JP2017531648A5

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Publication number: JP2017531648A5
Application number: JP2017518131A
Authority: JP
Filing date: 2015-10-02
Publication date: 2018-11-08
Anticipated expiration: 2035-10-02

Claims

式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：

［式中、
−Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^ｇ）−、−Ｎ（Ｒ^ｆ）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｆ）−、−Ｎ（Ｒ^ｆ）−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^ｆ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｆ）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＳＯ−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＣＨ_２−、ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＳＯ−、−ＣＨ_２−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^ｇ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^ｇ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｆ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^ｆ）−、−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ_３）₋−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｚはメチレンを表し；
Ｅは、式（Ｅａ）及び（Ｅｂ）の群から選択される縮合複素芳香環系を表し、

ここで式中アスタリスク（＊）は、前記分子の残りの部分へのＥの結合部位を表し；
Ｒ^１は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＨＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｅ、−ＣＯＲ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒ^ｂ）Ｒ^ｅ；或いはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキルアリール、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ_４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ_４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いはＲ^１は１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−を表し；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−ＯＲ ^ａ；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^３及びＲ^４は独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^５及びＲ^８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ^ａ、又はＣ_１−６アルキルスルフォニル；或いは１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^６及びＲ^７は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_１〜６アルコキシを表し；
Ｒ^１２は水素又はＣ_１〜６アルキルを表し；
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素又はトリフルオロメチル；又はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いは
Ｒ^ｂとＲ^ｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）チアジナン−４−イルから選択される複素環部位を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、水素；或いはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｆは水素；或いはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、或いはＣ_３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；並びに
Ｒ^ｇは水素；或いはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ_１〜６）アルキル、又は−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いは
Ｒ ^ｇは−ＣＯ−（Ｃ _３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ _２ −（Ｃ _３〜７）シクロアルキル、−ＳＯ _２ −（Ｃ _３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ _２ −アリール又は−ＳＯ _２ −ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく；或いはＲ^ｇはヘテロアリール又は（Ｃ_２〜６）アルコキシカルボニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい］。
Ｒ^１２が水素を表す、請求項１記載の化合物。
式（ＩＢ）で表される請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：

［式中
Ｚ，−Ｘ−Ｑ−，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^ｇ及びＲ^ｆは請求項１記載の通りである］。
式（ＩＣ）で表される請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：

［式中
Ｚ，−Ｘ−Ｑ−，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^ｇ及びＲ^ｆは請求項１記載の通りである］。
Ｘ−Ｑ−は、−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ_２−；或いは−Ｎ（Ｒ^ｇ）−，−Ｎ（Ｒ^ｆ）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ^ｆ）−ＳＯ_２−，Ｏ−ＣＨ_２−，−，ＣＨ_２−Ｓ−，−ＣＨ_２−ＳＯ−，−ＣＨ_２−ＳＯ_２−，−Ｎ（Ｒ^ｇ）−ＣＨ_２−，−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ_３）₋，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−又は−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−を表し、これらの基のいずれもが場合により置換されていてもよく；
Ｒ^ｆは水素；又は１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し；及び
Ｒ^ｇは水素；又はＣ_１−６アルキル，−ＣＯ−（Ｃ_１−６）アルキル，−ＳＯ_２−（Ｃ_１−６）アルキル，−ＣＯ−（Ｃ_３−７）ヘテロシクロアルキル，−ＳＯ_２−（Ｃ_３−７）シクロアルキル，−ＳＯ_２−アリール，−ＳＯ_２−ヘテロアリール，ヘテロアリール或いは（Ｃ_２−６）アルコキシカルボニルを表し，これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
-Ｘ−Ｑ−は−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ−ＣＮ）−，−Ｓ−，−ＳＯ−，ＳＯ_２−，−ＮＨ−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ_３）−，−Ｎ（ＳＯ_２−ＣＨ_３）−，−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）−，−Ｎ［（ＣＯ−ＣＨ_２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ［ＣＯ−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）］−，−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＯＯＨ），−Ｎ［（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル］−，−Ｎ（ＳＯ_２−ピリジン−３−イル）−，−Ｎ−（ＳＯ_２−シクロプロピル）−，−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−，−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）−，−Ｎ（ＳＯ_２−フェニル）−，−Ｎ［ＳＯ_２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）］−，-ＮＨ−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＦ_３）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＨ_２−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２）−ＣＯ−，−Ｎ（ＣＤ_３）−ＣＯ−，−ＮＨ−ＣＨ_２−，−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＦ_３）−，−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−，−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−，−Ｎ（ＳＯ_２−ＣＨ_３）−ＣＨ_２−，−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−，−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（ＣＨ_３）−，Ｏ−ＣＨ（ＣＦ_３）−，−ＣＨ（ＣＯＯＣ_２Ｈ_５）−Ｓ−，−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−，−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−，−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２）−Ｓ−，−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−Ｓ−，−Ｏ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−，−Ｎ［Ｓ（Ｏ）_２−（ピリジン−１Ｈ−２−オン）］，−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−，−Ｎ（ピリミジニル）−，−Ｎ（ＣＯＯＣ_２Ｈ_５）−，−Ｓ（＝Ｎ−ＣＮ）−，-Ｎ（ＳＯ_２−ＣＨ_３）−又は-Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）−ＣＯ−である、請求項５に記載の化合物。
-Ｘ−Ｑ−は−Ｎ（Ｒ^ｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表し、及びＲ^ｆは請求項５に記載の通りである、請求項５に記載の化合物。
式（ＩＩＢ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：

［式中
Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７，Ｒ^８，及びＲ^ｆは請求項１に記載の通りである］。
Ｒ^１がハロゲン又はシアノ；或いはアリール，ヘテロアリール，（Ｃ_３−７）シクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ_３−７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ_４−９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール，（Ｃ_３−７）ヘテロシクロアルキル，（Ｃ_３−７）ヘテロシクロアルケニル，又は（Ｃ_３−７）ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し，これらの基のいずれかは１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１がアリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも１つ又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が水素又はハロゲンを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５はハロゲン，−ＯＲ ^ａ，ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；及び
Ｒ^ａはＣ_１−６アルキルを表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^６は水素，ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^７は水素又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８は水素，ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
式（ＩＩＢ−Ａ）で表される請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：

［式中
Ｒ^１は請求項１０の定義通りであり；
Ｒ^２は請求項１１の定義通りであり；
Ｒ^５は請求項１４の定義通りであり；及び
Ｒ^ｆは請求項５の定義通りである］。
Ｒ^１が以下の式（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）及び（ｖ）で表される基、並びに式（ｉａ），（ｉｂ），（ｉｉａ），（ｉｉｉａ），（ｉｖａ），（ｖａ）及び（ｖｂ）で表されるそれらのそれぞれの対応する塩からなる群から選択される置換されたヘテロアリールを表す、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物：

［式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残り部分に対するＲ^１の結合部位を表し；
Ｒ^１０は水素又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１１はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈを表し；
Ｍ^１は一価カチオンを表し；及び
Ｍ^２は二価カチオンを表す］。
式（ＩＩＢ−ＡＢ−Ａ）で表される請求項１８記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩：

［式中
Ｒ^９はアミノ（Ｃ_１−６）アルキル，ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル，又は（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルを表し；
Ｒ^１０は水素又はＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^２，Ｒ^５及びＲ^ｆは請求項１８の定義通りであり；及び
Ｗは請求項１９の定義通りである］。
ＷがＮを表す、請求項１９又は２０に記載の化合物。
Ｒ^１０が水素を表す、請求項１９又は２０に記載の化合物。
Ｒ^９が２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルを表す、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ^２がフルオロを表す、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５がジフルオロメトキシを表す、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｆが水素を表す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
治療に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が示される障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
炎症性又は自己免疫疾患、神経性又は神経変性障害、疼痛又は侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、或いは腫瘍学的障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いその薬学的に許容される塩を含む組成物。
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物。
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が示される障害の治療及び／又は予防に有用な医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いその薬学的に許容される塩の使用。
炎症性又は自己免疫障害、神経性又は神経変性障害、疼痛又は侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、或いは腫瘍学的障害の治療に有用な医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いその薬学的に許容される塩の使用。