CN112645805A - 一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，首先合成1,3,5‑(N‑烷基‑N‑烷氧基)苯三甲酰胺，再用还原剂还原得到均苯三甲醛；该反应操作安全，步骤简捷，产物单一，反应体系处理简单，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好条件；生产过程中避免了剧毒试剂和贵金属试剂的使用，污染排放较轻，对环境友好，符合国家产业政策。

Description

一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法
技术领域
本发明涉及一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
均苯三甲醛是有机合成中的关键中间体，因其结构中存在三个性质相同且方向不同的羰基，在树状分子、共价有机骨架材料、有机分子笼等化合物的合成中有着重要应用。此外，均苯三甲醛衍生的查尔酮类化合物具有较大结构柔性，可与多种受体结合，表现出抗炎、抗病毒、抗肿瘤等生物学活性(Pharm.Res.1998,15,39；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1813；Med.Chem.2003,46,2813)。由于均苯三甲醛中多个醛基的存在，给合成增加了难度，提高了生产成本。纯度为98％的均苯三甲醛售价通常在2000元/克以上，限制了该化合物的广泛应用。
目前制备均苯三甲醛主要有以下三条路径：(1)以均三甲苯为初始反应物溴化制得1,3,5-三(二溴甲基)苯，再制备均苯三甲醛。该方法需要使用剧毒和腐蚀性的液溴作为反应物，操作复杂且危险性较大，产率往往也较低。(2)使用四(三苯基膦)钯催化还原均苯三甲酸制备均苯三甲醛，还原剂为2,2_二甲基丙酸酐和氢气(Nagayama Kazuhiro,ShimizuIsao,Yamamoto Akio,Bulletin of the Chemical Society of Japan,2001,74,1803)。该反应需要使用贵金属催化剂，导致成本较高，不利于大规模生产。(3)由均苯三甲酸或均苯三甲酸酯还原得到均三苄醇，再催化氧化制备均苯三甲醛。该方法经历先还原后氧化的过程，原子经济性较低，且氧化步骤一般使用铬酸盐，具有潜在的环保问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在步骤繁琐、成本高等问题，提供一种环保无毒、成本低、收率高、合成路线短、简捷有效的合成均苯三甲醛的方法。
本发明具体的技术方案为：
一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，包括以下步骤：
S1、合成1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺；
S2、1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺用还原剂还原得到均苯三甲醛。
具体制备方法如下：
S1、1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺的合成：
将酰胺化试剂R1NH(OR2)和碱溶解在有机溶剂中，在0±5℃条件下缓慢加入1,3,5-苯三甲酰氯，1,3,5-苯三甲酰氯与酰胺化试剂和碱的摩尔比分别为：1:3～5和1:6～8，室温反应6～12小时，分离纯化产物，得到1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺。
所使用1,3,5-苯三甲酰氯为商业化试剂，或由1,3,5-苯三甲酸制备。
所述酰胺化试剂为R1NH(OR2)或其盐，其中R1、R2为烷基，优选甲基。
所述碱为：吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺，优选4-二甲氨基吡啶。
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷。
S2、均苯三甲醛的合成
在有机溶剂中，1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺与还原剂以1:3～7的摩尔比在0±5℃条件下混合，室温搅拌反应1～24小时；用TLC检测反应进程，淬灭，萃取，有机相干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得目标产物均苯三甲醛。
所述还原剂为红铝、氢化铝锂、氢氯二茂锆，优选红铝。
所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或多种，优选甲苯。
本发明与现有技术相比具有以下的优点：
(1)本发明中的核心步骤为温勒伯酰胺1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺的氢化还原制备均苯三甲醛，反应选择性高。
(2)本发明中温勒伯酰胺的制备条件温和，操作简便，且收率高。
(3)本发明步骤简捷，操作安全，产物单一，反应体系处理简单，易于提纯，有较高的工业应用潜力。
附图说明
图1为实施例的1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺的1H-NMR谱图；
图2为实施例的1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺的13C-NMR谱图；
图3为实施例的1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺的红外FT-IR谱图；
图4为实施例的均苯三甲醛的1H-NMR谱图；
图5为实施例的均苯三甲醛的13C-NMR谱图；
图6为实施例的均苯三甲醛的红外FT-IR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明均苯三甲醛的制备作进一步的说明，以下实施例仅是本发明的优选实施方式，对于本发明领域的其他技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可根据具体情况做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应该视为本发明的保护范围之内。
本发明的制备方法的反应过程为：
Figure BDA0002852402630000031
(一)1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺的制备
实施例1
在250mL烧瓶中依次加入N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(3.07g,0.0315mol)、4-二甲氨基吡啶DMAP(7.70g,0.063mol)、二氯甲烷(30mL)，于0℃下将混合物充分搅拌后缓慢滴加溶有1,3,5-苯三甲酰氯二氯甲烷溶液(1,3,5-苯三甲酰氯1.77mL,0.01mol,二氯甲烷10mL)，滴加完毕后升至室温反应12小时。TLC检测，待反应完全后，用饱和碳酸钠溶液(50mL)淬灭反应，加入质量浓度5％的HCl溶液(50mL)酸化，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)；合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液蒸馏除去溶剂，柱层析分离得白色固体(2.88g)，收率84％。
图1中，8.11ppm、3.55ppm与3.37ppm的峰分别与产物苯环上的H、产物甲氧基上的H与产物甲基上的H相对应。图2中，167.18ppm、132.78ppm、129.37ppm、60.23ppm和32.54ppm的峰分别与产物羰基碳、苯环上连接酰胺的碳、苯环上未连接任何基团的碳、甲氧基上的碳和甲基上的碳相对应。图3中，2931cm-1、1637cm-1和1378cm-1出现特征峰分别证明产物结构有C-O键、酰胺和甲基。以上证实合成的1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺为纯的目标化合物。
实施例2
在250mL烧瓶中依次加入N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(3.07g,0.0315mol)、三乙胺(8.76mL,0.063mol)、二氯甲烷(30mL)，于0℃下将混合物充分搅拌后缓慢滴加溶有1,3,5-苯三甲酰氯二氯甲烷溶液(1,3,5-苯三甲酰氯1.77mL,0.01mol,二氯甲烷10mL)，滴加完毕后升至室温反应12小时。TLC检测，待反应完全后，用饱和碳酸钠溶液(50mL)淬灭反应，加入质量浓度5％的HCl溶液(50mL)酸化，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)；合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液蒸馏除去溶剂，柱层析分离得白色固体(2.70g)，即为1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺。收率80％。
实施例3
在250mL烧瓶中依次加入N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(3.07g,0.0315mol)、吡啶(5.07mL,0.063mol)、二氯甲烷(30mL)，于0℃下将混合物充分搅拌后缓慢滴加溶有1,3,5-苯三甲酰氯的二氯甲烷溶液(1,3,5-苯三甲酰氯1.77mL,0.01mol,二氯甲烷10mL)，滴加完毕后升至室温反应12小时。TLC检测，待反应完全后，用饱和碳酸钠溶液(50mL)淬灭反应，加入质量浓度5％的HCl溶液(50mL)酸化，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)；合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液蒸馏除去溶剂，柱层析分离得白色固体(1.64g)，即为1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺。收率49％。
(二)均苯三甲醛的制备
实施例4
在100mL三口烧瓶中，将实施例1中制备的1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺(1.018g,0.003mol)溶于甲苯(20mL)中，冷却至0℃，将红铝溶液(3.35mL,0.012mol)置于恒压滴液漏斗中缓慢加入反应体系中，待滴加结束后升至室温搅拌反应6小时；用TLC检测，待原料彻底反应完全后，在冰盐浴冷却下将反应混合物加入冰水(50mL)中淬灭反应，再加入质量浓度5％的HCl溶液(20mL)酸化，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取；合并有机相。用无水Na2SO4干燥，过滤，将滤液蒸馏除去溶剂，柱层析分离得白色固体(0.27g)，即为目标产物均苯三甲醛，收率55％。
在图4中，10.28ppm和8.72ppm的峰分别与产物醛基上的H和产物苯环上的H相对应。在图5中，190.95ppm、138.07ppm和134.22ppm的峰分别与产物醛基的碳、苯环上连接醛的碳和苯环上未连接任何基团的碳相对应。在图6中，3057cm-1和1739cm-1出现特征峰分别证明产物结构有＝C-H键和醛。以上证实合成的均苯三甲醛为纯目标化合物。
实施例5
在100mL三口烧瓶中，将1,3,5-(N-甲基-N-甲氧基)苯三甲酰胺(1.018g,0.003mol)溶于甲苯(20mL)中，冷却至0℃，将氢化铝锂(0.4554g,0.012mol)分批次缓慢加入反应体系中，结束后升至室温搅拌反应6小时；用TLC检测，待原料彻底反应完全后，在冰盐浴冷却下在反应混合物加入冰水(0.45mL)中淬灭反应，再加入15％NaOH溶液(0.45mL)搅拌，而后加入冰水(1.35mL)，最后加入过量无水硫酸镁室温下搅拌。过滤，滤渣用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤；收集滤液。将滤液蒸馏除去溶剂，柱层析分离得白色固体(0.13g)，即为目标产物均苯三甲醛，收率27％。

Claims (8)

1.一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、合成1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺；
S2、1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺用还原剂还原得到均苯三甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：步骤S1的具体步骤为：在有机溶剂中，1,3,5-苯三甲酰氯、酰胺化试剂与碱以1:3～5：6～8的摩尔比于0±5℃混合，室温的条件下反应6～12小时，分离得1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：所述酰胺化试剂为R1NH(OR2)或其盐，其中R1、R2为烷基。
5.根据权利要求2所述的一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：所述碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：步骤S2的具体步骤为：在有机溶剂中，1,3,5-(N-烷基-N-烷氧基)苯三甲酰胺与还原剂以1:3～7的摩尔比在0±5℃条件下混合，室温搅拌反应1～24小时，淬灭，萃取，有机相干燥、过滤、浓缩、柱层析分离得目标产物均苯三甲醛。
7.根据权利要求6所述的一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的一种由温勒伯酰胺制备均苯三甲醛的方法，其特征在于：所述还原剂为红铝、氢化铝锂、氢氯二茂锆中的一种或多种。
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