução não aquosa à base de lipídios que é preenchida em cápsulas de gel mole, cada uma contendo 30 mg de ARN-509. A dose diária sendo estudada é 240 mg/dia por administração oral (ou 8 cápsulas de gel mole). Descobriu-se que em uso, as cápsulas de gel mole contendo ARN-509 têm um prazo de validade de apenas 6 meses e necessitam de armazenamento em cadeia refrigerada.

[0010] Um aspecto da invenção são formulações farmacêuticas, em particular, formulações farmacêuticas sólidas, mais particularmente, formulações farmacêuticas sólidas para administração oral de ARN- 509, em que essas formulações têm uma estabilidade melhorada, um prazo de validade mais longo, fornecem uma rápida liberação de medicamento ou fornecem uma redução na carga de pílulas para o paciente, em particular, o paciente com câncer. As formulações farmacêu- ticas da presente invenção fornecem um meio de aumentar a aderência à terapia e a eficiência da terapia.

[0011] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato.

[0012] Copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico e meta- crílico (poli(met)acrilatos) são conhecidos na indústria como Eudragit®. Eudragit® é o nome comercial para uma faixa diversa de copolímeros à base de poli(met)acrilato. Graus diferentes estão disponíveis. Em um aspecto da invenção, o Eudragit® nas dispersões com ARN-509 é Eu- dragit® L 100-55 que contém um copolímero aniônico baseado em ácido metacrílico e acrilato de etila (número CAS 25212-88-8; Nome Químico/IUPAC: Poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etila) 1:1) (Evonik Industries). Em um aspecto da invenção, o Eudragit® nas dispersões com ARN-509 é Eudragit® E 100 que é um copolímero catiônico baseado em metacrilato de dimetil amino etila, metacrilato de butila e me- tacrilato de metila (número CAS 24938-16-7; Nome Químico/IUPAC: Poli(butil metacrilato-co-(2-dimetil amino etil)metacrilato-co-metacrilato de metila) 1:2:1 (Evonik Industries).

[0013] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eudragit® L 100-55.

[0014] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eudragit® E 100.

[0015] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato.

[0016] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® L 100-55.

[0017] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100.

[0018] Um grau preferencial do copolímero de poli(met)acrilato nas dispersões sólidas da invenção é Eudragit® L 100-55.

[0019] Em um aspecto da invenção, a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato na dispersão sólida, conforme descrita aqui, está na faixa de 1:1 a 1:10, de preferência, de 1:1 a 1:5, com mais preferência, de 1:1 a 1:3 ou de 1:2 a 1:3. Em um aspecto da invenção, a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de po- li(met)acrilato é 1:2. Em um aspecto da invenção, a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato é 1:3. Em um aspecto da invenção, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® L 100-55 é 1:2 Em um aspecto da invenção, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® L 100-55 é 1:3. Em um aspecto da invenção, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® E 100 é 1:2. Em um aspecto da invenção, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® E 100 é 1:3.

[0020] Um aspecto da invenção é uma partícula que consiste em uma dispersão sólida conforme descrito aqui.

[0021] Um aspecto da invenção é uma partícula que consiste em uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato é 1:2 ou 1:3.

[0022] Um aspecto da invenção é uma partícula que consiste em uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eudragit® L 100-55, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® L 100-55 é 1:2 ou 1:3.

[0023] Um aspecto da invenção é uma partícula que consiste em uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eudragit® E 100, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® E 100 é 1:2 ou 1:3.

[0024] Um aspecto da invenção é uma partícula que consiste em uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato é 1:2 ou 1:3.

[0025] Um aspecto da invenção é uma partícula que consiste em uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® L 100-55, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® L 100-55 é 1:2 ou 1:3.

[0026] Um aspecto da invenção é uma partícula que consiste em uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® E 100 é 1:2 ou 1:3.

[0027] Um aspecto da invenção é uma partícula compreendendo uma dispersão sólida conforme anteriormente descrito neste documento.

[0028] Um aspecto da invenção é uma partícula compreendendo uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato é 1:2 ou 1:3.

[0029] Um aspecto da invenção é uma partícula compreendendo uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eudragit® L 100-55, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® L 100-55 é 1:2 ou 1:3.

[0030] Um aspecto da invenção é uma partícula compreendendo uma dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eudragit® E 100, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® E 100 é 1:2 ou 1:3.

[0031] Um aspecto da invenção é uma partícula compreendendo uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato é 1:2 ou 1:3.

[0032] Um aspecto da invenção é uma partícula compreendendo uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® L 100-55, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® L 100-55 é 1:2 ou 1:3.

[0033] Um aspecto da invenção é uma partícula compreendendo uma dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100, em particular sendo que a razão peso por peso de ARN-509: Eudra- git® E 100 é 1:2 ou 1:3.

[0034] Em um aspecto da invenção, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por extrusão por fusão de uma mistura compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato e moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um aspecto, as partículas, conforme descritas aqui, são ob-teníveis, em particular são obtidas, por extrusão por fusão de uma mistura que consiste em ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato e moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um as-pecto, a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de po- li(met)acrilato é 1:2 ou 1:3.

[0035] Em um aspecto da invenção, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por extrusão por fusão de uma mistura compreendendo ARN-509 e Eudragit® L 100-55 e moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um aspecto, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por extrusão por fusão de uma mistura que consiste em ARN-509 e Eudragit® L 100-55 e moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® L 100-55 é 1:2 ou 1:3.

[0036] Em um aspecto da invenção, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por extrusão por fusão de uma mistura compreendendo ARN-509 e Eudragit® E 100 e moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um aspecto, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em parti cular são obtidas, por extrusão por fusão de uma mistura que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100 e moagem subsequente da dita mistura extrudada por fusão. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® E 100 é 1:2 ou 1:3.

[0037] Em um aspecto da invenção, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por secagem por atomização de uma mistura compreendendo ARN-509 e um copolíme- ro de poli(met)acrilato em um solvente adequado. Em um aspecto, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por secagem por atomização de uma mistura que consiste em ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato em um solvente adequado. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: copolíme- ro de poli(met)acrilato é 1:2 ou 1:3.

[0038] Em um aspecto da invenção, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por secagem por atomização de uma mistura compreendendo ARN-509 e Eudragit® L 100-55 em um solvente adequado. Em um aspecto, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por secagem por atomização de uma mistura que consiste em ARN-509 e Eudragit® L 100-55 em um solvente adequado. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® L 100-55 é 1:2 ou 1:3.

[0039] Em um aspecto da invenção, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por secagem por atomização de uma mistura compreendendo ARN-509 e Eudragit® E 100 em um solvente adequado. Em um aspecto, as partículas, conforme descritas aqui, são obteníveis, em particular são obtidas, por secagem por atomização de uma mistura que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100 em um solvente adequado. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® E 100 é 1:2 ou 1:3.

[0040] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida conforme descrito aqui.

[0041] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas conforme descrito aqui.

[0042] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida que consiste em ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato é 1:2 ou 1:3.

[0043] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eu- dragit® L 100-55. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida que consiste em ARN- 509 e Eudragit® L 100-55. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® L 100-55 é 1:2 ou 1:3.

[0044] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida compreendendo ARN-509 e Eu- dragit® E 100. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® E 100 é 1:2 ou 1:3.

[0045] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas compreendendo uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida com-preendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas compreendendo uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida que consiste em ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato é 1:2 ou 1:3. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante secagem por atomização, conforme descrito aqui. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante extrusão por fusão, conforme descrito aqui.

[0046] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas que consistem em uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida com-preendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas que consistem em uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida que consiste em ARN- 509 e um copolímero de poli(met)acrilato. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante secagem por atomização, conforme descrito aqui. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante extrusão por fusão, conforme descrito aqui.

[0047] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas compreendendo uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida com-preendendo ARN-509 e Eudragit® L 100-55. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceu- ticamente aceitável e partículas compreendendo uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida consiste em ARN-509 e Eudragit® L 100-55. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® L 10055 é 1:2 ou 1:3. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante secagem por atomização, conforme descrito aqui. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante extrusão por fusão, conforme descrito aqui.

[0048] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas compreendendo uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida com-preendendo ARN-509 e Eudragit® E 100. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuti- camente aceitável e partículas compreendendo uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® E 100 é 1:2 ou 1:3. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante secagem por atomização, conforme descrito aqui. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante extrusão por fusão, conforme descrito aqui.

[0049] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas que consistem em uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida com-preendendo ARN-509 e Eudragit® L 100-55. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceu- ticamente aceitável e partículas que consistem em uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida consiste em ARN-509 e Eudragit® L 10055. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® L 100-55 é 1:2 ou 1:3. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante secagem por atomização, conforme descrito aqui. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em parti cular, são obtidas, mediante extrusão por fusão, conforme descrito aqui.

[0050] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e partículas que consistem em uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida com-preendendo ARN-509 e Eudragit® E 100. Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuti- camente aceitável e partículas que consistem em uma dispersão sólida, a dita dispersão sólida que consiste em ARN-509 e Eudragit® E 100. Em um aspecto, a razão peso por peso de ARN-509: Eudragit® E 100 é 1:2 ou 1:3. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante secagem por atomização, conforme descrito aqui. Em um aspecto, as partículas são obteníveis, em particular, são obtidas, mediante extrusão por fusão, conforme descrito aqui.

[0051] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida conforme descrito aqui em que nenhum tensoativo está presente.

[0052] Um aspecto da invenção é uma partícula conforme descrito aqui em que nenhum tensoativo está presente.

[0053] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica conforme descrito aqui em que nenhum tensoativo está presente.

[0054] Um aspecto da invenção é uma dispersão sólida conforme descrito aqui em que ARN-509 é o único ingrediente farmacêutico ativo.

[0055] Um aspecto da invenção é uma partícula conforme descrito aqui em que ARN-509 é o único ingrediente farmacêutico ativo.

[0056] Um aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica conforme descrito aqui em que ARN-509 é o único ingrediente farmacêutico ativo.

[0057] Em dispersões sólidas ou partículas ou formulações farma- cêuticas como descritas aqui, ARN-509 está presente em forma de base ou como um sal de adição farmaceuticamente aceitável, como um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável. De preferência, ARN-509 está presente em forma de base.

[0058] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis destinam- se a compreender as formas de sal terapeuticamente ativas não tóxicas. As formas de sais de adição ácido podem ser obtidas por tratamento da forma de base de ARN-509 com um ácido adequado, como ácidos inorgânicos, incluindo, mas não se limitando a, hidrácidos halo- genados, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácidos similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; ácido metafosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos, incluindo, mas não se limitando a, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido trimetilacético, ácido propanoico, ácido hidróxi-acético, ácido 2-hidróxi-propanoico, ácido 2- oxopropanoico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandéli- co, ácido tartárico, ácido 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido hidrocinâmico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfô- nico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido ciclo-hexanossulfâmico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido esteárico, ácido mucônico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico e ácidos similares.

[0059] Por outro lado, as ditas formas de sal podem ser convertidas por tratamento com uma base adequada na forma de base livre.

[0060] Estão incluídos também os hidratos, as formas de adição de solvente e misturas dos mesmos, os quais ARN-509 ou seus sais são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares, por exemplo, um etanolato.

[0061] Em geral, as doses empregadas para tratamento de seres humanos adultos tipicamente estão na faixa de 0,01 mg a 5000 mg por dia. Em um aspecto, as doses empregadas para tratamento de seres humanos adultos são de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por dia. Em um outro aspecto, as doses empregadas para tratamento de seres humanos adultos são de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia. Em um outro aspecto, a dose empregada para tratamento de seres humanos adultos é 240 mg por dia. A dosagem exata e a frequência de administração de ARN-509 podem depender da afecção específica sendo tratada, da severidade da afecção sendo tratada, da idade, do peso e de condições físicas gerais do paciente específico, bem como outros medicamentos que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido pelos versados na técnica. Além disso, é evidente que as ditas quantidades diárias podem ser reduzidas ou aumentadas dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve ARN-509. As doses mencionadas na presente invenção são, portanto, apenas uma orientação, e não se destinam a limitar o escopo ou o uso da invenção de qualquer forma. Em um aspecto da invenção, a dose diária é convenientemente apresentada em uma dose única ou em doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo) ou em intervalos adequados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. Em um aspecto da invenção, a dose diária é administrada em 4 doses divididas. Em um aspecto da invenção, a dose diária é administrada em 4 doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo). Em um aspecto da invenção, a dose diária é administrada em 3 doses divididas. Em um aspecto da invenção, a dose diária é administrada em 3 doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo). Em um aspecto da invenção, a dose diária é administrada em 2 doses divididas. Em um aspecto da invenção, a dose diária é administrada em 2 doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo).

[0062] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica compreende 240 mg de ARN-509.

[0063] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica compreende 120 mg de ARN-509.

[0064] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica compreende 60 mg de ARN-509.

[0065] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica compreende 240 mg de ARN-509. A formulação farmacêutica é admi-nistrada uma vez por dia.

[0066] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica compreende 120 mg de ARN-509. Duas das ditas formulações são administradas diariamente, de preferência, simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo).

[0067] Em um aspecto da invenção, a formulação farmacêutica compreende 60 mg de ARN-509. Quatro das ditas formulações são administradas diariamente, de preferência, simultaneamente (ou ao longo de um curto período de tempo).

[0068] A formulação da presente invenção também pode ser usada em combinação com outro agente anticâncer, em particular, com um outro agente anticâncer de próstata, mais particularmente, com um inibidor da biossíntese de androgênio, que inibe 17 α-hidroxilase/ C17,20-liase (CYP17), em particular, acetato de abiraterona. A formulação da presente invenção pode ser adicionalmente combinada com prednisona. Dessa forma, a presente invenção se refere também a uma combinação de uma formulação farmacêutica, de acordo com a invenção, e um outro agente anticâncer, em particular, um outro agente anticâncer de próstata, mais particularmente, um inibidor da biossín- tese de androgênio, que inibe 17 α-hidroxilase/C17,20-liase (CYP17), em particular, acetato de abiraterona.A dita combinação pode compreender adicionalmente prednisona.

[0071] O termo "uma dispersão sólida" significa um sistema em um estado sólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) compreendendo ao menos dois componentes, sendo que um componente é disperso mais ou menos uniformemente através do outro componente ou componentes. Quando a dita dispersão dos componentes é tal que o sistema está quimicamente e fisicamente uniforme ou homogêneo ou consiste em uma fase conforme definido na termodinâmica, tal dispersão sólida será chamada de "uma solução sólida" na presente invenção. Soluções sólidas são sistemas físicos preferenciais porque os componentes ali estão em geral prontamente biodisponíveis para os organismos aos quais serão administrados. Esta vantagem pode provavelmente ser explicada pela facilidade com que as ditas soluções sólidas podem formar soluções líquidas quando colocadas em contato com um meio líquido como suco gástrico. A facilidade de dissolução pode ser atribuída, ao menos em parte, ao fato de que a energia requerida para a dissolução dos componentes de uma solução sólida é menor que aquela necessária para a dissolução de componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina.

[0072] O termo "uma dispersão sólida" também compreende dispersões que são menos homogêneas do que soluções sólidas. Tais dispersões não são química e fisicamente uniformes ou compreendem mais de uma fase. Por exemplo, o termo "uma dispersão sólida" se refere também a um sistema em um estado sólido compreendendo ao menos dois componentes (a) e (b) e tendo domínios ou pequenas regiões em que o componente amorfo, microcristalino ou cristalino (a), ou o componente amorfo, microcristalino ou cristalino (b), ou ambos, são dispersos mais ou menos uniformemente em outra fase compreendendo (b), ou (a), ou uma solução sólida compreendendo (a) e (b). Os ditos domínios são regiões distintamente marcadas por alguma característica física, pequenas em tamanho em comparação com o tamanho do sistema como um todo, e uniformemente e aleatoriamente distribuídas em todo o sistema.

[0073] São preferenciais as dispersões sólidas ou partículas, conforme descrito aqui, sendo que ARN-509 está em uma fase não cristalina como aquelas tendo uma taxa de dissolução mais rápida intrínseca do que aquelas nas quais parte ou a totalidade de ARN-509 está em uma forma cristalina ou microcristalina.

[0074] Alternativamente, as dispersões sólidas podem estar na forma de uma dispersão sendo que ARN-509 amorfo ou microcristalino ou copolímero de poli(met)acrilato amorfo ou microcristalino está disperso mais ou menos uniformemente em uma solução sólida compreendendo ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato.

[0075] Em um aspecto da invenção, ARN-509 está presente nas dispersões sólidas conforme descrito aqui em forma amorfa.

[0076] Em um aspecto da invenção, a dispersão sólida, conforme descrito aqui, é uma solução sólida.

[0077] Várias técnicas existem para preparação das dispersões sólidas da invenção, incluindo extrusão por fusão (por exemplo, extru- são por fusão a quente), secagem por atomização e evaporação de solução, em particular, extrusão por fusão a quente e secagem por atomização, secagem por atomização sendo preferencial.

[0078] As partículas, de acordo com a invenção, podem ser preparadas primeiro pela preparação de uma dispersão sólida dos compo- nentes, e, então, opcionalmente trituração ou moagem da dita dispersão.

[0079] O processo de extrusão por fusão compreende as seguintes etapas: a) misturar de ARN-509 e um copolímero de po- li(met)acrilato b) opcionalmente, combinar aditivos com a mistura obtida dessa forma, c) aquecer a mistura obtida dessa forma até obter um mate-rial fundido homogêneo, d) forçar o material fundido obtido dessa forma através de um ou mais bocais; e e) resfriar o material fundido até se solidificar.

[0080] Os termos "fusão" e "fundido" não somente significam a alteração de um estado sólido para um estado líquido, mas podem também se referir a uma transição para um estado vítreo ou um estado semelhante à borracha, e em que é possível para um componente da mistura ficar incorporado mais ou menos homogeneamente no outro. Em casos específicos, um componente se fundirá e o outro componente (ou componentes) se dissolverá na fusão, formando dessa forma uma solução que, mediante resfriamento, pode formar uma solução sólida tendo vantajosas propriedades de dissolução.

[0081] Um parâmetro importante de extrusão por fusão é a temperatura na qual a extrusora de material fundido está operando. Para o processo de extrusão por fusão da presente invenção, a temperatura de operação varia, de preferência, entre cerca de 160°C e cerca de 190°C, com mais preferência, na faixa entre cerca d e 160°C e 175°C. O limite inferior de temperatura é definido pelo ponto no qual ARN-509 ainda está se fundindo durante a extrusão com um dado conjunto de condições de extrusão. Quando ARN-509 não está completamente fundido, o extrudado pode não prover a biodisponibilidade desejada. Quando a viscosidade da mistura é alta demais, o processo de extru- são por fusão é difícil. Em temperaturas mais altas, os componentes podem se decompor em um nível inaceitável. Um versado na técnica reconhecerá a faixa de temperatura mais adequada a ser utilizada.

[0082] A taxa de produção é também de importância porque os componentes podem começar a se decompor quando permanecem muito tempo em contato com o elemento aquecedor.

[0083] Será reconhecido que o versado na técnica será capaz de otimizar os parâmetros do processo de extrusão por fusão nas faixas acima dadas. As temperaturas de trabalho também serão determinadas pelo tipo de extrusora ou o tipo de configuração dentro da extruso- ra que é usada. A maior parte da energia necessária para fundir, misturar e dissolver os componentes na extrusora pode ser fornecida por elementos aquecedores. Entretanto, o atrito do material na extrusora pode também fornecer uma quantidade substancial de energia à mistura e auxiliar na formação de uma fusão homogênea dos componentes.

[0084] Um versado na técnica reconhecerá a extrusora mais adequada, como, por exemplo, uma extrusora de rosca simples, uma ex- trusora de rosca dupla ou uma extrusora de roscas múltiplas, para a preparação de um objeto da presente invenção.

[0085] A secagem por atomização de uma mistura dos componentes em um solvente adequado produz também uma dispersão sólida dos ditos componentes ou partículas que compreendem ou consistem em uma dispersão sólida dos ditos componentes, e pode ser uma alternativa útil para o processo de extrusão por fusão, particularmente naqueles casos em que o copolímero de poli(met)acrilato não é suficientemente estável para suportar as condições de extrusão e em que o solvente residual pode efetivamente ser removido da dispersão sólida. Ainda outra possível preparação consiste em preparar uma mistura dos componentes em um solvente adequado, vertendo a dita mistura sobre uma grande superfície de modo a formar um filme fino, e evaporação do solvente dela.

[0086] Solventes adequados para a secagem por atomização podem ser quaisquer solventes orgânicos nos quais ARN-509 e o copo- límero de poli(met)acrilato, em particular, Eudragit® L 100-55 ou Eu- dragit® E 100, são miscíveis Em um aspecto da invenção, o ponto de ebulição do solvente é menor que a Tg (temperatura de transição vítrea) da dispersão sólida. Além disso, o solvente deve ter toxicidade relativamente baixa e ser removido da dispersão até um nível que é aceitável de acordo com as orientações do Comitê Internacional de Harmonização (ICH - "International Committee on Harmonization"). A remoção do solvente neste nível pode requerer uma etapa de secagem como, por exemplo, secagem em bandejas, subsequente ao processo de secagem por atomização. Os solventes incluem álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e butanol, em particular, metanol; cetonas como acetona, metil etil cetona e metil isobutil ceto- na; ésteres como acetato de etila e acetato de propila; e vários outros solventes, como acetonitrila, diclorometano, tolueno e 1,1,1-tricloro- etano. Solventes de volatilidade mais baixa como dimetil acetamida ou dimetil sulfóxido podem também ser usados. Em um aspecto da invenção, o solvente adequado para secagem por atomização é uma mistura de solventes. Em um aspecto da invenção, o solvente para a secagem por atomização é uma mistura de um álcool e acetona, em particular, uma mistura de metanol e acetona, mais particularmente, uma mistura de metanol e acetona 1:9 (p:p). Em um aspecto da invenção, o solvente para a secagem por atomização é uma mistura de um álcool e diclorometano, em particular, uma mistura de metanol e diclorometa- no, mais particularmente, uma mistura de metanol e diclorometano 5:5 (p:p) ou 6:4 (p:p), preferencialmente 5:5 (p:p).

[0087] As partículas, conforme descrito aqui, têm um d50 de cerca de 1.500 μm, de cerca de 1.000 μm, de cerca de 500 μm, de cerca de 400 μm, de cerca de 250 μm, de cerca de 200 μm, de cerca de 150 μm, de cerca de 125 μm, de cerca de 100 μm, de cerca de 70 μm, de cerca de 65 μm, de cerca de 60 μm, de cerca de 55 μm, de cerca de 50 μm, de cerca de 45 μm, de cerca de 40 μm, de cerca de 35 μm, de cerca de 30 μm, de cerca de 25 μm ou de cerca de 20 μm. As partículas obtidas por secagem por atomização, de preferência, têm um valor de d50 situado na faixa de cerca de 20 μm a cerca de 100 μm, em particular, um valor de d50 situado na faixa de cerca de 20 μm a cerca de 70 μm, mais particularmente, um valor de d50 de cerca de 20 μm, de cerca de 25 μm, de cerca de 30 μm, de cerca de 35 μm, de cerca de 40 μm, de cerca de 45 μm, de cerca de 50 μm, de cerca de 55 μm, de cerca de 60 μm, de cerca de 65 μm ou de cerca de 70 μm.

[0088] Para uso na presente invenção, o termo d50 tem seu significado convencional, conforme conhecido pelo versado na técnica e pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partícula conhecidas, como, por exemplo, fracionamento do fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, ou centrifugação em disco de difração a laser. O d50 mencionado da presente invenção pode estar relacionado às distribuições de volume das partículas. Nesse caso, "um d50 de 50 μm" significa que ao menos 50% do volume das partículas tem um tamanho de partícula menor que 50 μm. O mesmo se aplica aos outros tamanhos de partícula mencionados. De maneira similar, o tamanho de partícula d50 pode estar relacionado às distribuições de peso das partículas. Nesse caso, "d50 de 50 μm" significa que ao menos 50% do peso das partículas tem um tamanho de partícula menor que 50 μm. O mesmo se aplica aos outros tamanhos de partícula mencionados. Normalmente, a distribuição de volu me e peso resulta no mesmo valor ou aproximadamente no mesmo valor para o tamanho médio de partícula.

[0089] O tamanho de partícula pode ser um importante fator que determina a velocidade de formação de comprimidos, em particular, a fluidez e, portanto, a capacidade de fabricação em uma grande escala de uma forma de dosagem ou formulação específica e a qualidade do produto final. Por exemplo, para cápsulas, o tamanho de partícula pode variar, de preferência, de cerca de 100 a cerca de 1.500 μm (d50); para comprimidos, o tamanho de partícula é, de preferência, menor que 250 μm, com mais preferência, menor que 100 μm (d50). Partículas muito pequenas (<10-20 μm) frequentemente provocam adesão nas compressões dos comprimidos e problemas de fabricação.

[0090] As partículas ou dispersões sólidas, conforme descrito aqui, podem compreender adicionalmente um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis como, por exemplo, plastificantes, flavorizan- tes, corantes, conservantes e similares. Especificamente no caso de preparação por extrusão por fusão a quente, os ditos excipientes não devem ser sensíveis ao calor, em outras palavras, não devem mostrar qualquer degradação ou decomposição na temperatura de trabalho da extrusora.

[0091] Plastificantes adequados são farmaceuticamente aceitáveis e incluem poliálcoois de baixo peso molecular como etilenoglicol, pro- pilenoglicol, 1,2-butilenoglicol, 2,3-butilenoglicol, estirenoglicol; polieti- lenoglicóis como dietilenoglicol, trietilenoglicol, tetraetilenoglicol; outros polietilenoglicóis tendo um peso molecular menor que 1,000 g/mol; po- lipropilenoglicóis tendo um peso molecular menor que 200 g/mol; éteres de glicol como éter monoisopropílico de monopropilenoglicol; éter monoetílico de propilenoglicol; éter monoetílico de dietilenoglicol; plas- tificantes tipo éster como citrato de trietila, lactato de sorbitol, lactato de etila, lactato de butila, glicolato de etila, glicolato de alila; e aminas como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, monoisopro- panolamina; trietilenotetramina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol e si-milares. Destes, polietilenoglicóis de baixo peso molecular, etilenogli- col, polipropilenoglicóis de baixo peso molecular e, especialmente, propilenoglicol são preferenciais. Em um aspecto da invenção, as par-tículas ou dispersões sólidas, conforme descrito aqui, não contêm um plastificante.

[0093] As dispersões sólidas ou as partículas da presente invenção podem ser formuladas em formulações farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ARN-509. Embora, no primeiro exemplo, as formulações farmacêuticas para administração oral, como comprimidos e cápsulas, sejam contempladas, as dispersões sólidas e partículas da presente invenção também podem ser usadas para preparar formulações farmacêuticas, por exemplo, para administração retal. As formulações preferenciais são aquelas adaptadas para administração oral como um comprimido moldado. Podem ser produzidas por técnicas de formação de comprimidos convencionais com ingredientes ou excipientes convencionais (veículo farmaceu- ticamente aceitável) e com máquinas convencionais de formação de comprimidos. Para facilitar a deglutição dessa formulação por um mamífero, é vantajoso dar às formulações, em particular comprimidos, um formato adequado. Um revestimento de filme no comprimido pode ainda contribuir para a facilidade com que pode ser engolido.

[0094] As formulações da invenção, em particular, os comprimidos, podem incluir um ou mais excipientes convencionais (veículo far- maceuticamente aceitável), como desintegradores, diluentes, cargas, ligantes, agentes de tamponamento, lubrificantes, deslizantes, agentes espessantes, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes. Alguns ex- cipientes podem servir a múltiplos propósitos. De preferência, as for-mulações da presente invenção incluem um desintegrador, um diluen- te ou carga, e um lubrificante e deslizante.

[0095] Desintegradores adequados são aqueles que têm um grande coeficiente de expansão. Exemplos dos mesmos são polímeros re-ticulados hidrófilos, insolúveis ou fracamente solúveis em água, como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) e croscarmelose de sódio (carbóxi metil celulose de sódio reticulada). A quantidade de desinte- grador nos comprimidos, de acordo com a presente invenção, pode convenientemente se situar na faixa de cerca de 3 a cerca de 15 % (p/p) e, de preferência, na faixa de cerca de 3 a 7 %, em particular, cerca de 5 % (p/p). Os desintegradores, por sua natureza, produzem formulações de liberação sustentada quando empregados em volume, é vantajoso diluir os mesmos com uma substância inerte chamada de diluente ou carga.

[0096] Uma variedade de materiais pode ser usada como diluentes ou cargas. Exemplos são mono-hidrato de lactose, lactose anidra, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose (por exemplo, celulose cristalina (Avicel™), celulose microcristalina silicificada), fosfato de cálcio dibásico anidro ou di-hidratado, e outros conhecidos na técnica, e misturas dos mesmos (por exemplo, mistura seca por atomiza- ção de mono-hidrato de lactose (75 %) com celulose microcristalina (25 %) que está disponível comercialmente como Microcelac™). São preferenciais celulose microcristalina e celulose microcristalina silicifi- cada. A quantidade de diluente ou carga nos comprimidos pode situar- se convenientemente na faixa de cerca de 20 % a cerca de 70 % (p/p) e, de preferência, situa-se na faixa de cerca de 55 % a cerca de 60 % (p/p).

[0097] Lubrificantes e deslizantes podem ser empregados na fabricação de certas formas de dosagem, e, em geral, serão empregados na fabricação de comprimidos. Exemplos de lubrificantes e deslizantes são óleos vegetais hidrogenados, por exemplo, óleo de caroço de algodão hidrogenado, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, sílica coloidal, sílica coloi- dal anidra, talco, misturas dos mesmos, e outros conhecidos na técnica. Lubrificantes interessante são estearato de magnésio e misturas de estearato de magnésio com sílica coloidal. Um lubrificante preferencial é estearato de magnésio. Um deslizante preferencial é sílica anidra coloidal.

[0098] Deslizantes, em geral, compreendem 0,2 a 7,0 % do peso total do comprimido, em particular, 0,5 a 1,5%, mais particularmente, 1 a 1,5% (p/p).

[0099] Lubrificantes, em geral, compreendem 0,2 a 7,0 % do peso total do comprimido, em particular, 0,2 a 1%, mais particularmente, 0,5 a 1% (p/p).

[0100] Outros excipientes, como agentes corantes e pigmentos podem também ser adicionados às formulações da invenção. Agentes corantes incluem dióxido de titânio e os pigmentos e corantes adequados para alimentos. Um agente corante é um ingrediente opcional na formulação da invenção, mas quando usado, o agente corante pode estar presente em uma quantidade de até 3,5 % com base no peso total do comprimido.

[0101] Flavorizantes são opcionais na formulação e podem ser escolhidos a partir de óleos flavorizantes sintéticos e aromáticos flavori- zantes ou óleos naturais, extratos de folhas de plantas, flores, frutas e assim por diante, e combinações dos mesmos. Estes podem incluir óleo de canela, óleo de gaultéria, óleos de hortelã, óleo de louro, óleo de anis, eucalipto, óleo de tomilho. Também úteis como flavorizantes são baunilha, óleo de cítricos, incluindo limão, laranja, uva, lima e toranja, e essências de frutas, incluindo maçã, banana, pera, pêssego, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco e assim por diante. A quantidade de flavorizante pode depender de vários fatores, incluindo o efeito organoléptico desejado. Em geral, o flavorizante estará presente em uma quantidade de cerca de 0 % a cerca de 3 % (p/p).

[0102] Conforme conhecido na técnica, misturas de comprimidos podem ser granuladas a seco ou granuladas a úmido antes da formação dos comprimidos. O próprio processo de formação de comprimidos é prontamente praticado e padrão de outro modo, e pela formação de um comprimido de uma mistura desejada ou mistura de ingredientes no formato adequado usando uma prensa para comprimidos convencional.

[0103] Os comprimidos da presente invenção podem, ainda, ser revestidos com filme, por exemplo, para melhorar o sabor, para fornecer facilidade de deglutição e uma aparência elegante. Muitos materiais de revestimento de filme poliméricos adequados são conhecidos na técnica. Um material de revestimento de filme preferencial é Opadry II 85F210036 Green. Outros polímeros formadores de filme adequados também podem ser usados na presente invenção, incluindo, hidróxi- propil celulose, hidróxi-propilmetil celulose (HPMC), especialmente HPMC 2910 5 mPa.s, e copolímeros de acrilato-metacrilato. Além de um polímero formador de filme, o revestimento de filme pode ainda compreender um plastificante (por exemplo, propilenoglicol) e, opcionalmente, um pigmento (por exemplo, dióxido de titânio). A suspensão de revestimento de filme pode conter, também, talco como um antia- desivo. Em comprimidos de acordo com a invenção, o filme de revestimento em termos de peso, de preferência, corresponde a cerca de 3 % (p/p) ou menos do peso total do comprimido.

[0104] As formulações preferenciais são aquelas em que o peso das partículas ou dispersões sólidas conforme descrito na presente invenção situa-se na faixa de 20 a 40 %, em particular, de 30 a 40 % do peso total da formulação.

[0105] A presente invenção refere-se adicionalmente a um processo para preparação de dispersões sólidas, conforme descrito na presente invenção, compreendendo a mistura de ARN-509 e um copolí- mero de poli(met)acrilato e extrusão da dita mistura em uma temperatura na faixa de cerca de 160°C a cerca de 190 °C.

[0106] A presente invenção refere-se adicionalmente a um processo para preparação de partículas, conforme descrito na presente invenção, compreendendo a mistura de ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato, extrusão da dita mistura em uma temperatura na faixa de cerca de 160°C a cerca de 190 °C, moagem do e xtrudado e, op-cionalmente, peneiramento das partículas.

[0107] Extrusoras adequadas que podem ser usadas são a miniex- trusora Haake, a extrusora Leistritz de 18 mm, e a extrusora Leistritz de 27 mm.

[0108] A presente invenção refere-se adicionalmente a um processo para preparação de partículas ou dispersões sólidas conforme descrito na presente invenção compreendendo a mistura de ARN-509 e um copolímero de poli(met)acrilato em um solvente adequado e secagem por atomização da dita mistura. Em um aspecto, o solvente de reação é uma mistura de diclorometano e metanol. Em um aspecto, o solvente adequado é uma mistura de diclorometano e metanol, sendo que a razão p:p de diclorometano para metanol na mistura é 4:6 ou 5:5, preferencialmente 5:5.

[0109] A forma cristalina preferencial de ARN-509 para preparação das dispersões sólidas ou partículas, conforme descrito na presente invenção, é a forma B, que é uma forma cristalina anidra (consulte adiante, e é feita referência também a WO2013/184681, que é aqui incorporado por referência).

[0110] É um outro objetivo da invenção fornecer um processo de preparação de uma formulação farmacêutica como descrito aqui, em particular na forma de um comprimido ou cápsula, distinguido pela mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma dispersão sólida ou partículas, conforme descrito aqui, com um veículo farma- ceuticamente aceitável e a compressão da dita mistura em comprimidos ou preencher a dita mistura em cápsulas.

[0111] Além disso, essa invenção se refere a uma dispersão sólida ou partículas como descrito aqui, para uso na preparação de uma formulação farmacêutica para administração, em particular administração oral, a um mamífero, em particular um ser humano, que sofre de uma doença ou afecção relacionada ao receptor de androgênio (AR), em particular, câncer, mais particularmente, câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração.

[0112] A presente invenção também se refere ao uso de uma dispersão sólida ou partículas como descrito aqui, para a preparação de uma formulação farmacêutica para administração, em particular administração oral, a um mamífero, em particular um ser humano, que sofre de uma doença ou afecção relacionada ao receptor de androgênio (AR), em particular, câncer, mais particularmente, câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração.

[0113] A invenção se refere também a um método de tratamento de uma doença ou afecção relacionada ao receptor de androgênio (AR), em particular, câncer, mais particularmente, câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à cas-tração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração, em um mamífero, em particular um ser humano, o qual compreende a administração, em particular por via oral, ao dito mamífero, em particular, um ser humano, de uma quantidade anticâncer eficaz de uma formulação farmacêutica, conforme descrito aqui.

[0114] A invenção diz respeito ainda ao uso de uma formulação farmacêutica, conforme especificado na presente invenção, para a fa-bricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou afecção relacionada ao receptor de androgênio (AR), em particular, câncer, mais particularmente, câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metas- tático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração. Ou, alternativamente, a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica, conforme especificado na presente invenção, para uso no tratamento de uma doença ou afecção relacionada ao receptor de andro- gênio (AR), em particular, câncer, mais particularmente, câncer de próstata, incluindo, mas não se limitando a câncer de próstata resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração, câncer de próstata metastático resistente à castração e sem quimioterapia prévia, câncer de próstata sensível a hormônio com recidiva bioquímica ou câncer de próstata de alto risco não metastático resistente à castração.

[0115] A invenção se refere também a uma embalagem farmacêu- tica adequada para a venda comercial compreendendo um recipiente, uma formulação farmacêutica conforme descrito aqui, e associado à dita embalagem um material escrito.

[0116] O termo "cerca de", como usado aqui em conexão com um valor numérico, deve ter seu significado usual no contexto do valor numérico. Onde necessário, a palavra "cerca de" pode ser substituída pelo valor numérico ± 10%, ou ± 5%, ou ± 2%, ou ± 1%.Todos os documentos citados na presente invenção estão aqui incorporados a título de referência, em sua totalidade.

[0118] Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar a presente invenção.

Exemplo 1: Formas de ARN-509

[0119] Para a preparação de diferentes formas (cristalinas) de ARN-509, é feita referência a WO2013/184681, que é aqui incorporado, por referência. Diferentes formas (cristalinas ou amorfas) de ARN- 509 podem ser usadas para preparar as dispersões sólidas, partículas ou formulações de acordo com a presente invenção.

[0120] Uma forma preferencial de ARN-509 para uso na preparação de dispersões sólidas, partículas ou formulações de acordo com a presente invenção é ARN-509 Forma B, o qual é um cristal anidro. Foi preparada por suspensão de ARN-509 Forma A (é feita referência a WO2013/184681, incluindo dados de difração) em água USP e aque-cimento da pasta fluida a 55 ± 5 °C, mantendo-se na dita temperatura por ao menos 24 horas, seguido de resfriamento da pasta fluida até 25 ± 5 °C. A pasta fluida resultante foi filtrada, e a torta úmida lavada uma vez com água USP. A torta úmida foi descarregada do filtro, e seca sob vácuo, para se obter ARN-509 Forma B. É feita referência, também, ao Exemplo 2 abaixo. Solubilidade da Forma A: 0,01 mg/ml em água. Solubilidade da Forma B: 0,004 mg/ml em água.

Exemplo 2 Caracterização de ARN-509 Forma B XRD em pó

[0121] As análises de difração de raios-X por pó (XRPD) foram realizadas em um difratômetro PANalytical (Philips) X’PertPRO MPD. O instrumento é equipado com um tubo de raios X Cu LFF.

[0122] O composto foi espalhado em um suporte de amostra da referência zero. PARÂMETROS DO INSTRUMENTO CONDIÇÕES DE MEDIÇÃO

[0123] O padrão de difração de raios X por pó de ARN-509 Forma B mostra picos de difração sem a presença de um halo, indicando que o composto está presente como um produto cristalino. O padrão de XRD de ARN-509 Forma B é mostrado na Figura 1.

Espectrometria no infravermelho (Micro ATR-IR)

[0124] As amostras foram analisadas usando um acessório micro- ATR adequado.

[0125] O espectro de ARN-509 Forma B é mostrado na Figura 2.

Calorimetria de Varredura Diferencial (CVD)

[0126] O composto foi transferido para uma bandeja de amostra de alumínio padrão TA-Instrument. A bandeja de amostra foi fechada com a tampa adequada e a curva de CVD foi registrada em um MTDSC TA-Instruments Q1000 equipado com uma unidade de resfriamento RCS, usando os parâmetros a seguir:

[0127] A curva de CVD de ARN-509 Forma B mostra a fusão do produto a 194,9°C com um calor de fusão de 73 J/g. Consulte a figura 3. Exemplo 3.1: Preparação de uma dispersão sólida de ARN-509: Eu- dragit® L 100-55 1:2 a Removida durante o processamento (as quantidades relatadas são por 1g de SDP (produto secado por pul-verização))

[0128] A acetona e o metanol foram transferidos para um recipiente adequado, e Eudragit® L 100-55 e ARN-509 Forma B foram adicionados. Após a mistura dos ingredientes usando um misturador adequado, a mistura foi seca por atomização usando um secador por aspersão, por exemplo, um mini secador por aspersão adequado com os seguintes parâmetros: taxa de aspersão na faixa de 6,4 - 6,7 gra- mas/minuto, temperatura de saída na faixa de 49°C - 50°C e a temperatura do condensador na faixa de -18°C a -22°C. O produto seco por aspersão (SDP) foi secado em um secador apropriado, por exemplo, um secador de bandeja usando vácuo, fluxo de nitrogênio e uma temperatura de secagem de 25°C. Exemplo 3.2: Preparação de comprimidos compreendendo uma dispersão sólida de ARN-509: Eudragit® L 100-55 1:2 (quantidades para 1 comprimido) (quantidades para 1 comprimido)

[0129] O SDP, parte (3555/4724) da celulose microcristalina silici- ficada, parte (10/13) da sílica coloidal anidra e parte (1/2) da croscar- melose sódica foram peneirados e misturados para uma mistura ho- mogênea com o uso de um misturador adequado. O granulado seco foi feito usando uma técnica de compactação adequada. O restante da celulose microcristalina silicificada (1169/4724), sílica anidra coloidal (3/13) e croscarmelose sódica (1/2) foi peneirado e adicionado ao gra-nulado seco e misturado usando um misturador adequado. Estearato de magnésio foi peneirado e adicionado à mistura e misturado usando ainda um misturador adequado. A mistura foi compactada em comprimidos usando uma prensa de comprimidos excêntrica. Exemplo 4.1: Preparação de uma dispersão sólida de ARN-509: Eu- dragit® L 100-55 1:2 pela extrusão termofusível (HME) (as quantidades relatadas são por 1 g de HME)

[0130] O Eudragit® L 100-55 e ARN-509 Forma B foram misturados em um recipiente adequado usando um misturador adequado. A extrusão por fusão a quente foi realizada em uma extrusora Haake, em modo de purga, temperatura máxima 190 °C, velocidad e da rosca 30 rpm. O extrudado fundido a quente foi coletado e triturado em um moinho adequado. O extrudado fundido a quente moído foi peneirado usando uma peneira adequada (250 μm). Exemplo 4.2: Preparação de comprimidos compreendendo uma dispersão sólida de ARN-509: Eudragit® L 100-55 1:2 (HME) (quantidades para 1 comprimido)

[0131] A celulose microcristalina silicificada, a croscarmelose sódi- ca e a sílica anidra coloidal foram peneiradas e misturadas com o ex- trudado fundido a quente para uma mistura homogênea usando um misturador adequado. Estearato de magnésio foi peneirado e adicionado à mistura e misturado usando ainda um misturador adequado. A mistura foi compactada em comprimidos usando uma prensa de comprimidos excêntrica. Exemplo 5 Estudo de biodisponibilidade Sistema de teste Espécie: cães beagle Marshall Fornecedor: Marshall Farms, Itália/EUA Gênero e idade: macho (n=12), aproximadamente 1 a 7 anos Pesos Corporais 8 a 13 kg no início da fase experimental Dieta e suprimento de água: Acesso contínuo à água Dosagem: deixados em jejum durante cerca de 21 horas antes da dosagem até ± 2 horas após a dosagem. Após, os cães tinham livre acesso à comida até o final da tarde. Composto de teste e formulações Formulação 1: comprimido de 60 mg contendo ARN-509- Eudragit® L 100-55 razão 1/2 SDP Formulação 2: comprimido de 60 mg contendo ARN-509- Eudragit® L 100-55 razão 1/2 HME Formulação 3: uma solução não aquosa de base lipídica colocada em cápsulas de gel mole, cada uma contendo 30 mg de ARN-509

Amostragem de sangue e preparação de plasma

[0132] As amostras de sangue (2 ml em EDTA) foram tomadas de uma veia jugular. Em 1 hora da amostragem, as amostras de sangue foram centrifugadas em 2 horas após o início da centrifugação, o plasma foi armazenado no congelador. Administração da dose

Bioanálise

[0133] Todas as amostras do estudo foram analisadas usando um método LC-MS/MS qualificado. As amostras foram submetidas a uma limpeza de amostra seletiva, seguido de HPLC-MS/MS.Foi feita separação por HPLC usando cromatografia líquida não quiral de fase reversa. A análise MS/MS subsequente foi feita usando espectrometria de massa de triplo quadrupolo no modo de Monitoramento de Reações Múltiplas (MRM), otimizado para o composto. As amostras foram quantificadas contra curvas de calibração preparadas para abranger a faixa de concentrações das amostras do estudo. As curvas foram preparadas na mesma matriz que as amostras de estudo. Para cada batelada analítica, amostras de controle de qualidade independentes, preparadas da mesma matriz conforme as amostras, foram analisadas junto com as amostras de estudo e a curva de calibração. Todos as bateladas analíticas foram aceitas com base na curva de calibração e critérios de aceitação QC em linha com as orientações atuais do FDA.

Análise dos dados

[0135] Perfis de concentração de plasma-tempo individuais foram submetidos a uma análise farmacocinética usando o software validado Phoenix. Uma análise não compartimental usando a regra trapezoidal linear/log foi usada para todos os dados.

Resultados

[0136] Os valores de Cmax, Tmax, AUC e Frel de ARN-509 em cães beagle machos após administração oral única das 3 formulações são apresentados abaixo: 1) Tlast na maioria dos animais foi de 168 h; 2) n=2 Formulação 1: Eudragit® L 100-55 razão 1/2 (SDP) Formulação 2: Eudragit® L 100-55 razão 1/2 (HME) Formulação 3: cápsula de gel mole de referência Exemplo 6: Preparação de uma dispersão sólida de ARN-509: Eudragit® L 100-55 1:2 (SDP) a Removida durante o processamento (as quantidades relatadas são por 1 g de SDP (produto secado por pulverização))

[0137] O diclorometano e o metanol foram transferidos para um recipiente adequado e a agitação foi iniciada. Sob agitação contínua, ARN-509 Forma B foi adicionado à mistura de solventes e agitado até ser dissolvido. Eudragit® L 100-55 foi adicionado à solução e agitado de um dia para o outro. Uma solução transparente foi obtida. A solução foi filtrada através de um filtro GRID. A solução foi seca por atomi- zação mediante o uso de um secador por atomização adequado, por exemplo, Niro A/S PSD3 com um bocal de alta pressão, com os seguintes parâmetros: fluxo de alimentação de 75 kg/hora, temperatura de saída de 40°C e uma temperatura de condensador d e -8°C.O produto seco por atomização (SDP) foi seco em um secador adequado, por exemplo, um secador de bandeja usando vácuo, fluxo de nitrogênio e uma temperatura de secagem de 50°C.

Testes de estabilidade realizados em pó seco por atomização

[0139] Os testes de estabilidade abaixo foram realizados no pó do Exemplo 6 embalado em bolsas de LDPE/Alu.

1. Teste de aparência

[0140] Um exame visual foi feito no pó armazenado sob diferentes condições de armazenamento, como indicado abaixo na tabela a abaixo.

[0141] Os resultados são mostrados na tabela a abaixo.

2. Teor de água

[0142] O teor de água foi determinado por meio de uma determinação coulométrica de vaporizado de Karl Fischer, de acordo com Farmacopeia dos EUA. Eur.

[0143] O pó foi armazenado como indicado na tabela a abaixo.

[0144] Cerca de 50,00 mg de (±5,00 mg) da amostra foram pesados com precisão em um frasco e o frasco foi firmemente frisado.

[0145] Os resultados são mostrados na tabela a abaixo.

[0146] A seguinte instrumentação, reagentes e soluções e parâmetros foram usados. Instrumentação Coulômetro: Coulômetro 831 KF Metrohm Forno: Processador de amostras de forno 774 Metrohm Eletrodo gerador: Eletrodo com diafragma Metrohm 6.0344.100 Eletrodo indicador: Eletrodo de fio duplo de Pt Metrohm 6.0341.100 Reagentes e soluções Solução anódica: Hydranal Coulomat AG Oven (Fluka 34739) Solução catódica: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840) Água padrão: Água padrão Hydranal 1.00 (Fluka 34828) Parâmetros do forno Gás de arrasto: N2 Vazão: Ponto de ajuste 60 ml/min Valor de leitura mínimo 20 ml/min Temperatura do forno: 120°C Parâmetros do coulômetro Parâmetros da Titulação Tempo de Extr.: 60 s Correção de desvio: AUTO Condições Iniciais Pausa: 60 s Ponto de desvio: máximo de 12 μg/min Cond. de tempo OK: 10 s Parâmetros de bloqueio Desvio rel.: 5 μg/min

[0147] Parâmetros de coulômetro alternativos podem ser usados desde que os requisitos de adequabilidade do sistema sejam satisfeitos.

3. Teste de pXRD para a detecção de ARN-509 cristalino

[0148] A estabilidade física do pó armazenado sob diferentes condições de armazenamento foi seguida com o uso de difração de raios X por pó. O padrão de XRD do pó foi comparado com o padrão de XRD do pó correspondente medido no tempo zero (produto amorfo).

[0149] O pó foi colocado no suporte de amostra da referência zero. Uma medição de raios X da amostra foi realizada.

[0150] Os resultados são mostrados na tabela a abaixo.

[0151] A seguinte instrumentação e parâmetros foram usados. Instrumentação Difratômetro Pananalytical X’Pert PRO MPD PW3050/60 Tubo de raios X Cu LFF PW3373/10 Detector: X’Celerator Estágio da amostra: rotor Suporte de amostra: suporte de amostra da referência zero. Configurações do instrumento Tempo de revolução do rotor: 1 rps Tensão do gerador: 45 kV Corrente do gerador: 40 mA Componentes ópticos na trajetória do feixe de raios X Trajetória do feixe incidente: Fenda de divergência programável: comprimento irradiado de 15 mm Fenda Soller: 0,04 rad Máscara do feixe: 15 mm Fenda antidispersão: 1° Lâmina do feixe + Trajetória de feixe difratado: Fenda antidispersão programável: 1° Fenda Soller: 0,04 rad Filtro: Ni Parâmetros do instrumento Geometria: Bragg-Brentano Radiação: CuKα Tamanho da etapa: 0,02° Faixa de varredura: de 3° 2 θ a 50° 2 θ Tempo de contagem por etapa: 60 s Tabela a: Condições de teste e resultados para o pó armazenado em bolsas de LDPE/Alu - aparência e resultados de teor de água e crista- linidade a aprovada: Pó branco a amarelo claro, fino a granular

[0152] Para a aparência, nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do pó intermediário do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

[0153] Para o teor de água, nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do pó intermediário do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

[0154] Para a cristalinidade, nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

4. Ensaio de ARN-509 de pureza cromatográfica

[0155] A concentração de ARN-509 e seus produtos de degradação no pó armazenado sob diferentes condições de armazenamento foi determinada por UHPLC de fase reversa por gradiente com detecção de UV.

[0156] Os pós foram armazenados como indicado na tabela b abaixo.

[0157] 180,00 mg de pó foram pesados precisamente em um fras co volumétrico de 250 ml. Aproximadamente 125 ml de acetonitrila foram adicionados à bureta graduada, e a totalidade foi agitada mecanicamente por 30 minutos e diluída até o volume com água até cerca de 1 cm sob o marcador. O conjunto foi vigorosamente agitado manualmente. A solução da amostra foi deixada equilibrar à temperatura ambiente e foi diluída até o volume com água. Exatamente antes da filtração, o frasco volumétrico foi vigorosamente agitado manualmente. A solução da amostra foi filtrada através de um filtro de 0,2 μm de resistência química. O primeiro filtrado de 3 ml foi descartado em um recipiente de resíduos, não de volta para o frasco volumétrico.

[0158] A solução de amostra é estável por 4 dias, se conservada no refrigerador, protegida da luz (gabinete fechado).

[0159] Os resultados são mostrados na tabela b abaixo.

[0160] As seguintes soluções e instrumentação e parâmetros foram usados. Fases móveis Fase móvel A NH4Ac 10 mM + TFA 0,1% / Acetonitrila (90/10, v/v). Fase móvel B Acetonitrila Condições de UHPLC para Identificação, ensaio e pureza cromatográ- fica Coluna: Acquity BEH C18, 150 mm de comprimento x 2,1 mm d.i., 1,7 μm de tamanho de partícula Temperatura da coluna: 45 °C Temperatura do Autoamostrador: 5 °C Fluxo: 0,40 ml/min Detecção: UV Comprimento de onda: 268 nm Volume de injeção: 3 μL Tempo de Coleta de Dados: 35 minutos Tempo de Teste de Análise: 40 minutos

[0161] Um gradiente linear foi programado como demonstrado na tabela abaixo. Programa gradiente linear Tabela b: Condições de teste e resultados para o pó armazenado em bolsas de LDPE/Alu - resultados de ensaios e produtos de degradação

[0162] Nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento de pós intermediários do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

5. Atividade da água

[0163] A atividade da água foi determinada com um medidor de aw Novasina.

[0164] Os resultados são mostrados na tabela c abaixo. Tabela c: Condição de teste e o resultado para o pó - Resultados de atividade de água

Testes de estabilidade realizados em comprimidos revestidos preparados a partir de pó seco por atomização

[0165] Os comprimidos a seguir foram preparados a partir do pó do Exemplo 6 análogo ao Exemplo 3.2. (quantidades para 1 comprimido)

[0166] Os comprimidos foram revestidos com OPADRY II verde 85F210036. a Removida durante o processamento por lote de 857 comprimidos

[0167] A água purificada foi transferida para um recipiente adequado. O pó de revestimento foi adicionado e misturado com um misturador adequado. Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com filme com a suspensão de revestimento adequada usando um dispositivo de aplicação de revestimento adequado.

[0168] Os testes de estabilidade foram realizados nos comprimidos acima armazenados em garrafas de HDPE com dessecante (sílica gel).

1. Teste de aparência

[0169] Um exame visual foi feito nos comprimidos armazenados sob diferentes condições de armazenamento, como indicado abaixo na tabela 1 abaixo.

[0170] Os resultados são mostrados na tabela 1 abaixo.

2. Teor de água

[0171] O teor de água foi determinado por meio de uma determinação coulométrica de vaporizado de Karl Fischer, de acordo com Farmacopeia dos EUA. Eur.

[0172] Os comprimidos foram armazenados como indicado na tabela 1 abaixo.

[0173] Os comprimidos foram triturados usando um Retsch Mixer Mill. Imediatamente após a trituração, cerca de 50,00 mg de (±5,00 mg) da amostra foram pesados com precisão em um frasco e o frasco foi firmemente frisado.

[0174] Os resultados são mostrados na tabela 1 abaixo.

[0175] A seguinte instrumentação, reagentes e soluções e parâmetros foram usados. Instrumentação Coulômetro: Coulômetro 831 KF Metrohm Forno: Processador de amostras de forno 774 Metrohm Eletrodo gerador: Eletrodo com diafragma Metrohm 6.0344.100 Eletrodo indicador: Eletrodo de fio duplo de Pt Metrohm 6.0341.100 Reagentes e soluções Solução anódica: Hydranal Coulomat AG Oven (Fluka 34739) Solução catódica: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840) Água padrão: Água padrão Hydranal 1.00 (Fluka 34828) Parâmetros do forno Gás de arrasto: N2 Vazão: Ponto de ajuste 60 ml/min Valor de leitura mínimo 20 ml/min Temperatura do forno: 120°C Parâmetros do coulômetro Parâmetros da titulação Tempo de Extr.: 60 s Correção de desvio: AUTO Condições iniciais Pausa: 60 s Ponto de desvio: máximo de 12 μg/min Cond. de tempo OK: 10 s Parâmetros de bloqueio Desvio rel.: 5 μg/min

[0176] Parâmetros de coulômetro alternativos podem ser usados desde que os requisitos de adequabilidade do sistema sejam satisfeitos. Tabela 1: Condições de teste e resultados para os comprimidos arma-zenados em Garrafas de LDPE com dessecante (gel de sílica) - resultados da aparência e teor de água a aprovada: Comprimido oblongo esverdeado Luz ICH: energia de UV próximo integrada não menor que 200 W •h/m2, iluminação total não menor que 1200 klux^h

[0177] Para a aparência, nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

3. Teste de pXRD para a detecção de ARN-509 cristalino

[0178] A estabilidade física de diferentes comprimidos armazenados sob diferentes condições de armazenamento foi seguida com o uso de difração de raios X por pó. O padrão de XRD dos comprimidos foi comparado ao padrão de XRD dos comprimidos correspondentes no tempo zero (produto amorfo).

[0179] Um comprimido foi levemente triturado em um pó fino usando um pilão e almofariz. O pó foi carregado no interior do suporte de amostra de 16 mm, usando uma técnica de carga de retorno. Uma medição de raios X da amostra foi realizada.

[0180] Os resultados são mostrados na tabela 2 abaixo.

[0181] A seguinte instrumentação e parâmetros foram usados. Instrumentação Difratômetro Philips X’Pert PRO MPD PW3050/60 Tubo de raios X Cu LFF PW3373/10 Detector: X’Celerator Estágio da amostra: rotor Suporte de amostra: diâmetro da cavidade 16 mm, profun-didade da cavidade 2,5 mm Configurações do instrumento Tempo de revolução do rotor: 1 rps Tensão do gerador: 45 kV Corrente do gerador: 40 mA Componentes ópticos na trajetória do feixe de raios X Trajetória do feixe incidente: Fenda de divergência programável: comprimento irradiado de 10 mm Fenda Soller: 0,04 rad Máscara do feixe: 10 mm Fenda antidispersão: 1° Lâmina do feixe + Trajetória de feixe difratado: Fenda antidispersão programável: 1° Fenda Soller: 0,04 rad Filtro: Ni Parâmetros do instrumento Geometria: Bragg-Brentano Radiação: CuKα Tamanho da etapa: 0,02° Faixa de varredura: de 3° 2 θ a 50° 2 θ Tempo de contagem por etapa: 100 s Tabela 2: Condições de teste e resultados para os comprimidos arma-zenados em Garrafas de LDPE com dessecante (gel de sílica) - resul-tados da cristalinidade Luz ICH Substância farmacêutica amorfa no produto farmacêutico Luz ICH: energia de UV próximo integrada não menor que 200 W^h/m2, iluminação total não menor que 1200 klux^h

[0182] Nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

4. Ensaio de ARN-509 de pureza cromatográfica

[0183] A concentração de ARN-509 e seus produtos de degradação em comprimidos armazenados sob diferentes condições de arma- zenamento foi determinada por UHPLC de fase reversa por gradiente com detecção de UV.

[0184] Os comprimidos foram armazenados como indicado na tabela 3 abaixo.

[0185] Cinco comprimidos foram acuradamente pesados. O peso médio do comprimido foi determinado. Os comprimidos foram triturados em um pó fino. Uma quantidade de pó homogeneizado equivalente ao peso médio do comprimido foi precisamente pesada em um frasco volumétrico de 250 ml. Aproximadamente 125 ml de acetonitrila foram adicionados à bureta graduada, e a totalidade foi agitada mecanicamente por 30 minutos e diluída até o volume com água até cerca de 1 cm sob o marcador. O conjunto foi vigorosamente agitado manualmente. A solução da amostra foi deixada equilibrar à temperatura ambiente e foi diluída até o volume com água. Exatamente antes da filtração, o frasco volumétrico foi vigorosamente agitado manualmente. A solução da amostra foi filtrada através de um filtro de 0,2 μm de resistência química. O primeiro filtrado de 3 ml foi descartado em um recipiente de resíduos, não de volta para o frasco volumétrico.A solução de amostra é estável por 4 dias, se conservada no refrigerador, protegida da luz (gabinete fechado).

[0187] Os resultados são mostrados na tabela 3 abaixo.

[0188] As seguintes soluções e instrumentação e parâmetros foram usados. Fases móveis Fase móvel A NH4Ac 10 mM (acetato de amônio aquoso) + TFA 0,1% (ácido trifluoro-acético) / Acetonitrila (90/10, v/v). Fase móvel B Acetonitrila Condições de UHPLC para Identificação, ensaio e pureza cromatográ- fica Coluna: Acquity BEH C18, 150 mm de comprimento x 2,1 mm d.i., 1,7 μm de tamanho de partícula Temperatura da coluna: 45°C Temperatura do Autoamostrador: 5°C Fluxo: 0,40 ml/min Detecção: UV Comprimento de onda: 268 nm Volume de injeção: 3 μL Tempo de Coleta de Dados: 35 minutos Tempo de Teste de Análise: 40 minutos

[0189] Um gradiente linear foi programado como demonstrado na tabela abaixo. Programa gradiente linear Tabela 3: Condições de teste e resultados para os comprimidos arma-zenados em garrafas de LDPE com dessecante (gel de sílica) - resultados do ensaio e produtos de degradação Luz ICH: energia de UV próximo integrada não menor que 200 W^h/m2, iluminação total não menor que 1200 klux^h

[0190] Nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

5. Dissolução

[0191] O teste de dissolução foi realizado usando o aparelho Paddle (USP tipo 2, Ph.Eur., J.P.) a 75 rpm em 900 ml de brometo de ce- tiltrimetilamônio (CTAB) 0,5% (p/v) em tampão de fosfato de sódio 0,05 M pH 4,5.

[0192] As amostras foram obtidas por agulhas de amostra Distek® com compartimento sólido e as amostras foram filtradas com filtros de membrana de CR (celulose regenerada) Whatman®Spartan® de 0,45 μm com 30 mm de diâmetro.

[0193] A determinação da quantidade de ARN-509 presente nas amostras da dissolução foi baseada em uma cromatografia líquida de ultra alta eficiência (UHPLC) isocrática com detecção de UV.

[0194] O teste foi realizado nos comprimidos armazenados sob diferentes condições de armazenamento, como indicado abaixo na tabela 4 abaixo.

[0195] A seguinte instrumentação, reagentes e soluções e parâmetros foram usados. Instrumentação Instrumento de Dissolução: Aparelho Paddle (USP tipo 2, Ph. Eur., JP). Instrumento de UHPLC: Waters Acquity H-Class com um detector de UV. Sistema de Captura de Dados Waters Empower. Balança Analítica: Sensível a 0,01 g. Balança Analítica: Sensível a 0,01 mg. Medidor de pH: Sensível a 0,01 unidades de pH. Termômetro: Sensível a 0,1 °C. Reagentes e soluções Reagentes Brometo de cetrimônio, brometo de cetiltrimetilamônio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, (CTAB): Pro Analysis, 99,0% de pureza. Mono-hidrato monobásico de fosfato de sódio (NaH2PO4. H2O): Grau ACS. Acetato de amônio: Grau HPLC, 99% de Pureza. Acetonitrila: Grau HPLC Fase móvel Fase móvel A: Acetato de amônio 10 mM Fase móvel B: Acetonitrila Procedimento Parâmetros de dissolução Aparelho: Aparelho Paddle (USP tipo 2, Ph.Eur, JP.). Recipientes: vidro de 1 L. Velocidade de Rotação: 75 rpm Meio de Dissolução: CTAB 0,5% (peso por volume) com Tampão de Fosfato 0,05 mM, pH 4,5. Volume do Meio: 900 mL. Meio de Desgaseificação: Não Necessário. Meio de Substituição: Não Necessário. Temperatura: 37,0 ±0,5 °C. Dissipador: Sem uso de dissipador. Introdução da amostra: Transferir 1 comprimido em cada recipiente de dissolução. Finalização analítica - Parâmetros de UHPLC Condições Coluna: Acquity UHPLC® BEH C18 tamanho de partícula 1,7 μm, d.i. 50 x 2,1 mm Temperatura da coluna: 45 ± 5°C. Temperatura da Amostra: Ambiente. Fluxo: 0,6 ml/min. Detecção: UV a 242 nm Volume de injeção: 2 μl Modo de Eluição: Isocrática. Fase móvel: 50/50 (v:v), Acetato de amônio 10 mM: Aceto- nitrila. Desgaseificar usando meios adequados. Tempo de Execução (guia): 1,5 minutos Tempo de Retenção (guia): Aproximadamente 0,7 minutos para ARN-509 Solvente de Lavagem: Metanol. Solvente de Purga: 75/25 (v:v), Água/Metanol Taxa de Amostragem: 20 pontos/s com filtro constante normal. Parâmetro Dissolução média (%) (min a máx) Condição de arma-zenamento Tempo de armaze-namento (meses) 5 min. 10 min. 15 min. 20 min. 30 min. 45 min. 60 min. Inicial 53 (52-54) 76 (75-76) 87 (86-88) 93 (92-95) 97 (96-99) 99 (98-101) 100 (98-102) -20°C 1 56 (53-58) 77 (77-78) 87 (86-88) 96 (93-98) 97 (95-98) 99 (96-100) 99 (96-101) 5°C 3 57 (55-59) 79 (78-79) 88 (87-90) 94 (91-96) 98 (95-99) 100 (97-102) 100 (97-102) 6 54 (53-56) 76 (76-78) 85 (84-86) 90 (89-92) 94 (93-95) 96 (94-97) 96 (94-97) 25°C/60% de UR 6 52 (50-55) 75 (73-78) 86 (83-88) 92 (88-94) 96 (93-99) 98 (94-100) 98 (94-100) 30°C/75% de UR 1 54 (53-55) 77 (75-78) 87 (86-88) 93 (91-94) 97 (95-99) 99 (97-101) 99 (98-101) 3 56 (55-57) 79 (78-79) 89 (88-90) 94 (94-95) 99 (98-100) 101 (100-102) 101 (100-103) 6 52 (50-54) 74 (73-75) 85 (84-86) 90 (89-91) 95 (94-97) 97 (95-99) 97 (96-99) Tabela 4: Condições de teste e resultados para os comprimidos armazenados em garrafas de LDPE com dessecante (gel de sílica) - Resultados da dissolução Luz ICH: energia de UV próximo integrada não menor que 200 W^h/m2, iluminação total não menor que 1200 klux^h

[0196] Nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

6. Atividade da água

[0197] A atividade da água foi determinada com um medidor de aw Novasina.

[0198] Os resultados são mostrados na tabela 5 abaixo. Tabela 5: Condições de teste e os resultados para os comprimidos - Resultados de atividade de água

7. Pureza microbiológica

[0199] A pureza microbiológica dos comprimidos foi testada de acordo com a Farmacopeia dos EUA <61> e <62>, e Ph.Eur.2.6.12 e 2.6.13.

[0200] Os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo. Tabela 6: Condições de teste e resultados para os comprimidos do Exemplo 3.3 armazenados em garrafas de LDPE com dessecante (gel de sílica) - Resultados da pureza microbiológica

[0201] Nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento do produto farmacêutico em diferentes condições de armazenamento.

[0202] Está dentro do conhecimento do versado na técnica reco- nhecer afecções, soluções, reagentes, parâmetros e instrumentação equivalentes aos descritos acima. Está dentro do conhecimento do versado na técnica, reconhecer soluções de referência, métodos de cálculo, testes de adequação adequados.

Claims (30)

1. Dispersão sólida, caracterizada pelo fato de que compreende (ARN-509), e um copolímero de poli(met)acrilato.

2. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dispersão consiste em ARN-509, e um copolímero de poli(met)acrilato.

3. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato na dispersão sólida está na faixa de 1:1 a 1:5.

4. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a razão peso por peso de ARN-509: copolímero de poli(met)acrilato na dispersão sólida é 1:2.

5. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que ARN-509 está presente na forma amorfa.

6. Dispersão sólida, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a dispersão é uma solução sólida.

7. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o copolímero de poli(met)acrilato é poli(ácido metacrílico-co-etil acrilato) 1: 1.

8. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é obtenível por secagem por atomização.

9. Dispersão sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é obtenível por meio de extrusão por fusão a quente.

10. Partícula, caracterizada pelo fato de que consiste em uma dispersão sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Partícula, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

12. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma dispersão sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

13. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma partícula, como definida na reivindicação 10 ou 11.

14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que compreende 60 mg de ARN- 509.

15. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que compreende 120 mg de ARN- 509.

16. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que compreende 240 mg de ARN- 509.

17. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que o peso da dispersão sólida varia de 20 a 40% do peso total da formulação.

18. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizada pelo fato de que a formulação é um comprimido.

19. Formulação, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração oral.

20. Processo para preparação da dispersão sólida, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de mistura de ARN-509 e um copolímero de poli(met) acrilato em um solvente adequado e secagem por atomização da dita mistura.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o solvente adequado é uma mistura de diclorometano e metanol.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a razão peso:peso de diclorometano para metanol na mistura é 5:5.

23. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer de próstata.

24. Formulação, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é para administração oral.

25. Combinação, caracterizada pelo fato de que é a combinação de uma formulação farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 19 e um outro agente anticâncer.

26. Combinação de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o outro agente anticâncer é um inibidor da biossíntese de androgênio.

27. Combinação de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o outro agente anticâncer é acetato de abiraterona.

28. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizada pelo fato de que compreende ainda prednisona.

29. Uso da formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer de próstata.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para administração oral.