CN115518062B - Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途 - Google Patents
Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115518062B CN115518062B CN202211072331.7A CN202211072331A CN115518062B CN 115518062 B CN115518062 B CN 115518062B CN 202211072331 A CN202211072331 A CN 202211072331A CN 115518062 B CN115518062 B CN 115518062B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phellopterin
- diseases
- stat3
- cancer
- treating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 42
- BMLZFLQMBMYVHG-UHFFFAOYSA-N Phellopterin Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC=C(C)C)=C1OC=CC1=C2OC BMLZFLQMBMYVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 55
- XXARIFJTXNCWNT-UHFFFAOYSA-N Phellopterin Natural products COc1c2C=CC(=O)Oc2c(OC=CC(C)C)c3occc13 XXARIFJTXNCWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 54
- UZXMLGUMBQQVME-UHFFFAOYSA-N Swietenocoumarin B Natural products O1C(=O)C=CC2=C1C(CC=C(C)C)=C1OC=CC1=C2OC UZXMLGUMBQQVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 51
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 title abstract description 43
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 23
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 23
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 abstract description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 25
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 25
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 11
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 11
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 11
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 244000050510 Cunninghamia lanceolata Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010001382 Adrenal suppression Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- -1 c-Met Proteins 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 108040007659 interleukin-33 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000012257 pre-denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OCC(O)COP(O)([O-])=O REULQIKBNNDNDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途。所述STAT信号通路介导的相关疾病包括炎症性疾病、癌症、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病中的至少之一,该药物可用于抑制p‑STAT3的表达或活性,尤其是针对炎症性疾病,其在治疗STAT信号通路介导的相关疾病领域具有广阔的开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及皮肤病中药治疗领域,具体地,本发明涉及一种Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途,更具体地,本发明涉及一种单剂量STAT抑制剂、抑制STAT信号通路的方法和Phellopterin或其盐或其异构体或其氘代物或其前药在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途。
背景技术
STAT(信号转导及转录活化因子)蛋白家族是潜伏的转录因子,发挥着信号转导和转录调控的双重功能。STAT3蛋白是STAT蛋白家族中的一个家族成员,STAT3蛋白受到其上游的生长因子受体酪氨酸激酶、Janus激酶或Src家族激酶等蛋白调控,这些激酶包括但不限于EGFR、JAK、Abl、KDR、c-Met、Src和Her2。正常条件下,这些上游蛋白处于去磷酸化或去活化状态,不能与STAT3发生相互作用。当这些上游蛋白受各种条件影响,在自身被磷酸化或招募JAK类激酶,产生酪氨酸激酶活性时,可以结合STAT3,并将STAT3磷酸化成为磷酸STAT3蛋白(phospho-STAT3,简称p-STAT3)。磷酸化的STAT3形成同源二聚体,可以进入细胞核,改变多种下游基因的转录、表达水平,诱使细胞发生病变。研究表明,STAT3在炎症性疾病、癌症的发生与发展、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病等方面发挥着重要的作用。
因此,亟需开发一种有效治疗STAT信号通路介导的相关疾病的药物。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此,本发明提供了一种Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途,该药物可治疗STAT信号通路介导的相关疾病。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的:
STAT3在癌症的发生与发展、炎症性疾病、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病等方面发挥着重要的作用。示例性地,STAT3通路活性异常与癌症和炎症性疾病密切相关。其中,特应性皮炎(Atopic Dermatitis,AD)是一种慢性、复发性的炎症性皮肤病,常并发支气管哮喘和过敏性鼻炎等,临床表现为局部皮肤皮疹且伴有剧烈瘙痒,其症状与中医古籍所记载的“浸淫疮”、“四弯风”、“奶藓”、“湿疮”相似。有数据表明,该病全球儿童患病率为15%-30%,成人为2%-10%。过去30年。随着环境污染加重及精神压力增大,AD患病率呈逐年递增趋势。
中医学认为AD是内外合邪而发病,内因脾虚胃热、脾肺气虚、心火亢盛,外加感受风、湿、热诸邪相搏于皮肤,日久化热,湿热郁于肌肤腠理而发病,治疗原则为健脾祛湿、清热凉血、活血化瘀,祛风止痒。目前,西医治疗多使用抗组胺药、糖皮质激素、免疫抑制剂,重复使用这些药物会导致肾上腺抑制、皮肤萎缩、变薄和色素损失等危害。中药历史悠久,疗效突出,不良反应小,近年来随着全世界对中医药关注程度的增加,中药在治疗AD方面取得一系列进展,但是对中药单体在特应性皮炎上的应用还需作进一步研究。
特应性皮炎具有慢性、易复发等特点,目前并无特效药物,很多病患使用激素、免疫抑制剂等药物,虽然对病情有所缓解,但是副作用大。因此,急需开发一种安全、副作用小、可稳定缓解上述症状的药物。
然而,发明人经过实验意外地发现,Phellopterin(即为式(1)所示化合物)可抑制STAT3信号通路,有效抑制p-STAT3的表达和/或活性,可用于构建具有低表达量的p-STAT3蛋白的细胞,以便用于后续科研研究。示例性地,采用IL-4诱导角质形成细胞(HaCaT细胞)可提高制p-STAT3的表达,通过Phellopterin干预上述的HaCaT细胞后,下调了HaCaT细胞中p-STAT3的表达,并且还可下调TSLP、IL-33等炎症因子。
此外,发明人意外的发现,Phellopterin可用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病。示例性地,特应性皮炎属于STAT3信号通路介导的相关疾病,发明人将Phellopterin涂抹于特应性皮炎小鼠模型的创面,可降低创面处的表皮层厚度和IgE水平,以及改善炎症细胞浸润,从而达到治疗特应性皮炎。因此,进一步验证了Phellopterin可抑制STAT信号通路,并且还具有治疗STAT信号通路介导的相关疾病的作用,尤其是治疗AD等炎症性疾病;
在本发明的一个方面,本发明提出了一种单剂量STAT抑制剂。根据本发明的实施例,所述单剂量STAT抑制剂包括5~45μg的式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药作为活性成分,优选为10~20μg,
发明人经过实验发现,采用上述单剂量STAT抑制剂可有效抑制STAT信号通路,尤其是抑制p-STAT3的表达或活性。示例性地,正常细胞中含有p-STAT3蛋白,采用本发明的单剂量STAT抑制剂与正常细胞进行接触,可用于构建具有低表达量的p-STAT3蛋白的细胞,以便用于后续科研研究。
在本发明的另一方面,本发明提出了一种试剂盒。根据本发明的实施例,所述试剂盒用于抑制STAT信号通路,所述试剂盒包括:式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药作为活性成分,
根据本发明实施例的试剂盒可有效抑制STAT信号通路。示例性地,采用IL-4诱导角质形成细胞(HaCaT细胞)可提高制p-STAT3的表达,通过Phellopterin干预上述的HaCaT细胞后,下调了HaCaT细胞中p-STAT3的表达,从而有效地抑制了细胞中的STAT信号通路,可用于构建具有特定表达量的p-STAT3蛋白的细胞,以便用于后续科研研究。
根据本发明的实施例,所述式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药的工作浓度为10~30mM,优选为5~20mM。由此,可进一步提高对细胞中STAT信号通路的抑制效果。
在本发明的又一方面,本发明提出了一种抑制STAT信号通路的方法。根据本发明的实施例,所述方法包括:将细胞与式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药进行接触;
发明人经过实验发现,将细胞与式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药进行接触,可抑制细胞内的STAT信号通路,尤其是抑制p-STAT3的表达。因此,采用该方法可用于STAT信号通路介导的相关疾病的体外研究,以及用于非疾病诊断目的的对细胞STAT信号通路进行体外研究。
根据本发明的实施例,所述细胞为具有激活的STAT信号通路的细胞。
根据本发明的实施例,所述STAT信号通路选自STAT3信号通路。
根据本发明的实施例,所述抑制STAT信号通路具有如下至少之一的表现:抑制p-STAT3的表达和/或活性、抑制IL-33的表达和/或活性和抑制TSLP的表达和/或活性。
根据本发明的实施例,在接触体系中,所述式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药的浓度为2~20μM,优选为4~16μM。由此,可进一步有效抑制细胞的STAT信号通路。
根据本发明的实施例,所述接触的时间为12~48h,优选为20~28h。由此,可进一步有效抑制细胞的STAT信号通路。
在本发明的又一方面,本发明提出了一种预防和/或治疗STAT信号通路介导的相关疾病的方法。根据本发明的实施例,向受试者施用药学上可接受量的式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药,
该方法可有效预防或治疗STAT信号通路介导的相关疾病。
需要说明的是,在本文中,“药学上可接受量”可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化,优选为有效量。药学上可接受量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床实验)。所述的因素包括但不限于:所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等;患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。例如,由治疗状况的迫切要求,可每天给予若干次分开的剂量,或将剂量按比例地减少。
根据本发明的实施例,所述STAT信号通路介导的相关疾病为STAT3信号通路介导的相关疾病。发明人通过大量实验发现,本发明的方法可以抑制STAT3信号通路,有效抑制p-STAT3的表达或活性,对STAT3信号通路介导的相关疾病均有很好的治疗作用。
根据本发明的实施例,所述STAT3信号通路介导的相关疾病包括炎症性疾病、癌症、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病中的至少之一。发明人通过大量实验发现,本发明的方法可有效治疗上述种类的STAT3信号通路介导的相关疾病。
根据本发明的实施例,所述炎症性疾病包括炎症性皮肤病、关节炎、炎症性肠病、炎症性肌病和鼻炎中的至少之一。
根据本发明的实施例,所述癌症包括但不限于肝癌、头颈部癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、食道癌、神经胶质瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胆管癌、骨癌、胆囊癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、宫颈癌、黑素瘤、角质形成细胞癌和皮肤癌中的至少之一。
根据本发明的实施例,所述炎症性皮肤病为特应性皮炎。发明人通过大量实验发现,本发明的方法可减少鳞屑含量和表皮层厚度,并且可抑制IL-33和TSLP因子的表达或活性,从而有效治疗特应性皮炎。
需要说明的是,所述化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药的给药途径可针对不同疾病进行调整,可以通过任何常见的途径被给药,只要它可以到达预期的组织。给药的各种方式是可以预期的,包括腹膜、静脉注射、肌肉注射、皮下注射等等,但是本发明不限于这些已举例的给药方式。示例性地,针对癌症疾病可采用静脉注射或皮下注射方式被给药。示例性地,针对炎症性皮肤病可采用涂抹方式被给药。
在本发明的又一方面,本发明提出了一种式(1)所示化合物或其盐或其异构体或其氘代物或其前药在制备药物中的用途,所述药物用于预防和/或治疗STAT信号通路介导的相关疾病,
发明人经过实验过程发现,Phellopterin可以抑制STAT3信号通路,例如有效抑制p-STAT3的表达或活性,从而能够达到治疗STAT信号通路介导的相关疾病的作用,尤其是针对炎症性疾病。因此,Phellopterin或其盐或其异构体或其氘代物或其前药在治疗STAT信号通路介导的相关疾病领域具有广阔的开发前景。
根据本发明的实施例,所述STAT信号通路介导的相关疾病为STAT3信号通路介导的相关疾病。发明人通过大量实验发现,Phellopterin可以抑制STAT3信号通路,有效抑制p-STAT3的表达和/或活性,对STAT3信号通路介导的相关疾病均有很好的治疗作用。
根据本发明的实施例,所述STAT3信号通路介导的相关疾病包括炎症性疾病、癌症、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病中的至少之一。发明人通过大量实验发现,Phellopterin可有效治疗上述种类的STAT3信号通路介导的相关疾病。
根据本发明的实施例,所述癌症包括但不限于肝癌、头颈部癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、食道癌、神经胶质瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胆管癌、骨癌、胆囊癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、宫颈癌、黑素瘤、角质形成细胞癌和皮肤癌中的至少之一。
根据本发明的实施例,所述炎症性疾病包括炎症性皮肤病、前列腺炎、乳腺炎、咽喉炎、胸膜炎、关节炎、炎症性肠病、炎症性肌病和鼻炎中的至少之一。
根据本发明的实施例,所述药物用于抑制p-STAT3的表达和/或活性。发明人通过大量实验发现,含有Phellopterin的药物具有抑制p-STAT3的表达的作用,从而可有效治疗STAT3磷酸化引起的相关疾病,例如AD疾病。
根据本发明的实施例,所述炎症性皮肤病为特应性皮炎。发明人通过大量实验发现,Phellopterin可减少鳞屑含量和表皮层厚度,并且可抑制IL-33和TSLP因子的表达和/或活性,从而有效治疗特应性皮炎。
根据本发明的实施例,所述药物用于减少鳞屑含量。发明人通过大量实验发现,含有Phellopterin的药物具有减少鳞屑含量的作用,从而可有效治疗AD疾病。
根据本发明的实施例,所述药物用于减少表皮层厚度。发明人通过大量实验发现,含有Phellopterin的药物具有减少表皮层厚度的作用,从而可有效治疗AD疾病。
根据本发明的实施例,所述药物用于抑制IL-33因子的表达和/或活性。发明人通过大量实验发现,含有Phellopterin的药物具有抑制IL-33因子的表达的作用,从而可有效治疗AD疾病。
根据本发明的实施例,所述药物用于抑制TSLP因子的表达和/或活性。发明人通过大量实验发现,含有Phellopterin的药物具有抑制TSLP因子的表达的作用,从而可有效治疗AD疾病。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解,其中:
图1为本发明实施例1中Western Blotting的检测结果,其中,-表示未添加Phellopterin或IL-4,+表示添加Phellopterin或IL-4;
图2为本发明实施例1中qRT-PCR的检测结果,其中,****表示P<0.0001;
图3为本发明实施例2中正常组、模型组和治疗组治疗十天后拍照结果;
图4为本发明实施例2中正常组、模型组和治疗组治疗后的IgE水平结果,其中,****表示P<0.0001;
图5为本发明实施例2中正常组、模型组和治疗组治疗后的HE染色结果;
图6为本发明实施例2中正常组、模型组和治疗组治疗后的表皮层厚度结果,其中,****表示P<0.0001;
图7为本发明实施例2中正常组、模型组和治疗组治疗后的免疫组化结果,Ct表示正常组。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地,在本发明的描述中,除非另有说明,“多个”的含义是两个或两个以上。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
在本文中,术语“包含”或“包括”为开放式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
在本文中,术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生,并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况,以及其中未发生该事件或状况的情况。
在本文中,术语“治疗”是指用于指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的,和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病,包括:(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生;(b)抑制疾病,例如阻滞疾病发展;或(c)缓解疾病,例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药,包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解,下面的实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明实施例中的使用的HaCaT细胞来源于人类皮肤角质形成细胞的细胞系,占表皮细胞的80%以上,是评价皮肤刺激性的经典细胞模型。
需要说明的是,卡泊三醇(MC903)一种人工合成的维生素D3类似物,局部使用MC903可引起小鼠AD样皮疹,其症状具体表现为红斑、肥厚伴有鳞屑。MC903是近年来常见用来构建AD样小鼠模型的药物,其所诱导的病状稳定且与人体所发病症最为接近,此模型的建立有助于探索AD基础药物治疗的机制。
实施例1:Phellopterin对角质形成细胞增殖的影响
1、实验材料
1.1细胞来源:人永生化角质形成细胞(HaCaT)来源于成都大学肿瘤生物学与创新药物研究中心。
1.2珊瑚菜内酯(Phellopterin)溶液制备:Phellopterin(2543-94-4)购自MedChem Express公司。取1mg Phellopterin,13000rpm离心5min使Phellopterin粉末沉于管底,用100%DMSO经涡旋使其充分溶解,配制成浓度为20mM的母液溶液备用,分装标记好后-80℃保存备用。
1.3溶液配制:
细胞完全培养基配制:DMEM高糖培养基(84%)、胎牛血清(15%)、青霉素-链霉素双抗溶液(1%)。
细胞冻存液:细胞完全培养基(90%)、二甲基亚砜DMSO(10%)。
2、实验方法
1)采用细胞完全培养基将HaCaT细胞进行复苏和传代培养,采用显微镜观察细胞生长状态及密度,选择长势良好的细胞(细胞密度长至80%以上)在无菌环境中进行铺板操作。
2)用无菌PBS清洗步骤1)得到的细胞的表面后,用胰酶进行消化处理,使贴壁细胞脱落,充分吹打混匀制成HaCaT细胞悬液。
3)将步骤2)得到的HaCaT细胞悬浮液按每孔0.5mL种至24孔板内,轻轻拍打孔板四周使细胞均匀分布在孔内,然后将孔板继续放至37℃、5%CO2的细胞培养箱培养,待24孔板中细胞贴壁且密度达到80%后,进行后续换液加药处理。
4)IL-4诱导:从-80℃冰箱取出IL-4,初始浓度为100μg/mL,立即用细胞完全培养基稀释至工作浓度为50ng/mL,然后将其加入至步骤3)得到的24孔板的20个孔中,添加400μl体积,作为实验组或阳性对照组。并且,用细胞完全培养基替代稀释后的IL-4,并加入等体积的细胞完全培养基至步骤3)得到的24孔板的另外4个孔中,作为阴性对照组(即为不经过IL-4诱导)。
5)加药干预:将母液浓度为20mM的Phellopterin从-80℃冰箱取出,用100%DMSO将Phellopterin分别稀释至工作浓度为0μM(即为阳性对照组)、2μM、4μM、8μM和16μM,然后分别加入至实验组中,每种浓度加入4个孔。然后用含有0.1%DMSO的细胞完全培养基加入阴性对照组中。将24孔板放回37℃、5%CO2的细胞培养箱中继续培养24h。
3、Western Bloting
3.1蛋白提取
1)配制裂解液:RIPA裂解液:PI(Protease Inhibitor):甘油磷酸钠的体积比为90:10:1。
2)上样缓冲液:50μl二硫苏糖醇(DTT)和950μl溴酚蓝,混合均匀后放置在-20℃冰箱备用。
3)将步骤2中的24孔板从细胞培养箱中取出,去掉细胞完全培养基后,每孔加入80μL裂解液,收集到EP管内然后置于冰上,待所有样品收集完毕后,每管加入20μL上样缓冲液,100℃条件下加热至管内液体粘稠,保存于-20℃。
3.2电泳
1)主要试剂配制:
10%APS:称取1g过硫酸铵,溶解于纯水中,配置成10ml的溶液,分装保存在-20℃冰箱,备用。
电泳缓冲液:三羟甲基氨基甲烷(Tris base)30g、甘氨酸144g、十二烷基磺酸钠(SDS)10g,定容至1L,室温放置,备用。
转膜缓冲液:甘氨酸28.8g、Tris base 6g、甲醇400ml,定容至2L,室温放置,备用。
10×TBS溶液:氯化钠88g、Tris base 24g、浓盐酸13ml,定容至1L,室温放置,备用。
1×TBST溶液:量取100ml 10×TBS溶液与1ml 20%吐温混合,定容至1L,室温放置,备用。
封闭液:称取1g脱脂奶粉,溶于20ml的1×TBST溶液中,室温放置,备用。
抗体稀释液:称取1g的BSA,溶于20ml的1×TBST中,4℃冰箱保存备用。
2)抗体配制:
3)配制10%SDS-PAGE分离胶、上样电泳、湿转、封闭,封闭结束后将PVDF膜按目标蛋白切分,放入孵育盒内,加入一抗(上表抗体1-5),将膜完全浸润,4℃孵育过夜,回收一抗。1×TBST缓冲液洗涤5次,每次5min,再将对应的二抗(即为抗体序号6-7)加入孵育盒中,室温孵1h后,用1×TBST缓冲液洗涤5次,每次5min。
4)显影:在洗好的膜上滴加ECL发光液,在蛋白免疫印迹仪器中曝光。
4、实时定量PCR
1)提取RNA:从细胞培养箱中拿出步骤2中的24孔板,吸去孔板中的细胞完全培养基后,加入TRIzol裂解液,每孔250μl。充分吹打待TRIzol裂解液粘稠后,转移到已标记的无酶EP管中,加入50μl氯仿,涡旋振荡2次、每次10s,然后在4℃下离心,13000rpm条件下离心10min。吸取上层无色液体至无酶的EP管中,加入150μl异丙醇,涡旋振荡2次、每次10s,混合均匀后放置常温沉淀15min。沉淀完成后4℃下离心,13000rpm条件下离心10min,离心结束后EP管底部可见白色沉淀。吸去上清液后加入70%的低温酒精洗涤,在4℃下离心,13000rpm条件下离心5min,吸去上清,重复洗涤2次。置于生物安全柜中风干。风干后加入30μl无酶水溶解,使用超微量分光光度计测RNA浓度。
2)反转录:反转录试剂盒(R333-01,Vazyme,Nanjing,China)体系:4.5μl无酶水、2μl5×All-in-one qRT SuperMix、0.5μl Enzyme Mix、3μl步骤1)的RNA,混合均匀后,放入PCR仪,50℃,15min;85℃,5s进行反转录,得到DNA模板。
3)qRT-PCR:先将Primer干粉用无酶水溶解,然后配制反应体系。反应体系为5μlMasterMix(SYBR Green)+0.3μl F引物+0.3μl R引物+5μl DNA模板,设置3个复孔。实时荧光定量PCR仪参数设置为预变性95℃,15min;变性95℃、15s,退火60℃、20s,延伸72℃、45s,50循环。所用到的引物序列如下:
TSLP F引物 | CATGGGTGAATAAGGGCTTC |
TSLP R引物 | CATGGGTGAATAAGGGCTTC |
IL-33F引物 | AGTCTCAACACCCCTCAAATG |
IL-33R引物 | CTTTTGTAGGACTCAGGGTTACC |
GAPDH F引物 | TGAAGGTCGGAGTCAACG |
GAPDH R引物 | TGGGTGGAATCATATTGGAAC |
5、实验结果
以HaCaT细胞为研究对象,将Phellopterin四种浓度(0μM、2μM、4μM、8μM和16μM)作用于IL-4诱导的角质形成细胞后,每组4个孔,其中,0μM作为阳性对照组,其余作为实验组,阴性对照组中不添加Phellopterin;然后将阴性对照组、阳性对照组和实验组分别经蛋白提取、电泳、湿转、孵育一抗、二抗、显影后的Western Blotting结果如图1所示。
对蛋白表达各个条带进行分析发现,经Phellopterin作用后,与阳性对照组相比,四个浓度Phellopterin处理的HaCaT细胞TSLP、IL-33蛋白表达量均降低。以上结果表明Phellopterin对HaCaT细胞TSLP、IL-33蛋白的表达具有抑制效果,并且具有浓度依赖性。
qRT-PCR结果用GraphPad Prism 8软件进行数据分析,结果如图2所示。结果显示Phellopterin干预后HaCaT细胞TSLP和IL-33的mRNA水平明显下降。其中,使用GraphPadPrism 8软件对实验结果进行数据分析,以均数±标准差(SD),在进行ANOVA方差分析后,检验显著性水平α=0.05(P<0.05认为差异有统计学意义,反之则认为无统计学意义;图中的显著性用星号表示:***p<0.001,****p<0.0001)。
实施例2:Phellopterin对特应性皮炎小鼠创面愈合的影响
1、材料
1.1实验试剂及耗材
序号 | 名称 | 生产厂家 |
1 | MC903(S3739) | selleckchen |
2 | 卡波姆 | 广州康乔汉普药业有限公司 |
3 | 免疫组化试剂盒 | 中杉金桥PV-9000 |
4 | 苏木素染液 | 中杉金桥ZLI-9610 |
5 | 中性树脂 | Biosharp Bl704A |
6 | ELISA | Elabscience |
1.2免疫组化抗体
1.3实验动物
C57BL/6小鼠购自成都药康生物科技有限公司,SPF级6周♂共21只,喂给SPF级饲料,可自由饮食。
1.3.1药物制备
1)MC903工作液:将5mg的MC903(S3739,selleckchen)干粉13000rpm离心3min后加入242.363μl的无水乙醇,配置成50mM的母液,分装标记好后保存在-20℃。每次取1μl 50mM的MC903加入999μl的无水乙醇,配制成50μm的工作浓度。
2)Phellopterin基质:分别取1μl、3μl、9μl浓度为20mM的Phellopterin溶液(其中,10.0g卡波姆凝胶中Phellopterin的含量分别为5μg、15μg、45μg)与10.0g已经溶胀好的卡波姆凝胶充分混匀,标记好后用锡箔纸包裹避光保存在4℃冰箱备用。
3)空白基质:按照3μl DMSO与10.0g卡波姆凝胶的比例混合均匀,作为空白凝胶基质,标记好后用锡箔纸包裹保存在4℃冰箱备用。
2、实验方法
2.1特应性皮炎小鼠模型的建立
35只小鼠在12h明/暗周期、温度25℃,湿度55%的恒温恒湿环境下按标准条件饲养三天以适应环境,然后随机分成三组,分别为对照组(又称Ct组或正常组)7只,模型组(MC903组)7只,每个治疗组(MC903+Phellopterin组)7只、共3个治疗组。除对照组外,模型组和治疗组的老鼠用移液枪吸取20μl 50μm的MC903均匀涂抹在耳部,分两次进行,即耳朵内部和外部各10μl,在周一、周三、周五同一时间段进行刺激,持续三周。对照组涂抹等量不含MC903的无水乙醇在小鼠耳部,每天观察老鼠耳部状况,做好记录。
与图3的模型组结果类似,三周后,模型组和实验组小鼠皮肤均出现明显的特应性皮炎表型和病理特征。
2.2给药方案
模型建立之后,治疗组使用Phellopterin基质涂抹,正常组和模型组使用空白基质涂抹,每日早晚用药两次,间隔10h,每次涂抹200μl/耳;其中,3个治疗组分别为治疗组1、治疗组2和治疗组3,治疗组1、治疗组2和治疗组3使用的Phellopterin基质分别为10.0g卡波姆凝胶中Phellopterin的含量分别为5μg、15μg、45μg。模型组和治疗组在给药期间的周一、周三、周五继续涂抹20μl 50μm的MC903以维持特应性皮炎症状,且涂抹时间与治疗时间间隔5h。持续十天后,对各实验组小鼠耳部拍照,结果如图3。需要说明的是,3个治疗组的试验结果相近,因此本实施例中均只提供治疗组2(10.0g卡波姆凝胶中Phellopterin的含量为15μg)的检查结果进行展示。
如图3所示,MC903模型组小鼠皮肤出现明显的特应性皮炎表型,如耳部皮肤干燥厚度增加伴有明显的鳞屑出现;Phellopterin治疗组小鼠耳部皮肤厚度明显变薄并且鳞屑减少。
上述结果显示Phellopterin对特应性皮炎有治疗作用。
眼球取血后,将血液样本置于冰上30min使其凝固便于收集血清,采集的血清使用ELISA试剂盒立即测定IgE含量,所得结果用GraphPad Prism 8软件进行数据分析,结果如图4。同时采集皮肤损伤样本,固定在福尔马林溶液中,24h后,将福尔马林溶液倒掉,加入70%乙醇浸泡,石蜡包埋后备苏木精—伊红染色及免疫组化检测。
如图4所示,Phellopterin对MC903诱导的特应性皮炎样小鼠模型的IgE水平有明显改善。
2.3苏木精—伊红染色(HE染色)
取石蜡包埋样本进行苏木精—伊红染色,并在光学显微镜下观察成像,结果见图5。
如图5所示,Phellopterin对MC903诱导的特应性皮炎样小鼠模型的炎症细胞浸润有明显改善。
测量不同实验组小鼠耳部表皮层厚度,用GraphPad Prism 8软件进行数据分析,结果见图6。
如图6所示,Phellopterin对MC903诱导的特应性皮炎样小鼠模型的表皮层厚度有明显改善。
以上结果显示,Phellopterin对MC903诱导的特应性皮炎样小鼠模型的表皮层厚度、IgE水平以及炎症细胞浸润有明显的改善作用。
2.4免疫组化
准备对照组、模型组、治疗组小鼠耳部石蜡包埋组织切片,二甲苯、无水乙醇、PBS等溶液,进行烤片、脱蜡、酒精洗涤、抗原修复、灭活内源性过氧化物酶、封闭、孵育一抗、孵育二抗、DAB显色、苏木素复染、中性树脂封片等操作。待中性树脂风干后在显微镜下观察,拍摄照片保存,结果如图7所示。
如图7所示,TSLP、IL-33、IL-4、STAT3、p-STAT3在MC903诱导的特应性皮炎样小鼠模型的表皮层中的表达水平显著升高,经过Phellopterin治疗后TSLP、IL-33、IL-4、STAT3、p-STAT3表达水平均有明显降低。
上述试验结果进一步提示,Phellopterin通过STAT3通路来调节相应炎症因子的表达。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (3)
1.Phellopterin作为唯一活性成分在制备治疗特应性皮炎的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的药物是减少鳞屑含量的药物。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的药物是减少表皮层厚度的药物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211072331.7A CN115518062B (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211072331.7A CN115518062B (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115518062A CN115518062A (zh) | 2022-12-27 |
CN115518062B true CN115518062B (zh) | 2024-03-22 |
Family
ID=84698184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211072331.7A Active CN115518062B (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115518062B (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104587509A (zh) * | 2014-02-19 | 2015-05-06 | 朱乃根 | 一种复方红豆杉药物多功能焙篓 |
CN107207496A (zh) * | 2013-05-13 | 2017-09-26 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 作为沉默调节蛋白调节剂的取代的桥环脲类似物 |
CN114099495A (zh) * | 2021-11-29 | 2022-03-01 | 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 | 珊瑚菜内酯及sirt1的上调剂在制备促进炎症疾病创面愈合的药物中的应用 |
WO2022090819A1 (en) * | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Ice-P Life, S.L. | Non-toxic furocoumarin-rich plant extracts and related compositions for use as antimicrobial substance or medicament and other therapeutic uses |
-
2022
- 2022-09-02 CN CN202211072331.7A patent/CN115518062B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107207496A (zh) * | 2013-05-13 | 2017-09-26 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 作为沉默调节蛋白调节剂的取代的桥环脲类似物 |
CN104587509A (zh) * | 2014-02-19 | 2015-05-06 | 朱乃根 | 一种复方红豆杉药物多功能焙篓 |
WO2022090819A1 (en) * | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Ice-P Life, S.L. | Non-toxic furocoumarin-rich plant extracts and related compositions for use as antimicrobial substance or medicament and other therapeutic uses |
CN114099495A (zh) * | 2021-11-29 | 2022-03-01 | 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 | 珊瑚菜内酯及sirt1的上调剂在制备促进炎症疾病创面愈合的药物中的应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DONG LI等.Coumarins from the roots of Angelica dahurica cause anti‑allergic inflammation.《EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE》.2017,第14卷874-880. * |
Yanni Lai等.Ganghuo Kanggan Decoction in Influenza: Integrating Network Pharmacology and In Vivo Pharmacological Evaluation.《Frontiers in Pharmacology》.2020,第11卷1-18. * |
吉庆等.白芷的化学成分及药理作用研究进展.《食品与药品》.2020,第22卷(第6期),5-10. * |
白雪等.白芷有效成分在抗肿瘤方面的研究进展.《延安大学学报》.2020,第18卷(第2期),90-92. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115518062A (zh) | 2022-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113116918B (zh) | 靶向PCSK9的microRNA在治疗LDLC相关代谢性疾病中的应用 | |
Toyono et al. | MicroRNA-29b overexpression decreases extracellular matrix mRNA and protein production in human corneal endothelial cells | |
Zhang et al. | Effect of Mitofusin 2 on smooth muscle cells proliferation in hypoxic pulmonary hypertension | |
US10772887B2 (en) | Anti-HTLV-1 drug and therapeutic agent for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) | |
Lan et al. | Macrophage migration inhibitory factor (MIF) promotes rat airway muscle cell proliferation and migration mediated by ERK1/2 and FAK signaling | |
Gu et al. | miR‐370 inhibits the angiogenic activity of endothelial cells by targeting smoothened (SMO) and bone morphogenetic protein (BMP)‐2 | |
JP2023060336A (ja) | アルツハイマー病についての同調させた細胞周期遺伝子発現試験および関連治療法 | |
Han et al. | miRNA-124-3p targeting of LPIN1 attenuates inflammation and apoptosis in aged male rats cardiopulmonary bypass model of perioperative neurocognitive disorders | |
CN115518062B (zh) | Phellopterin在制备用于治疗STAT信号通路介导的相关疾病药物中的用途 | |
CN113584173A (zh) | lncRNA SLC25A21-AS1在作为食管鳞癌标志物中的应用 | |
Yang et al. | Cardioprotective effect of NRG-4 gene expression on spontaneous hypertension rats and its mechanism through mediating the activation of ErbB signaling pathway | |
Wang et al. | Buyang Huanwu Decoction Ameliorates Bleomycin‐Induced Pulmonary Fibrosis in Rats via Downregulation of Related Protein and Gene Expression | |
WO2020113877A1 (zh) | E2f6抑制剂的功能与用途 | |
CN113461675B (zh) | 一种针对skp2的小分子抑制剂tak-491及其应用 | |
CN112716940A (zh) | 卡格列净在制备治疗与stat6蛋白相关疾病的药物中的应用 | |
CN107699616B (zh) | Fibulin-3作为靶点在制备防治银屑病的药物中的应用 | |
CN112516318A (zh) | Cul4b在二型糖尿病治疗中的应用 | |
CN110694067A (zh) | 一种抑制血管生成素样蛋白8的物质的应用 | |
Lin et al. | Effects of miR-939 and miR-376A on ulcerative colitis using a decoy strategy to inhibit NF-κB and NFAT expression | |
CN111909167B (zh) | 一种哌啶并噻吩衍生物及其在制备治疗银屑病的药物中的应用 | |
Yang et al. | Sema3F downregulates p53 expression leading to axonal growth cone collapse in primary hippocampal neurons | |
CN114917217B (zh) | 磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用 | |
CN111557947A (zh) | 田蓟苷在制备提高LXR-α的表达的药物中的应用 | |
CN117144008B (zh) | 三阴性乳腺癌生物标志物及其应用 | |
CN115531369B (zh) | 用于缓解肾脏疾病与器官纤维化的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |