KR102348320B1 - 항암 조성물 - Google Patents

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데니스 마틴 헤스터
제이슨 미카엘 본
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아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여될 수 있는 ARN-509의 약학적 제형에 관한 것이다. 일 태양에서, 이러한 제형은 ARN-509와 HPMCAS의 고체 분산체를 포함한다. 일 태양에서, ARN-509와 HPMCAS의 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 선택적으로 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링(milling)함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509와 HPMCAS의 고체 분산체는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.

Description

항암 조성물{ANTICANCER COMPOSITIONS}
본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여될 수 있는 ARN-509의 약학적 제형에 관한 것이다. 일 태양에서, 이러한 제형은 ARN-509와 HPMCAS의 고체 분산체를 포함한다. 일 태양에서, ARN-509와 HPMCAS의 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 선택적으로 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링(milling)함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509와 HPMCAS의 고체 분산체는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
ARN-509와 HPMCAS의 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학적 제형으로 추가로 제형화될 수 있으며, 그러한 제형은 개선된 안정성 또는 개선된 저장 수명(shelf life)을 제공한다. 본 발명의 제형을 사용하면, 환자, 특히 암 환자의 복용 부담(pill burden)이 감소될 수 있으며, 따라서 요법 준수성(therapy adherence) 및 요법 효율이 개선될 수 있다.
도 1: ARN-509 형태 B의 XRD 패턴.
도 2: ARN-509 형태 B의 IR 스펙트럼.
도 3: ARN-509 형태 B의 DSC 곡선.
ARN-509는 안드로겐 수용체 (AR)의 강력하고 특이적인 길항제이다. ARN-509의 작용 메커니즘은 AR 핵 전좌(nuclear translocation)의 억제 및 안드로겐 반응 요소에 대한 DNA 결합을 통한 안드로겐 수용체 신호 전달의 길항 작용이다.
안드로겐 수용체에 의한 안드로겐의 작용은 안드로겐 의존성 암, 여성에서의 남성화(virilization), 및 여드름과 같은 다수의 질환 또는 병태에 연루되어 왔다. 안드로겐 수용체에 의한 안드로겐의 영향을 감소시키고/시키거나 안드로겐 수용체의 농도를 낮추는 화합물이, 안드로겐 수용체가 역할을 하는 질환 또는 병태의 치료에 사용된다.
AR-관련 질환 또는 병태에는, 양성 전립선 비대증, 다모증, 여드름, 전립선의 선종 및 신생물, 안드로겐 수용체를 함유하는 양성 또는 악성 종양 세포, 하이퍼필로시티(hyperpilosity), 지루증(seborrhea), 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 안드로겐 탈모증, 성선기능저하증, 골다공증, 정자 형성의 억제, 성욕, 악액질, 식욕부진, 노화 관련 테스토스테론 수준 감소에 대한 안드로겐 보충, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 열성 홍조(hot flashes), 케네디 병(Kennedy's disease) 근육 위축 및 약화, 피부 위축, 골손실, 빈혈, 동맥경화증, 심혈관계 질환, 활기의 상실(loss of energy), 웰빙의 상실(loss of well-being), 2형 당뇨병, 및 복강 지방 축적이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 전립선암 발생 및 진행에 있어서의 AR의 중추적 역할을 고려하면, ARN-509는 암, 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험(chemotherapy-naive) 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암의 치료에 유용하다.
ARN-509의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112017063225516-pct00001
ARN-509 또는 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는, 각각 30 mg의 ARN-509를 함유하는 소프트젤 캡슐(softgel capsule)에 충전된, 비수성, 지질계 용액으로서 현재 임상 개발 중에 있다. 연구 중인 1일 용량(daily dose)은 경구 투여 (또는 8개의 소프트젤 캡슐)에 의한 240 mg/일이다. 사용 중에, ARN-509를 함유하는 소프트젤 캡슐은 저장 수명이 단지 6개월이며 저온 유통 저장(cold chain storage)을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 일 태양은 약학적 제형, 특히 고체 약학적 제형, 더욱 특히 ARN-509의 경구 투여를 위한 고체 약학적 제형에 관한 것이며, 그러한 제형은 개선된 안정성, 더 긴 저장 수명을 갖거나, 또는 환자, 특히 암 환자의 복용 부담을 감소시킨다. 본 발명의 약학적 제형은 요법 준수성 및 요법 효율을 증가시키는 수단을 제공한다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체이다.
HPMCAS 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 (CAS 번호: 71138-97-1)는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 아세트산 및 모노석신산 에스테르의 혼합물이다 (IUPAC 명칭: 셀룰로오스, 2-하이드록시프로필 메틸 에테르, 아세테이트, 하이드로겐 부탄다이오에이트). 치환의 정도/비율 (아세틸 함량, 석시노일 함량) 및 입자 크기 (미분(micronized) 및 과립(granular))에 기초하여 분류되는 상이한 등급이 입수가능하다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509와의 분산체 내의 HPMCAS는 HPMCAS LG (과립 등급) 또는 HPMCAS LF (미분 등급) (신-에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd)), 특히 HPMCAS LG이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함하는 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함하는 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진 고체 분산체이다.
본 발명의 고체 분산체 내의 HPMCAS의 바람직한 등급은, 더 우수하고 더 안전한 취급 특성 때문에, HPMCAS LG이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 내의 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:1 내지 1:10, 바람직하게는 1:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:3 또는 1:2 내지 1:3의 범위이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:3이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LG의 의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LG의 의 중량 대 중량 비는 1:3이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체로 이루어진 입자이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함하는 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함하는 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진 고체 분산체로 이루어진 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 상기 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체를 포함하는 입자이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진 고체 분산체를 포함하는 입자이며, 특히 ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는, ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 용융 압출하고, 후속하여 상기 용융 압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자를 포함하는 약학적 제형이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체 및 고체 분산체를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체를 포함하는 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 일 태양은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 고체 분산체로 이루어진 입자를 포함하는 약학적 제형이며, 상기 고체 분산체는 ARN-509 및 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 태양에서, ARN-509:HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 1:2 또는 1:3이다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 분무 건조에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 입자는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용융 압출에 의해 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다.
본 발명의 일 태양은, 계면활성제가 존재하지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은, 계면활성제가 존재하지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자이다.
본 발명의 일 태양은, 계면활성제가 존재하지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509가 유일한 활성 약학 성분인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509가 유일한 활성 약학 성분인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자이다.
본 발명의 일 태양은, ARN-509가 유일한 활성 약학 성분인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자 또는 약학적 제형에서 ARN-509는 염기 형태로, 또는 약학적으로 허용가능한 부가염으로서, 특히 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 존재한다. 바람직하게는, ARN-509는 염기 형태로 존재한다.
약학적으로 허용가능한 부가염은 치료적으로 활성인 비독성 염 형태를 포함하는 의미이다. 산 부가염 형태는 염기 형태의 ARN-509를 적절한 산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 및 유사한 산; 황산; 질산; 인산; 메타인산 및 유사한 산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 무기산; 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이메틸아세트산, 프로판산, 하이드록시-아세트산, 2-하이드록시-프로판산, 2-옥소프로판산, 글리콜산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트라이-카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤조산, 신남산, 하이드로신남산, 벤젠-설폰산, 4-메틸-벤젠-설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-l-카르복실산, 글루코헵톤산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 및 유사한 산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유기산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
반대로 상기 염 형태는 적절한 염기를 사용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
ARN-509 및 그의 염이 형성할 수 있는 수화물, 용매 부가 형태, 및 이들의 혼합물이 또한 포함된다. 그러한 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등, 예를 들어, 에탄올레이트이다.
일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 전형적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg의 범위이다. 일 태양에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 다른 태양에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 다른 태양에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일 240 mg이다. ARN-509의 정확한 투여량(dosage) 및 투여 빈도는, 당업자에게 공지된 바와 같이, 치료할 특정 병태, 치료할 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전반적인 신체 상태뿐만 아니라 개인이 복용하고 있을 수 있는 다른 의약품에 따라 좌우될 수 있다. 또한, 치료되는 대상의 반응에 따르고/따르거나 ARN-509를 처방하는 의사의 판단에 따라 상기 1일 양을 감소시키거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 따라서 본 명세서에 언급된 용량은 단지 지침일 뿐이며 본 발명의 범주 또는 용도를 어느 정도로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 단일 용량으로, 또는 예를 들어, 1일 2개, 3개, 4개 또는 그보다 많은 서브-용량(sub-dose)으로서, 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 4개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 4개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 3개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 3개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 2개의 분할 용량으로 투여된다. 본 발명의 일 태양에서, 1일 용량은 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 2개의 분할 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 240 mg의 ARN-509를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 120 mg의 ARN-509를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 60 mg의 ARN-509를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 240 mg의 ARN-509를 포함한다. 약학적 제형은 1일 1회 투여된다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 120 mg의 ARN-509를 포함한다. 상기 제형들 중 2가지가 매일 투여되며, 바람직하게는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여된다.
본 발명의 일 태양에서, 약학적 제형은 60 mg의 ARN-509를 포함한다. 상기 제형들 중 4가지가 매일 투여되며, 바람직하게는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 투여된다.
본 발명의 제형은 또한 다른 항암제와 함께, 특히 다른 항 전립선암 제제와 함께, 더욱 특히 17 α-하이드록실라아제/C17,20-리아제 (CYP17)를 억제하는 안드로겐 생합성 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트와 함께 병용될 수 있다. 본 발명의 제형은 프레드니손과 추가로 배합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 약학적 제형과 다른 항암제, 특히 다른 항 전립선암 제제, 더욱 특히 17 α-하이드록실라아제/C17,20-리아제 (CYP17)를 억제하는 안드로겐 생합성 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트의 배합물에 관한 것이다.
상기 배합물을 프레드니손을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "고체 분산체"는, 한 성분이 다른 성분 또는 성분들 전반에 걸쳐 다소 고르게 분산되어 있는, 적어도 2가지 성분을 포함하는 (액체 상태 또는 기체 상태와 대조적으로) 고체 상태인 시스템을 의미한다. 성분들의 상기 분산에 의해 시스템이 전반에 걸쳐 화학적으로 및 물리적으로 균일 또는 균질하게 되거나, 열역학에서 정의되는 바와 같은 하나의 상으로 이루어지게 되는 경우, 그러한 고체 분산체는 본 명세서에서 "고용체"로 불릴 것이다. 고용체는, 그 안의 성분들이 그가 투여되는 유기체에 보통 용이하게 생물학적으로 이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다. 이러한 이점은 상기 고용체가 위액과 같은 액체 매질과 접촉 시에 액체 용액을 형성할 수 있는 용이성에 의해 아마도 설명될 수 있다. 용해의 용이성은 적어도 부분적으로는 고용체로부터의 성분들의 용해에 필요한 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체상으로부터의 성분들의 용해에 필요한 에너지보다 작다는 사실에 기인할 수 있다.
용어 "고체 분산체"는 고용체보다 전반에 걸쳐 덜 균질한 분산체를 또한 포함한다. 그러한 분산체는 전반에 걸쳐 화학적으로 및 물리적으로 균일하지 않거나 하나를 초과하는 상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "고체 분산체"는 또한 적어도 2가지 성분 (a) 및 (b)를 포함하고 도메인들 또는 작은 영역들을 갖는 고체 상태인 시스템과 또한 관련되며, 여기서 비결정질, 미세결정질 또는 결정질 (a), 또는 비결정질, 미세결정질 또는 결정질 (b), 또는 둘 모두는, (b), 또는 (a), 또는 (a)와 (b)를 포함하는 고용체를 포함하는 다른 상 중에 다소 균일하게 분산된다. 상기 도메인은, 몇몇 물리적 특징에 의해 구별되게 나타나며, 전체로서의 시스템의 크기와 비교하여 크기가 작고, 시스템 전반에 걸쳐 고르게 그리고 무작위로 분포된 영역이다.
ARN-509가 비-결정질 상인, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자가 바람직한데, ARN-509의 일부 또는 전부가 미세결정질 또는 결정질 형태인 것보다 본질적으로 더 빠른 용해 속도를 갖기 때문이다.
대안적으로, 고체 분산체는, ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는 고용체 중에 비결정질 또는 미세결정질 ARN-509 또는 비결정질 또는 미세결정질 HPMCAS가 다소 고르게 분산된 분산체의 형태일 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, ARN-509는 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 중에 비결정질 형태로 존재한다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체는 고용체이다.
용융 압출 (예를 들어, 고온 용융 압출), 분무 건조 및 용액 증발, 특히 고온 용융 압출 및 분무 건조를 포함하는, 본 발명의 고체 분산체를 제조하는 다양한 기술이 존재하며, 분무 건조가 바람직하다.
본 발명에 따른 입자는, 성분들의 고체 분산체를 우선 제조하고, 이어서 선택적으로 분산체를 분쇄(grinding) 또는 밀링함으로써 제조될 수 있다.
용융 압출 공정은 하기 단계를 포함한다:
a) ARN-509와 HPMCAS를 혼합하는 단계,
b) 선택적으로, 첨가제를 그렇게 얻은 혼합물과 블렌딩하는 단계,
c) 균질한 용융물을 얻을 때까지, 그렇게 얻은 블렌드를 가열하는 단계,
d) 그렇게 얻은 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 가압하는 단계; 및
e) 용융물을 고화될 때까지 냉각하는 단계
용어 "용융물" 및 "용융"은 고체 상태로부터 액체 상태로의 변경을 의미할 뿐만 아니라, 유리질 상태 또는 고무질 상태로의 전이를 지칭할 수 있으며, 이때 혼합물의 한 성분이 다른 성분 내에 다소 균질하게 매립되는 것이 가능하다. 특정 경우에, 한 성분이 용융될 것이고 다른 성분(들)이 용융물 중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 이는 냉각 시에 유리한 용해 특성을 갖는 고용체를 형성할 수 있다.
용융 압출의 한 가지 중요한 파라미터는 용융 압출기의 작동 온도이다. 본 발명의 용융 압출 공정의 경우, 작동 온도는 바람직하게는 약 160℃ 내지 약 190℃의 범위이고, 더욱 바람직하게는 약 160℃ 내지 175℃의 범위이다. 온도 하한은, 주어진 압출 조건 설정으로 압출 동안 ARN-509가 여전히 융용되는 지점에 의해 정의된다. ARN-509가 완전히 용융되지 않은 경우, 압출물은 원하는 생물학적 이용가능성을 제공하지 못 할 수 있다. 혼합물의 점도가 너무 높은 경우에는, 용융 압출 공정이 어려울 것이다. 더 높은 온도에서는 성분들이 허용불가능한 수준으로 분해될 수 있다. 당업자는 사용하기에 가장 적절한 온도 범위를 인지할 것이다.
처리 속도(throughput rate)가 또한 중요한데, 너무 오래 가열 요소와 접촉한 채로 있는 경우에 성분들이 분해되기 시작할 수 있기 때문이다.
당업자가 상기 주어진 범위 내에서 용융 압출 공정의 파라미터를 최적화할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사용되는 압출기의 종류 또는 압출기 내의 구조의 종류에 의해 작업 온도가 또한 결정될 것이다. 압출기 내의 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는 데 필요한 대부분의 에너지는 가열 요소에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기 내의 재료의 마찰이 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공할 수 있고 성분들의 균질한 용융물의 형성에 도움을 줄 수 있다.
당업자는, 본 발명의 주제의 제조를 위한 가장 적절한 압출기, 예를 들어, 단축 압출기, 이축 압출기 또는 다축 압출기를 인지할 것이다.
적합한 용매 중의 성분들의 혼합물의 분무 건조는 또한 상기 성분들의 고체 분산체, 또는 상기 성분들의 고체 분산체를 포함하거나 그로 이루어진 입자를 산출하며, 특히 HPMCAS가 압출 조건을 견디기에 충분히 안정하지 않은 경우 및 잔류 용매가 고체 분산체로부터 효과적으로 제거될 수 있는 경우에, 용융 압출 공정의 유용한 대안이 될 수 있다. 또 다른 가능한 제조 방법은 적합한 용매 중의 성분들의 혼합물을 제조하는 단계, 상기 혼합물을 큰 표면 상에 부어서 얇은 필름을 형성하는 단계, 및 그로부터 용매를 증발시키는 단계로 이루어진다.
분무 건조용으로 적합한 용매는, ARN-509 및 HPMCAS, 특히 HPMCAS LG 또는 HPMCAS LF가 혼화성인 임의의 유기 용매일 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 용매의 비점은 고체 분산체의 Tg (유리 전이 온도)보다 낮다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 가져야 하고, 국제 조화 위원회(The International Committee on Harmonization; ICH) 지침에 따라 허용가능한 수준으로 분산체로부터 제거되어야 한다. 이러한 수준으로의 용매의 제거는, 분무 건조 공정 후에, 예를 들어 트레이 건조(tray-drying)와 같은 사후 건조 단계를 필요로 할 수 있다. 용매에는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, 및 부탄올, 특히 메탄올; 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소-부틸 케톤; 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 톨루엔, 및 1,1,1-트라이클로로에탄이 포함된다. 휘발성이 더 낮은 용매, 예를 들어 다이메틸 아세트아미드 또는 다이메틸설폭사이드가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조에 적합한 용매는 용매들의 혼합물이다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조를 위한 용매는 알코올과 다이클로로메탄의 혼합물, 특히 메탄올과 다이클로로메탄의 혼합물이고, 더욱 특히 메탄올과 다이클로로메탄 6:4 (w:w) 또는 5:5 (w/w), 6:4 (w:w)의 혼합물이 바람직하다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 d50이 약 1500 μm, 약 1000 μm, 약 500 μm, 약 400 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 125 μm, 약 100 μm, 약 70 μm, 약 65 μm, 약 60 μm, 약 55 μm, 약 50 μm, 약 45 μm, 약 40 μm, 약 35 μm, 약 30 μm, 약 25 μm, 또는 약 20 μm이다. 분무 건조에 의해 얻어지는 입자는 바람직하게는 d50-값이 약 20 μm 내지 약 100 μm의 범위이고, 특히 d50-값이 약 20 μm 내지 약 70 μm의 범위이고, 더욱 특히 d50-값이 약 20 μm, 약 25 μm, 약 30 μm, 약 35 μm, 약 40 μm, 약 45 μm, 약 50 μm, 약 55 μm, 약 60 μm, 약 65 μm, 또는 약 70 μm이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 d50은 당업자에게 알려진 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 예를 들어, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 레이저 회절(laser diffraction) 또는 디스크 원심분리(disk centrifugation)와 같은, 본 기술 분야에 공지된 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 본 명세서에 언급된 d50은 입자의 부피 분포와 관련될 수 있다. 그러한 경우에, "50 μm의 d50"은, 입자의 부피의 50% 이상이 50 μm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 언급된 다른 입자 크기에도 동일하게 적용된다. 유사한 방식으로, d50 입자 크기는 입자의 중량 분포와 관련될 수 있다. 그러한 경우에, "50 μm의 d50"은, 입자의 중량의 50% 이상이 50 μm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 언급된 다른 입자 크기에도 동일하게 적용된다. 보통 부피 분포와 중량 분포는 평균 입자 크기에 대해 동일하거나 대략 동일한 값을 야기한다.
입자 크기는 정제화 속도(tabletting speed), 특히 유동성 및 따라서 특정 투여 형태 또는 제형의 대규모 제조 가능성, 및 최종 제품의 품질을 결정하는 중요한 요인일 수 있다. 예를 들어, 캡슐의 경우, 입자 크기는 바람직하게는 약 100 내지 약 1500 μm (d50)의 범위일 수 있고; 정제의 경우, 입자 크기는 바람직하게는 250 μm 미만, 더욱 바람직하게는 100 μm (d50) 미만이다. 너무 작은 입자 (10 내지 20 μm 미만)는 종종 정제 펀치(tablet punch) 상에 들러붙어서 제조 가능성 문제를 유발한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체는 예를 들어, 가소제, 착향제, 착색제, 방부제 등과 같은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 고온 용융 압출에 의한 제조의 경우에, 상기 부형제는 열에 민감하지 않아야 하며, 다시 말해, 용융 압출기의 작업 온도에서 어떤 현저한 열화 또는 분해도 나타내지 않아야 한다.
적합한 가소제는 약학적으로 허용가능하며, 저분자량 폴리알코올, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 다이에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜; 분자량이 1,000 g/몰 미만인 다른 폴리에틸렌 글리콜; 분자량이 200 g/몰 미만인 폴리프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예를 들어, 모노프로필렌 글리콜 모노아이소프로필 에테르; 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르; 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 에스테르 유형 가소제, 예를 들어 트라이에틸 시트레이트, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 알릴 글리콜레이트; 및 아민, 예를 들어 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 모노아이소프로판올아민; 트라이에틸렌테트라민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올 등을 포함한다. 이들 중에서, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 저분자량 폴리프로필렌 글리콜 및 특히 프로필렌 글리콜이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체는 가소제를 함유하지 않는다.
본 발명의 고체 분산체 또는 입자는 치료적 유효량의 ARN-509를 포함하는 약학적 제형으로 제형화될 수 있다. 처음에는, 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여를 위한 약학적 제형이 예상되지만, 본 발명의 고체 분산체 또는 입자는, 예를 들어 직장 투여를 위한 약학적 제형을 제조하는 데 또한 사용될 수 있다. 바람직한 제형은 정제로 형상화된, 경구 투여에 적합하게 된 것이다. 이는 통상적인 성분 또는 부형제 (약학적으로 허용가능한 담체)를 사용하고 통상적인 정제화 기기를 사용하여 통상적인 정제화 기술에 의해 생성될 수 있다. 포유류가 그러한 제형을 삼키는 것을 용이하게 하기 위해, 제형, 특히 정제에 적절한 형상을 제공하는 것이 유리하다. 정제 상의 필름 코트가, 정제를 삼킬 수 있는 용이성에 추가로 기여할 수 있다.
본 발명의 제형, 특히 정제는 붕해제, 희석제, 충전제, 결합제, 완충제, 윤활제, 활택제(glidant), 증점제, 감미제, 착향제, 및 색소와 같은 하나 이상의 통상적인 부형제 (약학적으로 허용가능한 담체)를 포함할 수 있다. 일부 부형제는 다수의 목적을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 붕해제, 희석제 또는 충전제, 윤활제 및 활택제를 포함한다.
적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것들이다. 이의 예는 친수성, 불용성 또는 수난용성의 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈 (가교결합된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카르멜로스 소듐 (가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스)이다. 본 발명에 따른 정제 내의 붕해제의 양은 통상적으로 약 3 내지 약 15% (w/w)의 범위이고, 바람직하게는 약 3 내지 7%의 범위이고, 특히 약 5% (w/w)이다. 붕해제는 그의 성질에 의해 벌크로 이용 시에 서방성(sustained release) 제형을 산출하기 때문에, 희석제 또는 충전제로 불리는 불활성 물질로 희석하는 것이 유리하다.
다양한 재료가 희석제 또는 충전제로서 사용될 수 있다. 예로는 락토스 1수화물, 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로오스 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀(Avicel)™), 규화 미세결정질 셀룰로오스), 2수화 또는 무수 이염기성 인산칼슘, 및 본 기술 분야에 공지된 다른 것들, 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 마이크로셀락(Microcelac)™으로 구매가능한, 락토스 1수화물 (75%)과 미세결정질 셀룰로오스 (25%)의 분무-건조된 혼합물)이 있다. 미세결정질 셀룰로오스 및 규화 미세결정질 셀룰로오스가 바람직하다. 정제 내의 희석제 또는 충전제의 양은 통상적으로 약 20% 내지 약 70% (w/w)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 55% 내지 약 60% (w/w)의 범위이다.
윤활제 및 활택제가 소정 투여 형태의 제조에 이용될 수 있으며, 이는 정제를 제조할 때 보통 이용될 것이다. 윤활제 및 활택제의 예로는 수소화 식물유, 예를 들어 수소화 면실유, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 활석, 이들의 혼합물, 및 본 기술 분야에 공지된 다른 것들이 있다. 관심을 끄는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 콜로이드성 실리카의 혼합물이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이다.
활택제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.5 내지 1.5%, 더욱 특히 1 내지 1.5% (w/w)로 포함된다.
윤활제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.2 내지 1%, 더욱 특히 0.5 내지 1% (w/w)로 포함된다.
착색제 및 안료와 같은 다른 부형제가 또한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 착색제 및 안료에는 이산화티타늄 및 식품에 적합한 염료가 포함된다. 착색제는 본 발명의 제형에서 선택적인 성분이지만, 사용되는 경우, 착색제는 총 정제 중량을 기준으로 최대 3.5%의 양으로 존재할 수 있다.
착향제는 제형에서 선택적이며, 합성 착향 오일 및 착향 방향족 물질 또는 천연 오일, 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 착향제는 시나몬 오일, 윈터그린(wintergreen)의 오일, 페퍼민트 오일, 베이 오일(bay oil), 아니스 오일(anise oil), 유칼립투스, 타임 오일(thyme oil)을 포함할 수 있다. 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트(grapefruit)를 포함하는 시트러스 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 래즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 착향제로서 또한 유용하다. 착향제의 양은 원하는 관능 효과(organoleptic effect)를 포함하는 다수의 요인에 따라 좌우될 수 있다. 일반적으로, 착향제는 약 0% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.
본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 정제 블렌드는 정제화 전에 건식-과립화되거나 습식-과립화될 수 있다. 정제화 공정 그 자체는 다른 점에서는 표준이며, 통상적인 정제 프레스(tablet press)를 사용하여 성분들의 원하는 블렌드 또는 혼합물로부터 적절한 형상으로 정제를 형성함으로써 용이하게 실시된다.
본 발명의 정제는, 예를 들어, 맛을 개선하고, 연하 용이성(ease of swallowing) 및 우아한 외관을 제공하기 위하여, 추가로 필름-코팅될 수 있다. 다수의 적합한 중합체성 필름-코팅 재료가 본 기술 분야에 공지되어 있다. 바람직한 필름-코팅 재료는 오파드라이(Opadry) II 85F210036 그린(Green)이다. 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 특히 HPMC 2910 5 mPa.s, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적합한 필름-형성 중합체가 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 필름-형성 중합체 외에, 필름 코트는 가소제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜) 및 선택적으로 안료 (예를 들어, 이산화티타늄)를 추가로 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁액은 접착 방지제로서 활석을 또한 함유할 수 있다 본 발명에 따른 정제에서, 필름 코트는 중량 기준으로 바람직하게는 총 정제 중량의 약 3% (w/w) 이하를 차지한다.
바람직한 제형은 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체의 중량이 제형의 총 중량의 20 내지 40%, 특히 30 내지 40%의 범위인 것들이다.
본 발명은, ARN-509와 HPMCAS를 블렌딩하는 단계, 및 상기 블렌드를 약 160℃ 내지 약 190℃의 범위의 온도에서 압출하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체를 제조하는 방법과 추가로 관련된다.
본 발명은, ARN-509와 HPMCAS를 블렌딩하는 단계, 상기 블렌드를 약 160℃ 내지 약 190℃의 범위의 온도에서 압출하는 단계, 상기 압출물을 분쇄하는 단계, 및 선택적으로 입자를 체질하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자를 제조하는 방법과 추가로 관련된다.
사용될 수 있는 적합한 압출기는 하케(Haake) 미니-압출기, 라이스트리츠(Leistritz) 18 mm 압출기, 및 라이스트리츠 27 mm 압출기이다.
본 발명은, 적합한 용매 중의 ARN-509와 HPMCAS를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 고체 분산체를 제조하는 방법과 추가로 관련된다. 일 태양에서, 적합한 용매는 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물이다. 일 태양에서, 적합한 용매는 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물이며, 혼합물 내의 다이클로로메탄 대 메탄올의 중량:중량 비는 4:6 또는 5:5이고, 4:6이 바람직하다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자를 제조하기 위한 ARN-509의 바람직한 결정질 형태는, 무수 결정질 형태인, 형태 B이다 (이하를 참조하며, 본 명세서에 참고로 포함된 국제특허 공개 WO2013/184681호를 또한 참조한다).
본 발명의 다른 목적은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형을, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 이 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자의 치료적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 블렌딩하고, 상기 블렌드를 정제로 압축하거나, 상기 블렌드를 캡슐 내에 충전하는 것을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여, 특히 경구 투여하기 위한 약학적 제형을 제조하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암에 걸린 포유류, 특히 인간에 투여, 특히 경구 투여하기 위한 약학적 제형의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고체 분산체 또는 입자의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학적 제형의 항암적 유효량을, 포유류, 특히 인간에, 특히 경구로, 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류, 특히 인간에서, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암을 치료하는 의약품의 제조를 위한, 본 명세서에 명시된 바와 같은 약학적 제형의 용도에 관한 것이다. 또는, 대안적으로, 본 발명은, 안드로겐 수용체 (AR)-관련 질환 또는 병태, 특히 암, 더욱 특히 거세저항성 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암, 화학요법-미경험 전이성 거세저항성 전립선암, 생화학적으로 재발된 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고위험 비-전이성 거세저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전립선암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 명시된 바와 같은 약학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시판에 적합한 약학적 패키지(package)에 관한 것이며, 이는 용기, 및 패키지에 쓰여 있는 내용과 관련되고 본 명세서에 기재된 약학적 제형을 포함한다.
수치와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "약"은 수치의 맥락에서 그의 일반적인 의미를 갖는다. 필요한 경우, 단어 "약"은 수치 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 전체적으로 참고로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 의도된다.
실시예 1: ARN-509 형태
상이한 (결정질) 형태의 ARN-509의 제조를 위해, 본 명세서에 참고로 포함된 국제특허 공개 WO2013/184681호를 참조한다. 상이한 (결정질 또는 비결정질) 형태의 ARN-509를 사용하여 본 발명에 따른 고체 분산체, 입자 또는 제형을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체, 입자 또는 제형의 제조에 사용하기에 바람직한 형태의 ARN-509는 ARN-509 형태 B이고, 이는 무수 결정이다. 이것은 USP 물 중에 ARN-509 형태 A (회절 데이터를 포함하여, 국제특허 공개 WO2013/184681호 참조)를 현탁시키고 슬러리를 55 ± 5 ℃로 가열하고, 상기 온도에서 24시간 이상 동안 유지한 후에, 슬러리를 25 ± 5 ℃로 냉각함으로써 제조하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 USP 물로 1회 세척하였다. 습윤 케이크를 필터로부터 빼내고 진공 하에서 건조하여 ARN-509 형태 B를 수득하였다 하기 실시예 2를 또한 참조한다.
형태 A의 용해도: 물 중 0.01 mg/ml.
형태 B의 용해도: 물 중 0.004 mg/ml.
실시예 2
ARN-509 형태 B의 특성화
분말 XRD
X-선 분말 회절(XRPD) 분석을, 패날리티칼(PANalytical) (필립스(Philips)) 엑스퍼트프로(X'PertPRO) MPD 회절계에서 수행하였다. 이 장비에는 Cu LFF X-선 튜브가 장착되어 있다.
화합물을 제로 배경(zero background) 샘플 홀더 상에 펴 발랐다.
장비 파라미터
발생 전압: 45 ㎸
발생 암페어 수: 40 mA
기하학적 구조: 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano)
스테이지: 스피너(spinner) 스테이지
측정 조건
스캔 모드: 연속
스캔 범위: 3 내지 50° 2θ
스텝 크기: 0.02°/스텝
카운팅 시간: 30초/스텝
스피너 회전 시간: 1초
방사선 유형: CuKa
Figure 112017063225516-pct00002
ARN-509 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 할로의 존재 없이 회절 피크들을 나타내며, 이는 이 화합물이 결정질 생성물로서 존재함을 나타낸다. ARN-509 형태 B의 XRD 패턴이 도 1에 나타나 있다.
적외선 분광법 (마이크로 ATR-IR)
적합한 마이크로ATR 액세서리를 사용하여 샘플을 분석하였다.
장치: 써모 넥서스(Thermo Nexus) 670 FTIR 분광계
스캔의 수: 32
해상도: 1 cm-1
파장 범위: 4000 내지 400 cm-1
검출기: KBr 윈도우를 갖는 DTGS
빔 스플리터(beamsplitter): KBr 상의 Ge
마이크로 ATR 액세서리: Si 결정을 갖는 해릭 스플리트 피(Harrick Split Pea)
ARN-509 형태 B의 스펙트럼이 도 2에 나타나 있다.
시차주사 열량 측정(DSC)
화합물을 표준 알루미늄 티에이-인스트루먼트(TA-Instrument) 샘플 팬 내로 옮겼다. 샘플 팬을 적절한 덮개로 닫고, 하기 파라미터를 사용하여, RCS 냉각 유닛이 장착된 티에이-인스트루먼츠 Q1000 MTDSC에서 DSC 곡선을 기록하였다:
초기 온도: 25℃
가열 속도: 10℃/분
최종 온도: 250℃
ARN-509 형태 B의 DSC 곡선은, 73 J/g의 융해열로, 194.9℃에서 생성물의 용융을 나타낸다. 도 3을 참조한다.
실시예 3.1: ARN-509:HPMCAS LG 1:3의 고체 분산체의 제조
ARN-509 2,500g
HPMC-AS LG 7,500g
다이클로로메탄 a 76,000g
메탄올 a 114,000g
a 가공 동안 제거됨
다이클로로메탄 및 메탄올을 적합한 용기 내로 옮기고 교반을 시작하였다. 연속 교반 하에서 ARN-509 형태 B를 용매 혼합물에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. HPMCAS를 용액에 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 노란색이 도는 점성의 탁한 혼합물을 얻었다. 혼합물을 GRID 필터를 통해 인라인(inline)에서 여과하였다. 적합한 분무 건조기, 예를 들어 고압 노즐을 갖는 니로(Niro) A/S PSD3을 하기 파라미터로 사용하여 혼합물을 분무 건조하였다: 75 ㎏/시간의 공급물 유동, 46 ℃의 출구 온도 및 -9 ℃의 응축기 온도.
분무 건조된 생성물 (SDP)을 적합한 건조기, 예를 들어 트레이 건조기에서 진공, 질소 유동 및 40 ℃의 건조 온도를 사용하여 건조하였다.
실시예 3.2: ARN-509:HPMCAS 1:3의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
실시예 3.1의 분무 건조된 분말 (SDP) 7,200 g
콜로이드성 무수 실리카 273 g
크로스카르멜로스 소듐 1,050 g
미세결정질 셀룰로오스 8,865 g
규화 미세결정질 셀룰로오스 3,507 g
마그네슘 스테아레이트 a 105 g
a 식물성 등급(Vegetable grade)
30,000개의 정제에 대한 것임
SDP를 체질하고, 적합한 블렌더를 사용하여 콜로이드성 무수 실리카의 일부 (10/13)와 혼합하여 균질한 블렌드로 만들었다. 크로스카르멜로스 소듐의 일부 (1/2) 및 미세결정질 셀룰로오스 (전부)를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 적합한 압밀(compaction) 기술, 예를 들어 롤러 압밀을 사용하여 건조 과립을 제조하였다. 규화 미세결정질 셀룰로오스, 나머지의 크로스카르멜로스 소듐 (1/2) 및 콜로이드성 무수 실리카 (3/13)를 체질하고 건조 과립에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고, 블렌드에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 혼합하였다.
적합한 정제 프레스를 사용하여 블렌드를 (60 mg의 ARN 509를 함유하는) 정제로 압축하였다.
실시예 3.3: 코팅된 정제의 제조
ARN-509 (60 mg) 정제 (실시예 3.2 참조) 599.9 g
오파드라이 II 85F210036 그린 17.997 g
정제수 a 71.988 g
a 가공 동안 제거됨
857개의 정제의 배치당
정제수를 적합한 용기 내로 옮겼다. 코팅 분말을 첨가하고 적합한 혼합기로 혼합하였다. 적합한 코팅기를 사용하여 코어 정제를 코팅 현탁액으로 필름 코팅하였다.
실시예 4.1: ARN-509:HPMCAS LF 1:2의 고체 분산체의 제조
ARN-509 333.33 mg
HPMCAS LF 666.67 mg
아세톤 a 19000 mg
a 가공 동안 제거됨
(보고된 양은 1 g의 SDP (분무 건조된 생성물)에 대한 것임)
아세톤을 적합한 용기 내로 옮기고, HPMCAS 및 ARN-509 형태 B를 첨가하였다. 적합한 혼합기를 사용하여 성분들을 혼합한 후에, 적합한 분무 건조기, 예를 들어 부치 미니 분무 건조기(Buchi mini spray dryer)를 사용하여 하기 파라미터로 혼합물을 분무 건조하였다: 6.2 내지 6.7 그램/분의 범위의 분무 속도, 46 ℃ 내지 49 ℃의 범위의 출구 온도, 및 -18 ℃ 내지 -21 ℃의 범위의 응축기 온도.
분무 건조된 생성물 (SDP)을 적합한 건조기, 예를 들어 트레이 건조기에서 진공, 질소 유동 및 40 ℃의 건조 온도를 사용하여 건조하였다.
실시예 4.2: ARN-509:HPMCAS 1:2의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
4.1의 분무 건조된 분말 (SDP) 360.0 mg
콜로이드성 무수 실리카 18.2 mg
크로스카르멜로스 소듐 70.0 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 944.8 mg
마그네슘 스테아레이트 7.0 mg
(1개의 정제에 대한 양)
SDP, 규화 미세결정질 셀룰로오스의 일부 (7110/9448), 콜로이드성 무수 실리카의 일부 (10/13) 및 크로스카르멜로스 소듐의 일부 (1/2)를 체질하고 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드로 혼합하였다. 적합한 압밀 기술을 사용하여 건조 과립을 제조하였다. 나머지의 규화 미세결정질 셀룰로오스 (2338/9448), 콜로이드성 무수 실리카 (3/13) 및 크로스카르멜로스 소듐 (1/2)을 체질하고 건조 과립에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 적합한 정제 프레스를 사용하여 블렌드를 정제로 압축하였다.
실시예 5.1: 고온 용융 압출 (HME)에 의한 ARN-509:HPMCAS LF 1:3의 고체 분산체의 제조
ARN-509 250 mg
HPMCAS LF 750 mg
(보고된 양은 1 g의 HME 생성물에 대한 것임)
HPMCAS 및 ARN-509 형태 B를 적합한 용기에서 적합한 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 하케 압출기에서, 플러시(flush) 모드, 최대 온도 180 ℃, 스크루 속도 50 rpm으로 고온 용융 압출을 수행하였다. 고온 용융 압출물을 수집하고 적합한 밀에서 밀링하였다. 밀링된 고온 용융 압출물을, 적합한 체 (250 μm)를 사용하여 체질하였다.
실시예 5.2: ARN-509:HPMCAS LF 1:3의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조 (HME)
5.1의 HME 분말 240.0 mg
콜로이드성 무수 실리카 9.1 mg
크로스카르멜로스 소듐 35.0 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 412.4 mg
마그네슘 스테아레이트 3.5 mg
(1개의 정제에 대한 양)
5.1의 HME 분말 480.0 mg
콜로이드성 무수 실리카 18.2 mg
크로스카르멜로스 소듐 70.0 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 824.8 mg
마그네슘 스테아레이트 7.0 mg
(1개의 정제에 대한 양)
규화 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐 및 콜로이드성 무수 실리카를 체질하고, 적합한 블렌더를 사용하여 고온 용융 압출물과 혼합하여 균질한 블렌드로 만들었다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 편심 정제화 프레스를 사용하여 블렌드를 정제로 압축하였다.
실시예 6.1: ARN-509:HPMCAS LF 1:3 SDP의 고체 분산체의 제조
ARN-509 250.0 mg
HPMCAS LF 750.0 mg
아세톤 a 19000.0 mg
a 가공 동안 제거됨
(보고된 양은 1 g의 SDP (분무 건조된 생성물)에 대한 것임)
아세톤을 적합한 용기 내로 옮기고, HPMCAS LF 및 ARN-509 형태 B를 첨가하였다. 적합한 혼합기를 사용하여 성분들을 혼합한 후에, 적합한 분무 건조기, 예를 들어 부치 미니 분무 건조기를 사용하여 하기 파라미터로 혼합물을 분무 건조하였다: 5.9 내지 6.6 그램/분의 범위의 분무 속도, 46 ℃ 내지 49 ℃의 범위의 출구 온도, 및 -15 ℃ 내지 -21 ℃의 범위의 응축기 온도.
분무 건조된 생성물 (SDP)을 적합한 건조기, 예를 들어 트레이 건조기에서 진공, 질소 유동 및 40 ℃의 건조 온도를 사용하여 건조하였다.
실시예 6.2: ARN-509:HPMCAS 1:3의 고체 분산체를 포함하는 정제의 제조
6.1의 분무 건조된 분말 (SDP) 240.0 mg
콜로이드성 무수 실리카 9.1 mg
크로스카르멜로스 소듐 35.0 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 412.4 mg
마그네슘 스테아레이트 3.5 mg
(1개의 정제에 대한 양)
6.1의 분무 건조된 분말 (SDP) 480.0 mg
콜로이드성 무수 실리카 18.2 mg
크로스카르멜로스 소듐 70.0 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 824.8 mg
마그네슘 스테아레이트 7.0 mg
(1개의 정제에 대한 양)
SDP, 규화 미세결정질 셀룰로오스의 일부 (2955/4124), 콜로이드성 무수 실리카의 일부 (10/13) 및 크로스카르멜로스 소듐의 일부 (1/2)를 체질하고 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드로 혼합하였다. 적합한 압밀 기술을 사용하여 건조 과립을 제조하였다. 나머지의 규화 미세결정질 셀룰로오스 (1169/4124), 콜로이드성 무수 실리카 (3/13) 및 크로스카르멜로스 소듐 (1/2)을 체질하고 건조 과립에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다. 편심 정제화 프레스를 사용하여 블렌드를 정제로 압축하였다.
생물학적 이용가능성 연구
시험 시스템
종: 마셜 비글 개(Marshall beagle dog)
공급처: 이탈리아/미국 소재의 마셜 팜스(Marshall Farms)
성별 및 연령: 수컷 (n = 12), 대략 1 내지 7년생
체중: 실험 단계 시작 시에 8 내지 13 ㎏
식이 및 물 공급:
물에 연속 접근
투약: 투약 전 약 21시간 동안, 투약 후 ±2시간까지 금식. 그 후, 개는 늦은 오후까지 음식에 자유롭게 접근하였다.
시험 화합물 및 제형
제형 1: ARN-509-HPMC AS-LF 비 1/3 SDP를 함유하는 60 mg 정제
제형 2: ARN-509-HPMC AS-LF 비 1/3 HME를 함유하는 60 mg 정제
제형 3: 각각 30 mg의 ARN-509를 함유하는, 소프트젤 캡슐에 충전된 비수성, 지질계 용액
혈액 샘플링 및 혈장 준비
목정맥으로부터 혈액 샘플 (EDTA 상의 2 ml)을 취하였다. 샘플링 1시간 이내에 혈액 샘플을 원심분리하였고, 원심분리 시작 후 2시간 이내에 혈장을 냉동고에 저장하였다.
용량 투여
Figure 112017063225516-pct00003
생분석
적격 LC-MS/MS 방법을 사용하여 모든 연구 샘플을 분석하였다. 샘플을 선택적 샘플 클린업(selective sample cleanup)을 거친 후에, HPLC-MS/MS를 수행 하였다.
비-키랄(non-chiral) 역상 액체 크로마토그래피를 사용하여 HPLC 분리를 수행하였다. 화합물에 대해 최적화된, 다중 반응 모니터링(Multiple Reaction Monitoring; MRM) 모드에서의 삼중 사극자 질량 분석법(triple quadrupole mass spectrometry)을 사용하여 후속 MS/MS 분석을 수행하였다. 연구 샘플의 농도 범위를 커버하도록 준비된 보정 곡선에 대해 샘플을 정량화하였다. 이 곡선은 연구 샘플과 동일한 매트릭스에서 준비하였다. 각각의 분석용 배치에 대해, 샘플과 동일한 매트릭스에서 제조된 독립적인 품질 관리(quality control) 샘플을 연구 샘플 및 보정 곡선과 함께 분석하였다. 모든 분석용 배치가 보정 곡선, 및 현재의 FDA 지침에 따른 QC 승인 기준에 기초하여 승인되었다.
데이터 분석
인증된 피닉스(Phoenix) 소프트웨어를 사용하여 개별 혈장 농도-시간 프로파일을 약동학적 분석에 적용하였다. 선형 업/로그 다운 사다리꼴 규칙(linear up/log down trapezoidal rule)을 사용한 비구획 분석을 모든 데이터에 사용하였다.
결과
3개의 제형의 단일 경구 투여 후 수컷 비글 개에서의 ARN-509의 평균 C최대, T최대, AUC 및 F상대 값이 하기에 제시되어 있다:
Figure 112017063225516-pct00004
제형 1: HPMC AS-LF 비 1/3 (SDP)
제형 2: HPMC AS-LF 비 1/3 (HME)
제형 3: 참조용 소프트젤 캡슐
실시예 3.1 및 실시예 5.1의 분말에 대해 수행된 안정성 시험
LDPE/Alu 백에 포장된 분말에 대해 시험을 수행하였다.
1. 외관 시험
하기 표 a1 및 표 a2에 나타난 바와 같은 상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.1 및 실시예 5.1의 분말에 대해 시각적 검사를 수행하였다.
결과가 하기 표 a1 및 표 a2에 보고되어 있다.
2. 수분 함량
USP/Ph. Eur.에 따라 증발 전량 분석 칼 피셔 결정(vaporized coulometric Karl Fischer determination)에 의해 수분 함량을 결정하였다.
실시예 3.1 또는 실시예 5.1의 분말을 하기 표 a1 및 표 a2에 나타난 바와 같이 저장하였다.
약 50.00 mg (± 5.00 mg)의 샘플을 바이알 내에 정확하게 칭량해 넣고 이 바이알을 단단히 크림핑하였다.
결과가 하기 표 a1 및 표 a2에 보고되어 있다.
하기 장비, 시약 및 용액, 및 파라미터를 사용하였다.
장비
전량계: 831 KF 전량계 메트롬(Metrohm)
오븐: 774 샘플 오븐 프로세서 메트롬
발생 전극: 다이어프램을 갖는 전극 메트롬 6.0344.100
지시 전극: 이중 Pt-와이어 전극 메트롬 6.0341.100
시약 및 용액
애노드 용액: 하이드라날 쿨로매트 AG 오븐(Hydranal Coulomat AG Oven) (플루카(Fluka) 34739)
캐소드 용액: 하이드라날 쿨로매트 CG (플루카 34840)
물 표준(Water Standard): 하이드라날 물 표준 1.00 (플루카 34828)
오븐 파라미터
캐리어 기체: N2
유량: 설정점 60 mL/min
판독치 최소 20 mL/min
오븐 온도: 120℃
전량계 파라미터
적정(Titration) 파라미터
추출 시간: 60 s
드리프트 교정(Drift correction): 자동(Auto)
시작 조건
일시 중지(Pause): 60 s
시작 드리프트: 최대 12 ㎍/min
시간 조건 OK: 10 s
중지 조건
상대 드리프트: 5 ㎍/min
시스템 적합성 요건을 충족시킨다면, 대안적인 전량계 파라미터를 사용할 수 있다.
3. 결정질 ARN-509의 검출을 위한 pXRD 시험
상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.1 및 실시예 5.1의 분말의 물리적 안정성을 분말 X-선 회절을 사용하여 추적하였다. 분말의 XRD 패턴을 시간 0에 측정된 상응하는 분말 (비결정질 생성물)의 XRD 패턴과 비교하였다.
분말을 제로 배경 샘플 홀더 상에 놓았다. 샘플의 X-선 측정을 수행하였다.
결과가 하기 표 a1 및 표 a2에 보고되어 있다.
하기 장비 및 파라미터를 사용하였다.
장비
패네널리티칼 엑스퍼트(Pananalytical X'Pert) PRO MPD 회절계 PW3050/60
X-선 관 Cu LFF PW3373/10
검출기: 엑셀러레이터
샘플 스테이지: 스피너
샘플 홀더: 제로 배경 샘플 홀더
장비 설정
스피너 회전 시간: 1 rps
발생 전압: 45 ㎸
발생 전류: 40 mA
X-선 빔 경로 내의 광학 요소
입사 빔 경로:
프로그램 가능한 발산 슬릿: 조사된 길이 15 mm
솔러 슬릿: 0.04 rad
빔 마스크: 15 mm
산란 방지 슬릿: 1°
빔 나이프 +
회절 빔 경로:
프로그램 가능한 산란 방지 슬릿: 1°
솔러 슬릿: 0.04 rad
필터: Ni
장비 파라미터
기하학적 구조: 브래그-브렌타노
방사선: CuKa
스텝 크기: 0.02°
스캔 범위: 3° 2θ 내지 50° 2θ
스텝당 카운팅 시간: 60초
[표 a1]
Figure 112017063225516-pct00005
[표 a2]
Figure 112017063225516-pct00006
외관에 있어서, 상이한 저장 조건에서의 약물 생성물 중간체 분말의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
수분 함량에 있어서, 상이한 저장 조건에서의 약물 생성물 중간체 분말의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
결정도에 있어서, 상이한 저장 조건에서의 약물 생성물의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
4. ARN -509-크로마토그래피 순도의 분석
상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.1 및 실시예 5.1의 분말 내의 ARN-509 및 그의 분해 생성물의 농도를 UV 검출을 사용한 구배 역상 UHPLC에 의해 결정하였다.
분말을 하기 표 b1 및 표 b2에 나타낸 바와 같이 저장하였다.
대략 240.00 mg의 분말을 250-mL 메스 플라스크에 정확히 칭량해 넣었다. 눈금 실린더로 대략 125 mL의 아세토니트릴을 첨가하고 전체를 30분 동안 기계적으로 진탕하고 표지(marker) 아래 대략 1 cm의 부피까지 물로 희석하였다. 전체를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 샘플 용액을 주위 온도로 평형을 이루게 두었고 물로 메스 플라스크 부피까지 희석하였다. 여과 직전에, 메스 플라스크를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 내화학성 0.2 μm 필터를 통해 샘플 용액을 여과하였다. 처음 3 mL의 여과액은 폐기물 용기에 버렸고, 메스 플라스크에 다시 넣지 않았다.
냉장고에 저장하고 빛으로부터 보호하는 경우 (폐쇄 캐비닛), 샘플 용액은 4일 동안 안정하게 된다.
결과가 하기 표 b1 및 표 b2에 보고되어 있다.
하기 용액 및 장비 및 파라미터를 사용하였다.
이동상
이동상 A
10 mM NH4Ac + 0.1% TFA / 아세토니트릴 (90/10, v/v).
이동상 B
아세토니트릴
확인, 분석 및 크로마토그래피 순도를 위한 UHPLC 조건
칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18, 150 mm 길이 × 2.1 mm 내경, 1.7 μm 입자 크기
칼럼 온도: 45 ℃
자동 샘플러 온도: 5 ℃
유량: 0.40 mL/min
검출: UV
파장: 268 nm
주입 부피: 3 μL
데이터 수집 시간: 35분
분석 실행 시간: 40분
하기 표에 나타나 있는 바와 같이 선형 구배를 프로그래밍하였다.
선형 구배 프로그램
Figure 112017063225516-pct00007
[표 b1]
Figure 112017063225516-pct00008
[표 b2]
Figure 112017063225516-pct00009
상이한 저장 조건에서의 약물 생성물 중간체 분말의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
5. 수분 활성도
노바시나(Novasina) aw-미터를 사용하여 수분 활성도를 결정하였다.
실시예 3.1 및 실시예 5.1의 분말에 대해 시험을 수행하였다.
결과가 하기 표 c1 및 표 c2에 보고되어 있다.
[표 c1]
Figure 112017063225516-pct00010
[표 c2]
Figure 112017063225516-pct00011
실시예 3.3의 정제에 대해 수행된 안정성 시험
건조제 (실리카 겔)가 담긴 HDPE 병 내에 저장된 정제에 대해 시험을 수행하였다.
1. 외관 시험
하기 표 1에 나타난 바와 같은 상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.3의 정제에 대해 시각적 검사를 수행하였다.
결과가 하기 표 1에 보고되어 있다.
2. 수분 함량
USP/Ph. Eur.에 따라 증발 전량 분석 칼 피셔 결정에 의해 수분 함량을 결정하였다.
실시예 3.3의 정제를 하기 표 1에 나타난 바와 같이 저장하였다.
정제를 레트쉬 믹서 밀(Retsch Mixer Mill)을 사용하여 분쇄하였다. 분쇄 직후에, 약 50.00 mg (± 5.00 mg)의 샘플을 바이알 내에 정확하게 칭량해 넣고 이 바이알을 단단히 크림핑하였다.
결과가 하기 표 1에 보고되어 있다.
하기 장비, 시약 및 용액, 및 파라미터를 사용하였다.
장비
전량계: 831 KF 전량계 메트롬
오븐: 774 샘플 오븐 프로세서 메트롬
발생 전극: 다이어프램을 갖는 전극 메트롬 6.0344.100
지시 전극: 이중 Pt-와이어 전극 메트롬 6.0341.100
시약 및 용액
애노드 용액: 하이드라날 쿨로매트 AG 오븐 (플루카 34739)
캐소드 용액: 하이드라날 쿨로매트 CG (플루카 34840)
물 표준: 하이드라날 물 표준 1.00 (플루카 34828)
오븐 파라미터
캐리어 기체: N2
유량: 설정점 60 mL/min
판독치 최소 20 mL/min
오븐 온도: 120℃
전량계 파라미터
적정 파라미터
추출 시간: 60 s
드리프트 교정: 자동
시작 조건
일시 중지: 60 s
시작 드리프트: 최대 12 ㎍/min
시간 조건 OK: 10 s
중지 조건
상대 드리프트: 5 ㎍/min
시스템 적합성 요건을 충족시킨다면, 대안적인 전량계 파라미터를 사용할 수 있다.
[표 1]
Figure 112017063225516-pct00012
외관에 있어서, 상이한 저장 조건에서의 약물 생성물의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
수분 함량의 약간의 증가가 관찰되었다.
3. 결정질 ARN-509의 검출을 위한 pXRD 시험
상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.3의 상이한 정제의 물리적 안정성을 분말 X-선 회절을 사용하여 추적하였다. 정제의 XRD 패턴을 시간 0에서의 상응하는 정제 (비결정질 생성물)의 XRD 패턴과 비교하였다.
막자와 막자 사발을 사용하여 하나의 정제를 부드럽게 미세 분말로 분쇄하였다. 백 로딩(back loading) 기술을 사용하여 분말을 16 mm 샘플 홀더에 로딩하였다. 샘플의 X-선 측정을 수행하였다.
결과가 하기 표 2에 보고되어 있다.
하기 장비 및 파라미터를 사용하였다.
장비
필립스(Philips) 엑스퍼트 PRO MPD 회절계 PW3050/60
X-선 관 Cu LFF PW3373/10
검출기: 엑셀러레이터
샘플 스테이지: 스피너
샘플 홀더: 공동(cavity) 직경 16 mm, 공동 깊이 2.5 mm
장비 설정
스피너 회전 시간: 1 rps
발생 전압: 45 ㎸
발생 전류: 40 mA
X-선 빔 경로 내의 광학 요소
입사 빔 경로:
프로그램 가능한 발산 슬릿: 조사된 길이 10 mm
솔러 슬릿: 0.04 rad
빔 마스크: 10 mm
산란 방지 슬릿: 1°
빔 나이프 +
회절 빔 경로:
프로그램 가능한 산란 방지 슬릿: 1°
솔러 슬릿: 0.04 rad
필터: Ni
장비 파라미터
기하학적 구조: 브래그-브렌타노
방사선: CuKα
스텝 크기: 0.02°
스캔 범위: 3° 2θ 내지 50° 2θ
스텝당 카운팅 시간: 100초
[표 2]
Figure 112017063225516-pct00013
상이한 저장 조건에서의 약물 생성물의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
4. ARN-509-크로마토그래피 순도의 분석
상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.3의 정제 내의 ARN-509 및 그의 분해 생성물의 농도를 UV 검출을 사용한 구배 역상 UHPLC에 의해 결정하였다.
정제를 하기 표 3에 나타난 바와 같이 저장하였다.
5개의 정제를 정확하게 칭량하였다. 평균 정제 중량을 결정하였다. 정제를 미세 분말로 분쇄하였다. 평균 정제 중량과 동일한 균질화된 분말의 양을 250-mL 메스 플라스크 내에 정확하게 칭량하여 넣었다. 눈금 실린더로 대략 125 mL의 아세토니트릴을 첨가하고 전체를 30분 동안 기계적으로 진탕하고 표지 아래 대략 1 cm의 부피까지 물로 희석하였다. 전체를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 샘플 용액을 주위 온도로 평형을 이루게 두었고 물로 메스 플라스크 부피까지 희석하였다. 여과 직전에, 메스 플라스크를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 내화학성 0.45 μm 필터를 통해 샘플 용액을 여과하였다. 처음 3 mL의 여과액은 폐기물 용기에 버렸고, 메스 플라스크에 다시 넣지 않았다.
냉장고에 저장하고 빛으로부터 보호하는 경우 (폐쇄 캐비닛), 샘플 용액은 4일 동안 안정하게 된다.
결과가 하기 표 3에 보고되어 있다.
하기 용액 및 장비 및 파라미터를 사용하였다.
이동상
이동상 A
10 mM NH4Ac (암모늄 아세테이트 수용액) + 0.1% TFA (트라이플루오로아세트산) / 아세토니트릴 (90/10, v/v).
이동상 B
아세토니트릴
확인, 분석 및 크로마토그래피 순도를 위한 UHPLC 조건
칼럼: 액퀴티 BEH C18, 150 mm 길이 × 2.1 mm 내경, 1.7 μm 입자 크기
칼럼 온도: 45 ℃
자동 샘플러 온도: 5 ℃
유량: 0.40 mL/min
검출: UV
파장: 268 nm
주입 부피: 3 μL
데이터 수집 시간: 35분
분석 실행 시간: 40분
하기 표에 나타나 있는 바와 같이 선형 구배를 프로그래밍하였다.
선형 구배 프로그램
Figure 112017063225516-pct00014
[표 3]
Figure 112017063225516-pct00015
상이한 저장 조건에서의 약물 생성물의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
5.용해
0.05 M 인산나트륨 완충제 pH 4.5 중의 0.5% (w/v) 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드 (CTAB) 900 mL 중에서 75 rpm으로 패들 장치(Paddle Apparatus) (USP 타입 2, Ph.Eur., JP.)를 사용하여 용해 시험을 수행하였다.
중실형 하우징을 갖는 디스테크(Distek)(등록상표) 샘플 바늘로 샘플을 취하고, 샘플을 와트맨(Whatman)(등록상표)스파르탄(Spartan)(등록상표) 0.45 μm RC (재생 셀룰로오스) 막 30 mm 직경 필터로 여과하였다.
용해 샘플에 존재하는 ARN-509의 양의 결정은, UV 검출을 사용하는 등용매 초고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC) 방법에 기초하였다.
하기 표 4에 나타난 바와 같은 상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.3의 정제에 대해 시험을 수행하였다.
하기 장비, 시약 및 용액, 및 파라미터를 사용하였다.
장비
용해 장비: 패들 장치 (USP 타입 2, Ph. Eur., JP).
UHPLC 장비: UV 검출기를 갖는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) H-클래스.
데이터 획득 시스템: 워터스 엠파워(Waters Empower).
분석 저울: 0.01 g의 감도.
분석 저울: 0.01 mg의 감도.
pH 미터: 0.01 pH 단위의 감도.
온도계: 0.1 ℃의 감도.
시약 및 용액
시약
세트리모늄 브로마이드, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트라이메틸암모늄 브로마이드 (CTAB): 프로 어낼리시스(Pro Analysis), 99.0% 순도.
제1인산나트륨 1수화물 (NaH2PO4.H2O): ACS 등급.
트라이플루오로아세트산: HPLC 등급, 99.0% 순도.
아세토니트릴: HPLC 등급.
이동상
이동상 A: 물 중 0.1% (v/v) TFA
이동상 B: 아세토니트릴
절차
용해 파라미터
장치: 패들 장치 (USP 타입 2, Ph.Eur, JP.).
용기: 1-L 유리.
회전 속도: 75 rpm.
용해 매질: 0.05 M 인산염 완충제 pH 4.5 중의 0.5% (w/v) CTAB.
매질 부피: 900 mL.
매질 탈가스: 필요하지 않음.
매질 교체: 필요하지 않음.
온도: 37.0 ± 0.5 ℃.
싱커(Sinker): 싱커를 사용하지 않음.
샘플 도입: 1개의 정제를 각각의 용해 용기 내로 옮김.
분석 마무리 - UHPLC 파라미터
조건
칼럼: 액퀴티 UHPLC(등록상표) CSH C18 1.7-μm 입자 크기, 2.1 × 50 mm 내경.
칼럼 온도: 60 ± 5 ℃.
샘플 온도: 주위 온도.
유량: 0.6 mL/min.
검출: 242 nm에서 UV.
주입 부피: 3 μL
용리 모드: 등용매.
이동상: 50/50 (v:v), 물 중 0.1% TFA:아세토니트릴.
적합한 방식을 사용하여 탈가스.
진행 시간 (가이드): 1.5분.
체류 시간 (가이드): ARN-509에 대해 대략 0.7분
세척 용매: 아세토니트릴.
바늘 세척: 아세토니트릴.
시일 세척 용매: 90/10 (v:v), 물:아세토니트릴
퍼지 용매: 90/10 (v:v), 물:아세토니트릴
샘플링 속도: 정상 필터 상수로 20개 지점/초.
[표 4]
Figure 112017063225516-pct00016
상이한 저장 조건에서의 약물 생성물의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
6. 수분 활성도
노바시나 aw-미터를 사용하여 수분 활성도를 결정하였다.
실시예 3.3의 정제에 대해 시험을 수행하였다.
결과가 하기 표 5에 보고되어 있다.
[표 5]
Figure 112017063225516-pct00017
시험된 조건에서 12개월 저장 후에 수분 활성도의 약간의 감소가 관찰되었다.
7. 미생물 순도
USP <61> 및 <62>, 및 Ph.Eur.2.6.12 및 2.6.13에 따라, 실시예 3.3의 정제의 미생물 순도를 시험하였다.
결과가 하기 표 6에 보고되어 있다.
[표 6]
Figure 112017063225516-pct00018
상이한 저장 조건에서의 약물 생성물의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
상기에 기재된 것과 동등한 조건, 용액, 시약, 파라미터 및 장비를 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 기준 용액, 계산 방법, 적합성 시험을 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화합물(ARN-509) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 포함하는 고체 분산체:
    Figure 112021095747379-pct00022
    (ARN-509).
  2. 제1항에 있어서, ARN-509 및 HPMCAS로 이루어진 고체 분산체.
  3. 제1항에 있어서, 고체 분산체 내의 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:1 내지 1:5의 범위인, 고체 분산체.
  4. 제3항에 있어서, 고체 분산체 내의 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:3인, 고체 분산체.
  5. 제3항에 있어서, 고체 분산체 내의 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:2인, 고체 분산체.
  6. 제3항에 있어서, 고체 분산체 내의 ARN-509:HPMCAS의 중량 대 중량 비는 1:1인, 고체 분산체.
  7. 제1항에 있어서, ARN-509는 비결정질 형태로 존재하는, 고체 분산체.
  8. 제1항에 있어서, 고용체인 고체 분산체.
  9. 제1항에 있어서, HPMCAS가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 과립 등급(HPMCAS LG)인, 고체 분산체.
  10. 제1항에 있어서, 분무 건조에 의해 얻어질 수 있는 고체 분산체.
  11. 제1항에 있어서, 고온 용융 압출에 의해 얻어질 수 있는 고체 분산체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체 분산체로 이루어진 입자.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체 분산체를 포함하는 입자.
  14. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 포함하는, 전립선 암 치료용 약학적 제형.
  15. 제14항에 있어서, 고체 분산체가 입자 형태인, 약학적 제형.
  16. 제14항에 있어서, 60 mg의 ARN-509를 포함하는 약학적 제형.
  17. 제14항에 있어서, 120 mg의 ARN-509를 포함하는 약학적 제형.
  18. 제14항에 있어서, 240 mg의 ARN-509를 포함하는 약학적 제형.
  19. 제14항에 있어서, 고체 분산체의 중량이 제형 총 중량의 20 내지 40% 범위인, 약학적 제형.
  20. 제14항에 있어서, 정제인 약학적 제형.
  21. 제20항에 있어서, 경구 투여용인 약학적 제형.
  22. 제10항에 따른 고체 분산체의 제조 방법으로서, 용매 중에서 ARN-509와 HPMCAS를 혼합하는 단계 및 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 용매가 다이클로로메탄과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 혼합물 내의 다이클로로메탄 대 메탄올의 중량 대 중량 비는 4:6인, 방법.
  25. 전립선 암 치료용 의약품의 제조를 위하여 제14항에 따른 약학적 제형을 사용하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 의약품은 경구 투여용인, 방법.
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