UA120950C2 - Протиракові композиції - Google Patents

Протиракові композиції Download PDF

Info

Publication number
UA120950C2
UA120950C2 UAA201707020A UAA201707020A UA120950C2 UA 120950 C2 UA120950 C2 UA 120950C2 UA A201707020 A UAA201707020 A UA A201707020A UA A201707020 A UAA201707020 A UA A201707020A UA 120950 C2 UA120950 C2 UA 120950C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solid dispersion
akm
nrmsaz
mixture
prostate cancer
Prior art date
Application number
UAA201707020A
Other languages
English (en)
Inventor
Деніс Мартін Хестер
Денис Мартин Хестер
Джейсон Майкл Вон
Original Assignee
Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Араґон Фармасьютікалз, Інк., Арагон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Араґон Фармасьютікалз, Інк.
Publication of UA120950C2 publication Critical patent/UA120950C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Винахід належить до фармацевтичних композицій, які містять тверду дисперсію ARN-509 і ацетатсукцинату гіпромелози (HPMCAS), що застосовують для лікування захворювання або стану, пов'язаного із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак.

Description

срок уж де я тк ск: В ВКМ НВ
З ОКЕАНИ, я К НК ї ія їх ЕК жає А ТЕ ки Ге оче У УМХ. і дужка ту се гер ; Ех Бу СЗ і: г ї: ї х ще Її ЖИ ВНИМ р НН и ТЕ ЖЕ вояк 3
ЗМІ; ж ТКУМУХ КМ Е М
І ЩІ ще сет ЖАХ ж
Ак уАААКАААКААХАААААХТЮКЬЯ що М пн ААААКАКАКАА КАК нн ААКАКААКАХАААХХХХКХАХХХКНХ зів: фті альт - СЕ джен жиди с нн зве нн ни Зо и шия НН 3 у, з 1 ; ви м не ще ВКА Б і4 155 КО
КЗ х дня СЯ Длллних х Е ой ЕНН НЕ СА ПК ЗИ ДИН и З НН ИНА ЕЕ т їх Ж С ЗЕ С Кн х - УЗ НЕ Не : З С З мен нн пн иа дифе жи : я Я «опо но ен ЕК КО ЗОН: ее ше винен Ми мех ЕК : їУХ. водо фот ІДЕ НУЛЬ ОБОХ Не не оон КН ЕН кон не Я пишна :
І Ж ло НИ МЕС НКХ у вв ик зви зве нь: її х 543 С ЗОШ ВЕУ песня весни а : ч ; З ЗВ вне зни зи з ЗК ЗВ НИ 1:11 5 кит В нин в фетр екеен ІЕЕ ї ї З шт А З п І и о и З и ск ен Же НИКА Я шини
І: Аж ОЗ ИН ІН ЗИ ; Дана ет и нею ші киш й т : й Кот хх сома ми ши но ен КУКИ : ке : пу зе : м шен: зни нин они ; ферттетя инших ЯК | ПО ва ї хі ІТТ м НА жюрі ОА ЛА соди щих І ТК пе ни : везе: ж Ї І.А 1 и іх ке ЯН З ших ние х м ке пиши До ї ех ДЕН: ее зни ни нен ВУ МОМ ее Тіп. І її СИ пн ни меч осн 1.
ТО ІЗ ОКО 55 її ї рр сеннаннкя а: КВ. їі ВИНЕН ЗМ МЕНІ НЕ НЕ ОН хОЖО Ж, : Ох 15 кох і: сиуж чити І ЗЕ Не З ЕИ З ДЕНННУ КНУ дж дюн дну ї Н еще х о нс ин пава зм мова а св ТБ ТЕ: ЧЕ КЕНЕ МЕ НК Не дер і ща нен КСВ 5 т КИМ М МЕ ЗНА НН Не ши ооо Дн Я: ФК сяк ех ВШ: : БОЖОЇ 2 ОГО ї ПУХ РІВ її ЕК ОН НИ си ме нини З : Ю : ех : ; ШЕ ! ї ж 1 4 Жікдкнжння нин нене іо ве І; ШИ Е нн я
І ПОМ фар п не не и МНЕ Е т Е і іникай сор ї ОН: Жито тая рі САНЯ в в 3 | Ми Н х -- : шк : т и : пу. Зовні В ровно о ово МК в в си вв зві ик жах НИ В Не ВЕ У ОІЖІ ша Не : ОО ях: Не вн онассювесвни Де а М ЕИЗ кл їх 1 З Ікс кіВ ки м п п вик др і й вижене ши Ме: УМ ЕЕ ме ЗЕ І Я НЕ НИ ххх Ян ай ее МОВ о засн Не М НН : цд Ж ОЇ ОО ДН УМ З З НЕННЯ т її: он нин ни зни вин о ни нос чх НЕ пижишешиши ї РІ «АК т ен ом; нон нео в в ме МИ ЗМ ТОВ ОІЖК ТОЖ КЗ ОК п сно нанеси пай ана хро її 1 ОО 2 Ел Я Мо ек і ад ЕНН ТЕТУ й ІТ :
УМХ хх і Р и Не НН Ред АН дн се ее: пон ак нн СЕТ о НН нн и і нас нн жннн РИБНИМ ЕДНЕ НН ЗО ВІ зах и и и ни зосасиних пев вання
НО не на в МЕ КВ НИ В з В: ОК ЩО З ВК вА уза ж нний ни ше: я т В о Х ! їі й. СЕ шо, нкг, --ї- Ат І8. Аж «Ада я кн ки нення кт мк ж МЕ Ни; З щи МОДЕМУ ВА им с В а м З В У ГИНЕ ДВК с ВХ ен десннко зм ннн - се де ПЕК НН ЧНО ІК НЕ ЧУ і КОХ От ро І од и ТА се : Я ння !
БУ ІВ КЛЕМИ Кан мя жк ЛАКИ фс Кк КА нккниЯ уже КТК В З: ІК ОГІ ії Ка Не дроті
Я ск я жк и и Ви и В З ня ЕК Х її т: і 8 3: ДОК еф не ку ами вв ас
У ХХ. ОСИ Ох 5 кпк Дод поклін дя. он ня кій ни КК: и ши че шт У дкікокйжжтнян нку ори про ня зви и ГУ Ме ЩЕ З ВР о А мере
БЗЯ ва вх ее ди, ЗМОВИ ж зникне м Ж шо оФфо Я оох ї хх хх ж ї ЕК: В ДА зони нн я Бе їх ПК фест НУ межи М Я З ИН ..2 чан А УА Я у ув ик гу х ж 14 ЕЕ МЕ МЕ НЯ ванни нини ния ШЕ: З: ж Не Ї ІЕЕ щи А ЕК КАНА ккд
ХЕ Я дян чнетічня ля Дежндн кдд тити и В ВИ НУ КК ТЕХ дя винен ни І они ЖЕ МеВ
Ух 5 ЖЖофену равознная и НІ ЗЕ В МЕНЯ шк по З М ке р неза кни зоною ТЕТ ІЕЕ ШИ ТН
А: е От 13 І А Ох поміс мо емо З ва У ЗМЕН шоп рт ЕК С КК ж КЕ Я : ши я ТЕТ НЕ ИН М У ї СЯ Ко КАН ДНК сн З І ер Я жи Й
ТЕХ Ж оодрюнне ТЕТУ ЕЕ ен Не У - МКК. Ку че ТО : т т нан ВО ГНН І НИ Зм ше я ження ТЕО . 7 м УНН ПЕ и ен не нини жи нини З З : ие ше БИ ія й
С ДОМ ї о осн ема зв миня Зно ння Ен СНУ У ЗНО У НЕ НН ЕН ЗЕ НК 5 АВ ко ї т й я 4 пня х вен де В ВВ мне Як вони зв ин Р: ЕКЗ КУН І Х СЯ З
ІЗ СИН ОО КД РКК Кк уко же Ме т т г її, Б : ОМ фея пожеж ни Ме ие а ІН М В У ї торт КІ Е- оз жекофскювюю сх З у В аж аа М хх : тА соасеоваоввоо С І М З С У ПОН НН МЕНА КЕ ни ромен х З поза Ей й і З у і ; ЗУ З і. ї В оф Б си В се ефе те шин що г Іі
З ши ВО ст не онревраНяи НН В В: ІЗ Кк: т ї ак дай ще оз а ВК роя Енн 5 УЖЕ ї ОХ ТОК 5 5.1 5 сук ення ВЧ З: М: лі: а Я ї мл ен КЗ МЕ МЕ и І НИ НЕ АН жд З ки и НЕ 1 ДЕК В 1 РИ Не КА ПИ з фе ТЕХ Ж ІЖЕЖ ШК ОотТІ Божої о КоЖ ОЇ їх: Щ-Я-Я4 пвх В 1 ек ИН х одвасовак: ї жд 11 15 хо ОКХ 313 п п а кова я ще Це ЩА - і А ; її, ак ! ще о ї низ ідо я а и я Оу ефе ЯК ЕВ : й ЕН КТ БУ: нн о В нбокюдекєтуєстсися ее Сто Й
І ви ОО тож: ЕХ, Но не ли вин НОВУ ще НЕ НН КО НАЧНОМ ен вн нн с аванс : В й ду ; й м кіс Мине (о й Кк Е Б-- І ніки од ія тех дент ї з
Н ПИ прлтінитжнняя НЕ а зо ож ошн АК Аню фтнніні ХИЖІ КИ нед в Я У її и В; ї Я КОХ В КУМ Н овасови зви нен не за У Я: її 53 оформ нак ї м КАК ин Я нови ов; Хот ЛЬ - ЗНА: ПИ ВИ В НЕ І У кино а нан Кемеютв ен З -е : В перен 315 зав ІВ м (Де пефоюю в зак не ау Ер кю Клод : же Ен : У ГУ с суще вжив АХ Куреня ее г ши: ники м жешеЙ пашинвни по я й КИ Гойя одллидаки я АХА ААКДКААКААЛЙКАКА АЛЛА КАААААААА АКА КАК МААААЛАХАМА АХА НН ; о жк сошнй НИ ШИН ак НИ НК т У нак ма ЕК: 507751 1: АХ їх я сек КУ ї ШКІЖЕ ща боосло БЕ БК КМ ДЕ ІКНІ МЕН НО п колу ре в уж шо св
МЕ - т З ТВ шк Щ о їз З КК Ко ж і їх ; Б КХ КО ЖМЮ 5, Зх сш К СЯ 3 з КЕ
МИ Ж ШК о І ;
Ух хх й нщ ще
ККУ: ЧО КМ ча
Цей винахід стосується фармацевтичних композицій препарату АКМ-509, які можна вводити ссавцям, зокрема людині, що страждають на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику. В одному аспекті ці композиції містять тверду дисперсну систему АКМ-509 і ацетатсукцинату гіпромелози (НРМСАФ5). В одному аспекті тверду дисперсну систему АКМ-509 і НРМСА5 можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗФ, і, необов'язково, з наступним розмелюванням зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В одному аспекті тверду дисперсну систему АКМ-509 і НРМСАБ можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику.
Тверду дисперсну систему АКМ-509 і НРМСАБЗ можна додатково скомпонувати з фармацевтично прийнятним носієм у складі фармацевтичної композиції, яка забезпечує покращену стабільність і збільшений строк придатності. Композицією цього винаходу можна зменшити кількість таблеток, які приймає пацієнт, зокрема пацієнт, який хворіє на рак, і покращити таким чином точне дотримання схеми терапії й ефективність терапії.
ФІГУРИ
Фіг. 1. Картина рентгенівської дифракції (ХКО) АКМ-509 форми В.
Фіг. 2. Інфрачервоний (ІЧ) спектр АКМ-509 форми В.
Фіг. 3. Крива диференційної сканувальної калориметрії (052) АКМ-509 форми В.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Препарат АКМ-509 - це сильний і специфічний антагоніст андрогенного рецептора (АР).
Механізм дії АКМ-509 полягає в антагонізмі сигналінгу андрогенного рецептора через інгібування ядерної транслокації АР і зв'язування ДНК із андрогенними елементами відповіді.
Взаємодію андрогенів з андрогенними рецепторами було виявлено у великій кількості захворювань і станів, зокрема в андроген-залежних онкологічних захворюваннях, вірилізації у жінок і акне. Сполуки, що зменшують вплив андрогенів у поєднанні з андрогенними
Зо рецепторами і/або знижують концентрації андрогенних рецепторів, використовують у лікуванні захворювань і станів, у яких андрогенні рецептори відіграють важливу роль.
До захворювань і станів, пов'язаних з АР, належать, серед іншого, доброякісна гіперплазія простати, гірсутизм, акне, аденоми й новоутворення простати, клітини доброякісних або злоякісних пухлин, що містять андрогенний рецептор, надмірне оволосіння, себорея, ендометріоз, синдром полікистозу яєчників, андрогенна алопеція, гіпогонадизм, остеопороз, супресія сперматогенезу, лібідо, кахексія, анорексія, поповнення андрогенів через пов'язане з віком зниження рівня тестостерону, рак простати, рак молочної залози, ендометріальний рак, рак матки, гарячі припливи, синдром Кеннеді, атрофія і слабкість м'язів, атрофія шкіри, втрата кісткової маси, анемія, артеріосклероз, серцево-судинні захворювання, стомлюваність, втрата хорошого самопочуття, діабет 2 типу і внутрішньочеревне накопичення жирової тканини. З огляду на центральну роль АР у розвитку й прогресуванні раку простати, АКМ-509 є корисним для лікування раку, зокрема раку простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон- чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Хімічна будова препарату АКМ-509:
Мо М і) вас п в М- (в) Н
АНМ-509 або 4-(7-(6-ціано-5--трифторметилпіридин-3-іл)-8-оксо-6-тіоксо-5, 7- діазаспіро|3.4окт-5-ил|-2-фторо-М-метилбензамід на даний час проходить клінічну розробку як неводний розчин на основі ліпідів, яким заповнюють капсули з м'якого гелю, кожна з яких містить 30 мг АКМ-509. Добова доза, яку вивчають, становить 240 мг/добу шляхом перорального застосування (або 8 капсул із м'якого гелю). Виявлено, що в процесі застосування капсули з м'якого гелю, які містять препарат АКМ-509, мають строк придатності лише 6 місяців і потребують зберігання в умовах холодового ланцюга.
Аспект винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, особливо твердих фармацевтичних композицій, більш конкретно - твердих фармацевтичних композицій для перорального застосування препарату АКМ-509, причому такі композиції мають покращену стабільність, триваліший строк придатності або забезпечують зменшення кількості таблеток, які приймає пацієнт, зокрема пацієнт, який хворіє на рак. Фармацевтичні композиції цього винаходу забезпечують засоби збільшення точності дотримання терапії й ефективності терапії.
Аспектом винаходу є тверда дисперсна система, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ.
НРМСАБЗ або ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, або ацетатсукцинат гіпромелози (номер САЗ 71138-97-1) - це суміш ефірів оцтової кислоти й монобурштинової кислоти гідроксипропілметилцелюлози (назва Міжнародного союзу фундаментальної й прикладної ("хімії ПОРАСІ: целюлоза, 2-гідроксипропілметиловий ефір, ацетат, гідрогенбутандіоат). На основі диференціації за ступенем/співвідношенням заміщення (вмісту ацетилу, вмісту сукционілу) і розміром частинок (мікронізовані й гранулярні) доступні різні категорії. В аспекті винаходу НРМСА5 у дисперсних системах із АКМ-509 - це НРМСА5 0 (гранулярна категорія) або НРМСАЗ І Е (мікронізована категорія) (Зпіп-Еїви Спетіса! Со., І), особливо НРМСАЗ І О.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ І 0.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ І РЕ.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка складається з АКМ-509 і НРМСА5
Га.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, яка складається з АКМ-509 і НРМСА5
І Е.
Переважна категорія НРМСА5З у твердих дисперсних системах винаходу - це НРМСАЗ Ї 0 внаслідок її кращих і безпечніших характеристик при обробці.
В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ у твердій дисперсній системі, як описано в даному документі, знаходиться в діапазоні від 1: 1 до 1: 10, переважно від 1: 1 до 1: 5, більш переважно від 1: 1 до 1: З або від 1: 2 до 1: 3. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2. В аспекті винаходу масове співвідношення
АВМ-509: НРМСАБ становить 1: 3. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509:
НРМСАЗ І С становить 1: 2. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАБ5 І С становить 1: 3. В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2.
В аспекті винаходу масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить
АВМ-509 і НРМСАФБ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить
АВМ-509 і НРМСАБЗ б, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 І С становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що містить
АВМ-509 і НРМСАБЗ І, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 ГЕ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКЕМ-509 і НРМСАФБ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКМ-509 і НРМСАБЗ б, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509:
НРМСАФЗ Г о становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка складається з твердої дисперсної системи, що складається з АКМ-509 і НРМСАБбБ ІРР, особливо у якій масове співвідношення АРМ-509:
НРМСАФЗ ГЕ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, як описано вище в даному документі.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і
НРМСАФ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАФЗ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і
НРМСАЗ І 0, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАФЗ І о становить 1: 2 або 1:3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що містить АКМ-509 і
НРМСАЗ І Е, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2 або 1:3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що складається з
АВМ-509 і НРМСАФБ, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що складається з
АВМ-509 і НРМСАБЗ б, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 І С становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є частинкою, яка містить тверду дисперсну систему, що складається з
АВМ-509 і НРМСАБЗ І, особливо у якій масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 ГЕ становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 ії НРМСАФ, їі наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАФ, їі наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ І 0, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І С, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті масове співвідношення АКЕМ-509: НРМСАБ ІС становить 1: 2 або 1: 3.
Зо В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка містить АКМ-509 ії НРМСАЗ І Е, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої шляхом екструзії розплаву. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ ГЕ, і наступного розмелювання зазначеної суміші, отриманої екструзією розплаву. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСА5 І Е становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСАЗ становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ Ї С у відповідному розчиннику. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509 і
НРМСАЗ І С у відповідному розчиннику. В аспекті масове співвідношення АКЕМ-509: НРМСА5 б становить 1: 2 або 1: 3.
В аспекті винаходу частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка містить АКМ-509 і НРМСАЗ ІЕЕ у відповідному розчиннику. В аспекті частинки, як описано в даному документі, можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням суміші, яка складається з АКМ-509 і
НРМСАЗ І Е у відповідному розчиннику. В аспекті масове співвідношення АКМ-509: НРМСАБІ Е становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний бо носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-
509 ії НРМСА5Б. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСА5. В аспекті масове співвідношення АРБМ-509: НРМСА5 становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ- 509 і НРМСАБ 10. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І 0. В аспекті масове співвідношення
АВМ-509: НРМСАЗ І О становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ- 509 і НРМСАБ ІБ. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ ІГР. В аспекті масове співвідношення
АВМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2 або 1: 3.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСА5. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАФ5. В аспекті масове співвідношення АКЕМ-509: НРМСАФЗ становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСА5Б. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ- 509 і НРМСА5. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСАЗ І 0. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І 0. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАЗФЗ І СО становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 ії НРМСАЗ ГЕ. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що містять тверду дисперсну систему, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ-509 і НРМСАЗ І Е. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАЗ І Е становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСАЗ (0. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ- 509 і НРМСАФЗ І 0. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАФЗ І о становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом бо екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система містить АКМ-509 і НРМСАЗ ІЕЕ. Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, яка містить фармацевтично прийнятний носій і частинки, що складаються з твердої дисперсної системи, причому зазначена тверда дисперсна система складається з АКМ- 509 і НРМСАЗ І ГЕ. В аспекті масове співвідношення АЕМ-509: НРМСАФЗ ГЕ становить 1: 2 або 1: 3. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом сушіння розпиленням, як описано в даному документі. В аспекті частинки можна отримати, зокрема отримують, шляхом екструзії розплаву, як описано в даному документі.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, як описано в даному документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Аспект винаходу є частинкою, як описано в даному документі, у якій відсутня поверхнево- активна речовина.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, як описано в даному документі, у якій відсутня поверхнево-активна речовина.
Аспект винаходу є твердою дисперсною системою, як описано в даному документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Аспект винаходу є частинкою, як описано в даному документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
Аспект винаходу є фармацевтичною композицією, як описано в даному документі, у якій єдиним активним фармацевтичним інгредієнтом є АКМ-509.
У твердих дисперсних системах, або частинках, або фармацевтичних композиціях, як описано в даному документі, АКМ-509 присутній у базовій формі або як фармацевтично прийнятна адитивна сіль, зокрема фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна «сіль.
Переважно, АКМ-509 присутній у базовій формі.
Фармацевтично прийнятні адитивні солі повинні містити терапевтично активні нетоксичні форми солей. Кислотно-адитивні форми солей можна отримати шляхом обробки базової форми
АРМ-509 відповідною кислотою, такою як неорганічні кислоти, включаючи, серед іншого, галогеноводневі кислоти, наприклад хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту й подібні
Зо кислоти; сірчану кислоту; азотну кислоту; фосфорну кислоту; метафосфорну кислоту й подібні кислоти; або органічні кислоти, включаючи, серед іншого, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, триметилоцтову кислоту, пропіонову кислоту, гідроксіоцтову кислоту, 2- гідроксипропіонову кислоту, 2-оксопропіонову кислоту, гліколеву кислоту, оксалову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, мигдальну кислоту, винну кислоту, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 1,2-етандисульфонову кислоту, 2- гідроксіетансульфонову кислоту, бензоєву кислоту, коричну кислоту, гідрокоричну кислоту, бензолсульфонову кислоту, 4-метилбензолсульфонову кислоту, 2-нафталенсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, 2-гідроксибензойну кислоту, 4-аміно-2- гідроксибензойну кислоту, капронову кислоту, циклопентанпропіонову кислоту, 3-(4- гідроксибензоіл)/бензойну кислоту, 4-метилбіцикло-І2.2.2окт-2-ен-І-карбонову кислоту, глюкогептонову кислоту, трет-бутилоцтову кислоту, лаурилсірчану кислоту, глюконову кислоту, глутамінову кислоту, гідроксинафтойну кислоту, стеаринову кислоту, муконову кислоту, масляну кислоту, фенілоцтову кислоту, фенілмасляну кислоту, вальпроєву кислоту й подібні кислоти.
Навпаки, за допомогою обробки відповідною основою зазначені форми солей можуть бути перетворені у вільні основні форми.
Включені також гідрати, адитивні форми розчинників і їхні суміші, які можна отримати з АКМ- 509 і його солей. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо, для прикладу етанолят.
Загалом дози, застосовні для лікування дорослих людей, зазвичай входять у діапазон 0,01-- 5000 мг на день. В одному аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг на день. В іншому аспекті винаходу дози, застосовні для лікування дорослих людей, становлять від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг на день. В іншому аспекті дози, застосовні для лікування дорослої людини, становлять 240 мг на добу. Точне дозування й частота введення АКЕМ-509 може залежати від конкретного стану, що підлягає лікуванню, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, віку, маси тіла й загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також інших лікарських засобів, які може приймати особа, як відомо фахівцям у цій галузі. Крім того, очевидно, що зазначені добові кількості можна зменшити або збільшити залежно від реакції пацієнта, якого лікують, і/або залежно від оцінки 60 лікаря, який призначає АКМ-509. Таким чином, згадані в даному документі дози є лише рекомендацією і не мають на меті якоюсь мірою обмежити сферу або використання винаходу. В одному аспекті винаходу добова доза зручно представлена у вигляді однієї дози або розділених доз, які вводять одночасно (або протягом короткого періоду часу) або через відповідні проміжки часу, наприклад у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози на добу. В аспекті винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами. В аспекті винаходу добову дозу вводять 4 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В аспекті винаходу добову дозу вводять З розділеними дозами. В аспекті винаходу добову дозу вводять 3 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу). В аспекті винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами. В аспекті винаходу добову дозу вводять 2 розділеними дозами, які вводять одночасно (або за короткий період часу).
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АКМ-509.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АКМ-509.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 240 мг АКМ-509. Фармацевтичну композицію вводять один раз на добу.
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 120 мг АКМ-509. Дві з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
В аспекті винаходу фармацевтична композиція містить 60 мг АВМ-509. Чотири з указаних композицій вводять щоденно, переважно одночасно (або протягом короткого періоду часу).
Композицію цього винаходу також можна застосовувати в комбінації з іншим протираковим агентом, зокрема з іншим агентом проти раку простати, більш конкретно - з інгібітором біосинтезу андрогенів, що інгібує 17-о-гідроксилазу/С17,20-ліаазу(СУР17), зокрема ацетатом абіратерону. Композицію цього винаходу можна додатково комбінувати з преднізоном.
Таким чином, цей винахід також відноситься до комбінації фармацевтичної композиції згідно з винаходом і іншого протиракового агента, зокрема іншого агента проти раку простати, більш конкретно - інгібітора біосинтезу андрогенів, який інгібує 17-а-гідроксилазу/С17,20-ліазу(СУР17), зокрема ацетату абіратерону.
Зазначена комбінація може додатково містити преднізон.
Термін "тверда дисперсна система" означає систему в твердому стані (на противагу рідкому чи газоподібному стану), яка містить принаймні два компоненти, один із яких приблизно рівномірно диспергований у всьому об'ємі іншого компонента або компонентів. Коли зазначена дисперсія компонентів є такою, що система є хімічно і фізично однорідною або гомогенною в усьому об'ємі або складається з однієї фази, як визначено у термодинаміці, у даному документі така тверда дисперсна система називатиметься "твердим розчином". Тверді розчини є бажаними фізичними системами, оскільки включені в них компоненти, як правило, є негайно біодоступними для організмів, у які їх вводять. Цю перевагу, ймовірно, можна пояснити легкістю, з якою зазначені тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення принаймні частково може бути пов'язана з тим фактом, що енергія, необхідна для розчинення компонентів із твердого розчину, є меншою, ніж та, яка потрібна для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної фази.
Термін ""-верда дисперсна система" також містить дисперсії, які є менш гомогенними в усьому об'ємі, ніж тверді розчини. Такі дисперсії не є повністю хімічно й фізично однорідними або містять більше, ніж одну фазу. Наприклад, термін "тверда дисперсна система" також стосується системи у твердому стані, яка містить принаймні два компоненти (а) і (Б) ії має зони або невеликі області, де аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (а), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний компонент (Б), або обидва компоненти приблизно рівномірно дисперговані в іншій фазі, яка містить компонент (Б), або компонент (а), або твердий розчин, що містить компоненти (а) і (Б). Указані зони є областями, чітко позначеними певною фізичною характеристикою, невеликі за розміром порівняно з розміром системи в цілому, і рівномірно й випадковим чином розподілені в усьому об'ємі системи.
Переважними є тверді дисперсні системи або частинки, як описано в даному документі, у яких АКЕМ-509 перебуває в некристалічній фазі, оскільки вони мають у дійсності вищу швидкість розчинення, ніж ті, де частина або вся кількість АЕМ-509 перебуває в мікрокристалічній або кристалічній формі.
Альтернативно, тверді дисперсні системи можуть бути у формі дисперсії, у якій аморфний або мікрокристалічний АКМ-509 або аморфний або мікрокристалічний НРМСА5 є відносно рівномірно диспергованим у твердому розчині, який містить АКМ-509 і НРМСАЗ.
В аспекті винаходу АКМ-509 присутній у твердих дисперсних системах, як описано в даному бо документі, в аморфній формі.
В аспекті винаходу тверда дисперсна система, як описано в даному документі, є твердим розчином.
Для приготування твердих дисперсних систем винаходу існують різноманітні методики, включаючи екструзію розплаву (наприклад, гарячу екструзію розплаву), сушіння розпиленням і випарювання розчину, особливо гарячу екструзію розплаву й сушіння розпиленням, причому перевагу надають сушінню розпиленням.
Частинки згідно з винаходом можна отримувати спочатку приготуванням твердої дисперсної системи компонентів, а потім, необов'язково, подрібненням або розмелюванням зазначеної дисперсії.
Спосіб екструзії розплаву включає наступні стадії: а) перемішування АКМ-509 і НРМСА5; р) необов'язково, змішування добавок із отриманою таким чином сумішшю; с) нагрівання отриманої таким чином суміші до отримання гомогенного розплаву; а) витискання отриманого таким чином розплаву через одне або більше сопел; і е) охолодження розплаву, поки він не затвердне.
Терміни "розплав" і "розплавлення" означають не тільки зміну з твердого стану до рідкого стану, але також можуть означати перехід до склоподібного стану або еластичного стану, і в якому для одного компонента суміші існує можливість відносно гомогенного вкраплення в інший. В особливих випадках один компонент розплавиться, а інший (-ї) компонент (-и) розчиниться (-яться) в розплаві, таким чином утворюючи розчин, який після охолодження може сформувати твердий розчин, що має корисні розчинні властивості.
Одним важливим параметром екструзії розплаву є температура, при якій працює екструдер для екструзії розплаву. Для способу екструзії розплаву цього винаходу робоча температура переважно варіює від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С, більш переважно від 160 "С до 175"Сб. Нижня температурна границя визначена точкою, у якій АКМ-509 продовжує розплавлятися під час екструзії при заданому наборі умов екструзії. Екструдат може не забезпечити бажаної біодоступності, якщо АКМ-509 не є повністю розплавленим. Коли в'язкість суміші є занадто високою, спосіб екструзії розплаву буде ускладнено. При більш високих температурах компоненти можуть розкладатися до неприйнятного рівня. Особа, яка є фахівцем у даній галузі, визначить найбільш відповідний температурний діапазон, який слід використовувати.
Важливою є також пропускна здатність, оскільки компоненти можуть почати розкладатися, коли вони занадто довго перебувають у контакті з нагрівальним елементом.
Слід розуміти, що особа, яка є фахівцем у даній галузі, зможе оптимізувати параметри способу екструзії розплаву в межах заданих вище діапазонів. Робочі температури також визначатимуться типом екструдера або типом конфігурації в екструдері, який застосовується.
Більшість енергії, необхідної для розплавлення, змішування й розчинення компонентів у екструдері, можна забезпечувати нагрівальними елементами. Однак тертя матеріалу всередині екструдера також може забезпечувати суттєву кількість енергії для суміші і сприяти утворенню гомогенного розплаву компонентів.
Особа, яка є фахівцем у даній галузі, визначить найбільш відповідний екструдер, такий як, наприклад, одношнековий, двошнековий екструдер або багатошнековий екструдер, для підготовки предмету цього винаходу.
Сушіння розпиленням суміші компонентів у відповідному розчиннику також забезпечує отримання твердої дисперсної системи зазначених компонентів або частинок, які містять тверду дисперсну систему зазначених компонентів або складаються з неї, і може бути корисною альтернативою до способу екструзії розплаву, особливо в тих випадках, де НРМСА5 не є достатньо стабільним для витримування умов екструзії і де залишковий розчинник можна ефективно видалити з твердої дисперсної системи. Ще одне можливе приготування складається з отримання суміші компонентів у відповідному розчиннику, наливання зазначеної суміші на велику поверхню таким чином, щоб отримати тонку плівку, і випарювання з неї розчинника.
Розчинники, придатні для сушіння розпиленням, можуть бути будь-яким органічним розчинником, у якому можливе змішування АКМ-509 і НРМСА5, зокрема НРМСАЗ І О або
НРМСАБЗ ІБ. В аспекті винаходу точка кипіння розчинника є нижчою, ніж Ту (температура склування) твердої дисперсної системи. Крім того, розчинник повинен мати відносно низьку токсичність і видалятися з дисперсії до рівня, який є прийнятним згідно з нормативами
Міжнародного комітету з гармонізації (СН). Видалення розчинника до цього рівня може вимагати стадії після сушіння, такої як, наприклад, сушіння в лотку після способу сушіння 60 розпиленням. Розчинники включають спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол і бутанол, особливо метанол; кетони, такі як ацетон, метилетилкетон і метилізобутилкетон; ефіри, такі як етилацетат і пропілацетат; і різноманітні інші розчинники, такі як ацетонітрил, дихлорметан, толуол і 1,1,1-трихлоретан. Також можна застосовувати розчинники з меншою нестабільністю, такі як диметилацетамід або диметилсульфоксид. В аспекті винаходу розчинник, придатний для сушіння розпиленням, є сумішшю розчинників. В аспекті винаходу розчинник для сушіння розпиленням є сумішшю спирту й дихлорметану, зокрема сумішшю метанолу й дихлорметану, більш конкретно - сумішшю метанолу й дихлорметану 6: 4 (мас.: мас.) або 5: 5 (мас./мас.), причому перевагу надають 6: 4 (мас.: мабс.).
Частинки, як описано в даному документі, мають а? приблизно 1500 мкм, приблизно 1000 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 250 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 125 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 70 мкм, приблизно 65 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 25 мкм або приблизно 20 мкм. Частинки, отримані шляхом сушіння розпиленням, мають переважно величину йо, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 100 мкм, зокрема величину 422, що знаходиться в діапазоні від приблизно 20 мкм до приблизно 70 мкм, більш конкретно - величину 42? приблизно мкм, приблизно 25 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 35 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 45 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 55 мкм, приблизно 60 мкм, приблизно 65 мкм або приблизно 70 мкм. 20 В контексті цього документу термін 099 має своє загальноприйняте значення, яке відоме особі, що є фахівцем у цій галузі, ії може вимірюватися за допомогою відомих у даній галузі методик, таких як, наприклад, польове фракціонування в потоці з осадженням, фотонна кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або диск-центрифугування. Згаданий у цьому документі до може стосуватися об'ємних розподілів частинок. У цьому прикладі під "450, який становить 50 мкм" мається на увазі, що принаймні 50 95 об'єму частинок має розмір менш ніж 50 мкм. Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Аналогічним чином, розмір частинок 42 може стосуватися розподілів маси частинок. У цьому прикладі під "до, який становить 50 мкм" мається на увазі, що принаймні 50 95 маси частинок має розмір менш ніж 50 мкм. Аналогічне правило застосовується до інших згаданих розмірів частинок. Як
Зо правило, розподіл об'єму й маси дає однакову або приблизно однакову величину для середнього розміру частинок.
Розмір частинок може бути важливим фактором, що визначає швидкість формування таблеток, зокрема текучість і, таким чином, технологічність певної форми дозування або композиції у великому масштабі, і якість кінцевого продукту. Наприклад, для капсул розмір частинок може варіювати переважно від приблизно 100 до приблизно 1500 мкм (а52); для таблеток розмір частинок є переважно меншим, ніж 250 мкм, більш переважно - меншим, ніж 100 мкм (4829). Занадто малі частинки («х 10-20 мкм) часто зумовлюють прилипання до пуансону для виготовлення таблеток і проблеми з технологічністю.
Частинки або тверді дисперсні системи, як описано в даному документі, можуть додатково містити один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, таких як, наприклад, пом'якшувачі, коригенти, барвники, консерванти тощо. Особливо у випадку приготування шляхом гарячої екструзії розплаву зазначені допоміжні речовини не повинні бути чутливими до високої температури, іншими словами, вони не повинні демонструвати будь-яку істотну деструкцію або розкладання при робочій температурі екструдера.
Відповідні пом'якшувачі є фармацевтично прийнятними і включають поліспирти з низькою молекулярною масою, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3- бутиленгліколь, стиренгліколь; поліетиленгліколі, такі як дієтиленгліколь, триетиленгліколь, тетраєетиленгліколь; інші поліетиленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 1000 г/моль; поліпропіленгліколі, які мають молекулярну масу менш ніж 200 г/моль; гліколеві ефіри, такі як моноіїзопропіловий ефір монопропіленгліколю; моноетиловий ефір пропіленгліколю; моноетиловий ефір діетиленгліколю; пом'якшувачі типу ефірів, такі як триетилцитрат, сорбітоллактат, етиллактат, бутиллактат, етилгліколят, алілгліколят; і аміни, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, моноіїзопропаноламін; триетилентетрамін, 2- аміно-2-метил-1,3- пропандіол тощо. Переважними з цих є полієтиленгліколі з низькою молекулярною масою, етиленгліколь, поліпропіленгліколі 3 низькою молекулярною масою й особливо пропіленгліколь.
В аспекті винаходу частинки або тверді дисперсні системи, як описано в даному документі, не містять пом'якшувача.
Тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу можна сформувати у фармацевтичні бо композиції, які містять терапевтично ефективну кількість АКМ-509. Хоча в першу чергу передбачаються фармацевтичні композиції для перорального застосування, такі як таблетки й капсули, тверді дисперсні системи або частинки цього винаходу також можна застосувати для отримання фармацевтичних композицій, наприклад, для ректального введення. Такі переважні композиції, які призначені для перорального застосування, виконують у формі таблетки. Їх можна отримати за допомогою традиційних методик виготовлення таблеток з традиційних інгредієнтів або допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв) і з традиційними таблетувальними машинами. З метою полегшення проковтування ссавцем такої композиції переважним є надання композиціям, зокрема таблеткам, відповідної форми. Плівкова оболонка на таблетці може додатково сприяти легкості, з якою її можна проковтнути.
Композиції винаходу, зокрема таблетки, можуть включати один або більше традиційних допоміжних речовин (фармацевтично прийнятних носіїв), таких як розпушувачі, розріджувачі, наповнювачі, зв'язувальні речовини, буферні агенти, ковзні речовини, регулятори сипкості, агенти для загущування, підсолоджувальні агенти, коригенти й барвники. Деякі допоміжні речовини можуть служити кільком цілям. Переважно композиції цього винаходу включають розпушувач, розріджувач або наповнювач, ковзну речовину й регулятор сипкості.
Відповідними розпушувачами є ті, що мають високий коефіцієнт розширення. Їх прикладами є гідрофільні, нерозчинні або погано розчинні у воді полімери з поперечними зв'язками, такі як кросповідон (полівінілліролідон з поперечними зв'язками) і кроскармелози натрієва сіль (карбоксиметилцелюлоза натрію з поперечними зв'язками). Кількість розпушувача в таблетках згідно з цим винаходом може зручно варіювати від приблизно З до приблизно 15 95 (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно З до 7 95, зокрема становить приблизно 5 95 (мас./маб.).
Оскільки при використанні у великій кількості розпушувачі за своєю природою зумовлюють отримання форм випуску з пролонгованою дією, корисним є їх розведення інертною речовиною, яка називається розріджувачем або наповнювачем.
У ролі розріджувачів або наповнювачів можна використовувати ряд матеріалів. Прикладами є моногідрат лактози, безводна лактоза, сахароза, декстроза, манітол, сорбітол, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза (Амісе!"М), силікатована мікрокристалічна целюлоза), дигідратний або безводний двохосновний фосфат кальцію й інші, відомі в цій галузі, і їх суміші (наприклад, висушена розпиленням суміш моногідрату лактози (7595) з
Зо мікрокристалічною целюлозою (25590), яка є у продажу як Місгосеіас"М). Переважною є мікрокристалічна целюлоза й силікатована мікрокристалічна целюлоза. Кількість розріджувача або наповнювача в таблетках може зручно варіювати від приблизно 20 95 до приблизно 70 95 (мас./мас.) і переважно варіювати від приблизно 55 до приблизно 60 95 (мас./мабс.).
Ковзні речовини й регулятори сипкості можна застосовувати у виробництві певних форм дозування, і, як правило, вони застосовуватимуться при виготовленні таблеток. Прикладами ковзних речовин і регуляторів сипкості є гідрогенізовані рослинні олії, наприклад гідрогенізована бавовняна олія, магнію стеарат, стеаринова кислота, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний оксид кремнію, колоїдний безводний оксид кремнію, тальк, їх суміші й інші, відомі в цій галузі. Цікавими ковзними речовинами є магнію стеарат й суміші магнію стеарату з колоїдним оксидом кремнію. Переважною ковзною речовиною є магнію стеарат. Переважним регулятором сипкості є колоїдний безводний оксид кремнію.
Регулятори сипкості, як правило, складають від 0,2 до 7,095 загальної маси таблетки, зокрема від 0,5 до 1,5 95, більш конкретно - від 1 до 1,5 95 (мас./мабс.).
Ковзні речовини, як правило, складають від 0,2 до 7,0 95 загальної маси таблетки, зокрема від0,2 до 1 95, більш конкретно - від 0,5 до 1 95 (мас./мабс.).
До композицій винаходу також можна додавати інші допоміжні речовини, такі як барвники й пігменти. Барвники й пігменти включають діоксид титану й барвники, придатні для харчових продуктів. Барвник є необов'язковим компонентом у композиції винаходу, але при застосуванні барвник може бути присутній у кількості до 3,5 95 на основі загальної маси таблетки.
Коригенти є необов'язковими в композиції й можуть бути обрані з синтетичних ароматичних олій і підсилювачів смаку й аромату або природних олій, екстрактів із листя, квітів, фруктів тощо рослин і їх комбінацій. Вони можуть включати коричну олію, олію грушанки, олію перцевої м'яти, лаврову олію, анісову олію, евкаліптову олію, чебрецеву олію. Також корисними коригентами є ваніль, цитрусова олія, включаючи лимонну, апельсинову, лаймову й грейпфрутову, і фруктові есенції, включаючи яблучну, бананову, грушеву, персикову, полуничну, малинову, вишневу, сливову, ананасову, абрикосову тощо. Кількість коригенту може залежати від ряду чинників, включаючи бажаний органолептичний ефект. Як правило, коригент буде присутній у кількості від приблизно 0 95 до приблизно 3 95 (мас./мабс.).
Як відомо в цій галузі, перед виготовленням таблеток суміші для таблеток можна 60 гранулювати сухим способом або гранулювати вологим способом. Сам спосіб виготовлення таблеток є стандартним в інших відношеннях і легко практикується шляхом формування таблетки з бажаної гомогенної або гетерогенної суміші інгредієнтів із наданням їй відповідної форми, з використанням традиційного пресу для виготовлення таблеток.
Таблетки цього винаходу можуть бути додатково вкриті плівковою оболонкою, наприклад, для покращення смаку для забезпечення легкості проковтування й вишуканого зовнішнього вигляду. У цій галузі відомо багато відповідних полімерних матеріалів для плівкового покриття.
Переважним матеріалом для плівкового покриття є Ораайгу Ії 85210036, зелений. У цьому винаході також можна застосовувати інші відповідні полімери для формування плівки, включаючи гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), особливо НРМС 2910 5 мПа:с, і кополімери акрилату-метакрилату. Крім полімеру для формування плівки плівкова оболонка може додатково містити пом'якшувач (наприклад, пропіленгліколь) і, необов'язково, пігмент (наприклад, діоксид титану). Суспензія для плівкового покриття може також містити тальк в ролі антиадгезиву. У таблетках згідно з винаходом плівкова оболонка в перерахунку на масу переважно складає приблизно 3 95 (мас./мас.) або менше від загальної маси таблетки.
Переважними композиціями є такі, у яких маса частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, варіює від 20 до 40 95, зокрема від 30 до 40 95 від загальної маси композиції.
Цей винахід додатково стосується способу приготування твердих дисперсних систем, як описано в даному документі, який включає змішування АКМ-509 і НРМСАБЗ і екструзію зазначеної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С.
Цей винахід додатково стосується способу приготування частинок, як описано в даному документі, який включає змішування АКМ-509 і НРМСАБ5 і екструзію зазначеної суміші за температури в діапазоні від приблизно 160 "С до приблизно 190 "С, розмелювання екструдату й, необов'язково, просівання частинок.
Придатні для застосування екструдери - це мініекструдер НаакКе, 18 мм екструдер І еївігйя і 27 мм екструдер І еівігі2.
Цей винахід додатково стосується способу приготування частинок або твердих дисперсних систем, як описано в цьому документі, який включає перемішування АКМ-509 і НРМСАЗ у
Зо відповідному розчиннику і сушіння розпиленням зазначеної суміші. В аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану та метанолу. В аспекті відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану та метанолу, у якій масове співвідношення дихлорметану до метанолу становить 4: 6 або 5: 5, причому перевага надається 4: 6.
Переважною кристалічною формою АКМ-509 для приготування твердих дисперсних систем або частинок, як описано в цьому документі, є форма В, яка є безводною кристалічною формою (див. далі в цьому документі й у посиланні на М/О2013/184681, який включений у цей документ шляхом посилання).
Іншим предметом винаходу є забезпечення способу приготування фармацевтичної композиції, як описано в цьому документі, зокрема у формі таблетки або капсули, що характеризується змішуванням терапевтично ефективної кількості твердої дисперсної системи або частинок, як описано в цьому документі, з фармацевтично прийнятним носієм і пресуванням зазначеної суміші в таблетки або засипанням зазначеної суміші в капсули.
Додатково цей винахід стосується твердої дисперсної системи або частинок, як описано в даному документі, для застосування у фармацевтичній композиції для введення, зокрема для перорального застосування, у ссавців, зокрема в людини, що страждають на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Цей винахід також стосується використання твердої дисперсної системи або частинок, як описано в даному документі, для приготування фармацевтичної композиції для введення, зокрема для перорального застосування, у ссавців, зокрема в людини, що страждають на захворювання або стан, пов'язаний із андрогенним рецептором (АР), зокрема рак, більш конкретно - рак простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Винахід також стосується способу лікування захворювання або стану, пов'язаного із бо андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку простати, включаючи,
серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику в ссавців, зокрема в людини, який включає введення, зокрема пероральне застосування, зазначеними ссавцями, зокрема людиною, ефективної протиракової кількості фармацевтичної композиції, як описано в даному документі.
Цей винахід додатково стосується застосування фармацевтичної композиції, як зазначено в цьому документі, для виготовлення медичного препарату для лікування захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику. Або, альтернативно, винахід стосується фармацевтичної композиції, як зазначено в цьому документі, для застосування в лікуванні захворювання або стану, пов'язаного з андрогенним рецептором (АР), зокрема раку, більш конкретно - раку простати, включаючи, серед іншого, резистентний до кастрації рак простати, метастатичний резистентний до кастрації рак простати, резистентний до кастрації рак простати, раніше не лікований хіміотерапевтичними засобами, біохімічний рецидив гормон-чутливого раку простати або неметастатичний резистентний до кастрації рак простати високого ступеня ризику.
Винахід також стосується фармацевтичного комплекту, придатного для комерційного продажу, який включає контейнер, фармацевтичну композицію, як описано в даному документі, і поєднаний із письмовими матеріалами для зазначеного комплекту.
Термін "приблизно" при застосуванні у зв'язку з числовою величиною має своє звичайне значення в контексті числової величини. Там, де потрібно, слово "приблизно" може бути замінене числовою величиною «10 95, абож5 95, абож2 95, абож1 95.
Усі документи, процитовані в цьому описі, в повному обсязі включені в нього шляхом посилання.
Зо Наступні приклади призначені для ілюстрації цього винаходу.
Приклад 1. Форми АКМ-509
Для приготування різних (кристалічних) форм АКМ-509 зроблено посилання на
ММО2013/184681, який включений у цей документ шляхом посилання. Різні (кристалічні або аморфні) форми АКМ-509 можна використовувати для приготування твердих дисперсних систем, частинок або композицій згідно з цим цього винаходом.
Переважною формою АКМ-509 для використання в приготуванні твердих дисперсних систем, частинок або композицій згідно з цим винаходом є форма В АКМ-509, яка є безводним кристалом. Її отримували шляхом суспендування форми А АВМ-509 (зроблено посилання на
УМО2013/184681, включаючи дані дифракції) у воді, яка відповідає стандартам фармакопеї США (О5Р), і нагрівання суспензії до 55:15 "С, з утримуванням за зазначеної температури протягом принаймні 24 годин, з наступним охолодженням суспензії до 25245 "С. Отриману суспензію фільтрували, а вологий брикет один раз промивали водою ОБР. Для отримання форми В АКМ- 509 вологий брикет вивантажували з фільтра й сушили у вакуумі. Також робиться посилання на приклад 2 нижче.
Розчинність форми А: 0,01 мг/мл у воді.
Розчинність форми В: 0,004 мг/мл у воді.
Приклад 2.
Характеризування форми В АКМ-509
Рентгенодифракційний аналіз (ХКО) порошку
Рентгенодифракційні аналізи порошку (ХКРО) виконували на багатоцільовому дифрактометрі (МРО) РАМаїміса! (Рпйїр5х) ХРепРКО. Прилад оснащений Си рентгенівською трубкою з довгим тонким фокусом (І ЕР).
Сполуку наносили на утримувач проби без дифракційного фону.
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ напруга генератора: 45 кВ сила струму генератора: 40 мА геометрія: Брегга-Брентрано етап: етап обертача
УМОВИ ВИМІРЮВАННЯ режим сканування: постійний діапазон сканування: від З до 507 28 розмір кроку: 0,02"/крок час підрахунку: 30 с/крок час повороту обертача: 1с тип випромінювання: СиКа
Шлях пучка, що падає Шлях дифрагованого пучка програм. щілина розходження: 15мм довгий протирозсіювальний щит: ня щілина Соллера: 0,04 рад щілина Соллера: 0,04 рад маска променя: 15мм фільтр ст: ня протирозсіювальна щілина: 17 детектор: Х'СеІетаюг клиноподібна перешкода для щ променя:
Картина рентгенодифракційного аналізу порошку форми В АКМ-509 демонструє піки дифракції без присутності гало, які вказують на те, що ця сполука наявна у вигляді кристалічного продукту. Картину ХКО форми В АКМ-509 показано на Фіг. 1.
Інфрачервона спектрометрія (мікропорушене повне внутрішнє відбиття інфрачервоного спектру (мікро-АТВ-ІВ))
Проби аналізували з використанням відповідного аксесуару для мікро-АТВ. прилад: спектрометр для інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (ЕТІК)
Тпепто Мехив 670 кількість сканувань: 32 роздільна здатність: 1 см"! діапазон довжини хвилі: від 4000 до 400 см" датчик: датчики для спектроскопії з перетворенням
Фур'є (0ТО5) з лінзами КВг розділювач пучка: Се на КВг аксесуар для мікро-АТЕ: НагтіскК 5ріїй Реа з кристалом 5і
Спектр форми В АКМ-509 показано на Фіг. 2.
Диференційна сканувальна калориметрія (05)
Сполуку переносили в стандартну алюмінієву кювету ТА-Іп5зігитепі для проби. Кювету для проби закривали відповідною кришкою і реєстрували криву О5С на прилад 21000 компанії ТА-
Іпбігитепієх для О5С з температурною модуляцією, оснащений охолоджувальним блоком КС5, з використанням наступних параметрів: початкова температура: 2576 швидкість нагрівання: 10 "С/хв кінцева температура: 25076
Крива О5С форми В АКМ-509 демонструє плавлення препарату при температурі 194,9 "С з теплотою плавлення 73 Дж/г. Див. Фіг. 3.
Приклад 3.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСА5бІ С 1: З
АНМ-509 2500 г
НРМО-АБЗІСЙ 7500 г
Дихлорметан, г 76 000 г
Метанола 114000 г а Видаляється в процесі обробки
Дихлорметан і метанол переносили до відповідного контейнера й починали помішування. В умовах постійного помішування до суміші розчинників додавали форму В АКМ-509 і помішували до розчинення. До розчину додавали НРМСАБ5 і помішували протягом ночі. Отримували жовтувату в'язку каламутну суміш. Суміш фільтрували через вбудований фільтр приладу формування зображення гамма-променями (СКІФ). Суміш сушили розпиленням з використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад Міго А/5 РБОЗ із соплом під високим тиском, з наступними параметрами: швидкість подання потоку 75 кг/год., температура на виході 46 "С і температура конденсації -9 "С.
Висушений розпиленням продукт (ЗОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 40 "С.
Приклад 3.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСА5 1: З
Висушений розпиленням порошок (ЗОР) з 7200 г прикладу 3.1
Колоїдний безводний оксид кремнію 213 г
Кроскармелози натрієва сіль 1050 г
Мікрокристалічна целюлоза 8865 г
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 3507 г
Магнію стеарата 105 г а Категорія рослинного походження для 30 000 таблеток
ЗОР просівали й з використанням відповідного блендера змішували з частиною (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію до отримання гомогенної суміші. Частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі й мікрокристалічну целюлозу (всю) просівали, додавали до суміші й перемішували з використанням відповідного блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування, наприклад вальцювання. Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, залишки кроскармелози натрієвої солі (1/2) і колоїдний безводний оксид кремнію (3/13) просівали, додавали до сухого гранулята й перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й перемішували з використанням відповідного блендера.
Суміш пресували в таблетки (які містять 60 мг АКМ 509) із використанням відповідного пресу для виготовлення таблеток.
Приклад 3.3. Приготування таблеток, укритих оболонкою
Таблетки АКМ-509 (60 мг) (див. приклад 3.2) 599,9 г
Ораайгу І! 85210036, зелений 17,997 г
Очищена вода 2 71,988 г а Видаляється в процесі обробки кожної партії з 857 таблеток
Очищену воду переносили у відповідний контейнер. Додавали порошок для нанесення покриття й змішували відповідним міксером. На ядра таблеток наносили плівкове покриття з суспензії для нанесення покриття з використанням відповідної грунтувальної машини.
Приклад 4.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСАБІ ВЕ 1:2
АВІЧ-509 333,33 мг
НРМСАБІ НЕ 666,67 мг
Ацетон а 19 000 мг а Видаляється в процесі обробки (кількості зазначені для 1 г БОР (висушеного розпиленням продукту))
Ацетон переносили у відповідний контейнер і додавали НРМСАЗ і форму В АКМ-509. Після
Зо перемішування інгредієнтів із використанням відповідного змішувача суміш сушили розпиленням із використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад міні-сушки Вистпі, з наступними параметрами: швидкість розпилення в діапазоні 6,2-6,7 грама/хвилину, температура на виході в діапазоні від 46 "С до 49 "С і температура конденсації від -18 "С до - 21 76.
Висушений розпиленням продукт (БОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 40 "С.
Приклад 4.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСА5 1:2
Висушений розпиленням порошок з прикладу 4.1 360,0 мг
(БОР)
Колоїдний безводний оксид кремнію 18,2 мг
Кроскармелози натрієва сіль 70,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 944,8 мг
Магнію стеарат 7,0 мг (кількості для 1 таблетки)
ЗОР, частину (7110/9448) силікатованої мікрокристалічної целюлози, частину (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію й частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі просівали й перемішували до отримання гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування. Залишок силікатованої мікрокристалічної целюлози (2338/9448), колоїдного безводного оксиду кремнію (3/13) і кроскармелози натрієвої солі (1/2) просівали, додавали до сухого гранулята й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням відповідного пресу для виготовлення таблеток.
Приклад 5.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСАЗ ГЕ 1: З шляхом гарячої екструзії розплаву (НМЕ)
АВІЧ-509 250 мг
НРМСАБІ НЕ 1750 мг (кількості зазначені для 1 г продукту НМЕ)
НРМСАБ5 і форму В АКМ-509 змішували у відповідному резервуарі з використанням відповідного блендера. Гарячу екструзію розплаву здійснювали в екструдері Нааке, режим промивки, максимальна температура 180 "С, швидкість витискання 50 об./хв. Екструдат гарячого розплаву збирали й розмелювали у відповідному подрібнювачі. Розмелений екструдат гарячого розплаву просівали з використанням відповідного сита (250 мкм).
Приклад 5.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСАБІЕ 1: З (НМЕ)
Порошок від НМЕ з прикладу 5.1 240,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Порошок від НМЕ з прикладу 5.1 480,0 мг
Колоїдний безводний оксид кремнію 18,2 мг
Кроскармелози натрієва сіль 70,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 824,8 мг
Магнію стеарат 7,0 мг (кількості для 1 таблетки)
Силікатовану мікрокристалічну целюлозу, кроскармелози натрієву сіль і колоїдний безводний оксид кремнію просівали і з використанням відповідного блендера перемішували з екструдатом гарячого розплаву до отримання гомогенної суміші. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового пресу для виготовлення таблеток.
Зо Приклад 6.1. Приготування твердої дисперсної системи АКМ-509: НРМСАБІ НЕ 1:3 50ОР
АВІЧ-509 250,0 мг
НРМСАБІ НЕ 750,0 мг
Ацетона 19 000,0 мг а Видаляється в процесі обробки (кількості зазначені для 1 г БОР (висушеного розпиленням продукту))
Ацетон переносили у відповідний контейнер і додавали НРМСАЗ ГЕ ії форму В АКМ-509.
Після перемішування інгредієнтів із використанням відповідного змішувача суміш сушили розпиленням із використанням відповідної розпилювальної сушки, наприклад міні-сушки Вистпі, з наступними параметрами: швидкість розпилення в діапазоні 5,9-6,6 грама/хвилину, температура на виході в діапазоні від 46 "С до 49 "С і температура конденсації від -15 "С до - 21 76.
Висушений розпиленням продукт (ЗОР) сушили у відповідній сушці, наприклад лотковій сушці, з використанням вакууму, потоку азоту й за температури сушіння 40 "С.
Приклад 6.2. Приготування таблеток, які містять тверду дисперсну систему АКМ-509:
НРМСА5 1: З
Висушений розпиленням порошок з прикладу 6.1 240,0 мг (БОР)
Колоїдний безводний оксид кремнію 9,1 мг
Кроскармелози натрієва сіль 35,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 412,4 мг
Магнію стеарат 3,5 мг (кількості для 1 таблетки)
Висушений розпиленням порошок з прикладу 6.1 480,0 мг (БОР)
Колоїдний безводний оксид кремнію 18,2 мг
Кроскармелози натрієва сіль 70,0 мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 824,8 мг
Магнію стеарат 7,0 мг (кількості для 1 таблетки)
ЗОР, частину (2955/4124) силікатованої мікрокристалічної целюлози, частину (10/13) колоїдного безводного оксиду кремнію й частину (1/2) кроскармелози натрієвої солі просівали й перемішували до отримання гомогенної суміші з використанням відповідного блендера. Сухий гранулят виготовляли з використанням відповідної методики пресування. Залишок силікатованої мікрокристалічної целюлози (1169/4124), колоїдного безводного оксиду кремнію (3/13) і кроскармелози натрієвої солі (1/2) просівали, додавали до сухого гранулята й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Магнію стеарат просівали, додавали до суміші й додатково перемішували з використанням відповідного блендера. Суміш пресували в таблетки з використанням ексцентрикового пресу для виготовлення таблеток.
Дослідження біодоступності
Тестова система
Вид: собаки породи бігль (Маггпаї! реадіє)
Постачальник: компанія Маггпаї! Рагтв, Італіян/США
Стать і вік: самці (п-12), приблизно 1-7 років
Маси тіла: 8-13 кг на початку експериментальної фази
Дієта й постачання води:
Постійний доступ до води
Введення дози: голодування протягом приблизно 21 години перед введенням дози дож2 годин після введення дози. Після цього собаки мали вільний доступ до їжі до кінця дня.
Досліджувана сполука й композиції
Композиція 1: таблетка 60 мг, що містить АКМ-509-НРМО АФ-ІЕ у співвідношенні 1/3 ОР
Композиція 2: таблетка 60 мг, що містить АКМ-509-НРМО АФ-ГЕ у співвідношенні 1/3 НМЕ
Композиція 3: безводний розчин на основі ліпідів, залитий у капсули з м'якого гелю, кожна з яких містить 30 мг АКМ-509
Забір проб крові й приготування плазми
Проби крові (2 мл на етилендіамінтетраоцтовій кислоті (ЕОТА)) забирали з яремної вени.
Протягом 1 години від забору проб зразки крові центрифугували й протягом 2 годин від початку центрифугування плазму зберігали в морозильній камері.
Введення дози (мг/собаку) (шт.) пи я и МЕ 01111111 Введеннячереззонд|,/://////З/ | 17777711 11111111 | Композиція? | Перорально.// | 60 2 / 1 | п-4 11110001 «Введеннячереззон)./-:/ /: 11111111 | Композицяз | Перорально.// | 60 2 / 2 | п-4 11111007 Введеннячереззонлд|/://:// | ЇЇ (
Біоаналіз
Усі проби в рамках дослідження аналізували з використанням кваліфікованого способу рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (РХ-МС/МС). Проби піддавали вибірковому селективному очищенню проб з наступною високоефективною рідинною хроматографією з тандемною мас-спектрометрію (ВЕРХ-МС/МО).
Розділення за допомогою ВЕРХ виконували з використанням асиметричної зворотнофазової рідинної хроматографії. Наступний аналіз МС/МС виконували з використанням потрійної квадрупольної мас-спектрометрії в режимі множинного моніторингу реакції (МКМ), оптимізованому для сполуки. Проби кількісно оцінювали відносно калібрувальних кривих, підготовлених, щоб покрити діапазон концентрацій досліджуваних проб. Криві готували в тій самій матриці, що й досліджувані проби. Для кожної аналітичної партії разом із досліджуваними пробами й калібрувальною кривою аналізували проби незалежного контролю якості, підготовлені в тій самій матриці, що і проби. Усі аналітичні партії приймали на основі калібрувальної кривої й критеріїв приймання контролю якості (2С) відповідно до поточних керівних вказівок Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (США).
Аналіз даних
Щодо окремих профілів співвідношення "концентрація--ас" в плазмі проводили фармакокінетичний аналіз із використанням затвердженого програмного забезпечення Ріоепіх.
Для всіх даних застосовували аналіз без урахування камерної моделі з використанням лінійно- логарифмічного методу трапецій.
Результати
Середні величини Стах, Гтах, АЮС і Ре для АКМ-509 у самців собак породи бігль після
Зо одноразового перорального застосування З композицій представлені нижче: сеі(співвідношення АЮСввх)д | 1179617 10196111 1) Тік у більшості тварин становила 168 год.; 2 п-З
Композиція 1: НРМС АЗФЗ-І Е співвідношення 1/3 (ОР)
Композиція 2: НРМС АЗ-І Е співвідношення 1/3 (НМЕ)
Композиція 3: капсула з м'якого гелю - препарат порівняння
Аналізи на стабільність, виконані на порошках із прикладів 3.1 і 5.1
Аналізи виконували на порошках, запакованих у пакети з поліпропілену низької щільності й алюмінієвої фольги (І ОРЕ/АЇ1и). 1. Аналіз зовнішнього вигляду
Візуальний огляд виконували для порошку з прикладу 3.1 і прикладу 5.1, що зберігався в різних умовах зберігання, як зазначено в таблицях а! і а2 нижче.
Результати повідомлені нижче в таблицях а! і аг. 2. Вміст води
Вміст води визначали за допомогою кулонометричного визначення Карла Фішера з випарюванням, відповідно до ОБР/РІИ. Еипг.
Порошок з прикладу 3.1 або прикладу 5.1 зберігали як зазначено в таблиці а! або а2 нижче.
Приблизно 50,00 мг (55,00 мг) проби точно відважували у флакон, а флакон надійно обтискали.
Результати повідомлені нижче в таблицях а! і аг.
Застосовували наступне обладнання, реагенти, розчини й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Кулонометр: кулонометр по Карлу Фішеру 831 КЕ Сошотеїгег Мейгойт
Сушильна піч: сушильна піч для обробки проб 774 Затріеє Омеп Ргосеззог Мейгойт
Генераторний електрод: електрод із дафрагмою Меїгопт 6.0344.100
Індикаторний електрод: подвійний Рі-дротяний електрод Меїгопт 6.0341.100
РЕАГЕНТИ Й РОЗЧИНИ
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АС Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Сошотаї Со (РійКа 34840)
Водний стандарт: Нуагапа! УМагег їапаага 1.00 (Ріка 34828)
Параметри сушильної печі
Газ-носій: М2
Швидкість потоку: задане значення 60 мл/хв; мінімальне значення, яке виводиться, 20 мл/хв
Температура сушильної печі: 120 "С
Параметри кулонометра
Параметри титрування
Час екстракц.: 60 с
Корекція зсуву: автоматична
Умови початку
Пауза: 60 с
Початковий зсув: максимум 12 мкг/хв
Часові умови ОК: 10 с
Зо Умови зупинки
Відносн. зсув: 5 мкг/хв
За умови відповідності до вимог щодо придатності системи можна застосовувати альтернативні параметри кулонометра. 3. Аналіз картини рентгенівської дифракції (рХКО) для виявлення кристалічного АКМ-509
Фізичну стабільність порошку з прикладу 3.1 і прикладу 5.1, який зберігався в різних умовах зберігання, додатково досліджували з використанням рентгенодифракційного аналізу порошку.
Картину ХКО порошку порівнювали з картиною ХКО відповідного порошку, яку вимірювали в нульовій часовій точці (аморфний продукт).
Порошок переносили на утримувач проби без дифракційного фону. Здійснювали рентгенівське вимірювання проби.
Результати повідомлені нижче в таблицях а! і аг.
Застосовували наступне обладнання й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Багатофункціональний дифрактометр Рапапаїуїса! Х'Регії РКО МРО РУУЗО50/60
Рентгенівська трубка Си ІЕЕ РУУЗ3373/10
Детектор: Х'СеїІегацг
Стадія проби: обертач
Утримувач проби: без дифракційного фону
Налаштування приладу
Час повороту обертача: 1 об./с
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Оптичні компоненти на шляху рентгенівського променя
Шлях пучка, що падає:
Програмована щілина розходження: випромінювана довжина 15 мм щілина Соллера: 0,04 рад
Маска променя: 15 мм
Протирозсіювальна щілина: 17
Клиноподібна перешкода для променя їж бо Шлях дифрагованого пучка:
Програмована протирозсіювальна щілина: 1" щілина Соллера: 0,04 рад
Фільтр: Мі
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ
Геометрія: Брегг-Брентрано
Випромінювання: СиКа
Розмір кроку: 0,027
Діапазон сканування: від 3" 28 до 50" 26
Підрахунок часу на крок: 60 с
Таблиця а1.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 3.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇїим: зовнішній вигляд, уміст води й результати щодо кристалічності
Умови Тривалість Візуальний огляд зберігання зберігання (місяці) 0011011 | Початов. | Пройшов | 06 | Аморфний продукт 30 "С/75 95 Пройшов 1,0 Аморфний продукт відносної вологості (КН) 1111111 Ї7111719 117 Пройшов 10 | Аморфний продукт 11111100 |711112 111711 Пройшов// | 77 | Аморфний продукт а Умови проходження перевірки: порошок від білого до світло-жовтого кольору, від тонкої до гранулярної дисперсності
Таблиця аг.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 5.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇїим: зовнішній вигляд, уміст води й результати щодо кристалічності
Умови Тривалість Візуальний огляд зберігання зберігання (місяці) 0010001 | Початковї. | Пройшов. | 23 | Аморфний продукт 30 "С/75 95 Пройшов 2,0 Аморфний продукт відносної вологості (КН) а Умови проходження перевірки: Порошок від білого до світло-жовто-коричнюватого кольору, від тонкої до гранулярної дисперсності
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання не спостерігалося суттєвих змін за зовнішнім виглядом, пов'язаних зі стабільністю.
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання не спостерігалося суттєвих змін за вмістом води, пов'язаних зі стабільністю.
Під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання не спостерігалося суттєвих змін за кристалічністю, пов'язаних зі стабільністю. 4. Аналіз хроматографічної чистоти АКМ-509
Концентрацію АКМ-509 і продуктів розкладу в порошках із прикладу 3.1 і прикладу 5.1, що зберігалися в різних умовах зберігання, визначали за допомогою градієнтної зворотнофазової ультрависокоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ-детектуванням.
Порошки зберігали, як показано нижче в таблицях Б1 і р2.
Приблизно 240,00 мг порошку точно зважували в мірну колбу на 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 125 мл ацетонітрилу, механічно струшували всю суміш протягом 30 хв і розводили водою до об'єму, коли приблизно досягався рівень 1 см під відміткою. Всю суміш енергійно струшували вручну. Температурі розчину проби дозволяли вирівнятися до температури навколишнього середовища й розводили до об'єму водою.
Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин проби фільтрували через хімічно стійкий фільтр 0,2 мкм. Перші З мл фільтрату відкидали в контейнер із відходами, а не назад у мірну колбу.
Розчин проби є стабільним протягом 4 діб, якщо зберігається в холодильнику, в захищеному від світла місці (закритій камері).
Результати повідомлені нижче в таблицях Б1 і 2.
Застосовували наступні розчини, обладнання й параметри.
Рухомі фази
Рухома фаза А 10 мМ МНаАс-0,1 95 трифтороцтова кислота (ТЕА) / ацетонітрил (90/10, об./об.).
Рухома фаза В
Ацетонітрил
Умови ідентифікації, аналіз і хроматографічна чистота при УВЕРХ
Колонка: Асдийу ВЕН С18 з технологією гібридних частинок з етиленовими містками (ВЕН), 150 мм завдовжки х внутрішній діаметр 2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 45 С
Температура автоматичного апарату для обробки проб: 5 "С
Швидкість потоку: 0,40 мл/хв
Виявлення: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм введення: З мкл
Час забору проб: 35 хвилин
Час аналізу: 40 хвилин
Лінійний градієнт програмували, як показано в таблиці нижче.
Зо Програма лінійного градієнта ни и ТТ Я ПОЛО ПО 86111170 11111110 ни т я ТТ Я ПОЛО ПО
Таблиця Б1.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 3.1, що зберігалися в пакетах І ОРЕ/А|йн: аналіз і результати щодо продуктів розкладу
Умови Тривалість АНМ-509 Продукти повного розкладу зберігання зберігання (кількість усіх продуктів розкладу (місяці) 2 0,05 95 (загальні кількості обчислюють на незаокруглених результатах) 11001111 Початювю. | -: 9953 2 щЩщ | 0066. "С/15 95 98,9 0,11 відносної вологості (КН) нн и: и СХ НЯ ПО Ж ДО нини ши: У и Пил Ко: по
Таблиця 02.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 5.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇи: аналіз і результати щодо продуктів розкладу
Умови Тривалість АВІЧ-509 Продукти повного розкладу зберігання зберігання (кількість усіх продуктів розкладу (місяці) 2 0,05 95 (загальні кількості обчислюють на незаокруглених результатах) 10010111 Початюв.ї | -:( 964 6Ю5Б.г. | щ (0 с 30 "С/15 95 96,3 0,08
ШЕ 1 вологості (КН)
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошках в різних умовах зберігання, не спостерігалося. 5. Активність води
Активність води визначали аналізатором активності води Момавіпа.
Аналіз виконували на порошках із прикладу 3.1. і прикладу 5.1.
Результати повідомлені нижче в таблицях сі і с2.
Таблиця с1.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 3.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇи: результати щодо активності води не йшн я203000- зберігання (місяці) пол ОТ ЕС ОО ПО вологості (КН)
Таблиця с2.
Умови й результати аналізу для порошків із прикладу 5.1, що зберігалися в пакетах ГОРЕ/АЇи: результати щодо активності води нн о вшне р 0 2 о зберігання (місяці) 11111001 Початюв.ї//// | 77777777777777771711710441
Аналізи на стабільність, виконані на таблетках із прикладу 3.3
Аналізи виконували на таблетках, що зберігалися в пляшках із поліетилену високої щільності (ПВЩ) з осушувачем (силікагелем). 1. Аналіз зовнішнього вигляду
Візуальний огляд виконували для таблеток із прикладу 3.3, що зберігалися в різних умовах зберігання, як зазначено нижче в таблиці 1.
Результати повідомлені нижче в таблиці 1. 2. Вміст води
Вміст води визначали за допомогою кулонометричного визначення Карла Фішера з випарюванням, відповідно до ОБР/РІИ. Еипг.
Таблетки з прикладу 3.3 зберігали, як зазначено нижче в таблиці 1.
Таблетки розмелювали з використанням подрібнювача Кеїбхсп Міхег Мій. Негайно після розмелювання приблизно 50,00 мг (455,00 мг) проби точно відважували у флакон, а флакон надійно обтискали.
Результати повідомлені нижче в таблиці 1.
Застосовували наступне обладнання, реагенти, розчини й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Кулонометр: кулонометр по Карлу Фішеру 831 КЕ Сошотеїгег Мейнгопйт
Сушильна піч: сушильна піч для обробки проб 774 Затріеє Омеп Ргосеззог Мейгойт
Генераторний електрод: електрод із дафрагмою Меїгопт 6.0344.100
Індикаторний електрод: подвійний Рі-дротяний електрод Меїгопт 6.0341.100
РЕАГЕНТИ Й РОЗЧИНИ
Анодний розчин: Нуагапа! Сошотаї АС Омеп (Ріка 34739)
Катодний розчин: Нуагапа! Сошотаї Со (РійКа 34840)
Водний стандарт: Нуагапа! УМагег їапаага 1.00 (Ріка 34828)
Параметри сушильної печі
Газ-носій: М2
Швидкість потоку: задане значення 60 мл/хв; мінімальне значення, яке виводиться, 20 мл/хв
Температура сушильної печі: 120 "С
Параметри кулонометра
Параметри титрування
Час екстракц.: 60 с
Корекція зсуву: автоматична
Умови початку
Пауза: 60 с
Початковий зсув: максимум 12 мкг/хв
Часові умови ОК: 10 с
Умови зупинки
Відносн. зсув: 5 мкг/хв
За умови відповідності до вимог щодо придатності системи можна застосовувати альтернативні параметри кулонометра.
Таблиця 1.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо зовнішнього вигляду й умісту води
ПОД ПЕВ НОВІ КОКОН зберігання місяці 001 Ппочажов. | 000000 Пройшв 000110011101000138 17777760 пройшов 000|0010101010101022 717777601111771111опройшюв00010011701110101010135 ше ро г вологості (КН) 01200111 пройшов 00011001010001337 вологості (КН 13111711 пройшов 00101103 71777776 пройшов 000|001010101010125 нн о ОТ: я ОО Хо 71777751 пройшов 00010011701111010013и00110 вологості (КН) 13111711 пройшов 0010110001010101001333 71777761 пройшв 0001100110101001332 11731111 пройшов 0000110001010101010129
ЕЕ З конференції з гармонізації (ІСН) до світла а Умови проходження перевірки: довгаста таблетка зеленуватого забарвлення
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт'год./м-, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Суттєвих змін за зовнішнім виглядом, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання проміжної форми лікарського препарату в порошку в різних умовах зберігання, не спостерігалося.
Спостерігалося незначне збільшення вмісту води. 3. Аналіз картини рентгенівської дифракції (рХКО) для виявлення кристалічного АКМ-509
Фізичну стабільність різних таблеток з прикладу 3.3, які зберігалися в різних умовах зберігання, додатково досліджували з використанням рентгенодифракційного аналізу порошку.
Картину ХКО таблеток порівнювали з картиною ХКО відповідних таблеток, яку вимірювали в нульовій часовій точці (аморфний продукт).
Одну таблетку обережно розмелювали до тонкого порошку з використанням ступки й товкача. Порошок завантажували на 16б-мм утримувач проби з використанням методики зворотного завантаження. Здійснювали рентгенівське вимірювання проби.
Результати повідомлені нижче в таблиці 2.
Застосовували наступне обладнання й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Багатофункціональний дифрактометр Рійрз Х'Реп РКО МРО РУУЗО50/60
Рентгенівська трубка Си ІЕЕ РУУЗ373/10
Детектор: Х'СеїІегацг
Стадія проби: обертач
Утримувач проби: діаметр заглиблення 16 мм, глибина заглиблення 2,5 мм.
Налаштування приладу
Час повороту обертача: 1 об./с
Напруга генератора: 45 кВ
Сила струму генератора: 40 мА
Оптичні компоненти на шляху рентгенівського променя
Шлях пучка, що падає:
Програмована щілина розходження: випромінювана довжина 10 мм щілина Соллера: 0,04 рад
Маска променя: 10 мм
Протирозсіювальна щілина: 17
Клиноподібна перешкода для променя їж
Шлях дифрагованого пучка:
Програмована протирозсіювальна щілина: 1" щілина Соллера: 0,04 рад
Фільтр: Мі
ПАРАМЕТРИ ПРИЛАДУ
Геометрія: Брегг-Брентрано
Випромінювання: СиКа
Розмір кроку: 0,027
Діапазон сканування: від 3" 29 до 507 26
Підрахунок часу на крок: 100 с
Таблиця 2.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо кристалічності
Піо ПРИ ННЯ зберігання (місяці 7222217 0 Початов, | Аморфналікарська речовина в лікарському препараті 11717760 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 07177771717779 111 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті мис: НД ПВ ПО відносної вологості (КЕН 71177772 | Аморфнапікарськаречовинавлікарському препараті відносної вологості (КН) 11117811 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 11717761 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 17778 | Нетесуваиї 1010101 0000711777777772 | Аморфнапікарськаречовинавлікарському препараті відносної вологості (КН) 11117811 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 7177771717761111 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті 11171781 | Аморфналікарськаречовинавлікарськомупрепараті
ЕН
Міжнародної конференції з гармонізації (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-год./м7, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк-год.
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося. 4. Аналіз хроматографічної чистоти АКМ-509
Концентрацію АКМ-509 і продуктів розкладу в таблетках із прикладу 3.3, що зберігалися в різних умовах зберігання, визначали за допомогою градієнтної зворотнофазової ультра високоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ-детектуванням.
Таблетки сортували, як зазначено нижче в таблиці 3.
П'ять таблеток точно зважували. Визначали середню масу таблетки. Таблетки розмелювали до тонкого порошку. Кількість гомогенізованого порошку, що є еквівалентною середній масі таблетки, точно відважували у мірну колбу на 250 мл. За допомогою градуйованого циліндра додавали приблизно 125 мл ацетонітрилу, механічно струшували всю суміш протягом 30 хв і розводили водою до об'єму, коли приблизно досягався рівень 1 см під відміткою. Всю суміш енергійно струшували вручну. Температурі розчину проби дозволяли вирівнятися до температури навколишнього середовища й розводили до об'єму водою. Безпосередньо перед фільтруванням мірну колбу енергійно струшували вручну. Розчин проби фільтрували через хімічно стійкий фільтр 0,45 мкм. Перші З мл фільтрату відкидали в контейнер із відходами, а не назад у мірну колбу.
Розчин проби є стабільним протягом 4 діб, якщо зберігається в холодильнику, в захищеному від світла місці (закритій камері).
Результати повідомлені нижче в таблиці 3.
Застосовували наступні розчини, обладнання й параметри.
Рухомі фази
Рухома фаза А 10 мМ МНаААс (водний розчин ацетату амонію) ж- 0,1 96 трифтороцтова кислота (ТЕА) / ацетонітрил (90/10, об./об.).
Рухома фаза В
Ацетонітрил
Умови ідентифікації, аналіз і хроматографічна чистота при УВЕРХ
Колонка: Асдийу ВЕН С18 з технологією гібридних частинок з етиленовими містками (ВЕН), 150 мм завдовжки х внутрішній діаметр 2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм
Температура колонки: 45 С
Температура автоматичного апарату для обробки проб: 5 "С
Швидкість потоку: 0,40 мл/хв
Виявлення: УФ
Довжина хвилі: 268 нм
Об'єм введення: З мкл
Час забору проб: 35 хвилина
Час аналізу: 40 хвилина
Лінійний градієнт програмували, як показано в таблиці нижче.
Програма лінійного градієнта ни и ТТ Я ПОЛО ПО 86111170 11111110 ни т я ТТ Я ПОЛО ПО
Таблиця 3.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): аналіз і результати щодо продуктів розпаду
Умови Тривалість АНМ-509 Продукти повного розкладу зберігання зберігання (кількість усіх продуктів (місяці) розкладу 2 0,05 95 (загальні кількості обчислюють на незаокруглених результатах) 00000010 о Початюв.ї 77771023 Ї77777777777110сС1 ни: ше ши т А ДЯ ПО Кто 1117611171711111111199и11111Ї1111111111111007СС нн о Р ПО: СХ НЯ ПО Ж ДО 25 70/60 95 100,5 0,07 відносної вологості (КН) ни а Р и ПО ТИ ПОЯВА ло ПОЛ 30 "С/15 95 1 98,8 0,11 відносної вологості (КН) нших пишних пиши нн и: и ПО ТЕТ ЗНЯВ Ж ДО ни п: и ТЕТ НЯ ПОТ ПОЛ 7 1111121171111111111995....... | .Ю.Ю.777717171711007...сСсС2С 40 "С/15 95 1 96,2 відносної вологості (КН) 18111711111111119865......Й.ЙЮЙЮЙ.|.Ю.Ю.Ю.777777.02 ДС нн и ПО ГЕТЕ НЯ ПОЛ Ро нин а и ПО ТЕТ ПНЯ ПО Ж ДО
Вимоги 97,5 0,07
Міжнародної конференції з гармонізації (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Втгод./м, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк:год.
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося. 5. Розчинення
Аналіз розчинення виконували з використанням лопаткового приладу (тип 2 за ОБР, європейською фармакопеєю (РИ.ЄЕиг.), японською фармакопеєю (ОР.)) при 75 об./хв в 900 мл 0,5 95 (мас./о6.) броміду цетилтриметиламонію (СТАВ), в 0,05 М фосфатно-натрієвого буферу, рН 4,5.
Проби брали за допомогою голок для взяття проб Оібіеке з жорстким корпусом, а зразки фільтрували за допомогою мембранних фільтрів УмМпайпапУбЗранап? 045 мкм з КС (відновленої целюлози) діаметром 30 мм.
Визначення кількості присутнього в розчинених пробах АКМ-509 грунтувалося на способі ізократної зворотнофазової ультра високоефективної рідинної хроматографії (УВЕРХ) з УФ- детектуванням.
Аналіз виконували для таблеток із прикладу 3.3, що зберігалися в різних умовах зберігання, як зазначено нижче в таблиці 4.
Застосовували наступне обладнання, реагенти, розчини й параметри.
ОБЛАДНАННЯ
Прилад для розчинення: лопатковий прилад (тип 2 за О5Р, РИ. Єиг., УР).
Прилад для УВЕРХ: Умаїег5 Асдийу Н-класу з УФ-детектором.
Система отримання даних: Умаїег5 Етроуег.
Аналітична рівновага: чутливість до 0,01 г.
Аналітична рівновага: чутливість до 0,01 мг. рН-метр: чутливість до 0,01 рН одиниць.
Термометр: чутливість до 0,1 76.
РЕАГЕНТИ Й РОЗЧИНИ
Реагенти
Бромід цетримонію, бромід цетилтриметиламонію (СТАВ), бромід гексадецилтриметиламонію: Рго Апаїувзі5, чистота 99,0 95.
Одноосновний моногідрат фосфату натрію (МанН»РО: НгО): категорія за Американським хімічним товариством (АС5).
Трифтороцтова кислота: категорія для ВЕРХ, чистота 99,0 Об.
Ацетонітрил: категорія для ВЕРХ
Рухома фаза
Рухома фаза А: 0,1 95 (о0б./06.) ТРА у воді
Рухома фаза В: Ацетонітрил
ПРОЦЕДУРА
Параметри розчинення
Прилад: лопатковий прилад (тип 2 за О5Р, РА.Єиг, УР.).
Посудини: 1 л, скло.
Швидкість обертання: 75 об./хв
Середовище розчинення: 0,5 95 (мас./06.) СТАВ у 0,05 М фосфатному буфері рН 4,5.
Об'єм середовища: 900 мл
Дегазація середовища: не потрібна.
Заміна середовища: не потрібна.
Зо Температура: 37,050,5 76.
Грузило: не застосовувати грузило.
Введення проби: перемістити 1 таблетку в кожну посудину для розчинення.
Проведення аналізу: параметри УВЕРХ
Умови
Колонка: Асдийу ОНРІ СФ з технологією поверхнево зарядженого гібриду (С5Н) С18, розмір частинок 1,7 мкм, внутрішній діаметр 2,1 х 50 мм
Температура колонки: 6055 "С.
Температура проби: кімнатна.
Швидкість потоку: 0,6 мл/хв.
Виявлення: УФ при 242 нм.
Об'єм введення: З мкл
Режим вимивання: ізократний.
Рухома фаза: 50/50 (об./о06.), 0,1 95 ТРА у воді: ацетонітрил.
Дегазувати з використанням відповідних засобів.
Час проведення (орієнтовний): 1,5 хвилини.
Час утримування (орієнтовний): приблизно 0,7 хвилини для АКМ-509.
Розчинник для промивання: ацетонітрил.
Промивання голки: ацетонітрил.
Розчинник для промивання ущільнювача: 90/10 (об./об6.), вода: ацетонітрил.
Розчинник для очищення: 90/10 (об./о6.), вода: ацетонітрил.
Частота відбору проб: 20 точок/с з нормальною константою фільтра.
Таблиця 4.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо розчинення
Середній показник розчинення (95) (мін.--макс.)
Умови Тривалість 5 хв 10 хв 15 хв 20 хв 30 хв 45 хв 60 хв зберігання | зберігання (місяці) по і ся сет устя рол рез вот вся 64-65 86-88 93-96) | (96-100) | (977-102) | (997-102) | (98-103 63-66 84-87 91-93 94-97 95-99 95-99) | (935-100 63-66 85-88 92-96 95-99) | (97-101) | (977-101) | (97-101
А Дебют вою арт ект во ву 61-64 83-86 91-94 93-97) 1(94-100) | (935-100) | (95-100 я 1 вп вся вмю ярю всю вою вот. 57-62 82-84 89-93 92-96 93-98 93-99 93-99 я | 2 (вою всю вою ярю осо вовна. 60 вн 67-70 83-86 90-93 93-96 94-99 95-99 95-99 ше 1 вся веів рю вся рн вл оо вт 62-65 84-86 92-94 95-98 97-99) 1(97-100) | (97-100 75 558 60-64 84-86 91-94 94-97 95-99) 1(95-100) | (936-100 707 ебю втю вм вот вл вело ву 64-66 85-86 93-95 96-98) 1(97-100) | (938-100) | (938-100 7 Тед вою вс вла вето 63-67 85-87 93-94 95-98) І (97-100) | (977-101) | (97-101 17 ебювкв всю всю вся вою вся. 61-64 84-86 91-93 94-97 95-99 96-99 96-99 12 65 86 93 96 97 98 98 (62-66) | (85-87) | (92-94) | (93-98) | (95-100) | (95-100) | (95-100) 75 558 62-65 84-87 91-94 93-98) І (934-101) | (94-102) | (95-101 07 еп юю вв всю вт влоаіви о 64-67 85-87 92-96 95-99) | (396-101) | (997-102) | (97-101 в 1 всю всю вв всю вно, оелоа ко 65-67 85-88 92-95 94-98) 1(95-100) | (996-100) | (96-101 63-64 84-87 92-96 95-99) | (977-101) | (997-102) | (983-103 сш всю кол вмію вк тю вла в/в вита, 64-65 85-87 93-96) | (95-100) | (97-102) | (977-103) | (97-103
Вимоги 64 85 93 96 98 98 98
Міжнародної (63-65) | (85-86) | (92-94) | (95-97) | (97-99) | (96-99) | (97-99) конференції з гармонізації (ІСН) до світла
Вимоги ІСН до світла: вбудоване джерело з УФ-потужністю не менш ніж 200 Вт-год./м-, загальне освітлення не менш ніж 1200 клк:-год.
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося. 6. Активність води
Активність води визначали аналізатором активності води Момавіпа.
Аналіз виконували на таблетках із прикладу 3.3.
Результати повідомлені нижче в таблиці 5.
Таблиця 5.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо активності води
Умови зберігання Тривалість зберігання (місяці) 10100000 Початюв.////1777777777771717171111111105011СсС1С вологості (КН 30 "С/75 9о відносної 12 0,27 вологості (КН)
Через 12 місяців зберігання в умовах аналізу спостерігали незначне зниження активності води. 7. Мікробіологічна чистота
Мікробіологічну чистоту таблеток із прикладу 3.3 аналізували згідно з Ш5Р «61» і «62» і
РИ.Еншг.2.6.12 і 2.6.13.
Результати повідомлені нижче в таблиці 6.
Таблиця 6.
Умови й результати аналізу для таблеток із прикладу 3.3, які зберігали в пляшках із ПВЩ з осушувачем (силікагелем): результати щодо мікробіологічної чистоти
Параметр Загальна кількість | Загальна кількість Патогени: Е. Соїї аеробних комбінації цвілевих мікроорганізмів і дріжджових (КУО/г) грибків (КУО/г)
Умови Тривалість БР «615 / БР «615 / БР «625 / зберігання зберігання РИ.Ешг.2.6.12 РИ.Ешг.2.6.12 РИ.Ешг.2.6.13 (місяці) 11111111 | Початкююв. | - «50 2 щ | «50 | Відсутнійв'г
Відсутній в 1 г 25 70/60 95 12 «- 50 - 50 Відсутній в 1 г відносної вологості (КН) 30 "С/15 95 12 «- 50 - 50 Відсутній в 1 г відносної вологості (КН)
Суттєвих змін, пов'язаних зі стабільністю під час зберігання лікарського препарату в порошках у різних умовах зберігання, не спостерігалося.
Фахівець володіє знаннями для визначення умов, що є рівноцінними до описаних вище розчинів, реагентів, параметрів і обладнання. Фахівець володіє знаннями для визначення належних розчинів для порівняння, способів обчислення, аналізів відповідності.

Claims (30)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Тверда дисперсія, яка містить:
зах » З Е сх Ї Й -е о вт З м шк сш І р; тА Ж я у, ков Ме жк я н ой (АВІМ-509) і гідроксипропілметилцелюлози сукцинат (НРМСАФ5Б).
2. Тверда дисперсія за п. 1, яка складається з АКМ-509 і НРМСАЗ.
3. Тверда дисперсія за п. 1 або 2, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії знаходиться в діапазоні від 1:1 до 1:5.
4. Тверда дисперсія за п. З, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії становить 1:3.
5. Тверда дисперсія за п. З, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії становить 1:2.
б. Тверда дисперсія за п. З, причому масове співвідношення АКМ-509:НРМСАЗ у твердій дисперсії становить 1:1.
7. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, у якій АЕМ-509 присутній у аморфній формі.
8. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, яка являє собою твердий розчин.
9. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, у якій НРМСАЗ являє собою гіпромелози ацетату сукцинат гранульованого класу (НРМСАЗ гранульованого класу).
10. Тверда дисперсія за будь-яким із попередніх пунктів, яку можна отримати шляхом сушіння розпиленням.
11. Тверда дисперсія за будь-яким із пп. 1-9, яку отримують шляхом гарячої екструзії розплаву.
12. Частинка, яка складається з твердої дисперсії, визначеної у будь-якому одному з попередніх пунктів.
13. Частинка, яка містить тверду дисперсію, визначену в будь-якому одному з пп. 1-11.
14. Фармацевтичний склад, який містить фармацевтично прийнятний носій і тверду дисперсію за будь-яким одним із пп. 1-11.
15. Фармацевтичний склад, який містить фармацевтично прийнятний носій і частинки за п. 12 або 13.
16. Склад за п. 14 або 15, який містить 60 мг АЕМ-509.
17. Склад за п. 14 або 15, який містить 120 мг АЕМ-509.
18. Склад за п. 14 або 15, який містить 240 мг АЕМ-509.
19. Склад за будь-яким з пп. 14-18, де маса твердої дисперсії варіює від 20 до 40 95 від загальної маси складу.
20. Склад за будь-яким одним із пп. 14-19, який є таблеткою.
21. Склад за п. 20, який є відповідним для перорального введення.
22. Спосіб отримання твердої дисперсії за п. 10, який включає стадії змішування АКМ-509 і НРМСАЗ у відповідному розчиннику й сушіння розпиленням вказаної суміші.
23. Спосіб за п. 22, у якому відповідний розчинник є сумішшю дихлорметану й метанолу.
24. Спосіб за п. 23, у якому масове співвідношення дихлорметану і метанолу в суміші становить
4:6.
25. Застосування фармацевтичного складу за будь-яким одним із пп. 14-21 для отримання медичного препарату для лікування раку простати.
26. Застосування за п. 25, у якому медичний препарат призначений для прийому всередину.
27. Комбінація фармацевтичного складу за будь-яким одним із пп. 14-21 та іншого протиракового агента.
28. Комбінація за п. 27, де інший протираковий агент являє собою інгібітор біосинтезу андрогенів.
29. Комбінація за п. 27, де інший протираковий агент являє собою ацетат абіратерону.
30. Комбінація за будь-яким одним із пп. 27-29, яка додатково містить преднізон.
UAA201707020A 2014-12-05 2015-12-03 Протиракові композиції UA120950C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196594 2014-12-05
PCT/US2015/063661 WO2016090098A1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120950C2 true UA120950C2 (uk) 2020-03-10

Family

ID=52006906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201707020A UA120950C2 (uk) 2014-12-05 2015-12-03 Протиракові композиції

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20170360754A1 (uk)
EP (1) EP3226841B1 (uk)
JP (2) JP6937692B2 (uk)
KR (2) KR102348320B1 (uk)
CN (2) CN106999431B (uk)
AR (1) AR102926A1 (uk)
AU (3) AU2015358490B2 (uk)
BR (1) BR112017011788A2 (uk)
CA (1) CA2969656A1 (uk)
CL (1) CL2017001371A1 (uk)
CO (1) CO2017005572A2 (uk)
CR (1) CR20170216A (uk)
EA (1) EA201791222A1 (uk)
IL (2) IL252323B (uk)
MA (1) MA41107A (uk)
MX (2) MX2017007203A (uk)
NZ (1) NZ770528A (uk)
PH (1) PH12017500964A1 (uk)
SG (1) SG11201704267VA (uk)
TW (2) TWI702966B (uk)
UA (1) UA120950C2 (uk)
WO (1) WO2016090098A1 (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104661658A (zh) 2012-09-26 2015-05-27 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
EP3226843B1 (en) 2014-12-05 2021-05-26 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
MA41107A (fr) * 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
WO2020144649A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce
CN113365623A (zh) 2019-01-30 2021-09-07 阿拉贡药品公司 用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素
WO2020157704A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
EP3811932A1 (en) 2019-10-22 2021-04-28 Zentiva K.S. Dosage form of apalutamide
EP4054572A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TW202228794A (zh) 2020-09-04 2022-08-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療前列腺癌之方法
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2023122842A1 (es) * 2021-12-31 2023-07-06 Gador Limitada Proceso para la preparación de apalutamida, intermediarios de sintesis y la dispersion solida amorfa que la contiene
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer
WO2024189186A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Bayer Consumer Care Ag Androgen receptor antagonists for the treatment of patients with biochemical recurrence of hormone sensitive prostate cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
CA2450762A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
EP1469830A2 (en) * 2002-02-01 2004-10-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
ES2593379T3 (es) * 2006-03-27 2016-12-09 The Regents Of The University Of California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
WO2013152342A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
CA3008345C (en) * 2012-06-07 2019-10-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of an androgen receptor modulator
EP2888293B1 (en) * 2012-08-24 2019-05-08 Dow Global Technologies LLC Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates
CN109897004A (zh) * 2012-09-11 2019-06-18 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 恩杂鲁胺制剂
CN104661658A (zh) * 2012-09-26 2015-05-27 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素
BR112016002970A2 (pt) * 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
CA2940984A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists
MA41107A (fr) * 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses

Also Published As

Publication number Publication date
JP6937692B2 (ja) 2021-09-22
CN106999431A (zh) 2017-08-01
MX2017007203A (es) 2017-08-28
IL279833B (en) 2022-03-01
JP2020143069A (ja) 2020-09-10
IL252323B (en) 2021-04-29
KR20200141533A (ko) 2020-12-18
AU2015358490B2 (en) 2021-04-08
KR20170086656A (ko) 2017-07-26
TW201630592A (zh) 2016-09-01
BR112017011788A2 (pt) 2017-12-26
US20240293374A1 (en) 2024-09-05
AR102926A1 (es) 2017-04-05
EP3226841A1 (en) 2017-10-11
CL2017001371A1 (es) 2018-01-05
CR20170216A (es) 2017-08-30
NZ770528A (en) 2024-03-22
PH12017500964A1 (en) 2017-10-18
SG11201704267VA (en) 2017-06-29
EP3226841B1 (en) 2024-10-09
JP2017536398A (ja) 2017-12-07
TW202031248A (zh) 2020-09-01
CN114886852A (zh) 2022-08-12
KR102348320B1 (ko) 2022-01-10
WO2016090098A1 (en) 2016-06-09
CA2969656A1 (en) 2016-06-09
NZ731963A (en) 2024-03-22
MA41107A (fr) 2017-10-10
TWI754258B (zh) 2022-02-01
AU2023202710A1 (en) 2023-05-18
TWI702966B (zh) 2020-09-01
IL279833A (en) 2021-01-31
IL252323A0 (en) 2017-07-31
CO2017005572A2 (es) 2017-09-20
AU2015358490A1 (en) 2017-06-08
US20170360754A1 (en) 2017-12-21
US20230233529A1 (en) 2023-07-27
JP7174006B2 (ja) 2022-11-17
EA201791222A1 (ru) 2017-09-29
AU2021201979B2 (en) 2023-02-02
MX2021013965A (es) 2022-01-04
CN106999431B (zh) 2022-03-04
AU2021201979A1 (en) 2021-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120950C2 (uk) Протиракові композиції
US20220151931A1 (en) Anticancer compositions
UA123538C2 (uk) Протиракові композиції
US20190216829A1 (en) Anticancer Compositions
OA19280A (en) Anticancer compositions.
EA043321B1 (ru) Противораковая композиция