UA120950C2 - Протиракові композиції - Google Patents
Протиракові композиції Download PDFInfo
- Publication number
- UA120950C2 UA120950C2 UAA201707020A UAA201707020A UA120950C2 UA 120950 C2 UA120950 C2 UA 120950C2 UA A201707020 A UAA201707020 A UA A201707020A UA A201707020 A UAA201707020 A UA A201707020A UA 120950 C2 UA120950 C2 UA 120950C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solid dispersion
- akm
- nrmsaz
- mixture
- prostate cancer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 112
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 24
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical group C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 abstract description 24
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- 238000003801 milling Methods 0.000 abstract 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- -1 more specifically Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 2
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical group 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N (2R,3R,4S)-3-(2-methylpropanoylamino)-4-(4-phenyltriazol-1-yl)-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)OC(C(O)=O)=C[C@@H]1N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OGNVQLDIPUXYDH-ZPKKHLQPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017065 Foster-Kennedy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011992 High performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000042038 Tropaeolum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012803 melt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000062645 predators Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005173 quadrupole mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід належить до фармацевтичних композицій, які містять тверду дисперсію ARN-509 і ацетатсукцинату гіпромелози (HPMCAS), що застосовують для лікування захворювання або стану, пов'язаного із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак.
Description
срок уж де я тк ск: В ВКМ НВ
З ОКЕАНИ, я К НК ї ія їх ЕК жає А ТЕ ки Ге оче У УМХ. і дужка ту се гер ; Ех Бу СЗ і: г ї: ї х ще Її ЖИ ВНИМ р НН и ТЕ ЖЕ вояк 3
ЗМІ; ж ТКУМУХ КМ Е М
І ЩІ ще сет ЖАХ ж
Ак уАААКАААКААХАААААХТЮКЬЯ що М пн ААААКАКАКАА КАК нн ААКАКААКАХАААХХХХКХАХХХКНХ зів: фті альт - СЕ джен жиди с нн зве нн ни Зо и шия НН 3 у, з 1 ; ви м не ще ВКА Б і4 155 КО
КЗ х дня СЯ Длллних х Е ой ЕНН НЕ СА ПК ЗИ ДИН и З НН ИНА ЕЕ т їх Ж С ЗЕ С Кн х - УЗ НЕ Не : З С З мен нн пн иа дифе жи : я Я «опо но ен ЕК КО ЗОН: ее ше винен Ми мех ЕК : їУХ. водо фот ІДЕ НУЛЬ ОБОХ Не не оон КН ЕН кон не Я пишна :
І Ж ло НИ МЕС НКХ у вв ик зви зве нь: її х 543 С ЗОШ ВЕУ песня весни а : ч ; З ЗВ вне зни зи з ЗК ЗВ НИ 1:11 5 кит В нин в фетр екеен ІЕЕ ї ї З шт А З п І и о и З и ск ен Же НИКА Я шини
І: Аж ОЗ ИН ІН ЗИ ; Дана ет и нею ші киш й т : й Кот хх сома ми ши но ен КУКИ : ке : пу зе : м шен: зни нин они ; ферттетя инших ЯК | ПО ва ї хі ІТТ м НА жюрі ОА ЛА соди щих І ТК пе ни : везе: ж Ї І.А 1 и іх ке ЯН З ших ние х м ке пиши До ї ех ДЕН: ее зни ни нен ВУ МОМ ее Тіп. І її СИ пн ни меч осн 1.
ТО ІЗ ОКО 55 її ї рр сеннаннкя а: КВ. їі ВИНЕН ЗМ МЕНІ НЕ НЕ ОН хОЖО Ж, : Ох 15 кох і: сиуж чити І ЗЕ Не З ЕИ З ДЕНННУ КНУ дж дюн дну ї Н еще х о нс ин пава зм мова а св ТБ ТЕ: ЧЕ КЕНЕ МЕ НК Не дер і ща нен КСВ 5 т КИМ М МЕ ЗНА НН Не ши ооо Дн Я: ФК сяк ех ВШ: : БОЖОЇ 2 ОГО ї ПУХ РІВ її ЕК ОН НИ си ме нини З : Ю : ех : ; ШЕ ! ї ж 1 4 Жікдкнжння нин нене іо ве І; ШИ Е нн я
І ПОМ фар п не не и МНЕ Е т Е і іникай сор ї ОН: Жито тая рі САНЯ в в 3 | Ми Н х -- : шк : т и : пу. Зовні В ровно о ово МК в в си вв зві ик жах НИ В Не ВЕ У ОІЖІ ша Не : ОО ях: Не вн онассювесвни Де а М ЕИЗ кл їх 1 З Ікс кіВ ки м п п вик др і й вижене ши Ме: УМ ЕЕ ме ЗЕ І Я НЕ НИ ххх Ян ай ее МОВ о засн Не М НН : цд Ж ОЇ ОО ДН УМ З З НЕННЯ т її: он нин ни зни вин о ни нос чх НЕ пижишешиши ї РІ «АК т ен ом; нон нео в в ме МИ ЗМ ТОВ ОІЖК ТОЖ КЗ ОК п сно нанеси пай ана хро її 1 ОО 2 Ел Я Мо ек і ад ЕНН ТЕТУ й ІТ :
УМХ хх і Р и Не НН Ред АН дн се ее: пон ак нн СЕТ о НН нн и і нас нн жннн РИБНИМ ЕДНЕ НН ЗО ВІ зах и и и ни зосасиних пев вання
НО не на в МЕ КВ НИ В з В: ОК ЩО З ВК вА уза ж нний ни ше: я т В о Х ! їі й. СЕ шо, нкг, --ї- Ат І8. Аж «Ада я кн ки нення кт мк ж МЕ Ни; З щи МОДЕМУ ВА им с В а м З В У ГИНЕ ДВК с ВХ ен десннко зм ннн - се де ПЕК НН ЧНО ІК НЕ ЧУ і КОХ От ро І од и ТА се : Я ння !
БУ ІВ КЛЕМИ Кан мя жк ЛАКИ фс Кк КА нккниЯ уже КТК В З: ІК ОГІ ії Ка Не дроті
Я ск я жк и и Ви и В З ня ЕК Х її т: і 8 3: ДОК еф не ку ами вв ас
У ХХ. ОСИ Ох 5 кпк Дод поклін дя. он ня кій ни КК: и ши че шт У дкікокйжжтнян нку ори про ня зви и ГУ Ме ЩЕ З ВР о А мере
БЗЯ ва вх ее ди, ЗМОВИ ж зникне м Ж шо оФфо Я оох ї хх хх ж ї ЕК: В ДА зони нн я Бе їх ПК фест НУ межи М Я З ИН ..2 чан А УА Я у ув ик гу х ж 14 ЕЕ МЕ МЕ НЯ ванни нини ния ШЕ: З: ж Не Ї ІЕЕ щи А ЕК КАНА ккд
ХЕ Я дян чнетічня ля Дежндн кдд тити и В ВИ НУ КК ТЕХ дя винен ни І они ЖЕ МеВ
Ух 5 ЖЖофену равознная и НІ ЗЕ В МЕНЯ шк по З М ке р неза кни зоною ТЕТ ІЕЕ ШИ ТН
А: е От 13 І А Ох поміс мо емо З ва У ЗМЕН шоп рт ЕК С КК ж КЕ Я : ши я ТЕТ НЕ ИН М У ї СЯ Ко КАН ДНК сн З І ер Я жи Й
ТЕХ Ж оодрюнне ТЕТУ ЕЕ ен Не У - МКК. Ку че ТО : т т нан ВО ГНН І НИ Зм ше я ження ТЕО . 7 м УНН ПЕ и ен не нини жи нини З З : ие ше БИ ія й
С ДОМ ї о осн ема зв миня Зно ння Ен СНУ У ЗНО У НЕ НН ЕН ЗЕ НК 5 АВ ко ї т й я 4 пня х вен де В ВВ мне Як вони зв ин Р: ЕКЗ КУН І Х СЯ З
ІЗ СИН ОО КД РКК Кк уко же Ме т т г її, Б : ОМ фея пожеж ни Ме ие а ІН М В У ї торт КІ Е- оз жекофскювюю сх З у В аж аа М хх : тА соасеоваоввоо С І М З С У ПОН НН МЕНА КЕ ни ромен х З поза Ей й і З у і ; ЗУ З і. ї В оф Б си В се ефе те шин що г Іі
З ши ВО ст не онревраНяи НН В В: ІЗ Кк: т ї ак дай ще оз а ВК роя Енн 5 УЖЕ ї ОХ ТОК 5 5.1 5 сук ення ВЧ З: М: лі: а Я ї мл ен КЗ МЕ МЕ и І НИ НЕ АН жд З ки и НЕ 1 ДЕК В 1 РИ Не КА ПИ з фе ТЕХ Ж ІЖЕЖ ШК ОотТІ Божої о КоЖ ОЇ їх: Щ-Я-Я4 пвх В 1 ек ИН х одвасовак: ї жд 11 15 хо ОКХ 313 п п а кова я ще Це ЩА - і А ; її, ак ! ще о ї низ ідо я а и я Оу ефе ЯК ЕВ : й ЕН КТ БУ: нн о В нбокюдекєтуєстсися ее Сто Й
І ви ОО тож: ЕХ, Но не ли вин НОВУ ще НЕ НН КО НАЧНОМ ен вн нн с аванс : В й ду ; й м кіс Мине (о й Кк Е Б-- І ніки од ія тех дент ї з
Н ПИ прлтінитжнняя НЕ а зо ож ошн АК Аню фтнніні ХИЖІ КИ нед в Я У її и В; ї Я КОХ В КУМ Н овасови зви нен не за У Я: її 53 оформ нак ї м КАК ин Я нови ов; Хот ЛЬ - ЗНА: ПИ ВИ В НЕ І У кино а нан Кемеютв ен З -е : В перен 315 зав ІВ м (Де пефоюю в зак не ау Ер кю Клод : же Ен : У ГУ с суще вжив АХ Куреня ее г ши: ники м жешеЙ пашинвни по я й КИ Гойя одллидаки я АХА ААКДКААКААЛЙКАКА АЛЛА КАААААААА АКА КАК МААААЛАХАМА АХА НН ; о жк сошнй НИ ШИН ак НИ НК т У нак ма ЕК: 507751 1: АХ їх я сек КУ ї ШКІЖЕ ща боосло БЕ БК КМ ДЕ ІКНІ МЕН НО п колу ре в уж шо св
МЕ - т З ТВ шк Щ о їз З КК Ко ж і їх ; Б КХ КО ЖМЮ 5, Зх сш К СЯ 3 з КЕ
МИ Ж ШК о І ;
Ух хх й нщ ще
ККУ: ЧО КМ ча
Цей винахід стосується фармацевтичних композицій препарату АКМ-509, які можна вводити ссавцям, зокрема людині, що страждають на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику. В одному аспекті ці композиції містять тверду дисперсну систему АКМ-509 і ацетатсукцинату гіпромелози (НРМСАФ5). В одному аспекті тверду дисперсну систему АКМ-509 і НРМСА5 можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗФ, і, необов'язково, з наступним розмелюванням зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті тверду дисперсну систему АКМ-509 і НРМСАБ можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику.
Тверду дисперсну систему АКМ-509 і НРМСАБЗ можна додатково скомпонувати з фармацевтично прийнятним носієм у складі фармацевтичної композиції, яка забезпечує покращену стабільність і збільшений строк придатності. Композицією цього винаходу можна зменшити кількість таблеток, які приймає пацієнт, зокрема пацієнт, який хворіє на рак, і покращити таким чином точне дотримання схеми терапії й ефективність терапії.
ФІГУРИ
Фіг. 1. Картина рентгенівської дифракції (ХКО) АКМ-509 форми В.
Фіг. 2. Інфрачервоний (ІЧ) спектр АКМ-509 форми В.
Фіг. 3. Крива диференційної сканувальної калориметрії (052) АКМ-509 форми В.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Препарат АКМ-509 - це сильний і специфічний антагоніст андрогенного рецептора (АР).
Механізм дії АКМ-509 полягає в антагонізмі сигналінгу андрогенного рецептора через інгібування ядерної транслокації АР і зв'язування ДНК із андрогенними елементами відповіді.
Взаємодію андрогенів з андрогенними рецепторами було виявлено у великій кількості захворювань і станів, зокрема в андроген-залежних онкологічних захворюваннях, вірилізації у жінок і акне. Сполуки, що зменшують вплив андрогенів у поєднанні з андрогенними
Зо рецепторами і/або знижують концентрації андрогенних рецепторів, використовують у лікуванні захворювань і станів, у яких андрогенні рецептори відіграють важливу роль.
До захворювань і станів, пов'язаних з АР, належать, серед іншого, доброякісна гіперплазія простати, гірсутизм, акне, аденоми й новоутворення простати, клітини доброякісних або злоякісних пухлин, що містять андрогенний рецептор, надмірне оволосіння, себорея, ендометріоз, синдром полікистозу яєчників, андрогенна алопеція, гіпогонадизм, остеопороз, супресія сперматогенезу, лібідо, кахексія, анорексія, поповнення андрогенів через пов'язане з віком зниження рівня тестостерону, рак простати, рак молочної залози, ендометріальний рак, рак матки, гарячі припливи, синдром Кеннеді, атрофія і слабкість м'язів, атрофія шкіри, втрата кісткової маси, анемія, артеріосклероз, серцево-судинні захворювання, стомлюваність, втрата хорошого самопочуття, діабет 2 типу і внутрішньочеревне накопичення жирової тканини. З огляду на центральну роль АР у розвитку й прогресуванні раку простати, АКМ-509 є корисним для лікування раку, зокрема раку простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон- чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Хімічна будова препарату АКМ-509:
Мо М і) вас п в М- (в) Н
АНМ-509 або 4-(7-(6-ціано-5--трифторметилпіридин-3-іл)-8-оксо-6-тіоксо-5, 7- діазаспіро|3.4окт-5-ил|-2-фторо-М-метилбензамід на даний час проходить клінічну розробку як неводний розчин на основі ліпідів, яким заповнюють капсули з м'якого гелю, кожна з яких містить 30 мг АКМ-509. Добова доза, яку вивчають, становить 240 мг/добу шляхом перорального застосування (або 8 капсул із м'якого гелю). Виявлено, що в процесі застосування капсули з м'якого гелю, які містять препарат АКМ-509, мають строк придатності лише 6 місяців і потребують зберігання в умовах холодового ланцюга.
Аспект винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, особливо твердих фармацевтичних композицій, більш конкретно - твердих фармацевтичних композицій для перорального застосування препарату АКМ-509, причому такі композиції мають покращену стабільність, триваліший строк придатності або забезпечують зменшення кількості таблеток, які приймає пацієнт, зокрема пацієнт, який хворіє на рак. Фармацевтичні композиції цього винаходу забезпечують засоби збільшення точності дотримання терапії й ефективності терапії.
Аспектом винаходу є тверда дисперсна система, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ.
НРМСАБЗ або ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, або ацетатсукцинат гіпромелози (номер САЗ 71138-97-1) - це суміш ефірів оцтової кислоти й монобурштинової кислоти гідроксипропілметилцелюлози (назва Міжнародного союзу фундаментальної й прикладної ("хімії ПОРАСІ: целюлоза, 2-гідроксипропілметиловий ефір, ацетат, гідрогенбутандіоат). На основі диференціації за ступенем/співвідношенням заміщення (вмісту ацетилу, вмісту сукционілу) і розміром частинок (мікронізовані й гранулярні) доступні різні категорії. В аспекті винаходу НРМСА5 у дисперсних системах із АКМ-509 - це НРМСА5 0 (гранулярна категорія) або НРМСАЗ І Е (мікронізована категорія) (Зпіп-Еїви Спетіса! Со., І), особливо НРМСАЗ І О.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ І 0.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ І РЕ.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка складається з АКМ-509 і НРМСА5
Га.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка складається з АКМ-509 і НРМСА5
І Е.
Переважна категорія НРМСА5З у твердих дисперсних системах винаходу - це НРМСАЗ Ї 0 внаслідок її кращих і безпечніших характеристик при обробці.
В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ у твердій дисперсній системі, як описано в даному документі, знаходиться в діапазоні від 1: 1 до 1: 10, переважно від 1: 1 до 1: 5, більш переважно від 1: 1 до 1: З або від 1: 2 до 1: 3. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2. В аспекті винаходу масове співвідношення
АВМ-509: НРМСАБ становить 1: 3. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509:
НРМСАЗ І С становить 1: 2. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАБ5 І С становить 1: 3. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2.
В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить
АВМ-509 і НРМСАФБ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить
АВМ-509 і НРМСАБЗ б, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 І С становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить
АВМ-509 і НРМСАБЗ І, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 ГЕ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКЕМ-509 і НРМСАФБ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКМ-509 і НРМСАБЗ б, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509:
НРМСАФЗ Г о становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКМ-509 і НРМСАБбБ ІРР, особливо у якій масове співвідношення АРМ-509:
НРМСАФЗ ГЕ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, як описано вище в даному документі.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і
НРМСАФ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАФЗ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і
НРМСАЗ І 0, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАФЗ І о становить 1: 2 або 1:3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і
НРМСАЗ І Е, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2 або 1:3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що складається з
АВМ-509 і НРМСАФБ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що складається з
АВМ-509 і НРМСАБЗ б, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 І С становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що складається з
АВМ-509 і НРМСАБЗ І, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 ГЕ становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 ії НРМСАФ, їі наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАФ, їі наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ І 0, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І С, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті масове співвідношення АКЕМ-509: НРМСАБ ІС становить 1: 2 або 1: 3.
Зо В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 ії НРМСАЗ І Е, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ ГЕ, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої екструзією розплаву. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 І Е становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ Ї С у відповідному розчиннику. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509 і
НРМСАЗ І С у відповідному розчиннику. В аспекті масове співвідношення АКЕМ-509: НРМСА5 б становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ ІЕЕ у відповідному розчиннику. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509 і
НРМСАЗ І Е у відповідному розчиннику. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСАБІ Е становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний бо носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-
509 ії НРМСА5Б. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСА5. В аспекті масове співвідношення АРБМ-509: НРМСА5 становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ- 509 і НРМСАБ 10. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І 0. В аспекті масове співвідношення
АВМ-509: НРМСАЗ І О становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ- 509 і НРМСАБ ІБ. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ ІГР. В аспекті масове співвідношення
АВМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСА5. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАФ5. В аспекті масове співвідношення АКЕМ-509: НРМСАФЗ становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСА5Б. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ- 509 і НРМСА5. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСАЗ І 0. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І 0. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАЗФЗ І СО становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 ії НРМСАЗ ГЕ. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І Е. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСАЗ (0. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ- 509 і НРМСАФЗ І 0. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАФЗ І о становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом бо екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСАЗ ІЕЕ. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ- 509 і НРМСАЗ І ГЕ. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАФЗ ГЕ становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, як описано в даному документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Аспект винаходу є частинкою, як описано в даному документі, у якій відсутня поверхнево- активна речовина.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, як описано в даному документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, як описано в даному документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Аспект винаходу є частинкою, як описано в даному документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, як описано в даному документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
У твердих дисперсних системах, або частинках, або фармацевтичних композиціях, як описано в даному документі, АКМ-509 присутній у базовій формі або як фармацевтично прийнятна адитивна сіль, зокрема фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна «сіль.
Переважно, АКМ-509 присутній у базовій формі.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі повинні містити терапевтично активні нетоксичні форми солей. Кислотно-адитивні форми солей можна отримати шляхом обробки базової форми
АРМ-509 відповідною кислотою, такою як неорганічні кислоти, включаючи, серед іншого, галогеноводневі кислоти, наприклад хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту й подібні
Зо кислоти; сірчану кислоту; азотну кислоту; фосфорну кислоту; метафосфорну кислоту й подібні кислоти; або органічні кислоти, включаючи, серед іншого, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, триметилоцтову кислоту, пропіонову кислоту, гідроксіоцтову кислоту, 2- гідроксипропіонову кислоту, 2-оксопропіонову кислоту, гліколеву кислоту, оксалову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, мигдальну кислоту, винну кислоту, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 1,2-етандисульфонову кислоту, 2- гідроксіетансульфонову кислоту, бензоєву кислоту, коричну кислоту, гідрокоричну кислоту, бензолсульфонову кислоту, 4-метилбензолсульфонову кислоту, 2-нафталенсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, 2-гідроксибензойну кислоту, 4-аміно-2- гідроксибензойну кислоту, капронову кислоту, циклопентанпропіонову кислоту, 3-(4- гідроксибензоіл)/бензойну кислоту, 4-метилбіцикло-І2.2.2окт-2-ен-І-карбонову кислоту, глюкогептонову кислоту, трет-бутилоцтову кислоту, лаурилсірчану кислоту, глюконову кислоту, глутамінову кислоту, гідроксинафтойну кислоту, стеаринову кислоту, муконову кислоту, масляну кислоту, фенілоцтову кислоту, фенілмасляну кислоту, вальпроєву кислоту й подібні кислоти.
Навпаки, за допомогою обробки відповідною основою зазначені форми солей можуть бути перетворені у вільні основні форми.
Включені також гідрати, адитивні форми розчинників і їхні суміші, які можна отримати з АКМ- 509 і його солей. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо, для прикладу етанолят.
Загалом дози, застосовні для лікування дорослих людей, зазвичай входять у діапазон 0,01-- 5000 мг на день. В одному аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг на день. В іншому аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг на день. В іншому аспекті дози, застосовні для лікування дорослої людини, становлять 240 мг на добу. Точне дозування й частота введення АКЕМ-509 може залежати від конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, маси тіла й загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також інших лікарських засобів, які може приймати особа, як відомо фахівцям у цій галузі. Крім того, очевидно, що зазначені добові кількості можна зменшити або збільшити залежно від реакції пацієнта, якого лікують, і/або залежно від оцінки 60 лікаря, який призначає АКМ-509. Таким чином, згадані в даному документі дози є лише рекомендацією і не мають на меті якоюсь мірою обмежити сферу або використання винаходу. В одному аспекті винаходу добова доза зручно представлена у вигляді однієї дози або розділених доз, які вводять одночасно (або протягом короткого періоду часу) або через відповідні проміжки часу, наприклад у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози на добу. В аспекті винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами. В аспекті винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В аспекті винаходу добову дозу вводять З розділеними дозами. В аспекті винаходу добову дозу вводять 3 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В аспекті винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами. В аспекті винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу).
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АКМ-509.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АКМ-509.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АКМ-509. Фармацевтичну композицію вводять один раз на добу.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509. Дві з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АВМ-509. Чотири з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
Композицію цього винаходу також можна застосовувати в комбінації з іншим протираковим агентом, зокрема з іншим агентом проти раку простати, більш конкретно - з інгібітором біосинтезу андрогенів, що інгібує 17-о-гідроксилазу/С17,20-ліаазу(СУР17), зокрема ацетатом абіратерону. Композицію цього винаходу можна додатково комбінувати з преднізоном.
Таким чином, цей винахід також відноситься до комбінації фармацевтичної композиції згідно з винаходом і іншого протиракового агента, зокрема іншого агента проти раку простати, більш конкретно - інгібітора біосинтезу андрогенів, який інгібує 17-а-гідроксилазу/С17,20-ліазу(СУР17), зокрема ацетату абіратерону.
Зазначена комбінація може додатково містити преднізон.
Термін "тверда дисперсна система" означає систему в твердому стані (на противагу рідкому чи газоподібному стану), яка містить принаймні два компоненти, один із яких приблизно рівномірно диспергований у всьому об'ємі іншого компонента або компонентів. Коли зазначена дисперсія компонентів є такою, що система є хімічно і фізично однорідною або гомогенною в усьому об'ємі або складається з однієї фази, як визначено у термодинаміці, у даному документі така тверда дисперсна система називатиметься "твердим розчином". Тверді розчини є бажаними фізичними системами, оскільки включені в них компоненти, як правило, є негайно біодоступними для організмів, у які їх вводять. Цю перевагу, ймовірно, можна пояснити легкістю, з якою зазначені тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення принаймні частково може бути пов'язана з тим фактом, що енергія, необхідна для розчинення компонентів із твердого розчину, є меншою, ніж та, яка потрібна для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної фази.
Термін ""-верда дисперсна система" також містить дисперсії, які є менш гомогенними в усьому об'ємі, ніж тверді розчини. Такі дисперсії не є повністю хімічно й фізично однорідними або містять більше, ніж одну фазу. Наприклад, термін "тверда дисперсна система" також стосується системи у твердому стані, яка містить принаймні два компоненти (а) і (Б) ії має зони або невеликі області, де аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (а), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (Б), або обидва компоненти приблизно рівномірно дисперговані в іншій фазі, яка містить компонент (Б), або компонент (а), або твердий розчин, що містить компоненти (а) і (Б). Указані зони є областями, чітко позначеними певною фізичною характеристикою, невеликі за розміром порівняно з розміром системи в цілому, і рівномірно й випадковим чином розподілені в усьому об'ємі системи.
Переважними є тверді дисперсні системи або частинки, як описано в даному документі, у яких АКЕМ-509 перебуває в некристалічній фазі, оскільки вони мають у дійсності вищу швидкість розчинення, ніж ті, де частина або вся кількість АЕМ-509 перебуває в мікрокристалічній або кристалічній формі.
Альтернативно, тверді дисперсні системи можуть бути у формі дисперсії, у якій аморфний або мікрокристалічний АКМ-509 або аморфний або мікрокристалічний НРМСА5 є відносно рівномірно диспергованим у твердому розчині, який містить АКМ-509 і НРМСАЗ.
В аспекті винаходу АКМ-509 присутній у твердих дисперсних системах, як описано в даному бо документі, в аморфній формі.
В аспекті винаходу тверда дисперсна система, як описано в даному документі, є твердим розчином.
Для приготування твердих дисперсних систем винаходу існують різноманітні методики, включаючи екструзію розплаву (наприклад, гарячу екструзію розплаву), сушіння розпиленням і випарювання розчину, особливо гарячу екструзію розплаву й сушіння розпиленням, причому перевагу надають сушінню розпиленням.
Частинки згідно з винаходом можна отримувати спочатку приготуванням твердої дисперсної системи компонентів, а потім, необов'язково, подрібненням або розмелюванням зазначеної дисперсії.
Спосіб екструзії розплаву включає наступні стадії: а) перемішування АКМ-509 і НРМСА5; р) необов'язково, змішування добавок із отриманою таким чином сумішшю; с) нагрівання отриманої таким чином суміші до отримання гомогенного розплаву; а) витискання отриманого таким чином розплаву через одне або більше сопел; і е) охолодження розплаву, поки він не затвердне.
Терміни "розплав" і "розплавлення" означають не тільки зміну з твердого стану до рідкого стану, але також можуть означати перехід до склоподібного стану або еластичного стану, і в якому для одного компонента суміші існує можливість відносно гомогенного вкраплення в інший. В особливих випадках один компонент розплавиться, а інший (-ї) компонент (-и) розчиниться (-яться) в розплаві, таким чином утворюючи розчин, який після охолодження може сформувати твердий розчин, що має корисні розчинні властивості.
Одним важливим параметром екструзії розплаву є температура, при якій працює екструдер для екструзії розплаву. Для способу екструзії розплаву цього винаходу робоча температура переважно варіює від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С, більш переважно від 160 "С до 175"Сб. Нижня температурна границя визначена точкою, у якій АКМ-509 продовжує розплавлятися під час екструзії при заданому наборі умов екструзії. Екструдат може не забезпечити бажаної біодоступності, якщо АКМ-509 не є повністю розплавленим. Коли в'язкість суміші є занадто високою, спосіб екструзії розплаву буде ускладнено. При більш високих температурах компоненти можуть розкладатися до неприйнятного рівня. Особа, яка є фахівцем у даній галузі, визначить найбільш відповідний температурний діапазон, який слід використовувати.
Важливою є також пропускна здатність, оскільки компоненти можуть почати розкладатися, коли вони занадто довго перебувають у контакті з нагрівальним елементом.
Слід розуміти, що особа, яка є фахівцем у даній галузі, зможе оптимізувати параметри способу екструзії розплаву в межах заданих вище діапазонів. Робочі температури також визначатимуться типом екструдера або типом конфігурації в екструдері, який застосовується.
Більшість енергії, необхідної для розплавлення, змішування й розчинення компонентів у екструдері, можна забезпечувати нагрівальними елементами. Однак тертя матеріалу всередині екструдера також може забезпечувати суттєву кількість енергії для суміші і сприяти утворенню гомогенного розплаву компонентів.
Особа, яка є фахівцем у даній галузі, визначить найбільш відповідний екструдер, такий як, наприклад, одношнековий, двошнековий екструдер або багатошнековий екструдер, для підготовки предмету цього винаходу.
Сушіння розпиленням суміші компонентів у відповідному розчиннику також забезпечує отримання твердої дисперсної системи зазначених компонентів або частинок, які містять тверду дисперсну систему зазначених компонентів або складаються з неї, і може бути корисною альтернативою до способу екструзії розплаву, особливо в тих випадках, де НРМСА5 не є достатньо стабільним для витримування умов екструзії і де залишковий розчинник можна ефективно видалити з твердої дисперсної системи. Ще одне можливе приготування складається з отримання суміші компонентів у відповідному розчиннику, наливання зазначеної суміші на велику поверхню таким чином, щоб отримати тонку плівку, і випарювання з неї розчинника.
Розчинники, придатні для сушіння розпиленням, можуть бути будь-яким органічним розчинником, у якому можливе змішування АКМ-509 і НРМСА5, зокрема НРМСАЗ І О або
НРМСАБЗ ІБ. В аспекті винаходу точка кипіння розчинника є нижчою, ніж Ту (температура склування) твердої дисперсної системи. Крім того, розчинник повинен мати відносно низьку токсичність і видалятися з дисперсії до рівня, який є прийнятним згідно з нормативами
Міжнародного комітету з гармонізації (СН). Видалення розчинника до цього рівня може вимагати стадії після сушіння, такої як, наприклад, сушіння в лотку після способу сушіння 60 розпиленням. Розчинники включають спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол, особливо метанол; кетони, такі як ацетон, метилетилкетон і метилізобутилкетон; ефіри, такі як етилацетат і пропілацетат; і різноманітні інші розчинники, такі як ацетонітрил, дихлорметан, толуол і 1,1,1-трихлоретан. Також можна застосовувати розчинники з меншою нестабільністю, такі як диметилацетамід або диметилсульфоксид. В аспекті винаходу розчинник, придатний для сушіння розпиленням, є сумішшю розчинників. В аспекті винаходу розчинник для сушіння розпиленням є сумішшю спирту й дихлорметану, зокрема сумішшю метанолу й дихлорметану, більш конкретно - сумішшю метанолу й дихлорметану 6: 4 (мас.: мас.) або 5: 5 (мас./мас.), причому перевагу надають 6: 4 (мас.: мабс.).
Частинки, як описано в даному документі, мають а? приблизно 1500 мкм, приблизно 1000 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 250 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 125 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 25 мкм або приблизно 20 мкм. Частинки, отримані шляхом сушіння розпиленням, мають переважно величину йо, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 100 мкм, зокрема величину 422, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 70 мкм, більш конкретно - величину 42? приблизно мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 65 мкм або приблизно 70 мкм. 20 В контексті цього документу термін 099 має своє загальноприйняте значення, яке відоме особі, що є фахівцем у цій галузі, ії може вимірюватися за допомогою відомих у даній галузі методик, таких як, наприклад, польове фракціонування в потоці з осадженням, фотонна кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або диск-центрифугування. Згаданий у цьому документі до може стосуватися об'ємних розподілів частинок. У цьому прикладі під "450, який становить 50 мкм" мається на увазі, що принаймні 50 95 об'єму частинок має розмір менш ніж 50 мкм. Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Аналогічним чином, розмір частинок 42 може стосуватися розподілів маси частинок. У цьому прикладі під "до, який становить 50 мкм" мається на увазі, що принаймні 50 95 маси частинок має розмір менш ніж 50 мкм. Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Як
Зо правило, розподіл об'єму й маси дає однакову або приблизно однакову величину для середнього розміру частинок.
Розмір частинок може бути важливим фактором, що визначає швидкість формування таблеток, зокрема текучість і, таким чином, технологічність певної форми дозування або композиції у великому масштабі, і якість кінцевого продукту. Наприклад, для капсул розмір частинок може варіювати переважно від приблизно 100 до приблизно 1500 мкм (а52); для таблеток розмір частинок є переважно меншим, ніж 250 мкм, більш переважно - меншим, ніж 100 мкм (4829). Занадто малі частинки («х 10-20 мкм) часто зумовлюють прилипання до пуансону для виготовлення таблеток і проблеми з технологічністю.
Частинки або тверді дисперсні системи, як описано в даному документі, можуть додатково містити один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, таких як, наприклад, пом'якшувачі, коригенти, барвники, консерванти тощо. Особливо у випадку приготування шляхом гарячої екструзії розплаву зазначені допоміжні речовини не повинні бути чутливими до високої температури, іншими словами, вони не повинні демонструвати будь-яку істотну деструкцію або розкладання при робочій температурі екструдера.
Відповідні пом'якшувачі є фармацевтично прийнятними і включають поліспирти з низькою молекулярною масою, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3- бутиленгліколь, стиренгліколь; поліетиленгліколі, такі як дієтиленгліколь, триетиленгліколь, тетраєетиленгліколь; інші поліетиленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 1000 г/моль; поліпропіленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 200 г/моль; гліколеві ефіри, такі як моноіїзопропіловий ефір монопропіленгліколю; моноетиловий ефір пропіленгліколю; моноетиловий ефір діетиленгліколю; пом'якшувачі типу ефірів, такі як триетилцитрат, сорбітоллактат, етиллактат, бутиллактат, етилгліколят, алілгліколят; і аміни, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, моноіїзопропаноламін; триетилентетрамін, 2- аміно-2-метил-1,3- пропандіол тощо. Переважними з цих є полієтиленгліколі з низькою молекулярною масою, етиленгліколь, поліпропіленгліколі 3 низькою молекулярною масою й особливо пропіленгліколь.
В аспекті винаходу частинки або тверді дисперсні системи, як описано в даному документі, не містять пом'якшувача.
Тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу можна сформувати у фармацевтичні бо композиції, які містять терапевтично ефективну кількість АКМ-509. Хоча в першу чергу передбачаються фармацевтичні композиції для перорального застосування, такі як таблетки й капсули, тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу також можна застосувати для отримання фармацевтичних композицій, наприклад, для ректального введення. Такі переважні композиції, які призначені для перорального застосування, виконують у формі таблетки. Їх можна отримати за допомогою традиційних методик виготовлення таблеток з традиційних інгредієнтів або допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв) і з традиційними таблетувальними машинами. З метою полегшення проковтування ссавцем такої композиції переважним є надання композиціям, зокрема таблеткам, відповідної форми. Плівкова оболонка на таблетці може додатково сприяти легкості, з якою її можна проковтнути.
Композиції винаходу, зокрема таблетки, можуть включати один або більше традиційних допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв), таких як розпушувачі, розріджувачі, наповнювачі, зв'язувальні речовини, буферні агенти, ковзні речовини, регулятори сипкості, агенти для загущування, підсолоджувальні агенти, коригенти й барвники. Деякі допоміжні речовини можуть служити кільком цілям. Переважно композиції цього винаходу включають розпушувач, розріджувач або наповнювач, ковзну речовину й регулятор сипкості.
Відповідними розпушувачами є ті, що мають високий коефіцієнт розширення. Їх прикладами є гідрофільні, нерозчинні або погано розчинні у воді полімери з поперечними зв'язками, такі як кросповідон (полівінілліролідон з поперечними зв'язками) і кроскармелози натрієва сіль (карбоксиметилцелюлоза натрію з поперечними зв'язками). Кількість розпушувача в таблетках згідно з цим винаходом може зручно варіювати від приблизно З до приблизно 15 95 (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно З до 7 95, зокрема становить приблизно 5 95 (мас./маб.).
Оскільки при використанні у великій кількості розпушувачі за своєю природою зумовлюють отримання форм випуску з пролонгованою дією, корисним є їх розведення інертною речовиною, яка називається розріджувачем або наповнювачем.
У ролі розріджувачів або наповнювачів можна використовувати ряд матеріалів. Прикладами є моногідрат лактози, безводна лактоза, сахароза, декстроза, манітол, сорбітол, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза (Амісе!"М), силікатована мікрокристалічна целюлоза), дигідратний або безводний двохосновний фосфат кальцію й інші, відомі в цій галузі, і їх суміші (наприклад, висушена розпиленням суміш моногідрату лактози (7595) з
Зо мікрокристалічною целюлозою (25590), яка є у продажу як Місгосеіас"М). Переважною є мікрокристалічна целюлоза й силікатована мікрокристалічна целюлоза. Кількість розріджувача або наповнювача в таблетках може зручно варіювати від приблизно 20 95 до приблизно 70 95 (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно 55 до приблизно 60 95 (мас./мабс.).
Ковзні речовини й регулятори сипкості можна застосовувати у виробництві певних форм дозування, і, як правило, вони застосовуватимуться при виготовленні таблеток. Прикладами ковзних речовин і регуляторів сипкості є гідрогенізовані рослинні олії, наприклад гідрогенізована бавовняна олія, магнію стеарат, стеаринова кислота, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний оксид кремнію, колоїдний безводний оксид кремнію, тальк, їх суміші й інші, відомі в цій галузі. Цікавими ковзними речовинами є магнію стеарат й суміші магнію стеарату з колоїдним оксидом кремнію. Переважною ковзною речовиною є магнію стеарат. Переважним регулятором сипкості є колоїдний безводний оксид кремнію.
Регулятори сипкості, як правило, складають від 0,2 до 7,095 загальної маси таблетки, зокрема від 0,5 до 1,5 95, більш конкретно - від 1 до 1,5 95 (мас./мабс.).
Ковзні речовини, як правило, складають від 0,2 до 7,0 95 загальної маси таблетки, зокрема від0,2 до 1 95, більш конкретно - від 0,5 до 1 95 (мас./мабс.).
До композицій винаходу також можна додавати інші допоміжні речовини, такі як барвники й пігменти. Барвники й пігменти включають діоксид титану й барвники, придатні для харчових продуктів. Барвник є необов'язковим компонентом у композиції винаходу, але при застосуванні барвник може бути присутній у кількості до 3,5 95 на основі загальної маси таблетки.
Коригенти є необов'язковими в композиції й можуть бути обрані з синтетичних ароматичних олій і підсилювачів смаку й аромату або природних олій, екстрактів із листя, квітів, фруктів тощо рослин і їх комбінацій. Вони можуть включати коричну олію, олію грушанки, олію перцевої м'яти, лаврову олію, анісову олію, евкаліптову олію, чебрецеву олію. Також корисними коригентами є ваніль, цитрусова олія, включаючи лимонну, апельсинову, лаймову й грейпфрутову, і фруктові есенції, включаючи яблучну, бананову, грушеву, персикову, полуничну, малинову, вишневу, сливову, ананасову, абрикосову тощо. Кількість коригенту може залежати від ряду чинників, включаючи бажаний органолептичний ефект. Як правило, коригент буде присутній у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 3 95 (мас./мабс.).
Як відомо в цій галузі, перед виготовленням таблеток суміші для таблеток можна 60 гранулювати сухим способом або гранулювати вологим способом. Сам спосіб виготовлення таблеток є стандартним в інших відношеннях і легко практикується шляхом формування таблетки з бажаної гомогенної або гетерогенної суміші інгредієнтів із наданням їй відповідної форми, з використанням традиційного пресу для виготовлення таблеток.
Таблетки цього винаходу можуть бути додатково вкриті плівковою оболонкою, наприклад, для покращення смаку для забезпечення легкості проковтування й вишуканого зовнішнього вигляду. У цій галузі відомо багато відповідних полімерних матеріалів для плівкового покриття.
Переважним матеріалом для плівкового покриття є Ораайгу Ії 85210036, зелений. У цьому винаході також можна застосовувати інші відповідні полімери для формування плівки, включаючи гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), особливо НРМС 2910 5 мПа:с, і кополімери акрилату-метакрилату. Крім полімеру для формування плівки плівкова оболонка може додатково містити пом'якшувач (наприклад, пропіленгліколь) і, необов'язково, пігмент (наприклад, діоксид титану). Суспензія для плівкового покриття може також містити тальк в ролі антиадгезиву. У таблетках згідно з винаходом плівкова оболонка в перерахунку на масу переважно складає приблизно 3 95 (мас./мас.) або менше від загальної маси таблетки.
Переважними композиціями є такі, у яких маса частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, варіює від 20 до 40 95, зокрема від 30 до 40 95 від загальної маси композиції.
Цей винахід додатково стосується способу приготування твердих дисперсних систем, як описано в даному документі, який включає змішування АКМ-509 і НРМСАБЗ і екструзію зазначеної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С.
Цей винахід додатково стосується способу приготування частинок, як описано в даному документі, який включає змішування АКМ-509 і НРМСАБ5 і екструзію зазначеної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С, розмелювання екструдату й, необов'язково, просівання частинок.
Придатні для застосування екструдери - це мініекструдер НаакКе, 18 мм екструдер І еївігйя і 27 мм екструдер І еівігі2.
Цей винахід додатково стосується способу приготування частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, який включає перемішування АКМ-509 і НРМСАЗ у
Зо відповідному розчиннику і сушіння розпиленням зазначеної суміші. В аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану та метанолу. В аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану та метанолу, у якій масове співвідношення дихлорметану до метанолу становить 4: 6 або 5: 5, причому перевага надається 4: 6.
Переважною кристалічною формою АКМ-509 для приготування твердих дисперсних систем або частинок, як описано в цьому документі, є форма В, яка є безводною кристалічною формою (див. далі в цьому документі й у посиланні на М/О2013/184681, який включений у цей документ шляхом посилання).
Іншим предметом винаходу є забезпечення способу приготування фармацевтичної композиції, як описано в цьому документі, зокрема у формі таблетки або капсули, що характеризується змішуванням терапевтично ефективної кількості твердої дисперсної системи або частинок, як описано в цьому документі, з фармацевтично прийнятним носієм і пресуванням зазначеної суміші в таблетки або засипанням зазначеної суміші в капсули.
Додатково цей винахід стосується твердої дисперсної системи або частинок, як описано в даному документі, для застосування у фармацевтичній композиції для введення, зокрема для перорального застосування, у ссавців, зокрема в людини, що страждають на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Цей винахід також стосується використання твердої дисперсної системи або частинок, як описано в даному документі, для приготування фармацевтичної композиції для введення, зокрема для перорального застосування, у ссавців, зокрема в людини, що страждають на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, пов'язаного із бо андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку простати, включаючи,
серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику в ссавців, зокрема в людини, який включає введення, зокрема пероральне застосування, зазначеними ссавцями, зокрема людиною, ефективної протиракової кількості фармацевтичної композиції, як описано в даному документі.
Цей винахід додатково стосується застосування фармацевтичної композиції, як зазначено в цьому документі, для виготовлення медичного препарату для лікування захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику. Або, альтернативно, винахід стосується фармацевтичної композиції, як зазначено в цьому документі, для застосування в лікуванні захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Винахід також стосується фармацевтичного комплекту, придатного для комерційного продажу, який включає контейнер, фармацевтичну композицію, як описано в даному документі, і поєднаний із письмовими матеріалами для зазначеного комплекту.
Термін "приблизно" при застосуванні у зв'язку з числовою величиною має своє звичайне значення в контексті числової величини. Там, де потрібно, слово "приблизно" може бути замінене числовою величиною «10 95, абож5 95, абож2 95, абож1 95.
Усі документи, процитовані в цьому описі, в повному обсязі включені в нього шляхом посилання.
Зо Наступні приклади призначені для ілюстрації цього винаходу.
Приклад 1. Форми АКМ-509
Для приготування різних (кристалічних) форм АКМ-509 зроблено посилання на
ММО2013/184681, який включений у цей документ шляхом посилання. Різні (кристалічні або аморфні) форми АКМ-509 можна використовувати для приготування твердих дисперсних систем, частинок або композицій згідно з цим цього винаходом.
Переважною формою АКМ-509 для використання в приготуванні твердих дисперсних систем, частинок або композицій згідно з цим винаходом є форма В АКМ-509, яка є безводним кристалом. Її отримували шляхом суспендування форми А АВМ-509 (зроблено посилання на
УМО2013/184681, включаючи дані дифракції) у воді, яка відповідає стандартам фармакопеї США (О5Р), і нагрівання суспензії до 55:15 "С, з утримуванням за зазначеної температури протягом принаймні 24 годин, з наступним охолодженням суспензії до 25245 "С. Отриману суспензію фільтрували, а вологий брикет один раз промивали водою ОБР. Для отримання форми В АКМ- 509 вологий брикет вивантажували з фільтра й сушили у вакуумі. Також робиться посилання на приклад 2 нижче.
Розчинність форми А: 0,01 мг/мл у воді.
Розчинність форми В: 0,004 мг/мл у воді.
Приклад 2.
Характеризування форми В АКМ-509
Рентгенодифракційний аналіз (ХКО) порошку
Рентгенодифракційні аналізи порошку (ХКРО) виконували на багатоцільовому дифрактометрі (МРО) РАМаїміса! (Рпйїр5х) ХРепРКО. Прилад оснащений Си рентгенівською трубкою з довгим тонким фокусом (І ЕР).
Сполуку наносили на утримувач проби без дифракційного фону.
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ напруга генератора: 45 кВ сила струму генератора: 40 мА геометрія: Брегга-Брентрано етап: етап обертача
УМОВИ ВИМІРЮВАННЯ режим сканування: постійний діапазон сканування: від З до 507 28 розмір кроку: 0,02"/крок час підрахунку: 30 с/крок час повороту обертача: 1с тип випромінювання: СиКа
Шлях пучка, що падає Шлях дифрагованого пучка програм. щілина розходження: 15мм довгий протирозсіювальний щит: ня щілина Соллера: 0,04 рад щілина Соллера: 0,04 рад маска променя: 15мм фільтр ст: ня протирозсіювальна щілина: 17 детектор: Х'СеІетаюг клиноподібна перешкода для щ променя:
Картина рентгенодифракційного аналізу порошку форми В АКМ-509 демонструє піки дифракції без присутності гало, які вказують на те, що ця сполука наявна у вигляді кристалічного продукту. Картину ХКО форми В АКМ-509 показано на Фіг. 1.
Інфрачервона спектрометрія (мікропорушене повне внутрішнє відбиття інфрачервоного спектру (мікро-АТВ-ІВ))
Проби аналізували з використанням відповідного аксесуару для мікро-АТВ. прилад: спектрометр для інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (ЕТІК)
Тпепто Мехив 670 кількість сканувань: 32 роздільна здатність: 1 см"! діапазон довжини хвилі: від 4000 до 400 см" датчик: датчики для спектроскопії з перетворенням
Фур'є (0ТО5) з лінзами КВг розділювач пучка: Се на КВг аксесуар для мікро-АТЕ: НагтіскК 5ріїй Реа з кристалом 5і
Спектр форми В АКМ-509 показано на Фіг. 2.
Диференційна сканувальна калориметрія (05)
Сполуку переносили в стандартну алюмінієву кювету ТА-Іп5зігитепі для проби. Кювету для проби закривали відповідною кришкою і реєстрували криву О5С на прилад 21000 компанії ТА-
Іпбігитепієх для О5С з температурною модуляцією, оснащений охолоджувальним блоком КС5, з використанням наступних параметрів: початкова температура: 2576 швидкість нагрівання: 10 "С/хв кінцева температура: 25076
Крива О5С форми В АКМ-509 демонструє плавлення препарату при температурі 194,9 "С з теплотою плавлення 73 Дж/г. Див. Фіг. 3.
Приклад 3.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСА5бІ С 1: З
АНМ-509 2500 г
НРМО-АБЗІСЙ 7500 г
Дихлорметан, г 76 000 г
Метанола 114000 г а Видаляється в процесі обробки
Дихлорметан і метанол переносили до відповідного контейнера й починали помішування. В умовах постійного помішування до суміші розчинників додавали форму В АКМ-509 і помішували до розчинення. До розчину додавали НРМСАБ5 і помішували протягом ночі. Отримували жовтувату в'язку каламутну суміш. Суміш фільтрували через вбудований фільтр приладу формування зображення гамма-променями (СКІФ). Суміш сушили розпиленням з використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад Міго А/5 РБОЗ із соплом під високим тиском, з наступними параметрами: швидкість подання потоку 75 кг/год., температура на виході 46 "С і температура конденсації -9 "С.
Висушений розпиленням продукт (ЗОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 40 "С.
Приклад 3.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСА5 1: З
Висушений розпиленням порошок (ЗОР) з 7200 г прикладу 3.1
Колоїдний безводний оксид кремнію 213 г
Кроскармелози натрієва сіль 1050 г
Мікрокристалічна целюлоза 8865 г
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 3507 г
Магнію стеарата 105 г а Категорія рослинного походження для 30 000 таблеток
ЗОР просівали й з використанням відповідного блендера змішували з частиною (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію до отримання гомогенної суміші. Частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі й мікрокристалічну целюлозу (всю) просівали, додавали до суміші й перемішували з використанням відповідного блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування, наприклад вальцювання. Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, залишки кроскармелози натрієвої солі (1/2) і колоїдний безводний оксид кремнію (3/13) просівали, додавали до сухого гранулята й перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й перемішували з використанням відповідного блендера.
Суміш пресували в таблетки (які містять 60 мг АКМ 509) із використанням відповідного пресу для виготовлення таблеток.
Приклад 3.3. Приготування таблеток, укритих оболонкою
Таблетки АКМ-509 (60 мг) (див. приклад 3.2) 599,9 г
Ораайгу І! 85210036, зелений 17,997 г
Очищена вода 2 71,988 г а Видаляється в процесі обробки кожної партії з 857 таблеток
Очищену воду переносили у відповідний контейнер. Додавали порошок для нанесення покриття й змішували відповідним міксером. На ядра таблеток наносили плівкове покриття з суспензії для нанесення покриття з використанням відповідної грунтувальної машини.
Приклад 4.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСАБІ ВЕ 1:2
АВІЧ-509 333,33 мг
НРМСАБІ НЕ 666,67 мг
Ацетон а 19 000 мг а Видаляється в процесі обробки (кількості зазначені для 1 г БОР (висушеного розпиленням продукту))
Ацетон переносили у відповідний контейнер і додавали НРМСАЗ і форму В АКМ-509. Після
Зо перемішування інгредієнтів із використанням відповідного змішувача суміш сушили розпиленням із використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад міні-сушки Вистпі, з наступними параметрами: швидкість розпилення в діапазоні 6,2-6,7 грама/хвилину, температура на виході в діапазоні від 46 "С до 49 "С і температура конденсації від -18 "С до - 21 76.
Висушений розпиленням продукт (БОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 40 "С.
Приклад 4.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСА5 1:2
Висушений розпиленням порошок з прикладу 4.1 360,0 мг
(БОР)
Колоїдний безводний оксид кремнію 18,2 мг
Кроскармелози натрієва сіль 70,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 944,8 мг
Магнію стеарат 7,0 мг (кількості для 1 таблетки)
ЗОР, частину (7110/9448) силікатованої мікрокристалічної целюлози, частину (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію й частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі просівали й перемішували до отримання гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування. Залишок силікатованої мікрокристалічної целюлози (2338/9448), колоїдного безводного оксиду кремнію (3/13) і кроскармелози натрієвої солі (1/2) просівали, додавали до сухого гранулята й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням відповідного пресу для виготовлення таблеток.
Приклад 5.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСАЗ ГЕ 1: З шляхом гарячої екструзії розплаву (НМЕ)
АВІЧ-509 250 мг
НРМСАБІ НЕ 1750 мг (кількості зазначені для 1 г продукту НМЕ)
НРМСАБ5 і форму В АКМ-509 змішували у відповідному резервуарі з використанням відповідного блендера. Гарячу екструзію розплаву здійснювали в екструдері Нааке, режим промивки, максимальна температура 180 "С, швидкість витискання 50 об./хв. Екструдат гарячого розплаву збирали й розмелювали у відповідному подрібнювачі. Розмелений екструдат гарячого розплаву просівали з використанням відповідного сита (250 мкм).
Приклад 5.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСАБІЕ 1: З (НМЕ)
Порошок від НМЕ з прикладу 5.1 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Порошок від НМЕ з прикладу 5.1 480,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 18,2 мг
Кроскармелози натрієва сіль 70,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 824,8 мг
Магнію стеарат 7,0 мг (кількості для 1 таблетки)
Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль і колоїдний безводний оксид кремнію просівали і з використанням відповідного блендера перемішували з екструдатом гарячого розплаву до отримання гомогенної суміші. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового пресу для виготовлення таблеток.
Зо Приклад 6.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСАБІ НЕ 1:3 50ОР
АВІЧ-509 250,0 мг
НРМСАБІ НЕ 750,0 мг
Ацетона 19 000,0 мг а Видаляється в процесі обробки (кількості зазначені для 1 г БОР (висушеного розпиленням продукту))
Ацетон переносили у відповідний контейнер і додавали НРМСАЗ ГЕ ії форму В АКМ-509.
Після перемішування інгредієнтів із використанням відповідного змішувача суміш сушили розпиленням із використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад міні-сушки Вистпі, з наступними параметрами: швидкість розпилення в діапазоні 5,9-6,6 грама/хвилину, температура на виході в діапазоні від 46 "С до 49 "С і температура конденсації від -15 "С до - 21 76.
Висушений розпиленням продукт (ЗОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 40 "С.
Приклад 6.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСА5 1: З
Висушений розпиленням порошок з прикладу 6.1 240,0 мг (БОР)
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Висушений розпиленням порошок з прикладу 6.1 480,0 мг (БОР)
Колоїдний безводний оксид кремнію 18,2 мг
Кроскармелози натрієва сіль 70,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 824,8 мг
Магнію стеарат 7,0 мг (кількості для 1 таблетки)
ЗОР, частину (2955/4124) силікатованої мікрокристалічної целюлози, частину (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію й частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі просівали й перемішували до отримання гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування. Залишок силікатованої мікрокристалічної целюлози (1169/4124), колоїдного безводного оксиду кремнію (3/13) і кроскармелози натрієвої солі (1/2) просівали, додавали до сухого гранулята й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового пресу для виготовлення таблеток.
Дослідження біодоступності
Тестова система
Вид: собаки породи бігль (Маггпаї! реадіє)
Постачальник: компанія Маггпаї! Рагтв, Італіян/США
Стать і вік: самці (п-12), приблизно 1-7 років
Маси тіла: 8-13 кг на початку експериментальної фази
Дієта й постачання води:
Постійний доступ до води
Введення дози: голодування протягом приблизно 21 години перед введенням дози дож2 годин після введення дози. Після цього собаки мали вільний доступ до їжі до кінця дня.
Досліджувана сполука й композиції
Композиція 1: таблетка 60 мг, що містить АКМ-509-НРМО АФ-ІЕ у співвідношенні 1/3 ОР
Композиція 2: таблетка 60 мг, що містить АКМ-509-НРМО АФ-ГЕ у співвідношенні 1/3 НМЕ
Композиція 3: безводний розчин на основі ліпідів, залитий у капсули з м'якого гелю, кожна з яких містить 30 мг АКМ-509
Забір проб крові й приготування плазми
Проби крові (2 мл на етилендіамінтетраоцтовій кислоті (ЕОТА)) забирали з яремної вени.
Протягом 1 години від забору проб зразки крові центрифугували й протягом 2 годин від початку центрифугування плазму зберігали в морозильній камері.
Введення дози (мг/собаку) (шт.) пи я и МЕ 01111111 Введеннячереззонд|,/://////З/ | 17777711 11111111 | Композиція? | Перорально.// | 60 2 / 1 | п-4 11110001 «Введеннячереззон)./-:/ /: 11111111 | Композицяз | Перорально.// | 60 2 / 2 | п-4 11111007 Введеннячереззонлд|/://:// | ЇЇ (
Біоаналіз
Усі проби в рамках дослідження аналізували з використанням кваліфікованого способу рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (РХ-МС/МС). Проби піддавали вибірковому селективному очищенню проб з наступною високоефективною рідинною хроматографією з тандемною мас-спектрометрію (ВЕРХ-МС/МО).
Розділення за допомогою ВЕРХ виконували з використанням асиметричної зворотнофазової рідинної хроматографії. Наступний аналіз МС/МС виконували з використанням потрійної квадрупольної мас-спектрометрії в режимі множинного моніторингу реакції (МКМ), оптимізованому для сполуки. Проби кількісно оцінювали відносно калібрувальних кривих, підготовлених, щоб покрити діапазон концентрацій досліджуваних проб. Криві готували в тій самій матриці, що й досліджувані проби. Для кожної аналітичної партії разом із досліджуваними пробами й калібрувальною кривою аналізували проби незалежного контролю якості, підготовлені в тій самій матриці, що і проби. Усі аналітичні партії приймали на основі калібрувальної кривої й критеріїв приймання контролю якості (2С) відповідно до поточних керівних вказівок Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (США).
Аналіз даних
Щодо окремих профілів співвідношення "концентрація--ас" в плазмі проводили фармакокінетичний аналіз із використанням затвердженого програмного забезпечення Ріоепіх.
Для всіх даних застосовували аналіз без урахування камерної моделі з використанням лінійно- логарифмічного методу трапецій.
Результати
Середні величини Стах, Гтах, АЮС і Ре для АКМ-509 у самців собак породи бігль після
Зо одноразового перорального застосування З композицій представлені нижче: сеі(співвідношення АЮСввх)д | 1179617 10196111 1) Тік у більшості тварин становила 168 год.; 2 п-З
Композиція 1: НРМС АЗФЗ-І Е співвідношення 1/3 (ОР)
Композиція 2: НРМС АЗ-І Е співвідношення 1/3 (НМЕ)
Композиція 3: капсула з м'якого гелю - препарат порівняння
Аналізи на стабільність, виконані на порошках із прикладів 3.1 і 5.1
Аналізи виконували на порошках, запакованих у пакети з поліпропілену низької щільності й алюмінієвої фольги (І ОРЕ/АЇ1и). 1. Аналіз зовнішнього вигляду
Візуальний огляд виконували для порошку з прикладу 3.1 і прикладу 5.1, що зберігався в різних умовах зберігання, як зазначено в таблицях а! і а2 нижче.
Результати повідомлені нижче в таблицях а! і аг. 2. Вміст води
Вміст води визначали за допомогою кулонометричного визначення Карла Фішера з випарюванням, відповідно до ОБР/РІИ. Еипг.
Порошок з прикладу 3.1 або прикладу 5.1 зберігали як зазначено в таблиці а! або а2 нижче.
Приблизно 50,00 мг (55,00 мг) проби точно відважували у флакон, а флакон надійно обтискали.
Результати повідомлені нижче в таблицях а! і аг.
Застосовували наступне обладнання, реагенти, розчини й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Кулонометр: кулонометр по Карлу Фішеру 831 КЕ Сошотеїгег Мейгойт
Сушильна піч: сушильна піч для обробки проб 774 Затріеє Омеп Ргосеззог Мейгойт
Генераторний електрод: електрод із дафрагмою Меїгопт 6.0344.100
Індикаторний електрод: подвійний Рі-дротяний електрод Меїгопт 6.0341.100
РЕАГЕНТИ Й РОЗЧИНИ
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АС Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Сошотаї Со (РійКа 34840)
Водний стандарт: Нуагапа! УМагег їапаага 1.00 (Ріка 34828)
Параметри сушильної печі
Газ-носій: М2
Швидкість потоку: задане значення 60 мл/хв; мінімальне значення, яке виводиться, 20 мл/хв
Температура сушильної печі: 120 "С
Параметри кулонометра
Параметри титрування
Час екстракц.: 60 с
Корекція зсуву: автоматична
Умови початку
Пауза: 60 с
Початковий зсув: максимум 12 мкг/хв
Часові умови ОК: 10 с
Зо Умови зупинки
Відносн. зсув: 5 мкг/хв
За умови відповідності до вимог щодо придатності системи можна застосовувати альтернативні параметри кулонометра. 3. Аналіз картини рентгенівської дифракції (рХКО) для виявлення кристалічного АКМ-509
Фізичну стабільність порошку з прикладу 3.1 і прикладу 5.1, який зберігався в різних умовах зберігання, додатково досліджували з використанням рентгенодифракційного аналізу порошку.
Картину ХКО порошку порівнювали з картиною ХКО відповідного порошку, яку вимірювали в нульовій часовій точці (аморфний продукт).
Порошок переносили на утримувач проби без дифракційного фону. Здійснювали рентгенівське вимірювання проби.
Результати повідомлені нижче в таблицях а! і аг.
Застосовували наступне обладнання й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Багатофункціональний дифрактометр Рапапаїуїса! Х'Регії РКО МРО РУУЗО50/60
Рентгенівська трубка Си ІЕЕ РУУЗ3373/10
Детектор: Х'СеїІегацг
Стадія проби: обертач
Утримувач проби: без дифракційного фону
Налаштування приладу
Час повороту обертача: 1 об./с
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Оптичні компоненти на шляху рентгенівського променя
Шлях пучка, що падає:
Програмована щілина розходження: випромінювана довжина 15 мм щілина Соллера: 0,04 рад
Маска променя: 15 мм
Протирозсіювальна щілина: 17
Клиноподібна перешкода для променя їж бо Шлях дифрагованого пучка:
Програмована протирозсіювальна щілина: 1" щілина Соллера: 0,04 рад
Фільтр: Мі
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ
Геометрія: Брегг-Брентрано
Випромінювання: СиКа
Розмір кроку: 0,027
Діапазон сканування: від 3" 28 до 50" 26
Підрахунок часу на крок: 60 с
Таблиця а1.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 3.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇїим: зовнішній вигляд, уміст води й результати щодо кристалічності
Умови Тривалість Візуальний огляд зберігання зберігання (місяці) 0011011 | Початов. | Пройшов | 06 | Аморфний продукт 30 "С/75 95 Пройшов 1,0 Аморфний продукт відносної вологості (КН) 1111111 Ї7111719 117 Пройшов 10 | Аморфний продукт 11111100 |711112 111711 Пройшов// | 77 | Аморфний продукт а Умови проходження перевірки: порошок від білого до світло-жовтого кольору, від тонкої до гранулярної дисперсності
Таблиця аг.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 5.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇїим: зовнішній вигляд, уміст води й результати щодо кристалічності
Умови Тривалість Візуальний огляд зберігання зберігання (місяці) 0010001 | Початковї. | Пройшов. | 23 | Аморфний продукт 30 "С/75 95 Пройшов 2,0 Аморфний продукт відносної вологості (КН) а Умови проходження перевірки: Порошок від білого до світло-жовто-коричнюватого кольору, від тонкої до гранулярної дисперсності
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання не спостерігалося суттєвих змін за зовнішнім виглядом, пов'язаних зі стабільністю.
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання не спостерігалося суттєвих змін за вмістом води, пов'язаних зі стабільністю.
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання не спостерігалося суттєвих змін за кристалічністю, пов'язаних зі стабільністю. 4. Аналіз хроматографічної чистоти АКМ-509
Концентрацію АКМ-509 і продуктів розкладу в порошках із прикладу 3.1 і прикладу 5.1, що зберігалися в різних умовах зберігання, визначали за допомогою градієнтної зворотнофазової ультрависокоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ-детектуванням.
Порошки зберігали, як показано нижче в таблицях Б1 і р2.
Приблизно 240,00 мг порошку точно зважували в мірну колбу на 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 125 мл ацетонітрилу, механічно струшували всю суміш протягом 30 хв і розводили водою до об'єму, коли приблизно досягався рівень 1 см під відміткою. Всю суміш енергійно струшували вручну. Температурі розчину проби дозволяли вирівнятися до температури навколишнього середовища й розводили до об'єму водою.
Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин проби фільтрували через хімічно стійкий фільтр 0,2 мкм. Перші З мл фільтрату відкидали в контейнер із відходами, а не назад у мірну колбу.
Розчин проби є стабільним протягом 4 діб, якщо зберігається в холодильнику, в захищеному від світла місці (закритій камері).
Результати повідомлені нижче в таблицях Б1 і 2.
Застосовували наступні розчини, обладнання й параметри.
Рухомі фази
Рухома фаза А 10 мМ МНаАс-0,1 95 трифтороцтова кислота (ТЕА) / ацетонітрил (90/10, об./об.).
Рухома фаза В
Ацетонітрил
Умови ідентифікації, аналіз і хроматографічна чистота при УВЕРХ
Колонка: Асдийу ВЕН С18 з технологією гібридних частинок з етиленовими містками (ВЕН), 150 мм завдовжки х внутрішній діаметр 2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 45 С
Температура автоматичного апарату для обробки проб: 5 "С
Швидкість потоку: 0,40 мл/хв
Виявлення: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм введення: З мкл
Час забору проб: 35 хвилин
Час аналізу: 40 хвилин
Лінійний градієнт програмували, як показано в таблиці нижче.
Зо Програма лінійного градієнта ни и ТТ Я ПОЛО ПО 86111170 11111110 ни т я ТТ Я ПОЛО ПО
Таблиця Б1.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 3.1, що зберігалися в пакетах І ОРЕ/А|йн: аналіз і результати щодо продуктів розкладу
Умови Тривалість АНМ-509 Продукти повного розкладу зберігання зберігання (кількість усіх продуктів розкладу (місяці) 2 0,05 95 (загальні кількості обчислюють на незаокруглених результатах) 11001111 Початювю. | -: 9953 2 щЩщ | 0066. "С/15 95 98,9 0,11 відносної вологості (КН) нн и: и СХ НЯ ПО Ж ДО нини ши: У и Пил Ко: по
Таблиця 02.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 5.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇи: аналіз і результати щодо продуктів розкладу
Умови Тривалість АВІЧ-509 Продукти повного розкладу зберігання зберігання (кількість усіх продуктів розкладу (місяці) 2 0,05 95 (загальні кількості обчислюють на незаокруглених результатах) 10010111 Початюв.ї | -:( 964 6Ю5Б.г. | щ (0 с 30 "С/15 95 96,3 0,08
ШЕ 1 вологості (КН)
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошках в різних умовах зберігання, не спостерігалося. 5. Активність води
Активність води визначали аналізатором активності води Момавіпа.
Аналіз виконували на порошках із прикладу 3.1. і прикладу 5.1.
Результати повідомлені нижче в таблицях сі і с2.
Таблиця с1.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 3.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇи: результати щодо активності води не йшн я203000- зберігання (місяці) пол ОТ ЕС ОО ПО вологості (КН)
Таблиця с2.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 5.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇи: результати щодо активності води нн о вшне р 0 2 о зберігання (місяці) 11111001 Початюв.ї//// | 77777777777777771711710441
Аналізи на стабільність, виконані на таблетках із прикладу 3.3
Аналізи виконували на таблетках, що зберігалися в пляшках із поліетилену високої щільності (ПВЩ) з осушувачем (силікагелем). 1. Аналіз зовнішнього вигляду
Візуальний огляд виконували для таблеток із прикладу 3.3, що зберігалися в різних умовах зберігання, як зазначено нижче в таблиці 1.
Результати повідомлені нижче в таблиці 1. 2. Вміст води
Вміст води визначали за допомогою кулонометричного визначення Карла Фішера з випарюванням, відповідно до ОБР/РІИ. Еипг.
Таблетки з прикладу 3.3 зберігали, як зазначено нижче в таблиці 1.
Таблетки розмелювали з використанням подрібнювача Кеїбхсп Міхег Мій. Негайно після розмелювання приблизно 50,00 мг (455,00 мг) проби точно відважували у флакон, а флакон надійно обтискали.
Результати повідомлені нижче в таблиці 1.
Застосовували наступне обладнання, реагенти, розчини й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Кулонометр: кулонометр по Карлу Фішеру 831 КЕ Сошотеїгег Мейнгопйт
Сушильна піч: сушильна піч для обробки проб 774 Затріеє Омеп Ргосеззог Мейгойт
Генераторний електрод: електрод із дафрагмою Меїгопт 6.0344.100
Індикаторний електрод: подвійний Рі-дротяний електрод Меїгопт 6.0341.100
РЕАГЕНТИ Й РОЗЧИНИ
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АС Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Сошотаї Со (РійКа 34840)
Водний стандарт: Нуагапа! УМагег їапаага 1.00 (Ріка 34828)
Параметри сушильної печі
Газ-носій: М2
Швидкість потоку: задане значення 60 мл/хв; мінімальне значення, яке виводиться, 20 мл/хв
Температура сушильної печі: 120 "С
Параметри кулонометра
Параметри титрування
Час екстракц.: 60 с
Корекція зсуву: автоматична
Умови початку
Пауза: 60 с
Початковий зсув: максимум 12 мкг/хв
Часові умови ОК: 10 с
Умови зупинки
Відносн. зсув: 5 мкг/хв
За умови відповідності до вимог щодо придатності системи можна застосовувати альтернативні параметри кулонометра.
Таблиця 1.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо зовнішнього вигляду й умісту води
ПОД ПЕВ НОВІ КОКОН зберігання місяці 001 Ппочажов. | 000000 Пройшв 000110011101000138 17777760 пройшов 000|0010101010101022 717777601111771111опройшюв00010011701110101010135 ше ро г вологості (КН) 01200111 пройшов 00011001010001337 вологості (КН 13111711 пройшов 00101103 71777776 пройшов 000|001010101010125 нн о ОТ: я ОО Хо 71777751 пройшов 00010011701111010013и00110 вологості (КН) 13111711 пройшов 0010110001010101001333 71777761 пройшв 0001100110101001332 11731111 пройшов 0000110001010101010129
ЕЕ З конференції з гармонізації (ІСН) до світла а Умови проходження перевірки: довгаста таблетка зеленуватого забарвлення
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт'год./м-, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Суттєвих змін за зовнішнім виглядом, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання, не спостерігалося.
Спостерігалося незначне збільшення вмісту води. 3. Аналіз картини рентгенівської дифракції (рХКО) для виявлення кристалічного АКМ-509
Фізичну стабільність різних таблеток з прикладу 3.3, які зберігалися в різних умовах зберігання, додатково досліджували з використанням рентгенодифракційного аналізу порошку.
Картину ХКО таблеток порівнювали з картиною ХКО відповідних таблеток, яку вимірювали в нульовій часовій точці (аморфний продукт).
Одну таблетку обережно розмелювали до тонкого порошку з використанням ступки й товкача. Порошок завантажували на 16б-мм утримувач проби з використанням методики зворотного завантаження. Здійснювали рентгенівське вимірювання проби.
Результати повідомлені нижче в таблиці 2.
Застосовували наступне обладнання й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Багатофункціональний дифрактометр Рійрз Х'Реп РКО МРО РУУЗО50/60
Рентгенівська трубка Си ІЕЕ РУУЗ373/10
Детектор: Х'СеїІегацг
Стадія проби: обертач
Утримувач проби: діаметр заглиблення 16 мм, глибина заглиблення 2,5 мм.
Налаштування приладу
Час повороту обертача: 1 об./с
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Оптичні компоненти на шляху рентгенівського променя
Шлях пучка, що падає:
Програмована щілина розходження: випромінювана довжина 10 мм щілина Соллера: 0,04 рад
Маска променя: 10 мм
Протирозсіювальна щілина: 17
Клиноподібна перешкода для променя їж
Шлях дифрагованого пучка:
Програмована протирозсіювальна щілина: 1" щілина Соллера: 0,04 рад
Фільтр: Мі
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ
Геометрія: Брегг-Брентрано
Випромінювання: СиКа
Розмір кроку: 0,027
Діапазон сканування: від 3" 29 до 507 26
Підрахунок часу на крок: 100 с
Таблиця 2.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо кристалічності
Піо ПРИ ННЯ зберігання (місяці 7222217 0 Початов, | Аморфналікарська речовина в лікарському препараті 11717760 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 07177771717779 111 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті мис: НД ПВ ПО відносної вологості (КЕН 71177772 | Аморфнапікарськаречовинавлікарському препараті відносної вологості (КН) 11117811 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 11717761 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 17778 | Нетесуваиї 1010101 0000711777777772 | Аморфнапікарськаречовинавлікарському препараті відносної вологості (КН) 11117811 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 7177771717761111 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 11171781 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті
ЕН
Міжнародної конференції з гармонізації (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-год./м7, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося. 4. Аналіз хроматографічної чистоти АКМ-509
Концентрацію АКМ-509 і продуктів розкладу в таблетках із прикладу 3.3, що зберігалися в різних умовах зберігання, визначали за допомогою градієнтної зворотнофазової ультра високоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ-детектуванням.
Таблетки сортували, як зазначено нижче в таблиці 3.
П'ять таблеток точно зважували. Визначали середню масу таблетки. Таблетки розмелювали до тонкого порошку. Кількість гомогенізованого порошку, що є еквівалентною середній масі таблетки, точно відважували у мірну колбу на 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 125 мл ацетонітрилу, механічно струшували всю суміш протягом 30 хв і розводили водою до об'єму, коли приблизно досягався рівень 1 см під відміткою. Всю суміш енергійно струшували вручну. Температурі розчину проби дозволяли вирівнятися до температури навколишнього середовища й розводили до об'єму водою. Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин проби фільтрували через хімічно стійкий фільтр 0,45 мкм. Перші З мл фільтрату відкидали в контейнер із відходами, а не назад у мірну колбу.
Розчин проби є стабільним протягом 4 діб, якщо зберігається в холодильнику, в захищеному від світла місці (закритій камері).
Результати повідомлені нижче в таблиці 3.
Застосовували наступні розчини, обладнання й параметри.
Рухомі фази
Рухома фаза А 10 мМ МНаААс (водний розчин ацетату амонію) ж- 0,1 96 трифтороцтова кислота (ТЕА) / ацетонітрил (90/10, об./об.).
Рухома фаза В
Ацетонітрил
Умови ідентифікації, аналіз і хроматографічна чистота при УВЕРХ
Колонка: Асдийу ВЕН С18 з технологією гібридних частинок з етиленовими містками (ВЕН), 150 мм завдовжки х внутрішній діаметр 2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 45 С
Температура автоматичного апарату для обробки проб: 5 "С
Швидкість потоку: 0,40 мл/хв
Виявлення: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм введення: З мкл
Час забору проб: 35 хвилина
Час аналізу: 40 хвилина
Лінійний градієнт програмували, як показано в таблиці нижче.
Програма лінійного градієнта ни и ТТ Я ПОЛО ПО 86111170 11111110 ни т я ТТ Я ПОЛО ПО
Таблиця 3.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): аналіз і результати щодо продуктів розпаду
Умови Тривалість АНМ-509 Продукти повного розкладу зберігання зберігання (кількість усіх продуктів (місяці) розкладу 2 0,05 95 (загальні кількості обчислюють на незаокруглених результатах) 00000010 о Початюв.ї 77771023 Ї77777777777110сС1 ни: ше ши т А ДЯ ПО Кто 1117611171711111111199и11111Ї1111111111111007СС нн о Р ПО: СХ НЯ ПО Ж ДО 25 70/60 95 100,5 0,07 відносної вологості (КН) ни а Р и ПО ТИ ПОЯВА ло ПОЛ 30 "С/15 95 1 98,8 0,11 відносної вологості (КН) нших пишних пиши нн и: и ПО ТЕТ ЗНЯВ Ж ДО ни п: и ТЕТ НЯ ПОТ ПОЛ 7 1111121171111111111995....... | .Ю.Ю.777717171711007...сСсС2С 40 "С/15 95 1 96,2 відносної вологості (КН) 18111711111111119865......Й.ЙЮЙЮЙ.|.Ю.Ю.Ю.777777.02 ДС нн и ПО ГЕТЕ НЯ ПОЛ Ро нин а и ПО ТЕТ ПНЯ ПО Ж ДО
Вимоги 97,5 0,07
Міжнародної конференції з гармонізації (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Втгод./м, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк:год.
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося. 5. Розчинення
Аналіз розчинення виконували з використанням лопаткового приладу (тип 2 за ОБР, європейською фармакопеєю (РИ.ЄЕиг.), японською фармакопеєю (ОР.)) при 75 об./хв в 900 мл 0,5 95 (мас./о6.) броміду цетилтриметиламонію (СТАВ), в 0,05 М фосфатно-натрієвого буферу, рН 4,5.
Проби брали за допомогою голок для взяття проб Оібіеке з жорстким корпусом, а зразки фільтрували за допомогою мембранних фільтрів УмМпайпапУбЗранап? 045 мкм з КС (відновленої целюлози) діаметром 30 мм.
Визначення кількості присутнього в розчинених пробах АКМ-509 грунтувалося на способі ізократної зворотнофазової ультра високоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ- детектуванням.
Аналіз виконували для таблеток із прикладу 3.3, що зберігалися в різних умовах зберігання, як зазначено нижче в таблиці 4.
Застосовували наступне обладнання, реагенти, розчини й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Прилад для розчинення: лопатковий прилад (тип 2 за О5Р, РИ. Єиг., УР).
Прилад для УВЕРХ: Умаїег5 Асдийу Н-класу з УФ-детектором.
Система отримання даних: Умаїег5 Етроуег.
Аналітична рівновага: чутливість до 0,01 г.
Аналітична рівновага: чутливість до 0,01 мг. рН-метр: чутливість до 0,01 рН одиниць.
Термометр: чутливість до 0,1 76.
РЕАГЕНТИ Й РОЗЧИНИ
Реагенти
Бромід цетримонію, бромід цетилтриметиламонію (СТАВ), бромід гексадецилтриметиламонію: Рго Апаїувзі5, чистота 99,0 95.
Одноосновний моногідрат фосфату натрію (МанН»РО: НгО): категорія за Американським хімічним товариством (АС5).
Трифтороцтова кислота: категорія для ВЕРХ, чистота 99,0 Об.
Ацетонітрил: категорія для ВЕРХ
Рухома фаза
Рухома фаза А: 0,1 95 (о0б./06.) ТРА у воді
Рухома фаза В: Ацетонітрил
ПРОЦЕДУРА
Параметри розчинення
Прилад: лопатковий прилад (тип 2 за О5Р, РА.Єиг, УР.).
Посудини: 1 л, скло.
Швидкість обертання: 75 об./хв
Середовище розчинення: 0,5 95 (мас./06.) СТАВ у 0,05 М фосфатному буфері рН 4,5.
Об'єм середовища: 900 мл
Дегазація середовища: не потрібна.
Заміна середовища: не потрібна.
Зо Температура: 37,050,5 76.
Грузило: не застосовувати грузило.
Введення проби: перемістити 1 таблетку в кожну посудину для розчинення.
Проведення аналізу: параметри УВЕРХ
Умови
Колонка: Асдийу ОНРІ СФ з технологією поверхнево зарядженого гібриду (С5Н) С18, розмір частинок 1,7 мкм, внутрішній діаметр 2,1 х 50 мм
Температура колонки: 6055 "С.
Температура проби: кімнатна.
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.
Виявлення: УФ при 242 нм.
Об'єм введення: З мкл
Режим вимивання: ізократний.
Рухома фаза: 50/50 (об./о06.), 0,1 95 ТРА у воді: ацетонітрил.
Дегазувати з використанням відповідних засобів.
Час проведення (орієнтовний): 1,5 хвилини.
Час утримування (орієнтовний): приблизно 0,7 хвилини для АКМ-509.
Розчинник для промивання: ацетонітрил.
Промивання голки: ацетонітрил.
Розчинник для промивання ущільнювача: 90/10 (об./об6.), вода: ацетонітрил.
Розчинник для очищення: 90/10 (об./о6.), вода: ацетонітрил.
Частота відбору проб: 20 точок/с з нормальною константою фільтра.
Таблиця 4.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо розчинення
Середній показник розчинення (95) (мін.--макс.)
Умови Тривалість 5 хв 10 хв 15 хв 20 хв 30 хв 45 хв 60 хв зберігання | зберігання (місяці) по і ся сет устя рол рез вот вся 64-65 86-88 93-96) | (96-100) | (977-102) | (997-102) | (98-103 63-66 84-87 91-93 94-97 95-99 95-99) | (935-100 63-66 85-88 92-96 95-99) | (97-101) | (977-101) | (97-101
А Дебют вою арт ект во ву 61-64 83-86 91-94 93-97) 1(94-100) | (935-100) | (95-100 я 1 вп вся вмю ярю всю вою вот. 57-62 82-84 89-93 92-96 93-98 93-99 93-99 я | 2 (вою всю вою ярю осо вовна. 60 вн 67-70 83-86 90-93 93-96 94-99 95-99 95-99 ше 1 вся веів рю вся рн вл оо вт 62-65 84-86 92-94 95-98 97-99) 1(97-100) | (97-100 75 558 60-64 84-86 91-94 94-97 95-99) 1(95-100) | (936-100 707 ебю втю вм вот вл вело ву 64-66 85-86 93-95 96-98) 1(97-100) | (938-100) | (938-100 7 Тед вою вс вла вето 63-67 85-87 93-94 95-98) І (97-100) | (977-101) | (97-101 17 ебювкв всю всю вся вою вся. 61-64 84-86 91-93 94-97 95-99 96-99 96-99 12 65 86 93 96 97 98 98 (62-66) | (85-87) | (92-94) | (93-98) | (95-100) | (95-100) | (95-100) 75 558 62-65 84-87 91-94 93-98) І (934-101) | (94-102) | (95-101 07 еп юю вв всю вт влоаіви о 64-67 85-87 92-96 95-99) | (396-101) | (997-102) | (97-101 в 1 всю всю вв всю вно, оелоа ко 65-67 85-88 92-95 94-98) 1(95-100) | (996-100) | (96-101 63-64 84-87 92-96 95-99) | (977-101) | (997-102) | (983-103 сш всю кол вмію вк тю вла в/в вита, 64-65 85-87 93-96) | (95-100) | (97-102) | (977-103) | (97-103
Вимоги 64 85 93 96 98 98 98
Міжнародної (63-65) | (85-86) | (92-94) | (95-97) | (97-99) | (96-99) | (97-99) конференції з гармонізації (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-год./м-, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк:-год.
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося. 6. Активність води
Активність води визначали аналізатором активності води Момавіпа.
Аналіз виконували на таблетках із прикладу 3.3.
Результати повідомлені нижче в таблиці 5.
Таблиця 5.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо активності води
Умови зберігання Тривалість зберігання (місяці) 10100000 Початюв.////1777777777771717171111111105011СсС1С вологості (КН 30 "С/75 9о відносної 12 0,27 вологості (КН)
Через 12 місяців зберігання в умовах аналізу спостерігали незначне зниження активності води. 7. Мікробіологічна чистота
Мікробіологічну чистоту таблеток із прикладу 3.3 аналізували згідно з Ш5Р «61» і «62» і
РИ.Еншг.2.6.12 і 2.6.13.
Результати повідомлені нижче в таблиці 6.
Таблиця 6.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо мікробіологічної чистоти
Параметр Загальна кількість | Загальна кількість Патогени: Е. Соїї аеробних комбінації цвілевих мікроорганізмів і дріжджових (КУО/г) грибків (КУО/г)
Умови Тривалість БР «615 / БР «615 / БР «625 / зберігання зберігання РИ.Ешг.2.6.12 РИ.Ешг.2.6.12 РИ.Ешг.2.6.13 (місяці) 11111111 | Початкююв. | - «50 2 щ | «50 | Відсутнійв'г
Відсутній в 1 г 25 70/60 95 12 «- 50 - 50 Відсутній в 1 г відносної вологості (КН) 30 "С/15 95 12 «- 50 - 50 Відсутній в 1 г відносної вологості (КН)
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося.
Фахівець володіє знаннями для визначення умов, що є рівноцінними до описаних вище розчинів, реагентів, параметрів і обладнання. Фахівець володіє знаннями для визначення належних розчинів для порівняння, способів обчислення, аналізів відповідності.
Claims (30)
1. Тверда дисперсія, яка містить:
зах » З Е сх Ї Й -е о вт З м шк сш І р; тА Ж я у, ков Ме жк я н ой (АВІМ-509) і гідроксипропілметилцелюлози сукцинат (НРМСАФ5Б).
2. Тверда дисперсія за п. 1, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ.
3. Тверда дисперсія за п. 1 або 2, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії знаходиться в діапазоні від 1:1 до 1:5.
4. Тверда дисперсія за п. З, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії становить 1:3.
5. Тверда дисперсія за п. З, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії становить 1:2.
б. Тверда дисперсія за п. З, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії становить 1:1.
7. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, у якій АЕМ-509 присутній у аморфній формі.
8. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, яка являє собою твердий розчин.
9. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, у якій НРМСАЗ являє собою гіпромелози ацетату сукцинат гранульованого класу (НРМСАЗ гранульованого класу).
10. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, яку можна отримати шляхом сушіння розпиленням.
11. Тверда дисперсія за будь-яким із пп. 1-9, яку отримують шляхом гарячої екструзії розплаву.
12. Частинка, яка складається з твердої дисперсії, визначеної у будь-якому одному з попередніх пунктів.
13. Частинка, яка містить тверду дисперсію, визначену в будь-якому одному з пп. 1-11.
14. Фармацевтичний склад, який містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсію за будь-яким одним із пп. 1-11.
15. Фармацевтичний склад, який містить фармацевтично прийнятний носій і частинки за п. 12 або 13.
16. Склад за п. 14 або 15, який містить 60 мг АЕМ-509.
17. Склад за п. 14 або 15, який містить 120 мг АЕМ-509.
18. Склад за п. 14 або 15, який містить 240 мг АЕМ-509.
19. Склад за будь-яким з пп. 14-18, де маса твердої дисперсії варіює від 20 до 40 95 від загальної маси складу.
20. Склад за будь-яким одним із пп. 14-19, який є таблеткою.
21. Склад за п. 20, який є відповідним для перорального введення.
22. Спосіб отримання твердої дисперсії за п. 10, який включає стадії змішування АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику й сушіння розпиленням вказаної суміші.
23. Спосіб за п. 22, у якому відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану й метанолу.
24. Спосіб за п. 23, у якому масове співвідношення дихлорметану і метанолу в суміші становить
4:6.
25. Застосування фармацевтичного складу за будь-яким одним із пп. 14-21 для отримання медичного препарату для лікування раку простати.
26. Застосування за п. 25, у якому медичний препарат призначений для прийому всередину.
27. Комбінація фармацевтичного складу за будь-яким одним із пп. 14-21 та іншого протиракового агента.
28. Комбінація за п. 27, де інший протираковий агент являє собою інгібітор біосинтезу андрогенів.
29. Комбінація за п. 27, де інший протираковий агент являє собою ацетат абіратерону.
30. Комбінація за будь-яким одним із пп. 27-29, яка додатково містить преднізон.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14196594 | 2014-12-05 | ||
PCT/US2015/063661 WO2016090098A1 (en) | 2014-12-05 | 2015-12-03 | Anticancer compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA120950C2 true UA120950C2 (uk) | 2020-03-10 |
Family
ID=52006906
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201707020A UA120950C2 (uk) | 2014-12-05 | 2015-12-03 | Протиракові композиції |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20170360754A1 (uk) |
EP (1) | EP3226841B1 (uk) |
JP (2) | JP6937692B2 (uk) |
KR (2) | KR102348320B1 (uk) |
CN (2) | CN106999431B (uk) |
AR (1) | AR102926A1 (uk) |
AU (3) | AU2015358490B2 (uk) |
BR (1) | BR112017011788A2 (uk) |
CA (1) | CA2969656A1 (uk) |
CL (1) | CL2017001371A1 (uk) |
CO (1) | CO2017005572A2 (uk) |
CR (1) | CR20170216A (uk) |
EA (1) | EA201791222A1 (uk) |
IL (2) | IL252323B (uk) |
MA (1) | MA41107A (uk) |
MX (2) | MX2017007203A (uk) |
NZ (1) | NZ770528A (uk) |
PH (1) | PH12017500964A1 (uk) |
SG (1) | SG11201704267VA (uk) |
TW (2) | TWI702966B (uk) |
UA (1) | UA120950C2 (uk) |
WO (1) | WO2016090098A1 (uk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104661658A (zh) | 2012-09-26 | 2015-05-27 | 阿拉贡药品公司 | 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素 |
EP3226843B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-05-26 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anticancer compositions |
MA41107A (fr) * | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Compositions anti-cancéreuses |
CN111479560A (zh) | 2017-10-16 | 2020-07-31 | 阿拉贡药品公司 | 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素 |
WO2020144649A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce |
CN113365623A (zh) | 2019-01-30 | 2021-09-07 | 阿拉贡药品公司 | 用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素 |
WO2020157704A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
WO2020239478A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Pharma Mar, S.A. | Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers |
EP3811932A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-28 | Zentiva K.S. | Dosage form of apalutamide |
EP4054572A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment |
WO2021245285A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
TW202228794A (zh) | 2020-09-04 | 2022-08-01 | 美商艾瑞岡醫藥公司 | 用於治療前列腺癌之方法 |
WO2022195407A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating prostate cancer |
WO2023122842A1 (es) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | Gador Limitada | Proceso para la preparación de apalutamida, intermediarios de sintesis y la dispersion solida amorfa que la contiene |
WO2023152611A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer |
WO2023209555A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Approved drug products and methods for treating prostate cancer |
WO2024189186A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-19 | Bayer Consumer Care Ag | Androgen receptor antagonists for the treatment of patients with biochemical recurrence of hormone sensitive prostate cancer |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0901786B1 (en) * | 1997-08-11 | 2007-06-13 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability |
CA2450762A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers |
SE0103424D0 (sv) * | 2001-10-15 | 2001-10-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
EP1469830A2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-10-27 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles |
ES2593379T3 (es) * | 2006-03-27 | 2016-12-09 | The Regents Of The University Of California | Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos |
WO2013152342A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination |
CA3008345C (en) * | 2012-06-07 | 2019-10-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of an androgen receptor modulator |
EP2888293B1 (en) * | 2012-08-24 | 2019-05-08 | Dow Global Technologies LLC | Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates |
CN109897004A (zh) * | 2012-09-11 | 2019-06-18 | 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 | 恩杂鲁胺制剂 |
CN104661658A (zh) * | 2012-09-26 | 2015-05-27 | 阿拉贡药品公司 | 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素 |
BR112016002970A2 (pt) * | 2013-08-12 | 2017-09-12 | Tokai Pharmaceuticals Inc | biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio |
CA2940984A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists |
MA41107A (fr) * | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Compositions anti-cancéreuses |
-
2015
- 2015-12-02 MA MA041107A patent/MA41107A/fr unknown
- 2015-12-03 KR KR1020177018239A patent/KR102348320B1/ko active IP Right Grant
- 2015-12-03 AU AU2015358490A patent/AU2015358490B2/en active Active
- 2015-12-03 BR BR112017011788A patent/BR112017011788A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-12-03 NZ NZ770528A patent/NZ770528A/en unknown
- 2015-12-03 CN CN201580066233.4A patent/CN106999431B/zh active Active
- 2015-12-03 KR KR1020207035390A patent/KR20200141533A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-12-03 CR CR20170216A patent/CR20170216A/es unknown
- 2015-12-03 CN CN202210133724.8A patent/CN114886852A/zh active Pending
- 2015-12-03 EA EA201791222A patent/EA201791222A1/ru unknown
- 2015-12-03 EP EP15817641.2A patent/EP3226841B1/en active Active
- 2015-12-03 UA UAA201707020A patent/UA120950C2/uk unknown
- 2015-12-03 CA CA2969656A patent/CA2969656A1/en active Pending
- 2015-12-03 SG SG11201704267VA patent/SG11201704267VA/en unknown
- 2015-12-03 JP JP2017529604A patent/JP6937692B2/ja active Active
- 2015-12-03 MX MX2017007203A patent/MX2017007203A/es unknown
- 2015-12-03 US US15/533,188 patent/US20170360754A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-03 WO PCT/US2015/063661 patent/WO2016090098A1/en active Application Filing
- 2015-12-04 TW TW104140822A patent/TWI702966B/zh active
- 2015-12-04 AR ARP150103982A patent/AR102926A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-12-04 TW TW109112959A patent/TWI754258B/zh active
-
2017
- 2017-05-16 IL IL252323A patent/IL252323B/en active IP Right Grant
- 2017-05-25 PH PH12017500964A patent/PH12017500964A1/en unknown
- 2017-05-29 CL CL2017001371A patent/CL2017001371A1/es unknown
- 2017-06-05 CO CONC2017/0005572A patent/CO2017005572A2/es unknown
- 2017-06-05 MX MX2021013965A patent/MX2021013965A/es unknown
-
2020
- 2020-04-23 JP JP2020076516A patent/JP7174006B2/ja active Active
- 2020-12-29 IL IL279833A patent/IL279833B/en unknown
-
2021
- 2021-03-30 AU AU2021201979A patent/AU2021201979B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-29 US US18/192,244 patent/US20230233529A1/en active Pending
- 2023-05-02 AU AU2023202710A patent/AU2023202710A1/en active Pending
-
2024
- 2024-05-10 US US18/660,698 patent/US20240293374A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA120950C2 (uk) | Протиракові композиції | |
US20220151931A1 (en) | Anticancer compositions | |
UA123538C2 (uk) | Протиракові композиції | |
US20190216829A1 (en) | Anticancer Compositions | |
OA19280A (en) | Anticancer compositions. | |
EA043321B1 (ru) | Противораковая композиция |