JP2017536364A - サーチュイン調節剤としての置換架橋尿素類似体 - Google Patents

サーチュイン調節剤としての置換架橋尿素類似体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な置換架橋尿素化合物、対応する関連類似体、医薬組成物、およびそれらの使用方法に関する。本発明のサーチュイン調節化合物は、細胞の寿命を延長するため、ならびに限定されることなく、例えば、老化もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅、ならびにミトコンドリア活性の増強により利益を受けると思われる疾患または障害を含む多様な疾患および障害を治療および／または予防するために使用され得る。また、本発明はサーチュイン調節化合物を別の治療薬と組み合わせて含んでなる組成物にも関する。

Description

関連出願
本願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年５月１３日に出願した米国特許仮出願第６１／８２２，７５８号の優先権を主張するものである、２０１４年５月１３日に出願した国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３７７６７号の一部継続出願である。
発明の分野
概して、本発明は、式（Ｉ）の新規な置換架橋尿素化合物またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、製造方法、およびサーチュイン調節における当該化合物の使用、ならびに細胞寿命の延長方法、限定されることなく、例えば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅、ならびにミトコンドリア活性の増強により利益を受けると思われる疾患または障害を含む多様な疾患および障害の治療および／または予防方法に関する。また、本発明は、サーチュイン調節化合物を別の治療薬と組み合わせて含んでなる組成物にも関する。
背景
サイレント情報レギュレーター(Silent Information Regulator)（ＳＩＲ）ファミリーの遺伝子は、始原細菌から真核生物までに及ぶ生物のゲノムに存在する保存性の高い遺伝子群である。コードされているＳＩＲタンパク質は、遺伝子サイレンシングの調節からＤＮＡ修復までの多様なプロセスに関与する。このファミリーの中で十分に特徴付けられている遺伝子はＳ．セレビシエ(S. cerevisiae)ＳＩＲ２であり、これは、酵母接合型、テロメア位置効果および細胞老化を特定する情報を含むサイレンシングＨＭ遺伝子座に関与する。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素のファミリーに属す。ＳＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーによりコードされているタンパク質は、２５０アミノ酸のコアドメインに高い配列保存を示す。ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)におけるＳｉｒ２ホモログであるＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼとして機能する。
Ｓｉｒ２タンパク質は、共通基質としてＮＡＤを使用するクラスＩＩＩ脱アセチル化酵素である。多くが遺伝子サイレンシングに関与する他の脱アセチル化酵素とは違い、Ｓｉｒ２は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のようなクラスＩおよびＩＩヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に不感受性である。
Ｓｉｒ２によるアセチル−リシンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解と強く共役しており、ニコチンアミドと新規なアセチル−ＡＤＰリボース化合物を産生する。その機能にはＳｉｒ２のＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素活性が不可欠であり、このことは酵母においてその生物学的役割を細胞代謝と結びつけ得る。哺乳動物のＳｉｒ２ホモログは、ＮＡＤ依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有する。
生化学的研究では、Ｓｉｒ２がヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端テールを容易に脱アセチル化して、２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）とニコチンアミドの形成をもたらし得ることが示されている。ＳＩＲ２の余分なコピーを有する系統は、ｒＤＮＡサイレンシングの増強と３０％長い寿命を示す。また、Ｃ．エレガンス（C. elegans）ＳＩＲ２ホモログであるｓｉｒ−２．１、およびキイロショウジョウバエ(D. melanogaster)ｄＳｉｒ２遺伝子の余分なコピーはこれらの生物において寿命を延長することも示されている。このことは、老化に関するＳＩＲ２依存性調節経路が進化の早期に発生し、よく保存されていることを意味する。今日、Ｓｉｒ２遺伝子は、生物の健康およびストレス耐性を増進して逆境に生き残る機会を高めるために進化してきたと考えられる。
ヒトでは、Ｓｉｒ２の保存された触媒ドメインを共通に持つ数種のＳｉｒ２様遺伝子（ＳＩＲＴ１〜ＳＩＲＴ７）が存在する。ＳＩＲＴ１は、Ｓｉｒ２と最も高い程度の配列類似性を有する核タンパク質である。ＳＩＲＴ１は、腫瘍抑制因子ｐ５３、細胞シグナル伝達因子ＮＦ−κＢ、およびＦＯＸＯ転写因子を含む、脱アセチル化による複数の細胞標的を調節する。
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物で保存されているＳＩＲＴ１のホモログである。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置するユニークなドメインによりミトコンドリアのクリスタに標的化される。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質脱アセチル化酵素活性を有し、特に、代謝活性のある組織で遍在発現する。ミトコンドリアに移行すると、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）により切断されて、より小さな活性型になると考えられている。
７０年の間、カロリー制限は哺乳動物の健康を改善し、寿命を延長することが知られていた。酵母の寿命も、後生動物の寿命と同様に、低グルコースなどのカロリー制限を模した介入により延長される。ＳＩＲ２遺伝子を欠く酵母およびハエの両方は、カロリー制限しても長く生きないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が、制限されたカロリー食の有益な健康効果に介在するという証拠を提供する。さらに、酵母グルコース応答性ｃＡＭＰ（アデノシン３’，５’−一リン酸）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低下させる突然変異は、野生型細胞における寿命を延長するが変異型ｓｉｒ２株では延長せず、このことはＳＩＲ２がおそらくカロリー制限経路の重要な下流成分であることを示す。
治療的可能性に加え、ＳＩＲＴ１活性および小分子サーチュイン調節剤による活性化の構造的および生物物理学的研究は、サーチュインの生物学的機能の理解、さらにサーチュイン活性化の作用機序の理解を進めるため、および新規なサーチュイン調節剤を同定するアッセイの開発を助けるために有用であろう。
概して、本発明は、式（Ｉ）の新規な置換架橋尿素化合物またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、製造方法、およびサーチュイン調節における当該化合物の使用、ならびに細胞寿命の延長方法、限定されることなく、例えば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅、ならびにミトコンドリア活性の増強により利益を受けると思われる疾患または障害を含む多様な疾患および障害の治療および／または予防方法に関する。また、本発明は、サーチュイン調節化合物を別の治療薬と組み合わせて含んでなる組成物にも関する。
本明細書では、新規のサーチュイン調節化合物およびその使用方法が提供される。
一つの側面において、本発明は、以下に詳細に記載されるような構造式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＶ）のサーチュイン調節化合物を提供する。
別の側面において、本発明の代表的な化合物は、表１および／または表１０（即ち、追加の代表的な化合物例）に例示または記載されたそれぞれの化合物構造、または本明細書に定義されたそれらの対応する薬学的に許容可能な塩である。
別の側面では、本発明は、サーチュイン調節化合物、またはサーチュイン調節化合物を含んでなる組成物を使用するための方法を提供する。
特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞寿命の延長、ならびに、例えば、限定されることなく、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、化学療法薬誘発性神経障害、虚血イベントに関連する神経障害、眼疾患および／または障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、および／または潮紅などを含む多様な疾患および障害の治療および／または予防を含む、様々な治療適用に使用することができる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、ミトコンドリア活性の増強から利益を受けると思われる対象における疾患もしくは障害を治療するため、筋肉性能を向上させるため、筋肉のＡＴＰレベルを高めるため、または低酸素もしくは虚血に関連する筋肉組織損傷を治療もしくは予防するために使用してもよい。他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、例えば、ストレスに対する細胞の感受性の増強、アポトーシスの増加、癌の治療、食欲の刺激、および／または体重増加の刺激などを含む、様々な治療適用のために使用してもよい。以下にさらに記載されるように、本方法は、それを必要とする対象に薬学上有効な量のサーチュイン調節化合物を投与することを含んでなる。
前述に基づき、本発明は、老化またはストレスに関連するその他の疾患または障害、糖尿病およびその他の代謝機能不全、ならびに限定されることなく、脂肪肝、肝脂肪変性および肥満を含む関連病態の治療に使用し得る。本発明は、神経変性疾患、心血管疾患、癌、限定されることなく、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性紅斑性狼瘡および眼炎症を含む炎症性疾患、ならびにＳＩＲＴ１発現または活性の減少に起因する疾患または障害の治療にも使用し得る。
特定の側面では、サーチュイン調節化合物は、単独で投与してもよいし、または他のサーチュイン調節化合物もしくは他の治療薬を含む他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
図１は、化合物１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。 図２は、化合物１の１３Ｃ−ＮＭＲおよびＡＰＴ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３は、（Ａ）全長ＳＩＲＴ１のＨＤＸ−ＭＳ、（Ｂ）ＳＩＲＴ１ｃｃ活性に対するＣＢＳの効果の酵素的特徴、（Ｃ）ミニｈＳＩＲＴ１（ΔＮ）とミニｈＳＩＲＴ１のＳＴＡＣ活性化のピボットプロット、（Ｄ）ミニｈＳＩＲＴ１（ΔＣＢＳ）とミニｈＳＩＲＴ１のＳＴＡＣ活性化のピボットプロット、および（Ｅ）ミニｈＳＩＲＴ１（Ｅ２３０Ｋ）とミニｈＳＩＲＴ１のＳＴＡＣ活性化のピボットプロットを示す。 図４は、合成ＳＩＲＴ１活性剤（１、４〜９）、阻害剤（２）、および蛍光偏光アッセイプローブ（３）の化学構造を示す。 図５は、ＳＴＡＣの不在下または存在下でのミニｈＳＩＲＴ１のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を示す。 図６は、（Ａ）ＣＢＳペプチドに結合した際のＳＩＲＴ１ｃｃのＨＤＸ−ＭＳプロファイルの示差的摂動、（Ｂ）ミニｈＳＩＲＴ１／１複合体とｙＳＩＲ２の構造比較、（Ｃ）ミニｈＳＩＲＴ１／１複合体、ミニｈＳＩＲＴ１／１／２複合体およびミニｈＳＩＲＴ１／１／Ａｃ−ｐ５３−７ｍｅｒ／ＣａｒｂａＮＡＤ四元複合体のＮ末端ＳＢＤの構造比較を示す。 図７は、Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）基質とともにＯＡｃＡＤＰｒアッセイを用いて野生型と（Ａ）Ｉ２２３Ａまたは（Ｂ）Ｅ２３０Ｋ ＳＩＲＴ１を比較する活性化用量反応曲線を示す。 図８は、野生型と変異型全長ｈＳＩＲＴ１の活性化比較を示す。 図９は、（Ａ）ミニｈＳＩＲＴ１／Ａｃ−ｐ５３相互作用の界面、（Ｂ）ミニｈＳＩＲＴ１／ｃａｒｂａＮＡＤ相互作用の界面、（Ｃ）ミニｈＳＩＲＴ１／２相互作用の界面を示す。 図１０は、（Ａ）ＳＩＲＴ１に対するＦＰプローブ３の結合、（Ｂ）ＳＩＲＴ１／３複合体に対する４の競合を示す。 図１１は、全長Ｉ２２３Ｒ ｈＳＩＲＴ１によるＳＴＡＣ結合の障害を示す。 図１２は、ミニｈＳＩＲＴ１（Ｒ４４６Ａ）とミニｈＳＩＲＴ１のＳＴＡＣ活性化のピボットプロットを示す。
発明の具体的説明
本発明は、式（Ｉ）の新規な置換架橋尿素化合物またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、製造方法、およびサーチュイン調節における当該化合物の使用、細胞寿命の延長方法、限定されることなく、例えば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅、ならびにミトコンドリア活性の増強により利益を受けると思われる疾患または障害を含む多様な疾患および障害の治療および／または予防方法に関する。
また、本発明はサーチュイン調節化合物を別の治療薬と組み合わせて含んでなる組成物にも関する。
１．定義
本明細書で使用する場合、以下の語句は下記に示す意味を有するものとする。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。
用語「薬剤」は、本明細書では、化学化合物、化学化合物の混合物、生体高分子（例えば、核酸、抗体、タンパク質もしくはその一部、例えば、ペプチド）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に、哺乳動物）細胞もしくは組織などの生体材料から形成される抽出物を表して使用される。
化合物に関して言う場合の用語「生物学的に利用可能な(bioavailable)」は技術分野で認識されており、投与された化合物の全部または一部が、それが投与される対象または患者に吸収されるか、組み込まれるか、またはそうでなければ生理学的に利用可能であることを可能とする化合物の形態を意味する。
「サーチュインの生物学的に活性な部分」は、脱アセチル化能などの生物活性を有する（「触媒活性のある」）サーチュインタンパク質の部分を意味する。サーチュインの触媒活性部分は、サーチュインのコアドメインを含んでなり得る。例えば、ＮＡＤ＋結合ドメインと基質結合ドメインを包含する、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のＳＩＲＴ１の触媒活性部分は、限定されるものではないが、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のポリヌクレオチドによりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４０〜６６４または２４０〜５０５を含み得る。従って、この領域は、コアドメインと呼ばれる場合がある。ＳＩＲＴ１の他の触媒活性部分もまたコアドメインと呼ばれることがあり、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３；またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４〜４９５を含む。ＳＩＲＴ１の別の「生物学的に活性な」部分は、化合物結合部位に重要なコアドメインのＮ末端側のドメインを含んでなる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３または１８３〜２２５である。
用語「伴侶動物」は、ネコおよびイヌを意味する。本明細書で使用する場合、用語「イヌ」は、カニス・ファミリアス(Canis familiaris)種の任意のメンバーを表し、それには多数の異なる品種が存在する。用語「ネコ」は、飼いネコおよびネコ科(Felidae)ネコ属(Felis)の他のメンバーを含むネコ動物を意味する。
「糖尿病」は、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期高血糖状態から生じる慢性遺伝的代謝異常または糖耐性における疾患を意味する。「糖尿病」は、疾患のＩ型およびＩＩ型（非インスリン依存性真性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）の両形態を包含する。糖尿病のリスク因子としては以下の因子が含まれる：男性では４０インチもしくは女性では３５インチを超える胴囲、１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、１５０ｍｇ／ｄｌを超えるトリグリセリド、１００ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖、または男性では４０ｍｇ／ｄｌもしくは女性では５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質。
用語「ＥＤ５０」は技術分野で認識されており、有効用量の尺度を意味する。特定の態様では、ＥＤ５０は、その最大応答または効果を５０％引き下げる薬物の用量、あるいは、被験者または摘出組織もしくは細胞などの調製物の５０％に所定の応答をもたらす用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、技術分野で認識されている致死用量の尺度である。特定の態様では、ＬＤ５０は、被験体の５０％が死に至る薬物の用量を意味する。
用語「治療係数」は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療係数を意味する、技術分野で認識されている用語である。
用語「高インスリン血症」は、ある個体における血中のインスリンレベルが正常より高い状態を意味する。
用語「インスリン抵抗性」は、正常な量のインスリンが、インスリン抵抗性を有さない対象の生物学的応答に比べて正常以下の生物学的応答をもたらす状態を意味する。
本明細書に述べるような「インスリン抵抗性障害」は、インスリン抵抗性により引き起こされる、または寄与される任意の疾患または病態を意味する。例としては、糖尿病、肥満、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、異脂肪血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化性疾患（脳卒中、冠動脈疾患または心筋梗塞を含む）、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能異常、インスリン放出遅延、糖尿病性合併症（冠動脈性心疾患、狭心症、鬱血性心不全、脳卒中、認知症における認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、数種の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠合併症、女性の生殖に関する健康の不全(poor female reproductive health)（例えば、生理不順、不妊症、排卵不順、多嚢性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、脂肪異栄養症、コレステロール関連障害（例えば、胆石、胆嚢炎および胆石症）、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸器系障害、骨関節炎、ならびに骨欠損（例えば、特に、骨粗鬆症）が挙げられる。
用語「家畜動物」は、例えば、ウシ類動物（ウシおよびウシ属(Bos)の他のメンバーを含む）、ブタ類動物（飼育ブタおよびイノシシ属(Sus)の他のメンバーを含む）、ヒツジ類動物（ヒツジおよびヒツジ属(Ovis)の他のメンバーを含む）、飼育ヤギおよびヤギ属(Capra)の他のメンバーなどの、食肉および様々な副産物のために飼養されるものを含む家畜化された四足動物、荷物運搬としての飼養などの特殊作業のために飼養される家畜化された四足動物、例えば、ウマ科(Equidae)ウマ属(Equus)の飼育ウマおよび他のメンバーを含むウマ類動物を意味する。
用語「哺乳動物」は当技術分野で公知であり、例示的哺乳動物としては、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。
「肥満」個体または肥満症に罹患している個体は一般に、少なくとも２５以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する個体である。肥満はインスリン抵抗性に関連する場合も関連しない場合もある。
用語「非経口投与」および「非経口投与される」とは、技術分野で認識されており、経腸投与および局所投与以外の、通常には注射による投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれる。
「患者」、「対象」、「個体」または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味する。
用語「薬学的に許容可能な担体」は、技術分野で認識されており、任意の対象組成物またはその成分の運搬または輸送ににかかわる、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入剤を意味する。各担体は、対象組成物およびその成分と適合し、かつ、患者に害がないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；（３）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；（４）粉末トラガカントガム；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）医薬製剤に使用される他の無毒な適合性物質が含まれる。
用語「予防する」は、技術分野で認識されており、局部的再発（例えば、疼痛）などの病態、癌などの疾患、心不全などの複合症候群(syndrome complex)、または他の任意の医学的状態に関して使用する場合、当技術分野で十分に理解されており、組成物を受容していない対象に比べて、対象の医学的状態の症状の頻度を少なくするまたは発症を遅延させる組成物の投与を含む。よって、癌の予防には、例えば、統計学的および／または臨床的に有意な量まで、非処置対照集団に比べて予防的処置を受けた患者集団において検出可能な癌増殖の数を低減すること、および／または非処置対照集団に比べて処置集団において検出可能な癌増殖の出現を遅延させることが含まれる。感染の予防としては、例えば、非処置対照集団に比べて処置集団において感染の診断数を低減すること、および／または非処置対照集団に比べて処置集団において感染の症状の発症を遅延させることが含まれる。
疼痛の予防には、例えば、非処置対照集団に比べて処置集団の対象が受ける疼痛感覚の大きさを軽減すること、あるいはまた、遅延させることが含まれる。
用語「予防的処置」または「治療的処置」は技術分野で認識されており、宿主への薬物の投与を意味する。薬物が望ましくない病態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床徴候の前に投与されれば、その処置は予防的であり、即ち、望ましくない病態の発症からの宿主の保護であり、一方、望ましくない病態の徴候後に投与されれば、その処置は治療的である（即ち、既存の望ましくない病態のまたはそれからの副作用を軽減、改善または維持することを意図される）。
組成物に関して用語「発熱物質不含」は、組成物が投与された対象において、有害な作用（例えば、刺激作用、発熱、炎症、下痢、呼吸困難、内毒素ショックなど）をもたらすような量で発熱物質を含有しない組成物を意味する。例えば、この用語は、例えばリポ多糖類（ＬＰＳ）などの内毒素を含まないか、または実質的に含まない組成物を包含するものとする。
細胞の「複製寿命」は、一個の「母細胞」により産生される娘細胞の数を意味する。他方、「生活加齢(chronological aging)」または「生活寿命(chronological lifespan)」は、非分裂細胞の集団が、栄養素が奪われた際に生残し続ける時間を意味する。「細胞の寿命を延長する」または「細胞の寿命を引き延ばす」とは、細胞または生物に適用される場合、一細胞により産生される娘細胞の数を増やすこと；細胞もしくは生物の、ストレスに対処し、例えば、ＤＮＡ、タンパク質に対する損傷に対抗する能力を高めること；および／または細胞もしくは生物の、例えば、ストレス（例えば、ヒートショック、浸透圧ストレス、高エネルギー放射線、化学的に誘導されるストレス、ＤＮＡ損傷、不適当な塩レベル、不適当な窒素レベル、または不適当な栄養素レベル）などの特定の条件下でより長期間生残する、および生きた状態で存在する能力を高めることを意味する。寿命は、本明細書に記載の方法を使用すると、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または２０％〜７０％、３０％〜６０％、４０％〜６０％の間、またはそれを超える程度まで延長可能である。
「サーチュイン調節化合物」は、サーチュインタンパク質のレベルを増すおよび／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増強する化合物を意味する。例示的態様では、サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物活性を少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれを超える程度で増強し得る。サーチュインタンパク質の例示的生物活性としては、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増強；サイレンシング転写；および母細胞と娘細胞の間の酸化タンパク質の分離の制御が含まれる。
タンパク質は、例えばアセチル化ペプチド基質の脱アセチル化を含む。
「サーチュインタンパク質」は、サーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリーのメンバー、または好ましくは、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンスＳｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、およびヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、およびＡＦ０８３１０７）タンパク質を含むｓｉｒ２ファミリーを意味する。他のファミリーメンバーとしては、「ＨＳＴ遺伝子」（Ｓｉｒ２ホモログ(homologues of Sir two)）と呼ばれる４つのさらなる酵母Ｓｉｒ２様遺伝子ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４、ならびに５つの他のヒトホモログｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７(Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 and Frye et al. (1999) BBRC 260:273)が含まれる。
「ＳＩＲＴ１タンパク質」は、サーチュイン脱アセチル化酵素のｓｉｒ２ファミリーのメンバーを意味する。特定の態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質は、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンスＳｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、マウスＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１９８１２またはＮＰ＿０６２７８６）、ならびにその等価物および断片を含む。別の態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５で示されるアミノ酸配列からなるか、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５で示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５個またはそれを超える保存的アミノ酸置換を有する、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５で示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列の全部または一部を含んでなるポリペプチド、およびその機能的断片を含む。本発明のポリペプチドはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５のホモログ（例えば、オーソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含む。
本明細書で使用する場合、「ＳＩＲＴ２タンパク質」、「ＳＩＲＴ３タンパク質」、「ＳＩＲＴ４タンパク質」、「ＳＩＲＴ５タンパク質」、「ＳＩＲＴ６タンパク質」、および「ＳＩＲＴ７タンパク質」は、ＳＩＲＴ１タンパク質、特に、およそ２７５アミノ酸の保存された触媒ドメインにおいて相同である、他の哺乳動物、例えば、ヒトのサーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質を意味する。例えば、「ＳＩＲＴ３タンパク質」は、ＳＩＲＴ１タンパク質と相同なサーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリーのメンバーを意味する。特定の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質は、ヒトＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、またはＮＰ＿００１０１７５２４）およびマウスＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにその等価物および断片を含む。特定の態様では、ＳＩＲＴ４タンパク質は、ヒトＳＩＲＴ４（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２４０またはＮＰ＿０３６３７２）を含む。特定の態様では、ＳＩＲＴ５タンパク質は、ヒトＳＩＲＴ５（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２４１またはＮＰ＿０３６３７３）を含む。特定の態様では、ＳＩＲＴ６タンパク質は、ヒトＳＩＲＴ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１６５３９またはＮＰ＿０５７６２３）を含む。別の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８で示されるアミノ酸配列からなるか、またはから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８で示されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５個またはそれを超える保存的アミノ酸置換を有する、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８で示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列の全部または一部を含んでなるポリペプチド、ならびにその機能的断片を含む。本発明のポリペプチドはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８のホモログ（例えば、オーソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含む。特定の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質は、ミトコンドリアマトリックスプロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間ペプチダーゼ（ＭＩＰ）での切断により産生されるＳＩＲＴ３タンパク質の断片を含む。
用語「立体異性体」は、本明細書で使用する場合、技術分野で認識されており、同じ分子構成を有し、それらの原子団の三次元空間配置だけが異なる、２以上の異性体のいずれもを意味する。本明細書で化合物または化合物属を記載するために使用される場合、立体異性体は、化合物の任意の一部または化合物全体を含む。例えば、ジアステレオマーおよび鏡像異性体は立体異性体である。
用語「全身投与」および「全身投与される」とは、技術分野で認識されており、対象組成物、治療薬または他の物質を経腸的または非経口的投与を意味する。
用語「互変異性体」は、本明細書で使用する場合、技術分野で認識されており、ある構造が互変異性（特に酸素に結合している水素の位置に関して２以上の構成配置で存在し得る構造異性の形態を意味する）の結果として存在し得る、可能性のある選択的構造のいずれか１つを意味する。本明細書で化合物または化合物属を記載するために使用する場合、「互変異性体」は容易に相互変換し、平衡状態で存在するものとさらに理解される。例えば、ケトおよびエノール互変異性体は、任意の所与の条件または条件群に関する平衡位置によって決定される割合で存在する。
Figure 2017536364
用語「治療薬」は、技術分野で認識されており、対象において局所的または全身的に作用する任意の生物学的に、生理学的に、または薬理学的に活性な物質を意味する。この用語はまた、動物またはヒトにおける、疾患の診断、治癒、緩和、治療もしくは予防において、または望ましい心身の発達および／もしくは状態の増進において使用することを意図した任意の物質も意味する。
用語「治療効果」は、技術分野で認識されており、動物、特に、哺乳動物、より詳しくは、ヒトにおいて、薬理学的に活性な物質によって引き起こされる有益な局所的または全身的効果を意味する。「治療上有効な量」という句は、任意の処置に適用可能な合理的利益／リスク比で何らかの望まれる局所的または全身的効果をもたらすような物質の量を意味する。このような物質の治療上有効な量は、治療される対象および病態、対象の体重および齢、病態の重篤度、投与様式などによって異なり、当業者により容易に決定され得る。例えば、本明細書に記載の特定の組成物は、処置に適用可能な合理的利益／リスク比で望まれる効果をもたらす十分な量で投与することができる。
病態または疾患を「治療する」とは、病態または疾患の少なくとも１つの症状を治癒することならびに改善することを意味する。
用語「視力障害」は、治療（例えば、手術）で部分的にしか逆転できない、または逆転できない場合が多い視力の減退を意味する。特に重篤な視力障害は、「失明」または「視力喪失」と呼ばれ、完全な視力喪失、矯正レンズでは改善できない２０／２００より悪い視力、または２０°直径（１０°半径）未満の視野を意味する。
２．化合物
本発明は、式（Ｉ）の新規な置換架橋尿素化合物またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物に関する。
一つの側面において、本発明は、例えば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、眼疾患および障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅などを含む多様な疾患および障害を治療および／または予防するための新規な化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物などの対象化合物はまた、ミトコンドリア活性の増強から利益を受けると思われる対象における疾患もしくは障害を治療するため、筋肉性能を向上させるため、筋肉のＡＴＰレベルを高めるため、または低酸素もしくは虚血に関連する筋肉組織損傷を治療もしくは予防するために使用してもよい。本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される医薬組成物および／または１以上の方法において使用するために好適であり得る。
特定の態様では、本発明の化合物は構造式（Ｉ）により表される。
本発明は、構造式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＶ）の、またはそうでなければ上記で示される化合物のいずれかの医薬組成物を含む。構造式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＶ）の化合物の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでなり得る。
一態様では、本発明のサーチュイン調節化合物は構造式（Ｉ）：
Figure 2017536364
 ［式中、
ｍは、１または２であり；
ｎは、２または３であり；
ｐは、０〜４であり；
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｙ、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−Ｘ−ＯＲ４、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｘ−ＮＲ３Ｒ３、＝Ｏ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｘ、−ＮＨ−Ｘ、フェニル、−Ｏ−フェニル、３〜６員飽和または不飽和複素環および−Ｏ−（５〜６員飽和複素環）から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１の任意のフェニル、３〜６員飽和もしくは不飽和複素環または−Ｏ−５〜６員飽和複素環置換基は、ハロ、−ＯＲ４、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−ＣＦ３、−Ｙ、−Ｘ−Ｒ３Ｒ３、−Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−ＮＲ３Ｒ３、−Ｘ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ−（５〜６員飽和複素環または炭素環）、−Ｘ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ３Ｒ３および−Ｓ−Ｙから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、置換可能な任意の窒素原子において、−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−ＮＲ３Ｒ３、−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、−Ｙ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙまたは−Ｃ（＝Ｏ）−３〜５員飽和炭素環で置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、ここで、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｙ、−Ｘ−ＯＲ４、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｘ-ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＳＯ２−Ｒｙ、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｙ、−ＳＯ２−ＮＲ３Ｒ３、３〜６員飽和炭素環または複素環およびフェニルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意の３〜６員飽和複素環置換基は、任意の炭素原子において、ハロ、−ＣＦ３、−Ｙ、−Ｘ−Ｏ−Ｙ、−ＮＨ−Ｙおよび−Ｎ（Ｙ）２から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、任意の窒素原子において、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｙおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、Ｒ２がＮ結合５〜７員飽和または不飽和複素環である場合、それは任意の窒素原子において、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｙおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙから選択される１以上の置換基でさらに置換され；
各Ｒ３は、水素、−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−Ｙ、−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−３〜５員飽和複素環、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ−（３〜５員飽和複素環）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨから独立に選択され；
２つのＲ３は、それらが結合されている窒素または炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立に選択される１個の付加的ヘテロ原子を含んでなってもよい４〜８員飽和複素環を形成し、ここで、２つのＲ３により形成される複素環は、任意の炭素原子において、ＯＨ、ハロ、Ｙ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｙ、Ｎ（Ｙ）２、Ｏ−Ｙの１以上で置換されていてもよく、かつ、置換可能な任意の窒素原子において、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、ＹまたはＣ（＝Ｏ）−Ｙで置換されていてもよく；
各Ｒ４は、水素、Ｙ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙまたは−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙから独立に選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｙ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−５〜６員飽和または不飽和複素環または炭素環(-O-C(=O)-5- to 6- membered saturated or unsaturated heterocycle or carbocycle)から独立に選択され、ここで、Ｒ５およびＲ６の一方だけがＯ−Ｃ（＝Ｏ）−５〜６員飽和または不飽和複素環または炭素環であり、かつ、Ｒ５またはＲ６がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−５〜６員飽和または不飽和複素環または炭素環である場合、それはハロ、−ＯＨ、Ｙ、−Ｏ−Ｙ、−ＯＣＦ３または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙでさらに置換され；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、＝Ｏを形成し；
Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ＹおよびＹから独立に選択され；
Ｒ９は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｙ、Ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ、−ＮＨ−Ｙおよび−Ｎ（Ｙ）２から選択され；
各Ｘは、Ｃ０−Ｃ５直鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；かつ、
各Ｙは、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
ここで、任意のＹまたはＸは、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルケン、−Ｃ１−Ｃ４アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルケン）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルケン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルケン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキニル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐アルキル）−ＮＨ−（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ（アルコキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（アルコキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２または−Ｎ（アルコキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１以上で置換されていてもよい］
で表され、またはその塩である。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は構造式（ＩＩａ）：
Figure 2017536364
 で表される構造により特徴付けられる。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、構造式（ＩＩＩａ）：
Figure 2017536364
 で表される構造により特徴付けられる。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、構造（ＩＩｂ）または（ＩＩＩｂ）：
Figure 2017536364
 で表される構造により特徴付けられる。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、構造式（ＩＶ）：
Figure 2017536364
 で表される構造により特徴付けられる。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、ｐ＝０を有する（即ち、Ｃ（Ｏ）−ＮＨとＲ１の間にメチレンが無い）ことを特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、ｐ＝１〜４を有する（即ち、Ｃ（Ｏ）−ＮＨとＲ１の間に１〜４個のメチレンがある）ことを特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 から選択される−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１基を有することを特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、フェニル、飽和もしくは不飽和５〜６員複素環、または縮合二環式８〜１１員飽和もしくは不飽和炭素環もしくは複素環であるＲ１基を特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、縮合二環式８〜１１員飽和または不飽和複素環であるＲ１を特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
Figure 2017536364
Figure 2017536364
Figure 2017536364
Figure 2017536364
Figure 2017536364
のいずれか１つから選択されるＲ１基を特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択されるＲ１基を特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、５〜７員飽和炭素環または複素環、Ｎ結合複素環、および８〜１１員飽和または不飽和複素環から選択されるＲ２基を特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、Ｎ結合５〜７員飽和または不飽和複素環であるＲ２基を特徴とする。
上記の特定の態様では、本化合物は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択される。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、縮合二環式８〜１１員飽和または不飽和複素環であるＲ２基を特徴とする。
上記の特定の態様では、本化合物は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択される。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
Figure 2017536364
Figure 2017536364
のいずれか１つから選択されるＲ２基を特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択されるＲ２基を特徴とする。
特定の態様では、構造式（Ｉ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択される。
特定の態様では、構造式（ＩＩａ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択される。
特定の態様では、構造式（ＩＩＩａ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択される。
特定の態様では、構造式（ＩＩｂ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 から選択される。
特定の態様では、構造式（ＩＩＩｂ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 から選択される。
特定の態様では、構造式（ＩＶ）の化合物または塩は、
Figure 2017536364
 のいずれか１つから選択される。
別の態様において、本発明の代表的な化合物は、表１および／または表１０（即ち、追加の代表的な化合物例）に例示または記載されたそれぞれの化合物構造、または本明細書で定義されたそれらの対応する薬学的に許容可能な塩である。
新規な本発明の化合物を含む本発明の化合物はまた、本明細書に記載の医薬組成物および方法において使用することもできる。
前記態様のいずれにおいても、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換基は、例えば、１、２もしくは３個のメトキシ基、または１個のメトキシ基と１個のエトキシ基などの１以上のアルコキシ置換基を含み得る。例示的Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
前記態様のいずれにおいても、ヒドロキシ置換基は、２または３個のヒドロキシ基などの１以上のヒドロキシ置換基を含み得る。
前記態様のいずれにおいても、「ハロ置換」基は、１個のハロ置換基からペルハロ置換までを含む。例示的ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルとしては、ＣＦＨ２、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ３、ＣＨＣｌＣＨ３、ＣＨＢｒＣＨ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＢｒ２、ＣＨ（ＣＦ３）２、およびＣ（ＣＦ３）３が挙げられる。ペルハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルとしては、例えば、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＣｌ２ＣＦ３およびＣＢｒ２ＣＦ３が挙げられる。
前記態様のいずれにおいても、「炭素環」基は、単環式炭素環具体例および／または多環式炭素環具体例、例えば、縮合式、架橋式または二環式炭素環具体例を意味し得る。本発明の「炭素環」基は、さらに、芳香族炭素環具体例および／もしくは非芳香族炭素環具体例、または、多環式具体例の場合には、１以上の芳香環および／もしくは１以上の非芳香環の両方を有する炭素環も意味し得る。多環式炭素環具体例は、二環式環、縮合環または架橋式二環であり得る。限定されない例示的炭素環としては、フェニル、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセン、アマンタジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン、ナフタレン、アダマンタン、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ノルボルナン、デカリン、スピロペンタン、メマンチン、ビペリデン、リマンタジン、カンファー、コレステロール、４−フェニルシクロヘキサノール(4-phenylcyclcohexanol)、ビシクロ［４．２．０］オクタン、メマンチンおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エンが挙げられる。
前記態様のいずれにおいても、「複素環」基は、単環式複素環具体例および／または 多環式複素環式具体例、例えば、縮合式、架橋式または二環式複素環具体例を意味し得る。本発明の「複素環」基は、さらに、芳香族複素環具体例および／もしくは非芳香族複素環具体例、または多環式具体例の場合には、１以上の芳香環および／もしくは１以上の非芳香環の両方を有する複素環も意味し得る。多環式複素環具体例は、二環式環、縮合環または架橋式二環であり得る。限定されない例示的複素環としては、ピリジル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトン、ラクタム、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリン、アデニン、グアニン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、ヘキサミンおよびメテナミンが挙げられる。
本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性形または立体異性形で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に入るものとして、シス−およびトランス−異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、このような総ての化合物を企図する。アルキル基などの置換基に付加的不斉炭素原子が存在してもよい。このような異性体ならびにそれらの混合物は総て本発明に含まれることが意図される。
本明細書に記載の化合物およびそれらの塩はまた、対応する水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）または溶媒和物として存在することもできる。溶媒和物および水和物の調製に好適な溶媒は、当業者ならば一般に選択可能である。
本化合物およびそれらの塩は、非晶質形態または結晶形態（共結晶および多形体を含む）で存在することができる。
本発明のサーチュイン調節化合物は有利には、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特に、サーチュインタンパク質脱アセチル化酵素活性を調節する。
上記の特性とは別にまたは加えて、本発明の特定のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質（例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質）の脱アセチル化活性の調節に有効な化合物濃度では下記の活性のうち１以上を実質的に持たない：ＰＩ３キナーゼの阻害、アルドレダクターゼの阻害、チロシンキナーゼの阻害、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張、または鎮痙活性。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。一般に、直鎖または分岐アルキル基は、それ以外の定義がされない限り、１〜約２０個、好ましくは、１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキル基はまた、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
用語「アルケニル」（「アルケン」）および「アルキニル」（「アルキン」）は、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むこと以外は、長さおよび可能性のある置換が上記アルキル基に類似する不飽和脂肪族基を意味する。
用語「芳香族炭素環」は、少なくとも１つの芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を意味する。この環は他の芳香族炭素環または非芳香族炭素環と縮合またはそうでなければ結合していてもよい。芳香族炭素環基の例としては、炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、およびアントラシルが挙げられる。
「アザビシクロ」は、環骨格中に窒素原子を含む二環式分を意味する。このビシクルの２環は、２つの相互結合原子で縮合されているか（例えば、インドール）、原子の配列で縮合されているか（例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、または１つの原子で連結されている（例えば、スピロ環）。
「ビシクル」または「二環式」は、２環の間で１、２または３個またはそれを超える原子が共有されている二環系を意味する。ビシクルには、２個の隣接する原子が２環のそれぞれに共有されている縮合ビシクル、例えば、デカリン、インドールが含まれる。ビシクルにはまた、２環が１個の原子を共有するスピロビシクル、例えば、スピロ［２．２］ペンタン、１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンが含まれる。ビシクルにはさらに、２環の間で少なくとも３個の原子が共有される架橋式ビシクル、例えば、ノルボルナンが含まれる。
「架橋式ビシクル」化合物は、その系の両環により少なくとも３個の原子が共有される二環式環系であり、即ち、それらは、２個のブリッジヘッド原子を接続する１以上の原子の少なくとも１つの架橋を含む。架橋アザビシクロは、それらの環のうち少なくとも１つに窒素原子を含む架橋二環式分子を意味する。
用語「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（一般的なアミン保護基）を意味する。
用語「炭素環」、および「炭素環式」、本明細書で使用する場合、環の各原子が炭素である、飽和または不飽和環を意味する。用語炭素環は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、総ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環と、少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、非芳香環および芳香環から選択され得る。炭素環は、２環の間で１、２または３個またはそれを超える原子が共有される二環式分子を含む。用語「縮合炭素環」は、各環が他の環と２個の隣接する原子を共有する二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は、非芳香環および芳香環(fromnon-aromaticaromatic rings)から選択され得る。例示的態様では、芳香環、例えば、フェニルは、非芳香族または芳香環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合されてよい。非芳香族(non-aromtatic)と芳香族二環式環のいずれの組合せも、原子価が許す限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクト−３−エン、ナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。例示的縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデンおよびビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子担持能のあるいずれの１以上の位置で置換されてもよい。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している（非芳香族）、環式炭化水素である。一般に、シクロアルキル基は、それ以外の定義がされない限り、３〜約１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有する。「シクロアルケニル」基は、１以上の二重結合を含有する環式炭化水素である。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
「ハロゲン置換」または「ハロ」置換は、１以上の水素のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでの置換を表す。
用語「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」は、その構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは、１または２個のヘテロ原子を含む置換または非置換芳香族一環構造、好ましくは、５〜７員環、より好ましくは、５〜６員環を含む。用語「ヘテロアリール」はまた、１環、またはそれらの管のうち少なくとも１つが例えば複素芳香族であり、他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、芳香族炭素環、ヘテロアリール、および／もしくはヘテロシクリルであり得る２環を有する環系を含む。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンが挙げられる。
用語「複素環」、および「複素環式」は、本明細書で使用する場合、例えば、Ｎ、Ｏ、ＢおよびＳ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでなる非芳香環または芳香環を意味する。用語「複素環」は、「芳香族複素環」と「非芳香族複素環」の両方を含む。複素環は、４〜７員の単環式および８〜１２員の二環式環を含む。複素環は、２環の間で１、２または３個またはそれを超える原子が共有される二環式分子を含む。二環式複素環の各環は、非芳香環および芳香環から選択され得る。用語「縮合複素環」は、それらの環のそれぞれが他の環と２個の隣接する原子を共有する二環式複素環を意味する。縮合複素環の各環は、非芳香環および芳香環から選択され得る。例示的態様では、芳香環、例えば、ピリジルは、非芳香族または芳香環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピロリジン、２，３−ジヒドロフランまたはシクロヘキセンと縮合されてよい。「複素環」基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトン、およびラクタムが挙げられる。例示的「縮合複素環」としては、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリン、および４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾールが挙げられる。「複素環」は、水素原子担持能のあるいずれの１以上の位置で置換されてもよい。
「単環式環」としては、５〜７員芳香族炭素環またはヘテロアリール、３〜７員シクロアルキルまたはシクロアルケニル、および５〜７員非芳香族ヘテロシクリルが含まれる。例示的単環式基としては、置換または非置換複素環または炭素環、例えば、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル、オキシラニル、アジリジニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「置換」は、構造中の水素原子を水素以外の原子または分子に置き換えることを意味する。置換可能な原子、例えば、「置換可能な窒素」は、少なくとも１つの共鳴形態で水素原子を担持する原子である。水素原子は、ＣＨ３またはＯＨ基などの別の原子または基に関しても置換可能である。例えば、ピペリジン分子中の窒素は、その窒素が水素原子と結合していれば置換可能である。例えば、ピペリジンの窒素が水素以外の原子と結合していれば、その窒素は置換可能でない。水素原子をいずれの共鳴形態でも担持できない原子は置換可能でない。
本発明により想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用する場合、用語「安定な」とは、製造を可能とするに十分な安定性を有し、かつ、本明細書に詳細に示される目的に有用である十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
本明細書に開示される化合物はまた、部分的および完全に重水素化された変種も含む。
特定の態様では、重水素化変種は、動態研究のために使用可能である。当業者ならば、このような重水素原子が存在する部位を選択することができる。
本発明にはまた、本明細書に記載の化合物の塩、特に、薬学的に許容可能な塩も含まれる。十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両官能基を有する本発明の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して塩を形成することができる。あるいは、第四級窒素を有するものなどの、本質的に荷電している化合物は、適当な対イオン（例えば、臭化物イオン、塩化物イオン、またはフッ化物イオンなどのハロゲン化物イオン、特に、臭化物イオン）とともに塩を形成することができる。
酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
塩基付加塩としては、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属などの、無機塩基に由来するものが含まれる。このような塩基は、本発明の塩を作製する上で有用であり、従って、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどを含む。
別の態様によれば、本発明は、上記で定義された化合物を生産する方法を提供する。これらの化合物は、従来の技術を用いて合成され得る。有利には、これらの化合物は、好都合にも、容易に入手可能な出発材料から合成される。
本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および方法は当技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)に記載されているものが含まれる。
例示的態様では、治療化合物は、細胞の細胞質膜を通過するができる。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％または９５％の細胞透過性を持ち得る。
本明細書に記載の化合物はまた、以下の特徴のうち１以上を持ち得る：本化合物は、細胞または対象にとって本質的に非毒性であり得る；本化合物は、２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の有機分子または小分子であり得る；本化合物は、通常の大気条件下で、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６か月または１年の半減期を持ち得る；本化合物は、溶液中で、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６か月または１年の半減期を持ち得る；化合物は、溶液中でレスベラトロールよりも少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍の倍率の高い安定性であり得る；化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進し得る；化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進し得る；化合物は、全般的なターンオーバー速度を高め、ＴＮＦにより誘導されるアポトーシスに対する細胞の感受性を高め得る。
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を調節するのに有効な濃度（例えば、in vivo）では、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）クラスＩ、および／またはＨＤＡＣクラスＩＩの実質的阻害能を持たない。例えば、好ましい態様では、サーチュイン調節化合物はサーチュイン調節化合物であり、サーチュイン脱アセチル化酵素活性の活性化に関するＥＣ５０が、ＨＤＡＣ Ｉおよび／またはＨＤＡＣ ＩＩの阻害に関するＥＣ５０の多くとも５分の１(at least 5 fold less than the EC50)、いっそうより好ましくは多くとも１０分の１、１００分の１またはさらには１０００分の１となるように選択される。ＨＤＡＣ Ｉおよび／またはＨＤＡＣ ＩＩ活性をアッセイするための方法は当技術分野で周知であり、このようなアッセイを実施するためのキットは商業的に購入可能である。例えば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．（マウンテンビュー、ＣＡ；world wide web at biovision.com）およびＴｈｏｍａｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（スウェズボロ、ＮＪ；world wide web at tomassci.com）参照。
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、サーチュインホモログの実質的調節能を持たない。特定の態様では、ヒトサーチュインタンパク質の活性剤は、ヒトサーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な濃度（例えば、in vivo）では、下等真核生物、特に、酵母またはヒト病原体由来のサーチュインタンパク質の実質的活性化能を持ち得ない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュイン脱アセチル化酵素活性の活性化に関するＥＣ５０が、Ｓｉｒ２などの酵母（例えば、カンジダ、Ｓ．セレビシエなど）サーチュインの活性化に関するＥＣ５０の多くとも５分の１、いっそうより好ましくは多くとも１０分の１、１００分の１またはさらには１０００分の１となるように選択され得る。別の態様では、下等真核生物、特に、酵母またはヒト病原体由来のサーチュインタンパク質の阻害剤は、下等真核生物由来のサーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性を阻害するのに有効な濃度（例えば、in vivo）では、ヒト由来のサーチュインタンパク質の実質的活性化能を持たない。例えば、サーチュイン阻害化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュイン脱アセチル化酵素活性の阻害に関するＩＣ５０が、Ｓｉｒ２などの酵母（例えば、カンジダ、Ｓ．セレビシエなど）サーチュインの阻害に関するＩＣ５０の多くても５分の１、いっそうより好ましくは多くても１０分の１、１００分の１またはさらには１０００分の１となるように選択され得る。
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、１以上のサーチュインタンパク質ホモログ、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１以上の調節能を持ち得る。いくつかの態様では、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１タンパク質とＳＩＲＴ３タンパク質の両方の調節能を有する。
他の態様では、ＳＩＲＴ１調節剤は、ヒトＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素活性の調節に有効な濃度（例えば、in vivo）では、他のサーチュインタンパク質ホモログ、例えば、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１以上の実質的調節能を持たない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素活性の調節に関するＥＤ５０が、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１以上の調節に関するＥＤ５０の多くとも５分の１、いっそうより好ましくは多くとも１０分の１、１００分の１またはさらには１０００分の１となるように選択され得る。いくつかの態様では、ＳＩＲＴ１調節剤は、ＳＩＲＴ３タンパク質の実質的調節能を持たない。
他の態様では、ＳＩＲＴ３調節剤は、ヒトＳＩＲＴ３の脱アセチル化酵素活性の調節に有効な濃度（例えば、in vivo）では、他のサーチュインタンパク質ホモログ、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１以上の実質的調節能を持たない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ３脱アセチル化酵素活性の調節に関するＥＤ５０が、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１以上の調節に関するＥＤ５０の多くとも５分の１、いっそうより好ましくは多くとも１０分の１、１００分の１またはさらには１０００分の１となるように選択され得る。いくつかの態様では、ＳＩＲＴ３調節剤は、ＳＩＲＴ１タンパク質の実質的調節能を持たない。
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質に対して約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍまたはそれ未満の結合親和性を持ち得る。サーチュイン調節化合物は、その基質またはＮＡＤ＋（または他の補因子）に対するサーチュインタンパク質の見かけのＫｍを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍、低下させる（活性剤）または増大させる（阻害剤）。特定の態様では、Ｋｍ値は、本明細書に記載の質量分析アッセイを用いて決定される。好ましい活性化は、その基質または補因子に対するサーチュインのＫｍを、同等の濃度で、レスベラトロールにより引き起こされる程度よりも高い程度で低下させるか、またはその基質または補因子に対するサーチュインのＫｍを、より低い濃度で、レスベラトロールにより引き起こされる程度と同等に低下させる。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質の最大反応速度を、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍増大させ得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の脱アセチル化酵素活性の調節に関するＥＤ５０が、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、または約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭまたは約１０〜１００μＭであり得る。サーチュイン調節化合物は、細胞アッセイまたは細胞に基づくアッセイにおいて測定した場合に、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の脱アセチル化酵素活性を、少なくとも約５、１０、２０、３０、５０、または１００倍調節し得る。サーチュイン調節化合物は、同濃度のレスベラトロールに比べて、サーチュインタンパク質の脱アセチル化酵素活性の少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍または１００倍高い誘導をもたらし得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ５の調節に関するＥＤ５０が、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３の調節に関するそれよりも少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍大きいものであり得る。
３．例示的使用
特定の側面では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節するための方法、ならびにその使用方法を提供する。
特定の態様では、本発明は、サーチュイン調節化合物がサーチュインタンパク質を活性化する、例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強する、サーチュイン調節化合物の使用方法を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞寿命の延長、ならびに例えば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅などを含む多様な疾患および障害の治療および／または予防を含む、様々な治療適用に有用であり得る。これらの方法は、それを必要とする対象に薬学的に有効な量のサーチュイン調節化合物、例えば、サーチュイン調節化合物を投与することを含んでなる。
前述に基づき、本発明は、老化またはストレスに関連するその他の疾患または障害、糖尿病およびその他の代謝機能不全、ならびに限定されることなく、脂肪肝、肝脂肪変性および肥満を含む関連の病態の治療に使用し得る。本発明は、神経変性疾患、心血管疾患、癌、限定されることなく、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性紅斑性狼瘡および眼炎症を含む炎症疾患、同様に減退したＳＩＲＴ１発現または活性に起因する疾患または障害の治療にも使用し得る。
特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明の活性剤群は、サーチュインタンパク質内の同じ場所（例えば、活性部位または活性部位のＫｍまたは最大反応速度に影響を及ぼす部位）でサーチュインと相互作用し得ると考えられる。これは特定種のサーチュイン活性剤および阻害剤が実質的な構造類似性を持ち得るからであると考えられる。
特定の態様では、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物は、単独で摂取してもまたは他の化合物と組み合わせて摂取してもよい。特定の態様では、２種類以上のサーチュイン調節化合物の混合物を、それを必要とする対象に投与し得る。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を、以下の化合物：レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノール、またはケルセチンの１以上とともに投与し得る。例示的態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を、ニコチン酸またはニコチンアミドリボシドと組み合わせて投与し得る。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させるサーチュイン調節化合物を、以下の化合物：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン；ＮＦ０２３（Ｇタンパク質アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン受容体アンタゴニスト）；トロロクス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８，テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキン（３，５，７，３’，４’，５’部位におけるヒドロキシ）；（−）−没食子酸エピガロカテキン（ヒドロキシ部位５，７，３’，４’，５’および３位の没食子酸エステル）；シアニジンクロリド（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）；デルフィニジンクロリド（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）；ミリセチン（カンナビスセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール；およびスプリトマイシンの１以上とともに投与し得る。
さらに別の態様では、１以上のサーチュイン調節化合物を、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満、老化、ストレスなどを含む様々な疾患の治療または予防のための１以上の治療薬とともに投与し得る。種々の態様では、サーチュイン調節化合物を含んでなる併用療法は、（１）１以上のサーチュイン調節化合物を１以上の治療薬（例えば、本明細書に記載の１以上の治療薬）と組み合わせて含んでなる医薬組成物；および（２）サーチュイン調節化合物と治療薬が同じ組成物中に処方されない（しかしながら、同じキットまたはパッケージ、例えば、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバーパッケージ；使用者によって分離され得る連結し、個別に封止された容器（例えば、ホイルポーチ）；または１または複数の化合物と１または複数の他の治療薬が別の容器内にあるキット内に存在し得る）、１以上のサーチュイン調節化合物と１以上の治療薬との併用投与を意味し得る。個別の処方を用いる場合、サーチュイン調節化合物は、別の治療薬の投与と同時に、間欠的に、時間差で、その前に、その後に、またはそれらの組合せで投与することができる。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物を用いて疾患または障害を軽減、予防または治療するための方法はまた、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログなどのサーチュインのタンパク質レベルを増大させることも含んでなり得る。タンパク質レベルの増大は、サーチュインをコードする１コピー以上の核酸を細胞に導入することによって達成することができる。例えば、サーチュインのレベルは、サーチュインをコードする核酸を哺乳動物細胞に導入することによって哺乳動物細胞において増大させることができ、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０で示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによってＳＩＲＴ１のレベルが増大され、および／またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２で示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによりＳＩＲＴ３のレベルが増大される。
サーチュインのタンパク質レベルを増大させるために細胞に導入される核酸は、サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一のタンパク質をコードし得る。例えば、このタンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１タンパク質（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をコードする核酸と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であり得る。この核酸はまた、好ましくは、ストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１タンパク質および／またはＳＩＲＴ３タンパク質をコードする核酸とハイブリダイズする核酸であってもよい。ストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、０．２×ＳＳＣ中、６５℃でのハイブリダイゼーションおよび洗浄を含み得る。野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質、例えば、野生型サーチュインの断片であるタンパク質をコードする核酸を用いる場合には、このタンパク質は好ましくは生物学的に活性であり、例えば、脱アセチル化能がある。サーチュインの生物学的に活性な部分を細胞で発現させることだけが必要である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１とは異なるタンパク質は、好ましくは、そのコア構造を含む。コア構造は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を意味する場合があり、これはＮＡＤ結合ドメインならびに基質結合ドメインを包含する。ＳＩＲＴ１のコアドメインはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１〜４４７；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２〜４９３；またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によりコードされる、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４〜４９５を意味する場合もある。タンパク質が生物学的機能、例えば、脱アセチル化能を保持するかどうかは、当技術分野で公知の方法に従って決定することができる。
特定の態様では、サーチュイン調節化合物を用いて疾患または障害を、軽減、予防または治療するための方法はまた、サーチュイン、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはそのホモログのタンパク質レベルを低下させることも含んでなる。サーチュインタンパク質レベルの低下は、当技術分野で公知の方法に従って達成することができる。例えば、サーチュインにターゲティングされるｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、またはリボザイムを細胞で発現させることができる。ドミナントネガティブサーチュイン突然変異体、例えば、脱アセチル化能のない突然変異体も使用可能である。例えば、Luo et al. (2001) Cell 107:137に記載されているＳＩＲＴ１の突然変異体Ｈ３６３Ｙが使用可能である。あるいは、転写を阻害する薬剤が使用可能である。
サーチュインタンパク質レベルを調節するための方法はまた、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調節するための方法、対応するｍＲＮＡを安定化／脱安定化するための方法、および当技術分野で公知の他の方法も含み得る。
老化／ストレス
一つの側面において、本発明は、細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強する本発明のサーチュイン調節化合物と接触させることにより、細胞の寿命を延長する、細胞の増殖能を拡張する、細胞の老化を緩慢にする、細胞の生残を促進する、細胞において細胞老化を遅延させる、カロリー制限の効果を模倣する、細胞のストレス耐性を高める、または細胞のアポトーシスを防ぐ方法を提供する。例示的態様では、これらの方法は、細胞をサーチュイン調節化合物と接触させることを含んでなる。
本明細書に記載の方法は、細胞、特に、初代細胞（即ち、生物、例えばヒトから得た細胞）が細胞培養において生きた状態で維持され得る時間を延長するために使用できる。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにそれらから分化した細胞も、細胞、またはその後代をより長い期間、培養維持するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を像去するサーチュイン調節化合物で処理することができる。このような細胞はまた、例えばex vivoで改質した後に対象に移植するために使用することができる。
一つの側面において、長期間保存することが意図される細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物で処理することができる。これらの細胞は懸濁液（例えば、血液細胞、血清、生物学的増殖培地など）または組織もしくは器官中にあってよい。例えば、輸血の目的で個体から採取した血液を、血液細胞を長期間保存するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物で処理してもよい。さらに、法医学目的で使用される血液もまた、 サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を用いて保存してよい。寿命を延長するためまたはアポトーシスから保護するために処理可能な他の細胞としては、消費のための細胞、例えば、非ヒト哺乳動物由来細胞（例えば、食肉）または植物細胞（例えば、野菜）が含まれる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、哺乳動物、植物、昆虫または微生物の発達期および成長期の間に、例えば、発達期および／または成長期を変化させる、遅延させるもしくは加速させるために適用してもよい。
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、例えば、充実組織移植、臓器移植、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞などを含む、移植または細胞療法に有用な細胞を処理するために使用してもよい。これらの細胞または組織は、自家移植片、同種移植片、同系移植片または異種移植片であり得る。これらの細胞または組織を、対象への投与／移植前に、投与／移植と同時に、および／または投与／移植後にサーチュイン調節化合物で処理してもよい。これらの細胞または組織は、それらの細胞をドナー個体から取り出す前に、これらの細胞または組織をドナー個体から取り出した後にex vivoで、またはレシピエントに移植した後に処理してもよい。例えば、ドナー個体もしくはレシピエント個体は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物で全身処置してもよいし、またはサーチュイン調節化合物で局所処置した細胞／組織のサブセットを有してもよい。特定の態様では、これらの細胞または組織（またはドナー／レシピエント個体）はさらに、移植片の生残を延長するために有用な別の治療薬、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子などで処置してもよい。
さらに他の態様では、細胞を、例えば、それらの寿命を延長するかまたはアポトーシスを防ぐために、ｖｉｖｏにおいてサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物で処理してもよい。例えば、皮膚は、皮膚または上皮細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物で処理することにより老化（例えば、しわの発生、弾性の低下など）から保護することができる。例示的態様では、皮膚を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物または化粧用組成物と接触させる。本明細書に記載の方法に従って処置可能な例示的皮膚疾病または皮膚病態としては、炎症、日焼けによる損傷または自然老化に関連する、またはそれらにより引き起こされる障害または疾患が含まれる。例えば、組成物は、接触性皮膚炎（刺激物接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、日光角化症、角化障害（湿疹を含む）、表皮水疱性疾患（天疱瘡を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を含む）、日光または他の光源により引き起こされる損傷、円板状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌および自然老化の作用の予防または治療に有用性を見出す。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、創傷および／または火傷（例えば、１度、２度または３度火傷および／または熱火傷、化学火傷また電気火傷を含む）の治療に、治癒を促進するために使用することができる。これらの製剤(formulation)は、皮膚または粘膜組織へ局所投与してもよい。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強する１種類以上のサーチュイン調節化合物を含んでなる局所用製剤はまた、予防用組成物、例えば、化学予防用組成物としても使用可能である。化学予防法において使用する場合、特定の個体において病態において視認病態の前に敏感皮膚が処置される。
サーチュイン調節化合物は、対象に局所送達または全身送達することができる。特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、注射、局所用製剤などにより対象の組織または器官に局所送達される。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、対象において細胞老化により誘発されたまたは増悪した疾患または病態を治療または予防するために；例えば老化の発現後に対象の老化の速度を低下させるための方法；対象の寿命を延長するための方法；寿命に関する疾患または病態を治療または予防するための方法；細胞の増殖能に関する疾患または病態を治療または予防するための方法；および細胞損傷または細胞死をもたらす疾患または病態を治療または予防するための方法に使用することができる。特定の態様では、本方法は、対象の寿命を短縮する疾患の発生率を低減することによって作用しない。特定の態様では、方法は、癌などの疾患により引き起こされる致死を低減することによって作用しない。
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、一般に、その細胞の寿命を延長するため、その細胞をストレスおよび／またはアポトーシスから保護するために、対象に投与することができる。
対象を本明細書に記載の化合物で処置することは、対象をホルメシス、即ち、生物に有益であってそれらの寿命を延長し得る軽いストレスに曝すことと類似していると考えられる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、老化および老化関連の結果または疾患、例えば、脳卒中、心疾患、心不全、関節炎、高血圧、およびアルツハイマー病を予防するために対象に投与することができる。処置可能な他の病態としては、眼障害、例えば、眼の老化に関する障害、例えば、白内障、緑内障、および黄斑変性が含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、細胞死に関連する疾患、例えば、慢性疾患の処置に、細胞を細胞死から保護するために対象に投与することもできる。例示的疾患としては、神経系細胞死、ニューロン機能不全、または筋肉細胞死もしくは機能不全に関連するもの、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および筋ジストロフィー；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；脳の変性に関連する疾患、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、色素性網膜炎および小脳変性症；脊髄形成異常、例えば、再生不良性貧血；虚血性疾患、例えば、心筋梗塞および脳卒中；肝疾患、例えば、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎；関節疾患、例えば、骨関節炎；アテローム性動脈硬化症；脱毛症；ＵＶ光による皮膚損傷；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；および移植片拒絶が含まれる。細胞死はまた、手術、薬物療法、化学暴露または放射線暴露によっても引き起こされることがある。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、急性疾患、例えば、器官または組織の損傷に苦しむ対象、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞に苦しむ対象、または脊髄損傷に苦しむ対象に投与することもできる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、アルコール性肝臓を修復するためにも使用し得る。
心血管疾患
別の態様では、本発明は、必要とする対象にサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を投与することにより、心血管疾患を治療および／または予防するための方法を提供する。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を用いて治療または予防することできる心血管疾患としては、心筋症または心筋炎；例えば、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤性心筋症、虚血性心筋症、および高血圧性心筋症が含まれる。また、本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療可能または予防可能なものとしては、主要血管（大血管疾患）、例えば、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎臓動脈、回腸動脈、大腿動脈、および膝窩動脈のアテローム性障害もある。治療または予防可能な他の血管疾患としては、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心細動脈、ならびに眼、腎臓、心臓、および中枢神経系および末梢神経系に関連する毛細血管床に関連するものが含まれる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、個体の血漿中のＨＤＬレベルを増大させるために使用することができる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物で処置可能なさらに他の障害としては、再狭窄、例えば、冠動脈介入後の再狭窄、および異常なレベルの高密度および低密度コレステロールに関連する障害が含まれる。
特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、別の心血管薬との併用療法の一部として投与することができる。特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、抗不整脈薬との併用療法の一部として投与することができる。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、別の心血管薬との併用療法の一部として投与することができる。
細胞死／癌
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、放射線または毒素の暴露を最近受けた、または受けた可能性のある対象に投与することができる。特定の態様では、放射線または毒素の暴露は業務関連または医療行為の一部として受けたものであり、例えば、予防処置として投与される。別の態様では、この放射線または毒素暴露は、意図せずに受けたものである。このような場合、本化合物は好ましくは、アポトーシスおよび続いての急性放射線症候群の発生を阻害するために、暴露後できるだけ早く投与する。
サーチュイン調節化合物はまた、癌を治療および／または予防するためにも使用することができる。特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、癌を治療および／または予防するために使用することができる。カロリー制限は、癌を含む加齢性障害の発生の低減に関連付けられている。従って、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性の増強は、例えば癌などの加齢性障害の発生を治療および／または予防するために有用であり得る。サーチュイン調節化合物を用いて治療可能な例示的癌は、脳および腎臓の癌；乳癌、前立腺癌、精巣癌、および卵巣癌を含むホルモン依存性癌；リンパ腫、および白血病がある。固形腫瘍に関連する癌では、調節化合物を腫瘍に直接投与してもよい。血液細胞の癌、例えば白血病は、血流中または骨髄中に調節化合物を投与することによって処置することができる。良性細胞増殖、例えば疣贅も処置可能である。処置可能な他の疾患としては、自己免疫疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、および関節炎が含まれ、この場合には、自己免疫細胞が除去されるべきである。ウイルス感染，例えば、ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルス、およびＨＴＬＶ−１関連の悪性および良性障害もまた、サーチュイン調節化合物の投与によって処置することができる。あるいは、細胞を対象から得、特定の望ましくない細胞、例えば癌細胞を除去するためにex vivoで処理し、同じまたは異なる対象に再び投与することもできる。
化学療法薬を、抗癌活性を有するとして本明細書に記載された調節化合物、例えば、アポトーシスを誘発する化合物、寿命を引き下げる化合物、または細胞をストレス感受性とする化合物と併用投与してもよい。化学療法薬は、それ自体を、細胞死を誘導する、または寿命を引き下げる、またはストレス感受性を増強するとして本明細書に記載されたサーチュイン調節化合物と併用してもよいし、および／または他の化学療法薬と組み合わせて使用してもよい。従来の化学療法薬に加え、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物はまた、望ましくない細胞増殖に寄与する細胞成分の発現を阻害するための、アンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは他のポリヌクレオチドと併用してもよい。
サーチュイン調節化合物と従来の化学療法薬を含んでなる併用療法は、その組合せが、従来の化学療法薬がより低用量でより大きな効果を発揮することを可能とするので、当技術分野で公知の併用療法よりも有利であり得る。好ましい態様では、化学療法薬、または従来の化学療法薬の組合せの有効用量（ＥＤ５０）は、サーチュイン調節化合物と組み合わせて使用した場合、化学療法薬単独のＥＤ５０の多くても２分の１、いっそうより好ましくは５分の１、１０分の１またはさらには２５分の１となる。逆に、このような化学療法薬またはこのような化学療法薬の組合せの治療係数（ＴＩ）は、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物と組み合わせて使用した場合、従来の化学療法薬レジメン単独のＴＩの少なくとも２倍、いっそうより好ましくは、５倍、１０倍またはさらには２５倍となり得る。
ニューロン疾患／障害
特定の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）の外傷性もしくは機械的損傷に苦しむ患者を処置するために使用することができる。神経変性疾患は一般に、脳細胞の萎縮および／または死滅によるものであり得るヒト脳の質量および容積の減少を含み、健常者の老化に起因するものよりもはるかに顕著である。神経変性疾患は、長期間の正常な脳機能の後に、特定の脳領域の進行性の変性（例えば、神経細胞の機能不全および死滅）のために徐々に進行し得る。
あるいは、神経変性疾患は、外傷または毒素に関連するものなど、急発生する場合がある。脳変性の実際の発症には、臨床発現までに長年かかることがある。神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レビー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、眼疾患（視神経炎）、化学療法誘発性神経障害（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブ由来）、糖尿病誘発性神経障害およびフリードライヒ運動失調症が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、これらの障害および以下に記載される他の障害を処置するために使用することができる。
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、人格変化、および思考力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、特定の種類の脳細胞の死滅、ならびにそれらの間の接続およびそれらの補助ネットワーク（例えば、グリア細胞）の破断に関連する。最初期症状としては、近時記憶の喪失、誤った判断、および人格変化が含まれる。ＰＤは、制御されない身体の動き、筋強剛、振戦、およびジスキネジアをもたらし、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死滅に関連するＣＮＳ障害である。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、脳と骨格筋を接続するＣＮＳ成分である運動ニューロンを攻撃するＣＮＳ障害である。
ＨＤは、制御されない動き、知力の低下、および情緒障害を引き起こす神経変性疾患である。テイ−サックス疾患およびサンドホッフ疾患は、β−ヘキサミニダーゼの基質であるＧＭ２ガングリオシドおよび関連の糖脂質が神経系に蓄積し、急性神経変性を誘発する糖脂質蓄積疾患である。
アポトーシスが免疫系におけるＡＩＤＳの病因に役割を果たすことは周知である。しかしながら、ＨＩＶ−１はまた神経疾患も誘発し、これは本発明のサーチュイン調節化合物で処置可能である。
ニューロン欠損は、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシのＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクレイピー病、ならびにネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン疾患の顕著な特徴でもある。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、これらのプリオン疾患(prior diseases)によるニューロン欠損を治療または予防するために有用であり得る。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、軸策変性症を含む任意の疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。遠位端軸策変性症は、何らかの代謝性のまたは有毒な末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンの混乱から起こる一種の末梢神経障害である。それは代謝性のまたは有毒な混乱に対する最も一般的な神経の応答であり、従って、糖尿病などの代謝性疾患、腎不全、栄養不良などの欠乏症候群、およびアルコール依存症、または毒素もしくは薬物の作用により引き起こされ得る。遠位端軸策変性症を有する者は、通常、対称性手袋靴下型感覚−運動障害を呈する。罹患領域では深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も失われるかまたは低下する。
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に関連する神経因性障害である。糖尿病性神経障害に関連し得る比較的一般的な病態としては、第３脳神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮；有痛性多発神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害が含まれる。
末梢神経障害は、神経の疾患によりまたは全身性疾患の副作用から起こり得る、末梢神経系の神経損傷に対する医学用語である。末梢神経障害の主要な原因としては、発作、栄養欠乏、およびＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も可能性の高い原因である。
例示的態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、多発性硬化症（ＭＳ）（再発性ＭＳおよび単発症候性ＭＳを含む）、および他の脱髄病態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、またはそれに関連する症状を治療または予防するために使用することができる。
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、疾患による外傷、傷害（手術的介入を含む）、または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール依存症など）を含む、神経に対する外傷を治療するために使用することができる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、種々のＰＮＳ障害の症状を予防、治療および緩和するために有用であり得る。用語「末梢神経障害」は、脳および脊髄の外側の神経、即ち末梢神経が損傷を受けている広範囲の障害を包含する。末梢神経障害はまた末梢神経炎とも呼ばれ、または多くの神経が関与する場合には、多発神経障害または多発神経炎という用語が使用することができる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物で処置可能なＰＮＳ疾患としては、糖尿病、らい病、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン−バレー症候群および腕神経叢神経障害（頸部および第１胸椎神経根、神経幹、脊髄、および腕神経叢の末梢神経成分の疾患）が含まれる。
別の態様では、サーチュイン調節化合物は、ポリグルタミン疾患を治療または予防するために使用することができる。例示的ポリグルタミン疾患としては、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウリバー症候群）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型（マシャド・ジョセフ病）、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型、および脊髄小脳失調症１７型が含まれる。
特定の態様では、本発明は、細胞への血流の低下に応答した損傷を予防するために中枢神経系細胞を処置するための方法を提供する。一般に、予防可能な損傷の重篤度は、大部分は、細胞への血流の低下の程度および低下の持続時間に依存する。特定の態様では、アポトーシスまたはネクローシス細胞死が予防することができる。なおさらなる態様では、虚血媒介損傷、例えば、細胞傷害性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症が予防することができる。各態様では、中枢神経系細胞は、脊髄細胞または脳細胞であり得る。
別の側面は、中枢神経系虚血性病態を処置するためのサーチュイン調節化合物を対象に投与することを包含する。いくつかの中枢神経系虚血性病態が、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物により治療することができる。特定の態様では、虚血性病態は、アポトーシスまたはネクローシス細胞死、細胞傷害性浮腫または中枢神経系組織無酸素症などの任意の種類の虚血性中枢神経系損傷をもたらす脳卒中である。脳卒中はいずれの脳領域にも影響を及ぼし得、または脳卒中の発生をもたらすことが一般に知られるいずれの病因論によっても起こり得る。この態様の１つの別法において、脳卒中は脳幹脳卒中である。この態様のもう１つの別法では、脳卒中は小脳脳卒中である。さらにもう１つの態様では、脳卒中は塞栓性脳卒中である。さらに別の別法では、脳卒中は出血性脳卒中であり得る。さらなる態様では、脳卒中は血栓性脳卒中である。
さらに別の側面では、サーチュイン調節化合物は、中枢神経系虚血性病態の後に、虚血コアの梗塞サイズを低減するために投与することができる。さらに、サーチュイン調節化合物はまた、中枢神経系虚血性病態後に虚血性ペナンブラ(ischemic penumbra)または移行帯(transitional zone)の大きさを低減するために有益に投与することができる。
特定の態様では、併用薬物療法は、神経変性疾患またはこれら病態に関連する続発性病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。よって、併用薬物療法は、１種類以上のサーチュイン活性剤と１種類以上の抗神経変性薬剤を含み得る。
血液凝固障害
他の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、血液凝固障害（または止血障害）を治療または予防するために使用することができる。本明細書で互換的に使用されるように、用語「止血」、「血液凝固(blood coagulation)」、および「血液凝固(blood clotting)」は、血管収縮および凝固の生理学的特性を含む出血の制御を意味する。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全または他の障害後に、哺乳動物の循環の健全性の維持を助ける。さらに、血餅の形成は、傷害の場合に出血を制限（止血）するだけでなく、重要な動脈または静脈の閉塞によりアテローム性動脈硬化性疾患関連の重篤な臓器損傷および死をもたらす場合がある。従って、血栓症は、誤った時機および場所での血餅形成である。
よって、本発明は、血液凝固障害、例えば、心筋梗塞、脳卒中、抹消動脈疾患による四肢喪失または肺塞栓を予防または治療するために血餅の形成を阻害することを目的とする抗凝固および抗血栓処置を提供する。
本明細書互換的に使用されるように、「止血の変調」および「止血の調節」には、止血の誘導（例えば、刺激または増強）、ならびに止血阻害（例えば、低減または低下）が含まれる。
一つの側面において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を投与することにより、対象において止血を低減または阻害するための方法を提供する。本明細書に開示される組成物および方法は、血栓性障害の治療または予防に有用である。本明細書で使用する場合、用語「血栓性障害」には、過剰なもしくは望ましくない凝固もしくは止血活性、または血液凝固亢進状態を特徴とする任意の障害または病態が含まれる。血栓性障害には、血小板粘着および血栓形成を含む疾患または障害が含まれ、血栓形成特性の増大、例えば、血栓の数の増大、若年の血栓症、家族性の血栓症傾向、および異常な部位での血栓症として発現し得る。
別の態様では、併用薬物療法は、血液凝固障害またはこれらの病態に関連する続発性病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。よって、併用薬物療法は、１種類以上の、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物と１種類以上の抗凝固または抗血栓薬を含み得る。
体重管理
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、対象において体重増加または肥満を治療または予防するために使用することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、例えば、遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、薬物の投与に関連する肥満を治療または予防するため、対象の体重を減らすため、または対象の体重増加を減らすもしくは防ぐために使用することができる。このような処置を必要とする対象は、肥満の対象、肥満となる可能性のある対象、過体重の対象、または過体重となる可能性のある対象であり得る。肥満または過体重となる可能性のある対象は、例えば、家族歴、遺伝学、食習慣、活動レベル、薬物摂取、またはそれらの様々な組合せに基づいて特定することができる。
さらに他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、対象において体重減少を促進することにより治療または予防可能な様々な他の疾患および病態に苦しむ対象に投与することができる。このような疾患には、例えば、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、異脂肪血症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、高インスリン血症、冠動脈性心疾患、狭心症、鬱血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸器系障害、数種の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠合併症、女性の生殖に関する健康の不全(poor female reproductive health)（例えば、生理不順、不妊症、排卵不順）、膀胱調節障害（例えば、緊張性尿失禁）；尿酸腎結石症；精神障害（例えば、鬱病、摂食障害、身体醜形障害(distorted body image)、および低い自尊心）が含まれる。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳに対する併用療法に応答して脂肪異栄養症またはインスリン抵抗性を発症することがある。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、in vitroまたはin vivoに関わらず、脂肪生成または脂肪細胞分化を阻害するために使用することができる。このような方法は、肥満を治療または予防するために使用することができる。
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、食欲を抑えかつ／または満腹感を高め、それにより、体重減少を引き起こす、または体重増加を回避するために使用することができる。このような処置を必要とする対象は、過体重、肥満の対象、または過体重もしくは肥満となる可能性のある対象であり得る。この方法は、毎日、または１日おきに、または１週間に１回、一用量を、例えば丸剤の形態で対象に投与することを含んでなり得る。この用量は、「食欲抑制用量」であり得る。
例示的態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、体重増加または肥満を治療または予防するための併用療法として投与することができる。例えば、１種類以上の、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物が、１種類以上の抗肥満薬と組み合わせて投与することができる。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、薬剤性の体重増加を低減するために投与することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、食欲を刺激し得る、または体重増加、特に、水分保持以外の要因による体重増加を招き得る薬物との併用療法として投与することができる。
代謝障害／糖尿病
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、ＩＩ型糖尿病、および／またはその合併症などの代謝障害を治療または予防するために使用することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物の投与は、対象においてインスリン感受性を高め、かつ／またはインスリンレベルを低下させ得る。このような処置を必要とする対象は、インスリン抵抗性またはＩＩ型糖尿病の他の前症状を有する対象、ＩＩ型糖尿病を有する対象、またはこれらの病態のいずれかを発症する可能性のある対象であり得る。例えば、対象は、インスリン抵抗性を有し、例えば、高循環レベルのインスリンを有し、かつ／または高脂血症、脂肪生成不全(dyslipogenesis)、高コレステロール血症、耐糖能異常、高血糖値、Ｘ症候群のその他の症状、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および脂肪異栄養症などの関連病態を有する対象であり得る。
例示的態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、代謝障害を治療または予防するための併用療法として投与することができる。例えば、１種類以上の、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、１種類以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することができる。
炎症性疾患
他の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、炎症に関連する疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、炎症誘発の開始前、誘発時、または誘発後に投与することができる。予防的に使用する場合、この化合物は好ましくは、何らかの炎症性応答または症状に先立って提供される。この化合物の投与により、炎症性応答または症状を予防または軽減することができる。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、アレルギーおよび呼吸器系病態を治療または予防するために使用することができる。本化合物は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染を治療するために使用することができる。
さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、自己免疫疾患、および／または自己免疫疾患に関連する炎症、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎を含む関節炎、ならびに臓器組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、潰瘍性大腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、硬皮症、重症筋無力症、移植拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、およびグレーブス病を治療するために使用することができる。
特定の態様では、１種類以上の、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、単独で摂取しても、または炎症の治療もしくは予防に有用である他の化合物と組み合わせて摂取してもよい。
潮紅
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、障害の症状である潮紅および／または顔面紅潮の発生または重篤度を低減するために用いることができる。例えば、本方法には、癌患者における潮紅および／または顔面紅潮の発生または重篤度を低減するための、単独または他の薬剤と組み合わせての、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物の使用が含まれる。他の側面では、この方法は、閉経期および閉経後の女性における潮紅、および／または顔面紅潮の発生または重篤度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
別の側面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、別の薬物療法の副作用である潮紅および／または顔面紅潮、例えば、薬剤性潮紅の発生または重篤度を低減するための療法として使用することができる。特定の態様では、薬剤性潮紅を治療および／または予防するための方法は、それを必要とする患者に、少なくとも１種類の潮紅誘発化合物と少なくとも１種類の、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物を含んでなる製剤を投与することを含んでなる。他の態様では、薬剤性潮紅を処置するための方法は、潮紅を誘発する１種類以上の化合物と１種類以上のサーチュイン調節化合物を別々に投与することを含んでなり、例えば、ここで、サーチュイン調節化合物と潮紅誘発剤は同じ組成物に処方されていない。別々の製剤を用いる場合、サーチュイン調節化合物、（１）潮紅誘発剤の投与と同時に、（２）潮紅誘発剤と間欠的に、（３）潮紅誘発剤の投与との時間差で、（４）潮紅誘発剤の投与の前に、（５）潮紅誘発剤の投与の後に、および（６）これらの種々の組合せによって投与してよい。例としての潮紅誘発剤としては、例えば、ナイアシン、ラロキシフェン、抗鬱薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャネル遮断薬、および抗生物質が挙げられる。
特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、血管拡張薬または抗高脂血症薬（コレステロール低下薬および脂肪作用薬を含む）の潮紅副作用を低減するために使用することができる。例示的態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、ナイアシンの投与に関連する潮紅を低減するために使用することができる。
別の態様では、本発明は、潮紅副作用の低減を伴う、高脂血症を治療および／または予防するための方法を提供する。別の代表的態様では、この方法は、ラロキシフェンの潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物の使用を含む。別の代表的態様では、この方法は、抗鬱薬または抗精神病薬の潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物の使用を含む。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤、または５ＨＴ２受容体アンタゴニストと併用する（個別にまたは一緒に投与する）ことができる。
特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、潮紅を低減するためにセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）を用いた処置の一部として使用することができる。さらに別の代表的態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、シクロホスファミドおよびタモキシフェンなどの化学療法薬の潮紅副作用を低減するために使用することができる。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬の潮紅副作用を低減するために使用することができる。
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、抗生物質の潮紅副作用を低減するために使用することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、レボフロキサシンと併用することができる。
眼障害
本発明の一つの側面は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたは代謝誘導体から選択される、治療用量のサーチュイン調節剤を患者に投与することにより、視力障害を阻止、低減、またはそうでなければ治療するための方法である。
本発明の特定の側面では、視力障害は、視神経または中枢神経系の損傷によって引き起こされる。特定の態様では、視神経損傷は、緑内障によって発生するものなどの高い眼圧によって引き起こされる。他の特定の態様では、視神経損傷は、神経の膨張によって引き起こされ、これは、視神経炎の場合などの感染症または免疫（例えば、自己免疫）反応に関連する場合が多い。
本発明の特定の側面では、視力障害は網膜損傷により引き起こされる。特定の態様では、網膜損傷は、眼への血流の妨害によって引き起こされる（例えば、動脈硬化症、血管炎）。特定の態様では、網膜損傷は、黄斑の障害によって引き起こされる（例えば、滲出性または非滲出性黄斑変性）。
例示的網膜疾患としては、滲出性加齢性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性、電子人工網膜(Retinal Electronic Prosthesis)およびＲＰＥ移植による加齢性黄斑変性(RPE Transplantation Age Related Macular Degeneration)、急性多源性板状色素上皮症（Acute Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy）、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、癌に付随するおよび関連する自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、中心性漿液性網脈絡膜症、イールズ病、黄斑上膜、網膜格子状変性、細動脈瘤（Macroaneurysm）、糖尿病性黄斑浮腫、アーヴァイン‐ガス黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下新生血管膜（Subretinal Neovascular Membranes）、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎（Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis）、非偽水晶体嚢胞状黄斑浮腫（Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema）、推定眼ヒストプラスマ症候群、滲出性網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性症、ＣＭＶ網膜炎、網膜芽細胞腫、未熟児網膜症、散弾状網膜症、背景糖尿病性網膜症（Background Diabetic Retinopathy）、増殖性糖尿病性網膜症、異常ヘモグロビン症性網膜症（Hemoglobinopathies Retinopathy）、プルチェル網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離症、老年性網膜分離症、テルソン症候群、および白点症候群が挙げられる。
他の例示的疾患としては、眼の細菌感染症（例えば、結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染症（例えば、眼の単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶまたはその他のＨＩＶ関連およびその他の免疫不全関連眼疾患に続発する進行性外側網膜壊死が挙げられる。さらに、眼疾患としては、真菌感染症（例えば、カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラスマ症）、原虫感染症（例えば、トキソプラズマ症）、ならびに眼のトキソカラ症およびサルコイドーシスなどのその他の疾患が挙げられる。
本発明の一つの側面は、化学療法薬（例えば、神経毒性薬、またはステロイドなどの眼圧を上昇させる薬物）による治療中の対象における視力障害の阻止、低減、または治療するための、そのような処置を必要とする対象に本明細書に開示されるサーチュイン調節剤の治療用量を投与することによる方法である。
本発明の別の側面は、眼の手術、または脊髄手術などの腹臥位で実施されるその他の手術を含む手術を受けている対象における視力障害の阻止、低減、または治療するための、そのような処置を必要とする対象に本明細書に開示されるサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによる方法である。眼の手術としては、白内障、虹彩切開術、および水晶体交換が含まれる。
本発明の別の側面は、白内障、ドライアイ、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、および網膜損傷などを含む加齢性眼疾患の阻止および予防的処置を含む処置であって、そのような処置を必要とする対象に本明細書に開示されるサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによる処置である。
本発明の別の側面は、ストレス、化学的侵襲、または放射線によって引き起こされる眼の損傷の予防または治療であって、そのような処置を必要とする対象に本明細書に開示されるサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによる予防または治療である。放射線または電磁気による眼への損傷としては、ＣＲＴ、または太陽光線もしくはＵＶへの曝露によって引き起こされるものを含み得る。
特定の態様では、併用薬物療法は、眼障害もしくはこれらの病態に関連する続発性病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。従って、併用薬物療法は、１種類以上のサーチュイン活性剤と眼障害の治療のための１種類以上の治療薬を含み得る。
特定の態様では、サーチュイン調節剤は、眼圧を低下させるための療法と併用投与することができる。別の態様では、サーチュイン調節剤は、緑内障を治療および／または予防するための療法と併用投与することができる。さらに別の態様では、サーチュイン調節剤は、視神経炎を治療および／または予防するための療法と併用投与することができる。特定の態様では、サーチュイン調節剤は、ＣＭＶ網膜炎を治療および／または予防するための療法と併用投与することができる。別の態様では、サーチュイン調節剤は、多発性硬化症を治療および／または予防するための療法と併用投与することができる。
ミトコンドリア関連疾患および障害
特定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受けると思われる疾患または障害を治療するための方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、治療上有効な量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。ミトコンドリア活性の上昇とは、ミトコンドリアの総数（例えば、ミトコンドリア質量）を維持しつつミトコンドリア活性を上昇させること、ミトコンドリアの数を増加させることによってミトコンドリア活性を上昇させること（例えば、ミトコンドリア生合成を刺激することによる）、またはこれらの組合せを意味する。特定の態様では、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受けると思われる疾患または障害としては、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患または障害が含まれる。
特定の態様では、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受けると思われる疾患または障害を治療するための方法は、ミトコンドリア機能不全に罹患する対象を識別することを含んでなり得る。ミトコンドリア機能不全を診断するための方法には、分子遺伝学的、病理的、および／または生化学的分析を含み得る。ミトコンドリア機能不全に関連する疾患および障害としては、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠陥が哺乳動物におけるこのような疾患または障害の病態生理の発生に寄与している疾患および障害が含まれる。ミトコンドリア活性の上昇から利益を受けると思われる疾患または障害としては、一般に、例えば、遊離ラジカルが媒介する酸化的損傷が組織の変性をもたらす疾患、細胞が不適切なアポトーシスを受ける疾患、および細胞がアポトーシスを受けることができない疾患が挙げられる。
特定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受けると思われる疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、１種類異常のサーチュイン活性化化合物を、例えば、ミトコンドリア機能不全の治療に有用な薬剤、またはミトコンドリア機能不全が関与する疾患もしくは障害に付随する症状の低減に有用である薬剤など、別の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
例示的態様では、治療上有効な量のサーチュイン調節化合物を対象に投与することによる、ミトコンドリア活性の上昇から利益を受けると思われる疾患または障害を治療するための方法を提供する。例示的疾患または障害としては、例えば、神経筋障害（例えば、フリードライヒ失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症など）、ニューロンの不安定性の障害（例えば、発作性障害、片頭痛など）、発育遅延、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、虚血、腎尿細管性アシドーシス、加齢性神経変性および認知機能低下、化学療法疲労（chemotherapy fatigue）、加齢性もしくは化学療法誘発性の閉経または月経周期もしくは排卵の不順、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、低酸素など）、およびミトコンドリア調節不全が含まれる。
筋ジストロフィーとは、神経筋構造および機能の劣化が関与する疾患のファミリーを意味し、多くの場合、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの骨格筋萎縮症および心筋機能不全をもたらす。特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、筋ジストロフィー患者における筋肉機能の能力低下速度の低減、および筋肉機能の状態の改善のために使用することができる。
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア筋症の治療に有用であり得る。ミトコンドリア筋症は、軽度の緩やかに進行する外眼筋の弱体化から重度の致死性である小児筋症および多系統脳筋症までに及ぶ。これらの間である程度の重なりを有するいくつかの症候群が定義されている。筋肉に影響する確立された症候群としては、進行性外眼筋麻痺症候群、カーンズ−セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導障害、小脳失調、および感音難聴を含む）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様症候群）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌス癲癇および赤色ぼろ線維）、肢帯筋分布弱体化(limb-girdle distribution weakness)、ならびに小児筋症（良性、または重度および致死性）が挙げられる。
特定の実施形態では、サーチュイン調節化合物は、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、薬物誘発性毒性損傷、または低酸素による毒性損傷など、ミトコンドリアへの毒性損傷に罹患する患者を治療するために有用であり得る。
特定の実施形態では、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリアの調節不全に関連する疾患または障害を治療するために有用であり得る。
別の態様では、本発明は、老化またはストレスに関連するその他の疾患または障害、糖尿病およびその他の代謝機能不全、ならびに限定されることなく、脂肪肝、肝脂肪変性および肥満を含む関連の病態の治療に使用し得る。本発明は、神経変性疾患、心血管疾患、癌、限定されることなく、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性紅斑性狼瘡および眼炎症を含む炎症疾患、同様に減退したＳＩＲＴ１発現または活性に起因する疾患または障害の治療にも使用し得る。
筋肉性能
他の態様では、本発明は、治療上有効な量のサーチュイン調節化合物を投与することにより筋肉性能を向上させるための方法を提供する。例えば、サーチュイン調節化合物は、身体的耐久力（例えば、運動、肉体労働、スポーツ活動などの身体作業を遂行する能力）の改善、身体疲労の阻止もしくは遅延、血中酸素レベルの上昇、健康な個人のエネルギーの増大、作業を行う能力および耐久力の向上、筋肉疲労の低減、ストレスの低減、心機能および心血管機能の向上、性的能力の改善、筋肉ＡＴＰレベルの増大、および／または血中乳酸の減少のために有用であり得る。特定の態様では、この方法は、ミトコンドリア活性を増強する、ミトコンドリア生合成を増大させる、および／またはミトコンドリア質量を増大させる量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。
スポーツ実行能とは、スポーツ活動に参加した場合の、運動選手の筋肉が性能を発揮する能力を意味する。スポーツ実行能、力、スピード、および耐久力の向上は、筋肉収縮力の増加、筋肉収縮の大きさの増加、刺激と収縮との間の筋肉反応時間の短縮によって測定される。運動選手とは、任意のレベルでスポーツに参加し、その実行能における力、スピード、および耐久力の向上を達成することを求める個人を意味し、例えば、ボディビルダー、自転車選手、長距離ランナー、短距離ランナーなどである。スポーツ実行能の向上は、筋肉疲労を克服する能力、より長時間活動を続ける能力、およびより効果的なトレーニングを行う能力によって表される。
運動選手の筋肉性能に関しては、長時間にわたってより高いレベルの負荷での競技またはトレーニングを可能とする条件を作り出すことが望ましい。
本発明の方法はまた、急性筋肉減少症、例えば、筋萎縮症および／もしくは熱傷に付随する悪液質、床上安静(bed rest)、四肢不動化(limb immobilization)、または胸部、腹腔、および／もしくは整形の大手術を含む病態に関連する筋肉の治療にも効果的であると企図される。
特定の態様では、本発明は、サーチュイン調節剤を含んでなる新規な食事組成物、その作製のための方法、およびスポーツ実行能の改善のためにその組成物を使用する方法を提供する。従って、耐久力を必要とするスポーツおよび激しい筋肉活動を繰り返し必要とする労働を含む広義の運動に関与する人に対して、身体的耐久力を改善する、および／または身体疲労を阻止する作用を有する治療組成物、食品、および飲料が提供される。このような食事組成物は、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物などをさらに含んでなってもよい。
その他の使用
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染症（例えば、インフルエンザ、ヘルペス、もしくはパピローマウイルスによる感染症）を治療もしくは予防するために、または抗真菌薬として用いることができる。特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、ウイルス性疾患の治療のための別の治療薬との併用薬物療法の一部として投与することができる。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、別の抗真菌薬との併用薬物療法の一部として投与することができる。
本明細書に記載のように処置することができる対象としては、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒツジ類、ウシ類、ウマ類、ブタ類、イヌ類、ネコ類、非ヒト霊長類、マウス、およびラットなどの真核生物が含まれる。処理可能な細胞としては、真核細胞、例えば上記の対象由来の細胞、または植物細胞、酵母細胞、および原核細胞、例えば、細菌細胞が含まれる。例えば、調節化合物を家畜動物に投与して、飼育条件により長く耐える能力を改善することができる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、植物の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシス耐性を増大させるために使用することができる。特定の態様では、化合物は、例えば定期的に植物にまたは真菌に適用される。別の態様では、化合物を産生するように植物を遺伝的に改変する。別の態様では、植物および果実が、摘果および出荷の前に化合物で処理され、出荷過程での損傷に対する耐性が強化される。植物種子もまた、本明細書に記載の化合物と接触させることにより、例えばそれを保存することができる。
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、酵母細胞の寿命を調節するために使用することができる。酵母細胞の寿命を延長することが望ましいと思われる状況としては、酵母が用いられるいずれのプロセスをも含まれ、例えば、ビール、ヨーグルト、およびパン製品、例えば食パンの製造である。寿命が延長された酵母を使用することにより、使用する酵母量の削減、またはより長期間にわたる酵母の活性化を得ることができる。遺伝子組換えによるタンパク質産生のために用いられる酵母またはその他の哺乳類細胞もまた、本明細書に記載するように処理することができる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、昆虫の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシス耐性を増大させるために使用することもできる。この態様では、化合物は、益虫、例えば、ハチ、および植物の受粉に関与するその他の昆虫に適用される。特定の態様では、化合物は、ハチミツの製造に関与するハチに適用される。一般に、本明細書に記載の方法は、真核生物などの商業的に重要であり得るいずれの生物へも適用可能である。例えば、本化合物は魚類（水産養殖）および鳥類（例えば、ニワトリおよび家禽）に適用することができる。
より高用量の、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物はまた、サイレンシングを受けた遺伝子の調節および発達過程でのアポトーシスの調節に干渉することによる殺虫剤として使用することもできる。この態様では、化合物は、この化合物が植物ではなく昆虫の幼生に対して生物学的に利用可能となるような当技術分野で公知の方法を用いて植物に適用することができる。
少なくとも繁殖と長寿命との間のリンクを考慮すると、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増強するサーチュイン調節化合物は、昆虫、動物、および微生物などの生物の繁殖に影響を与えるために適用することができる。
４．アッセイ
本明細書で企図されるさらに他の方法には、サーチュインを調節する化合物または薬剤を同定するためのスクリーニング方法が含まれる。薬剤は、アプタマーなどの核酸であってよい。アッセイは、細胞基づく形式または無細胞形式で実施してよい。例えば、アッセイは、サーチュインを調節することが知られている薬剤によってサーチュインを調節することができる条件下で、サーチュインを試験薬剤とともにインキュベートすること（または接触させること）、および試験薬剤の不在下に対しての試験薬剤の存在下におけるサーチュインの調節レベルをモニタリングまたは測定することを含んでなり得る。サーチュインの調節レベルは、基質を脱アセチル化するその能力を測定することによって決定することができる。
例示的基質は、バイオモル（ＢＩＯＭＯＬ）（Plymouth Meeting、ＰＡ）から入手可能なアセチル化ペプチドである。好ましい基質としては、アセチル化Ｋ３８２を含んでなるものなどのｐ５３のペプチドが挙げられる。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１（バイオモル）、即ち、アセチル化ペプチドＡｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓである。その他の基質は、ヒトヒストンＨ３およびＨ４由来のペプチド、またはアセチル化アミノ酸である。基質は、蛍光発性であってよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３、またはその一部であってよい。例えば、組換え型ＳＩＲＴ１は、バイオモルから入手可能である。反応は約３０分間実施し、例えばニコチンアミドで停止させることができる。ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／創薬キット（AK-500、BIOMOL Research Laboratories）を用いてアセチル化のレベルを決定することができる。同様のアッセイが、Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節レベルは、本明細書に記載の１種類以上の化合物の存在下（個別にまたは同時に）におけるサーチュインの調節レベルと比較してよく、これを、陽性対照または陰性対照として用いてよい。アッセイにおいて使用するためのサーチュインは、全長サーチュインタンパク質であってもその一部であってもよい。活性化化合物がＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用すると思われることが本明細書で示されたことから、アッセイにおいて使用するためのタンパク質としては、サーチュインのＮ末端部分、例えば、ＳＩＲＴ１のおよそアミノ酸１〜１７６または１〜２５５；Ｓｉｒ２のおよそアミノ酸１〜１７４、または１〜２５２が含まれる。
特定の態様では、スクリーニングアッセイは、（ｉ）サーチュインと試験薬剤およびアセチル化基質とを、サーチュインが試験薬剤の不在下で基質を脱アセチル化するのに適切な条件下で接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを決定することを含んでなり、ここで、試験薬剤の存在下での基質のアセチル化レベルが試験薬剤の不在下よりも低ければ、その試験薬剤はサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、一方、試験剤の存在下での基質のアセチル化レベルが試験薬剤の不在下よりも高ければ、その試験薬剤はサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
別の態様では、このスクリーニングアッセイは、サーチュインを介したＮＡＤ依存性脱アセチル化の２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース産物の形成を検出し得る。このＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース産物は、サーチュイン脱アセチル化反応の脱アセチル化ペプチド産物と等モル量で形成される。従って、このスクリーニングアッセイは、（ｉ）サーチュインと試験薬剤およびアセチル化基質とを、サーチュインが試験薬剤の不在下で基質を脱アセチル化するのに適切な条件下で接触させること；ならびに（ｉｉ）Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースの形成量を決定することを含んでなり、ここで、試験薬剤の存在下でのＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボースの形成量が増加していれば、その試験薬剤はサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、一方、試験剤の存在下でのＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成が試験薬剤の不在下よりも減少していれば、その試験薬剤はサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
サーチュインを調節する、例えば、刺激する薬剤をin vivoにて同定するための方法は、（ｉ）細胞と試験薬剤、および細胞に進入する能力を有する基質とを、サーチュインが試験薬剤の不在下で基質を脱アセチル化するのに適切な条件下、クラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣの阻害剤の存在下で接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを決定することを含んでなり、ここで、試験薬剤の存在下での基質のアセチル化レベルが試験薬剤の不在下よりも低ければ、その試験剤はサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、一方、試験薬剤の存在下での基質のアセチル化レベルが試験薬剤の不在下よりも高ければ、その試験剤はサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。好ましい基質はアセチル化ペプチドであり、これはまた、さらに本明細書に記載するように、好ましくは蛍光性でもある。この方法はさらに、基質のアセチル化のレベルを決定するために細胞を溶解することも含んでなり得る。細胞に添加される基質の濃度は、約１μＭ〜約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭ〜１ｍＭ、いっそうより好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭの範囲、例えば、約２００μＭであってよい。好ましい基質は、ε−アセチルリジン（Fluor de Lys、FdL）またはＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１などのアセチル化リジンである。クラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣの好ましい阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、これは、約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．１〜１０μＭの範囲、例えば１μＭの濃度で用いてよい。試験化合物および基質と細胞とのインキュベーションは、約１０分〜５時間、好ましくは約１〜３時間行ってよい。ＴＳＡはすべてのクラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣを阻害すること、ならびに例えばＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓなどの特定の基質はＳＩＲＴ２に対しては不十分な基質であり、ＳＩＲＴ３〜７に対してはさらに弱い基質であることから、このようなアッセイを用いてin vivoにてＳＩＲＴ１の調節剤を同定することができる。
５．医薬組成物
本明細書に記載の化合物は、１種類以上の生理学的または薬理学的に許容可能な担体または賦形剤を用いて、従来の方法で処方することができる。例えば、化合物ならびにそれらの薬理学的に許容可能な塩および溶媒和物は、例えば注射（例えば、ＳｕｂＱ、ＩＭ、ＩＰ）、吸入もしくは吹送（口もしくは鼻経由）、または経口、頬側、舌下、経皮、経鼻、非経口、もしくは直腸内投与による投与用として処方することができる。特定の態様では、化合物は、標的細胞の存在する部位、即ち特定の組織、臓器、または体液（例えば、血液、脳脊髄液など）に、局所投与することができる。
本化合物は、全身、および局所または局在投与を含む種々の投与様式用に処方することができる。技術および製剤は一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PAに見出すことができる。非経口投与に関しては、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含む注射が好ましい。注射の場合、本化合物は、溶液中、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的適合性のあるバッファー中に処方することができる。さらに、本化合物は、固体剤形に処方し、使用の直前に再溶解または懸濁させることもできる。凍結乾燥剤形も含まれる。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤を用いた従来の手段よって調製された、例えば、錠剤、ロゼンジ、またはカプセルの形態を採ってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングしてよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態を採ってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成する乾燥品として提供してもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分留植物油）、および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いる従来の手段によって調製してよい。この製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤を含有してもよい。経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように適宜処方してもよい。
吸入による投与の場合（例えば、経肺送達）、本化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスなどの適切な噴霧剤を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレー剤形の形態で好都合に送達することができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量された量を供給するバルブを設けることによって決定され得る。吸入器または吹送器に使用するための、例えばゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方し得る。
本化合物は、例えばボーラス注射または連続注入などの注射による非経口投与用に処方してもよい。注射用製剤は、保存剤を添加して、例えばアンプルまたは多用量容器中の単位投与形として提供してよい。本組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態を採ってもよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの処方剤(formulatory agent)を含有してよい。あるいは、有効成分は、例えば滅菌発熱性物質除去水などの適切な媒体で使用前に構成する粉末の形態であってもよい。
本化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸などの直腸用組成物として処方することもできる。
既述の製剤に加えて、化合物はまた、デポー製剤として処方することもできる。このような長期間作用する製剤は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与してよい。従って、例えば、化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質とともに（例えば、許容される油中のエマルションとして）、もしくはイオン交換樹脂とともに、または、例えば難溶性塩などの難溶性誘導体として処方してよい。制御放出製剤にはパッチも含まれる。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）へ送達するために処方することができる(Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)に総説）。ＣＮＳへの薬物送達の従来の手法としては、神経外科的方法（例えば、脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内在性輸送経路の１つを利用する試みとしての薬剤の分子操作（例えば、それ自体はＢＢＢを通過する能力を持たない薬剤と組み合わせて、内皮細胞表面分子に対して親和性を有する輸送ペプチドを含んでなるキメラ融合タンパク質の作製）；薬剤の脂質溶解性を高めるように設計された薬理学的方法（例えば、水溶性薬剤の脂質またはコレステロール担体とのコンジュゲーション）：ならびに高浸透圧分断(hyperosmotic disruption)によるＢＢＢの完全性の一時的な分断（頚動脈へのマンニトール溶液の注入、またはアンジオテンシンペプチドなどの生物活性薬剤の使用によって得られる）が挙げられる。
リポソームは、容易に注射可能であるさらなる薬物送達系である。従って、本発明の方法では、活性化合物はまた、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは当業者に周知である。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの種々のリン脂質から形成することができる。本発明の方法に使用可能なリポソームは、限定されるものではないが、小単層小胞、大単層小胞、および多層小胞を含むすべての種類のリポソームを包含する。
本明細書に記載の化合物の製剤、特に溶液を作製する別法は、シクロデキストリンの使用を介するものである。シクロデキストリンとは、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、引用することにより本明細書の一部とされるPitha et al.の米国特許第４，７２７，０６４号に詳細に記載されている。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーであり；これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の脂溶性物質を求めるキャビティ(lipophile-seeking cavities)に嵌まり込むことができるいずれの薬物とも包接複合体を形成する。
速やかに崩壊または溶解する剤形は、薬理活性薬剤の迅速な吸収、特に頬側および舌下吸収に有用である。急速融解剤形は、高齢患者および小児患者など、カプレットおよび錠剤などの通常の固体剤形の嚥下が困難である患者にとって有益である。さらに、急速融解剤形により例えば咀嚼剤形に付随する欠点が回避され、この場合、矯味剤の量および患者が活性薬剤の喉のザラザラ感(throat grittiness)を嫌がる程度を決定する上で、活性薬剤が患者の口内に残留する時間の長さが重要な役割を担う。
医薬組成物（美容製剤を含む）は、本明細書に記載の１種類以上の化合物を約０．００００１から１００重量％、例えば、０．００１〜１０重量％または０．１重量％〜５重量％の量で含んでなり得る。他の態様では、医薬組成物は、（ｉ）０．０５〜１０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、（ｉｉ）０．１〜２グラムの１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物は、一般に局所薬物投与に適する局所用担体を含有し、当技術分野で公知のそのようないずれかの物質を含んでなる局所用製剤に組み込まれる。局所用担体は、例えば、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、オイル、または溶液などの所望の形態で組成物を提供するように選択することができ、天然または合成由来の物質からなってよい。選択された担体が、活性薬剤または局所用製剤の他の成分に悪影響を及ぼさないことが好ましい。本明細書における使用のために適切な局所用担体の例としては、水、アルコールおよび他の無毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ならびにワックスなどが挙げられる。
製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、およびゲルであってよい。
本化合物は、軟膏に組み込んでよく、これは一般に、通常にはワセリンまたはその他の石油誘導体に基づく半固体製剤である。用いられる具体的な軟膏基剤は、当業者により理解されているように、最適な薬物送達をもたらし、好ましくは、例えば軟化などの他の所望の特徴も付与するものである。その他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤も不活性、安定、無刺激性、および無感作性であるべきである。
本化合物は、ローションに組み込んでよく、これは一般に、摩擦なく皮膚表面に適用される製剤であり、通常は、活性薬剤を含む固体粒子が水もしくはアルコール基剤中に存在する液体または半液体製剤である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、水中油型の液体油性エマルションを含んでなってよい。
本化合物は、クリームに組み込んでよく、これは一般に、水中油型または油中水型の、粘性液体または半固体エマルションである。クリーム基剤は、水洗可能なものであり、油相、乳化剤、および水相を含有する。油相は、一般に、ワセリン、およびセチルもしくはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールからなり；水相は、必ずというわけではないが通常は、油相よりも体積が大きく、一般には湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上記のRemington'sに説明されるように、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。
本化合物は、マイクロエマルションに組み込んでよく、これは一般に、界面活性剤分子の界面層によって安定化された、熱力学的に安定である、オイルと水などの２つの不混和性液体の透明な等方性分散液である(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9)。
本化合物は、ゲル製剤に組み込んでよく、これは一般に、無機小粒子から形成される懸濁液（２相系）、または担体液体全体に実質的に均一に分布した大有機分子（単相ゲル）からなる半固体系である。ゲルは一般に水性単体液体を用いるが、アルコールおよびオイルも単体液体として使用することができる。
その他の活性薬剤を製剤中に含んでもよく、例えば、その他の抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗生物質、ビタミン、抗酸化薬、および日焼け止め製剤でよく見られるサンブロック剤であり、限定されるものではないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、シンナメート（例えば、オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチレート（例えば、オクチルサリチレート）が含まれる。
特定の局所製剤では、活性薬剤は、製剤のおよそ０．２５重量％〜７５重量％の範囲好ましくは製剤のおよそ０．２５重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくは製剤のおよそ０．５重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは製剤のおよそ１．０重量％〜１０重量％の範囲の量で存在する。
眼の病態は、化合物の例えば全身、局所、眼内注射により、または化合物を放出する徐放性デバイスの挿入により治療または予防することができる。化合物は、薬学的に許容可能な眼用ビヒクルで送達してよく、それにより、この化合物と眼の表面との接触が、化合物を角膜、および例えば前房、後房、硝子体、眼房水、ガラス体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜などの眼の内部領域へ浸透させるのに十分な時間にわたって維持される。薬学的に許容可能な眼用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化剤であってよい。あるいは、本発明の化合物は、ガラス体液および眼房水へ直接注射してもよい。さらなる別法では、本化合物は、眼の治療のために、静脈内注入または注射によるなどの全身投与を行ってもよい。
本明細書に記載の化合物は、無酸素環境下にて保存してよい。例えば、化合物は、Pfizer,IncからのCapsugelなどの経口投与用気密カプセル内に調製することができる。
例えばex vivoにて本明細書に記載の化合物で処理された細胞は、対象に移植片を投与する方法に従って投与することができ、これは、例えば、シクロスポリンＡなどの免疫抑制薬の投与を伴ってよい。医薬製剤の一般的な原理に関しては、読者には、Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996；およびHematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000を参照されたい。
化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって測定することができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用量である。ＥＤ５０は、集団の５０％に対して治療効果を有する用量である。毒性および治療効果の間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）が治療指数である。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を用いてもよいが、非感染細胞への損傷の可能性を最小限に抑え、それにより副作用を低減するために、罹患組織の部位へそのような化合物を標的化する送達系を設計するよう注意を払わなければならない。
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを、ヒトに用いるための用量範囲の設定に使用することができる。そのような化合物の用量は、ほとんどまたはまったく毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入っていてよい。用量は、採用される剤形および使用される投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。いずれの化合物に対しても、治療上有効な用量は、最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。細胞培養で決定されたＩＣ５０（即ち、症状の最大の半分の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度範囲を達成する用量を、動物モデルで設定してよい。このような情報を用いて、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定してよい。
６．キット
本明細書では、例えば、治療目的のキット、または細胞寿命の調節もしくはアポトーシスの調節のためのキットなどのキットも提供される。キットは、本明細書に記載の１種類以上の化合物を、例えば、予め計量された用量で含んでなり得る。キットは、場合により、細胞を化合物と接触させるためのデバイス、および使用説明書を含んでなり得る。デバイスとしては、シリンジ、ステント、および化合物を対象（例えば、対象の血管）へ導入するための、またはそれを対象の皮膚に適用するためのその他のデバイスが含まれる。
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と別の治療薬（併用療法および併用組成物で用いたものと同じ）を、別個の剤形で、互いに連結した形で含んでなる物質の組成物を提供する。本明細書で用いる「互いに連結した形で」という用語は、個別の剤形が一緒に包装されているか、またはそうでなければ互いに結合されている（これにより、個別の剤形が、同一の療法の一部として販売および投与されることが意図されていることが容易に明らかである）ことを意味する。この化合物および他の薬剤は、ブリスターパックもしくはその他の多チャンバーパッケージに一緒に包装されているか、または使用者が分離することができる（例えば、２つの容器間の切り取り線で切り離すことにより）連結されていて別個に封止された容器（ホイルパウチなど）として包装されていることが好ましい。
さらに別の態様では、本発明は、ａ）本発明の化合物；およびｂ）本明細書の他所に記載されるものなどの別の治療薬を、別個の容器に含んでなるキットを提供する。
本方法の実施に際しては、特に断りのない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、および免疫学の従来の技術が用いられ、これらは当業者の技量の範囲内である。このような技術は文献で詳細に説明がなされている。例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual, 第2版, Sambrook, Fritsch and Maniatis編 (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989); DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. 米国特許第号４，６８３，１９５号; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al.編), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer a
n
d Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell編, 1986); Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)参照。
具体例
以上に本発明を全般的に説明したが、本発明は以下の実施例を参照すればより容易に理解され、これらの実施例は、本発明の特定の側面および態様を単に説明するために含めるものであり、本発明を何ら限定するものではない。
使用機器
PDAを用いたLCMS:
Waters Allaince2695-2996/Quattromicro
Agilent-1200/SQD
UV検出を用いた分取LC（分取HPLC）:
Waters-2545/2998 PDA および 2487 UV
Shimadzu -LC-20AP/20AV-UV
Gilson-333,334/115-UV
キラル（Chiral）HPLC:
Waters Alliance-2695/2998 &2996
SFC精製システム:
Thar - SFC-80
Waters SFC - 200
NMR（400 MHz）:
Varian-400 MHz
1H-NMR表形式化は、2014 ACD labsソフトウェアで作成された。
使用したＬＣＭＳ法
取得（Acq）法条件: RND-ABC-6-MIN
カラム: XBridge BEH C18（50mm×4.6mm, 2.5μm）
移動相: A:水中5mM 重炭酸アンモニウム（アンモニアでPH-10）: ACN
時間（分）/%ACN: 0/5, 0.5/5, 1/15, 3.3/98, 5.2/98, 5.5/5, 6.0/5
カラム温度: 35℃, 流量1.3 ml/分
MSパラメータ:
質量範囲: 100-1000
走査時間: 0.5 秒
内部操作遅延（Inter-Scan delay）: 0.1秒
操作時間: 6.0分
取得（Acq）法条件: RND-FA-4.5-MIN
カラム: Acquity BEH C18（50mm×2.1mm, 1.7um）
移動相: A: 水中0.1%FA; B: ＡＣＮ中0.1%FA
時間（分）/%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3
カラム温度: 35℃, 流量:0.6mL/分
MSパラメータ:
質量範囲: 100-1000
走査時間: 0.5秒
内部操作遅延: 0.1秒
操作時間: 4.5分
取得（Acq）法条件: RND-FA-4.5-MIN
カラム: Acquity BEH C18（50mm×2.1mm, 1.7um）
移動相: A: 水中0.1% FA; B:ＡＣＮ中 0.1% FA
時間（分）/%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3
カラム温度: 35℃, 流量: 0.6mL/min
ＭＳパラメータ:
質量範囲: 100-1000
フラグメンター: 100
ステップサイズ（Step Size）: 0.1
操作時間: 4.5分
取得（Acq）法条件: RND-ABC-6.5-MIN
カラム: XBridge BEH C18（50mm×4.6mm, 2.5μm）
移動相: A: 水中5mM 重炭酸アンモニウム（アンモニアでPH-10）: ACN
時間（分）/%ACN: 0/5, 0.5/5, 1/15, 3.3/98, 6.0/98, 6.1/5, 6.5/5
カラム温度: 35℃, 流量1.3 ml/分
ＭＳパラメータ:
質量範囲: 100-1000
フラグメンター: 100
ステップサイズ: 0.1
操作時間: 6.5分
取得（Acq）法条件: RND-ABC-10-MIN
カラム: XBridge BEH C18（50mm×4.6mm, 2.5μm）
移動相: A: 水中5mM 重炭酸アンモニウム（アンモニアでPH-10）: ACN
時間（分）/%ACN: 0/5, 0.5/5, 1.5/15, 7/98, 9.0/98, 9.5/5, 10/5
カラム温度: 35℃, 流量1.3 ml/分
ＭＳパラメータ:
質量範囲: 100-1000
フラグメンター: 100
ステップサイズ: 0.1
操作時間: 10.0分
化学的中間体の実験手順
二環式ピリジンコアの合成
２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチルの合成：
Figure 2017536364
 温度計、還流冷却器、および機械的撹拌機を備えた２Ｌフラスコに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）、（Ｓ）−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（２０５ｇ、１．０４ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１７４ｇ、２．０７ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１Ｌ）を加えた。この反応物を４０℃で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣにより２，６−ジクロロピリジンの消失をモニタリングした。反応が完了した後、固体を濾別し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固し、残渣を１Ｌの酢酸エチルに取った。この溶液を木炭（２００ｇ）とともに周囲温度で２時間撹拌し、木炭を濾別し、さらなる酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮し、粗２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（１８０ｇ、＞１００％）を黄色油状物として得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LRMS(m/z):318.0[M+H]+; HRMS(m/z):[M+H]+C11H13N3O6Clの理論値、318.0493;測定値、18.0492; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H, -NH), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.2３（Ｍ, J = 5.7, 7.9 Hz, 1H, -CHNH), 3.67 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.06 (m, J = 5.8 Hz, 2H, -CHCH2); 13C-NMR (APT) (75 MHz, DMSO-d6): δ 170.93 (C), 170.65 (C), 154.65 (C), 150.59 (C), 138.82 (CH), 127.28 (C), 112.81 (CH), 52.23 (CH3), 51.74 (CH3), 50.20 (CH), 35.31 (CH2).
２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチルの合成：
Figure 2017536364
 温度計、還流冷却器、および機械的撹拌機を備えた５Ｌ三頚フラスコに、粗２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（１８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）、鉄粉（１４６ｇ、２．５９ｍｏｌ）、２−プロパノール（２Ｌ）および水（７００ｍＬ）を充填した。この混合物を４０℃で撹拌し、次に酢酸（１５．５ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、内部温度を７０℃より低く保持するために十分な速度で加えた。この反応物を７０℃で３０分間撹拌したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を４０℃に冷却した後、Ｎａ２ＣＯ３（１６５ｇ、１．５５ｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、それらの固体をテトラヒドロフラン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮した後、残渣をエタノール（１Ｌ）中で１２時間撹拌した。固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（９１ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。
LRMS(m/z):256.0[M+H]+;HRMS(m/z):[M+H]+C10H11N3O3Clの理論値、256.0489;測定値、256.0487; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (br s, 1H, -NHCO), 7.35 (br s, 1H, -NHCH), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43(M, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H, -NHCH), 3.57 (s, 3H, -CO2Me), 2.79 (m, J = 5.1, 16.4 Hz, 2H, -CHCH2); 13C-NMR (APT) (75 MHz, DMSO-d6): δ 170.32 (C), 164.96 (C), 146.13 (C), 140.32 (C), 122.41 (CH), 119.47 (C), 111.31 (CH), 51.81 (CH), 51.39 (CH3), 37.01 (CH2).
（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールの合成
Figure 2017536364
 機械的撹拌機、還流冷却器、および窒素流入口を備えた５Ｌ三頚フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（６０ｇ、１．５８ｍｏｌ）を充填した。このフラスコを氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。この撹拌混合物を０℃に冷却し、次に、内部温度を５℃より低く維持しながら、テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（８１ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が完了した後、この反応物を１６時間還流下で加熱し、ＨＰＬＣにより生成物の出現をモニタリングした。エステルの還元が急速に起こったが、ラクタムの還元は、完全な還元により長時間を要した。この反応物を５℃に冷却し、次に、内部温度を１０℃より低く維持しながら水（６０ｍＬ）を加えた。添加が完了した後、この反応物を１５分間撹拌し、次に、内部温度を５℃より低く維持しながら１５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（水溶液）（６０ｍＬ）を加えた。添加が完了した後、この反応物を１５分間撹拌し、次に、水（１８０ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾別し、テトラヒドロフラン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した後、固体残渣を真空乾燥させ、（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノール（５５ｇ、８１％）を褐色固体として得た。
LRMS(m/z):214.1[M+H]+;HRMS(m/z):[M+H]+C9H13N3OClの理論値、214.0747;測定値、214.0743;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.60 (br s, 1H, -NHCH(CH2)2OH), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H, -NHCH2), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H, -OH), 3.56 (m, J = 5.8 Hz, 2H, -CH2OH), 3.47 (m, 1H, -NHCH(CH2)2OH), 3.22(M, J = 2.7, 11.1 Hz, 1H, -NHCHH’), 2.84 (m, J = 1.6, 6.7, 11.1 Hz,1H, -NHCHH’), 1.65 (m, J = 6.7 Hz, 1H, -CHH’CH2OH), 1.54 (m, J = 6.3 Hz, 1H, -CHH’CH2OH); 13C-NMR (APT) (75 MHz, DMSO-d6): δ 146.75 (C), 134.44 (C), 128.20 (C), 118.97 (CH), 110.59 (CH), 57.97 (CH2), 47.47 (CH), 43.99 (CH2), 36.60 (CH2).
（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
 ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノール（５；５０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９５ｇ、０．９３６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を均質になるまで周囲温度で撹拌した後、０℃に冷却した。温度を０〜５℃に維持しながら、反応混合物にＰＯＣｌ３（５４ｇ、０．３５１ｍｏｌ）を滴下した。冷却を停止し（removed）、ＨＰＬＣにより出発アルコールの消失をモニタリングしながらこの反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応が完了した後、１．２Ｍ ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（４×３００ｍＬ）で抽出し、合わせたＨＣｌ層を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３００ｍＬ）で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２層のこのセットを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、木炭（５０ｇ）で処理した。この混合物を３時間周囲温度で撹拌し、濾過し、この木炭をＣＨ２Ｃｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄溶液を濃縮乾固し、固体残渣を真空乾燥させ、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３０ｇ、６６％）を灰白色の結晶性固体として得た。
LRMS(m/z):196.1[M+H]+; HRMS(m/z):[M+H]+C9H11N3Clの理論値、196.0642;測定値、196.0637;1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (br d, J = 4.5 Hz, 1H, -NH), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (m, J = 5.0 Hz, 1H, CHNH), 2.95-3.13(M, 2H, -NCH2CH2CHNH), 2.77 (m, 2H, -NCHH’CHNH), 1.98 (m, J = 5.0 Hz, 1H, -NHCHCHH’CH2N), 1.86 (m, J = 6.9 Hz, 1H, -NHCHCHH’CH2N); 13C-NMR (APT) (75 MHz, DMSO-d6): δ 153.45 (C), 144.50 (C), 134.32 (CH), 133.19 (C), 109.73 (CH), 59.88 (CH2), 53.07 (CH2), 50.08 (CH), 38.38 (CH2).
２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｒ）−ジメチルの合成
Figure 2017536364
 窒素下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３０ｍＬ）中の２−アミノコハク酸（Ｒ）−ジメチル塩酸塩（２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（２１．２５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１２．２１ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを次にシリカゲルカラムに添加し、（９：１）Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した画分を濃縮して、所望の生成物（１６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、３９．０％）を得た。
LCMS(m/z)318.1[M+H]+.
２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｒ）−メチルの合成
Figure 2017536364
 イソプロパノール（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｒ）−ジメチル（１６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃に加熱した鉄（１４．０６ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物に、酢酸（１．４４２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して乾燥させた。反応粗生成物をエタノールから再結晶化して所望の生成物（１１．５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
LCMS(m/z)256.1[M+H]+.
（Ｒ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８．５４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｒ）−メチル（１１．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰因気下、０℃で滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら水（８ｍＬ）でクエンチした（quenched）。添加が完了した後、反応物を１５分間撹拌した。次に、内部温度を５℃未満に維持しながら、１０ｍＬの１５％（Ｗ／Ｗ）ＮａＯＨ（水溶液）を添加した。添加が完了した後、反応物を１５分間撹拌した。後処理を完了するために、１２ｍＬの水を添加し、次に混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３：７）で溶出した。回収した画分を濃縮して、所望の生成物（６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、６０．１％）を得た。
LCMS(m/z)214.1[M+H]+.
（４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノール（７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８．２７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を均一になるまで室温で撹拌し、次に０℃に冷却した。次に、０℃〜５℃に温度を維持しながら、ＰＯＣｌ３（４．５８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、１００ｍＬの１．２Ｍ ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮固化した。固体残渣を真空乾燥させた。粗生成物８ｇをシリカゲルカラムに添加し、７０％ＥｔＯＡｃ／石油（Pet）エーテルで溶出した。回収した画分を濃縮して所望の生成物（５．２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
LCMS(m/z)195.9[M+H]+.
２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチルの合成
Figure 2017536364
 ４０．０ｇ（２０７ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、８７．７ｇ（４１４ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸ジメチルエステル塩酸塩、および６９．６ｇ（８２９ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の混合物に、６００ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。混合物を、ＨＰＬＣにより２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの消失をモニタリングしながら、４０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾別し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空濃縮した後、残渣を、１０／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（６０ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
LCMS(m/z)332.1[M+H]+.
３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）
プロパン酸（Ｓ）−メチルの合成
Figure 2017536364
２０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）の２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル、および１６．８ｇ（３０１ｍｍｏｌ）の鉄粉の混合物に、３７５ｍＬの２−プロパノール、次いで、１２５ｍＬの水を添加した。この撹拌混合物に５．５ｇ（９０．３ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた後、反応物を１時間還流下で撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応を出発材料の消失に関してモニタリングした。反応が完了した後、固体を濾別し、２−プロパノールで洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固した後、残渣を真空乾燥させ、１５ｇ（８１％）の生成物を暗黄色固体として得た。これを、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS(m/z)270.1[M+H]+.
（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールの合成
Figure 2017536364
２６０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１７．７８ｇ（１３３．３ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ３の溶液に、Ｎ２下で、ＴＨＦ中の２００ｍＬの２Ｍ ＬｉＡｌＨ４を、ガスの発生を制御する速度で滴下した。これにより、ＴＨＦ中のアラン（ＡｌＨ３）の溶液を得た。別のフラスコで、４６０ｍＬのＴＨＦ中の２６．０ｇ（９６．４ｍｍｏｌ）の３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルの溶液をＮ２下で製造した後、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。これにアラン溶液を撹拌しながら２時間かけて滴下した。添加が完了した際に、冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度まで温めた。１．５時間後、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。次に、６５ｍＬの水中の１７．６ｇのＮａＯＨの溶液を、Ｈ２の発生を制御するようにゆっくり加えた。懸濁液を１８時間撹拌した後、固体を濾別した。沈澱を酢酸エチルで洗浄した後、濾液および洗浄液を真空濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％メタノールへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１５．２１ｇ（６９％）の黄色〜橙色固体を得た。
LCMS(m/z)228.1[M+H]+.
（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
１２ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールに１６０ｍＬの４８％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ水溶液を加えた後、反応物を９０℃で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応を出発アルコールの消失に関してモニタリングした。反応が完了した後、周囲温度まで冷却し、その後、１．２ＭのＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８となるまで加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、２／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６．０ｇ（５５％）の生成物を淡黄色固体として得た。
LCMS(m/z)210.1[M+H]+.
四置換二環式ピリジンコアの合成
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジンの合成
Figure 2017536364
硝酸（１．５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を硫酸（２．５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、窒素下、０℃で撹拌した。次に、２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（０．５００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を、砕いた氷でクエンチし、ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて所望の生成物（０．３００ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ、収率４６．８％）を淡黄色固体として得た。
LCMS(m/z)206.8[M+H]+.
２−（（６−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチルの合成
Figure 2017536364
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ））中の２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２４３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（４３０ｍｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。次に、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得た。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出した。回収した画分を減圧下で濃縮して所望の生成物（２５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を黄色ガム状液体として得た。
LCMS(m/z)339.1(M+H)+.
２−（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチルの合成
Figure 2017536364
４０℃で撹拌した、イソプロパノール（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２−（（６−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（６．０ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）および鉄（５．０５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（１．５５３ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（４．０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
LCMS(m/z)269.9[M+H]+.
（Ｓ）−２−（６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールの合成
Figure 2017536364
窒素下で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）中の塩化アルミニウム（０．１７３ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（２．２２０ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）をガスの発生を制御する速度で滴下した。これによりＴＨＦ中のアラン（ＡｌＨ３）溶液を得た。別のフラスコ内で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中の２−（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（０．２５０ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で調製し、これにアラン溶液を１５分間にわたり−７８℃で滴下した。添加が完了した際に、冷却浴を除去し、反応物を周囲温度に温めた。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を０℃にて１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を淡黄色固体として得た。
LCMS(m/z)228.2[M+H]+.
（４Ｓ）−７−クロロ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン合成
Figure 2017536364
（Ｓ）−２−（６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノール（１．８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナに添加し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。回収した画分を濃縮して所望の生成物（０．９００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を淡黄色固体として得た。
LCMS(m/z)210.2[M+H]+.
塩素カップリング反応
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（４Ｓ）−メチルの合成
Figure 2017536364
無水ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＴＥＡ（１７．７７ｍＬ、１２７．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３４ｍｇ、１．２７５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３００ｐｓｉの一酸化炭素下で、１１０℃で２０時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、ＤＣＭ中２％メタノールで溶出）によって精製して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボン酸（４Ｓ）−メチル（３ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、収率５３．５％）を淡褐色固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ値：０．２）。
LCMS(m/z)220.3[M+H]+.
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
１−ブタノール（３００ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（２５．２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（６５．１ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．０２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７．３１ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。ｎ−ブタノール溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタン（１：１）で３回（３×２５０ｍＬ）粉末化して、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２５ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、６２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．２）。
LCMS(m/z)252.9[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.92 - 2.71(M, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.81(M, 1H).
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１０．５０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（２１．７０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．６８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびｘ−ｐｈｏｓ（４．８７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタン（１：１）で３回（３×１００ｍＬ）粉末化して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１１．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、６５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．３）。
LCMS(m/z)253.1[M+H]、Rt=2.86分.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.97 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H), 7.28 - 7.11(M, 1 H), 6.94 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 6.74 ( d, J=7.67 Hz, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 4.08 - 3.98 (m, 1 H), 3.36 - 3.12(M, 3 H), 2.99 - 2.89 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.17 - 2.10 (m, 2 H).
（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２９．１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気した。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５７４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．４３７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応物質をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。回収した画分を濃縮して、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を白色固体として得た。
LCMS(m/z)306.1(M+H)+.
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
室温にて、２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．９１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌおよび炭酸セシウム（４．６６ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間アルゴンで脱気した。次に、固体酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．２１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）およびｘ−ｐｈｏｓ（６．８２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を１回で反応物中に添加した。反応混合物を１０５℃で３〜４時間撹拌した。反応物をセライト床で濾過し、濃縮した。粗材料を取出し、酢酸エチル中に溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をｎ−ペンタン（３×５０ｍＬ）で粉末化した。得られた固体をBuchner漏斗で濾過し、ｎ−ペンタンですすぎ、所望の生成物（４ｇ、８６％）として回収した。
LCMS(m/z)321.3(M+H)+.
（９Ｓ）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）、水（４ｍｌ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（５．４６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．９９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２５℃で撹拌し、アルゴンガスで２０分間パージした。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２２７ｍｇ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で取り出した。溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。回収した画分を濃縮して灰白色固体（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
LCMS(m/z)321.2[M+H]+.
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
 １−ブタノール（３００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８．４９ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３０．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、２５℃で撹拌し、アルゴンガスで２０分間パージし、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．２７４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１８４ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。濃縮する前に、残渣をＤＣＭ（７００ｍＬ）中に取り出した。溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色半固体粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンで洗浄することによって精製し、灰白色生成物（９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。
LCMS(m/z)267.3(M+H)+.
（４Ｓ）−９−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
１，４−ジオキサン（１４．４ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．９００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（０．８８２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびトリリン酸カリウム（２．７３ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３９３ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．４０９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗（４Ｓ）−９−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．７００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)267.0[M+H]+.
（２Ｒ）−２−エチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（９００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−エチルモルホリン（１０６０ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１０３２ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で撹拌し、室温で１５分間脱気し、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（１２０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出した。回収した画分を減圧下で濃縮し、高真空乾燥させて（２Ｒ）−２−エチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（７５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を淡黄色固体として得た。
LCMS(m/z)275.3[M+H]+.
（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．８００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．９４２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．９１８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気した。次に、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（ＩＩ）（０．１０６ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次に、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）で溶出した。回収した画分を濃縮して、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．７８０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率６８％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)275.3[M+H]+.
（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．８００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．９４２ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．９１８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気した。次いで、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．１０６ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次に、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ値：０．２）によってモニタリングした。反応物をセライトで濾過し、溶媒を完全に蒸留した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出した。回収した画分を濃縮して、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．８００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)275.0[M+H]+.
（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．００ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（１．１７７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１．１４７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気した。次いで、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（ＩＩ）（０．１３３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．８２０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を得た。粗生成物を中性アルミナに添加し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．８２０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)275.2[M+H]+.
２−シクロプロピル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−モルホリンの合成
Figure 2017536364
０℃で撹拌した、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シクロプロピルモルホリン（０．６５０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５７４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を１５分間脱気し、シンナミルクロロ［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリン（imidazolidinyliin）］Ｐｄ（ＩＩ）（３．３２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１５ｍｌの水でクエンチし、１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し粗化合物を得た。粗生成物を１００−２００シリカゲルカラムに添加し、２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して生成物２−シクロプロピル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)287.2[M+H]+.
２，２−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルモルホリン（１．１７７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１．１４７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気した。次いで、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．１３３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続けてブライン溶液で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、ＤＣＭで溶出し、２，２−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．８００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を白色固体として得た。
LCMS(m/z)275.0[M+H]+.
（９Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
室温にて、窒素雰因気下で、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．６６３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．５３５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体［１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（１．５４９ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗残渣を得た。粗残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、続けてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ、１：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（９Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）−６，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４ａＨ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を薄緑色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ０．３、溶離剤：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS(m/z)313.2[M+H]+.
（９Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．６６３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．５３５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気した。次に、［１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）（１．５４９ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物をセライトで濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。回収した画分を濃縮して、（９Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ、１．８６８ｍｍｏｌ、収率７８％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)313.3[M+H]+.
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．３ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．３９８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．３２１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気し、次いで、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．０３７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を褐色固体（ＴＬＣ溶離剤：８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）として得た。粗生成物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して（８５：１５）混合物を得て、ＳＦＣによってさらに精製して、純粋な（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．１５１ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を灰白色固体として得た。
分析的ＳＦＣ条件：ピーク（Peak）−ＩＩカラム／寸法：
Chiralpak AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２ ：７０．０％
％Ｃｏ溶媒 ：３０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量 ：３．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
温度 ：２６．８℃
ＵＶ ：２１２ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法 ：Chiralpak AD-H（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２ ：７５％
％Ｃｏ溶媒 ：２５．０％（ＭｅＯＨ）
総流量 ：１００．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
ＵＶ ：２１２ｎｍ
堆積時間 ：１．８分
ロード／ｉｎｊ：５．５ｍｇ
LCMS(m/z)313.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 4.9 Hz,1H), 5.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.50 (qd, J = 3.2, 2.2, 1.6 Hz,1H), 2.31 - 2.13(M, 1H), 2.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.72 (dt, J = 7.0, 3.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H).
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
ＲＴで、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（０．０６２ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．６６３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．５３５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に添加した。反応混合物をさらに１０分間脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮して褐色残渣を得た。残渣を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）との間に分配した。有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（ＴＬＣ溶離剤：８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ値：０．４、ＵＶ活性）を得た。粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製し、生成物を石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出し、（３０：７０）の鏡像異性体の混合物を得て、それをさらにＳＦＣ精製して（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．１２５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率１６．４６％）を褐色固体として得た。
分析的ＳＦＣ条件：ピーク（Peak）Ｉ（主要）
Chiralpak AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２ ：７０．０％
％Ｃｏ溶媒 ：３０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量 ：３．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
温度 ：２６．８℃
ＵＶ ：２１２ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Chiralpak AD-H（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２ ：７５％
％Ｃｏ溶媒 ：２５．０％（ＭｅＯＨ）
総流量 ：１００．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
ＵＶ ：２１２ｎｍ
堆積時間 ：１．８分
ロード／ｉｎｊ：５．５ｍｇ
LCMS(m/z)313.31[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 2.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.6 Hz, 1H).
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３０ｍＬ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．７５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（１．０９６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１．２０４ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気し、次いで、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．０９３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下で完全に濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。回収した画分を濃縮し、得られた残渣をキラルＳＦＣ分離で精製して純粋な（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．４５０ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．４、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
分析的ＳＦＣ条件：ピーク（Peak）−Ｉ
カラム／寸法：Chiralpak AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２ ：６０．０％
％Ｃｏ溶媒 ：４０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量 ：４．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
温度 ：２６．８℃
ＵＶ ：２１５ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Chiralpak AD-H（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２ ：６５．０％
％Ｃｏ溶媒 ：３５．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流量 ：１００．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
ＵＶ ：２１５ｎｍ
堆積時間 ：２．２分
ロード／ｉｎｊ：５０．０ｍｇ
LCMS(m/z)327.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.33(M, 1H), 3.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.50 (p, J = 1.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 3H), 1.61 - 1.32(M, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 1H).
（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
Figure 2017536364
ＫＯｔＢｕ（０．８０３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍＬ）中の（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．７５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（１．０９６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を撹拌し、室温にてアルゴンで１５分間脱気し、次いで、（１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．０９３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、完全に濃縮し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ溶離剤：８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して（６９：３１）混合物を得て、ＳＦＣによってさらに精製して、純粋な（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を淡黄色固体として得た。
分析的ＳＦＣ条件：ピーク（Peak）−ＩＩ
カラム／寸法：Chiralpak AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、５ｕ
％ＣＯ２ ：６０．０％
％Ｃｏ溶媒 ：４０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量 ：４．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
温度 ：２６．８℃
ＵＶ ：２１５ｎｍ
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Chiralpak AD-H（２５０×３０）ｍｍ
％ＣＯ２ ：６５．０％
％Ｃｏ溶媒 ：３５．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流量 ：１００．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
ＵＶ ：２１５ｎｍ
堆積時間 ：２．２分
ロード／ｉｎｊ：５０．０ｍｇ
LCMS(m/z)327.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.89 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 6.55 (br d, J=3.95 Hz, 1 H), 5.89 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 4.49 (dt, J=12.44, 1.78 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=13.15 Hz, 1 H), 3.48 (br s, 1 H), 3.15 - 2.96 (m, 2 H), 2.94 - 2.80 (m, 1 H), 2.74 - 2.56 (m, 2 H), 2.55 - 2.41(M, 2 H), 2.12 - 1.84 (m, 1 H), 1.82 - 1.64 (m, 3 H), 1.58 - 1.32(M, 3 H), 1.32 - 1.08 (m, 1 H).
（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（７８３ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ（不均等鏡像異性体混合物を有するＳ−異性体））の脱気溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７４ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびUmicore触媒（３３．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル中１〜３％のメタノール）によって精製して、４００ｍｇの（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを得た。キラルＨＰＬＣは、５３：４４の鏡像異性体混合物を示し、この鏡像異性体の不均等混合物をキラル分取ＨＰＬＣによって精製して２つの別々のピークを（キラル分取条件：４ｇ〜４０％−１００ｂａｒ １０ メタノール中０．５％ＤＥＡ、Chiralpak AD-H（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ））、最も早い溶離ピーク：２１０ｍｇ（ピーク−Ｉ、０．６７３ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４）、および最も遅い溶離ピーク：３１０ｍｇ（ピーク−ＩＩ、３１０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体として（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）得た。
LCMS(m/z)313.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.92 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 6.56 ( d, J=4.38 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 4.43 ( d, J=12.28 Hz, 1 H), 3.93 ( d, J=12.28 Hz, 1 H), 3.87 - 3.72(M, 1 H), 3.10 - 2.83(M, 2 H), 2.82 - 2.71(M, 1 H), 2.70 - 2.55 (m, 3 H), 2.46 - 2.18 (m, 1 H), 2.11 - 1.86 (m, 2 H), 1.86 - 1.65 (m, 2 H), 1.55 - 1.32(M, 2 H).
（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、（不均等鏡像異性体混合物を有するＲ−異性体）３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（７８３ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７４ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびUmicore触媒（３３．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル中１〜３％のメタノール）によって精製して、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを得た。カラムクロマトグラフィー後、５００ｍｇの化合物を単離し、キラルＨＰＬＣは３６：６３の鏡像異性体混合物を示し、この鏡像異性体の不均等混合物をキラル分取ＨＰＬＣによって精製して２つの別々のピークを（キラル分取条件：４ｇ−４０％−１００ｂａｒ １０ メタノール中０．５％ＤＥＡ、キラルパック、ＡＤ−Ｈ（４．６＊２５０）ｍｍ５ｕ）、最も早い溶離ピークとして：１４０ｍｇ（ピーク−Ｉ）および最も遅い溶離ピークとして：３１０ｍｇ（ピーク−ＩＩ、３１０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、２２％）を白色固体（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４）として得た、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.92 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 6.56 ( d, J=4.60 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J=12.50, 1.86 Hz, 1 H), 3.93 ( d, J=12.50 Hz, 1 H), 3.81 (td, J=4.88, 2.74 Hz, 1 H), 3.07 - 2.88 (m, 2 H), 2.80 - 2.55 (m, 4 H), 2.48 - 2.27 (m, 1 H), 2.01 - 1.88 (m, 2 H), 1.85 - 1.65 (m, 2 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.36 - 1.20 (m, 1 H).
塩基性尿素中間体
（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
窒素下、０℃で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（１．７６８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、その後冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。続けて有機層を水（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗残渣を、溶離剤として３０％〜７０％の（１００−２００メッシュ）勾配混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇ（６６％）の標題化合物を灰白色物質として得た。
LCMS(m/z)316.2(M+H)+.
（４Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ピラジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中のＤＰＰＡ（３５４８ｍｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌し、２時間ＲＴまで温めた。次に、（４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１００９ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して半純粋化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで抽出した。画分を回収し、所望の生成物（１．４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
LCMS(m/z)317.2(M+H)+.
（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＤＩＰＥＡ（３１．９ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）、続けてＤＰＰＡ（１５．０９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中のニコチン酸（４．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、２時間撹拌した。次いで、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５．０１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中１％メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、収率３２．９％）を得た。
LCMS(m/z)316.2(M+H)+.
（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ０℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中のピラジン−２−カルボン酸（４．０８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドリン酸ジフェニル（１４．１９ｍｌ、６５．８ｍｍｏｌ）、続けてＴＥＡ（２２．９４ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に温め、３時間撹拌を続けた。次に、固体の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して還流させた。反応物を２時間還流で撹拌し、その後ＲＴに冷却し、一晩撹拌を継続した。翌日、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。濃残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した：３３０ｇカラム、１００ｍｌ／分、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、３０分間。生成物を含有する画分を合わせ、所望の生成物を黄色油状物として得た。この油状物にＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮した。これによって生成物は薄黄色固体（６．９ｇ、収率７６％）へ結晶化した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=12.61 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.68 - 7.99 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (dt, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.22(M, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H); LCMS(m/z)316.9 (M+H)+.
（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ピリダジン−４−カルボン酸（０．５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアジドリン酸ジフェニル（１．３０８ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１１１ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、０℃で撹拌した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．４７３ｇ、２．４１７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタン（１：１）で粉末化することによって精製して、生成物（３２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率２３％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)316.9[M+H]+.
（４Ｓ）−Ｎ−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（７５８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．３５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（４１７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％メタノール）によってモニタリングした。反応混合物を２５ｍｌの水でクエンチし、２５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を１００−２００シリカゲルカラムに添加し、３％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して純粋な化合物（４Ｓ）−Ｎ−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、収率２０．６３％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)357.9[M+H]+.
改良された（Advanced）中間体の合成
３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したトルエン（２５ｍＬ）中のピコリン酸（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドリン酸ジフェニル（２．２３５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１３２ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をトルエンで洗浄して化合物３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（６００ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ、収率２９．０％）を得た。
LCMS(m/z)241.2[M+H]+.
（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 2017536364
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−２−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）および（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密閉試験管に入れた。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ中に溶解し、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して純粋な化合物（１．１ｇ、２１％）を得た。
LCMS(m/z)225.2[M+H]+.
（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 2017536364
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン−２−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を密閉試験管に入れた。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌し、その後室温に冷却し、ＭｅＯＨ中に溶解し、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を２−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．２ｇ、２２％）を得た。
LCMS(m/z)225.2[M+H]+.
（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2017536364
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２．７２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．９２６ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した。これに、２−クロロピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）を約１５分間かけて分割して添加し、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温にし、続けて０℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ）によって精製して、（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン（１．６ｇ、８．８３９ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を灰白色固体として得た。
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 2017536364
６−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃で、撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．３１６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（５．６１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して所望の生成物（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
LCMS(m/z)225.9[M+H]+.
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 2017536364
６−クロロピラジン−２−アミン（０．９８０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．３４８ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を密封試験管に入れ、１３０℃で１６時間加熱し、次いで反応混合物をメタノールおよび氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率２８．２％）を得た。
LCMS(m/z)265.1[M+H]+.
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2017536364
窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１０．２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．６３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロピリミジン−４−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて分割して添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、５０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した画分を濃縮して所望の生成物（３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を灰白色固体として得た。
LCMS(m/z)226.2[M+H]+.
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2017536364
室温にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．８１７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を１分間かけて添加し、室温で１５分間撹拌し、次いで２−クロロピリミジン−４−アミン（２．０５９ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を室温で分割して添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４．０ｇの粗化合物を得た。粗化合物を、１００−２００シリカゲルメッシュを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して純粋な化合物（２．５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
LCMS(m/z)226.2[M+H]+.
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンの合成
Figure 2017536364
 ２−クロロピリジン−４−アミン（１．４５９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．０ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウム（０．５２２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌し、反応の進行をモニタリングした。反応混合物をＭｅＯＨ中に溶解させ、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４．０ｇの粗化合物を得た。粗化合物を、１００−２００シリカゲルメッシュを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（２．５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を得た。
LCMS(m/z)225.3[M+H]+.
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンの合成
Figure 2017536364
 ２−クロロピリジン−４−アミン（４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．０５６ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．７１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で密閉試験管に入れた。反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ、続けて水でクエンチした。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、完全に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、回収した画分を濃縮して所望の生成物（２．２５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率３１．９％）を得た。
LCMS(m/z)225.0[M+H]+.
（Ｓ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−アミン（２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．７４１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて分割して添加した。次いで、反応物を３０℃で約１０分間撹拌した。上記反応物に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．０８８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を０℃にて氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で完全に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得た。粗生成物を石油エーテルで粉末化した。
LCMS(m/z)182.2[M+H]+.
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 カルボノクロリド酸フェニル（２．９０ｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中のピリジン（３．１２ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１５分間撹拌し、続いて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．５ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を同一温度で添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣによってモニタリング）、氷冷水を添加し、分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を６０−１２０（シリカゲル）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルにて溶出して所望の生成物（１．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率４２％）を薄褐色固体として得た。
LCMS(m/z)218.1(M+H)+.
ピリジン−３−イルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（２．１６３ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３７５ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−アミン（１．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。回収した画分を濃縮して所望の生成物（１．３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、５７％）を白色固体として得た。
LCMS(m/z)215.1(M+H)+.
ピリミジン−２−イルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（２．１４０ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３６１ｍＬ、１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムに添加し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。回収した画分を濃縮して所望の生成物（１．６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、６１．７％）を得た。
LCMS(m/z)216.3(M+H)+.
（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌した、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（１．３９７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２１ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して所の望生成物（１．４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
LCMS(m/z)233.2(M+H)+.
（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（１．０６４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５０ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（１．３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た。
LCMS(m/z)268.1(M+H)+.
（５−エチルピラジン−２−イル）カルバミン酸フェニル
Figure 2017536364
 室温で、ピリジン（１．０５１ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（１．３２４ｍＬ、１０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中に溶解した５−エチルピラジン−２−アミン（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温にし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤として石油エーテル中１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００−２００メッシュ）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、８１％）を灰白色のふわふわとした固体として得た。
LCMS(m/z)244.2(M+H)+.
（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）カルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 ０℃で、ピリジン（０．５９８ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中カルボノクロリド酸フェニル（０．９２８ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、ＲＴで３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中に溶解した５−シクロプロピルピラジン−２−アミン（１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤として石油エーテル中１０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（１．４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、７２％）を灰白色のふわふわとした固体として得た。
LCMS(m/z)256.2(M+H)+.
（６−エトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 室温で、ピリジン（０．９３０ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（１．４６３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−エトキシピラジン−２−アミン（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４０分間撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して所望の生成物（１．６５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を黄色固体として得た。
LCMS(m/z)260.2(M+H)+.
ピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 窒素下、２５℃で撹拌したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（１．０７０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６６５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のピリダジン−３−アミン（０．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分間かけて添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、有機相を水３ｍＬ、飽和ブライン３ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を白色固体として得た。化合物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
LCMS(m/z)216.2(M+H)+.
ピリミジン−４−イルカルバミン酸フェニルの合成
Figure 2017536364
 窒素下、２５℃で撹拌したＤＣＭ（１５ｍＬ）中のカルボノクロリド酸フェニル（１．０７０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６６５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分間かけて滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機相を水３ｍＬ、ブライン３ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を灰白色固体として得た。粗化合物をヘキサンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて所望の生成物（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
LCMS(m/z)215.9(M+H)+.
改良された（Advanced）二環式中間体の合成
（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の（４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４９９．５ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３６８ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４８６ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１１０１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、その後水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨによって精製して、所望の生成物（４５０ｍｇ、４９％）を得た。
LCMS(m/z)555.9(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ３０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（８０３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４２３ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を添加し、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、室温で、ＴＥＡ（１．６５７ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）、続けて（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよび粗ＬＣＭＳによってモニタリングした。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭへと抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を、シリカゲルを固定相（１００−２００メッシュ）として、かつ２−３％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を回収し、減圧下で濃縮して純粋な生成物０．４ｇを灰白色固体として得た（４５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３０％）。
LCMS(m/z) 504.3(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の（４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５４５ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４９３ｍＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５３０ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１２０１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、その後室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これを逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨによって精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、４９％）を得た。
LCMS(m/z)556.3(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ４０ｍＬのＴＨＦ（密閉試験管）中の（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（８５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３２４ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、３０分間撹拌した。この反応混合物に、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（９３８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃１６時間で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００−２００メッシュ、ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製して、（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（９００ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た（ＴＬＣ溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．３）。
LCMS(m/z)557.3(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７２３ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３５１ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ＴＥＡ（１．６５０ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、その後室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、逆相カラムによって精製し、８３％の（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨで溶出して、純粋な化合物（３００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
LCMS(m/z)557.4(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５８３ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６４４ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１３２８ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を１分間かけて添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、その後水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して６００ｍｇを得た。粗化合物を逆相カラムによって精製し、９０％（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨで溶出して、所望の化合物（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
LCMS(m/z)557.2(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．６４４ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５８３ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（１３２２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を逆相カラムによって精製し、９３％（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨで溶出して、所望の生成物（４５０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を得た。
LCMS(m/z)556.4(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．０９６ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３８９ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（８８５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗化合物を逆相カラムによって精製し、９０％（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨで溶出して、純粋な化合物（３５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
LCMS(m/z)557.0(M+H)+.
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．７４ｍＬ）およびトリホスゲンの溶液を添加し、窒素下、室温で３０分間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）（２．２０４ｇ）中の（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン（２．２０４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に取り出した。溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６０：２０）で溶出し、回収した画分を濃縮して所望の生成物（６００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２８％）を灰白色半固体として得た。
LCMS(m/z)556.3(M+H)+.
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 窒素下、室温で３０分間撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１０５ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２８２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）エタンアミン（３８７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相カラムによって精製し、２５−３０％（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨで溶出して最終生成物（２５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を得た。
LCMS(m/z)401.1(M+H)+.
４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２０℃で続けて、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（３６１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（８５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、３％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５９ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を得た。
LCMSm/z)67.3(M+H)+.
３−メチル−４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２０℃で続けて、Ｃｓ２ＣＯ３（２４６９ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびｘｐｈｏｓ（４８２ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（１１３ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出した。合わせた画分を濃縮して所望の生成物（３９７．５ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、収率２６．５％）を得た。
LCMS(m/z)481.1(M+H)+.
（４Ｓ）−７−（４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−２−メチルピペラジン（６０１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２０℃で続けて、Ｃｓ２ＣＯ３（１５４３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびシンナミルクロロ［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリン］Ｐｄ（ＩＩ）（５１．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、３％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して（４Ｓ）−７−（４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５０１．５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を得た。
LCMS(m/z)471.3(M+H)+.
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 2017536364
 ＤＡＳＴ（０．６２０ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で、クロロホルム（２１ｍＬ）中の４−ブロモピコリンアルデヒド（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．８７０ｍｍｏｌ、収率４９．７％）を薄黄色固体として得た。
LCMS(m/z)208.0[M+H]+.
（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸の合成
Figure 2017536364
 酢酸カリウム（４７２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を、２８℃で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（６１０ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．２２ｍｇ、５．７７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、濃縮し、粗生成物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（３３０ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を褐色固体として得た。
LCMS(m/z)174.1[M+H]+.
４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2017536364
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中の３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０７０ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分撹拌した後、ベンジル臭化物（０．８９１ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、１０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出した。回収した画分を濃縮して４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を得た。
LCMS(m/z)174.1[M+H]+.
１−ベンジル−２−メチルピペラジンの合成
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中の４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８５７ｍＬ、２４．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で粉末化した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これを減圧下で乾燥させて、１−ベンジル−２−メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩（８００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を得た。
（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタノンの合成：
Figure 2017536364
 トリホスゲン（０．５２９ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．２４３ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）および（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．４５ｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１時間撹拌し、続けて（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（０．３６８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１５時間加熱した。室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物（ＴＬＣ溶離剤：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ；ＵＶ活性；Ｒｆ〜０．４）を得た。粗化合物を、中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタノン（０．２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、収率３２．４％）をガム状化合物として得た。
LCMS(m/z)380.3(M+H)+.
（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタノンの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（０．４７０ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．１０５ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）および（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．４ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１時間撹拌し、続けて（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩（０．３２７ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１５時間加熱した。室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物（ＴＬＣ溶離剤：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ；ＵＶ活性；Ｒｆ〜０．４）を得た。粗化合物を、中性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタノン（０．２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、収率３２．４％）をガム状化合物として得た。
LCMS(m/z)480.3(M+H)+.
実施例１．（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチルの合成：
Figure 2017536364
 温度計、還流冷却器、および機械的撹拌機を備えた２Ｌフラスコに、（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、（２０５ｇ、１．０４ｍｏｌ）の（Ｓ）−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩、（１７４ｇ、２．０７ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３および１Ｌのテトラヒドロフランを加えた。この反応物を４０℃で１６時間撹拌し、ＨＰＬＣにより２，６−ジクロロピリジンの消失に関してモニタリングした。反応が完了した後、個体を濾去し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮乾固し、残渣を１Ｌの酢酸エチルに取った。この溶液を２００ｇの木炭とともに周囲温度で２時間撹拌し、木炭を濾去し、さらなる酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮し、粗生成物２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（１８０ｇ）を黄色油状物として得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(ESI)C11H12ClN3O6の理論値:317.0;測定値:318.0(M+H)+.
類似の方法を用い、（Ｒ）−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩で出発することにより、２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｒ）−ジメチルを製造することができた。
工程２．２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチルの合成：
Figure 2017536364
 温度計、還流冷却器、および機械的撹拌機を備えた５Ｌ三頚フラスコに、粗２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（１８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）、鉄粉（１４６ｇ、２．５９ｍｏｌ）、２Ｌの２−プロパノール、および７００ｍＬの水を装填した。この混合物を４０℃で撹拌し、酢酸（１５．５ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、内部温度を７０℃より低く保持するために十分な速度で加えた。この反応物を７０℃で３０分間撹拌したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を４０℃に冷却した後、Ｎａ２ＣＯ３（１６５ｇ、１．５５ｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。固体を濾去した後、それらの固体をテトラヒドロフラン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮した後、残渣を１Ｌのエタノール中で１２時間撹拌した。固体を濾過し、冷エタノールで洗浄した。これを真空乾燥させ、２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（９１ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。
MS(ESI)C10H10ClN3O3の理論値:255.0;測定値:256.0(M+H)+.
類似の手順を用い、２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｒ）−ジメチルで出発することにより、２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｒ）−メチルを製造することができた。
工程３．（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールの合成：
Figure 2017536364
 機械的撹拌機、還流冷却器、および窒素流入口を備えた５Ｌ３頚フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（６０ｇ、１．５８ｍｏｌ）を装填した。このフラスコを氷浴で冷却した後、５００ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。この撹拌混合物を０℃に冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、２Ｌのテトラヒドロフラン中、２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（８１ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が完了した後、この反応を１６時間還流下で加熱し、ＨＰＬＣにより生成物の出現に関してモニタリングした。エステルの還元は急速に起こったが、ラクタムの還元は、完全な還元にはより長時間を要した。この反応物を５℃に冷却した後、内部温度を１０℃より低く維持しながら６０ｍＬの水を加えた。添加が完了した後、この反応物を１５分間撹拌した。次に、内部温度を５℃より低く維持しながら６０ｍＬの１５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。添加が完了した後、この反応物を１５分間撹拌した。後処理を行うため、１８０ｍＬの水を加えた後、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過し、テトラヒドロフラン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗液を真空濃縮した後、固体残渣を真空乾燥させ、（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノール（５５ｇ、８１％）を褐色固体として得た。
MS(ESI)C9H12ClN3Oの理論値:213.1;測定値:214.1(M+H)+.
類似の手順を用い、２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｒ）−メチルで出発することにより、（Ｒ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールを製造することができた。
工程４．（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、（Ｓ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノール（５０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９５ｇ、０．９３６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を均質となるまで周囲温度で撹拌した後、０℃に冷却した。次に、温度を０℃５(at 0°C 5)に維持しながらＰＯＣｌ３（５４ｇ、０．３５１ｍｏｌ）を滴下した。冷却を取り除き、この反応物を周囲温度で２時間撹拌し、ＨＰＬＣにより出発アルコールの消失に関してモニタリングした。反応が完了した後、２００ｍＬの１．２Ｍ ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（４×３００ｍＬ）で抽出し、合わせたＨＣｌ層をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３００ｍＬ）で抽出し、合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、５０ｇの木炭で処理した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、木炭で濾過し、この木炭をさらに２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌで洗浄した。合わせた濾液および洗浄溶液を濃縮乾固した。固体残渣を真空乾燥させ、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３０ｇ、６６％）を灰白色の結晶性固体として得た。
MS(ESI)C9H10ClN3の理論値:195.1;測定値:196.1(M+H)+.
類似の手順を用い、（Ｒ）−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールで出発することにより、（４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを製造することができた。
工程５．（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．８８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．９７２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝９：１）に溶かした。この反応混合物を一晩９０℃に加熱した。室温まで冷却した後、それをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中０から１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製し、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを淡黄色固体として得た（２．２６ｇ、７７％）。
MS(ESI)C16H14F3N3の理論値:305.1;測定値:306[M+H].
Ｐｄ（ＯＡｃ）２を用いる類似のカップリング手順を用い、適当な３−置換フェニルボロン酸またはエステルを使用することにより、（４Ｓ）−７−（３−置換フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを製造することができた。（４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンで出発し、類似の鏡像異性体を製造することができた。
工程６．（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．１００ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．０５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で撹拌した後、２−ピリジルアミン（０．０９２ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩６０℃に加熱し、反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に取った。この溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中０から１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０８６ｇ、６２％）を得た。
MS(ESI)C22H18F3N5Oの理論値:425.2;測定値:426.2[M+H].
類似の手順を用い、２−ピリジルアミンを適当なアミン部分に置き換えることにより、様々な（４Ｓ）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル(trifluoromethlyphenyl)）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
類似の鏡像異性体が、（４Ｒ）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル(trifluoromethlyphenyl)）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドで出発することにより製造できる。同様に、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（アリール）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドは、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンおよび適当なアミン部分から、この一般手順により製造することができた。
実施例２．（４Ｓ）−Ｎ−フェネチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．１００ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０７７５ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０６１１７ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸（４Ｓ）−フェニル（０．１２０ｇ、収率８４％）を得た。
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸（４Ｓ）−フェニル、２−フェニルエタンアミン（０．０５７ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０３５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−フェネチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０２０ｇ、収率１８％）を得た。
MS(ESI)C25H23F3N4Oの理論値:452.18;測定値:453[M+H].
実施例３．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（Ａ、０．０５０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮで摩砕した。残渣をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏに溶かし、凍結乾燥させ、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０３０ｇ、収率７０％）を得た。
MS(ESI)C29H23F3N6O2の理論値:544.18;測定値:545[M+H].
実施例４．（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２６７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミドに溶かし、１当量のＮａＨ（０．０２５ｇ、油中６０％）を加えた。この溶液をＭｅＩ（３９μＬ）の添加前に５分間撹拌した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、ブライン（２回）、水（２回）、およびブラインで順次洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルカートリッジ（酢酸エチル：ペンタン溶出剤）にロードした。純粋な画分を濃縮し、純粋な（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを得た。
MS(ESI)C23H20F3N5Oの理論値:439.16;測定値:440.1[M+H].
実施例５．（４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−フルオロピリジン−４−アミン（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９５ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、クロロギ酸フェニル（１．４６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、（３−フルオロピリジン−４−イル）カルバミン酸フェニルを黄色固体として得た。
３ｍＬのアセトニトリル中、フェニル（３−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この混合物をそのままｐｒｅｐ−ＴＬＣにロードし、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル＝１：３〜１：８を用いて精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
MS(ESI)C22H17F4N5Oの理論値:443.1;測定値:444.1[M+H].
カルバミン酸フェニルを用いるこの一般的尿素形成手順を用い、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを適当な（４Ｓ）−７−（アリール）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンに置き換えることにより、また、３−フルオロピリジン−４−アミンを適当なアミン部分に置き換えることにより、様々な（４Ｓ）−７−（アリール）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。鏡像異性体シリーズは、（４Ｒ）−７−（アリール）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンで出発することにより製造することができた。
実施例６．（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）に、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（８０７ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．０８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／４）により精製し、（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０６ｍｇ、８１％）を得た。
MS(ESI)C15H14ClN3の理論値:271.1、測定値:272.1[M+H].
類似の手順を用い、適当なボロン酸またはエステルに使用することにより、（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンまたは（４Ｓ）−７−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを製造することができた。鏡像異性体シリーズは、適当な（４Ｒ）−７−（３−置換フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンで出発することにより製造することができた。また、この方法により適当な出発クロリドを用いて、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン、（９Ｒ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン、３−（（９Ｒ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）ベンゾニトリル、３−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）ベンゾニトリル、（９Ｓ）−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン、（９Ｓ）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（９Ｒ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）アニリン、（９Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン、（９Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン、（９Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンも製造された。
工程２．（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−ピリジルアミン（５ｇ、５３．１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．６５ｍＬ、６６．４１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、クロロギ酸フェニル（６．９９ｍＬ、５５．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ブラインをゆっくり加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄し、ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（２．１ｇ、１８％）を得た。
３ｍＬのアセトニトリル中、ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニタリングした。この混合物を、溶出剤として酢酸エチル／石油エーテル＝１：３〜１：８を用いるｐｒｅｐ−ＴＬＣにそのままロードし、（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２８ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
MS(ESI)C21H18ClN5Oの理論値:391.1;測定値:392.1[M+H].
カルバミン酸フェニルを用いるこの一般的尿素形成手順を用い、（４Ｓ）−７−（３−クロロ、−フルオロまたは−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと適当なアミン部分を使用することにより、様々な（４Ｓ）−７−（３−クロロ、−フルオロ、または−メトキシフェニル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。鏡像異性体シリーズは、適当な４Ｒ）−７−（３−置換フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンで出発することにより製造することができた。同様に、（９Ｓ）−２−（５−フルオロ−またはクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（アリール）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドも、この尿素形成手順によって製造することができた；出発（９Ｓ）−２−（５−フルオロ−またはクロロピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの製造に関しては以下の実施例を参照。
（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造するために用いたもの（上記の工程１および２）と類似の手順を用いて、市販のボロン酸エステルで出発し、以下の化合物を製造することができる。
実施例７．（９Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの製造：工程１．２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）グルタル酸（Ｓ）−ジメチルの合成：
Figure 2017536364
 この部分は、以下のプロトコールを用いて製造した。４０．０ｇ（２０７ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、８７．７ｇ（４１４ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸ジメチルエステル塩酸塩、および６９．６ｇ（８２９ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の混合物に６００ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。この混合物を、ＨＰＬＣにより２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの消失に関してモニタリングしながら、４０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾去し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮した後、残渣を、１０／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６０ｇ（８７％）の生成物を黄色固体として得た。
MS(ESI)C12H14ClN3O6の理論値:331.0;測定値:332.1(M+H)+.
工程２．３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルの合成：
Figure 2017536364
 この部分は、以下のプロトコールを用いて製造した。２０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）の２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル、および１６．８ｇ（３０１ｍｍｏｌ）の鉄粉の混合物、３７５ｍＬの２−プロパノール、次いで、１２５ｍＬの水を加えた。この撹拌混合物に５．５ｇ（９０．３ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた後、この反応物を１時間還流下で撹拌した。反応をＨＰＬＣにより出発材料の消失に関してモニタリングした。反応が完了した後、固体を濾去し、２−プロパノールで洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた濾液および洗液を濃縮乾固した後、残渣を真空乾燥させ、１５ｇ（８１％）の生成物を暗黄色固体として得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(ESI)C11H12ClN3O3の理論値:269.0;測定値:270.1.
工程３．（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールの合成：
Figure 2017536364
 この部分は、以下のプロトコールを用いて製造した。２６０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、１７．７８ｇ（１３３．３ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ３の溶液に、ＴＨＦ中、２００ｍＬの２Ｍ ＬｉＡｌＨ４をＮ２下、ガスの発生を制御する速度で滴下した。これにより、ＴＨＦ中、アラン（ＡｌＨ３）の溶液を得た。別のフラスコで、４６０ｍＬのＴＨＦ中、２６．０ｇ（９６．４ｍｍｏｌ）の３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルの溶液をＮ２下で製造した後、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。これにアラン溶液を撹拌しながら２時間かけて滴下した。添加が完了した際に、冷却浴を取り除き、この反応物を周囲温度まで温めた。１．５時間後、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。次に、６５ｍＬの水中、１７．６ｇのＮａＯＨの溶液を、Ｈ２の発生を制御するようにゆっくり加えた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、固体を濾去した。沈澱を酢酸エチルで洗浄した後、濾液および洗液を真空濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％メタノールへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇプレパックカラム）により精製し、１５．２１ｇ（６９％）の黄色〜橙色固体を得た。
MS(ESI)C10H14ClN3Oの理論値:227.1;測定値:228.1.
工程４．（５Ｒ，９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成：
Figure 2017536364
 １２ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールに１６０ｍＬの４８％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ（水溶液）を加えた後、この反応物を９０℃で１８時間撹拌した。反応をＨＰＬＣにより出発アルコールの消失に関してモニタリングした。反応が完了した後、それを周囲温度まで冷却し、その後、１．２ＭのＮａＨＣＯ３（水溶液）をｐＨ＝８まで加えた。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、２／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６．０ｇ（５５％）の生成物を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)C10H12ClN3の理論値:209.1;測定値:210.1.
工程５．２−クロロ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボン酸（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ５ｍＬ ＴＨＦ中、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、注：５Ｒ立体化学を意味する）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１．５１ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を６０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＳおよびＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボン酸（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（１．３ｇ、９２％）。
MS(ESI)C15H20ClN3O2の理論値:309.1.
工程６．２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボン酸（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）の脱気混合物に、２−クロロ−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボン酸（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）、（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（６５８ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．０４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボン酸（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、６３％）を得た。
MS(ESI)C20H23ClN4O2の理論値:386.2.
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボン酸（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルは、（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸で出発し、同じ方法により製造された。
工程７．（９Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成：
Figure 2017536364
 この部分は、以下のプロトコールを用いて製造した。２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボン酸（９Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、この反応物を室温で１．５時間撹拌した後、真空濃縮した。水（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（３ｇ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、（９Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（４５０ｍｇ、定量的）を得た。
MS(ESI)C15H15ClN4の理論値:286.1.
（９Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンも同じ方法により製造された。
これらの部分を用い、前記実施例に記載されている一般的尿素カップリング手順により尿素化合物を製造した。
実施例８．（９Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの製造：
Figure 2017536364
 この部分は、以下のプロトコールを用いて製造した。脱気した１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ、ｖ／ｖ＝１０／１）に（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（１．１８ｇ、３．０当量）、ＰＣｙ３（６４４ｍｇ、０．８当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３３０ｍｇ、０．２当量）を加えた。この混合物を密閉試験管中で１１０℃に加熱した。１１０℃で１２時間撹拌した後、この黒色懸濁液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この濃縮物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に懸濁させ、水（４×８０ｍｌ）、ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この濃縮物をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、生成物を淡褐色固体（７５６ｍｇ、９９％）として得た。
MS(ESI)C16H18N4の理論値:266.1;測定値:267.2[M+H].
また、これらの条件を用い、適当なボロン酸で出発することにより、（９Ｓ）−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンおよび４−（３−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）フェニル）モルホリンも製造した。
得られた部分を用い、上記の一般的尿素カップリング手順により尿素化合物を製造した。
実施例９．（９Ｓ）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 この部分は、カルバミン酸フェニルの代わりにカルバミン酸ｐ−クロロフェニルを用い、４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドに関して記載されたものと類似のカルバメートプロトコールによって製造した。
MS(ESI)C20H19N7Oの理論値:373.2;測定値:374.3[M+H].
実施例１０．（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ３ｍＬのＴＨＦ中、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。上記の混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物に（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、尿素中間体を黄色固体として得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）中、この材料の溶液に、濃ＨＣｌを加え、この反応物を室温で１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７〜８に調整した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（８．９ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
MS(ESI)C23H23ClN6O4の理論値:482.2;測定値:483.1[M+H].
トリホスゲンを用いるこの一般的尿素形成手順を用い、（４Ｓ）−７−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンおよび適当なアミン部分も使用することにより、様々な（４Ｓ）−７−（３−クロロまたは−フルオロフェニル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例１１．（９Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 室温で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、３−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３０分間加熱した。３−アミノピリジン（１０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３２時間還流下で加熱した。室温まで冷却した後にＣＨ３ＯＨを加えた。この混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した。このＴＦＡ塩をＣＨ３ＣＮに懸濁させ、１Ｎ ＨＣｌを加え、この混合物を凍結乾燥させ、（９Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４８ｍｇ、６１％）を塩酸塩として得た。
MS(ESI)C23H20N6Oの理論値:396.2;測定値:397.1[M+H].
実施例１２．（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中、ピリジン−２−イルカルバミン酸４−クロロフェニル（３２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（９Ｓ）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管中、１００℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／３０ｍＬ）の間で分液した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ、１２０：４０：２で溶出）により精製し、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドを黄褐色固体として得た（８０ｍｇ、８３％）。
MS(ESI)C22H19F3N6Oの理論値:440.2;測定値:441.2[M+H].
実施例１３．（４Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ（１４ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）中、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］−ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルピリジン−４−ボロン酸（１．０４８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１．６９８ｇ、６．３７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水（各５０ｍＬ）で分液した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ＝３／２）により精製し、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４１８ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)C15H16N4の理論値:252.1;測定値:253.2[M+H].
以下の中間体は、適当なボロン酸および２−クロロピリジンを置き換え、上記プロトコールを用いて製造した。２−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）ベンゾニトリル、５−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）ニコチノニトリル
工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中、クロロギ酸フェニル（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（１８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で急冷した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をヘキサン（５ｍＬ×３）で洗浄し、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（３０４ｍｇ、９３％）を得た。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（２８５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管中、８０℃で加熱した。８０℃で３６時間加熱した後、この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾液を水（２０ｍＬ×３）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この濃縮物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２３／１／滴）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６０ｍｇ、４０％）を褐色固体として得た。
MS(ESI)C24H23N7Oの理論値:425.2;測定値:426.3[M+H].
カルバミン酸フェニルを用いるこの一般的尿素形成手順を用い、適当なアミン部分を使用することにより、様々な（４Ｓ）−Ｎ−（アリール）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例１４：（４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２，６−ジエチルアニリン（３９．１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピリジン（０．５ｍｌ、過剰量）の混合物に、トリホスゲン（５４．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、この反応混合物に（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、さらに１８時間撹拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、有機層を水（１０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中１５：１酢酸エチルを用い、ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た（５．１ｍｇ、収率８％）。
MS(ESI)C27H27F3N4Oの理論値:480.21;測定値:481 [M+H].
トリホスゲンを用いるこの一般的尿素形成手順を用い、２，６−ジエチルアニリンを適当なアミン部分に置き換えることにより、様々な（４Ｓ）−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例１５．（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１．３２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉フラスコ内で８２℃に加熱した。２２時間加熱した後、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（８ｍＬ×９）、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
MS(ESI)C14H13ClN6Oの理論値:316.1.
この一般的手順を用い、ピラジン−２−イルカルバミン酸フェニルを適当なカルバメート部分に置き換えることにより、様々な（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
工程２．（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 窒素雰囲気下、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．９ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ＝１０／６／３）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−ボロン酸（４４ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６時間還流下で加熱した。さらなる２−メチルピリジン−４−ボロン酸（４４ｍｇ）、ＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８ｍｇ）を追加し、この混合物を脱気した。還流下で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この濃縮物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させた。この水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１８ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。
MS(ESI)C20H19N7Oの理論値:373.2;測定値:374.3[M+H].
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を用いるこの一般的手順を用い、適当な（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび適当なボロン酸またはエステルを使用することにより、様々な（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例１６．（４Ｓ）−７−（３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、ｖ／ｖ＝９／１）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン（７４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉フラスコ内で１１０℃に加熱した。一晩加熱した後、この混合物を冷却し、濾過して不溶性材料を除した。
濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、（４Ｓ）−７−（３−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１８ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)C24H24FN7Oの理論値:445.2;測定値:446.3[M+H].
Ｐｄ（ＯＡｃ）２を用いるこの一般的手順を用い、適当な（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび適当なボロン酸またはエステルを使用することにより、様々な（４Ｓ）−７−（３−および２−置換フェニル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび（４Ｓ）−７−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例１７．（４Ｓ）−７−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（９８６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密閉フラスコ内で８０℃に加熱した。８０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）で分液した。有機相を水（２０ｍＬ×６）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、この濃縮物をカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４０９ｍｇ、８４％）を灰白色固体として得た。
MS(ESI)C15H14ClN5Oの理論値:315.1;測定値:316.1[M+H].
工程２．（４Ｓ）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド：
Figure 2017536364
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、ｖ／ｖ＝９／１）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２７ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、密閉試験管中、１１０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この濃縮物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁させ、水（５ｍＬ×２）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、（４Ｓ）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６５ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。
MS(ESI)C21H19N5O2の理論値:373.2;測定値:374.2[M+H].
工程３．（４Ｓ）−７−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉フラスコ内で３２時間８５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）を加えた。次に、このようにして得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、（４Ｓ）−７−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２４ｍｇ、３３％）を灰白色粉末として得た。
MS(ESI)C24H25N5O4の理論値:447.2;測定値:448.3[M+H].
この一般的手順を用い、適当な（４Ｓ）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを使用することにより、様々な（４Ｓ）−７−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例１８．（４Ｓ）−７−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（９９９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）中でＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）と合わせ(as combined with)、氷浴上で０℃に冷却した。次に、この撹拌溶液にトリホスゲン（４８２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．５当量）を数回に分けて少量ずつ加えた。氷浴を取り除き、反応物を室温まで温めた。次に、この反応物を一晩撹拌した。その後、ピリジン−３−アミン（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を数分かけて少量ずつゆっくり加えた。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。その後、この混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、１５〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（７６１ｍｇ、収率４７％）を得た。
MS(ESI)C15H14ClN5Oの理論値315.1;測定値:315.7[M+H].
工程２．（４Ｓ）−７−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド：
Figure 2017536364
 標題化合物は、以下のプロトコールを用いて製造した：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（１５１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅ−ＴＬＣより精製し、（４Ｓ）−７−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３７．１ｍｇ、収率３０％）を得た。
MS(ESI)C21H23N7Oの理論値389.2;測定値:390.3[M+H].
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いるこの一般的手順を用い、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸を適当なボロン酸またはエステル部分に置き換えることにより、様々な（４Ｓ）−７−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例１９：（４Ｓ）−７−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造(Preperation)：
工程１．３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンの合成：
Figure 2017536364
 標題化合物を以下のプロトコールを用いて製造した：１０．０ｇのピコリン酸（８１．２ｍｍｏｌ、１当量）を２５０ｍＬのトルエンに懸濁させた。２０．０ｍＬのジフェニルホスホリルアジド（９２．６ｍｍｏｌ、１．１４当量）を加えた。１３．４ｍＬのトリエチルアミン（９５．８ｍｍｏｌ、１．１８当量）を滴下した。この反応混合物を室温で３０分間、次いで、８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、酢酸エチルおよびペンタンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させた。６．４６ｇ（収率６６％）の褐色固体が得られた。
MS(ESI)C15H14ClN5Oの理論値:240.06;測定値:241.31[M+H].
この一般的手順を用い、６員芳香環上の２位に窒素ヘテロ原子を有する適当なヘテロアリールカルボン酸に置き換えることにより、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンおよび３−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンを製造することができた。
工程２．（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 標題化合物を以下のプロトコールを用いて製造した：（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２−メチル−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、室温にてＮａＨ（１．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。
次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた後、反応物に還流冷却器を取り付け、一晩８０℃に加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、氷浴上に置き、ＮａＨＣＯ３（６５ｍＬ）をゆっくり添加して急冷した。次に、粗反応物をＥｔＯＡｃ（各７５ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。反応物を１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタンの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２．５ｇ、７８％）を得た。
MS(ESI)C15H14ClN5Oの理論値:315.09;測定値:316.10[M+H].
工程３．（４Ｓ）−７−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（７９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＰｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（４．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）と合わせ、このフラスコをＮ２でパージし、密閉した。次に、Ｎ−ブタノール（１ｍＬ）をシリンジで加え、この反応物を３時間１００℃に加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、濾過した後、そのまま５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）−７−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１ｍｇ、１０％）を得た。
C15H14ClN5O:437.13;測定値:438.17[M+H].
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いこの一般的手順を用い、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸を適当なボロン酸またはエステル部分に置き換えることにより、様々な（４Ｓ）−７−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例２０．（４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバミン酸４−クロロフェニル（１．１４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉フラスコ内で８０℃に加熱した。８０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ×１、１０ｍＬ×６）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、この濃縮物をカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３６０ｍｇ、７５％）を灰白色固体として得た。
MS(ESI)C15H13ClFN5Oの理論値:333.1.
工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、ｖ／ｖ＝９／１）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（８ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉フラスコ内で１２０℃に加熱した。一晩撹拌した後、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。この希釈溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×１、１０ｍＬ×５）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝３／１／２滴）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５４ｍｇ、７１％）を灰白色固体として得た。
MS(ESI)C25H23F4N7Oの理論値:513.2;測定値:514.3[M+H].
Ｐｄ２（ｄｂａ）３を用いるこの一般的手順を用い、適当な（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび適当なボロン酸またはエステルを使用することにより、様々な（４Ｓ）−７−（２−（３−置換−ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（アリール）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例２１．（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジンの合成：
Figure 2017536364
 ＭｅＯＨ中、２，４，６−トリクロロピリジン（３０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１０．７ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を一晩撹拌し、３００ｍｌの水で急冷した。この懸濁液を濾過し、水および石油エーテルで洗浄し、２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジンを白色固体として得た（１８．０ｇ、収率６１％）。
MS(ESI)C6H5Cl2NOの理論値:176.97.
工程２．２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジンの合成：
Figure 2017536364
 硫酸（１１０ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（１８．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸（１５．６ｍＬ）を滴下した後、この混合物を２時間１００℃に加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジンを白色固体として得た（１９．９ｇ、収率８８％）。
MS(ESI)C6H4Cl2N2O3の理論値:221.96.
工程３．２−（（６−クロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジン（１４．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−アミニウムクロリド（２２ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３２．３ｍＬ）を加え、この混合物を３時間８０℃に加熱した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製し、２−（（６−クロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た（４．８ｇ、収率１６％）。
MS(ESI)C18H26ClN3O7の理論値:431.15.
工程４．２−（６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ＡｃＯＨ（６０ｍｌ）中、２−（（６−クロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（６．１０７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ ＮａＯＨで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチル）により精製し、２−（６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを 黄色油状物として得た（１．８７ｇ、収率５２％）。
MS(ESI)C14H18ClN3O4の理論値:327.10.
工程５．（Ｓ）−２−（６−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）酢酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（５．２ｍＬ、Ｍｅ２Ｓ中１０Ｍ、５２ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。室温まで冷却したところで、この反応物を、水を滴下して急冷し、その後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮して油状物とした。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中ＴＦＡ（１５ｍＬ）で２時間処理し、ＤＣＭおよびＴＦＡを真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、（Ｓ）−２−（６−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノールを黄色油状物として得た（９９７ｍｇ、収率７９％）。
MS(ESI)C10H14ClN3O2の理論値:243.08.
工程６．（４Ｓ）−７−クロロ−９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、ＰＰｈ３（１．００３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（８６９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｓ）−２−（６−クロロ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタノール（６２０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中３３から１００％酢酸エチルへ）により精製し、（４Ｓ）−７−クロロ−９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを黄色固体として得た（４１３ｍｇ、収率７２％）。
MS(ESI)C10H12ClN3Oの理論値:225.07.
工程７．（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 １０：１ジオキサン／水（６ｍＬ）溶液中、（４Ｓ）−７−クロロ−９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波加熱した（１３０℃×１時間）。この反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この反応混合物をまず、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製し、次に、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した。この反応を同じスケールで２回繰り返し、合わせたＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させ、（４Ｓ）−９−メトキシ−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１９９ｍｇ、３収率３％）を得た。
MS(ESI)C16H16ClN3Oの理論値:301.10;測定値:302[M+H].
この一般的手順を用い、（３−クロロフェニル）ボロン酸を（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸に置き換えることにより、（４Ｓ）−９−メトキシ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを製造することができた。
工程８．（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ懸濁液（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間加熱還流し、３−（ピラジン−２−イル）−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間還流下で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５４ｍｇ、収率６４％）を得た。
MS(ESI)C21H19ClN6O2の理論値:422.13;測定値:423[M+H].
実施例２２．（４Ｓ）−９−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 １５ｍｌのアセトニトリル中、ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１９１．６ｍｇ、０．８９９５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−９−メトキシ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１５０ｍｇ、０．４４７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．５５ｍｇ、０．５３７３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この混合物をそのままｐｒｅｐ−ＴＬＣにロードし、精製し（溶出剤として酢酸エチルを使用）、（４Ｓ）−９−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：７４％）。
MS(ESI)C23H20F3N5O2の理論値:455.2;測定値:456[M+H].
この一般的手順を用い、ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニルを適当なカルバミン酸部分に置き換えることにより、（４Ｓ）−９−メトキシ−Ｎ−（アリール）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例２３．（４Ｓ）−９−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 窒素雰囲気下、０℃で、３ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中、（４Ｓ）−９−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、０．５４９４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、溶出剤として（ＣＨ２Ｃｌ２中１：２０ ＭｅＯＨ）を用いるｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、（４Ｓ）−９−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た（１８ｍｇ、収率３５％）。
MS(ESI)C22H18F3N5O2の理論値:441.1;測定値:442[M+H].
この一般的手順を用い、（４Ｓ）−９−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを適当な（４Ｓ）−９−メトキシ−Ｎ−（アリール）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドに置き換えることにより、（（４Ｓ）−９−ヒドロキシ−Ｎ−（アリール）−７−（３（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例２４．（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（３−メチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）プロパンアミド）メチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−（３−メチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）プロパン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。
水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％ＭｅＯＨへの勾配）で精製し、濃縮し、ジエチルエーテルおよびペンタンでチェースし、真空下で乾燥させ、（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（３−メチル−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）プロパンアミド）メチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを白色泡沫として得た（３９ｍｇ、収率６８％）。
MS(ESI)C29H28F3N7O2の理論値:563.23;測定値:564[M+H].
実施例２５：（４Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３６ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で２．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。
有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（まず、ペンタン中、０から１００％ＣＨ２Ｃｌ２へ、次に、ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％ＭｅＯＨへの勾配で溶出）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを得た（４０ｍｇ、収率５０％）。
MS(ESI)C25H18F6N6Oの理論値:532.14;測定値:533[M+H].
上記の３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）アニリンは、Biasotti B. et. al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2247-2254に従って製造した。この一般的手順を用い、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを適当なアミンに置き換えることにより、様々な（３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）フェニル）尿素を製造した。
実施例２６．（３Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの製造：
工程１．２−ベンズアミドコハク酸（Ｓ）−ジメチルの合成
Figure 2017536364
 温度計、冷却器、および機械的撹拌機を備えた５Ｌ３頚フラスコに、１６１ｇ（１．００ｍｏｌ）のＬ−アスパラギン酸ジメチルエステル、２５００ｍＬのジクロロメタン、および１９８ｇ（１．９６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。この溶液を−５℃に冷却した後、内部温度を−５℃に維持しながら、１５６ｇ（１．１１ｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを滴下した。この混合物を−５℃で１時間撹拌した後、それを濾過した。沈澱をさらなるジクロロメタンで３回洗浄した後、合わせた濾液および洗液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で抽出した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮し、２００ｇ（７５％）の生成物を白色固体として得た。
MS(ESI)C13H15NO5の理論値:265.1.
工程２．２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４，５−ジカルボン酸（４Ｓ，５Ｓ）−ジメチルの合成．
Figure 2017536364
 温度計、機械的撹拌機、およびＮ２流入口を備えた１０Ｌ４頚フラスコに、１００ｇ（０．３７７ｍｏｌ）の２−ベンズアミドコハク酸（Ｓ）−ジメチル、次いで、４Ｌの乾燥テトラヒドロフランを加えた。この混合物を撹拌し、０℃に冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液７７０ｍＬ（０．７７ｍｏｌ）を、添加時に内部温度を０℃に維持しながら加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した後、それを−７８℃まで冷却した。これに−７８℃で、２Ｌのテトラヒドロフラン中、１９５ｇ（０．７７ｍｏｌ）のヨウ素の溶液を滴下した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌した後、それを２Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）および４００ｇ（２．５３ｍｏｌ）のＮａ２Ｓ２Ｏ３の添加により急冷した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、２Ｌの酢酸エチルを加え、層を分離した。水相をさらなる酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮した。残渣を、２０：１（ｖ／ｖ）ヘプタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０ｇ（３０％）の生成物を白色固体として得た。
MS(ESI)C13H13NO5の理論値:263.1.
工程３．（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸の合成
Figure 2017536364
 還流冷却器を備えた５００ｍＬフラスコに、１３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４，５−ジカルボン酸（４Ｓ，５Ｓ）−ジメチルおよび２００ｍＬ（２．４ｍｏｌ）の１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加えた。この反応物を５０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下除去した。残渣を１０００ｍＬの水に取り、ＨＰＬＣにより安息香酸が水層に存在しなくなるまで、酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を真空濃縮し、８．６ｇ（９４％）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸塩酸塩を白色結晶性固体として得た。
MS(ESI)C4H7NO5の理論値:149.0.
工程４．２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチルの合成
Figure 2017536364
 還流冷却器を備えた５００ｍＬ３頚フラスコに、１７０ｍＬのメタノールを加えた。このメタノールを−５℃に冷却した後、２３．６ｇ（１９８ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２を滴下した。添加が完了した後、８．６ｇ（４６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸ＨＣｌ塩を加え、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチルＨＣｌ塩を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(ESI)C6H11NO5の理論値:177.1.
工程５．２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチルの合成
Figure 2017536364
 還流冷却器を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、１８ｇ（８４．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチルＨＣｌ、２９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、４２．５ｇのＮａＨＣＯ３（５０６ｍｍｏｌ）、および３５０ｍＬのＴＨＦを加えた。この反応物を４０℃で３６時間撹拌した。固体を濾去し、さらなるＴＨＦ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空濃縮した。残渣を、５：１（ｖ／ｖ）から１：１（ｖ／ｖ）ヘプタン：酢酸エチルへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２２ｇ（６３％）の２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチルを黄色結晶性固体として得た。
MS(ESI)C11H12ClN3O7の理論値:333.0.
この手順を用い、２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチル塩酸塩を２−アミノ−３−ヒドロキシコハク酸ジメチル塩酸塩に置き換えることにより、２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシコハク酸ジメチルを製造することができた。
工程６．２−（（Ｓ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（Ｓ）−メチルの合成
Figure 2017536364
 Ｈ２Ｏ中、１０ｇのラネーＮｉのスラリーを、デカントして水を除去し、２−プロパノールで希釈し、再びデカントし、１０ｇの重量の湿潤混合物を得た。５００ｍＬフラスコに１０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチル、２００ｍＬの２−プロパノール、次いで、１０ｇのラネーＮｉを加えた。この反応を真空下に置き、水素を３回再充填した後、それを１気圧のＨ２下で３時間、またはＨＰＬＣにより出発ニトロ化合物の残留が無くなるまで撹拌した。ラネーＮｉを濾去した後、濾液を５００ｍＬ丸底フラスコに入れ、５ｍＬ（８７ｍｍｏｌ）の氷酢酸を加えた。このフラスコに還流冷却器を取り付けた後、この反応物を８０℃で１６時間、ＨＰＬＣにより中間体ジアミノピリジンが存在しなくなるまで撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、５／１（ｖ／ｖ）ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、６ｇ（７２％）の生成物を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)C10H10ClN3O4の理論値:271.0.
この手順を用い、２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシコハク酸（２Ｓ，３Ｓ）−ジメチルを２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−３−ヒドロキシコハク酸ジメチルに置き換えることにより、２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルを製造することができた。
工程７．（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールの合成
Figure 2017536364
 還流冷却器および温度計を備えた１００ｍＬ３頚丸底フラスコに、２０ｍＬのテトラヒドロフラン、次いで、１．１９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を加えた。この撹拌混合物を−５℃に冷却した後、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中、０．５ｇ（２ｍｍｏｌ）の２−（（Ｓ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（Ｓ）−メチルの溶液を滴下した。この反応物を７０℃で１６時間、またはＨＰＬＣにより反応が完了するまで撹拌した。（ラクタムの還元はエステルの還元よりも遅かった。）この反応物を−１０℃に冷却した後、１．２ｍＬの水を滴下し、この反応物を１０分間撹拌した。次に、１．２ｍＬの１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ（水溶液）を滴下し、この反応物を２０分間撹拌した。過剰量のＬｉＡｌＨ４の急冷を行うために、さらに３．６ｍＬの水を滴下し、その後、この反応物を２０分間撹拌した。この反応物を濾過し、沈澱をテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮し、約１．５ｇの固体を得た。これを１６ｍＬの酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、３１０ｍｇ（８０％）の生成物を褐色固体として得た。
MS(ESI)C9H12ClN3O2の理論値:229.1.
この手順を用い、２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（Ｓ）−メチルを２−（（Ｓ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルに置き換えることにより、１−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールを製造することができた。
工程８．（１Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オールの合成
Figure 2017536364
 還流冷却器を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、２５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、次いで、５ｍＬの４８％ＨＢｒ（水溶液）を加えた。この反応物を１０５℃で１６時間、またはＨＰＬＣが総ての出発材料が消費されたことを示すまで加熱した。この反応物を冷却した後、Ｋ２ＣＯ３（Ｓ）をｐＨ＝８までゆっくり加えた。溶媒を真空下で除去した後、残渣を、２０／１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１１０ｍｇ（４７％）の生成物を白色結晶性固体として得た。
MS(ESI)C9H10ClN3Oの理論値:211.1.
この手順を用い、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールを６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールに置き換えることにより、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オールを製造することができた。
工程９．（１Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
 １０ｍＬ丸底フラスコに、１．６８ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オール、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および２．８ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）の２，６−ジメチルピリジンを加えた。この混合物をそれが均質となるまで撹拌した後、周囲温度で１．５ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを滴下した。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した後、それを１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×５０ｍＬ）、次いで、ブライン（３×５０ｍＬ）で抽出し、真空濃縮し、２．０４ｇ（９１％）の生成物を白色結晶性固体として得た。
MS(ESI)C12H18ClN3OSiの理論値:283.1.
この手順を用い、（１Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オールを７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オールに置き換えることにより、７−クロロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを製造することができた。
実施例２７．（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの製造：
Figure 2017536364
 １０：１ジオキサン：水（８．８ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃で２５分間マイクロ波加熱した。ジオキサン層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０から７％ＭｅＯＨへの勾配）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを得た。これらの画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３３８ｍｇ、収率８５％）を得た。
MS(ESI)C19H22F3N3OSiの理論値:393.15;測定値:394[M+H].
水素化ナトリウムを用いるこの一般的カップリング手順を用い、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンを適当なイソシアン酸アリールまたはイソシアン酸アリール二量体(aryl isocyante dimer)に置き換えることにより、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−アリール−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。非立体特異的シリーズは、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンで出発して製造することができた。
実施例２８．（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および鉱油中６０％ＮａＨ（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間加熱還流した。３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（１９７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、これらの画分を濃縮乾固し、ジエチルエーテルとペンタンの混合物で摩砕し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た（１３２ｍｇ、収率４４％）。
MS(ESI)C22H18F3N5O2の理論値:441.14;測定値:442[M+H].
実施例２９．（４Ｒ）−３−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（９２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペリオダン(Dess-Martin Periodane)（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。第２分量のデス・マーチン・ペリオダン(Dess-Martin Periodane)（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を装填し、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して白色泡沫を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペナーテ(Penate)中０から１００％酢酸エチルへ）により精製した後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４Ｒ）−３−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６２ｍｇ、収率６７％）を得た。
MS(ESI)C22H16F3N5O2の理論値:439.13;測定値:440[M+H].
この一般的手順を用い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドで置き換えることにより、（４Ｒ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造した。
実施例３０．（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 窒素雰囲気下、−７８℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４Ｒ）−３−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのスーパーヒドリドの溶液（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の添加で急冷し、室温まで温め、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０から１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２２ｍｇ、収率５５％）を得た。
MS(ESI)C22H18F3N5O2の理論値:441.14;測定値:442[M+H].
実施例３１．酢酸（３Ｓ，４Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルの製造：
Figure 2017536364
 ＣＨ２Ｃｌ２中、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）および無水酢酸（１０μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。これらの画分を凍結乾燥させ、酢酸（３Ｓ，４Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル２，２，２−トリフルオロアセテート（５．９ｍｇ、収率２９％）を得た。
MS(ESI)C24H20F3N5O3の理論値:483.15;測定値:484[M+H].
この一般的手順を用い、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドで置き換えることにより、酢酸（３Ｒ，４Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルを製造した。
この一般的手順を用い、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドで置き換え、かつ、無水酢酸および無水安息香酸を置き換えることにより、安息香酸（３Ｒ，４Ｒ）−５−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルを製造した。
実施例３２．（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２８４ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（４０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で（一晩）、次いで、８０℃で（２時間）加熱した。次に、この反応混合物に追加量の（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（２０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱し、濃縮乾固した。この反応混合物をまず、カラムクロマトグラフィー（ペンタン中０から１００％酢酸エチルへの勾配）により精製し、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た（１６１ｍｇ、３６％）。
MS(ESI)C26H20F3N5O3の理論値:507.15;測定値:508[M+H].
実施例３３．（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 Ｎ２下、−２０℃で、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、（３Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オール（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を１時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をＰｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ＝２０：１）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを黄色固体として得た（９０ｍｇ、収率７３％）。
MS(ESI)C15H24ClN3OSiの理論値:325.14.
工程２．（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成
Figure 2017536364
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、１０：１）中、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．０８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（５７０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．４８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器にて１３０℃で２．５時間加熱した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを淡黄色固体として得た（８５０ｍｇ、収率６３％）。
MS(ESI)C21H28ClN3OSiの理論値:401.17.
この一般的手順を用い、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを製造した。
工程３．（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ５ｍｌのＭｅＣＮ中、ピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を、ＤＣＭ：ＥＡ＝２０：１で溶出するｐｒｅｐ．ＴＬＣにより精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ）を得た。
MS(ESI)C27H32ClN3O2Siの理論値:521.2.
工程４．（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 １０ｍＬのＴＨＦおよび濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを８に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で摩砕し、（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３４ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
MS(ESI)C21H18ClN5O2の理論値:407.1;測定値:408[M+H].
実施例３４．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オールの合成：
Figure 2017536364
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１０：１）中、（３Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−３−（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、（（３−トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（３．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、１３０℃で２．５時間反応させた。次に、この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オール（６００ｍｇ、３９％収率）を得た。
MS(ESI)C16H14F3N3Oの理論値:321.1.
工程２．（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ＴＢＳＣｌ（３３８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−オール（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間撹拌した。出発材料を消費するためにはさらなるＴＢＳＣｌおよびＴＥＡが必要であった。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（９０ｍｇ、収率７３％）を得た。
MS(ESI)C22H28F3N3OSiの理論値:435.20.
工程３．（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ５ｍｌのＭｅＣＮ中、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をｐｒｅｐ．ＴＬＣにより精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３０ｍｇ、定量的）を得た。
MS(ESI)C28H34F3N5O2SSiの理論値:589.22.
工程４．（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩(overninght)撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た（１２ｍｇ、収率５０％）。
MS(ESI)C22H20F3N5O2Sの理論値:475.13;測定値:476[M+H].
実施例３５：（４Ｓ）−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ０℃に冷却した、ピリジン（７８０μＬ、９．６５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中、４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（４６６μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）をゆっくり加え、さらなるジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、総ての溶媒を真空下で除去した。残渣を５：１石油エーテル：酢酸エチルに３０分間懸濁させた後、この懸濁液を濾過し、（４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（５４７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。アセトニトリル（５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１１０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、（４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（２０３ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５３．０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２４．３ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。
MS(ESI)C25H19F3N6O2の理論値:492.2;測定値:493.2[M+H].
実施例３６：（４Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
工程１．（３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸フェニルの合成：
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残った材料を分取ＴＬＣ（１：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、（３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
MS(ESI)C19H13N3O4の理論値:347.1.
工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（２ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。溶媒を真空下で除去し、残った残渣を分取ＴＬＣ（１０：１ジクロロメタン：メタノール）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１３．７ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。
MS(ESI)C29H21F3N6O3の理論値:558.2;測定値:559.0.
実施例３７．（（１−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（５ｍＬ）中、トリホスゲン（２１４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中、（（１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した後、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（化合物＃；３０２ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を固体として加えた。この反応物を８０℃で１５分間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、メタノール（２ｍＬ）を加え、この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残った材料をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％から８％メタノールへ）により精製し、（（１−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７９ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
MS(ESI)C31H31F3N8O3の理論値:620.3;測定値:621.0[M+H].
実施例３８．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 （（１−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）に溶かした。この反応物を５０℃で１０分間撹拌した後、総ての溶媒を真空下で除去し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１６４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
MS(ESI)C26H23F3N8Oの理論値:520.2;測定値:521.0[M+H].
実施例３９：（４Ｓ）−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
工程１：（４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（２５ｍＬ）中、トリホスゲン（１．８１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２５ｍＬ）中、６−ブロモピリジン−２−アミン（２．２６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。トリエチルアミン（８．００ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で３０分間撹拌し、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．０４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４１０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を固体として加え、この反応物を８０℃で１時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、総ての溶媒を真空下で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中３０％から１００％酢酸エチルへ）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１．１２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
MS(ESI)C22H17BrF3N5Oの理論値:503.1;測定値:503.8[M+H].
工程２：（４Ｓ）−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 マイクロ波バイアルに（４Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４６．０ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．８ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、および水（１５０μＬ）を装填した。このマイクロ波バイアルを密閉し、マイクロ波中、１００℃で３時間加熱した。有機層を分離し、水層を１０：１酢酸エチル：メタノール（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残った残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（２８．４ｍｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
MS(ESI)C26H22F3N7Oの理論値:505.2;測定値:506.0[M+H].
実施例４０：（４Ｓ）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 バイアルにトリホスゲン（７５．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を装填し、これをアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶かした。アセトニトリル（２．５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌し、４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を固体として加え、次いで、ＤＭＡＰ（３６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で１６時間撹拌し、総ての溶媒を真空下で除去した。残った材料をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）に溶かし、この溶液を５０℃で２０分間撹拌した。余分な量のトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残った材料をＤＭＳＯに溶かし、得られた溶液を分取ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（８９．１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
MS(ESI)C28H29F3N6Oの理論値:522.2.
実施例４１：（４Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
工程１．４−（２−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸（４Ｓ）−フェニル（３２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、残った残渣をｐｒｅｐ ＴＬＣ（３：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４−（２−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
MS(ESI)C30H33F3N8O3の理論値:610.3.
工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ４−（２−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中の塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）に溶かし、３０分間撹拌した。総ての溶媒を真空下で除去し、（４Ｓ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
MS(ESI)C25H25F3N8Oの理論値:510.2;測定値:511.0[M+H].
実施例４２：２−（４−（３−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 バイアルにトリホスゲン（１８０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を装填し、これをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２５分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２−（４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を４０℃で１６時間撹拌した後、マイクロ波中１２０℃で１時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％から８％メタノールへ）により精製し、（２−（４−（３−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。
MS(ESI)C33H35F3N8O3の理論値:648.3.
実施例４３：（４Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（グアニジノメチル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（アミノメチル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（グアニジノメチル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（２５．５ｍｇ、収率３８％）を得た。
MS(ESI)C28H25F3N8O2の理論値:562.21;測定値:563[M+H].
この一般的手順を用い、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（アミノメチル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを適当なアミンで置き換えることにより、他のグアニジンを製造した。
実施例４４：（４Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
工程１．（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成：
Figure 2017536364
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに磁気撹拌子、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６２９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］アリルパラジウム（ＩＩ）（６２．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルピペリジン（９１９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７３ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を装填した。ＤＭＥ（７．０ｍＬ）を加え、このマイクロ波バイアルに蓋をし、２時間９０℃に加熱した。室温まで冷却した後、メタノール（５ｍＬ）およびシリカゲル（５ｇ）を加え、総ての溶媒を真空下で除去した。残ったシリカゲルスラリーを４０ｇシリカゲルカラムの上にロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中５０％から１００％酢酸エチルへ）により、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン２をジアステレオマーの１：１混合物で得た（７１３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率７３％）。
MS(ESI)C16H21F3N4の理論値:326.2.
Figure 2017536364
 工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（２ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２６．０ｍｇ、０．０８７６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。得られた赤色溶液を５０℃で１時間撹拌した後、４−アミノピリミジン（９５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を固体として加え、この反応を７０℃で６時間撹拌した。６時間後、窒素流下で大部分のアセトニトリルを除去し、この反応物にメタノール（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、単離された材料をアセトニトリル／１Ｎ ＨＣｌ水溶液から凍結乾燥させ、（４Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（３４．９ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
MS(ESI)C20H22F3N7Oの理論値:433.2.
実施例４５：（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
工程１．（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピロリジン−３−アミンの合成：
Figure 2017536364
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに磁気撹拌子、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（９７８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］アリルパラジウム（ＩＩ）（５１．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１．１４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を装填した。ＤＭＥ（１０．０ｍＬ）を加え、このマイクロ波バイアルに蓋をし、４時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、メタノール（２０ｍＬ）およびシリカゲル（５ｇ）を加え、総ての溶媒を真空下で除去した。残ったシリカゲルスラリーを４０ｇシリカゲルカラムの上にロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中０％から１０％メタノールへ）により、（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピロリジン−３−アミン（５２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
MS(ESI)C15H23N5の理論値:273.2.
工程２．（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（５４０μＬ）およびピリジン（１５０μＬ）中、（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピロリジン−３−アミン（４０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（３１０μＬ）中、トリホスゲン（２８．９ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応を５０℃で３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（４０μＬ）を加えた。３−アミノピリジン（９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を固体として加え、この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を分取ＨＰＬＣにより精製した。単離された材料をアセトニトリル／１Ｎ ＨＣｌ水溶液から凍結乾燥させ、（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（３０．６ｍｇ、０．０７１２ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。
MS(ESI)C21H27N7Oの理論値:393.2.
実施例４６：４−（（９Ｓ）−１０−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
工程１．４−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに磁気撹拌子、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］アリルパラジウム（ＩＩ）（１２．４ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）、ホモピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５３ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を装填した。ＤＭＥ（５．０ｍＬ）を加え、このバイアルに蓋をし、マイクロ波中、８５℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、メタノール（２０ｍＬ）およびシリカゲル（５ｇ）を加え、総ての溶媒を真空下で除去し、残ったシリカゲルスラリーを４０ｇシリカゲルカラム上にロードした。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％から８％メタノールへ）により、４−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
MS(ESI)C20H31N5O2の理論値:373.2;測定値:374.2[M+H].
工程２．４−（（９Ｓ）−１０−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中、４−（（９Ｓ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル（５７０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水、ブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。総ての溶媒を真空下で除去し、残った残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、ジクロロメタン中３％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、４−（（９Ｓ）−１０−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６３ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
MS(ESI)C25H34N8O3の理論値:494.3;測定値:495.4[M+H].
実施例４７：（９Ｓ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ４−（（９Ｓ）−１０−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶かし、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。総ての溶媒を真空下で除去した。水（２０ｍＬ）および炭酸カリウム（３４４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、溶媒を真空下で乾燥させ、（９Ｓ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、収９４％率）を得た。
MS(ESI)C20H26N8Oの理論値:394.2.
実施例４８：（９Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６．１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１８．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この溶液を水、ブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残った溶液を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いる分取クロマトグラフィーにより精製し、（９Ｓ）−２−（４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
MS(ESI)C21H28N8O3Sの理論値:472.2.
実施例４９：（９Ｓ）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 メタノール（３ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、２０μＬ）および１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。この反応物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残った残渣を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、（９Ｓ）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２２．２ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。
MS(ESI)C21H28N8Oの理論値:408.2.
実施例５０：（９Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（３ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１２．９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．１ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）を固体として加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。総ての溶媒を真空下で除去し、残った残渣を分取薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、（９Ｓ）−２−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１６．８ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
MS(ESI)C23H32N8Oの理論値:436.3.
実施例５１：（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８０．７ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１６３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。総ての溶媒を真空下で除去し、残った残渣を、ジクロロメタン中３％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１９．５ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。
MS(ESI)C22H27F3N8Oの理論値:476.2.
実施例５２：（４Ｓ）−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
工程１．４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＥ（５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃホモピペラジン（９５３ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］クロロ］アリルパラジウム（ＩＩ）（１２．４ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で３時間加熱した。冷却後、水を加え、この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１ペンタン：酢酸エチル）により精製し、４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
MS(ESI)C19H29N5O2の理論値:359.2.
工程２．（４Ｓ）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ＥｔＯＡｃ（５Ｍ、１０ｍＬ）中、４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、（４Ｓ）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４１８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
MS(ESI)C14H21N5の理論値:259.2.
工程３．（４Ｓ）−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４１８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（７４８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６６ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６：１ペンタン：酢酸エチル）により精製し、（４Ｓ）−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３２０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
MS(ESI)C16H22F3N5の理論値:341.2.
実施例５３：（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を３０×２５０ｍｍ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムにロードした。２０：８０エタノール：ヘプタンで溶出すると、最初に（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４１．３ｍｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ、収率３４％）、［α］Ｄ ２５＝＋３２（ｃ、０．０９、ＭｅＯＨ）が、次に、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４４．８ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ、収率３７％）［α］Ｄ ２５＝＋１８．５（ｃ、０．１１、ＭｅＯＨ）が溶出した。
MS(ESI)C25H25F3N6O2の理論値:498.2;測定値:499.3[M+H].
実施例５４．（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン−６（３Ｈ）−カルボキサミド１，１−ジオキシドの製造：
工程１．（１−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド(Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 875-879)（３．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、（１−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
工程２．（５Ｓ）−８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシドの合成：
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、（１−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、総ての溶媒を真空下で除去した。残った残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウム（１０．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、得られた溶液を濾過し、固体を水で洗浄した。集めた固体を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｓ）−８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシド（１．８０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
工程３．（５Ｓ）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシドの合成：
Figure 2017536364
 １０：１ジオキサン：水（４５ｍＬ）中、（５Ｓ）−８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシド（８００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１．１７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと水で分液した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｓ）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシド（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
工程４．（５Ｓ）−８−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシドの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（５Ｓ）−８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシド（８００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１．１０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で６時間撹拌した後、砕いた氷に注ぎ、撹拌し、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（５Ｓ）−８−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシド（６８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
工程５．（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン−６（３Ｈ）−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成：
Figure 2017536364
 （５Ｓ）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン１，１−ジオキシド（７０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（５４ｍｇ、油中６０％、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、（５−フルオロピリジン−３−イル）カルバミン酸フェニル（１７６ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空濃縮し、残った残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン−６（３Ｈ）−カルボキサミド１，１−ジオキシド（２４．０ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
MS(ESI)C22H17F4N5O3Sの理論値:507.1;測定値:508.1(M+H)+.
以下の化合物を類似の方法で製造した：（５Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−２，５−メタノピリド［２，３−ｇ］［１，２，６］チアジアゾシン−６（３Ｈ）−カルボキサミド１，１−ジオキシド。
実施例５５．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（６−アミノヘキサンアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中、（（１−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、余分なトリフルオロ酢酸を真空で除去した。残った残渣をＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）に溶かし、２，６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸５−ジオキソピロリジン−１−イル（２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で３０分間撹拌した後、６５℃に冷却し、４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。この反応物を６５℃で２時間撹拌した後、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。単離された材料をアセトニトリル／１Ｎ ＨＣｌから凍結乾燥させ、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（６−アミノヘキサンアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（２０８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
MS(ESI)C32H34F3N9O2の理論値:633.3;測定値:634.3(M+H)+.
実施例５６．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（６−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（１．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４４．２ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビオチンアミドヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４０．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（６−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４３．６ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
実施例５７．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（３−（３’，６’−ジヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イル）チオウレイド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（１．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４４．２ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）の溶液に、フルオレセインイソチオシアネート異性体Ｉ（３５．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（３−（３’，６’−ジヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イル）チオウレイド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５１．０ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
実施例５８．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（３−（（Ｚ）−２−（（１−（ジフルオロボリル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール−５−イル）プロパンアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（０．３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２．２ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸、スクシンイミジルエステル（１０ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で３０分間撹拌した後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（（３−（（Ｚ）−２−（（１−（ジフルオロボリル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール−５−イル）プロパンアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５．８ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
実施例５９．（９Ｓ）−Ｎ−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ピリジン（３．０ｍＬ）中、（９Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（１０８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２８．０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４時間撹拌し、この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（９Ｓ）−Ｎ−（４−（アセトアミドメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセテート（１１１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
MS(ESI)C27H26F3N5O2の理論値:509.2;測定値:510.2(M+H)+.
実施例６０．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１：３−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（Ａ７、０．１５０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を５ｍｌの塩化メチレンに溶かし、ＤＩＥＡ（１９３μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、３−（３−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４１ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、濃縮乾固した。ペンタン中５−１００％酢酸エチルを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７７ｇ、２６％）を得た。
MS(ESI)C32H34F3N5O3の理論値:593.3、測定値:594[M+H].
工程２：（４Ｓ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ３−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル：（０．０７７ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ ５ｍＬに溶かし、窒素下、室温で３時間撹拌した。次に、総ての溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を真空下で一晩乾燥させ、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０７８ｇ、１００％）を得た。
MS(ESI)C27H26F3N5Oの理論値:493.21;測定値:494[M+H].
実施例６１．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｂ５７９、０．０２９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を２ｍｌの塩化メチレンに溶かした後、ＤＩＥＡ（３１μｌ、０．１７４ｍｍｏｌ）で処理した。クロロアセトアミド（０．００６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩６０℃に加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、０．１％トリフルオロ酢酸(trifluroracetic acid)を含有する水中５−９５％アセトニトリル(acetonitrle)の勾配を用いるＣ１８での逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．００８ｇ、２３％）を得た。
MS(ESI)C29H29F3N6O2の理論値:550.2;測定値:551[M+H].
実施例６２：（４Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−Ｎ−（３−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｂ５７９、０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌの塩化メチレンに溶かした後、ＤＩＥＡ（１３μｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）で処理した。次に、塩化アセチル（０．００５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。その後、この反応物を５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、Ｃ１８での逆相クロマトグラフィーにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０２３ｇ、８８％）を得た。
MS(ESI)C29H28F3N5O2の理論値:535.2;測定値:536[M+H].
この一般的アシル化手順を用い、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドおよび（４Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造した。
実施例６３．（（５−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）オキサゾール−２−イル）メチル）カルバミン酸ベンジルの製造：
Figure 2017536364
 ４ｍＬの塩化メチレン中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．２７６ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（４００μＬ、２．２６１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．２００ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）と合わせた。次に、この混合物を６５℃に加熱し、この時点で、４ｍＬの塩化メチレン中、（（５−（３−アミノフェニル）オキサゾール−２−イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（０．３２１ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。次に、この混合物を６５℃で５時間加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却した後、１０ｍＬの塩化メチレンを加え、次いで、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム(sodium hydrogen carnonate)溶液で洗浄した。有機層を集め、減圧下で濃縮乾固した。次に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（（５−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）オキサゾール−２−イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（０．０８２ｇ、１４％）を得た。
MS(ESI)C35H29F3N6O4の理論値:654.22;測定値:655[M+H].
実施例６４．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（アミノメチル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造(prepration)：
Figure 2017536364
 （（５−（３−（（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキサミド）フェニル）オキサゾール−２−イル）メチル）カルバミン酸ベンジル（０．０４０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、真空下で３回脱気した。次に、およそ(approximately)５ｍｇのパラジウム（炭素上１０％、脱気タイプ）を加え、反応容器を窒素でパージした後、水素バルーンを取り付けた。その後、撹拌を開始し、この混合物を水素下で２時間撹拌した。次に、この反応容器を排気し、窒素でパージした。固体を取り出し、溶媒を減圧下で除去し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（アミノメチル）オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０３２ｇ、１００％）を得、これを精製せずに使用した。
MS(ESI)C27H23F3N6O2の理論値:520.51;測定値:521[M+H].
実施例６５．（４Ｓ）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造
工程１．７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸（４Ｓ）−フェニルの合成：
Figure 2017536364
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７４ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、クロロギ酸フェニル（１．１ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗カルバミン酸フェニル（１．８ｇ）を褐色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
Figure 2017536364
 工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、アミン５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸（４Ｓ）−フェニル（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で急冷し、エバポレーターにより真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製し、２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０ｍｇ、収率５４．９％）を白色固体として得た。
７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸（４Ｓ）−フェニルを用いるこの一般的手順を用い、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの代わりに適当なアリール−アミンを使用することにより、様々なカルボキサミドを製造することができた。
実施例６６．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボチオアミドの製造
工程１．５−（３−イソチオシアナトフェニル）オキサゾールの合成：
Figure 2017536364
 乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中、３−（オキサゾール−５−イル）アニリン（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、チオホスゲン（０．１５２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で、１０分かけて滴下した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌したところ、ＴＬＣは３−（オキサゾール−５−イル）アニリンが完全に消費されたことを示した。溶媒を減圧下でエバポレーターにより除去し、残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して５−（３−イソチオシアナトフェニル）オキサゾールを得、これを、それ以上精製を行わずに次の反応に使用した。
工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボチオアミドの合成：
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（１２８ｍｇ、６０％、３．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、上記で作製５−（３−イソチオシアナトフェニル）オキサゾールの溶液を滴下し、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボチオアミド（１８６．１ｍｇ、収率４６％）を得た。
実施例６７．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチルの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＳＯ（１２７ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１５．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）、２−アミノコハク酸（Ｓ）−ジメチル塩酸塩（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製し、２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（１２．４ｇ、収率５１％）を得た。
工程２．２−（７−ブロモ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（Ｓｕｎｄｉａ Ｅ６５５−５２３−２３）の合成：
Figure 2017536364
 ｉ−ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）コハク酸（Ｓ）−ジメチル（１２．４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２２ｇ、３９２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製し、２−（７−ブロモ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（８．８ｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.43 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H).
工程３．（Ｓ）−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）エタノールの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（７−ブロモ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）酢酸（Ｓ）−メチル（４．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１５分かけて、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１０ｍＬ）を滴下した。この反応物を一晩加熱還流した。冷却した後、この混合物を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を、２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性化してｐＨ約８とした。この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、（Ｓ）−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）エタノール（２．４ｇ、収率６３％）を得た。
工程４．（４Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 室温にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、ＰＰｈ３（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（２．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｓ）−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）エタノール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、（４Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．５ｇ、収率８１％）を得た。
工程５．（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ジオキサン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（９５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で一晩撹拌した。冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、収率９５％）を得た。
工程６．（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）およびトリホスゲン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。３−（オキサゾール−５−イル）アニリン（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却した後、得られた混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６．１ｍｇ、収率３３％）を得た。
実施例６８．（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イルカルバミン酸フェニル（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流そた。冷却した後、溶媒を除去した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２４．４ｍｇ、収率３５％）を得た。
実施例６９．（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 この部分は、上記の一般的な根岸カップリング手順を用いて製造し、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンをジアステレオマーの１１：１混合物として得た（４８２ｍｇ、３６％）。
MS(ESI)C16H20F3N3の理論値:311.16;測定値:312[M+H].
工程２．（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 これらの化合物は、上記のトリホスゲン尿素カップリング手順を用いて製造し、（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドをジアステレオマーの９：１混合物として得た（３８ｍｇ、６２％）。
MS(ESI)C22H24F3N5Oの理論値:431.19;測定値:432[M+H].
実施例７０．（４Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 このジアステレオマー混合物は、以下のプロトコールを用いて製造した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中でスラリーとした後、４−アミノピリミジン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。総てを溶液とするために、ジオキサンを加えた（０．５ｍＬ）。この混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した後、さらなるＣＤＩを加え（２１ｍｇ）、この反応物を４時間加熱還流した。この反応物をＬＣＭＳによりモニタリングしたところ、中間体（４−アミノピリミジンの付加前）が主要反応成分であった。この反応物をを室温まで冷却し、濃縮した後、さらなる４−アミノピリミジン（２５ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＳＯ（より良い溶解度のため）中で加えた。この反応物を一晩６０℃に温めた後、次の晩は１００℃の密閉試験管中で温めた。さらなる４−アミノピリミジン（２５ｍｇ）を加え、この反応物を密閉し、マイクロ波中で１時間１２０℃に加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。これをＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した後、再びｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４ｍｇ、７％）を得た。
MS(ESI)C21H23F3N6Oの理論値:432.19;測定値:433[M+H].
実施例７１．（４Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
Figure 2017536364
 このジアステレオマー混合物は、以下のプロトコールを用いて製造した。
カルバメート形成の一般的手順：
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中、４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン（１．６３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン（３．０１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の冷却溶液に、１．５時間かけてクロロギ酸フェニル（２．０９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下した。この反応物を、冷却を続けながら、２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を３０分かけてゆっくり加えた後、この混合物をＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ／ＰＥ（１：５）に３０分間懸濁させた後、濾過し、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（１．７ｇ、５４％）を得た。
カルバメートを介した尿素カップリングの一般的手順：
アセトニトリル（４ｍＬ）中、（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニル（８０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、２．０当量）、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳを用いて反応の進行をモニタリングした。この混合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１４．５ｍｇ、１２％）を得た。
MS(ESI)C22H26F3N5OSの理論値:465.18;測定値:466[M+H].
実施例７２．Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１：３−アミノペント−２−エン二酸ジエチル
Figure 2017536364
 ２５０ｍＬ３頚フラスコに６．００ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の１，３−アセトンジカルボン酸ジエチルエステル、４．７０ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）の重炭酸アンモニウム、および８０ｍＬのエタノールを装填した。この反応物を周囲温度で２４時間撹拌した後、それを真空濃縮した。残渣を１００ｍＬの水に取り、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５ｇ（８７％）の生成物を無色の油状物として得た。これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
工程２：３−アミノペンタン二酸ジエチル
Figure 2017536364
 ２５０ｍＬ３頚フラスコに５．００ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の３−アミノペント−２−エン二酸ジエチル、４０ｍＬのエタノール、１０ｍＬの氷酢酸、および３．１ｇ（４９．６ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ３ＣＮを装填した。この反応物を周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を水に取り、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１×２００ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４ｇ（８０％）の生成物を無色の油状物として得た。これをそれ以上精製せずに次の反応で使用した。
工程３：３−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸ジエチル
Figure 2017536364
 ２５０ｍＬ３頚フラスコに１．８ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、４．０ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）の粗３−アミノペンタン二酸ジエチル、３．２ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３、および６０ｍＬのテトラヒドロフランを装填した。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を１００ｍＬの水に溶かした後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×２００ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、２０／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２．７ｇ（８０％）の生成物を淡黄色固体として得た。
工程４：３−（（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸ジエチル
Figure 2017536364
 温度計および磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬ３頚フラスコに、２．７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の３−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸ジエチル、２．１ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の鉄粉、６０ｍＬの２−プロパノール、２０ｍＬの水、および６７５ｍｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の酢酸を装填した。この混合物を、ＨＰＬＣにより出発ニトロ化合物の消失に関してモニタリングしながら、１００℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過し、２−プロパノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した後、合わせた濾液および洗液を真空濃縮した。残渣を１００ｍＬの水に溶かし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、４／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１．８ｇ（７５％）の生成物を灰色固体として得た。
工程５：２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチル
Figure 2017536364
 温度計および還流冷却器を備えた１００ｍＬ３頚フラスコを１．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の３−（（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸ジエチル、２０ｍＬのトルエン、および１．０ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を装填した。この混合物を還流下で５時間撹拌し、反応をＨＰＬＣにより出発材料の消失に関してモニタリングした。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、その後、残渣を、３／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１．１ｇ（７０％）の生成物を灰白色固体として得た。
工程６：２−（７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）エタノール
Figure 2017536364
 窒素流入口、還流冷却器、および温度計を備えた５０ｍＬ３頚フラスコに、１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチル、５３０ｍｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４、および１０ｍＬのテトラヒドロフランを装填した。この反応物をＮ２下、６０℃で、ＨＰＬＣにより生成物の出現に関してモニタリングしながら６時間撹拌した。エステルは急速に還元されたが、ラクタムは完全な還元により長時間を要した。反応が完了したところで、この混合物を氷浴で冷却し、内部温度を５℃より低く維持しながら、５３０μＬの水を加え、この混合物を１５分間撹拌した。次に、５３０μＬの１５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（水溶液）を、内部温度を５℃より低く維持しながら加え、その後、この混合物を１５分間撹拌した。後処理を行うため、１５９０μＬの水を加え、その後、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾過した後、沈澱をテトラヒドロフラン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した後、残渣を、２／１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５２０ｍｇ（６５％）の生成物を淡黄色固体として得た。
工程７：７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
Figure 2017536364
 ５０ｍＬ３頚フラスコに、５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の２−（７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）エタノール、および１０ｍＬの４０％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ（水溶液）を装填した。この混合物を還流下で１８時間撹拌した後、それを周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。この水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、空濃縮した。残渣を、３／１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３２０ｍｇ（７０％）の生成物を灰白色固体として得た。
工程８．７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 ジオキサン／水混合物（１０ｍＬ／１ｍＬ）を脱気し、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２５０ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）、次いで、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４５４ｍｇ、２．３９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、４８％）を得た。
MS(ESI)C17H16F3N3の理論値:319.13.
工程９．Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 以下の一般的尿素カップリング手順を用いた：
アセトニトリル（５ｍＬ）中、ピリダジン−３−アミンのカルバミン酸塩（５３．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＭＡＰ（１８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を６０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。この反応混合物をそのまま、溶出剤として１００％ＥｔＯＡｃを用いるｐｒｅｐ．ＴＬＣ上にロードし、Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを白色固体として得た（１６．９ｍｇ、３０．６％）。
MS(ESI)C22H19F3N6Oの理論値:440.16;測定値:440.9[M+H].
この一般的尿素カップリング手順を用い、ピリダジン−３−アミンを適当なアミン部分に置き換えることにより、様々な７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−、７−（３−クロロフェニル）−、７−（５−クロロピリジン−３−イル）−、および７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドを製造することができた。
実施例７３．７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシレートの合成：
Figure 2017536364
 この部分は以下のプロトコールを用いて製造した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３．０ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＭＡＰ（３．４９ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳを用いて反応の進行をモニタリングした。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル白色固体として得た（４．５ｇ、９２％）。
MS(ESI)C15H20ClN3O2の理論値:309.12.
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル ７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシレートの合成：(Sundia Prop. 455)
Figure 2017536364
 この部分は以下のプロトコールを用いて製造した。ジオキサン／水（２０ｍＬ／１ｍＬ）の脱気混合物に、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．５１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．７４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、８９％）を得た。
MS(ESI)C21H24ClN3O2の理論値:385.16.
この一般的カップリング手順を用い、（３−クロロフェニル）ボロン酸を適当なボロン酸またはボロン酸エステル部分に置き換えることにより、様々な７−（３−置換(substituted)フェニルまたはピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンを製造することができた。
工程３．７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：(Sundia Prop. 455)
Figure 2017536364
 この部分を以下のプロトコールを用いて製造した。７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、真空濃縮した。水（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（３ｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、７−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（８００ｍｇ、９０％）を得た。
MS(ESI)C16H16ClN3の理論値:285.10.
工程４．７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 この化合物は一般的尿素カップリング手順を用いて製造し、７−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２０．４ｍｇ、２４％）を得た。
MS(ESI)C22H20ClN5Oの理論値:405.14;測定値:406[M+H].
実施例７４．７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの製造：
工程１．７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 この部分は以下のプロトコールを用いて製造した。ジオキサン／水（３０ｍＬ／３ｍＬ）の脱気混合物に、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．２７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、８９％）を得た。
MS(ESI)C20H23FN4O2の理論値:370.18.
工程２．７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンの合成：
Figure 2017536364
 この部分は以下のプロトコールを用いて製造した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．２ｇ、１００％）を得た。
MS(ESI)C15H15FN4の理論値:270.13.
工程３．７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 この化合物は一般的尿素カップリング手順を用いて製造し、７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−エタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２．８ｍｇ、１５％）を得た。
MS(ESI)C21H19FN6Oの理論値:390.16;測定値:391[M+H].
実施例７５．３−ブロモ−５−（オキサゾール−５−イル）アニリンの製造：工程１． ５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）オキサゾールの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＥ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、次いで、１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（８９１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを加え、この混合物をＨ２Ｏで２回、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）のより精製し、５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）オキサゾール（７６２ｍｇ、６５％）を橙色固体として得た。
MS(ESI)C9H5BrN2O3の理論値:268.0、270.0.
工程２．３−ブロモ−５−（オキサゾール−５−イル）アニリンの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１４ｍＬ）中、５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）オキサゾール（７６２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１３．６ｍＬ）、次いで、鉄粉（４７４ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１７５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−５−（オキサゾール−５−イル）アニリン（６９７ｍｇ）を褐色油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。
MS(ESI)C9H7BrN2Oの理論値:238.0、240.0.
このオキサゾール形成とその後のニトロ還元の一般的二段階手順を用い、４−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒドを使用することにより、４−ブロモ−５−（オキサゾール−５−イル）アニリンを製造することができた。
実施例７６．６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの製造：工程１．６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成：
Figure 2017536364
 アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、６−アミノピコリン酸（１０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．８ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．７ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルで分液し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル）により精製し、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．３０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
MS(ESI)C8H11N3O2の理論値:181.1.
工程２．６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．３０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で９０分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）をゆっくり加え、この反応物を濾過し、濾液を取り、総ての溶媒を真空下で除去して６−アミノピコリンアルデヒドを得、これをそのまま次の工程のために取得した。メタノール（２０ｍＬ）中、上記アルデヒドの溶液に、イソシアン化物ｐ−トルエンスルホニルメチル（１３．９ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で２時間撹拌し、総ての溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製し、６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、二段階で収率５２％）を得た。
MS(ESI)C8H7N3Oの理論値:161.1.
以下の化合物を類似の方法で製造した：４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン。
実施例７７：３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）アニリンの合成：
工程１．Ｎ１，Ｎ３−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチル−５−ニトロイソフタルアミドの合成：
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、５−ニトロイソフタル酸（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５．００ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。総ての溶媒を真空下で除去した。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６０ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、上記酸塩化物の溶液を加えた。反応が完了したところで、この反応混合物を真空濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸エチルとで分液し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、Ｎ１，Ｎ３−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチル−５−ニトロイソフタルアミド（４．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
MS(ESI)C12H15N3O6の理論値:297.1.
工程２．５−ニトロイソフタルアルデヒドの合成：
Figure 2017536364
 −４０℃で、（１５ＴＨＦ０ｍＬ）中、Ｎ１，Ｎ３−ジメトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ジメチル−５−ニトロイソフタルアミド（５．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．７０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−４０℃で４時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム溶液（２．７ｍＬ）をゆっくり加えた後、水（２．７ｍＬ）を加えた。生じた固体を濾過し、濾液を真空濃縮し、５−ニトロイソフタルアルデヒド（１．３７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
MS(ESI)C8H5NO4の理論値:179.0.
工程３．５，５’−（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ビス（オキサゾール）の合成：
Figure 2017536364
 メタノール（１００ｍＬ）中、５−ニトロイソフタルアルデヒド（１．３７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（７．４０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（５．２０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素下で２時間還流させた。冷却後、溶媒を真空下で除去した。
残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）とで分液した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗５，５’−（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ビス（オキサゾール）（１．７０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
MS(ESI)C12H7N3O4の理論値:257.0.
工程４．３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）アニリンの合成：
Figure 2017536364
 酢酸エチル（５０ｍＬ）中、５，５’−（５−ニトロ−１，３−フェニレン）ビス（オキサゾール）（１．７０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の混合物を水素下で４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空濃縮した。残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、３，５−ビス（オキサゾール−５−イル）アニリン（１．３０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
MS(ESI)C12H9N3O2の理論値:227.1.
実施例７８．（２−（４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2017536364
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４６０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を装填した。このバイアルを密閉し、マイクロ波中、１１０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を水（８ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、総ての溶媒を真空下で除去し、粗（２−アジドエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
粗（２−アジドエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＴＨＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）に溶かした。３−エチニルアニリン（３５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．０ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で２時間撹拌した後、総ての溶媒を真空下で除去し、残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中５０％から１００％酢酸エチルへ）により精製し、（２−（４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、二段階の収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の理論値：３０３．２。
実施例７９．（（１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（９．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）中、３−アジドアニリン(Chem. Commun. 2004; 888)（１．３４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で１時間撹拌した後、総ての溶媒を真空下で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中０％から８０％酢酸エチルへ）により精製し、（（１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物＃；１．７１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の理論値：２８９．１；測定値：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８０：（（１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2017536364
３−アジドアニリン（１．３３ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、およびペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（１５．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。
この反応物を１００℃で７２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて固体を溶かし、残った溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中５０％から８０％酢酸エチルへ）により精製し、（（１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の理論値：２８９．２。
実施例８１：Ｎ ４ ，Ｎ ４ −ジメチルピリミジン−２，４−ジアミンの製造：
Figure 2017536364
 ４−クロロ−２−アミノピリミジン（４９５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を密閉試験管中、ジメチルアミン水溶液（３３％）に溶かし、この反応物を１００℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し。Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ６Ｈ１０Ｎ４の理論値：１３８．１。
実施例８２：４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2017536364
 ４−クロロ−２−アミノピリミジン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃピペラジン（７．２１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。
この反応物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製し、４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の理論値：２７９．２。
以下の化合物を類似の方法で製造した：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン。
実施例８３．（３−（４−アミノ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
工程１．２−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒドの合成：
Figure 2017536364
 Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中、２−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（５．４３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を０℃で、１時間かけて少量ずつ加えた。この混合物を４０分間撹拌し、さらなるＫＮＯ３（０．７２ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、氷水に注いだ。生じた沈澱を濾取し、水ですすぎ、ＥｔＯＡｃ／ペンタンから再結晶化させ、２−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド（１１．７ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＢｒＮＯ３の理論値：２２８．９。
工程２．５−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）オキサゾールの合成：
Figure 2017536364
 ＭｅＯＨ中、２−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（２．１２ｇ、１０．８ｍｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１．５時間加熱した。この混合物を濃縮した。水を加え、固体を濾取し、水、ＭｅＯＨ、次いで、石油エーテルですすぎ、５−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）オキサゾール（７５０ｍｇ、収率６５％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ３の理論値：２２８．９。
工程３．（３−（４−ニトロ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 ＤＭＥ（２０ｍＬ）中、５−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）オキサゾール（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペンタン＝１：５）により精製し、（３−（４−ニトロ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５の理論値：３４３．１。
工程４．（３−（４−アミノ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2017536364
 飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＭｅＯＨ水溶液（Ｖ／Ｖ＝１：３）中、（３−（４−ニトロ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＦｅ（４．９６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で４．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（４−アミノ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の理論値：２２８．９。
（３−（３−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、３−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒドから、（３−（４−アミノ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに関して記載したものと類似の方法で製造した。
実施例８４．（３−（４−アミノ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
Figure 2017536364
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、（３−（４−ニトロ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）および１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。この混合触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−（４−アミノ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４０ｍｇ、収率３５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の理論値：２２８．９。
（３−（３−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、（３−（３−ニトロ−５−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（３−（４−アミノ−２−（オキサゾール−５−イル）フェニル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに関して記載したものと類似の方法で製造した。
実施例８５．２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの製造：
Figure 2017536364
 ＮＭＰ（１３ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。第２分量の３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．５ｇ）を加え、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで洗浄して残留する２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを除去した。水層をＫ２ＣＯ３溶液でｐＨ１３に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２２０ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２１ＢＦ２Ｎ２Ｏ２の理論値：３１０．２。
この一般的手順を用い、３−（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を使用することにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジンを製造することができた。
実施例８６．（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの製造：
Figure 2017536364
 ＩＰＡ（３．５ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３５０ｍｇ）、およびＮａ２ＣＯ３（４８０）の混合物を、９１℃で１７時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ７に調整し、トルエンを用いて水を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９５ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２ＢＦＮ２Ｏ２の理論値：２９２．２。
この一般的手順を用い、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を使用するにより、（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを製造することができた。
実施例８７．３，３−ジフルオロ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジンの製造：
工程１．１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロピロリジンの合成：
Figure 2017536364
 トルエン（２０ｍＬ）中、１，３−ジブロモベンゼン(dibromobenzne)（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（６６９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（２６４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で加熱還流した。一晩撹拌した後、この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この濃縮物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁させ、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(chromaotography)（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製し、１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（６４５ｍｇ、＞１００％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎの理論値：２６１．０。
工程２．３，３−ジフルオロ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジンの合成：
Figure 2017536364
 ジオキサン（１８ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（８９９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９５７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、８５℃で加熱した。一晩撹拌した後、この懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製し、３，３−ジフルオロ−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン（化合物Ａ＃；８７３ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２ＢＦ２ＮＯ２の理論値：３０９．２。
この一般的二段階手順を用い、３−（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を使用することにより、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジンを製造することができた。
実施例８８．２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造：
工程１．１−アリル−３−ブロモベンゼンの合成：
Figure 2017536364
 ３頚フラスコ中、金属Ｍｇ（１．７８ｇ、７３．７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で、乾燥エーテル（２０ｍＬ）に浸漬した。この混合物に、乾燥エーテル（２０ｍＬ）中、１，３−ジブロモベンゼンの３分の１容量（１５ｇ、６３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１，２−ジブロモエタン（０．１ｍＬ）を加えて反応を開始させた。還流が安定した後、残りの量の１，３−ジブロモベンゼン溶液を、還流を維持する様な速度で滴下した。添加が完了したところで、この混合物を還流下で１時間撹拌した。次に、乾燥エーテル（２０ｍＬ）中、臭化アリル（７．８７ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了したところで、この懸濁液を還流下で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で急冷し、この混合物を分離させた。水相をエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をｓ水（７０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−アリル−３−ブロモベンゼン（１４６ｇ）を無色の油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｂｒの理論値：１９６．０。
工程２．３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成：
Figure 2017536364
 ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）中、１−アリル−３−ブロモベンゼン（Ａ＃；１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（１．３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１８７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、この濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオール（化合物Ａ＃）を得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯ２の理論値：２３０．０。
工程３．４−（３−ブロモベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの合成：
Figure 2017536364
 アセトン（２５ｍＬ）中、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオール（Ａ＃； １．１７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１．８ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（９６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製し、４−（３−ブロモベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（化合物Ａ＃；２００ｍｇ、１５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ２の理論値：２７０．０。
工程４．２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成：
Figure 2017536364
 ジオキサン（１５ｍＬ）中、４−（３−ブロモ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（Ａ＃；８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（８２２ｍｇ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１６ｍｇ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（８６８ｍｇ、３．０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２下で８５℃に加熱した。８５℃で一晩撹拌した後、この黒色懸濁液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）により精製し、２−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物Ａ＃；８００ｍｇ、８５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２７ＢＯ４の理論値：３１８．２。
実施例８９．（９Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩および２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（（６−オキソ−６−（（４−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）ベンジル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）安息香酸の製造：
Figure 2017536364
 試薬および条件：ａ）ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ、４０℃；ｂ）Ｆｅ、ＡｃＯＨ、ＩＰＡ／水、還流；ｃ）ＡｌＨ３、ＴＨＦ、−７８℃〜室温；ｄ）４８％ＨＢｒ；ｅ）３−トリフルオロフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン／水；ｆ）トリホスゲン、ＤＩＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｇ）４Ｎ ＨＣｌ、ジオキサン；ｈ）ＤＩＥＡ、６［フルオレセイン−５（６）−カルボキサミド］ヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ＣＨ３ＣＮ。
工程１．２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）グルタル酸（Ｓ）−ジメチルの合成
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（４０．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステル塩酸塩（８７．７ｇ、４１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６９．６ｇ、８２９ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を加えた。この混合物を、ＨＰＬＣにより２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの消失をモニタリングしながら、４０℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）により精製し、２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）グルタル酸（Ｓ）−ジメチルを黄色固体として得た（６０ｇ、８７％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ６Ｃｌの理論値３３２．０６４９；測定値３３２．０６５１。
工程２．３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルの合成
２−（（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル（２０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、および鉄粉（１６．８ｇ、３０１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−プロパノール（３７５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）を加えた。この撹拌混合物に酢酸（５．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、ＨＰＬＣにより出発材料の消失をモニタリングしながら、還流下で１時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過し、２−プロパノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮乾固した後、残渣を真空濃縮し、３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチルを暗黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した（１５ｇ、８１％）。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｃｌの理論値２７０．０６４５；測定値２７０．０６４５。
工程３．（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールの合成
Ｎ２下、テトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）中、ＡｌＣｌ３（１７．７８ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中、２ＭのＬｉＡｌＨ４を、ガスの発生を制御する速度で滴下した。これによりＴＨＦ中、アラン（ＡｌＨ３）の溶液が得られた。別のフラスコで、ＴＨＦ（４６０ｍＬ）中、３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（２６．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で作製した後、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。これにアラン溶液を、撹拌しながら２時間かけて滴下した。添加が完了した際に、冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度まで温めた。ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示し、水（６５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１７．６ｇ）の溶液を、Ｈ２の発生を制御するようにゆっくり加えた。この懸濁液を１８時間撹拌し、その後、固体を濾去した。沈澱を酢酸エチルで洗浄した後、濾液および洗液を真空濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの０から１０％への勾配）により精製し、（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オールを黄色−橙色固体として得た（１５．２１ｇ、６９％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３ＯＣｌの理論値２２８．０９０４；測定値２２８．０９０３。
工程４．（５Ｒ，９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
（Ｓ）−３−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）プロパン−１−オール（１２ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）に４８％（ｗ／ｗ）ＨＢｒ（水溶液）（１６０ｍＬ）を加え、この反応物を、ＨＰＬＣにより出発アルコールの消失をモニタリングしながら、９０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、それを周囲温度まで冷却し、次いで、１．２Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ８となるまで加えた。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した後、有機相をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで溶出する）により精製し、（５Ｒ，９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンを淡黄色固体として得た（６．０ｇ、５５％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｃｌの理論値２１０．０７９８；測定値２１０．０８００。
工程５．（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンの合成
１，４−ジオキサンと水の１０〜１（ｖ／ｖ）混合物（６０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−クロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（３．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４．４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３４４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、４７６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２４時間加熱した。次に、この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中１０−１００％酢酸エチルの勾配）により精製し、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシンを淡黄色固体として得た（３．７ｇ、７５％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｆ３の理論値３２０．１３７５；測定値３２０．１３７５。
工程６．４−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（９９９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、氷浴を用いて０℃で冷却した。次に、トリホスゲン（４８２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を４回に分けて少量ずつ加えた。氷浴を取り除き、この混合物を室温まで温めた。反応の進行を、５００μＬアリコートを取り出し、メタノールと合わせ、中間体クロロホルメートの形成をしてカルバミン酸メチルへの変化をアッセイすることによりモニタリングした。出発材料が残っていれば、追加分量のトリホスゲン（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、４−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を二等分して（各４００ｍｇ）上記混合物に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加えた後、有機相を分離し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中１５−１００％酢酸エチルの勾配）により精製し、４−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（７６１ｍｇ、４２％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｆ３の理論値５６８．２５３６；測定値５６８．２５３８。
工程７．（９Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩の合成
４−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサンに溶かし、窒素下、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を一晩真空下で乾燥させ、（９Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩を淡黄褐色固体として得た（７６３ｍｇ、１００％）。ＲＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５ＯＦ３の理論値４６８．２０１１；測定値４６８．２０１０。
工程８．２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（（６−オキソ−６−（（４−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）ベンジル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）安息香酸の合成
（９Ｓ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶かした。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、次いで、６−［フルオレセイン−５（６）−カルボキサミド］ヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡで改質した水中５−９５％アセトニトリルの勾配）により単離し、２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−５−（（６−オキソ−６−（（４−（（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８，９，１０−テトラ−ヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０−カルボキサミド）ベンジル）アミノ）ヘキシル）カルブ−アモイル）安息香酸を褐色固体として得た（２６ｍｇ、３５％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）９３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５２Ｈ４６Ｎ６Ｏ８Ｆ３の理論値９３９．３３２９；測定値９３９．３３２８。
実施例９０．ミニｈＳＩＲＴ１の設計および同定
全長ｈＳＩＲＴ１タンパク質に対して陽子−重陽子交換質量分析（ＨＤＸ−ＭＳ）を行い、ｈＳＩＲＴ１の重要な機能的領域を識別および同定した。Ｈ−Ｄ交換速度はタンパク質の動的特性に極めて依存的であり、溶媒に曝されている領域および／またはフレキシブルな領域ではより速い交換が起こり、およびより埋没している領域および／または構造的にリジッドな領域ではより遅い交換が起こる(Hamuro, Y. et al. (2003) J biomol Techniques: JBT 14, 171)。ｈＳＩＲＴ１（１９−７４７）に対する従前の研究(Hubbard, B. P. et al. (2013) Science 339, 1216)と一致して、全長ｈＳＩＲＴ１は、３つの主要な構造領域：触媒コア領域、残基２２９〜５１６（以下、ｈＳＩＲＴ１ｃｃと称する）(Jin, L. et al. (2009) J Biol Chem 284, 24394 and Frye, R. A. (2000) Biochem Biophys Res Commun 273, 793)、触媒コアの直前の１９０〜２３０のＮ末端領域、および触媒コアの後のＣ末端の６４０〜６７０前後の遠位領域を含む。
ｈＳＩＲＴ１上のＳＴＡＣ結合部位を探索するために、ＳＴＡＣ １の不在下または存在下でＨＤＸ−ＭＳを行った。１の添加は、ｈＳＩＲＴ１のＮ末端ドメインにおける残基１９０〜２３０前後でのＨ−Ｄ交換速度を低下させ、このことは、この領域がＳＴＡＣ結合に関与することを示唆する。さらに、１５Ｎ標識ｈＳＩＲＴ１（１８０−２３０）の１Ｈ、１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトルは十分分散しており、このことは、それが自律的に折り畳まれるドメインを形成することを示唆する。１５Ｎ標識ｈＳＩＲＴ１（１８０−２３０）への１の添加は有意な化学シフト摂動をもたらし、１とこの領域(以下、ＳＴＡＣ結合ドメイン（ＳＢＤ）と呼称）の直接的相互作用裏付ける。ｐ５３由来ペプチド基質（Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５））(Dai, H. et al. (2010) J Biol Chem 285, 32695)の存在下でのｈＳＩＲＴ１への１の添加は、触媒コアにおいてＳＢＤの前後と推定基質結合部位（残基４１７〜４２４）の両方でＨ−Ｄ交換速度の摂動をもたらし、このことは、Ｎ末端ドメイン内のＳＴＡＣ結合とｈＳＩＲＴ１の触媒コア内の基質結合が共役していることを示す。このことは、ＳＴＡＣがｈＳＩＲＴ１の基質への結合を促進し、それにより、ｈＳＩＲＴ１の触媒効率を高めるという従来の所見(Milne, J. C. et al. (2007) Nature 450, 712)と一致している。
ＳＢＤとは対照的に、ＨＤＸ−ＭＳにより同定されたＣ末端構造要素（６４１〜６６５）は、触媒コアから約１５０残基離れており、従前に報告されているマウスEssential for SIRT1 Activity（ＥＳＡ）ペプチド（１９）と類似の、Ｃ末端β鎖／シート（ＣＢＳ）と呼ばれるいくつかのβ鎖を含むと推定される。ｈＳＩＲＴ１ｃは、従前に報告されている(Dai, H. et al. (2010) J Biol Chem 285, 32695)脱アセチル化アッセイ条件を用いると、全長酵素の活性の約８分の１しか示さない。ＣＢＳペプチドは、ｈＳＩＲＴ１ｃｃの触媒活性をトランスで、全長ｈＳＩＲＴ１の活性の８０％にまで回復させ、ＥＣ５０＝５９ｎＭであり、従前の所見(Kang, H. et al. (2011) Mol Cell 44, 203 and Marmorstein, R. et al. (2012) J Biol Chem 287, 2468)と一致している。本発明者らはまた、β鎖領域（６４２〜６５８）のみにわたる最小ＣＢＳ断片を設計し、これは親ＣＢＳペプチドと同様の挙動を示した。動態特性から、ＣＢＳペプチドがペプチド基質とｈＳＩＲＴ１ｃｃのＮＡＤ＋の両方でＫＭ値を４分の１〜５分の１低下させることにより活性を回復させることが明らかである（表１）。
Figure 2017536364
考え合わせると、上記のデータは、１）基本的触媒機構を構成する中心コア、２）ＳＴＡＣの結合および活性化を媒介するＮ末端ＳＢＤ、および３）より効率的な脱アセチル化酵素活性をもたらす触媒コアを安定化させるＣ末端ＣＢＳペプチドを含む、最小機能性ｈＳＩＲＴ１の三成分構造を示唆する。これに基づいて、本発明者らは、共有結合された３つの構造要素の総てを包含するｈＳＩＲＴ１構築物を設計し、本発明者らはこれをミニｈＳＩＲＴ１と呼ぶ。これらの構築物は１８３〜５０５または１８３〜５１６にわたり、フレキシブルなポリ−グリシン／セリンリンカー（ＧＳ、（ＧＧＧＳ）２、または（ＧＧＧＳ）３）(Sauer, R. T. and Robinson, C. R. (1998) Proceedings of Nat Academy of Sciences of USA 95, 5929)を介してＣＢＳペプチドに接続されている。競合的ｈＳＩＲＴ１阻害剤ＥＸ−５２７またはニコチンアミド（ＮＡＭ）に関するＩＣ５０値と同様に、ＫＭおよびｋｃａｔ値は、ミニｈＳＩＲＴ１構築物および全長酵素の間で比較することができ、ミニｈＳＩＲＴ１の機能的忠実度が確認される（表２参照）。加えて、ミニｈＳＩＲＴ１と全長酵素の間には、広範な化学型のセットにわたってＳＴＡＣを介する活性化に関する優れた相関が存在する。ＳＢＤを除去すると、ＳＴＡＣを介するミニｈＳＩＲＴ１の活性化が完全に無効となり、活性化に対するこのドメインの決定的な重要性が確認される。これに対して、ＣＢＳを欠くミニｈＳＩＲＴ１は有意なレベルのＳＴＡＣ活性化を保持し、ＣＢＳはＳＴＡＣを介する活性化を促進するものの、それに必要とされるわけではないことが示される。 最後に、Ｅ２３０Ｋ突然変異もまた、全長酵素の場合と同様に(Hubbard, B. P. et al. (2013) Science 339, 1216)、ミニｈＳＩＲＴ１におけるＳＴＡＣを介する活性化を弱める。まとめると、これらの所見は、ミニｈＳＩＲＴ１は、その分子サイズの半分で、完全な機能があり、全長ｈＳＩＲＴ１の、活性化可能な代用物であることを示す。
Figure 2017536364
実施例９１．ミニｈＳＩＲＴ１／ＳＴＡＣ複合体の構造
ｈＳＩＲＴ１触媒コアのＸ線結晶学的構造が報告されているが(Zhao, X. et al. (2013) J Med Chem 56, 963)、全長酵素の構造は、本発明者らの知る限りでは、存在しない。
全長ｈＳＩＲＴ１の構造は、１つには、延長されたＮ末端およびＣ末端ドメイン立体構造的フレキシビリティーのために、難しいことであった。ミニｈＳＩＲＴ１構築物は、本発明者らに、全長酵素の等機能的代用物を結晶化する機会を与えた。本発明者らは、ＨＤＸ−ＭＳ試験で使用されるＳＴＡＣ １とともにミニｈＳＩＲＴ１（１８３−５０５−（ＧＧＧＳ）２−ＣＢＳ）の結晶化に成功し、ＳＩＲＴ３のホモログモデル(Jin, L. et al. (2009) J Biol chem 284, 24394)に基づく検索モデルを用いた分子置換により、複合体（ミニｈＳＩＲＴ１／１）の構造を３．１Åで決定した。ミニｈＳＩＲＴ１は、総てのサーチュインに共通なロスマンフォールド・ラージローブ(Rossmann-fold large lobe)および亜鉛結合スモールローブ(zinc-binding small lobe)を仮定する触媒コア、Ｎ末端３ヘリックスバンドルＳＢＤおよびＣ末端β−ヘアピンＣＢＳから構成される。興味深いことに、結晶格子中には、結晶学的対称性が関連する、ＳＴＡＣを介するミニｈＳＩＲＴ１の二量体が見られる。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により、ＳＴＡＣ １の存在下の溶液中でミニｈＳＩＲＴ１は二量体を形成することが確認される。しかしながら、同じ化学型の類似のＳＴＡＣ ７では、ミニｈＳＩＲＴ１二量体の形成は見られない。この所見と、結晶化に使用されるＳＴＡＣ濃度は活性化を測定する生化学アッセイにおいて使用されるものよりもはるかに高いという事実を考えれば、結晶構造中に見られる二量体化は、ＳＴＡＣによるｈＳＩＲＴ１活性化の必要条件ではないと思われる。
ＣＢＳは、ＣＢＳ結合時のｈＳＩＲＴ１ｃｃ摂動のＨＤＸ−ＭＳ結果と一致して、触媒ドメインのロスマンフォールドローブの６鎖β−シートによるβ−増幅(β-augmentation)を媒介する。ＣＢＳにより媒介れるβ−増幅は、アセチル化ペプチドとＮＡＤ＋基質の両方に見られるＫＭ値を回復させるｈＳＩＲＴ１触媒コアの活性部位を安定化させると思われる。Ｎ末端ＳＢＤは、ＨＤＸ−ＭＳ結果、ＮＭＲ結果および酵素動態結果と一致して、ＳＢＤ内のヘリックス−ターン−ヘリックス（Ｈ２−Ｔ−Ｈ３）モチーフと結合する１とともに、独立に折り畳まれる３ヘリックスバンドルを形成する。主要なミニｈＳＩＲＴ１／１結合部位は、１のＣＦ３基が占有する、中心を外れた、より深い疎水性ポケットを有する、比較的浅い疎水性表面である。これは複数のＳＴＡＣ化学型において構築された構造活性関係(structure activity relationship)（ＳＡＲ）の所見と一致し、分子内水素結合により維持されるコアスキャフォールドが全体的に平坦であるという要件を示す(Vu, et al. (2009) J Med Chem, 52, 1275)。ミニｈＳＩＲＴ１の構造と酵母Ｓｉｒ２の構造の間にはドメイン構成に関する著しい類似性が見られ、両方とも、Ｎ末端ヘリカルバンドルと、典型的なロスマンフォールド・ラージローブを超えるβ−ヘアピンによるＣ末端β−増幅を有する(Hsu, H. C. et al. (2013) Genes & Dev 27, 64)。しかしながら、酵母Ｓｉｒ２は、ｈＳＩＲＴ１に見られる１５０のアミノ酸挿入を含まず、酵母における天然の「ミニＳＩＲＴ１」と見られる。Ｓｉｒ２のＮ末端ドメインは、酵母タンパク質Ｓｉｒ４によるアロステリック活性化に重要であると思われる(Hsu, H. C. et al. (2013) Genes & Dev 27, 64)。Ｓｉｒ２Ｎ末端ドメインの構造はｈＳＩＲＴ１ ＳＢＤとは異なるものの、この２つは触媒コアのアロステリック活性化において機能的に保存された役割を有すると思われる。
実施例９２．ＳＴＡＣ結合ポケットの部位特異的突然変異誘発
本発明者らは、全長ｈＳＩＲＴ１の部位特異的突然変異誘発を用いて、ミニｈＳＩＲＴ１構造により同定されたＳＢＤの重要な残基を確認した。３種類の残基、即ち、ａ）活性剤と直接相互作用すると思われる残基（Ｔ２１９Ａ、Ｉ２２３Ａ、Ｎ２２６Ａ、およびＩ２２７Ａ）、ｂ）カップリング調節剤Ｇｌｕ２３０ (Hubbard, B. P. et al. (2013) Science 339, 1216)（Ｅ２３０Ｋ、Ｅ２３０Ａ、およびＥ２３０Ｑ）、およびｃ）活性剤結合において明らかな役割を持たないＳＢＤ残基（Ｑ２２２ＡおよびＶ２２４Ａ）をプロービングする、全長ｈＳＩＲＴ１の以下の点突然変異を作製した。Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）基質を用いる基本触媒活性を有意に障害した、またはＥＸ−５２７、ＴＦＡ−ｐ５３ペプチド（Ａｃ−ＲＨＫ−ＫＴＦＡ−Ｌ−Ｎｌｅ−Ｆ−ＮＨ２）、またはニコチンアミド（ＮＡＭ）による阻害に影響を及ぼした突然変異体は無かった（表４および５参照）。
活性化に及ぼす突然変異の全般的影響は、２５μＭの固定濃度で試験した２４６ ＳＴＡＣの構造的に多様なセットを用い、野生型と変異型の全長ＳＩＲＴ１の活性化倍率を比較することにより評価した。加えて、本発明者らは、５種類の化合物のパネルを用い、それらのＥＣ５０値および最大活性化値それぞれのシフトをモニタリングすることにより、ＳＴＡＣ結合と活性化に及ぼす突然変異の影響を検討した（ＳＴＡＣ１、６〜９）。Ｔ２１９Ａ、Ｉ２２３Ａ、およびＩ２２７Ａは総て、活性化の広範な障害を示し、野生型ｈＳＩＲＴ１に比べてＥＣ５０が増大し、これは構造と一致する活性剤結合の障害を意味する（表６参照）。興味深いことに、Ｉ２２３Ａは、最も化合物依存性の高い突然変異体であり、ＳＴＡＣにより媒介される活性化は弱から強の範囲に及ぶ。活性化の増強を示すＳＴＡＣは、オルトＣＦ３置換フェニル環を含む構造に富んでいる。結晶構造では、Ｉｌｅ２２３は活性剤の直下にあり、１のメタＣＦ３を挿入するポケットを裏打ちしている。Ｉｌｅ２２３からＡｌａへの突然変異により作り出されたキャビティは、オルト置換基とメタ置換をより良く適応させると思われる。この所見はさらにＳＴＡＣ結合を支配する重要な分子相互作用をバリデートし、ＳＴＡＣのＳＢＤとの相互作用を変更するための戦略を指し示す。
Figure 2017536364
Figure 2017536364
Figure 2017536364
Ａｓｎ２２６は、タンパク質の表面で、そのカルボキサミド窒素と１のカルボニル酸素の間で水素結合を形成すると思われる。しかしながら、Ｎ２２６Ａの活性化は、野生型に比べて最小の障害でしかない。この水素結合からの小さな寄与は、その高い溶媒暴露性によるものであると思われる。
Ｇｌｕ２３０のＬｙｓまたはＡｌａのいずれかへの突然変異は、ＳＴＡＣによる活性化を広範囲に障害すると最近報告されたが、これが起こる機構は明らかでない(Hubbard, B. P. et al. (2013) Science 339, 1216)。本発明者らは、Ｅ２３０Ｋ、Ｅ２３０Ａ、およびＥ２３０Ｑ全長ｈＳＩＲＴ１タンパク質の活性化を試験した。３種類のＧｌｕ２３０突然変異異体の総てで、最大活性化はＥＣ５０をシフさせることなく障害を受け（表７および８参照）、このことは、活性化されたｈＳＩＲＴ１の立体構造の形成または安定化におけるＧｌｕ２３０の役割を示唆している。Ｅ２３０Ｑの活性化もまた広範囲に障害を受け、Ｇｌｕ２３０の負電荷がｈＳＩＲＴ１の活性化された立体構造を安定化させるために重要であること、およびＧｌｕ２３０は活性化された立体構造中の正電荷残基と相互作用する可能性があることを示す。
Figure 2017536364
Figure 2017536364
上記の突然変異体とは対照的に、Ｑ２２２ＡおよびＶ２２４Ａは、それらの位置がミニｈＳＩＲＴ１／１構造中のＳＴＡＣから離れていることと一致して、通常の活性化を示した。重要なことに、全長ｈＳＩＲＴ１で得られたこれらのデータは総て、ミニＳＩＲＴ１結晶構造が推定するものと一致し、これらの構造の生化学的重要性がさらに確認される。
上記の突然変異の広範囲の影響にもかかわらず、それらの中に、ＳＢＤの除去で見られたような、ｈＳＩＲＴ１の活性化を完全に無効化したものは無かった。Ｉｌｅ２２３は結合したＳＴＡＣの直下にあり、Ｉ２２３Ａの活性化は化合物依存性が高いことから、本発明者らは、Ｉ２２３Ｒ ｈＳＩＲＴ１が、これまでで最も著しく活性化が障害された全長酵素を構成するのではないかという仮説を立てた。ＩｌｅからＡｒｇへの置換は、疎水性のＳＴＡＣ結合部位に嵩と電荷を与え、これが構造に基づく化合物結合を乱すと思われる。Ｉ２２３Ｒは、Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）またはＦＯＸＯ−３ａ基質ペプチドとの基本触媒活性またはＥＸ−５２７、ＴＦＡ−ｐ５３ペプチド、またはＮＡＭによる阻害を変化させない（表４、５および９参照）。しかしながら、活性化は、総ての２４６活性剤の場合には両基質で完全に失われる。
Figure 2017536364
実施例９３．ＳＴＡＣと基質結合の間のアロステリック結合
本発明者らは、ＳＴＡＣによるｈＳＩＲＴ１の活性化の機構を検討した。この目的のため、本発明者らは、ミニｈＳＩＲＴ１、１、ｐ５３に由来する７アミノ酸ペプチド基質（Ａｃ−ｐ５３）、および非加水分解性ＮＡＤ＋類似体ｃａｒｂａＮＡＤの四元複合体の２．７３Å構造、ならびにペプチドおよびＮＡＤ＋結合部位を占有する新規な活性部位指向阻害剤２との複合体としてのミニｈＳＩＲＴ１／１の２．７４Å構造を決定した。四元複合体構造では、Ａｃ−ｐ５３ペプチドおよびｃａｒｂａＮＡＤは、ラージローブとスモールローブの間の活性部位溝に結合する。Ａｃ−ｐ５３は、スモールローブ由来の残基Ｇｌｙ４１５およびＧｌｕ４１６ならびにラージローブ由来の残基Ｌｙｓ４４４およびＡｒｇ４４６と水素結合を形成する主鎖のアミド基で、拡張された立体構造に適合する。ペプチド＋１位のアミドとＡｒｇ４４６のアミドの間の水素結合は、疎水性＋１残基に対して側鎖間に潜在的相互作用を与え、これはＳＴＡＣにより媒介されるｈＳＩＲＴ１の活性化に重要であり得る(Dai, H. et al. (2010) J Biol Chem 285, 32695)。アセチルリジン側鎖は、Ｐｈｅ４１４、Ｌｅｕ４１８およびＶａｌ４４５によって裏打ちされた疎水性キャビティに入り込む。アセチル基は、Ｈｉｓ３６３とＰｈｅ２９７の間に挟まれ、アセチルリジンのε−ＮはＶａｌ４１２のカルボニル酸素と水素結合を形成し、これがアセチル−リジン側鎖の配向および拡張された立体構造を維持する。ＣａｒｂａＮＡＤもまたｈＳＩＲＴ１と複数の点で接触し、そのほとんどは、ｈＳＩＲＴ１触媒コア／ＮＡＤ／ＥＸ−５２７類似体の三元複合体で見られるものと同様である(Zhao, X. et al. (2013) J Med Chem 56, 963)。ニコチンアミド環のアミド基がＣ−ポケット内のＩｌｅ３４７およびＡｓｐ３４８と水素結合を形成するなど、いくつかの違いが指摘されている。加えて、ニコチンアミド側のリボフラノースの２’および３’ヒドロキシル基もアセチル−リジンのカルボニル酸素原子と水素結合を形成し、続いて起こるペプチドＮ−ε−アセチル基による求核作用のためにＮＡＤのＣ−１’原子を配向する補助をしている。阻害剤２は、最近報告されたＳＩＲＴ３／２複合体の構造と同様に、ミニｈＳＩＲＴ１のアセチル−リジン結合部位とニコチンアミド結合Ｃ−ポケットの両方を占有する。ＳＩＲＴ３と同様に、基質または活性部位阻害剤の結合は、ドメインの閉鎖をもたらし、スモールローブとラージローブを一緒にする(Szczepankiewicz, B. G. et al. (2012) J Org chem 77, 7319 and Jin, L. et al. J Biol Chem (2009) 284, 24394)。活性部位占有時のより顕著な立体構造変化は、Ｎ末端ドメインの上へ向かう動きであり、これはＡｒｇ２３４を中心にヒンジを形成すると思われ、ＳＢＤを活性部位に近接させ、協調した動きを介したＳＴＡＣ結合と基質結合部位のアロステリック結合の、可能性のある機構を提供する。このヒンジ残基Ａｒｇ２３４は多塩基リンカー（残基２３３〜２３８）内に位置し、そのグアニジニウム基とＡｓｐ４７５のカルボン酸基の間に形成される塩橋およびＨｉｓ４７３とＶａｌ４５９のカルボニル基に対する水素結合によってＮ末端ＳＢＤを触媒コアに係留している。これらの３つの構造におけるＳＢＤの比較は、そのドメインが比較的リジッドであることを示し、重ね合わせ可能なＳＴＡＣ−結合ヘリックス−ターン−ヘリックス（Ｈ２−Ｔ−Ｈ３）モチーフを有し、ミニｈＳＩＲＴ１／１／２複合体構造では、最初のヘリックスだけが若干外へ傾斜している。本発明者らは、Ｐｒｏ２３１およびＰｒｏ２３２をＧｌｙに変異させることによってリンカーのリジッド性を変調することにより、ＳＢＤと係留Ａｒｇ２３４の間の短いリンカー（２３０〜２３３）がアロステリック結合に重要であり得るかどうかを評価した。実際に、Ｐ２３１Ｇ／Ｐ２３２Ｇは、ミニｈＳＩＲＴ１のＳＴＡＣ活性化の著しい弱化を示し、このことは、この短いリンカーの、ＳＢＤの動きの媒介および結果としてのＳＴＡＣ結合と基質結合の共役に対する重要性を裏付ける。
ＨＤＸ−ＭＳデータにより、野生型ｈＳＩＲＴ１とは対照的に、Ｅ２３０Ｋ突然変異体に対するＳＴＡＣの結合は、Ｅ２３０Ｋ／１／Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）複合体内のペプチド結合部位の周辺にもはや保護を与えないことが明らかである。これは、Ｅ２３０Ｋ突然変異がＳＴＡＣ結合部位と基質結合部位の間の共役を損なう可能性があることを示す。このことをさらに調べるために、ｈＳＩＲＴ１に対するＳＴＡＣの結合を測定し、基質の存在下で共役効果を検討するために、蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを開発した。全長ｈＳＩＲＴ１とＫｄ ０．３μＭで結合するフルオレセイン結合ＳＴＡＣ（３）をＦＰプローブとして用い、それはその親化合物４によって効果的に競合排除された。３の結合はＩ２２３Ｒ
ｈＳＩＲＴ１に関して重大な障害を受け、全長酵素においてＳＴＡＣの結合に直接関与するような、ミニｈＳＩＲＴ１／１構造において示されるこの残基の役割が確認される。
ＳＴＡＣは、活性化に関するＫＭ低下機構と一致して、Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）の存在下で結合親和性（Ｋｉ）の増強を示した５により例示されるＡｃ−ｐ５３（Ｗ５）基質の不在下または存在下で、ＦＰアッセイで試験した。Ｅ２３０Ｋ突然変異体は野生型に比べてほとんどのＳＴＡＣに対して著しく同様の結合親和性を示すが、Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）によるこの結合の増強は存在しないか、または著しく弱められている。ＨＤＸ−ＭＳおよび活性化データはともに、Ｇｌｕ２３０はＳＴＡＣ結合に直接関与しないが、その代わりに、ＳＴＡＣと基質結合の共役を媒介して活性化を促進する重要な残基である。このことは、化合物１および２とともにＥ２３０ＫミニｈＳＩＲＴ１タンパク質の構造を決定することによってさらに確認した。全体的な構造は野生型ミニｈＳＩＲＴ１／１／２三元複合体の構造に類似しており、Ｇｌｕ２３０はＳＴＡＣ結合に直接関与しないが、その代わりに、アロステリック結合の際に動的役割を果たす可能性があることが確認された。さらに、Ｅ２３０ＫミニｈＳＩＲＴ１／ＳＴＡＣ構造では、野生型タンパク質構造に関して見られたものと同様の結晶学的二量体が見られたが、このことは、二量体化はＳＴＡＣによるｈＳＩＲＴ１の生化学的活性化に必要であるとは思えないことを示す。
ＳＴＡＣにより媒介されるＳＩＲＴ１の活性化のための、アセチル基質上の疎水性部分の一般的必要性を評価するために(Dai, H. et al. (2010) J Biol Chem 285, 32695)、本発明者らは、Ａｒｇ４４６の＋１位への近接に基づき、潜在的＋１ Ｔｒｐ相互作用残基Ａｒｇ４４６からＡｌａへ変異させた。Ｒ４４６Ａ ｈＳＩＲＴ１は、予想されたように、Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）に関して、ＫＭ値の増大を示す（表２参照）。しかしながら、それはまた、Ｅ２３０Ｋ／Ａ突然変異体に関して見られたものと同様の活性化の弱化も示す。この所見、Ａｒｇ４４６の陽イオン的性質および活性部位とＳＴＡＣ結合部位の間の共役を考慮して、本発明者らは、対照としてＥ２３０ＫおよびＲ４４６ＥミニｈＳＩＲＴ１を用い、Ａｒｇ４４６がＥ２３０の、可能性のある静電気的パートナーであるかどうかを調べるために、ミニｈＳＩＲＴ１ Ｒ４４６Ｅ／Ｅ２３０Ｋ二重突然変異体を作製した。
Ｅ２３０ＫまたはＲ４４６ＥはいずれもミニｈＳＩＲＴ１のＳＴＡＣ活性化の有意な弱化をもたらすが、Ｒ４４６Ｅ／Ｅ２３０Ｋ二重突然変異体は、Ｅ２３０ＫまたはＲ４４６Ｅに比べて、ＳＴＡＣにより媒介されるミニｈＳＩＲＴ１の活性化を部分的に回復させる。
これらのデータは、活性化された立体構造におけるＧｌｕ２３０とＡｒｇ４４６の間の塩橋の存在を裏付け、活性化状態で触媒コアと相互作用するためのＳＢＤの提案される動きと一致している。
本発明者らが本明細書で述べた総てのミニｈＳＩＲＴ１構築物は、全長ｈＳＩＲＴ１の３つの重要な特徴、即ち、１）定常状態での酵素動態および阻害、２）複数の化学型にわたるＳＴＡＣ活性化プロファイル、３）およびＥ２３０ＫによるＳＴＡＣ活性化の障害を再現する。本発明者らは次に、ミニｈＳＩＲＴ１構築物を用いて、結合したＳＴＡＣとともに、完全機能型のｈＳＩＲＴ１の、初めて報告される構造を得る。生化学的特性決定および構造特性決定により、ＣＢＳと触媒コアの間のｈＳＩＲＴ１分子内相互作用が明らかとなり、これはｈＳＩＲＴ１の基本的脱アセチル化活性に不可欠である。より重要なことに、ミニｈＳＩＲＴ１／ＳＴＡＣ複合体の構造により、ＳＴＡＣ結合部位の詳細な構造が明らかとなり、将来の構造に基づく創薬のために重要な情報が得られる。ｈＳＩＲＴ１構造と、結合した種々のリガンドとの比較は、ＳＢＤの正確な場所は結晶充填によって影響を受ける可能性があるが、Ｎ末端ＳＢＤは立体構造反応座標に沿って上方移動を受けることを示唆する。従って、ＳＴＡＣ活性化の、可能性のある機構は、即ち、ＳＢＤの上方移動と、ＳＴＡＣ結合と基質結合を共役させるための触媒コアのドメイン閉鎖との協調した動きと推論することができる。ＦＰを用いる生物物理学的特性決定および全長ｈＳＩＲＴ１を用いる部位特異的突然変異誘発は、ＳＴＡＣの結合および活性化のこのモデルを支持して、ミニｈＳＩＲＴ１／ＳＴＡＣ複合体の構造的所見と完全に一致する。本発明者らの知る限り、本明細書に報告されるミニｈＳＩＲＴ１／ＳＴＡＣ複合体の構造は、グルコキナーゼを除く酵素と結合した合成アロステリック活性剤の第２の実施例のみを表す(Grimsby, J. et al. (2005) Science 301, 370)。要約すると、本明細書に示される結果は、ペプチド基質を伴う小分子によるｈＳＩＲＴ１の直接的アロステリック活性化の明白な視覚的および機能的証明を提供し、ＳＴＡＣによる、およびおそらくはまたｈＳＩＲＴ１の内因性レギュレーターによるｈＳＩＲＴ１活性化の機構のさらなる解明の基礎を提供する。
実施例９４．タンパク質のクローニング、発現、および精製
ミニｈＳＩＲＴ１構築物を改変ｐＥＴ２１ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローニングした。タンパク質は、大腸菌(E. coli)ＢＬ２１−Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）細胞（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）で、ＴＥＶプロテアーゼ部位を組み込んだヘキサヒスチジンアフィニティータグとのＮ末端融合物として発現させた。単一のコロニーを１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含有するＬＢ培地で、３７℃、２５０ｒｐｍにて、Ａ６００が０．３となるまで培養した。次に、この培養物を１６℃、２５０ｒｐｍに、Ａ６００が０．６となるまで移行した。イソプロピル１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を終濃度が０．２ｍＭとなるように加え、１６℃、２５０ｒｐｍで一晩、発現を続けた。細胞を遠心分離により回収し、ペレットを溶解バッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、および５ｍＭ ２−メルカプトエタノール）に再懸濁させ、音波処理を施して細胞を破壊した。４℃、１０，０００ｘｇで４０分の遠心分離により上清を細胞残渣から分離し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、および２０ｍＭイミダゾールを含有するバッファーで平衡化したＮｉ−ＮＴＡカラム（Ｑｉａｇｅｎ）にロードした。このカラムを、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、および５０ｍＭイミダゾールを含有する、５カラム容量のバッファーで洗浄し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、および２５０ｍＭイミダゾールを含有するバッファーで溶出させた。溶出したタンパク質を溶解中で透析し、ＴＥＶプロテアーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で消化して、４℃で一晩、Ｎ末端Ｈｉｓタグを除去した。タンパク質を、溶解バッファーで平衡化した第２のＮｉ−ＮＴＡカラムにロードした。タグのないタンパク質を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、および５ｍＭイミダゾールを含有するバッファーにより溶出した。精製したタンパク質を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、および１０ｍＭ ＤＴＴを含有する透析バッファーに対して透析し、濃縮した。タンパク質をさらにＳ２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により、クーマシーブリリアントブルーＲ−２５０により染色したＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により評価した場合に、９５％純度まで精製し、透析バッファー中、１０〜１５ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。
ヒトｈｓｉｒｔ１ １８０−２３０を、改変ｐＥＴ２１ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）のＢａｍＨＩとＸｈｏＩの間にクローニングし、これは発現をＴ７−ｌａｃＯプロモーターの制御下に置く。タンパク質を、ＴＥＶプロテアーゼ部位を組み込んだヘキサヒスチジンアフィニティータグとのＮ末端融合物として発現させた。単一コロニーを、１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含有する１００ｍｌ ＬＢ培地中、３７℃、２５０ｒｐｍで一晩培養した。次に、２０ｍｌのＬＢ培地を、１５ＮＨ４Ｃｌｗｐ含有する１ＬのＭ９培地に播種し、それらをオービタルシェーカー（２００ｒｐｍ）上、３７℃で、ＯＤ６００が約０．８となるまでインキュベートした。次に、この培養物を１６℃、２５０ｒｐｍに、Ａ６００が１．０となるまで移行した。イソプロピル１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを終濃度が０．３ｍＭとなるように加え、１６℃、２００ｒｐｍで一晩、発現を続けた。
細胞を遠心分離により回収し、ペレットを溶解バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ β−ＭＥ、ｐＨ７．５）に再懸濁させ、音波処理を施して細胞を開放した。４℃、１０，０００ｘｇで４０分の遠心分離により上清を細胞残渣から分離し、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ β−ＭＥ、ｐＨ７．５を含有するバッファーで平衡化したＮｉ−ＮＴＡカラム（Ｑｉａｇｅｎ）にロードした。このカラムを、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２００ｍＭ
ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍ ＭＢ−ＭＥおよび２０ｍＭイミダゾール、ｐＨ７．５を含有する、２０カラム容量のバッファーで洗浄した後、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％ グリセロール、５ｍＭ β−ＭＥおよび２５０ｍＭイミダゾール、ｐＨ７．５を含有するバッファーで溶出させた。溶出したタンパク質を溶解バッファー中で透析し、ＴＥＶプロテアーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で消化して、４℃で一晩、Ｎ末端Ｈｉｓタグを除去した。タンパク質を、溶解バッファーで平衡化した第２のＮｉ−ＮＴＡカラムにロードした。タグのないタンパク質を、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ β−ＭＥおよび１０ｍＭイミダゾール、ｐＨ７．５を含有するバッファーにより溶出した。精製したタンパク質を濃縮し、Ｓ２００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により、クーマシーブリリアントブルーＲ−２５０により染色したＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により評価した場合に、９５％純度までさらに精製し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、ｐＨ６．５中、１０ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。
実施例９５．全長ＳＩＲＴ１製造
全長ヒトＳＩＲＴ１（ｈＳＩＲＴ１）タンパク質をＣ末端Ｈｉｓ６タグとともに発現させ、ＡＫＴＡｘｐｒｅｓｓ（商標）（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて精製したＱ２２２Ａ、およびＩ２２３Ｒ ＳＩＲＴ１以外は、Hubbard. et al. (2013) Science 339, 1216に記載のとおりに精製した。各細胞ペーストを、氷上で、ｃＯｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ）を添加した１，０００Ｕベンゾナーゼヌクレアーゼ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）とともにバッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭイミダゾール、および０．１ｍＭ ＴＣＥＰ）に再懸濁させた。４０Ｗで合計１２分間、５０％オンおよび５０％オフのパルス音波処理により細胞を破砕した。不溶性残渣を遠心分離により除去した。明澄な上清をそのまま、１ｍＬ ＨｉｓＴｒａｐ ＦＦ Ｃｒｕｄｅカラム（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）にロードした。バッファーＡで洗浄した後、ＳＩＲＴ１をバッファーＢ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、５００ｍＭイミダゾールおよび０．１ｍＭ ＴＣＥＰ）で溶出させた。タンパク質をさらに、Ｈｉ−ｌｏａｄ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １６／６０ カラム（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用い、バッファーＣ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ）中、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。酵素濃度は、ＢＳＡを標品として用い、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより測定した。最終的なタンパク質純度はゲル濃度計により評価した。タンパク質をＬＣ／ＭＳにより確認した。Ｖ２２４ＡおよびＴ２１９Ａ（８０％）およびＥ２３０Ａ（８５％）を除く総てのタンパク質が９０％純度より高かった。
実施例９６．ＳＩＲＴ１脱アセチル化反応
ＳＩＲＴ１脱アセチル化反応は、反応バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、および１％ＤＭＳＯ）中２５℃で、継続的ＰＮＣ１／ＧＤＨ結合アッセイ(continuous PNC1/GDH coupled assay) (Smith, B. C. et al. (2009) Anal Biochem 394, 101)を用いるニコチンアミド産生または質量分析によるＯ−アセチルＡＤＰリボース（ＯＡｃＡＤＰｒ）産生(Hubbard. et al. (2013) Science 339, 1216)のいずれかをモニタリングしながら行った。使用したＰＮＣ１／ＧＤＨカップリング系成分の終濃度は、２０単位／ｍＬウシＧＤＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１μＭ酵母ＰＮＣ１、３．４ｍＭ α−ケトグルタレート、および２２０μＭ
ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨであった。吸光係数６．２２ｍＭ−１ｃｍ−１および光路長０．８１ｃｍを用い、３４０ｎｍでの吸光度を、用いた１５０μＬ反応に対する生成物濃度に変換した。ＯＡｃＡＤＰｒ産生をモニタリングするアッセイは、０．０５％ＢＳＡを含む反応バッファー中で行い、１％ギ酸および５ｍＭニコチンアミドの終濃度を与えた停止溶液で脱アセチル化反応を急冷することにより、各時点をとった。急冷した反応物を１：１アセトニトリル：メタノールで５倍希釈し、５，０００ｘｇで１０分間回転させてタンパク質を沈降させた後、エレクトロスプレーイオン化源を取り付けたＡＢＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００質量分析計に連結したＡｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ ２００ Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ質量分析システム（Ａｇｉｌｅｎｔ、ウェイクフィールド、ＭＡ）で分析した。ｐ５３系Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）（Ａｃ−ＲＨＫＫＡｃＷ−ＮＨ２）ペプチドおよびＦＯＸＯ−３ａ ２１マー（Ａｃ−ＳＡＤＤＳＰＳＱＬＳＫＡｃＷＰＧＳＰＴＳＲＳＳ−ＮＨ２）ペプチドはＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｉｎｃから入手した。脱アセチル化アッセイでは、特に断りのない限り、Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）基質を使用した。
基質のＫＭ決定は、固定された第２基質の飽和濃度で、１つの基質濃度を変えることによって行った。ＳＩＲＴ１活性化および阻害アッセイは、０．０５％ＢＳＡを含む反応バッファー中、２５℃で行い、ＯＡｃＡＤＰｒアッセイを用いて分析した。酵素および化合物を２０分間プレインキュベートした後に基質を添加した。全長ｈＳＩＲＴ１の活性化スクリーンについては、構造的に多様な２４６化合物のセットを各終濃度２５μＭで２回試験した。ＫＭ調節活性剤に対して感受性とするために、それらのＫＭ値のおよそ１０分の１の基質濃度を用いた（表５参照）。５つの化合物の用量依存性を調べ、活性化倍率データを数式１で表した。
Figure 2017536364
 式中、ｖｘ／ｖ０は、活性剤（Ｘ）の存在下での反応速度（ｖｘ）と不在下での反応速度（ｖ０）の比であり、ＲＶｍａｘは、無限大活性剤濃度での相対速度であり、ＥＣ５０は、２分の１のＲＶｍａｘを生じるために必要な活性剤の濃度であり、ｂは、ｖｘ／ｖ０の最小値である。
Figure 2017536364
実施例９７．タンパク質の結晶化、データ収集および構造決定
ミニｈＳＩＲＴ１／１二元複合体の結晶は、ハンギングドロップ蒸気拡散法により１８℃で得た。ドロップは、１μｌのタンパク質／化合物混合物および０．２Ｍ塩化マグネシウム、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５、および１６％ ｗ／ｖのＰＥＧ ４０００の、１μｌの結晶化バッファーから構成された。ミニｈＳＩＲＴ１／１／２の結晶は、ハンギングドロップ蒸気拡散法により１８℃で得た。ドロップは、１μｌのタンパク質／化合物混合物、および０．５５Ｍ塩化ナトリウム、０．１Ｍ ＭＥＳ ｐＨ６．５、および２０％ ｗ／ｖのＰＥＧ ４０００１μｌの結晶化バッファーから構成された。ミニｈＳＩＲＴ１／１／ｐ５３−７マー／ｃａｒｂａＮＡＤ複合体の結晶は、ハンギングドロップ蒸気拡散法により１８℃で得た。ドロップは、１μｌのタンパク質／基質混合物、および５％
ｖ／ｖ Ｔａｃｓｉｍａｔｅ、ｐＨ．００．１ Ｍ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．０および１０％ ｗ／ｖ ＰＥＧ ５０００ ＭＭＥの１μｌの結晶化バッファーから構成された。ミニｈＳＩＲＴ１（Ｅ２３０Ｋ）／１／２の結晶は、ハンギングドロップ蒸気拡散法により１８℃で得た。ドロップは、１μｌのタンパク質／化合物混合物、および０．２Ｍ硫酸リチウム、０．１Ｍのビス−Ｔｒｉｓ ｐＨ６．５、２９％ ｗ／ｖ ＰＥＧ ３３５０の１μｌの結晶化バッファーから構成された。
これらの結晶を、２０％グリセロールを含有する母液中で凍結保護した後、液体窒素中で急速凍結を行った。ＳＳＲＦ ＢＬ１７Ｕ１、ＡＰＳ ２１−ＩＤ−ＤまたはＡＰＳ ２１−ＩＤ−Ｇビームラインで回折データを収集し、Ｘｉａ２プログラム(Winter, G. (2010) J Appl Crystallogr 43, 186)を用いて処理した。分子置換ソフトウエアＰｈａｓｅｒ(McCoy, A. J. et al. (2007) J Appl Crystallogr 40, 658)を用い、ＳＩＲＴ３のホモログモデル（ＰＤＢコード：３ＧＬＵ）に基づく残基２４２〜４９４を含有する検索モデルで構造を解明した。ＣＣＰ４パッケージ((1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50, 760)のＲｅｆｍａｃ５(Murshudov, A. A. et al. (1997) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 53, 240)とCoot et al. (2004) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 60, 2126の間で反復構造精密化およびモデル構築を行った。回折データ、精密化、および構造統計値に関する詳細なデータを表３に示す。
Figure 2017536364
実施例９８．核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
１Ｈ、１５Ｎ ＨＳＱＣ ＮＭＲ試験は、４００μＭの１の存在下または不在下で、およそ２００μＭの１５Ｎ標識ＳＩＲＴ１（１８０−２３０）を含有するサンプルを用い、凍結探針を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計にて２５℃で行った。ＮＭＲデータは総てＮＭＲＰｉｐｅ(Delaglio, F. et al. (1995) J Biomol NMR 6, 277)で処理し、ＮＭＲＶｉｅｗ(Johnson, et al. (1994) J Biomol NMR 4, 603)で分析した。
実施例９９．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）アッセイ
これらのアッセイは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．５ｍＭ ＴＣＥＰに溶かした１００μＭ ＳＴＡＣの不在下または存在下で、１０μＭミニｈＳＩＲＴ１を含有する１００μＬのサンプルを注入するＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００ ＧＬカラム（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて行った。結合反応物は室温で１時間インキュベートした後に、カラムに注入した。
実施例１００．蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
ＦＰ試験は、２０μＬのアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＤＴＴ）中、２５℃で行った。３８４ウェルプレートをＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳにて、励起波長および発光波長それぞれ５０２ｎｍおよび５３３ｎｍで読み取った。プローブ結合に関しては、漸増濃度のＳＩＲＴ１を１０ｎＭのプローブ３に加えた。結合等温線は数式２により表された。競合結合様式に関しては、１５μＭのＡｃ−ｐ５３（Ｗ５）の不在下または存在下(in the absence or presence or 15μM Ac-p53(W5))で、１０ｎＭの３および０．３μＭのＳＩＲＴ１野生型またはＥ２３０Ｋ変異型の混合物に漸増濃度の競合因子を加えた。競合データは数式３で表された。ＩＣ５０からＫｉへの変換は数式４で表され、ここで、ＫｄはＳＩＲＴ１に対する３の結合親和性であり、Ｆ０はプローブ結合Ｂ／（Ｂ＋Ｆ）の分数であり、Ｌ０はプローブ３の濃度である。
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実施例１０１．水素−重水素交換質量分析（ＨＤＸ−ＭＳ）
ＳＩＲＴ１の交換時(on-exchange)試験
Ｈ／Ｄ交換反応の後に、他所に詳細に記載されている完全自動システム(Hamuro, Y. et al. (2003) J Biomol Techniques: JBT 14, 171)を用い、ペプシン消化、脱塩、ＨＰＬＣ分離、およびＭＳ分析を行った。この試験セットに特有なものとして、交換時反応は、Ｄ２Ｏ中で２０μＬのＳＩＲＴ１保存溶液（１．９％ＤＭＳＯ中、０．７７ｍｇ／ｍＬ ＳＩＲＴ１、±３．８８ｍＭ Ａｃ−ｐ５３（Ｗ５）、±１９２μＭリガンド）と２０μＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ読み取り７．０を混合することにより開始した。５０％Ｄ２Ｏ混合物を０℃で１５、５０、１５０、５００、１，５００、または５，０００秒間インキュベートした。ＳＩＲＴ１（２２９−５１６）では、交換時反応は、Ｄ２Ｏ中で、４μＬのＳＩＲＴ１保存溶液（１．３６ｍｇ／ｍＬ ＳＩＲＴ１（２２９−５１６）、±１．６７ｍＭ Ｔｒｐ−２５マー）と３６μＬの２００ｍＭリン酸塩、ｐＨ読み取り７．０を混合することにより開始した。９０％Ｄ２Ｏ混合物を０℃で１５、５０、１５０、５００、１，５００、または５，０００秒間インキュベートした。分析直前に、２０μＬの１．６Ｍ塩酸グアニジン（ＧｕＨＣｌ）、０．８％ギ酸、ｐＨ２．３を添加して交換時反応を急冷した。
実施例１０２．標準的ＨＤＸサンプルに関する一般的タンパク質処理
急冷した溶液を、製造者の指示に従い、Ｐｏｒｏｓ ２０ ＡＬ媒体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールズバッド、ＣＡ）に固定化したブタペプシン（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ＭＯ）を充填したペプシンカラム（ベッド容積１０４μＬ）に、０．０５％ＴＦＡ水溶液（２００μＬ／分）を用いて２分間通した。消化された断片を逆相トラップカラム（ベッド容積４μＬ）に一時的に回収し、脱塩した。このトラップカラムからペプチド断片を溶出させ、Ｃ１８カラム（ＢｉｏＢａｃｉｓ−１８； Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サンノゼ、ＣＡ）により、２３分で１３％溶媒Ｂから４０％溶媒Ｂの直線勾配（溶媒Ａ、水中０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ、９５％アセトニトリル、５％バッファーＡ；流速１０μＬ／分）を用いて分離した。質量分析は、ＬＴＱ ＯｒｂｉＴｒａｐ ＸＬ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サンノゼ、ＣＡ）を用い、キャピラリー温度２００℃で行った。
実施例１０３．ＳＩＲＴ１の消化／分離の最適化および非重水素化試験
非重水素化条件下、高解像度で、ペプチド断片によるＳＩＲＴ１の高い配列包括度を得るために、Ｈ／Ｄ−交換試験の前に、消化および分離条件を最適化した。この工程では、２０μＬの０．７７ｍｇ／ｍＬ（９．２μＭ）ＳＩＲＴ１と２０μＬのＨ２Ｏの混合物を、２０μＬの種々の酸性バッファーを添加することにより急冷した。ＳＩＲＴ１（２２９−５１６）の場合、４μＬのＳＩＲＴ１保存溶液（１．３６ｍｇ／ｍＬ ＳＩＲＴ１（２２９−５１６）、±１．６７ｍＭ Ｔｒｐ−２５マー）と３６μＬのＨ２Ｏの混合物を、２０μＬの種々の酸性バッファーを添加することにより急冷した。急冷した混合物に対し、上記の一般的タンパク質処理を行った。非重水素化ペプチド断片はSequest in Proteome Discoverer 1.1 (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA)によって同定した。
実施例１０４．ＳＩＲＴ１の完全重水素化試験
完全重水素化サンプルは、Ｄ２Ｏ、ｐＨ２．５中、４５μＬの０．７７ｍｇ／ｍＬ（９．２μＭ）ＳＩＲＴ１と４５μＬの１００ｍＭ ＴＣＥＰの混合物を６０℃で３時間インキュベートすることにより調製した。ＳＩＲＴ１（２２９−５１６）の場合、完全重水素化サンプルは、Ｄ２Ｏ、ｐＨ２．５中、９μＬの１．３６ｍｇ／ｍＬ（４１．７μＭ）ＳＩＲＴ１（２２９−５１６）と８１μＬの１００ｍＭ ＴＣＥＰの混合物を６０℃で３時間インキュベートすることにより調製した。インキュベーション後、サンプルを０℃で維持した後、交換時溶液と同様に急冷し、一般的タンパク質処理を行った。
実施例１０５．交換時反応後の各ペプチドの重水素化レベルの測定
ペプチドアイソトープエンベロープの重心は、Ｓｉｅｒｒａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ（モデスト、ＣＡ）と共同開発したインハウスプログラムを用いて測定した。タンパク質処理工程中の逆交換(back-exchange)の補正は、以下の標準数式５を用いて行った(Zhang, Z. et al. (1993) Protein Science 2, 522)。
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 式中、ｍ（Ｐ）、ｍ（Ｎ）、およびｍ（Ｆ）は、それぞれ部分的重水素化（交換時）ペプチド、非重水素化ペプチド、および完全重水素化ペプチドの重心値である。
実施例１０６．生物活性
質量分析に基づくアッセイを用いてＳＩＲＴ１活性の調節剤を同定した。ＴＡＭＲＡに基づくアッセイでは、以下のような２０アミノ酸残基を有するペプチドを用いた：Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（配列番号１）（ここで、Ｋ（Ａｃ）は、アセチル化リジン残基であり、Ｎｌｅは、ノルロイシンである）。このペプチドをＣ末端において蛍光団５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／発光５８０ｎｍ）で標識した。このペプチド基質の配列は、いくつかの改変を伴うｐ５３に基づくものであった。加えて、この配列中に本来存在するメチオニン残基は、メチオニンが合成および精製中の酸化に感受性があり得るために、ロイシンで置換した。Ｔｒｐに基づくアッセイでは、以下のようなアミノ酸残基を有するペプチドを用いた：Ａｃ−Ｒ−Ｈ−Ｋ−Ｋ（Ａｃ）−Ｗ−ＮＨ２（配列番号２）。
ＴＡＭＲＡに基づく質量分析アッセイを次のように行った：０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を１０ｎＭのＳＩＲＴ１とともに、反応バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−酢酸ｐＨ８、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中、２５℃で２５分間インキュベートした。ＳＩＲＴ１タンパク質は、Ｔ７プロモーターを含有するベクターにＳｉｒＴ１遺伝子をクローニングし、次にこれをＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞に形質転換し、発現させることによって得た。この反応混合物に試験化合物を種々の濃度で加え、生じた反応物をモニタリングした。ＳＩＲＴ１とともに２５分間インキュベートした後、１０μＬの１０％ギ酸を加えて反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、その後の質量分析のために冷凍した。サーチュインにより媒介されるＮＡＤ依存性脱アセチル化反応により生じた脱アセチル化基質ペプチドの量（あるいはまた、生じたＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）の量）の決定は、試験化合物を含まない対照反応に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下での相対的ＳＩＲＴ１活性の正確な測定を可能とした。
Ｔｒｐ質量分析アッセイは、次のように行った。０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を１０ｎＭのＳＩＲＴ１とともに、反応バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中、２５℃で２５分間インキュベートした。ＳＩＲＴ１タンパク質は、Ｔ７プロモーターを含有するベクターにＳｉｒＴ１遺伝子をクローニングし、次にこれをＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞で発現させ、以下にさらに詳細に記載するように精製することによって得た。この反応混合物に試験化合物を種々の濃度で加え、生じた反応物をモニタリングした。ＳＩＲＴ１とともに２５分間インキュベートした後、１０μＬの１０％ギ酸を加えて反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、その後の質量分析のために冷凍した。次に、相対的ＳＩＲＴ１活性を、試験化合物を含まない対照反応に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下でのＮＡＤ依存性サーチュイン脱アセチル化反応により生じたＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）量（あるいはまた、生じた脱アセチル化Ｔｒｐペプチドの量）を測定することにより決定した。試験薬剤がＳＩＲＴ１による脱アセチル化を活性化合物した程度は、ＥＣ１．５（即ち、試験化合物を含まない対照の５０％だけＳＩＲＴ１活性を高めるために必要とされる化合物の濃度）、および最大活性化パーセント（即ち、試験化合物に関して得られた、対照（１００％）に対する最大活性）として表した。
サーチュイン活性の阻害に対する対照実験は、反応の開始時に陰性対照として１μＬの５００ｍＭニコチンアミドを加えることによって行った（例えば、最大サーチュイン阻害の決定を可能とする）。サーチュイン活性の活性化の対照実験は、アッセイの直線範囲内の所与の時点での基質の脱アセチル化量を決定するために、１０ｎＭのサーチュインタンパク質を、化合物の代わりに１μＬのＤＭＳＯとともに用いて行った。この時点は、直線範囲内で試験化合物に関して用いたものと同じであり、終点は速度変化を表す。
上記のアッセイのために、ＳＩＲＴ１タンパク質を次のように発現させ、精製した。ＳｉｒＴ１遺伝子を、Ｔ７プロモーターを含有するベクターにクローニングし、ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。タンパク質は、１８℃で一晩、１ｍＭ ＩＰＴＧを用いた誘導により、Ｎ末端Ｈｉｓタグ融合タンパク質として発現させ、３０，０００ｘｇで採取した。細胞を溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭ Ｔｒｉｓ［２−カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭ ＺｎＣｌ２、２００ｍＭ ＮａＣｌ）中、リゾチームを用いて溶解させ、さらに完全に溶解させるために１０分間の音波処理を施した。タンパク質はＮｉ−ＮＴＡカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で精製し、純粋なタンパク質を含有する画分をプールし、濃縮し、サイズ分画カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｓ２００ ２６／６０ ｇｌｏｂａｌ）に流した。可溶性タンパク質を含有するピークを回収し、イオン交換カラム（ＭｏｎｏＱ）に流した。勾配溶出（２００ｍＭ−５００ｍＭ ＮａＣｌ）により純粋なタンパク質を得た。このタンパク質を濃縮し、透析バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭ ＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。このタンパク質をアリコートに分け、さらなる使用まで−８０℃で冷凍した。
ＳＩＲＴ１を活性化した式（Ｉ）のサーチュイン調節化合物を上記のアッセイを用いて同定し、以下の表１および本発明の追加の代表的化合物を記載する表１０（即ち、追加の代表的化合物例）に示す。
ＥＣ１．５値は、ＳＩＲＴ１の１５０％の活性化をもたらす試験化合物の濃度に相当する。式（Ｉ）の活性化化合物のＥＣ１．５値は、Ａ（ＥＣ１．５＜１μＭ）、Ｂ（ＥＣ１．５ １〜２５μＭ）、Ｃ（ＥＣ１．５＞２５μＭ）で表される。最大活性化倍率％は、Ａ（活性化倍率≧１５０％）またはＢ（活性化倍率＜１５０％）で表される。「ＮＴ」は、試験せずを意味し；「ＮＤ」は、測定不可を意味する。表の化合物番号は化合物番号１０で始まり、括弧内の数字（＃）は、図４および実施例９０〜１０６のＳＴＡＣナンバリングシステムに相当する（即ち、化合物番号６８はＳＴＡＣ １でもあり、従って、それは６８（１）として示される、さらなるＳＴＡＣ：５４６（３）、４４４（４）、３１４（５）、８１６（７）、７６（８）、および８１（９））。
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特定の態様では、化合物は化合物番号１、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２３、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、３８、３９、４０、４１、４２、４５、４６、４７、４８、４９、５３、５４、５６、５７、５９、６１、６３、６６、６８、７５、７６、８０、８１、８３、８６、８７、９０、９３、９５、９９、１０１、１０２、１０７、１１０、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２８、１２９、１３０、１３３、１３５、１３６、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４５、１５０、１５１、１５３、１５６、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６８、１７０、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８４、１８９、１９１、１９４、１９７、２０７、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２２３、２３０、２３３、２３５、２３９、２５０、２５４、２６０、２６１、２６４、２６８、２７１、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８５、２８６、２８８、２８９、２９０、２９２、２９３、２９５、２９９、３１４、３１６、３２２、３２４、３２５、３２９、３３０、３３２、３３３、３３５、３４１、３４４、３４７、３４８、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５６、３５９、３６０、３６１、３６５、３６６、３６７、３６９、３７３、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８３、３８５、３８７、３８８、３８９、３９１、３９２、３９３、３９４、３９６、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１５、４１７、４１９、４２１、４２２、４２３、４２５、４２７、４２８、４３０、４３１、４３５、４５２、４５９、４６１、４６３、４７０、４７２、４７３、４７４、４７５、４８０、４８１、４８３、４８５、４９１、４９２、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０９、５１５、５１７、５１９、５２３、５２６、５２７、５３０、５３８、５４０、５４１、５４２、５５６、５５７、５５９、５６２、５６３、５７４、５７５、５８０、５８１、５８３、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、６０１、６０４、６０５、６０６、６０７、６１１、６１７、６２３、６２５、６２６、６２９、６３０、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４２、６４３、６４５、６４６、６４７、６４８、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６３、６６５、６６６、６６７、６６８、６７０、６７１、６７２、６７６、６８３、６９２、６９３、６９４、６９８、７０３、７０６、７０８、７０９、７１０、７１４、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７２７、７３０、７３１、７３３、７３６、７３７、７３９、７４０、７４１、７４２、７４３、７４６、７４７、７４８、７４９、７５０、７５１、７５２、７５３、７５４、７５６、７５７、７５８、７６０、７６３、７６５、７６６、７６７、７７０、７７６、７７７、７８０、７８８、７９０、７９２、７９７、７９８、７９９、８０１、８０３、８０４、８０６および８０８のいずれか一つである。
一側面または態様では、本発明の化合物は表１０中で以下に示された本発明の化合物および／または対応するそれらの薬学的に許容可能な塩のいずれか一つである。
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別の側面または態様において、本発明は、表１０の化合物（即ち、追加の代表的化合物の例）をよび少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書に定義された化合物（即ち、本明細書に記載された、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）をよび（ＩＶ）、同様に、制限することなく表１および表１０の化合物（即ち、追加の代表的化合物の例）も含む）ならびに本願で定義された追加の活性薬剤を含んでなる医薬組成物にも関する。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含んでなる医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明は、さらに追加の活性薬剤を含んでなる、本発明の医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病またはそれらの合併症の治療方法あるいは対象においてインスリン感受性を高める方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病またはそれらの合併症の治療方法あるいは対象においてインスリン感受性を高める方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のサーチュイン１活性の増加方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明は、本発明の医薬組成物と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のサーチュイン１活性の増加方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、代謝機能不全（metabolic dysfuntions）治療方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、代謝機能不全（metabolic dysfuntions）治療方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、減退したＳＩＲＴ１発現または活性に起因する疾患または障害の治療方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、減退したＳＩＲＴ１発現または活性に起因する疾患または障害の治療方法に関する。
別の側面において、本発明は、限定することなく、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される、減退したＳＩＲＴ１発現または活性に起因する疾患または障害に関する。
別の側面において、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性紅斑性狼瘡および眼炎症から選択される、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌（cance）または炎症性疾患に関連する疾患に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、乾癬の治療方法に関する。
別の側面において、本発明は、本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、乾癬の治療方法に関する。
実施例１０７
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７００ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（６７９ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２０℃で、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をよび酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を順次加え、この反応混合物を密閉試験管中、９０℃で１６時間撹拌した。
この反応混合物を冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し(seperated)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ジクロロメタン中１％から２％メタノールで溶出させた。画分を集めたところ５００ｍｇとなった。これを再びＧＲＡＣＥ逆相ＨＰＬＣにより精製し、（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３２０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏの理論値：４３３．２。
追加新実施例
実施例１０８
（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２５０ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリホスゲン（１９０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５３4ml，３．８３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。これに２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アニリン（４８３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、密閉試験管中で８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温にし、１５ｍｌの水で急冷し、２×２５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ）によって精製して（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２４０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ，４４．１%収率）を白色固体として得た（Ｒｆ値：０．３５，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.49 (s, 1 H), 7.79 (dd, J=8.00, 0.99 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.17 - 7.09 (m, 2 H), 5.44 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.21 - 2.90 (m, 6 H), 2.66 - 2.53 (m, 2 H), 2.20 (dddd, J=13.67, 9.95, 6.08, 3.62 Hz, 1 H), 1.91 (dt, J=13.70, 6.96 Hz, 1 H).
実施例１０９
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７００ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ），４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（６７９ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をよび酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間９０℃にて撹拌した。室温に冷まし、混合物を冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００−２００メッシュ，ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）で精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３２０ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤；酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.15 (s, 1 H), 8.34-8.18 (m, 1 H), 8.09 (dt, J=8.39, 0.96 Hz, 1 H), 7.77 (ddd, J=8.55, 7.13, 1.86 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.04 (ddd, J=7.29, 4.88, 0.99 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 5.43 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H) 4.39 ( d, J=12.93 Hz, 2 H), 3.17-3.04 (m, 1 H), 3.02-2.76 (m, 5 H), 2.72-2.52 (m, 1 H), 2.25-2.04 (m, 1 H), 1.96-1.76 (m, 3 H), 1.57-1.39 (m, 2 H).
実施例１１０
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７５０ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）をよび（７０：３０−Ｒ／Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（７２８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸カリウム（９８５ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をよび酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間９０℃にて撹拌した。反応物を室温に冷まし、冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ジクロロメタン中１％〜２％メタノールで溶出）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｒ／Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの（７０：３０，Ｒ：Ｓ）ジアステレオマー混合物（diastereometic mixture）（３１０ｍｇ、収率２９．６％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチル，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.10-12.94 (m, 1 H), 8.22 (d, J=5.15 Hz, 1 H), 8.15-7.98 (m, 1 H), 7.76 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.45-7.28 (m, 1 H), 7.04 (ddd, J=7.34, 4.93, 0.88 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.48-5.32 (m, 1 H), 4.35-4.12 (m, 2 H), -3.12-2.89 (m, 5 H), 2.88-2.78 (m, 1 H), 2.61-2.52 (m, 1 H), 2.25-2.04 (m, 1 H), 2.04-1.92 (m, 1 H), 1.90-1.74 (m, 2 H), 1.71-1.46 (m, 2 H).
実施例１１１
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(５５０ｍｇ、１．７４２mmol)、(３３：６６−Ｒ／Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン（５３４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸カリウム（７２２ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３３２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）をよび酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間９０℃にて撹拌した。反応物を室温に冷まし、冷水（７０ｍＬ）に注いだ。粗生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｓ／Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの（３３：６７，Ｓ：Ｒ）ジアステレオマー混合物（diastereometic mixture）（２５０ｍｇ、収率３３．２％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチル，Ｒｆ０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.06-12.99 (m, 1 H), 8.22 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 8.07 (dt, J=8.33, 0.88 Hz, 1 H), 7.76 (ddd, J=8.55, 7.13, 1.86 Hz, 1 H), 7.47-7.29 (m, 1 H), 7.04 (ddd, J=7.29, 4.88, 0.99 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.51-5.36 (m, 1 H), 4.37-4.15 (m, 2 H), 3.12-2.80 (m, 6 H), 2.60-2.52 (m, 1 H), 2.25-2.04 (m, 1 H), 2.04-1.93 (m, 1 H), 1.90-1.74 (m, 2 H), 1.72-1.48 (m, 2 H).
実施例１１２
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７００ｍｇ、２．２１７mmol)、(Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（６１７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をよび酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間９０℃にて加熱した。反応混合物を冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ，収率３２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２1[M＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.16 (s, 1 H), 8.20 (d, J=6.33, 1 H), 8.06 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.77 (td, J=7.84, 1.86 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=7.29, 4.88, 0.99 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 5.28-5.06 (m, 1 H), 3.84 (dt, J=10.14, 5.12 Hz, 1 H), 3.65-3.36 (m, 1 H), 3.17-2.91 (m, 2 H), 2.90-2.80 (m, 2 H), 2.25-2.04 (m, 5 H), 1.84 (dt, J=13.65, 7.10 Hz, 1 H).
実施例１１３
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７００ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）モルホリン（６８８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をよび酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間９０℃にて加熱し、ＲＴに冷まし、次いで冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ，収率４６％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.99 (d, J=4.82 Hz, 1 H), 8.20 (dt, J=4.82, 0.88 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.44, 0.77 Hz, 1 H), 7.77 (td, J=7.84, 1.86 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=7.29, 4.88, 0.77 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.44 (ddd, J=9.98, 6.25, 3.29 Hz, 1 H), 4.34 ( dd, J=7.13, 3.40 Hz, 1 H), 4.25 ( d, J=12.28 Hz, 1 H), 4.14 ( dd, J=11.62, 1.75 Hz, 1 H), 4.10-3.94 (m, 1 H), 3.87-3.67 (m, 1 H), 3.15-2.91(m, 6 H), 2.30-2.14 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 1 H).
実施例１１４
（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ０℃にて、ジクロロメタン(１２ｍＬ）および水（１．１２ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(４５０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．６８ｍＬ，０．８１０ｍｍｏｌ）中、４．０Ｍ塩酸を５分にわたって滴下した。次いで、反応混合物３時間３０℃で撹拌し、溶媒を蒸発させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物をｎ−ペンタンで洗浄して（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３４０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ，収率７８．０％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.42 (s, 1 H) 8.54 - 8.44 (m, 2 H) 8.10 (d, J=5.92 Hz, 1 H) 7.85 - 7.81 (m, 1 H) 7.80 - 7.68 (m, 4 H) 6.71 (dd, J=5.70, 2.41 Hz, 1 H) 5.51 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=9.76, 3.84 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=9.87, 6.36 Hz, 1 H) 3.87 - 3.79 (m, 1 H) 3.51 - 3.42 (m, 2 H) 3.26 - 3.17 (m, 1 H) 3.15 - 3.06 (m, 2 H) 2.96 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H) 2.25 (dddd, J=13.65, 9.92, 6.14, 3.62 Hz, 1 H) 1.95 (dt, J=13.81, 6.91 Hz, 1 H).
実施例１１５
（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ０℃にて窒素下で撹拌した、ジクロロメタン(１２．５ｍＬ）および水（１．２５ｍｌ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(５００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ，０．９００ｍｍｏｌ）中、４．０Ｍ塩酸を１分間にわたって１回の分量で添加した。反応混合物３時間３０℃で撹拌し、溶媒を蒸発させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物をｎ−ペンタンで洗浄して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３４０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ，収率６８．０％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.42 (s, 1 H) 8.58 - 8.44 (m, 2 H) 8.10 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 7.85 - 7-68 (m, 5 H) 6.71 (dd, J=5.81, 2.30 Hz, 1 H) 5.52 (dd, J=5.70, 3.07 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 4.70 (t, J=5.59 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=9.76, 3.84 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=9.76, 6.25 Hz, 1 H) 3.87 - 3.79 (m, 1 H) 3.50 - 3.43 (m, 2 H) 3.27 - 3.17 (m, 1 H) 3.16 - 3.05 (m, 2 H) 2.96 (dd, J=12.06, 3.07 Hz, 1 H) 2.30 - 2.20 (m, 1 H) 1.95 (dt, J=13.92, 7.07 Hz, 1 H).
実施例１１６
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）をキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８２２ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）をよびトリホスゲン（２９２ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間同一温度で撹拌した。次いで、（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）をキシ）ピリミジン−４−アミン（１０６８ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応物を１６時間７０℃で加熱した。反応物をＲＴにし、減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水（１５ｍｌ）で希釈しＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル３０％中ギ酸）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）をキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３１０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ，収率３０．６％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５，ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.61 (s, 1 H), 8.50 (d, J=7.49 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=5.62 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.87 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.81 - 7.68 (m, 4 H), 5.47 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 5.32 (ddt, J=6.49, 4.36, 2.14, 2.14 Hz, 1 H), 3.91 - 3.76 (m, 1 H), 3.76 - 3.59 (m, 3 H), 3.28 - 3.05 (m, 3 H), 2.96 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.38 - 2.15 (m, 1 H), 2.14 - 1.88 (m, 3 H).
実施例１１７
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７００ｍｇ、２．２１７mmol)、(Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（６１７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）をよび酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間９０℃にて加熱した。反応混合物を冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２５０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ，収率３５％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.13 (s, 1 H), 8.30-8.18 (d, J=7.2, 1 H), 8.18-7.96 (d, J=8.40, 1 H), 7.77 (ddd, J=8.55, 7.13, 1.86 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J=7.23, 4.82, 1.10 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.48 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 5.12-5.01 (m, 1 H), 3.84 ( m, 1 H), 3.49 ( q, J=9.65, J=5.70 Hz, 1 H), 3.04-2.90 (m, 4 H), 2.33-2.12 (m, 5 H), 1.72-1.80 (m, 1 H).
実施例１１８
９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＮａＨ（０．２５４ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．５５０ｇ，１．７６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を３０分間室温にて撹拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．６３５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を２４時間６５℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：100%ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中７５−８０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(０．２７５ｇ，０．６３１ｍｍｏｌ，収率３５．８％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.60 (s, 1 H), 8.20 - 8.29 (m, 1 H), 8.09 (dt, J=8.33, 0.88 Hz, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=7.29, 4.88, 0.99 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 4.74 (br s, 1 H), 3.91 (dt, J=10.19, 5.21 Hz, 1 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.27 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 3.01 - 3.08 (m, 1 H), 2.81 (br d, J=13.37 Hz, 1 H), 2.07 - 2.28 (m, 4 H), 1.94 - 2.02 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.21 - 1.40 (m, 2 H)
実施例１１９
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(５００ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）をよびトリホスゲン（２３２ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間室温で撹拌した。次いで、５−フルオロピリジン−３−アミン（５２５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応物を１６時間７０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水で希釈しＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(２００ｍｇ、０．４３６６ｍｍｏｌ，収率３５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３，ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.19 (s, 1 H), 8.93 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.33 - 8.21 (m, 2 H), 8.03 (d, J=11.18 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 4.83 ( s, 1 H), 3.43 ( d, J=12.06 Hz, 1 H), 3.25 (s, 2H), 2.90 (d, J=13.81 Hz, 1 H), 2.11 - 1.84 (m, 2 H), 1.33 ( s, 2 H).
実施例１２０
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．６ｇ，１．８７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７８３ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．２７8ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間ＲＴで撹拌した。次いで、ピリミジン−５−アミンを添加し、反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して組成物を得て、ジクロロメタンで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(４５９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ，収率５４．２％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.19 (s, 1 H), 9.48 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 9.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 3.43 (dd, J=13.59, 1.97 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 2.90 (d, J=13.81 Hz, 2 H), 1.95 ( d, J=10.30 Hz, 2 H), 1.33 (m, 2 H).
実施例１２１
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＮａＨ（０．２９７ｇ，１２．３９ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．５５０ｇ，２．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．７４４ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を２４時間６５℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(０．２９２ｇ，０．７５１ｍｍｏｌ，収率３６．４％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.99 (s, 1 H), 8.59 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.97 (br d, J=3.73 Hz, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 2 H), 7.71 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 4.86 (br s, 1 H), 3.40 (br d, J=13.37 Hz, 1 H), 3.29 (s, 2 H), 2.91 (br d, J=13.15 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 1.32 (br s, 2 H)
実施例１２２
（４Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間ＲＴで撹拌した。次いで、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミン（８９９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間７０℃で加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてジクロロメタン中１％メタノールの勾配混合物を使用）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３１５ｍｇ、０．７３4ｍｍｏｌ，収率５１％）を褐色固体として得た（ＴＬＣ：ジクロロメタン中５％メタノール，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.69 (s, 1 H), 8.59 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.75-7.59 (m, 4 H), 7.16 (s, 1 H), 6.96-6.75 (dd, J=5.81, 2.41, 2 H), 5.46 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 4.27-4.10 (m, 4 H), 3.24-3.02 (m, 2 H), 3.00-2.76 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.25-2.09 (m, 1 H), 1.91-1.71 (m, 1 H).
実施例１２３
（４Ｓ）−Ｎ−（６−エチルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間ＲＴに撹拌した。次いで、６−エチルピラジン−２−アミン（３１７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を密閉試験管中で、１６時間７０℃で加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ジクロロメタン中１％メタノール）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（６−エチルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２６０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ，収率３２．３％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.47 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.59 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.02 ( d, J=4.82 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.64 - 7.84 (d, J=7.68 Hz ,1 H), 5.52 (dd, J=6.03, 2.96 Hz, 1 H), 3.08 - 3.33 (m, 2 H), 2.89 - 3.08 (m, 2 H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.39 - 2.13 (m, 1 H), 2.12 - 1.88 (m, 1 H) 1.21-1.30 (m, 3H).
実施例１２４
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(５００ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４１９ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を０℃で５分間にわたり分割して添加し、３０分間室温にて窒素下で撹拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（１１５４ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間８０℃で加熱した。反応混合物を氷水で急冷し、セライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(２８０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ，収率４０．３％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.66 (s, 1 H), 8.26 (dt, J=4.93, 0.93 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.59 - 7.84 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J=7.23, 4.82, 0.66 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.25 (br t, J=7.67 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.91 (dt, J=10.03, 5.18 Hz, 1 H), 3.39 - 3.57 (m, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 2.96 - 3.23 (m, 3 H), 2.81 (br d, J=13.59 Hz, 1 H), 2.14 - 2.34 (m, 2 H), 2.10 (br s, 1 H), 2.00 ( d, J=13.81 Hz, 1 H), 1.73 - 1.92 (m, 1 H),1.16 - 1.40 (m, 2 H).
実施例１２５
（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(６００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２．２4ml，８．９６ｍｍｏｌ）中、４Ｎ ＨＣｌを０℃で５分間にわたり滴下した。次いで、反応物を３時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）で中性化し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで粉末化して（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３４６ｍｇ、収率６４％，０．６７ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 13.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (qd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.25 (ddt, J = 14.0, 9.8, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H).
実施例１２６
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．６ｇ，２．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８８4ml，１３．５２ｍｍｏｌ）をよびトリホスゲン（０．６６9ｇ，２．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０分間ｒｔで撹拌した。次に、５−フルオロピリジン−３−アミン（０．７５8ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）をｒｔ．で添加し、反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（２０ｍＬ）とジクロロメタン(５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：100%ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(０．３１４ｇ，０．７７０ｍｍｏｌ，収率３４．２％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.71 (s, 1H), 8.74 - 8.55 (m, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 4.82 (s, 1H), 3.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.32 (s, 2H).
実施例１２７
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．４ｇ，１．２４９ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルカルバミン酸フェニル（０．８０６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．４５8ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃にて添加した。反応混合物を１６時間８０℃で加熱した。ＲＴに冷まし、溶媒を真空除去し粗生成物を得て、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＭｅＯＨ）によって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(３２０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ，収率５６．９％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．６），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.27 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 5.25 - 4.49 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.94 (dt, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.34 (q, J = 5.2, 4.4 Hz, 2H).
実施例１２８
（４Ｓ）−７−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７００ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）、塩酸（Ｒ）−２−メチルモルホリン（３３５ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４２１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９９ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。次いで、反応混合物を１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温にし２ｘ１５ｍｌの水で急冷し、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物カラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２７５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ，収率３１．５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．３，ＤＣＭ中５％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (s, 1H), 9.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 - 8.17 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 19.7, 11.9, 3.4 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 12.6, 10.4 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例１２９
（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(７００ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）、塩酸（Ｓ）−２−メチルモルホリン（３３５ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４２１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９９ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。次いで、反応混合物を１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温にし、２×１５ｍｌの水で急冷し、２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２８５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ，収率３２．８％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．３，ＤＣＭ中５％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (s, 1H), 9.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.14 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (ddd, J = 11.5, 3.6, 1.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 12.6, 10.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.85 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例１３０
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．２５０ｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１５６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を１回の分量でＲＴにて添加した。反応混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．５６２ｇ，２．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。室温に冷まし、それを冷水で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(３０２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ，収率８７％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.34 (ddd, J = 4.8, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.6, 1.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
実施例１３１
（４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間ＲＴに撹拌した。次いで３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−アミン（４２６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を密閉試験管中で１６時間７０℃にて加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００−２００メッシュ，溶離剤としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨの勾配混合物を使用）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３９４ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ，収率６８％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.76 (s, 1 H), 8.59 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.79-7.58 (m, 3 H), 7.24-7.06 (m, 2 H), 6.96 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 5.46 (dd, J=5.70, 3.07 Hz, 1 H), 4.10 (dt, J=19.51, 5.37 Hz, 4 H), 3.15-3.02 (m, 1 H), 3.02-2.77 (m, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.46-2.18 (m, 1 H), 2.17-2.01 (m, 2 H), 2.01-1.83 - (m, 2 H).
実施例１３２
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジクロロメタン(１２ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(４５０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．６８ｍＬ，０．８０９ｍｍｏｌ）中、４．０Ｍ塩酸を０℃で添加した。反応混合物を３時間３０℃で撹拌し、溶媒を濃縮した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗生成物をｎ−ペンタンで洗浄し、水（５ｍＬ）中に懸濁させ、１５分間撹拌し、濾過して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２６０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ，収率５９．４％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 3H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 5.48 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 1H).
実施例１３３
（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジクロロメタン(８．０ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．１２ｍＬ，０．５３９ｍｍｏｌ）中、４．０Ｍ塩酸を１分間にわたり０℃で添加（滴下）した。反応混合物を３時間３０℃で撹拌し、溶媒を濃縮した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物をｎ−ペンタンで洗浄し水（５ｍＬ）中で懸濁し、１５分間撹拌し、濾過して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２８０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ，収率９９％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.15 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.52 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.36 (hept, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H).
実施例１３４
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＮａＨ（０．２７７ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３）ピロリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタ−（トリフルオロメチルノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ，１．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間撹拌した。次いで３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．６９２ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応混合物を２４時間６５℃で撹拌した。反応混合物をＲＴに冷まし、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して立体異性体の混合物（９：１）を得て、これをさらにＳＦＣ精製して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．４２２ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ，収率５０．６％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析的ＳＦＣ条件: ピーク−Ｉ カラム／寸法: Chiralcel OX-H (250 X 4.6)mm,5u
％ ＣＯ２ ：６０．０％
％ Ｃｏ溶媒 ：４０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ）
総流量 ：４．０ｇ／分
背圧 ：１００ｂａｒ
温度 ：２６．８℃
ＵＶ ：２６３ｎｍ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.81 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.11 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.66 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 1H), 3.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.31 (s, 2H).
実施例１３５
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ２５℃にて窒素下で撹拌した、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．５ｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ，４．６８ｍｍｏｌ）に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２３２ｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）を１回の分量で添加した。反応混合物を３０分間２５℃で撹拌した。次いで、ピリミジン−４−アミン（０．４４５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を１６時間６５℃で撹拌した。ＲＴに冷まし、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＤＣＭで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(１９９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ，収率２８．６％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．６），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.18 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.93 (dt, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.83 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
実施例１３６
（４Ｓ）−Ｎ−（６−エトキシピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＤＭＡＰ（７２６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をよび（６−エトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（１５４１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を密閉試験管中で２０分間８０℃に加熱した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製した。回収した材料をエタノール中に取り、分離した固体を濾過によって単離して（４Ｓ）−Ｎ−（６−エトキシピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(４１６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ，収率４９．３％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (dt, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (dddd, J = 13.7, 9.9, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例１３７
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．５ｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５３ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２３２ｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）を窒素雰因気下で２５℃にて添加し、３０分間ＲＴで撹拌した。次いで、ピリミジン−５−アミン（０．４４５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間６５℃で加熱した。ＲＴに冷却し、溶媒をロータリーエヴァポレーター（rota-vapour）で除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍｌ）、ブライン溶液（５ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸，ＡＣＮ２５％）によって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド(２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ，収率４５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 9.08 - 8.72 (m, 4H), 8.38 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.15 - 1.79 (m, 2H), 1.33 (s, 2H).
実施例１３８
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１７６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌した。３０分後、トリエチルアミン（０．８２9mL，５．９４ｍｍｏｌ）をよび１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−アミン（１９１ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間６５−７０℃にて撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し、２×１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３３０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ，収率６４．３％）を淡黄色固体として得た（Ｒｆ値：０．２５，酢酸エチル原液（neat）），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.47 (s, 2H), 8.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.71 - 8.57 (m, 1H), 8.44 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 2H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22 (tt, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H).
実施例１３９
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（キノキサリン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間ＲＴで撹拌した。次いで、キノキサリン−５−アミン（３７４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）をＲＴで連続して添加し、反応混合物を１６時間７０℃で加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨの勾配混合物を使用）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（キノキサリン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ，収率５５％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.50 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.68 (dd, J=7.89, 1.10 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.92-7.80 (m, 2 H), 7.80-7.62 (m, 4 H), 5.58 (dd, J=5.81, 2.96 Hz, 1 H), 3.20-3.08 (m, 4 H), 3.08-2.86 (m, 1 H), 2.26 (s, 4 H), 2.00-1.95 (m, 1 H).
実施例１４０
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（１２ｍＬ）水（１．２ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(４５０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．６８ｍＬ，０．８１０ｍｍｏｌ）中、４．０Ｍ塩酸を０℃で１分間滴下した。反応混合物を３時間３０℃で撹拌し、溶媒を濃縮した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）を得た。粗化合物をｎ−ペンタンで洗浄し、化合物を水（５ｍＬ）中で懸濁し、１５分間撹拌し、濾過して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３１０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ，収率７４．０％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (s, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.9, 6.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.6, 1.3 Hz, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.25 (m, J = 13.8, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 1.95 (m, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H).
実施例１４１
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌し、これにトリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）をよび１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３１９ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し２×１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２６５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ，収率２６．２％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ値：０．２５，酢酸エチル原液（Neat）），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.55 (s, 1H), 13.27 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 5.4, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 4H), 7.94 - 7.51 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H).
実施例１４２
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（８ｍＬ），水（０．８ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３５０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．１２ｍＬ，０．６２９ｍｍｏｌ）中、４．０Ｍ塩酸を０℃で１分間滴下した。反応混合物を３時間３０℃で撹拌し、溶媒を濃縮した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）を得た。粗生成物をＣｈｉｒａｌ分離によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２１０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ，収率６４．３％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.59 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 5.48 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (h, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H).
実施例１４３
（４Ｓ）−７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール(１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(６００ｍｇ、１．８９４mmol)、(２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（３４３ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出して（４Ｓ）−７−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３５５ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ，収率４８．３％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 13.77 (s, 1H), 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.28 (m, 2H), 7.91 - 7.59 (m, 4H), 5.51 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.25 - 2.81 (m, 4H), 2.56 - 2.46 (m, 6H), 2.26 (dddd, J = 13.7, 9.9, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 1.97 (dq, J = 14.4, 7.5, 6.8 Hz, 1H).
実施例１４４
（４Ｓ）−７−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム(６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(５００ｍｇ、１．５７９mmol)、(２−シクロプロピルピリジン−４−イル）ボロン酸（３０９ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ(７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出して（４Ｓ）−７−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(２６０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ，収率４０．８％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.75 (s, 1H), 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 - 8.28 (m, 2H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.89 - 7.62 (m, 3H), 5.52 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.30 - 2.86 (m, 4H), 2.27 (ddd, J = 13.2, 6.4, 4.1 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 1.17 - 0.88 (m, 4H).
実施例１４５
（４Ｓ）−７−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム(６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(５００ｍｇ、１．５７９mmol)、(２−イソプロピルピリジン−４−イル）ボロン酸（３１３ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびX-phos（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(３２０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ，収率５０．２％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 13.65 (s, 1H), 9.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 - 8.07 (m, 2H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.14 (m, 4H), 3.04 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 6H).
実施例１４６
（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（０．５８8ｇ，１．９８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．５ｇ，１．９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で添加し、続けてトリエチルアミン（０．８２９ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩（０．４ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間７０℃で加熱した。反応混合物を、２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、水とブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗黄色固体を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物を酢酸エチル中５％ＭｅＯＨで溶出することによって１００−２００シリカゲルで精製して（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド(０．２６０ｇ，０．６８６ｍｍｏｌ，収率３４．６％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.7, 9.8, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H).
実施例１４７
（４Ｓ）−７−（２−エチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４mmol)、(２−エチルピリジン−４−イル）ボロン酸（３４３ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．２；ＵＶ活性）。粗化合物をＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨで溶出する（１００−２００メッシュ）シリカゲルによって精製して（４Ｓ）−７−（２−エチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４１８ｍｇ、１．０７4ｍｍｏｌ，収率５６．７％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.53 - 8.21 (m, 2H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 7.64 (m, 3H), 5.52 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 3.03 - 2.81 (m, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 1H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１４８
（４Ｓ）−７−（２−エトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４mmol)、(２−エトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（３８０ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、４時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）とに区分けした。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．４；ＵＶ活性）。粗化合物を酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨで溶出する、（１００−２００メッシュ）シリカゲルによって精製して（４Ｓ）−７−（２−エトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４３５ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ，収率５６．１％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 13.73 (s, 1H), 9.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例１４９
（４Ｓ）−７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４mmol)、(２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（３４８ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物を酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨで溶出する（１００−２００メッシュ）シリカゲルによって精製して（４Ｓ）−７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３１０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ，収率４１．８％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): δ 13.71 (s, 1H), 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H),7.60 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 9.9, 3.9 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H).
実施例１５０
（４Ｓ）−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（３８０ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗化合物を酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨで溶出する（１００−２００メッシュ）シリカゲルによって精製して（４Ｓ）−７−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ，収率２８．９％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 - 8.26 (m, 2H), 7.86 - 7.64 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 3H), 2.25 (dddd, J = 13.8, 9.8, 6.1, 3.6 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H).
実施例１５１
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＮａＨ（０．１１０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素雰因気下で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(中間ＳＦＣ分離からのピーク−ＩＩ，０．２５０ｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．２７６ｇ，１．１４９ｍｍｏｌ）を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐ℃）で添加した。次いで、反応混合物を２４時間６５℃で撹拌した。反応を室温に冷まし、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０−６０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ，収率５７．３％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (s, 1H), 8.32 - 8.18 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.8, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 2.89 (m, 4H), 2.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.99 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 2H).
実施例１５２
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（７ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．３５０ｇ，１．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４８２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリミジン−４−イルカルバミン酸フェニル（０．８４8ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。溶媒を真空除去し、組成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２０７ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ，収率４０．３％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．７），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.32 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.13 - 1.71 (m, 2H), 1.41 - 1.14 (m, 2H).
実施例１５３
（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（０．５８8ｇ，１．９８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．５ｇ，１．９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．８２9mL，５．９４ｍｍｏｌ）をよび１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．４８６ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに区分けした。分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗黄色固体を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗化合物を（１００−２００メッシュ）シリカゲルによって精製し、酢酸エチル中５％ＭｅＯＨで溶出して（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２１５ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ，収率２８．４％）を薄黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.44 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 - 7.61 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (d, J = 30.5 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (ddt, J = 16.9, 9.7, 4.4 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H).
実施例１５４
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 室温℃にて窒素雰因気下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．７００ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．１９８ｍＬ，１５．７７ｍｍｏｌ）をよびトリホスゲン（０．７８０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。ピラジン−２−アミン（０．７５０ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を２４時間６５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドを淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.27 (s, 1H), 9.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 8.10 (dt, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 3.51 - 3.27 (m, 3H), 3.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
実施例１５５
（４Ｓ）−７−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（２ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４４３ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）をよび三塩基性リン酸カリウム（６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．７２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をよびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、反応混合物を４時間１２０℃で加熱した。ｎ−ブタノール溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３２５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ，収率５１．９％）を白色固体として得た（TLC:ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．２），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.64 (s, 1 H), 9.40 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.46 - 8.31 (m, 2 H), 8.14 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 7.71 (m, J=8.11 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=5.37, 1.64 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=0.88 Hz, 1 H), 6.40 (q, J=4.75 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.35 - 3.04 (m, 3 H), 2.96 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.85 (d, J=5.04 Hz, 3 H), 2.25 (dddd, J=13.59, 9.87, 6.03, 3.62 Hz, 1 H), 1.97 (dt, J=13.87, 6.99 Hz, 1 H).
実施例１５６
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．１５０ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）、フェニルピリダジン−３−イルカルバミン酸（０．３６４ｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０６ｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、飽和ブライン溶液（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２７１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ，収率１２３％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．６），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.66 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 2.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.22 (m, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.39 - 2.10 (m, 1H), 1.95 (tdd, J = 14.2, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.33 (m, 2H).
実施例１５７
（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下にて撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリホスゲン（４１２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌し、これにトリエチルアミン（１．９３３ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）をよび１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（３７２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し、２×１５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ）によって精製して純粋化合物（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ，収率１９．１４％）を淡黄色固体として得た（Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．1[M＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.03 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 - 7.86 (m, 3H), 7.86 - 7.37 (m, 4H), 5.72 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (dddd, J = 14.0, 9.9, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H).
実施例１５８
（４Ｓ）−７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸カリウム（４０２ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）をよび（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（１７５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（６ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、混合物を２５分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（４３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびX-phos（４５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温にし、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤として石油エーテル中８０％酢酸エチル）によって精製した。回収した材料をエタノールおよびペンタンを用いて再結晶化して（４Ｓ）−７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ，収率５０．８％）を灰白色固体として得た（移動相：１００％酢酸エチル，Ｒｆ：０．１），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.64 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.33 - 3.13 (m, 3H), 3.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.36 (dddd, J = 13.9, 9.9, 5.9, 4.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H).
実施例１５９
（４Ｓ）−７−（６−（ヒドロキシメチル）４５２イリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（(4S)-7-(6-(hydroxymethyl)452yridine-3-yl)-N-(pyrazin-2-yl)-3,4-dihydro-1,4-methanopyrido[2,3-b][1,4]diazepine-5(2H)-carboxamide）の合成
Figure 2017536364
 リン酸カリウム（５３５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をよび（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２３２ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（６ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（５７．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびX-phos（６０．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得た。上記粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ｎ−ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製して（４Ｓ）−７−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ，収率４４．２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチルＲｆ：０．１），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 13.73 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.44 - 8.20 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.46 - 3.13 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H).
実施例１６０
（４Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 （４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素下で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリホスゲン（４１２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌し、これにトリエチルアミン（１．９３３ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）をよび２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アミン（４２２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し、２ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物（８００ｍｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋化合物（４Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３２５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ，収率２６．４％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.40 (m, 5H), 5.45 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H).
実施例１６１
（９Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＤＭＡＰ（０．５５０ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を、室温にて窒素下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．４ｇ，１．５０２ｍｍｏｌ）をよび（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（０．８０3ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を４８時間７０℃で撹拌した。反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。反応物質にＥｔＯＡｃを添加し、１０分間撹拌し、その後濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を取り出し、濃縮して粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１8ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ，収率２７．１％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.44 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.05 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.50 - 3.23 (m, 3H), 3.01 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.58 (s, 2H).
実施例１６２
（４Ｒ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、（４Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（４５４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をよびＫ３ＰＯ４（１８２５ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（２１１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をよびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１１０℃で加熱し室温に冷ました。水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｒ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３９２ｍｇ、収率４９．２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤；ジクロロメタン中１０％メタノール，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.76 (s, 1H), 9.43 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=2.63, 1.53 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.31 ( s, 1 H), 8.16-8.06 (m, 1 H), 7.92-7.78 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1 H), 5.52 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.28-3.06 (m, 2H), 2.98 (dd, J=11.95, 3.18 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.41-2.15 (m, 1 H), 2.05-1.84 (m, 1 H).
実施例１６３
（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタンオン
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（４１２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。これに、トリエチルアミン（１．９３３ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）をよびモルホリン（３１４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し、２ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を１００−２００シリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ中４％メタノールで溶出して純粋化合物（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタンオン（２７０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ，収率２６．５％）を薄褐色固体として得た（Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.50 (d, J = 72.2 Hz, 8H), 3.23 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.32 (m, 6H), 2.33 - 1.92 (m, 2H).
実施例１６４
（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（ピペリジン−１−イル）メタンオン
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（４１２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を添加しＲＴで３０分間撹拌した。これにトリエチルアミン（１．９３３ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）をよびピペリジン（２３6mg，２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋化合物（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（ピペリジン−１−イル）メタンオン（２２０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ，収率２１．０３％）を褐色固体として得た（Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２1[M＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 71.1 Hz, 4H), 3.22 - 2.95 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.35 (m, 6H), 2.24 - 1.94 (m, 1H), 1.55 (s, 5H).
実施例１６５
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間ＲＴに撹拌した。次いで、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（４５２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）をＲＴで連続して添加し、反応混合物を密閉試験管中で１６時間７０℃にて加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨの勾配混合物を使用）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ，収率３８％）を褐色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.84 (s, 1 H), 9.11 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=5.70 Hz, 1 H), 8.37 - 8.51 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 7.59 - 7.78 (m, 5 H), 5.54-5.50 (m, 1H), 3.22 - 3.33 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=11.95, 3.18 Hz, 1 H), 2.50 (dt, J=3.67, 1.78 Hz, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 4 H), 1.98 (dt, J=13.92, 7.07 Hz, 1 H).
実施例１６６
（４Ｓ）−Ｎ−（３−メチルシンノリン−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間ＲＴに撹拌した。次いで、３−メチルシンノリン−５−アミン（４９２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）をＲＴで連続して添加し、反応混合物を１６時間７０℃で加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨの勾配混合物を使用）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（３−メチルシンノリン−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ，収率４２％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.43 (s, 1 H), 9.11 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.92 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (t, J=8.11 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.5 Hz 1 H), 7.35-7.31 (m, 3 H), 5.77 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 3.41-3.15 (m, 3 H), 2.91 (m, 1 H), 2.30-2.25 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.10-1.92 (m, 1 H).
実施例１６７
（４Ｓ）−７−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１２．００ｍＬ）、水（４．００ｍＬ）中、２０分間アルゴンで脱気した、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３１１ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）をよびＫ３ＰＯ４（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌し、室温に冷ました。反応混合物をセライトで濾過し、次いで濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）を得た。粗化合物を、１００−２００シリカゲルメッシュを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、１〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５６ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ，収率４９．５％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.81 (s, 1H), 9.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (m, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.16 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (dddd, J = 14.0, 9.9, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H).
実施例１６８
（４Ｓ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１２．００ｍＬ）、水（４．００ｍＬ）中、２０分間アルゴンで脱気した、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（２８６ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）をよびＫ３ＰＯ４（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌し、室温に冷ました。反応混合物をセライトで濾過し、次いで濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）を得た。粗化合物を、１００−２００シリカゲルメッシュを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．５−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５４ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ，収率５０．９％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．1[M＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.09 (s, 1H), 9.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.36 (m, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.24 (dddd, J = 13.6, 9.8, 6.1, 3.8 Hz, 1H), 1.92 (m, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H).
実施例１６９
（４Ｓ）−７−（６−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１２．００ｍＬ）、水（３．００ｍＬ）中、２０分間アルゴンで脱気した、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、（６−エチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３４３ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）をよびＫ３ＰＯ４（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌し、室温に冷ました。反応混合物をセライトで濾過し、次いで濾液を水で希釈しＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）を得た。粗化合物を、１００−２００シリカゲルメッシュを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し１．５−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（６−エチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ，収率４６．６％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.77 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.22 - 9.01 (d, 1H), 8.47 (dd, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (d, 1H), 5.70 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.13 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (dddd, J = 13.9, 9.9, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１７０
（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間ＲＴに撹拌した。次いで、１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４１２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）をＲＴで連続して添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間７０℃にて加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物分取ＨＰＬＣ（重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリル）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ，２０．５４％収率）を淡褐色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.98 (s, 1 H), 12.92 ( s, 1 H), 8.65 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.09-7.94 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.58-7.47 (m, 2 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.41-7.32 (d, J=8.4 Hz , 1 H), 7.32-7.17 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.74 ( dd, J=5.70, 3.07 Hz, 1 H), 3.37-3.11 (m, 3 H), 3.11-2.86 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.22 (dt, J=14.03, 7.02 Hz, 2 H), 1.99-1.81 (m, 1H).
実施例１７１
（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン(０．６ｇ，２．２５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４２ｍＬ，６．７６ｍｍｏｌ）をよび炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．３３４ｇ，１．１２６ｍｍｏｌ）を３０分間室温にて窒素下で撹拌し、次いでピリミジン−５−アミン（０．６４3ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を１回の分量で添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍＬ）、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）によって精製して半純粋化合物を得た。半純粋化合物を分取ＨＰＬＣ（３０％ＡＣＮ／水）によって再び精製して（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２６１ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ，収率２９．６％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.81 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.89 (m, 1H), 3.49 - 3.17 (m, 3H), 3.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.36 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.79 (m, 1H), 1.59 - 1.32 (m, 2H).
実施例１７２
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４１２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、ピリダジン−３−アミン（７９２ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．１６０ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応混合物を１６時間７５℃で加熱した。反応物を３０℃にし、冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶媒システム）をよび分取ＨＰＬＣ（（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）ＭＰ−Ｂ：アセトニトリルカラム： xbridge C18（１５０ｘ３０）ｍｍ５μ方法-ｔ％ｂ０／６０，１３．５／６０，１４／１００，１７／１００，１７．１／６０流量：３０ｍＬ／分，溶解度：ＴＨＦ＋ＡＣＮ．＋水）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ，２５．７％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４，ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.16 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.38 - 830 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 - 7.50 (m, 3H), 5.69 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.16 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (dddd, J = 13.9, 10.0, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 1H).
実施例１７３
（４Ｓ）−７−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６６２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を桃色固体として得た（ＴＬＣ溶出システム：ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール；Ｒｆ＝０．３）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ中５−８％メタノールで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３３７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ，収率４５．４％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.48 (s, 1H), 9.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 - 8.10 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.09 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 1.96 (m, 1H).
実施例１７４
（４Ｓ）−７−モルホリノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）をよびモルホリン（０．３３０ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３ １２３４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３６１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をよびＰｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して（４Ｓ）−７−モルホリノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６８ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ，収率３７．３％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２，ＥｔＯＡｃ原液（neat）），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.41 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 - 7.90 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 4H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.22 (dddd, J = 12.2, 8.5, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
実施例１７５
（４Ｓ）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 （５−エチルピラジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（１４４６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をよびＤＭＡＰ（７２６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴにし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）をよびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００−２００メッシュ），溶離剤としてＤＣＭ中１％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し所望生成物を得た。化合物をエタノールおよびペンタンを用いて再結晶化し、（４Ｓ）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２４5mｇ,０．６０２ｍｍｏｌ，収率３０．４％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％メタノール Ｒｆ：０．４ ＵＶ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 5.4, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (dddd, J = 14.0, 9.9, 6.1, 4.1 Hz, 1H), 2.22 - 1.92 (m, 3H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例１７６
（４Ｓ）−７−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）をキサゾール（４７５ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して所望生成物（４Ｓ）−７−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１５３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ，収率２２．０４％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 - 8.17 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.08 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (dddd, J = 14.1, 9.9, 6.1, 4.2 Hz, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 1H).
実施例１７７
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（８２３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、ピリミジン−５−アミン（３１７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をよびＴＥＡ（０．３８７ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応混合物を１６時間７５℃で加熱した。反応物を３０℃にし、冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，酢酸エチル中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ，３２％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４，ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.25 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 5.2, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.13 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H).
実施例１７８
（４Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 （５−シクロプロピルピラジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（１２１４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をよびＤＭＡＰ（５８１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８5mmol）の撹拌溶液にＲＴで添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴにし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）をよびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、，溶離剤としてＤＣＭ中２％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して所望生成物を得た。化合物をエタノールおよびペンタンによって再結晶化して（４Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、４５．２％）を灰白色固体として得た（Ｒｆ：０．４、ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.59 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.10 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.21 - 0.66 (m, 5H).
実施例１７９
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリミジン−５−イル）ボロン酸（３１４ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｘ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をよびＰｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨｉｎ：Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物を、酢酸エチル中２０％ＭｅＯＨで溶出することにより１００−２００シリカゲルによって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ，収率４９．５％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.57 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.11 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.36 (dddd, J = 14.0, 9.9, 6.1, 4.1 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
実施例１８０
（４Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（３５３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌した。次いで６−シクロプロピルピラジン−２−アミン（３２１ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）をよびＥｔ３Ｎ（１．６５７ｍＬ，０．９９１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２０８ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ，収率３０．２％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.11 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.80 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.57 ( d, J=4.60 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.97 - 7.67 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.59 - 7.42 (m, 1 H), 5.72 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.34 - 3.10 (m, 3 H), 3.39 - 3.09 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.44 - 2.18 (m, 1 H), 2.17 - 1.97 (m, 1 H), 1.13 - 0.93 (m, 4 H).
実施例１８１
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 トリホスゲン（０．５８8ｇ，１．９８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．５ｇ，１．９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、続けてトリエチルアミン（０．８２９ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）をよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩（０．５９７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗黄色固体を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３５；ＵＶ活性）。粗化合物を酢酸エチル中５％ＭｅＯＨで溶出することによって１００−２００シリカゲルで精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２１ｇ，０．５５８ｍｍｏｌ，収率２８．２％）を薄黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.58 (s, 1H), 13.55 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24 (dddd, J = 13.7, 9.8, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 1.94 (dddd, J = 14.5, 8.7, 4.5 Hz, 1H).
実施例１８２
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５８８ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを添加し、１６時間７０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ジクロロメタン中１０％メタノール，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中５５−６０％酢酸エチルで溶出した。回収した画分を減圧下で蒸発させて純粋（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ，３４．５％収率）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例１８３
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５８８ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）をよびトリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（７２６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間７０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ブライン溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ジクロロメタン中１０％メタノール，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中５５−６０％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ，収率３０．０％）を黄色ガムとして得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 5.1, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 12.2, 9.9, 6.9 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (dddd, J = 13.9, 9.9, 6.1, 3.9 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例１８４
（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 (４Ｓ）−Ｎ−（２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ，１．０８０ｍｍｏｌ）中、４．０Ｍ塩酸の溶液を０℃で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、溶媒を重炭酸ナトリウムで中性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて３５０ｍｇの粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。回収した画分を蒸発させて（４Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２５３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ，収率４５．１％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２，５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (s, 1 H), 8.08 - 8.33 (m, 2 H), 7.77 - 8.00 (m, 3 H), 7.76 - 7.59 (m, 2 H), 7.11 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=5.70, 1.75 Hz, 1 H), 5.47 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 4.85 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 4.58 (t, J=5.70 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J=10.85, 4.49 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J=10.74, 6.14 Hz, 1H), 3.78 (dq, J=10.69, 5.43 Hz, 1 H), 3.53 - 3.32 (m, 1 H), 3.25 - 3.05 (m, 3 H), 2.97 (dd, J=11.95, 3.18 Hz, 2 H), 2.37 - 2.18 (m, 1 H), 2.03 - 1.86 (m, 1 H).
実施例１８５
（４Ｓ）−７−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３４３ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４２０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ，５６．９％収率）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 13.85 (s, 1H), 9.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.08 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.35 (dddd, J = 14.0, 10.0, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 1H).
実施例１８６
（４Ｓ）−７−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸（４６９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびX-phos（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．５；ＵＶ活性）。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ＥｔＯＡｃ中０−５％ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ，収率３４．８％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.66 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.35 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 7.81 - 7.42 (m, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 4H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.00 (m, 3H), 2.98 (s, 7H), 2.25 (ddd, J = 13.8, 10.3, 5.4 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H).
実施例１８７
（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−１−イル）メタンオンの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。３０分後、トリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）をよびピロリジン（１８３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を１００−２００シリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中４％メタノールで溶出して純粋化合物（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（ピロリジン−１−イル）メタンオン（３５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ，収率５０．１％）を黄色固体として得た（Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 5.4, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.44-3.24 (m, 4H), 3.14 (ddt, J = 12.0, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.99- 1.86 (m, 4H).
実施例１８８
（４−メチルピペラジン−１−イル）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオンの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。３０分後、トリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）をよび１−メチルピペラジン（２５８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を室温にし、２×１５ｍｌの水で急冷し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物５００ｍｇを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋化合物（４−メチルピペラジン−１−イル）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオン（２８０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ，収率３６．６％）を黄色固体として得た（Ｒｆ値：０．２５，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．1[M＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 5.2, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 4.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.22 - 2.90 (m, 3H), 2.61 - 2.44 (m, 9H), 2.15 (d, J = 10.0 Hz, 5H).
実施例１８９
（４Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。これに、トリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）をよびシクロペンタンアミン（２１９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物５００ｍｇを得た。粗生成物カラムクロマトグラフィーによって精製して純粋化合物（４Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ，収率３６．７％）を黄色固体として得た（Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (d, J=6.58 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.67 - 7.52 (m, 4 H), 5.41 (dd, J=5.81, 2.96 Hz, 1 H), 4.14 - 4.06 (m, 1 H), 3.21 - 3.02 (m, 2 H), 2.99 - 2.85 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.17 (dd, J=9.76, 3.84 Hz, 1 H), 2.03 - 1.79 (m, 3 H), 1.64 - 1.43 (m, 6 H).
実施例１９０
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．９ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４１７ｇ，１．４０５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌した。次いで、ピラジン−２−アミンおよびＥｔ３Ｎ（２．９４ｍｌ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。有機溶媒を減圧下で、かつＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で除去した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（４７６ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ，収率３７．７％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.06 (s, 1H), 9.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.15 - 4.92 (m, 1H), 3.52 - 3.26 (m, 3H), 3.03 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 2H).
実施例１９１
（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 ２０分間アルゴンで脱気した、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）、水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１２７ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）をよびＫ３ＰＯ４（４０２ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（４５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌し、室温で冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）を得た。粗化合物を、１００−２００シリカゲルメッシュを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ，収率２９．５％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.58 (s, 1H), 12.8 - 11.0 (br, 1H), 9.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.14 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.35 (dddd, J = 14.0, 9.9, 6.1, 4.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H).
実施例１９２
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間ＳＦＣ分離からのピーク１ ５００ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５６２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および２−（ピリミジン−２−イル）酢酸フェニル（９８５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２８時間６５℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブライン溶液で飽和化し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ，収率４６．４％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.30 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.20 - 2.89 (m, 4H), 2.79 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.82 (h, J = 6.1 Hz, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.15 (m, 2H).
実施例１９３
４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピコリン酸の合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（６．０３ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）および水（４．１７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピコリン酸メチル（３．０２ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気し。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４３４ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．４５２ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、２４時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに区分けした。水層を飽和クエン酸溶液で中性化し、沈殿固体を濾過し、乾燥させた。粗固体をメタノールおよび水で粉末化して４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピコリン酸（２７２ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ，収率７．０４％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．１；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.66 (s, 1H), 9.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38-8.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.887 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.762 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 5.53-5.51 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.08-2.97 (dd, J = 12, 2.8 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).
実施例１９４
（４Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２８２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間撹拌した。次いでＥｔ３Ｎ（１．１０５ｍｌ，７．９３ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−３−アミン（２５７ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応混合物を１６時間６５℃で加熱した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中０−１５％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ，収率５２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．３５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.94 (s, 1 H), 8.66 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.44, 2.74 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.50 (d, J=5.35 Hz, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.10 - 3.35 (m, 3 H), 3.02 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H) 2.03 - 2.22 (m, 1 H) 2.34 (dddd, J=14.03, 9.87, 5.92, 4.17 Hz, 1 H).
実施例１９５
（９Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（６００ｍｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９４２ｍＬ，６．７６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３３４ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン塩酸塩（５５６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応物を１６時間７０℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で乾燥させた。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して（９Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ，４２％収率）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 14.79 (s, 2 H), 8.64 (d, J=5.26 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=5.26, 1.53 Hz, 1 H), 7.54 (q, J=8.11 Hz, 1 H), 4.99 ( s, 1 H), 3.42 - 3.18 (m, 3 H), 3.12 - 2.89 (m, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.00 - 1.75 (m, 1 H), 1.52 - 1.35 (m, 2 H).
実施例１９６
（４Ｓ）−７−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）Ｋ３ＰＯ４（６０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（４５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．６３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１２時間１２０℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させてＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ，収率５２．３％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．２），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.56 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.25 - 8.11 (m, 3 H), 7.62 (m, J=7.89 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.19 - 7.01 (m, 2 H), 5.72 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 3.31 - 3.14 (m, 9 H), 3.02 (dd, J=12.17, 3.18 Hz, 1 H), 2.50 - 2.23 (m, 1 H), 2.10 (d, J=7.02 Hz, 1 H).
実施例１９７
（４Ｓ）−７−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸カリウム（４０２ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）および（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸（１８５ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（６ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加した。３０分間アルゴンでパージし、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（４３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（４５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間１２０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴにし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤として石油エーテル中８０％酢酸エチル）によって精製した。回収した材料を、エタノールおよびペンタンを用いて再結晶化して（４Ｓ）−７−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ，収率３４．０％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチル，Ｒｆ：０．２），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.79 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.20 - 0.96 (m, 4H).
実施例１９８
（９Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．６ｇ，２．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８８４ｍｌ，１３．５２ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６６９ｇ，２．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。６−メトキシピラジン−２−アミン（０．８４６ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。次いで、反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：100%ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２２０ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ，２３．３４％収率）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.64 (s, 1H), 9.45 - 8.78 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 5.3, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H, 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 - 3.26 (m, 3H), 3.15 - 2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 1H), 1.43 (s, 2H )
実施例１９９
（４Ｓ）−７−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３７５ｍｌ，３．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３６１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、それを冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中５％メタノール）によって精製して（４Ｓ）−７−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２８４ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ，収率４０．２％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２，ＥｔＯＡｃ原液（neat）），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.51 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.22 (dddd, J = 12.2, 8.6, 3.7, 2.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.00 (dddd, J = 14.1, 8.7, 6.8, 2.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 6H).
実施例２００
（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３３１ｍＬ，２．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１１８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２３１ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。有機溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５ｍｌ）、飽和ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ，収率６１．８％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．５），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.37 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.05-7.83 (m, 1 H), 7.68-7.55 (m, 2 H), 7.43 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.35-7.17 (m, 1 H), 6.63 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.34-3.10 (m, 3 H), 3.00 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.32 (dddd, J=14.03, 9.92, 5.97, 4.06 Hz, 1 H) 2.21 - 1.99 (m, 1 H).
実施例２０１
（４Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ３０分間室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１．１０５ｍｌ，７．９３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２８２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、シクロブタンアミン（２２５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌し、室温に冷ました。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）を得た。粗化合物をGrace逆相カラムで精製し、３０％（水中０．１％ＨＣＯＯＨ）／ＭｅＯＨで溶出して（４Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３６９ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ，収率６６．４％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.76 - 10.60 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 5.3, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.26 (dddd, J = 13.9, 10.0, 6.1, 4.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 2H).
実施例２０２
（（９Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 トリホスゲン（０．２７９ｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．２５ｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で添加した。トリエチルアミン（０．６５４ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、続けて６−メチルピラジン−２−アミン（０．４１０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに区分けした。分離した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．４；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いて精製し、１００％酢酸エチルで溶出して（９Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１１ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ，収率２９．０％）を黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 14.02 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.68 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.13 - 8.26 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=5.26, 1.75 Hz, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 2 H), 5.03 (t, J=2.19 Hz, 1 H), 3.30 - 3.47 (m, 2 H), 3.03 (br d, J=13.81 Hz, 1 H), 2.69 (s, 2 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 1.24 - 1.66 (m, 3 H).
実施例２０３
（４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（７０６ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、シクロプロパンアミン（２７２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で蒸発させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗黄色固体を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗固体を（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２１８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ，収率２６．８％）を黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 1H), 5.66 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (dddd, J = 13.8, 9.9, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 2H), 0.69 - 0.51 (m, 2H).
実施例２０４
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間ＳＦＣ分離からのピークＩＩ ０．６００ｇ，１．８３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．６７４ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−イルカルバミン酸フェニル（１．１８７ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、３６時間６５℃で撹拌した。反応物を室温に冷まし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。租生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３５−４０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３７５ｇ，０．８３４ｍｍｏｌ，収率４５．４％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.97 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.07 (m, 2H), 3.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.81 (m, 3H), 2.44 (dtt, J = 15.6, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.93 (dt, J = 13.2, 3.3 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 13.8, 5.3, 3.1 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.31 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
実施例２０５
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＮａＨ（０．１５４ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間ＳＦＣ分離からのピーク−Ｉ，０．３５０ｇ，１．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３０分間３０℃で撹拌し、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（０．３８６ｇ，１．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、メタノール（５ｍｌ）で急冷した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥汗、濾過し、減圧下で濃縮して租生成物を褐色固体として得た。租生成物を、中性アルミナを用いて、カラム（colum）クロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３２０ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ，収率６６．０％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.58 (s, 1H), 8.46 - 8.04 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 8.9, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 1H), 6.94 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.73 (m, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 3H), 2.48-2.36 (m, J = 16.3, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
実施例２０６
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（７０６ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ピリジン−３−イルメタンアミン（５１４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗黄色固体を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物を逆相カラム（カラム：Ｃ１８，４０μｍ）によって精製し、２０％（０．１％ＨＣＯＯＨおよび水）／ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１９３ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ，２０．９３％収率）を黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.75 - 8.60 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.15 (m, 2H), 3.11 (dt, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H).
実施例２０７
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（７０６ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ピリジン−２−イルメタンアミン（５１４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２；ＵＶ活性）。粗化合物を逆相カラム（カラム：Ｃ１８，４０μｍ）によって精製し、２０％（０．１％ＨＣＯＯＨ＆水）／ＭｅＯＨで精製して純粋（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−ｙｌメチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ，収率２０．６７％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.04 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (dddd, J = 13.8, 10.0, 5.9, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H).
実施例２０８
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−トリアジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．２５０ｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４８６ｍＬ，１７．８３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．２９４ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。１，２，４−トリアジン−５−アミン（０．２８６ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。次いで反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を完全に留去し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：100%ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。租生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１，２，４−トリアジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０４４ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ，収率１１．７６％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.23 (s, 1H), 10.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (dddd, J = 13.9, 9.9, 6.1, 4.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H).
実施例２０９
（４Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（２９４ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。これに、トリエチルアミン（１．３８１ｍＬ，９．９１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンアミン（２５５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物を２×１５ｍｌの水で急冷し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋化合物（４Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ，収率３５．４％）を灰白色固体として得た（Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.36 ( d, J=7.02 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.54 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=5.15, 1.21 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.64 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.87 - 3.74 (m, 1 H), 3.06 - 3.30 (m, 3 H), 2.95 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.26 (dddd, J=14.00, 9.89, 5.92, 4.17 Hz, 1 H), 2.14 - 1.98 (m, 3 H), 1.81 - 1.61 (m, 3 H), 1.45 - 1.14 (m, 5 H)
実施例２１０
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間ＳＦＣ分離のピーク−ＩＩ，０．６００ｇ，１．８３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．６７４ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）および（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（１．２８１ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）。反応混合物を３６時間６５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５−３０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．２８8ｇ，０．６０８ｍｍｏｌ，収率３３．１％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.62 (s, 1H), 8.20 (ddd, J = 9.2, 4.1, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.39 (ddd, J = 9.1, 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (dtt, J = 12.5, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.44 (dt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H).
実施例２１１
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間ＳＦＣ分離のピーク−Ｉ，６００ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６７４ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル（１１８２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％純粋酢酸エチル；Ｒｆ値：０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ，収率４２．５％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.94 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 13.5, 1.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (tdd, J = 13.9, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 1.71 (dtd, J = 16.5, 8.3, 7.7, 4.3 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 1.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H).
実施例２１２
（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間室温で撹拌した。次いで、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（４１５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応物を密閉試験管中で１６時間７０℃にて加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてジクロロメタン中１％メタノールの勾配混合物を使用）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ，２５％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％メタノール，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.43 (s, 1H), 12.30-11.54(m, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (m, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H).
実施例２１３
（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリエチルアミン（１．１０５ｍｌ，７．９３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２３５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で添加し、３０分後、６−フルオロピラジン−２−アミン（３５９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間７０℃に加熱した。反応混合物を室温にし、有機溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ，収率３２．９％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.82 (s, 1H), 9.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 3H), 3.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.36 (dddd, J = 13.9, 9.9, 5.9, 3.9 Hz, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 1H).
実施例２１４
（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（５８０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４６９ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間アルゴンガスでパージし、続いてＸ−ｐｈｏｓ（２４１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間１００℃にて撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨの勾配混合物を使用）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２５５ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ，収率２２．１３％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.39 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 2H).
実施例２１５
（９Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＤＭＡＰ（０．５７３ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（０．５ｇ，１．８７７ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸フェニル（１．０１ｇ，４．６９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、密閉試験管中で８０℃にて２４時間まで加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いて精製し、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出して（９Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．１７ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ，収率２２．８９％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.27 (s, 1 H), 8.67 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.63 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.43 (d, J=0.66 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.99 (t, J=2.30 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.22 - 3.42 (m, 3 H), 2.98 (br d, J=13.59 Hz, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 1.92 (tdd, J=13.67, 13.67, 5.54, 3.07 Hz, 1 H), 1.32 - 1.50 (m, 2 H).
実施例２１６
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 2017536364
 ジエチルエーテル（２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ塩酸を、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を４時間２８℃で撹拌し、濃縮して粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合物をジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄して純粋（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（２７４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ，収率９７％）を黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 2H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 5.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99-3.75 (m, 6H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.42-2.37 (s, 1H).
実施例２１７
（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（３−メチルピロリジン−１−イル）メタンオンの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１．５ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）に、トリホスゲン（０．８８２ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。３０分後、トリエチルアミン（４．１４ｍｌ，２９．７ｍｍｏｌ）および３−メチルピロリジン（０．６５8ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物２×２５ｍｌの水で急冷し２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＳＦＣにかけ、ピーク−Ｉ単離収率（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（３−メチルピロリジン−１−イル）メタンオン（２１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ，収率９．６５％）を薄褐色固体として、ピーク−ＩＩ単離収率（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）（３−メチルピロリジン−１−イル）メタンオン（１８０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ，６．収率７９％）を薄褐色固体として、ピークを分けた（Ｒｆ値：０．４，ＤＣＭ中１０％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピーク−Ｉ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=0.66 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=5.26, 1.10 Hz, 1 H), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 1 H), 4.40 (br d, J=2.85 Hz, 1 H), 3.48 (br s, 3 H), 3.16 - 2.98 (m, 4 H), 2.89 (dd, J=11.62, 3.29 Hz, 1 H),2.53 - 2.46 (m, 3 H), 2.32 - 2.20 (m, 3 H), 2.14 (br d, J=4.60 Hz, 2 H), 1.48 (dt, J=19.51, 9.76 Hz, 1 H), 1.12 - 0.98 (m, 2 H).
ピーク−ＩＩ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=5.26, 1.32 Hz, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 2 H), 4.44 (br s, 1 H), 3.36 - 3.69 (m, 3 H), 2.99 - 3.18 (m, 4 H), 2.89 (dd, J=11.62, 3.29 Hz, 1 H), 2.03 - 2.33 (m, 4 H), 1.81-1.52 (m, 2 H), 1.01 (br s, 2 H).
実施例２１８
（４Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４２３ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）および５−メチルピリジン−３−アミン（７７１ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、反応混合物を１６時間６５℃で加熱した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中０−１５％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ，収率４５％）を黄色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.00 (s, 1 H), 8.66 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.71 - 7.57 (m, 2 H), 7.50 ( d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 3.37 - 3.10 (m, 3 H), 3.03 (dd, J=12.06, 3.07 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.45 - 2.25 (m, 4 H), 2.22 - 1.98 (m, 1 H).
実施例２１９
（４Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間２７℃で撹拌し、次いで、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（３９１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０７ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を２７℃で添加し、１６時間５０℃に加熱した。反応物を室温にし、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ジクロロメタン中２％メタノールで溶出）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７０ｍｇ、収率２６．２％）を得た（ＴＬＣ：溶離剤，ＤＣＭ中５％メタノール；Ｒｆ＝０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.81 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=5.15, 1.43 Hz, 1 H), 7.37-7.31(m, 2 H), 6.85 (dd, J=8.33, 2.19 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 5.97-5.92 (m, 2 H), 5.73-5.66 (m, 1 H), 3.33-3.10 (m, 3 H), 3.01 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.32 (dddd, J=14.11, 9.84, 5.86, 4.17 Hz, 1 H), 2.09 (dt, J=14.03, 6.80 Hz, 1 H).
実施例２２０
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 2017536364
 ジエチルエーテル（２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）中、2.0M塩酸を、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を４時間２８℃で撹拌し、濃縮して粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合物をジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄して純粋（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（２９６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ，収率９０％）を黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 5.6, 1.7 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.58 - 3.26 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H).
実施例２２１
（４Ｓ）−７−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５９ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１．９２４ｍｌ，３．８５ｍｍｏｌ）中、ＨＣｌ２Ｍ溶液を０℃で添加し、反応混合物を４時間３５℃で撹拌し、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７７ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ，収率９６％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３；ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.41 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.5, 1.5Hz,1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 6H), 2.92 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 2.27 (dddd, J = 13.7, 9.9, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).
実施例２２２
（４Ｓ）−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン（３７６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３６１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０６ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を１６時間１１０℃で撹拌し、冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、４０．９％収率）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４；ＥｔＯＡｃ原液（neat）），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.51 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.5, 0.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 11.4, 3.6, 2.1 Hz, 2H), 3.22 (dddd, J = 12.3, 8.6, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.26 (dddd, J = 13.8, 9.9, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例２２３
（４Ｓ）−７−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｋ３ＰＯ４（５３５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）および（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２４８ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、次いで１５分間脱気し、Ｘ−ｐｈｏｓ（６０．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、続けてＰｄ２（ｄｂａ）３（５７．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を２時間４５分間９０℃で加熱し、その後室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液から有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、粗化合物を得た。上記化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出）によって精製して（４Ｓ）−７−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ，収率６７．２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチルＲｆ：０．３，ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.5 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz),7.6 (d, 1H,J = 8 Hz), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 5.68 - 5.72 (m, 1H), 3.18 - 3.34 (m, 3H), 3.01 - 3.06 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 1H).
実施例２２４
（４Ｓ）−７−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｋ３ＰＯ４（５３７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）および（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２４９ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、次いで、１５分間脱気し、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（６０．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（５８．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間４５分１００℃で加熱した。反応混合物をＲＴにし、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液溶媒を減圧下で除去した。有機化合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去して粗化合物を得た。上記粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ヘキサン中９０％酢酸エチルで化合物を溶出）によって精製して（４Ｓ）−７−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３０４ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ，収率６１．３％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチルＲｆ：０．４，ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.13 (s, 1H), 8.33 - 8.35 (m, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.6 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.19 -7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8 Hz ), 7.05 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.67 - 5.71 (m, 1H), 3.35 - 3.4 (m, 1H), 3.19 - 3.25 (m, 2H), 3.1 - 3.36 (m, 1H), 2.6 (s, 6H), 2.29 -2.38 (m,1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H).
実施例２２５
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジフェニルリン酸アジド（１．９９６ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）を、室温にてアルゴンで撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、ピラジン−２−カルボン酸（中間ＳＦＣ分離のピーク−ＩＩ，０．６００ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）およびDIPEA(４．２２ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（１．１０５ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。租生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３６７ｇ，０．８１５ｍｍｏｌ，収率１６．８６％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.79 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.32 (dd, J = 13.5, 1.9 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.44 (dt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.49 (s, 1H), 1.35 (s, 1H).
実施例２２６
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メチルチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ３０分間室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８２９ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２１２ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、６−メチルチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン（３６７ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液を１分間滴下した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合物を逆相カラムによって精製し９０％（水中０．１％ＨＣＯＯＨ）／ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メチルチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３９０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ，収率７５％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.88 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.10 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.57 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H).
実施例２２７
（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｃｓ２ＣＯ３（５７７８ｍｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（３９０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、２５分間アルゴンでパージし、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９．８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（２１１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間１００℃で撹拌し、その後、反応混合物を室温に温めた。有機溶媒を回転蒸発によって除去し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤としてジクロロメタン中２％メタノール）によって精製して（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ，収率３１．２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨＲｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 2H), 6.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 3.38 - 3.03 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例２２８
（４Ｓ）−７−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 （Ｒ）−３−メチルモルホリン（３２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、続けて炭酸セシウム（５１６ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、３０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７１．１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（７５５ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）を反応混合物にＲＴで添加し、１５分間再び脱気した。反応混合物を６時間１１０℃で撹拌し、次いで、ＲＴに冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ，収率１６．２７％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ０．４，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 2H), 6.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 3.38 - 3.03 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例２２９
（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．４ｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．１９8ｇ，１．５８９ｍｍｏｌ）中、４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。次いで、反応混合物を６時間３５℃で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）およびペンタン（２０ｍＬ）で粉末化し、純粋生成物（４Ｓ）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２１ｇ，０．４５３ｍｍｏｌ，収率６５％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．２），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.99 (s, 1 H), 9.33 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.00 (d, J=7.78 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 2 H), 5.87 (br s, 1 H), 5.73 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J=10.96, 5.70 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J=10.96, 7.45 Hz, 1 H), 4.08 - 4.30 (m, 1 H), 3.65 - 3.90 (m, 2 H), 3.10 - 3.34 (m, 4 H), 3.02 (dd, J=12.28, 3.29 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.36 (dddd, J=14.14, 9.87, 5.81, 4.17 Hz, 1 H), 2.00 - 2.22 (m, 1 H).
実施例２３０
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３７９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸セシウム（２４６９ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２４１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６．７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間１００℃で加熱し、冷水（４５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して（４Ｓ）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、２７．５％収率）を黄色固体として得た（ＴＬＣ：１００％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.46 (s, 2 H), 9.53 (s, 1 H), 8.29-8.12 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.61 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 2 H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.27-3.03 (m, 3 H), 2.91 (dd, J=11.73, 3.40 Hz, 1 H), 2.42-2.39 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.33-2.14 - (m, 1 H), 2.13-1.93 (m, 1 H).
実施例２３１
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（１１６４ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．９８９ｍＬ，１４．２７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７０６ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を密閉試験管中で１５時間１００℃にて加熱した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ，収率３２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％メタノール，Ｒｆ：０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 14.1 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.5 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.74-5.69 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H).
実施例２３２
（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間室温にてアルゴンで脱気した。Ｘ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、セライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて粗残渣を得た。租残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機を水（２０ｍＬ）、続けてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチル，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製して、生成物をヘキサン中４５−５０％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３６０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ，収率４３．５％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.60 (s, 1 H), 9.52 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 9.28 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.71 (dd, J=8.1, 1.97 Hz, 1 H), 8.25 - 8.33 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=8 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 3.11 - 3.36 (m, 3 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 2.22 - 2.43 (m, 1 H), 1.97 - 2.21 (m, 1 H).
実施例２３３
（４Ｓ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．７５０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４８６ｍＬ，１７．８３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．８８２ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、イソキノリン−５−アミン（１．２８６ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、100%ジクロロメタンで溶出して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３１５ｇ，０．７４３ｍｍｏｌ，収率２５．００％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.21 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.88 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=6.14 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.47 (d, J=5.92 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.21 - 3.36 (m, 3 H), 3.06 (dd, J=12.06, 3.07 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.17 (dt, J=14.03, 7.02 Hz, 1 H
実施例２３４
（４Ｓ）−７−（２，２−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ピラジン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１１６４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４６３ｍＬ，１４．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、３０℃にて２時間窒素下で撹拌した。２，２−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（５４２ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出した。回収した画分を減圧下で濃縮して（４Ｓ）−７−（２，２−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ，収率１０．７４％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.40 (s, 1 H), 9.56 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.06 - 8.22 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=5.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.41 (t, J=5 Hz, 2 H), 3.04 - 3.31 (m, 3 H), 2.92 (dd, J=11.9, 3.18 Hz, 1 H), 2.14 - 2.35 (m, 1 H), 1.89 - 2.12 (m, 1 H), 1.36 (s, 6 H).
実施例２３５
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリダジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（２ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（３０６ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５３６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（６０．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を８時間１００℃で撹拌し、次いで、反応混合物をＲＴに冷まし、ジオキサンを真空蒸発させた。次いで、それを水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＥｔＯＡｃ中２−３％のＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリダジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ，収率５４．６％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.69 (s, 1H), 9.62 - 9.53 (s, 2 H), 8.38 - 8.29 (m, 3 H), 7.71 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.35 - 3.15 (m, 2 H), 3.12 - 3.00 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.48 - 2.25 (m, 1 H), 2.11 (dt, J=14.03, 6.80 Hz, 1 H).
実施例２３６
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間ＳＦＣ分離のピーク−ＩＩ，０．７００ｇ，２．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．７８６ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル（１．３７８ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、３６時間６５℃で撹拌し、その後反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３５５ｇ，０．７９４ｍｍｏｌ，収率３７．０％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.92 (s, 1 H), 8.62 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=4.71, 1.43 Hz, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 6.40 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 4.90 (br s, 1 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 3.31 (dd, J=13.48, 1.86 Hz, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 3 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H), 2.19 - 2.25 (m, 1 H), 2.10 - 2.16 (m, 1 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.86 (tdd, J=13.84, 13.84, 5.10, 2.96 Hz, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.46 - 1.58 (m, 2 H), 1.29 - 1.38 (m, 1 H)
実施例２３７
（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．７５０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４８６ｍＬ，１７．８３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．８８２ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、その後、６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．５００ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１６時間６５℃で撹拌し、次いで室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００％ジクロロメタンで溶出して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３１３ｇ，０．７００ｍｍｏｌ，収率２３．５３％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 14.74 (s, 1 H), 9.06 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.88, 4.71 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 7.14 (td, J=8.99, 2.63 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.17 - 3.33 (m, 3 H), 3.04 (dd, J=12.17, 3.18 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.12 (dt, J=14.20, 7.04 Hz, 1 H)
実施例２３８
（４Ｓ）−７−（２−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 フッ化セシウム（７６７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１１７７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（５１１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、１５分間脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．３４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９．２４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１０分間脱気し、１５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いて、ＥｔＯＡｃ５％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ，収率２３．７７％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36-8.35 (dd, J =2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 6, 3.2 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.02-2.98 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.10-2.04 (m,1H).
実施例２３９
（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（ＳＦＣ分離からのピーク−Ｉ，４５０ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５０５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および（５−フルオロピリジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（９６１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブライン溶液で飽和化し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチル；Ｒｆ値：０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して（９Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ，収率２１．４６％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.15 - 1.43 (m, 1 H) 1.43 - 1.68 (m, 2 H) 1.68 - 1.89 (m, 3 H) 2.04 - 2.28 (m, 2 H) 2.42 (dtd, J=11.67, 7.92, 7.92, 4.06 Hz, 1 H) 2.86 - 3.09 (m, 3 H) 3.10 - 3.36 (m, 3 H) 4.23 - 4.47 (m, 2 H) 4.87 (br s, 1 H) 6.39 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.34 - 7.59 (m, 1 H) 8.09 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=9.21, 4.17 Hz, 1 H) 13.65 (s, 1 H).
実施例２４０
４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピコリン酸メチル
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（２．６8ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２ｇ，６．３１ｍｍｏｌ），４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリン酸メチル（１．９９４ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８９ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．３０１ｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、１８時間１００℃で撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、真空濃縮して粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いて、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピコリン酸メチル（７８０ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ，収率２８．６％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.63 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.91-8.89 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.68-8.68 (dd, J = 2, 0.4 Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.34-3.16 (m, 3H), 3.07-3.03 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H).
実施例２４１
（４Ｓ）−７−（２−（ｄｉフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．６６７ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）、（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（３２８ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物を１００℃にてマイクロ波下で１時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（２−（ｄｉフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ，収率１７．２７％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.63 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.90-6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.73-5.71 (dd, J = 5.6,2.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 3.06-3.03 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H).
実施例２４２
（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、ピラジン−２−カルボン酸（０．６ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液、ジフェニルホスホリルアジド（１．９９６ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２２ｍＬ，２４．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を２８℃で２時間撹拌し、（９Ｓ）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン（中間ＳＦＣ分離からのピーク−Ｉ １．１０５ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ブライン溶液で飽和化し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチル；Ｒｆ値：０．３；ＵＶ活性）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して（９Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（０．３３０ｇ，０．７２８ｍｍｏｌ，収率１５．０５％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31 - 1.34 (m, 1H)1.45 - 1.67 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 1.82 - 1.99 (m, 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.42 (dddt, J=15.65, 11.78, 8.03, 3.97, 3.97 Hz, 1 H) 2.86 - 3.09 (m, 3 H) 3.11 - 3.35 (m, 3 H) 4.21 - 4.39 (m, 2 H) 4.89 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 9.53 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 13.81 (s, 1 H)
実施例２４３
（４Ｓ）−７−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３．３３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサアミド（carboxa amide）（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６７４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物を１００℃にてマイクロ波下で１時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物をメタノールおよびエーテルで洗浄して（４Ｓ）−７−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３１７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ，収率４１．６％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.54 (s, 1H), 9.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 8.27-8.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.73-5.71 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.17 (m, 3H), 3.06-3.02 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.40-2.33 (m,1H), 2.13-2.06 (m, 1H).
実施例２４４
４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピコリン酸メチルの合成：
Figure 2017536364
 ＮａＢＨ４（１３６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピコリン酸メチル（６００ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を８時間２８℃で撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（４Ｓ）−７−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ，２４．００％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.66 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.19 (s, 1H) 7.74-7.72 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.31-3.16 (m, 3H), 3.06-3.02 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.12-2.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
実施例２４５
（４Ｓ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（５２３ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間アルゴンで脱気し、Ｘ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、室温に冷ました。反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ，収率３０．０％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.54 (s, 1 H) 9.54 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 9.34 (dd, J=2.30, 0.77 Hz, 1 H) 8.66 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H) 8.35 - 8.30 (m, 2 H) 7.86 (dd, J=8.11, 0.88 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H) 3.35 - 3.14 (m, 3 H) 3.09 - 3.02 (m, 1 H) 2.43 - 2.32 (m, 1 H) 2.16 - 2.05 (m, 1 H).
実施例２４６
（４Ｓ）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ３０分間室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７０６ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９８９ｍＬ，１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−エチルピラジン−２−アミン（８７９ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、室温に冷まし、次いで、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３８３ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ，４０．１％収率），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.65 (s, 1 H) 9.41 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.22, 2.52 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 5.70 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H) 3.34 - 3.13 (m, 3 H) 3.02 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H) 2.83 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.64 (s, 3H) 2.40-2.34 (m, 1 H) 2.15 - 2.03 (m, 1 H) 1.33 (t, J=7.56 Hz, 3 H).
実施例２４７
（４Ｓ）−Ｎ−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリエチルアミン（１．３２６ｍＬ，９．５１ｍｍｏｌ）、続けてトリホスゲン（４７０ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、３０分間撹拌し、その後、６−イソプロポキシピラジン−２−アミン（４８６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間８０℃に撹拌した。反応混合物をＲＴに冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中２％メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（６−イソプロポキシピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ，収率８．３３％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４，ＤＣＭ中５％メタノール），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (dd, J=13.15, 6.14 Hz, 6 H) 2.09 (dt, J=14.14, 6.96 Hz, 1 H) 2.22 - 2.45 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.03 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H) 3.13 - 3.38 (m, 3 H) 5.10 (dt, J=12.44, 6.17 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H) 7.27 - 7.46 (m, 1 H) 7.51 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 (dd, J=5.15, 1.43 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.58 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 13.04 (s, 1 H).
実施例２４８
（４Ｓ）−７−（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ），３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（５０１ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．００５ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１７．７２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、セライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、続けてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて租化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤:100％酢酸エチル，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をヘキサン中５５−６０％酢酸エチルで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ，収率５２．９％）を淡黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.61 (s, 1 H), 9.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.63 - 8.69 (m, 1 H), 8.33 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.52 (m, J=8.1 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=5.9, 3.07 Hz, 1 H), 3.13 - 3.36 (m, 3 H), 3.05 (dd, J=12.28, 3.3 Hz, 1 H), 2.73 (S, 3 H), 2.25 - 2.44 (m, 1 H), 2.04 - 2.24 (m, 1 H).
実施例２４９
（４Ｓ）−７−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ），２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンン（４７１ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（６０．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５７．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、セライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、続けてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４；ＵＶ活性）。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中４５−５０％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３１８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ，収率５６．９％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.63 (s, 1 H), 9.57 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.22 - 8.40 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=5.9, 3.0 Hz, 1 H), 3.12 - 3.37 (m, 3 H), 2.95 - 3.12 (m, 1 H), 2.79 (S, 3 H), 2.25 - 2.46 (m, 1 H), 2.00 - 2.21 (m, 1 H).
実施例２５０
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ），５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５６２ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１００８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７２．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、セライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発させて粗残渣を得た。粗残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、続けてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％酢酸エチル，Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をヘキサン中３５−４０％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ，収率５８．３％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.79 (s, 1 H), 9.16 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=2, 8.4 Hz, 1 H), 7.99 - 8.19 (m, 1 H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1H), 5.71 (dd, J=5.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.12 - 3.36 (m, 3 H), 2.94 - 3.12 (m, 1 H), 2.25 - 2.43 (m, 1 H), 2.00 - 2.23 (m, 1 H).
実施例２５１
（４Ｓ）−７−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）：水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３１６ｇ，１．４２１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．２５８ｇ，１．８９４ｍｍｏｌ）の脱気（アルゴン）溶液に添加した。反応混合物をさらに１０分間脱気し、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３５ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２６ｇ，０．６８８ｍｍｏｌ，収率７２．６％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 14.15 (s, 1 H), 9.60 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.50 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.66 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.28 (q, J=7.38 Hz, 2 H), 3.11 - 3.38 (m, 3 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 2.32 (dddd, J=14.03, 9.98, 6.03, 3.95 Hz, 1 H), 1.97 - 2.13 (m, 1 H),1.60(d, J=7.20 Hz, 3 H).
実施例２５２
（４Ｓ）−７−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）：水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）３，４ジヒドロ１，４メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３８５ｇ，１．４２１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．２５８ｇ，１．８９４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。反応混合物をさらに１０分間脱気し、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．４ＵＶ活性）を得た。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２１０ｇ，０．４９３ｍｍｏｌ，収率５２．１％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.70 (s, 1 H), 9.54 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J=2.63, 0.66 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J=8.55, 2.63 Hz, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.37-7.75 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=8.55, 0.66 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.13 - 3.33 (m, 3 H), 3.03 (dd, J=12.17, 3.18 Hz, 1 H), 2.29 - 2.41 (m, 1 H), 2.07-2.13 (m, 1 H).
実施例２５３
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）をキシ）ピリミジン−４−アミン（８６２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４２３ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０７７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）および（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌し、その後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣを用いることによって精製して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）をキシ）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１９５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ，収率１７．７２％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.67 (s, 1 H), 9.16 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=5.70 Hz, 1 H), 8.34 - 8.07 (m, 1 H), 7.80 (d, J=5.70 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.33 - 7.23 (m, 1 H), 5.76 - 5.58 (m, 1 H), 4.03 - 3.83 (m, 4 H), 3.35 - 3.10 (m, 3 H), 2.49 - 2.24 (m, 1 H), 2.23 - 2.00 (m, 3 H).
実施例２５４
（４Ｓ）−７−（２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−メチル−４−（（４Ｓ）−５−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）ピペラジン−１−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３９７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（２．０６５ｍｌ，４．１３ｍｍｏｌ）中、２Ｍ ＨＣｌ溶液を０℃で添加し、反応混合物を４時間３５℃で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ，収率８５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.36 - 13.49 (m, 1 H), 9.39 (m, 1 H), 8.41 - 8.22 (m, 2 H), 7.44 - 7.29 (m, 1 H), 6.41 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J=5.26, 2.63 Hz, 1 H), 4.42 - 4.25 (m, 1 H), 3.93 - 3.68 (m, 1 H), 3.16 - 2.98 (m, 4 H), 2.90 - 2.73 (m, 3 H), 2.69 - 2.53 (m, 1 H), 2.37 - 2.27 (m, 2 H), 2.26 - 2.10 (m, 1 H), 1.99 - 1.79 (m, 1 H), 1.12 (dd, J=6.58, 3.95 Hz, 3 H).
実施例２５５
（４Ｓ）−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 メタノール（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（４−ベンジル−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．０２７ｍＬ，０．４７８ｍｍｏｌ）および炭素上１０％水酸化パラジウム（６７．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を水素雰因気（バルーン圧力）下でＲＴにて添加し、反応混合物を４時間３５℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させて粗生成物を得た。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して（４Ｓ）−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ，収率７６％）を淡褐色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ，０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.43 (s, 1 H), 9.55 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.09 - 8.20 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=12.06 Hz, 1 H), 3.95 ( d, J=11.84 Hz, 1 H), 3.08 - 2.87 (m, 4 H) 3.25 - 3.08 (m, 4 H), 2.57 (ddd, J=12.33, 10.25, 2.19 Hz, 1 H), 2.27 (dddd, J=13.92, 9.98, 6.14, 3.73 Hz, 1 H), 2.00 (dt, J=14.41, 7.37 Hz, 1 H), 1.21 (d, J=6.14 Hz, 3 H).
実施例２５６
（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 2017536364
 ジエチルエーテル（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ塩酸を、（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を、４時間２８℃で撹拌し、濃縮して粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合物をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で洗浄して純粋（９Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−５，９−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゾシン−１０（７Ｈ）−カルボキサミド塩酸塩（８３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌｅ，収率４２．７８％）を淡褐色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.02 (br s, 1 H), 13.34 (br s, 1 H), 8.25 (br d, J=3.73 Hz, 1 H), 8.13 (br d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 7.75- 7.68 (m, 1 H), 7.04- 6.98 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.30 -5.24 (b, s, 1 H), 4.12 -3.94 (m, 2 H), 3.73 -3.59 (m, 4 H), 3.49 -3.37 (m, 2 H), 3.18-3.04 (m, 1 H), 2.45 - 2.25 (m, 3 H), 1.86 (d, J=12.50 Hz, 2 H).
実施例２５７，２５８
（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（（＋）−２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）モルホリン（１．４６９ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸セシウム（６．１７ｇ，１８．９４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１．２０４ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２８４ｇ，１．２６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉試験管中で１６時間１００℃にて撹拌した。反応混合物を冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（（＋）−２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの鏡像異性体混合物を得た。混合物をＣｈｉｒａｌ分取−ＳＦＣによって、灰白色固体として（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ原液（neat）,Ｒｆ：−０．２１）、ピーク−Ｉ（最も速い，溶離剤：３２０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ，収率４２％）として、およびピーク−ＩＩ（最も遅い，溶離剤：３０５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ，収率４０．５％）として分離した（条件：（Cellulose-2（２５０×３０）ｍｍ，５５．０％（１００％ＭｅＯＨ），９０．０ｇ／分，１００．０ｂａｒ，４２ｎｍ，８．５分）），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
最も早い、溶離剤ピーク: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.19 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.25 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.21 - 8.09 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.64 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J=11.84, 1.97 Hz, 1 H), 4.15 - 4.00 (m, 1 H), 4.00-3.77 (m, 3 H), 3.26 - 3.04 (m, 5 H), 3.04 - 2.82 (m, 1 H), 2.28 (dddd, J=13.95, 10.00, 6.19, 3.84 Hz, 1 H), 2.07 - 1.92 (m, 1 H).
最も遅い、溶離剤ピーク: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.20 (s, 1 H), 9.52 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=2.41, 1.53 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.21 (d, J=12.06 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J=10.69, 6.19, 2.85 Hz, 1 H), 4.00 - 3.92 (m, 2 H), 3.84 (td, J=11.56, 2.96 Hz, 1 H), 3.26 - 3.07 (m, 5 H), 3.07 - 2.82 (m, 1 H), 2.43 - 2.24 (m, 1 H), 2.21 - 1.95 (m, 1 H).
実施例２５９
（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオン塩酸塩の合成
Figure 2017536364
 ジオキサン（１．６ｍＬ）中、１．０Ｍ塩酸を、メタノール（５ｍｌ）中、（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオン（０．２１ｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で粉末化して純粋（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４ジヒドロ１，４メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ，収率４５％）を黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (br d, J =5.92 Hz, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 7.82 - 8.07 (m, 2 H), 4.64 (br s, 1 H), 3.23 - 4.11 (m, 9 H), 2.99 - 3.14 (m, 1 H), 2.53 - 2.87 (m, 4 H), 2.19 - 2.43 (m, 2 H), 0.89 - 1.15 (m, 3 H)
実施例２６０
（４Ｓ）−７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（２９１ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（６０．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１４．２２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１６時間１００℃で加熱した。反応混合物をＲＴにし、有機溶媒を回転蒸発によって除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中０３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ，収率３０．２％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ０．４，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ ppm12.92 (s, 1 H), 8.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H), , 8.06 - 8.32 (m, 2 H), 7.62 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 6.95 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=7.02, 1.97 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3H), 3.19-3.39 (m, 2 H), 3.15 ( d, J=12.06 Hz, 1 H), 2.84 - 3.09 (m, 1 H), 2.19-2.39 (m, 1 H), 2.05-2.19 (m, 1 H).
実施例２６１
（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオン塩酸塩の合成
Figure 2017536364
 ジオキサン（１．７４ｍｌ）中１．０Ｍ塩酸を、メタノール（５ｍｌ）中、（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオン（０．２２ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を４時間２８℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で粉末化して純粋（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）（（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）メタンオン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ，収率４５％）を黄色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 6.36 Hz, 1 H), 8.38 - 8.45 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H), 7.86 - 7.99 (m, 2 H), 4.57 - 4.64 (m, 1 H), 4.07 (br d, J=10.30 Hz, 1 H), 3.35 - 3.85 (m, 10 H), 3.07 (br t, J=12.06 Hz, 1 H), 2.81 (s, 4 H), 2.39 (s, 2H), 0.96 - 1.17 (m,3 H).
実施例２６２
e-LNB No: N33406-70-A2, GSK3397559A
（４Ｓ）−Ｎ−７−ビス（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（０．５６５ｇ，１．９０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。次いで、２−メチルピリジン−４−アミン（０．６８６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６６１ｍＬ，９．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５時間８０℃で加熱した。減圧下でＴＨＦを蒸発させ、水（１５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−Ｎ−７−ビス（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ，２２％）を白色固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.15 (s, 1 H), 8.68 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 7.70 - 7.56 (m, 1 H), 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 2 H), 5.68 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.20 - 3.11 (m, 3 H), 3.03 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.43-2.25(m, 1 H), 2.15-2.03(m, 1 H).
実施例２６３
（４Ｓ）−７−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５９１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２３８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．２２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（６０．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１６時間１００℃で加熱した。反応混合物をＲＴにし、有機溶媒を回転蒸発によって除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ，収率２３．３０％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ ppm 13.07 (br s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.24 (br d, J=4.17 Hz, 1 H), 8.18-7.97 (m, 1 H), 7.61 (br d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.34-7.16 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 5.68 (br d, J=2.19 Hz, 1 H), 3.38-3.11 (m, 3 H), 3.11-2.89 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.36 (s, 4 H) 2.30-2.03 (m, 1 H), 1.36-1.12 - (m, 1 H).
実施例２６４
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン（２５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（１７６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．５１９ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１３０ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴに温め、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−ネオペンチル−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１６３ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ，収率４４．５％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ：０．４，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.45 (br s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.93 (br d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.34-7.11 (m, 2 H), 5.77-5.51 (m, 1 H), 3.33-3.14 (m, 5 H), 2.95 (brdd, J=11.84, 3.07 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.35-2.18 (m, 1 H), 2.18-1.89 (m, 1 H), 0.90 (s, 9 H).
実施例２６５
（４Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ３０分間室温にて窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７０６ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９８９ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メチルピラジン−２−アミン（７７８ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．１；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１５１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ，収率１６．３８％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.79 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 9.10 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 7.62 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 5.70 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H) 3.36 - 3.14 (m, 3 H) 3.02 (dd, J=11.95, 3.40 Hz, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 2.42-2.32 (m, 1 H) 2.18-2.01 (m, 1 H).
実施例２６６
（４Ｓ）−７−（６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ２０分間アルゴンで脱気した、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（ｍｇ、ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３８０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ，収率４２．８５％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.66 (s, 1 H) 9.51 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.97 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.31 - 8.24 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H) 3.34 - 3.14 (m, 3 H) 3.03 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H) 2.47 - 2.30 (m, 2 H) 2.15 - 2.04 (m, 1 H) 1.33 - 1.28 (m, 2 H) 1.16 - 1.10 (m, 2 H).
実施例２６７
（４Ｓ）−７−（２−シクロプロピルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ０℃にて窒素下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ピラジン−２−カルボン酸（５５０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルリン酸アジド（２４３９ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０９ｍＬ，２２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物に、２−シクロプロピル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（８８８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨで溶出する１００−２００シリカゲル）によって精製して化合物（４Ｓ）−７−（２−シクロプロピルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ，収率４．９５％）を淡褐色固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％メタノール．Ｒｆ値：０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.32 (s, 1 H), 9.37 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 8.43 - 8.13 (m, 2 H), 7.41 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 5.56 - 5.28 (m, 1 H), 4.13- 3.73 (m, 3 H), 3.55 (td, J=11.56, 2.52 Hz, 1 H), 3.16 - 2.63 (m, 7 H), 2.31 - 1.99 (m, 1 H), 1.85 (dt, J=13.92, 6.85 Hz, 1 H), 1.08- 0.76 (m, 1 H), 0.59 - 0.12 (m, 4 H)
実施例２６８
（４Ｓ）−７−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｃｓ２ＣＯ３（１２３７ｍｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５９０ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３０分間アルゴンでパージした。ＰｄＯＡｃ２（２８．３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１２０．６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤としてジクロロメタン中２％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ，収率５２．５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.37 (s, 1 H), 9.45 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.22 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.16 - 8.20 (m, 1 H), 7.62 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.07 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=5.81, 2.96 Hz, 1 H), 3.15 - 3.36 (m, 3 H), 3.03 (dd, J=12.17, 3.40 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H).
実施例２６９
（４Ｓ）−Ｎ−（３，３−ｄｉフルオロシクロブチル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（２１２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで分割してゆっくりと添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６２３ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンアミン（１９１ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤としてジクロロメタン中２％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ，収率２８．５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ ppm 10.93 (br d, J=5.92 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.31-7.22 (m, 2 H), 5.59 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 3.00 - 3.29 (m, 5 H), 2.95 (dd, J=11.95, 3.40 Hz, 1 H), 2.66-2.50 (m, 5 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.06 -1.98(m, 1 H)
実施例２７０
（４Ｓ）−７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（８０４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４５ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（７２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気した。反応混合物を１００℃にてマイクロ波で１時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５ｍｌ）とに区分けした。酢酸エチル層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗褐色固体を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗褐色固体を（１００−２００メッシュ）シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨで溶出して（４Ｓ）−７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ｄｉｈｙｄｒｏピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ，収率５３．２％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.78 (s, 1 H), 9.61 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=2.52, 1.64 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=9.54, 2.74 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=9.43 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.12 - 3.30 (m, 3 H), 3.01 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.28 - 2.41 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H)
実施例２７１
（４Ｓ）−７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（６７２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４７ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気した。反応混合物を１００℃にてマイクロ波で１時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに区分けした。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗生成物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を酢酸エチル中２％ＭｅＯＨで溶出して（４Ｓ）−７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ，収率４２．９％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.93 (s, 1 H), 8.61 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 4.71, 1.43 Hz, 1 H), 8.05 - 8.20 (m, 1 H), 7.74 - 7.87 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 6.65 - 6.82 (m, 1 H), 5.67 (dd, J = 5.81, 3.18 Hz, 1H), 3.64 (s, 3 H), 3.08 - 3.28 (m, 3 H), 3.00 (dd, J = 12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.33 (qd, J = 9.98, 4.49 Hz, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H).
実施例２７２
（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．０３６ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）：水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．３５２ｇ，１．４２１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．２５８ｇ，１．８９４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、１５時間９０℃で加熱した。室温に冷まし、セライトのパッドで濾過した。濾液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ；ＵＶ活性；Ｒｆ：０．２５）。粗化合物を中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，−４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．１０５ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，収率２６．５％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.57 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 9.11 (t, J =1.43 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 9.87, 1.75 Hz, 1H), 8.27 - 8.40 (m, 2H), 7.71(d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 5.81, 3.18 Hz, 1H), 3.01 - 3.37 (m, 4H), 2.32 - 2.45 (m, 1H), 2.01 - 2.21 (m, 1H).
実施例２７３
（４Ｓ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ２０分間アルゴンで脱気した、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（５２５ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８０７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（９１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、室温に冷ました。反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濾液を水で希釈しＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３９９ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ，収率５４．４％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.71 (s, 1 H), 9.17 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7. 9 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 5.71 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 1 H), 3.12 - 3.34 (m, 3 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H).
実施例２７４
e-LNB No: N33789-17-A2, GSK3400265A
（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｃｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．６４１ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１．０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５分間アルゴンでパージしながら、密閉試験管中で添加した。続けて、ＰｄＯＡｃ２（０．１４２ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．６０４ｇ，１．２６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、４時間１００℃で撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を産出した。それを、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤としてジクロロメタン２％中メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ，収率１１．５６％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.42 (s, 1 H), 8.50 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=4.60 Hz, 1 H), 8.16 (br d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 6.24 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 4.06 (brdd, J=11.18, 3.51 Hz, 2 H), 3.85-3.79 (m, 2 H), 3.69-3.51 (m, 2 H), 3.37-3.04 (m, 4 H), 2.91 (dd, J=11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.31-2.18 (m, 1 H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.80 Hz, 3 H)
実施例２７５
（４Ｓ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍｌ，密閉試験管中）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２８２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（１．１０５ｍｌ，７．９３ｍｍｏｌ）および４−メチルピリジン−２−アミン（２５７ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間６５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷ました。ＴＨＦを留去し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して６０％ＬＣＭＳ純度で６００ｍｇを得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（条件：ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ａｑ） ＭＰ−Ｂ：アセトニトリルカラム：X-Bridge （２５０×３０）ｍｍ １０μ方法：０／３０，１０／５０，１０．１／３０，１５／３０ 流量：３０ｍＬ／分 溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ，収率３４．１％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 13.48 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.25-8.17 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.71 (d, J=3.95 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=4.82 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J=5.70, 3.51 Hz, 1 H), 3.33-3.14 (m, 3 H), 3.14-2.89 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.41-2.32 (m, 4 H), 2.13-2.00 (m, 1 H).
実施例２７６
（４Ｓ）−Ｎ−（６−イソプロピルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中、６−イソプロピルピラジン−２−アミン（１４１ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６６３ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２３５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌した。次いで、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（６−イソプロピルピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率１８．１５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.34 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.70 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.00 (br d, J=3.73 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.47 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 5.73 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 3.14 - 3.37 (m, 3 H), 2.98 - 3.09 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.27 - 2.46 (m, 1 H), 2.09 (dt, J=14.03, 7.23 Hz, 1 H), 1.33 (dd, J=7.02, 1.10 Hz, 6 H).
実施例２７７
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（中間ＳＦＣ分離からピーク１）（４４０ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２９５ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、３−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（５３１ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を産出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：９０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２６６．８ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ，収率４２．８％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣシステム：Ｒｆ：０４，：ＥｔＯＡｃ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.33 (s, 1 H), 8.19 ( d, J=3.73 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.66 - 7.60 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=6.58, 5.04 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.01 - 3.95 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=11.29, 7.34 Hz, 1 H), 3.66 (td, J=8.99, 4.60 Hz, 1 H), 3.60 - 3.53 (m, 1 H), 3.23 - 3.05 (m, 4 H), 2.89 (dd, J=11.84, 3.51 Hz, 1 H), 2.37 - 2.18 (m, 3 H), 1.98 (dt, J=13.81, 6.91 Hz, 1 H).
実施例２７８
（４Ｓ）−７−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２５ｍｌ）および水（４ｍｌ中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．４００ｇ，１．２６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６９７ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（０．８０３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５分間室温にてアルゴンで脱気し、次いで、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０６０１ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（０．０４６ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示されたように反応が完了した後、反応混合物を２８℃に冷却し、水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中１００％酢酸エチル，Ｒｆ値：０．３，ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．２０８ｇ，０．４８２ｍｍｏｌ，収率３８．２％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.08 (s, 1 H), 9.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.25 - 8.22 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.71 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 3.33 - 3.15 (m, 3 H), 3.04 (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1 H), 2.42 - 2.30 (m, 1 H), 2.10 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 1 H).
実施例２７９
（４Ｓ）−７−シアノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および（１，３−ビス（２，６−ｄｉ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン）クロロ）（３−フェニルアリル）パラジウム（２）（０．０３１ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）：水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）およびフェロシアン化カリウム（０．１７４ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、１５時間１００℃に加熱した。室温に冷まし、セライト床で濾過した。濾液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％酢酸エチル；ＵＶ活性；Ｒｆ〜０．３）。粗混合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−シアノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．１３ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ，収率４３．８％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.48 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.62 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 5.81, 3.18 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 2.99 - 3.14 (m, 2H), 2.36 (td, J = 14.09, 6.03 Hz, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 1H).
実施例２８０
（４Ｓ）−７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ２０分間アルゴンで脱気した、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）、水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４４７ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、再び５分間アルゴンで脱気した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４１８ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.14 (s, 1 H), 9.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.26 - 8.32 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 3 H), 2.99 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
実施例２８１
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１７６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（１．０３８ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−アミン（１５５ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応物をＲＴにし、次いで、冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を産出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１３７．１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ，３１．２％収率）を灰白色固体として得た（ＴＬＣシステム：Ｒｆ：０．２，５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.76 (br t, J=6.80 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.99 (dd, J=8.22, 2.08 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.30 - 7.21 (m, 2 H), 5.62 (dd, J=5.81, 2.96 Hz, 1 H), 4.56 (br dd, J=4.82, 1.97 Hz, 1 H), 4.01 - 3.75 (m, 4 H), 3.30 - 3.06 (m, 3 H), 2.99 - 2.91 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.39 - 2.21 (m, 2 H), 2.07 - 1.85 (m, 2 H).
実施例２８２
（４Ｓ）−７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（３２３ｍｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２４０．０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルピリジン（２３４ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｘ−ｐｈｏｓ（３６．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３４．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１０分間脱気した。反応物をマイクロ波で１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブライン溶液で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ；ＵＶ活性；Ｒｆ〜０．３）。粗生成物をＤＣＭ中３−５％ＭｅＯＨで溶出するgraceカラムで精製して純粋（４Ｓ）−７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２２．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ，収率４１．０％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.91 (s, 1 H), 8.77 (t, J=1.42 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=4.71, 1.43 Hz, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.33, 2.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=9.87, 1.75 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 5.70 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.14 - 3.34 (m, 3 H), 3.03 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.62 (d, J=3.07 Hz, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H)
実施例２８３
（４Ｓ）−７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成：
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（４０２ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２９２ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｘ−ｐｈｏｓ（４５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１０分間脱気した。反応物をマイクロ波で１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブライン溶液で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ；ＵＶ活性；Ｒｆ〜０．３）。粗生成物をジクロロメタン中３−５％ＭｅＯＨで溶出するgraceカラムで精製して純粋（４Ｓ）−７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０．０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ，収率３８．５％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.79 (s, 1 H), 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.88 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 10.7, 1.97 Hz, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 1 H), 5.70 (dd, J = 6.03, 3.2 Hz, 1 H), 3.1 - 3.3 (m, 3 H), 3.03 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (dddd, J = 14.1, 9. 9, 5.9, 4.1 Hz, 1 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H)
実施例２８４
（４Ｓ）−７−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）：水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３３３ｇ，１．４２１ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．２５８ｇ，１．８９４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、１５時間９０℃に加熱した。室温に冷まし、セライトのパッドで濾過した。濾液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ；ＵＶ活性；Ｒｆ〜０．３０）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．１３ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，収率３５．０％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 14.14 (s, 1H), 9.60 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 - 8.33 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 6.03, 3.18 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 7.43, 3.75 Hz, 1H), 3.08 - 3.34 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 11.95, 3.18 Hz, 1H), 2.32 (dddd, J =14.11, 10.00, 6.03, 4.06 Hz, 1H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 1.22 - 1.32 (m, 2H), 1.07 - 1.18 (m, 2H).
実施例２８５
（４Ｓ）−７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジイソプロピルエチルアミン（３．３４ｍｌ，１９．１４ｍｍｏｌ）を、室温にてアルゴン下で撹拌した、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ピラジン−２−カルボン酸（０．４７５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ジフェニルリン酸アジド（１．０５３ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．７３５ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。租残渣を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．１３２ｇ，０．３２９ｍｍｏｌ，収率８．５８％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.39 (s, 1 H), 9.56 (d, J = 1.10 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.63 (dd, J = 5.92, 3.29 Hz, 1 H), 4.01 (br d, J = 12.50 Hz, 2H), 3.68 - 3.89 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 2 H), 2.92 (dd, J = 11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.61 (t, J =11.62 Hz, 2 H), 2.27 (dddd, J = 13.89, 9.95, 6.08, 3.62 Hz, 1 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.14 Hz, 6 H)
実施例２８６
（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間室温にてアルゴンで脱気した。次いで、これにＸ−ｐｈｏｓ（４５．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４３．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応物質をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出した。回収した画分を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させて（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ，収率５６．４％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.60 (s, 1 H), 9.59 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 9.08 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.22 - 8.47 (m, 3 H), 7.75 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.72 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.15 - 3.37 (m, 3 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 2.28 - 2.46 (m, 1 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H)
実施例２８７
（４Ｓ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（２５ｍｌ）および水（４ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３５０ｇ，１．１０５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６９０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（０．７０３ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５分間室温にてアルゴンで脱気した。次いで、上記混合物にＸ−ｐｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）２（０．０３２ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間さらに脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣで示されたように反応が完了した後、２８℃に冷却し、水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水、続けてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗残渣を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ値：０．３，ＵＶ活性）。粗残渣を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出して（４Ｓ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．１９２ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ，収率４７．７％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.98 (s, 1 H), 9.56 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 8.33 - 8.27 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.11 Hz, 1 H), 7.56 - 7.52 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.41 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J = 5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H),3.33 - 3.12 (m, 3 H), 2.99 (dd, J = 12.06, 3.29 Hz, 1 H),2.36 - 2.26 (m, 1 H),2.11 - 1.98 (m, 1 H)
実施例２８８
（４Ｓ）−Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ，密閉試験管中）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）および（５−エトキシピラジン−２−イル）カルバミン酸フェニル（３０８ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１６時間９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。租残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ，収率２２．７９％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％メタノール Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.50 (s, 1 H), 9.01 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.47 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 4.40 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 3.34-3.10 (m, 3 H), 3.01 (dd, J= 5.94, 2.96 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.36-2.10 (m, 2 H), 1.42 (t, J=7.13 Hz, 3 H).
実施例２８９
（４Ｓ）−７−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジイソプロピルエチルアミン（３．５２ｍＬ，２０．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ピラジン−２−カルボン酸（０．５００ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、室温にてアルゴン下で撹拌した。ジフェニルリン酸アジド（１．１０９ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。次に、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．７７４ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を状は宇させて租残渣を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。租残渣を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３２１ｇ，０．７９９ｍｍｏｌ，収率１９．８２％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.41 (s, 1 H), 9.56 (d, J = 1.53 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2.41 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 2.41, 1.53 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J = 6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.11 - 4.31 (m, 2 H), 3.67 (dd, J = 12.50, 3.29 Hz, 2 H), 3.19 - 3.34 (m, 3 H), 3.06 - 3.18 (m, 2 H), 2.92 (dd, J = 11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.27 (dddd, J = 13.95, 9.95, 6.03, 3.84 Hz, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.36 Hz, 6 H)
実施例２９０
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．３ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（０．１９５ｇ，１．４２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４０２ｇ，１．８９４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．０９０ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＥｔＯＡｃ中３％メタノール）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ，収率３５．１％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％メタノール、Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 13.50 (s, 1 H), 9.10 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 8.93 - 9.05 (m, 1 H), 8.72 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=5.92, 2.85 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.61-7.53 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=5.26, 1.32 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.35-3.13 (m, 3 H), 3.05 (dd, J=12.17, 3.18 Hz, 1 H), 2.37 (dddd, J=14.17, 9.84, 5.81, 4.17 Hz, 3 H), 2.39 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H).
実施例２９１
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１５ｍｌ，密閉試験管）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２８２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１．１０５ｍｌ，７．９３ｍｍｏｌ）および４−メチルピリミジン−２−アミン（２６０ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間６５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＴＨＦを留去し、水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して６０％ＬＣＭＳ純度で５００ｍｇを得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＭＰ−Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ａｑ） ＭＰ−Ｂ：アセトニトリルカラム：x bridge C18 （１００×１９）ｍｍ ５μ方法−Ｔ／％Ｂ：０／２５／３０，１０／５５，流量（ｆｌｏｗ）：１９ｍｌ／分 溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ）によって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２２６ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ，収率３６．７％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 13.74 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 7.90-7.83 (m, 2 H), 7.63 (m, J=8.11 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 5.78 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.32-3.10 (m, 3 H), 3.10-2.88 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.51-2.23 (m, 1 H), 2.23-1.99 (m, 1 H).
実施例２９２
（４Ｓ）−７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸カリウム（９３９ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（４６２ｍｇ、３．３２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：水（１０ｍＬ，８：２）の混合物中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（７００ｍｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで添加した。この混合物を３０分間アルゴンでパージした。ＰｄＯＡｃ２（４９．６２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（２１１．２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で蒸発させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤としてジクロロメタン中３％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ，収率２８．５％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.53 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.34-8.28 (m, 2 H), 7.63 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=7.23, 1.97 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H),3.33-3.14 (m, 3 H), 3.03 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.40-2.30 (m, 1 H), 2.09 (dt, J=13.92, 6.85 Hz, 1 H)
実施例２９３
（４Ｓ）−７−（５−シアノ−６−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ２０分間アルゴンで脱気した、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）、水（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（５１９ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５３６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘ−ｐｈｏｓ（６０．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間アルゴンで再び脱気した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、室温に冷ました。反応混合物をセライトで濾過し、次いで、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗化合物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（５−シアノ−６−エトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１７３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ，収率３１．５％）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.83 (s, 1 H), 9.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7. 9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7. 9 Hz, 1 H), 5.67 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1 H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.12 - 3.32 (m, 3 H), 3.01 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
実施例２９４
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（２１２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで分割してゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６２２ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１８０ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤としてジクロロメタン中２％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.52 (br d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 4.04-3.94 (m, 3 H), 3.51 (tt, J=11.59, 2.33 Hz, 2 H), 3.27-3.15 (m, 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.95 (dd, J=11.84, 3.29 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H), 2.26 (dddd, J=14.00, 9.95, 5.97, 4.06 Hz, 1 H), 2.08-1.98 (m, 3 H),1.62-1.55 (m, 2 H)
実施例２９５
（４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３３１ｍＬ、２．３７８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（tri phosgene）（１４１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間室温に撹拌した。次いで、シクロプロピルメタンアミン（８５ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物をＲＴにし、溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ，収率４８．０％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３，ＥｔＯＡｃ原液（Neat）），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.52 (br s, 1 H), 8.96 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.00, 2.30 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.26 - 7.20 (m, 2 H), 5.64 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 3.32 - 3.05 (m, 5 H), 2.95 (dd, J=11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.26 (dddd, J=14.00, 9.95, 5.97, 4.06 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.08 (dddt, J=12.78, 7.66, 5.04, 2.38, 2.38 Hz, 1H), 0.65 - 0.52 (m, 2 H), 0.26 (q, J=4.97 Hz, 2 H).
実施例２９６
（４Ｓ）−Ｎ−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾールｏ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ２５℃で、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（４Ｓ）−Ｎ−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾールｏ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）および（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１２４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間脱気した。この反応混合物にＣｓ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、再び１５分間脱気した。最後にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、３％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出）によって精製して（２回）化合物を得た。これをジクロロメタン中３％メタノールで溶出する分取ＨＰＬＣによって再精製して純粋（４Ｓ）−Ｎ−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾールｏ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５．１５％収率）を灰白色固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％メタノール．Ｒｆ値：０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.23 (br s, 1 H), 8.47 (br d, J=19.95 Hz, 2 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.92 - 8.04 (m, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 5.48 - 5.64 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.15 (br d, J=11.40 Hz, 2 H), 2.90 - 3.05 (m, 1 H), 2.46 (br s, 3 H), 2.20 - 2.38 (m, 1 H), 1.92 - 2.09 (m, 1 H).
実施例２９７
（４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＴＨＦ（１０ｍＬ，密閉試験管）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．６５７ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５８８ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、３０分間撹拌し、次いで、３−フルオロピラジン−２−アミン（３３６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％メタノール）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロピラジン−２−イル）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ，収率３．４４％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％メタノール，Ｒｆ：０．４），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.43 (s, 1 H), 8.59 (d, J=5.26 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 7.72-7.55 (m, 3 H), 7.37 (br d, J=4.38 Hz, 1 H), 5.73 (br dd, J=5.70, 3.07 Hz, 1 H), 3.36-3.02 (m, 4 H), 2.61 (m, 3 H), 2.33 (br dd, J=9.87, 4.17 Hz, 1 H), 2.12 (br dd, J=9.72 , 3.86 Hz, 1H).
実施例２９８
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド）の合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（中間ＳＦＣ分離からのピーク２）（３５０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２０９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（１．０２５ｍｌ，５．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−アミン（２２１ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（５０．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ，収率９．８３％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣシステム：Ｒｆ：０２，：ＥｔＯＡｃ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.34 (s, 1 H), 8.25 - 8.11 (m, 2 H), 7.69 - 7.61 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 6.98 - 6.90 (m, 1 H), 5.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J=6.14, 3.29 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=11.18, 8.55 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J=11.29, 7.34 Hz, 1 H), 3.70 (td, J=8.93, 4.28 Hz, 1 H), 3.63 - 3.51 (m, 1 H), 3.29 - 3.06 (m, 4 H), 2.90 (dd, J=11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.39 - 2.19 (m, 3 H), 2.05 - 1.91 (m, 1 H).
実施例２９９
（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．５８８ｇ，１．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。トリエチルアミン（２．７６ｍＬ，１９．８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて９Ｈ−プリン−６−アミン（０．６９６ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２ｘ２５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、３％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出）によって精製して所望化合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して（４Ｓ）−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ，収率１．４４９％）を白色固体として得た（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％メタノール．Ｒｆ値：０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 14.08 (br s, 1 H), 12.32 (br s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.20 (br s, 1 H), 7.99 (dd, J=5.48, 1.53 Hz, 1 H), 7.90 - 7.81 (m, 1 H), 7.81 - 7.74 (m, 1 H), 5.57 (dd, J=5.70, 3.07 Hz, 1 H), 3.27 - 3.07 (m, 3 H), 3.02 (br dd, J=11.95, 3.18 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.37 - 2.18 (m,1H), 2.08 (br d, J=6.58 Hz, 1 H).
実施例３００
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（２１２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで分割してゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６２２ｍＬ，３．５７１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（２４２ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤としてジクロロメタン中２％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２３５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ，収率１０３％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．５；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ ppm 11.12 (br t, J=6.03 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.89 Hz, 1 H),7.31-7.22 (m, 2 H), 5.62 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.16-4.02 (m, 2 H), 3.32-3.08 (m, 3 H), 2.96 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.28 (dddd, J=14.06, 10.00, 6.08, 4.06 Hz, 1 H), 2.09-1.97 (m, 1 H)
実施例３０１
（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１７６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（１．０３８ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１８０ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を産出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１４．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ，収率２５．１％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣシステム：Ｒｆ：０．２，５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.59 ( t, J=7.78 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.07 (dt, J=8.11, 2.96 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.27 - 7.17 (m, 2 H), 5.66 - 5.59 (m, 1 H), 4.10 - 4.00 (m, 1 H), 3.86 (dt, J=11.24, 3.70 Hz, 1 H), 3.71 - 3.62 (m, 2 H), 3.53 (dd, J=11.18, 5.70 Hz, 1 H), 3.28 - 3.06 (m, 3 H), 2.97 - 2.89 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.24 (dddd, J=16.66, 9.98, 6.25, 3.51 Hz, 1 H), 2.07 - 1.91 (m, 2 H), 1.74 - 1.66 (m, 2 H), 1.56 - 1.50 (m, 1 H).
実施例３０２
（４Ｓ）−７−（（Ｒ）−２−エチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジイソプロピルエチルアミン（２．８１ｍＬ，１６．１２ｍｍｏｌ）を、３０℃にてアルゴン下で撹拌した、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、ピラジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ジフェニルリン酸アジド（８８７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、３０℃で２時間撹拌した。次いで、（２Ｒ）−２−エチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（６１９ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２×３０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ヘキサン中９０％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をヘキサン中１０−１５％酢酸エチルで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（（Ｒ）−２−エチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ，２．７５％収率）を灰白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.37 (s, 1 H), 9.55 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 1 H), 7.38 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.00 - 4.13 (m, 2 H), 3.86 (br d, J=12.93 Hz, 1 H), 3.75 (td, J=11.62, 2.85 Hz, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.13 - 3.30 (m, 1 H), 3.00 - 3.17 (m, 3 H), 2.92 (dd, J=11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.69 - 2.81 (m, 1 H), 2.27 (dddd, J=13.89, 9.95, 6.08, 3.62 Hz, 1 H), 2.00 (dt, J=14.09, 6.88 Hz, 1 H), 1.59 - 1.78 (m, 2 H), 1.05 (t, J=7.45 Hz, 3 H).
実施例３０３
（４Ｓ）−９−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４８２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（４Ｓ）−９−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．３５０ｇ，１．３１４ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル（０．８４５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて窒素下で添加した。反応物を４８時間６５にて撹拌した。反応物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。酢酸エチルを反応物質に添加し、１０分間撹拌した。反応物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して褐色固体を得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．２；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（４Ｓ）−９−メチル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．１１５ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ，収率２２．５６％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 13.29 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 1.97 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 8.28 (br d, J = 3.51 Hz, 1 H), 8.19 (br d, J = 8.33 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.00, 2.30 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.68 (dd, J = 5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.17 (t, J = 7.34 Hz, 2 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.32 (td, J = 13.76, 6.47 Hz, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H)
実施例３０４
（４Ｓ）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（４６９ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５０．０ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７６ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２８℃で添加した。反応混合物を１５分間脱気し、Ｘ−ｐｈｏｓ（５２．７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間さらに脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を２８℃にし、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。この粗生成物をgraceカラムによって精製し、ジクロロメタン中２−５％ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１８１．５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ，収率４４．５％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.80 (s, 1 H), 9.55 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.20 - 8.35 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.11 - 3.34 (m, 3 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.33 (dddd, J=14.06, 9.95, 5.92, 4.06 Hz, 1 H), 1.97 - 2.17 (m, 1 H)
実施例３０５
（４Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＤＩＰＥＡ（１．０３８ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）および続けてトリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ，密閉試験管中）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、次いで、３０分間ＲＴで撹拌した。次いで、プロパン−２−アミン（１７６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間７５℃に加熱した。反応混合物をＲＴに冷まし、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ，収率１９．３９％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．３），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.26-3.06 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.30 -2.21(m, 1H), 2.26-1.98 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 6 H)
実施例３０６
（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 トリホスゲン（４２３．８ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（６００ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴで分割してゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．２４ｍｌ，７．１４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−アミン（４０８ｍｇ、３．５７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、真空濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で蒸発させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、溶離剤としてジクロロメタン中２％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ，収率２１．２１％）を灰白色固体として淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ Ｒｆ：０．４；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.46 (br d, J=7.45 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.19 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.11, 2.41 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.20 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.82-3.73 (m, 1 H), 3.12 - 3.26 (m, 2 H), 3.12-3.06 (m, 1 H), 2.94 (dd, J=11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.85-2.78 (m, 1 H), 2.86-2.77 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 4 H), 2.15-1.98 (m, 5 H),1.65-1.53 (m, 2 H)
実施例３０７
（４Ｓ）−７−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ジフェニルリン酸アジド（０．４３２ｇ，１．５７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ピラジン−２−カルボン酸（０．１９５ｇ，１．５７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３７２ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてアルゴン下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続けて、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）モルホリン（０．３０２ｇ，１．１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を完全に減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ：Ｒｆ−０．３；ＵＶ活性）。粗生成物を、中性アルミナを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．０８１ｇ，０．２０３ｍｍｏｌ，収率１２．９３％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, cdcl3-d) δ ppm 13.42 (s, 1 H), 9.56 (d, J=1.32 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.09 - 8.19 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J=6.03, 3.18 Hz, 1 H), 4.28 - 4.15 (m, 2 H), 3.67 (dd, J=12.39, 3.40 Hz, 2 H), 3.32 - 3.19 (m, 3 H), 3.17 - 3.06 (m, 2 H), 2.92 (dd, J=11.84, 3.29 Hz, 1 H), 2.27 (dddd, J=13.95, 10.00, 6.19, 3.84 Hz, 1 H), 2.00 (dt, J=14.09, 7.10 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.36 Hz, 6 H)
実施例３０８
（４Ｓ）−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 リン酸三カリウム（４６９ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２４ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（５２．７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１５分間さらに脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２８℃に冷却し、セライトのパッドで濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ：Ｒｆ−０．４；ＵＶ活性）。粗生成物をgraceカラムによって精製し、ジクロロメタン中１−２％ＭｅＯＨで溶出して純粋（４Ｓ）−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（２８０．０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ，収率６３．６％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.18 (s, 1 H), 9.55 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.36 - 8.27 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.26 - 7.06 (m, 2 H), 5.66 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1 H), 3.35 - 3.11 (m, 3 H), 3.01 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1 H), 2.34 (dddd, J=14.1, 9.8, 6.0, 4.06 Hz, 1 H), 1.93 - 2.17 (m, 1 H).
実施例３０９
（４Ｓ）−７−（６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２７４ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、続けてＫ３ＰＯ４（６０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（４５．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ）によって精製し、化合物を石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで回収して（４Ｓ）−７−（６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ，収率２４．８０％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：石油エーテル中１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ：０．４，ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.31 (s, 1 H), 8.36 - 8.17 (m, 3 H), 8.17 - 7.96 (m, 1 H), 7.86 - 7.57 (m, 1 H), 6.99 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 6.95 - 6.68 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.69 (brdd, J=5.59, 3.18 Hz, 1 H), 3.31 (br d, J=8.77 Hz, 1 H), 3.24 - 3.10 (m, 8 H), 3.10 - 2.87 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.40 - 2.20 (m, 1 H), 2.19 - 1.92 (m, 1 H)
実施例３１０
（４Ｓ）−７−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 （６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２１５ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、続けてＫ３ＰＯ４（６０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（４５．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ）によって精製し、化合物を石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで回収して（４Ｓ）−７−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ，収率３５．３％）を淡黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：石油エーテル中１００％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．４，ＵＶ活性）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.71 (s, 1 H), 8.80 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=8.99, 2.63 Hz, 1 H), 8.37 (dt, J=4.93, 0.82 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.78 - 7.59 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 6.97 (ddd, J=7.23, 4.82, 0.88 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.99 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=5.92, 3.29 Hz, 1 H), 3.70 - 3.59 (m, 4 H), 3.09 - 3.32 (m, 3 H), 3.09 - 2.84 (m, 1 H), 2.31 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 2.17 - 1.95 (m, 1 H), 1.68 (br s, 6 H).
実施例３１１
（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ＤＩＰＥＡ（１．０３８ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）、続けてトリホスゲン（３５３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで添加し、３０分間撹拌した。次いで、２−メチルプロパン−２−アミン（２１７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間７５℃に加熱した。反応混合物を２８℃に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とに区分けした。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ，溶離剤：ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製して（４Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ，収率２６．５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ，Ｒｆ：０．３；ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ ppm 10.4 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2 Hz, 1H),7.95 (dd, J = 2.4 Hz, 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.64 - 5.61 (m, 1H), 3.28 -3.12 (m, 2H), 3.10 -3.05 (m, 1H), 2.96 -2.91 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.97(m, 1H,), 1.43 (s, 9 H).
実施例３１２
（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 ２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２８８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、続けてＫ３ＰＯ４（６０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（４５．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ）によって精製し、化合物を石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで回収して（４Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ，収率３９．７％）を黄色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：石油エーテル中１００％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．４，ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.57 (s, 1 H), 9.09 (s, 2 H), 8.51 - 8.26 (m, 1 H), 8.14 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.67 (td, J=7.84, 1.86 Hz, 1 H), 7.54 (m, J=8.11 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.97 (ddd, J=7.29, 4.88, 0.99 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=5.81, 3.18 Hz, 1 H), 3.75 - 3.60 (m, 4 H), 3.35 - 3.09 (m, 3 H), 2.99 (dd, J=12.06, 3.29 Hz, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 1.98 - 2.13 (m, 5 H)
実施例３１３
（４Ｓ）−７−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２８９ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、続けてＫ３ＰＯ４（６０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（４５．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ）によって精製し、化合物を石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで回収して（４Ｓ）−７−（６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ，収率２８．５％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：石油エーテル中１００％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．４，ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.77 (s, 1 H), 8.78 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.64 - 8.43 (m, 1 H), 8.43 - 8.28 (m, 1 H), 8.18 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.75 - 7.59 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.39 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 (ddd, J=7.34, 4.93, 0.88 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.99 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=5.92, 3.07 Hz, 1 H), 3.69 - 3.50 (m, 4 H), 3.34 - 3.08 (m, 3 H), 3.08 - 2.89 (m, 1 H), 2.39 - 2.19 (m, 1 H), 2.08 (dt, J=13.87, 6.77 Hz, 1 H), 1.24 (t, J=7.02 Hz, 6 H)
実施例３１４
（４Ｓ）−７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 （６−モルホリノピリジン−３−イル）ボロン酸（２９６ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）、続けてＫ３ＰＯ４（６０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（１０ｍＬ）中、（４Ｓ）−７−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで添加し、２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（４５．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに区分けした。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００−２００メッシュ）によって精製し、化合物を石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで回収して（４Ｓ）−７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ，収率２５．８％）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ：溶離剤：石油エーテル中１００％ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．４，ＵＶ活性），ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 13.68 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.56 - 8.64 (m, 1 H), 8.36 ( d, J=3.73 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.68 ( t, J=7.13 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.02- 6.95 (m, 1 H), 6.78 (d, J=8.99 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=5.70, 3.07 Hz, 1 H), 3.91-3.83 (m, 4 H), 3.70- 3.60 (m, 4 H), 3.34 - 3.14 (m, 3 H), 2.99 (dd, J=11.95, 3.18 Hz, 1 H), 2.42 - 2.26 (m, 1 H), 2.08 (dt, J=13.87, 7.21 Hz, 1 H).
実施例３１５
（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（２Ｈ−テトラｚｏｌ−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Figure 2017536364
 アジドトリブチルスズ（１．２９７ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、（４Ｓ）−７−シアノ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．４ｇ，１．３０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、密閉試験管中で４８時間８０−９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷ました。テトラヒドロフランを減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を５０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た（ＴＬＣ：溶離剤：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；ＵＶ活性；Ｒｆ〜０．３）。粗化合物をジエチルエーテルで粉末化し、濾過して（４Ｓ）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１，４−メタノピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（０．１３ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，収率２８．４％）を白色固体として得た，ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 14.75 (br s, 1H), 9.47 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 5.57 (dd, J = 5.92, 3.07 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.39 (ddt, J = 14.36, 8.88, 5.48, 5.48 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H)
実施例３１６
本発明は、科学文献において、細胞寿命の延長、ならびに、制限することなく例えば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅、同様にミトコンドリア活性の増強から利益を受けると思われる疾患または障害を含む、多様な疾患および障害の治療または予防において有用であると知られているサーチュイン調節剤に関する。
治療的可能性に加え、ＳＩＲＴ１活性および小分子サーチュイン調節剤による活性化の構造的および生物物理学的研究は、サーチュインの生物学的機能の理解、さらにサーチュイン活性化の作用機序の理解を進めるため、および新規なサーチュイン調節剤を同定するアッセイの開発を助けるために有用であろう。
前述（foregong）に基づき、以下の文献参照は、それぞれ全内容が引用することにより本明細書に組み入れられ、以下の参照に説明されているように、サーチュイン調節剤として本発明の化合物の有用性およびその種々の疾患との相互関係を実証するために引用されている。
１．その全内容が引用することにより本明細書に組み入れられている、Marcia C. Haigis and David A. Sinclair, Mammalian Sirtuins: Biological Insights and Disease Relevance, Annu Rev Pathol. 2010 ; 5: 253-295。
Haigis および Sinclairは以下を教示している:
「老化には多数の器官系の健康機能の減退を伴い、ＩＩ型糖尿病、神経変性疾患、癌および心血管疾患等の疾患からの罹患率および死亡率の増加につながる。歴史的に、研究員らはより良い薬剤を考案することに希望を持ちながら、疾患の根本原因を確認する戦略として、単離した器官中の個々の経路を研究することに注力してきた。酵母における老化の研究は、有機体の寿命および全体的な健康を向上させる多数の経路に影響を与える、サーチュインとして知られている保存酵素のファミリーにつながった。１０年前に初めて知られた哺乳類サーチュイン、ＳＩＲＴ１の発見のために、サーチュインの酵素学、それらの調節および哺乳類生理学および健康寿命を広く向上させるそれらの能力における我々の理解は大きく進展した。本評では過去１０年の発見進歩および今後数年に分野が直面するであろう課題について概説し、検討する（その要約および参考文献を参照のこと）。」
２.その全内容が引用することにより本明細書に組み入れられている、Gizem Donmez1 et. al., SIRT1 and SIRT2: emerging targets in neurodegeneration, EMBO Mol Med (2013) 5, 344-352。
Gizem Donmez1 et. al.は以下を教示している:
「サーチュインは、癌、糖尿病、心血管疾患および神経変性疾患等の年齢に関連する疾患に対する保護的効果を有すると知られている、ＮＡＤ依存タンパク質脱アセチル化酵素である。哺乳類には７個のサーチュイン（ＳＩＲＴ１−７）が存在し、それらは細胞内局在性および機能において多様性を示す。ＳＩＲＴ１は、その寿命の延長との第一の関連とカロリー制限への関与により広範に研究されてきた一方で、その他のサーチュインの重要な生物学的および治療的役割は最近認識されてきたばかりである。ここで、我々は神経変性疾患におけるＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ２の潜在的役割および効果を論評する。我々は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）等の種々の神経変性疾患における、ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ２の異なる機能および標的を検討する。我々は、神経変性病態の潜在的な影響に起因する神経分化でのＳＩＲＴ１の役割にも触れ、これら疾患におけるＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ２の潜在的な治療価値に対する見解で締めくくる（その要約および参考文献を参照のこと）。」
３．その全内容が引用することにより本明細書に組み入れられている、Bracke et al., Targeted silencing of DEFB4 in a bioengineered skin-humanized mouse model for psoriasis: development of siRNA SECosome-based novel therapies; Exp Dermatol. 2014 Mar;23(3):199-201. doi: 10.1111/exd.12321。
具体的に、Bracke et al.は以下を教示している：
「乾癬は、幅広い臨床的所見を提示する複雑な炎症性皮膚疾患である。ヒトβデフェンシン−２（ｈＢＤ−２）は、乾癬病巣において大きく上方調節されていて、疾患活動のバイオマーカーとして定められてきた。我々は、乾癬用に遺伝子操作した皮膚−ヒト化マウスモデルにおいて、ＤＥＦＢ４−ｓｉＲＮＡ含有ＳＥＣｏｓｏｍｅｓを局所適用することによってｈＢＤ−２を標的にする潜在的利点について調査した。組織学的検査によって、皮膚構造の正常化および皮膚区画における血管の数およびサイズの減少とともに、乾癬表現型における顕著な改善が観察された。治療はトランスグルタミナーゼ活性、フィラグリン発現および角質層出現の、正常に再生したヒト皮膚にみられるものと近いレベルへの回復につながる。ＳＥＣｏｓｏｍｅ技術の利用と連動して、乾癬用の信頼できる皮膚ヒト化マウスモデルの入手可能性によって、この疾患に対する潜在的な治療標的を同定するための価値のある前臨床ツールが提供され得る。
４．その全内容が引用することにより本明細書に組み入れられている、Karline Guilloteau et al., Skin Inflammation Induced by the Synergistic Action of IL-17A, IL-22 Recapitulates Some Features of Psoriasis Oncostatin M, IL-1a, and TNF-a,J Immunol 2010; 184:5263-5270。
Guilloteau et al. は以下を教示している：「ケラチノサイトは、環境的および免疫細胞の刺激に応答する、皮膚炎症の調節において重要な役割を果たす。それらは、免疫細胞に対して自己分泌または傍分泌の様態または攻撃物に直接的に活動できる溶解性因子を生成する。ケラチノサイト遺伝子発現に対する３６サイトカインの活性のスクリーニングによって、皮膚疾患を誘発する潜在的サイトカインとしてＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、オンコスタチンＭ、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ−１ａが同定された。これら５つの炎症を促進するサイトカインによって相乗的にＣＸＣＬ８およびｂ−デフェシン２（ＢＤ２）の生成も増加した。また、ヒト皮膚外植に対するex vivo研究では、サイトカインの同じ組み合わせに対する応答において、ＢＤ２、Ｓ１００Ａ７およびＣＸＣＬ８発現の上方調節が実証された。マウスにおけるこれら５つのサイトカインのin vivo皮膚内注射によって、好中球浸潤に付随して、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、Ｓ１００Ａ９およびＢＤ３発現が増加した。我々は、定量的リアルタイムＰＣＲ分析を用いてこの相乗効果を確認して拡大し、９個のケモカインおよび１２個の抗菌性ペプチドの増加した発現を観察した。このサイトカイン組み合わせの存在下で刺激されたケラチノサイトによるＣＸＣＬ、ＣＸＣＬ５およびＣＸＣＬ８の生成は、増加した好中球走化性活性に関連していた。同様に、ＢＤ２、ＢＤ３およびＳ１００Ａ７の高い生成は、増加した抗菌活性に関連していた。最後に、この炎症性ケラチノサイトのin vitroモデルで観察された転写プロファイルは病巣的な乾癬皮膚の１つと相互に関連した。我々の結果は、ケラチノサイトに対する、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、オンコスタチンＭ、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ−１ａの重要な潜在的活性を実証している。これらサイトカインが過剰発現し、相乗作用することができ、ケモカインおよび抗菌性ペプチドの生成の上方調節に重要な役割を果たす場合に、これは乾癬の脈絡から特に興味深い。The Journal of Immunology, 2010, 184: 5263-5270 （その要約および参考文献を参照のこと）。」
実施例３１７
乾癬アッセイ
表１の実施例２２２をＰＢＭＣ ＴＮＦαアッセイにおいて試験した際に、ＩＣ５０＜５ｕＭが示された。加えて、表１の実施例２２２をベータ−デフェンシン（ｂＤ２）アッセイで試験したところ、１０ｕＭで＞９０％の減少が示された。表１の実施例２２２を乾癬ＩＬ−１７アッセイで試験したところ、ヒトの皮膚で１０ｕＭにて試験した際に、ｍＲＮＡレベルの＞７５％ＩＬ−１７ａ阻害、＞７５％のＩＬ−１７ｆ阻害および＞５０％のＩＬ−２２阻害という結果となった。
Figure 2017536364
アッセイの説明：
ＰＢＭＣアッセイ
サーチュイン１（Ｓｉｒｔ１）は、サイレント情報レギュレーター２ (silent information regulator 2)（Ｓｉｒ２）のホモログであり、ＮＡＤ依存性クラスＩＩＩヒストン脱アセチル化酵素のメンバーである。Ｓｉｒｔ１は、ヒストン上のリジン残渣、転写因子（trasncription factors）および非ヒストンタンパク質を脱アセチル化する。Ｓｉｒｔ１は、老化、細胞周期調節、アポトーシス、代謝調節および炎症に関与すると示されてきた。Ｓｉｒｔ１の活性は、ＮＦ−ｋＢ転写を阻害し、ＴＮＦアルファのレベルを下方制御する核因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）転写因子のＲｅｌＡ／ｐ６５サブユニットのリジン３１０での脱アセチル化を引き起こす。ＴＮＦアルファは、マクロファージおよび単球によって主に生成される多面的（pleitotropic）サイトカインである。ＴＮＦアルファは、免疫防御および乾癬を含む慢性的炎症に密接に関与している。ＴＮＦａ等の１型サイトカインの発現は、乾癬皮膚で増加すると知られていて、乾癬の病因学に重要な役割を果たすものである (Uyemura K et al, 1993, J. Invest Dermatol, 101, p701)。重要なことに、抗ＴＮＦ薬剤は乾癬の臨床用途にされてきた。従って、炎症性細胞においてＴＮＦａ発現の減少を誘発するＳｉｒｔ１活性剤は、中程度から重傷な乾癬患者に治療的効果があるはずである。
末梢血単核球（ＰＢＭＣ’ｓ）のリポ多糖（ＬＰＳ）刺激に応答するＮＦアルファの放出を阻害する、Ｓｉｒｔ１の活性剤を同定するために、ＰＢＭＣ／ＴＮＦアルファ細胞系アッセイを開発した。端的には、ＰＢＭＣをＬＰＳによって刺激することで、ＴＮＦアルファ分泌の生成を増加させた。ＴＮＦアルファタンパク質レベルをＴＮＦアルファＨＴＲＦ（均一性時間分解蛍光法）キット (CisBio, Inc)によって測定した。細胞溶解およびＴＮＦアルファ検出を、製造者の指示に従い実行した。Ｓｉｒｔ１活性剤をＬＰＳの存在下で試験してＴＮＦａ放出に対するその阻害作用を評価し、ＩＣ５０を用量反応実験で決定した。
ベータ−デフェンシン２（ｂＤ２）アッセイ
サーチュインは、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素のファミリーであり、幅広い生理学的機能を有し、リウマチ関節炎およびＩ型糖尿病を含む、多数の自己免疫疾患および代謝疾患に関係してきた。ＳＩＲＴ１の基質は多様であり、ＮＦ Ｂ、ＡＰ−１、ＦＯＸＯ、およびｐ５３等の、先天性免疫応答および適応的免疫反応においてよく確立した役割を有する炎症性成分を含む。
乾癬は、遺伝因子、自己免疫因子および環境因子から誘発される、慢性的な炎症性皮膚障害である。病変は、表皮におけるケラチノサイトの過剰増殖および炎症性細胞の浸潤によって特徴づけられ、慢性的な白色鱗に覆われた紅斑性（erythmatous）プラークをもたらす。過去の研究では、ＳＩＲＴ１が、ＳＴＡＴ３アセチル化の直接的阻害を介して、乾癬での鍵となるサイトカインであるＩＬ−２２の効果を妨げることができると示された(Sestito et al, 2011）。加えて、ＳＩＲＴ１過剰発現およびレスベラトロル治療（ＳＩＲＴ１活性化）の両方がケラチノサイト分化を誘発できる(Blander et al, 2009)。
ベータ−デフェンシン２（ｂＤ２）は、記憶Ｔ細胞、未成熟樹状細胞および好中球にとって化学誘引物質として働く、表皮から分泌され得る抗微生物ペプチドである。そのため、ｂＤ２は皮膚における炎症性反応の主要部分である。ｂＤ２は、正常皮膚と比較して、乾癬患者の病変した表皮細胞において誘発されるだけでなく、それは、乾癬患者にとって疾患重症度の血清バイオマーカーでもある（Jansen et al, 2009; Kamsteeg et al 2009)。加えて、最近の研究で、ベータ−デフェンシン遺伝子の増加したコピー数と乾癬リスクとの間の顕著な関連が発見されたため、ｂＤ２は乾癬に遺伝的に連鎖しているかもしれない(Hollox et al, 2008)。注記すると、ｂＤ２ｓｉＲＮＡの局所送達は、正常皮膚構造の回復および乾癬の遺伝子操作した皮膚ヒト化マウスモデルにおけるタンパク質発現をもたらした (Bracke et al, 2014)。
乾癬炎症を模倣するために作製したin vitroケラチノサイト炎症性アッセイが過去に記載されている(Guilloteau et al, 2010; Teng et al 2014)。これらの研究では、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２２、ＯＳＭおよびＴＮＦアルファ（「Ｍ５」と称する）のサイトカインカクテルは、相乗作用して、in vitroで一次ヒトケラチノサイトにおいて「乾癬状の」転写プロファイルを生成することが見出された。これらの研究において、ｂＤ２はケラチノサイト炎症の誘導に対する最も強力な応答者の一つであった。
従って、このアッセイは局所的乾癬プログラム用ＳＩＲＴ１活性剤化合物の効能を評価するためにさらに開発された。具体的には、Ｍ５サイトカイン組み合わせでin vitroで処理した不死化ヒトケラチノサイト細胞系（ＨａＣａＴ）に条件を最適化して、乾癬炎症を誘発させた（上記参照のとおり）。４８時間枠で、ｂＤ２ ＥＬＩＳＡアッセイ(Alpha Diagnostics)によって測定されたｂＤ２分泌は、未刺激ケラチノサイトと比較して顕著に増加していた。このｂＤ２誘発は乾癬炎症を抑制すると知られた化合物、または、重要なことにＳＩＲＴ１活性剤のサブセットと処理することによって抑制することができる。並行して４８時間アッセイの長さにわたって、毒性がｂＤ２応答に役割を果たすか否か決定するために、細胞毒性をCellTiter-Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega)によって解明した。
参照文献:
Blander G, Bhimavarapu A, Mammone T, Maes D, Elliston K, Reich C, Matsui MS, Guarente L, Loureiro JJ. SIRT1 promotes differentiation of normal human keratinocytes. J Invest Dermatol. 2009 Jan;129(1):41-9.
Bracke S, Carretero M, Guerrero-Aspizua S, Desmet E, Illera N, Navarro M, Lambert J, Del Rio M. Targeted silencing of DEFB4 in a bioengineered skin-humanized mouse model for psoriasis: development of siRNA SECosome-based novel therapies. Exp Dermatol. 2014 Mar;23(3):199-201.
Guilloteau K, Paris I, Pedretti N, Boniface K, Juchaux F, Huguier V, Guillet G, Bernard FX, Lecron JC, Morel F. Skin Inflammation Induced by the Synergistic Action of IL-17A, IL-22, Oncostatin M, IL-1alpha, and TNFalpha Recapitulates Some Features of Psoriasis. J Immunol. 2010 Mar 24.
Jansen PA, Rodijk-Olthuis D, Hollox EJ, Kamsteeg M, Tjabringa GS, de Jongh GJ, van Vlijmen-Willems IM, Bergboer JG, van Rossum MM, de Jong EM, den Heijer M, Evers AW, Bergers M, Armour JA, Zeeuwen PL, Schalkwijk J. Beta-defensin-2 protein is a serum biomarker for disease activity in psoriasis and reaches biologically relevant concentrations in lesional skin. PLoS One. 2009;4(3):e4725.
Kamsteeg M, Jansen PA, van Vlijmen-Willems IM, van Erp PE, Rodijk-Olthuis D, van der Valk PG, Feuth T, Zeeuwen PL, Schalkwijk J. Molecular diagnostics of psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis and irritant contact dermatitis. Br J Dermatol. 2010 Mar;162(3):568-78.
Sestito R, Madonna S, Scarponi C, Cianfarani F, Failla CM, Cavani A, Girolomoni G, Albanesi C. STAT3-dependent effects of IL-22 in human keratinocytes are counterregulated by sirtuin 1 through a direct inhibition of STAT3 acetylation. FASEB J. 2011 Mar;25(3):916-27.
Teng X, Hu Z, Wei X, Wang Z, Guan T, Liu N, Liu X, Ye N, Deng G, Luo C, Huang N, Sun C, Xu M, Zhou X, Deng H, Edwards CK 3rd, Chen X, Wang X, Cui K, Wei Y, Li J. IL-37 ameliorates the inflammatory process in psoriasis by suppressing proinflammatory cytokine production. J Immunol. 2014 Feb 15;192(4):1815-23.
乾癬＆ＩＬ−１７
乾癬は、遺伝的因子、環境的因子および免疫病理的因子により影響を受けた複数要因的病原性を有する、慢性的な、再発性の、炎症性自己免疫皮膚障害である (Griffiths CE et al., Lancet 2007;370:263-71)。乾癬は、付着性銀色鱗を伴う、盛り上がった、境界がはっきりとした紅斑性楕円プラークの再発エピソードにより特徴づけられている。組織学的に、乾癬の特徴は、乳頭間突起の過剰を伴った、ケラチノサイトの過剰発現に起因する厚くなった核のあるケラチノサイト層の存在ならびに活性化Ｔ細胞、好中球および樹枝状細胞による皮膚浸潤である (Schon MP N. Engl. J. Med. 352: 1899-1912)。
多数の蓄積された証拠では、乾癬を、その特別なサイトカイン、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２によって決定されたＴｈ１７媒介疾患として示唆している。ＩＬ−２２はケラチノサイトの増殖を誘発する一方で、ＩＬ−１７Ａはケラチノサイトを刺激してケモカイン、ならびに好中球、樹枝状細胞および先天的リンパ球様細胞を含む追加的な炎症細胞を採用するその他の前炎症性メディエータを分泌する (Martin DA et al, J Invest Dermatol 2013; 133:17-26)。
乾癬を媒介するＩＬ−１７経路の臨床評価は、ＩＬ−１７を標的にしたモノクローナル抗体療法を用いた、疾患の顕著な改善を示す成功したＰｈ３研究によって実証されている (Langley et al., NEJM 2014)。加えて、ＩＬ−１７阻害に従った乾癬病変の世界的転写プロファイリングは、ケラチノサイトおよび白血球のサブセットからの複数炎症要因を、非病変皮膚で観察されたものと、類似レベルに抑制した(Russell et al., J Immunol 2014, 192: 3828-3836)。併せて理解すると、これらの所見は乾癬媒介病因におけるIL-17の役割を支持するものである。
方法（ex vivo皮膚アッセイ）
Ｔｈ１７サイトカインカクテルを用いて、ex vivoヒト皮膚外植体における皮膚常在免疫細胞を刺激することで、Ｔｈ１７関連サイトカイン（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２）の劇的な上方制御がもたらされ、このシステムは乾癬のヒト組織系モデルとして確立される。ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７ＦおよびＩＬ−２２の発現を和らげる試験化合物の能力を、ex vivo皮膚培養法、Ｔｈ１７サイトカインカクテルとの後刺激を用いて評価した。
端的には、腹部形成手術から得たex vivoヒト皮膚を、脂肪を除去するために処理し、組織を〜７５０ミクロンで採皮した。次いで、採皮した皮膚を、抗菌性／抗真菌性の溶液を含有する室温のＰＢＳ中で、各５〜１０分の２回の連続した濯ぎ洗いで清潔にした。皮膚断片を、ディスポーザブルな使い捨て生検パンチで直径１０ｍｍの円形断片に切断し、次いで、それらを、角化媒体（Cornification media）で調製した、３０μｌの６４％牛コラーゲン溶液 (Organogenesis, #200-055)を含有する、０．４ｍＰＣＦ膜トランズウェル (Millicell #PIHP01250)の上方チャンバーに置いた。皮膚試料を加湿したチャンバー内でコラーゲン溶液に３７℃で３０分間設置した。トランズウェル上の皮膚試料を、６ウェルプレート（１ウェルあたり１試料）に移し、下方チャンバーを１ｍｌ完全媒体（角化媒体）で満たした。
腹部形成手術後の第一日目に、皮膚外植体を角化媒体で培養し、３７℃で一晩インキュベートした。具体的には、ヒト皮膚外植体（１条件あたりＮ＝３）をＴｈ１７カクテルで刺激した（ＣＤ３、１μｇ／ｍｌ、ＣＤ２８、２μｇ／ｍｌ、ＩＬ−１ｂ、１０ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−６、５ｎｇ／ｍｌ、ＴＧＦｂ、１ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−２１、１０ｎｇ／ｍｌ、抗ＩＬ−４、１μｇ／ｍｌおよび抗ＩＮＦｇ、１μｇ／ｍｌ）。１、３および１０ｍＭでの試験化合物をＴｈ１７カクテルと同時に添加した。Ｔｈ１７活性化から２４時間後に組織を採取し、QiagenのMini RNA 単離キット（カタログ＃７４１０６）を用いて、ＲＮＡを〜４０ｍｇの組織から単離した。端的には、組織を細かく刻み、２分間の氷冷休止を伴って、１０サイクル３０秒間６３００ｒｐｍで、１％２−ベータ−メルカプト−エタノールを補給した３００μｌのＲＬＴ緩衝液を用いて、Precellys-24機器内で均一化した。１０μｌプロテイナーゼＫを４９０μｌの水をホモジネートに加え、１５分間５５℃で消化させた。消化させた組織を１０，０００ｇで３分間、ペレット細胞残屑に沈降させ、製造者プロトコルに従い、Qiagen’s RNeasyミニカラムを用いて上澄みをＲＮＡ単離に用いた。総ＲＮＡをNanodrop 2000を用いて定量化し、Agilent生物分析で分析した（ファイル添付）。Invitrogen SuperScript VILO cDNA合成キット（＃１１７５４−０５０）を用いて、２０μｌＰＣＲ容量で１．４μｇのＲＮＡをテンプレートとして使用してｃＤＮＡテンプレートを作成した。次いで、定量化する核遺伝子のための特定のTaqManプローブで後続のｑＰＣＲ用にｃＤＮＡを１：２５に希釈した。目的遺伝子の関連発現のＲＮＡレベルを、サイクル比較法（Delta Delta CT formula）を用いて算出した。
均等物
本発明は、とりわけ、サーチュイン調節化合物およびその使用方法を提供する。本発明の具体例を述べてきたが、上記の明細書は例示であって限定するものではない。本明細書を見直すと、当業者には本発明の多くの変形が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と併せて、また、明細書をこのような変形と併せて参照することにより決定されるべきである。
引用による組み込み
本明細書で言及する総ての刊行物および特許は、以下に列挙するものを含め、個々の刊行物または特許がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより組み込まれることが示されている場合と同様に、その全内容が引用することにより本明細書に組み込まれる。
相違がある場合、本明細書におけるいずれの定義も含めて本出願が優先する。
さらに、ゲノム研究所（The Institute for Genomic Research）（ＴＩＧＲ）（www.tigr.org）および／または米国バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）（www.ncbi.nlm.nih.gov）によって管理されるものなどの公共のデータベースへの登録に対応する受託番号を引用するいずれのポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列も、その全内容が引用することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (17)

  1. 下記化合物：
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    またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含んでなる、医薬組成物。
  3. 追加的な活性薬剤をさらに含んでなる、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病もしくはそれらの合併症の治療方法、または対象におけるインスリン感受性を高める方法。
  5. 請求項２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病もしくはそれらの合併症の治療方法、または対象におけるインスリン感受性を高める方法。
  6. 細胞を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含んでなる、細胞においてサーチュイン−１活性を増強する方法。
  7. 細胞を請求項２に記載の医薬組成物と接触させる工程を含んでなる、細胞においてサーチュイン−１活性を増強する方法。
  8. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、代謝機能不全の治療方法。
  9. 請求項２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、代謝機能不全の治療方法。
  10. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、ＳＩＲＴ１発現または活性の減少に起因する疾患または障害の治療方法。
  11. 前記ＳＩＲＴ１発現または活性の減少に起因する疾患または障害が、限定されることなく、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 老化もしくはストレスに関連する疾患、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性紅斑性狼瘡および眼炎症から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 請求項２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、ＳＩＲＴ１発現または活性の減少に起因する疾患または障害の治療方法。
  14. 前記ＳＩＲＴ１発現または活性の減少に起因する疾患または障害が、限定されることなく、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌または炎症性疾患から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 老化もしくはストレスに関連する疾患、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、癌（cance）または炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、座瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、ＣＯＰＤ、全身性紅斑性狼瘡および眼炎症から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、乾癬の治療方法。
  17. 請求項２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、乾癬の治療方法。
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