JP2017526738A - 局所用組成物およびそれを使用する方法 - Google Patents

局所用組成物およびそれを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般に、局所用組成物およびそれを使用する方法に関する。

Description

（関連出願）
本出願は、ここに引用することにより本明細書の一部をなすものとする。２０１３年８月２１日提出の米国仮出願第６１／８６８，１３９号明細書および２０１３年８月８日提出の米国仮出願第６１／８６３，５４１号明細書の利益および優先権を主張すると共に、２０１４年８月８日提出の国際出願第ＵＳ２０１４／０５０３４５号の利益および優先権を主張する。
（政府支援の陳述）
本発明は、米国国防総省により与えられた契約番号第Ｗ８１ＸＷＨ−１１−Ｃ−００２９号および国立衛生研究所により与えられた助成番号第５Ｒ４３ＡＩ０９６５６９号に基づく政府支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、一般に、局所用組成物およびそれを使用する方法に関する。
創傷の治癒、例えば治癒速度などに有利な局所用組成物が望まれ得る。しかしながら、創傷の治癒に役立つことができる局所用組成物を決定することは、困難であり得る。
また、水分(moisture)感受性の医薬有効成分(ＡＰＩ: active pharmaceutical ingredients)は、局所送達されるときに、難問を提示し得る。ＡＰＩを疎水性局所用組成物中に組み入れることによって、適切な保存安定性(shelf life stability)をもたせることができるものの、水分が活性化剤である場合に、この安定性が薬物を送達する能力を減じ得る。
本発明は、局所用組成物およびそれを使用する方法を提供することによって、当技術分野における従前の欠点に対処することができる。
本発明の第１の態様は、混和した親水性組成物および疎水性組成物を含む局所用組成物である。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、一酸化窒素放出性の医薬有効成分をさらに含む。
本発明の第２の態様は、疎水性基剤、両親媒性化合物または乳化剤の少なくとも１種、ポリマー、多価アルコール、および水を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、共溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、一酸化窒素放出性の医薬有効成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、緩衝液をさらに含み、任意選択的に約３から約９のｐＨに緩衝されている。
本発明のさらなる態様は、自己乳化性の混和物を含む局所投与用の組成物を含む。
本発明の別の態様は、親水性組成物を含む第１の組成物；および疎水性組成物を含む第２の組成物を含むキットを含む。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、医薬有効成分を含む。
本発明のさらなる態様は、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子(diazeniumdiolate modified macromolecule)を含有する疎水性組成物からの一酸化窒素の放出を増大させる方法であって、疎水性組成物と約４から約８のｐＨを有する親水性組成物とを混和して、混和物を形成するステップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含む方法を含む。
本発明の別の態様は、疎水性組成物中でジアゼニウムジオレート修飾の高分子を安定に保存し、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子から一酸化窒素を放出する方法を含む。いくつかの実施形態は、疎水性組成物と親水性組成物とを混和して、混和物を形成することを含み、疎水性組成物はジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含み、親水性組成物は約４から約８のｐＨを有する。
本発明のさらなる態様は、局所用抗微生物性(topical antimicrobial composition)の組成物を生成する方法であって、疎水性組成物と約４から約８のｐＨを有する親水性組成物とを混和して、混和物を形成するステップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含む方法を含む。
本発明の別の態様は、創傷の治癒速度を増加させる方法であって、約４から約８のｐＨを有する混和物を局所的に適用するステップを含む方法を含む。
本発明の前述のおよびその他の態様を、本明細書に記載の他の実施形態を含めて、以下でより詳細に説明する。
図１は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏（１．８％ｗ／ｗ ＮＯ）を含有する異なる製剤からのＮＯ放出のグラフである。 図２は、治療適用後４日目および７日目の合わせたＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ ＢＡＡ １６８６細菌数のグラフである。 図３は、治療適用後４日目および７日目の合わせたＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ ＢＡＡ １６８６細菌数のグラフである。 図４は、治療適用後４日目および７日目のＡ．バウマニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）細菌数のグラフである。 図５は、治療適用後４日目および７日目の黄色ブドウ球菌細菌数のグラフである。 図６は、治療適用後４日目および７日目のＣ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）細菌数のグラフである。 図７は、３つの混和物のそれぞれについての経時の累積一酸化窒素（ＮＯ）放出のグラフである。 図８は、３つの混和物のそれぞれについての経時のリアルタイムＮＯ放出のグラフである。 図９は、２つの軟膏のそれぞれについての経時の累積一酸化窒素（ＮＯ）放出のグラフである。 図１０は、２つの軟膏のそれぞれについての経時のリアルタイムＮＯ放出のグラフである。 図１１は、水に包囲されている、ＡＰＩを包含する油滴の例示的な図である。
以下に、本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明は、異なる形態で実施することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されない。これらの実施形態は、本開示が綿密かつ完全となり、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提示されている。
本明細書にて本発明の説明に使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみが目的であり、本発明を限定することを意図したものではない。本発明の説明および添付の特許請求の範囲では、文脈がそうではないことを明確に示さない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数形をも含むことが意図される。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。通常使用される辞書において定義されるものなどの用語は、本出願の文脈および関連技術におけるそれらの意味と一貫した意味を有するものと解釈されるべきであり、本明細書で明らかにそう定義されるのでない限り、理想化されたまたは過度に形式的な意味で解釈されるべきではないことがさらに理解されよう。本明細書にて本発明の説明において使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみが目的であり、本発明を限定することを意図したものではない。本明細書で言及した全ての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体において参照によって組み込まれる。用語において矛盾が生じる場合、本明細書が支配する。
また本明細書にて「および／または」は、列挙された関連項目の１つまたは複数のあらゆる可能な組合せ、および選択的に解釈された場合には組合せの欠如（「または（ｏｒ）」）を指し、包含する。
文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に記載の本発明の多様な特徴を、任意の組合せで使用することができることが具体的に意図される。さらに、本発明はまた、本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せを除外または省略することができることを企図している。例えば、明細書に複合体が成分Ａ、ＢおよびＣを含むという記載がある場合、Ａ、ＢまたはＣのいずれか、またはこれらの組合せを省略し、排除することができることが具体的に意図される。
本明細書にて、「から本質的になる」という移行句（および文法上の変形）は、記載された物質またはステップ「および特許請求された発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないもの」を包含するものと解釈されるべきである。Ｉｎ ｒｅ Ｈｅｒｚ、５３７ Ｆ．２ｄ ５４９、５５１−５２、１９０ Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ． ４６１、４６３（ＣＣＰＡ １９７６）（強調は原文のまま）を参照されたい。ＭＰＥＰ第２１１１．０３条もまた参照されたい。したがって、「から本質的になる」という用語は、本明細書にて、「含む」と同義であると解釈されるべきではない。
「約」という用語は、本明細書にて、量または濃度などの測定可能な値について言及するとき、特定された値と同様に特定された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらに±０．１％の変動値を包含することが意図される。例えば、Ｘが測定可能な値である場合の「約Ｘ」は、ＸならびにＸの±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらに±０．１％の変動値を含むことが意図される。測定可能な値について本明細書で提示される範囲は、その中の任意の他の範囲および／または個々の値を含み得る。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書では局所用組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本発明に係る局所用組成物は、混和物を含む。「混和物(admixture)」は、本明細書にて、少なくとも２種の異なる組成物の組合せを指すものである。いくつかの実施形態では、少なくとも２種の異なる組成物は、混和性(miscible)であり得る。特定の実施形態では、混和物という用語は、使用または適用時直近まで、互いに実質的に隔離されて保持される少なくとも２種の異なる組成物を指す。ある特定の実施形態では、混和物という用語は、薬剤師調剤製品など、調剤時まで互いに実質的に隔離されて保持される少なくとも２種の異なる組成物を指す。いくつかの実施形態では、混和物中に存在する１つまたは複数の組成物は、混和物中に存在する１つまたは複数の他の組成物から実質的に隔離されて保持され得る。混和物という用語は、例えば成分を組み合わせて組成物を作ることなどによって、組成物または製品の製造時に作られる組成物を指すことを意図しない。混和物を形成するために、２種以上の異なる組成物、例えば、２、３、４、５、６、７、またはそれ超の組成物を組み合わせることは、２種以上の異なる組成物を混合すること、ブレンドすること、接触させること、同じ領域または部分に適用すること、乳化させることなどによって達成され得る。２種以上の異なる組成物を組み合わせることは、化学反応を誘導するために実施され得る。組成物は、１つもしくは複数の成分の量もしくは濃度、１つもしくは複数の成分の種類（例えば、化学組成）、および／または１つまたは複数の成分の存在および／もしくは欠如において別の組成物と異なり得る。
本発明に係る混和物は、混和物中に存在する別の組成物および／または成分の特性を調節する少なくとも１種の組成物を含み得る。調節される特性は、混和物が存在しない場合の組成物および／または成分の特性と比較され得る。例えば、混和物は、別の組成物（すなわち、第２の組成物）のｐＨおよび／または別の組成物（すなわち、第２の組成物）中の医薬有効成分（ＡＰＩ）の放出を調節する少なくとも１種の組成物（すなわち、第１の組成物）を含み得る。本明細書にて、ＡＰＩの放出は、ＡＰＩそれ自体の放出および／またはＡＰＩからの１つもしくは複数の活性剤の放出（例えば、プロドラッグがＡＰＩであり、薬物の活性形態が放出され得る場合）を指す。例えば、ＡＰＩが一酸化窒素放出性のＡＰＩである実施形態では、ＡＰＩ放出への言及は、ＡＰＩからの一酸化窒素の放出を指し得る。混和物のｐＨは、第２の組成物が第１の組成物と混和していない場合の第２の組成物のｐＨと比較され得る。混和物からのＡＰＩの放出は、混和物が存在しない場合のＡＰＩの放出（すなわち、個々のＡＰＩ成分の放出および／または第２の組成物が第１の組成物と混和していない場合の第２の組成物からのＡＰＩの放出）と比較され得る。
「調節する(modulate)」、「調節すること」、「調節」およびこれらの文法上の変形は、本明細書にて、混和物が存在しない場合の特性と比較した本発明に係る混和物における特性（例えば、ｐＨおよび／またはＡＰＩの放出）における増加または減少を指す。本明細書にて、「増加する(increase)」、「増加する」、「増加した」、「増加すること」という用語および同様の用語は、混和物が存在しない場合の特性と比較した、少なくとも約５％、１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれ超の特性（例えば、ｐＨおよび／またはＡＰＩの放出）における上昇を示す。本明細書にて、「減少する(reduce)」、「減少する」、「減少した」、「減少」という用語および同様の用語は、混和物が存在しない場合の特性と比較した、少なくとも約５％、１０％、２５％、３５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％またはそれ超の特性（例えば、ｐＨおよび／またはＡＰＩの放出）における減少を指す。
いくつかの実施形態では、混和物は、少なくとも２種の組成物（すなわち、第１の組成物および第２の組成物）を含み得る。第１の組成物は、第２の組成物のｐＨおよび／または第２の組成物中に存在するＡＰＩの放出を調節し得るか、またはその逆である。２種の組成物を含む混和物を例示のために本明細書で説明したが、混和物は、２種超の異なる組成物、例えば、これらに限定されないが、２、３、４、５、６、７、またはそれ超の組成物を含み得ることが理解される。混和物中に存在する組成物の１つまたは複数は、混和物中の別の組成物の特性を調節し得る。調節される特性は、同じ特性または異なる特性であり得る。いくつかの実施形態では、混和物中の２種以上の異なる組成物が、混和物中の別の組成物のある特性を共に調節し得る。
本発明に係る混和物は、第１の組成物中の少なくとも１種の成分を第２の組成物中の少なくとも１種の成分に直接的および／または間接的に曝露することによって形成され得る。例えば、混和物は、対象に局所適用する前、最中および／または後に、第１の組成物と第２の組成物とを混合することおよび／または組み合わせることによって形成することができる。混和物は、少なくとも２種の異なる組成物から調製され得るとしても、単相を含み得る。混和物を形成するための第１の組成物と第２の組成物との直接的な曝露のさらなる例は、第２の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用した後、第１の組成物の１つまたは複数の層を対象に適用することによって、またはその逆によって、起こり得る。間接的な曝露は、第２の組成物を対象に適用した後、布、包帯、ガーゼ等であるがこれらに限定されない基材を通して第１の組成物を対象に適用することによって、またはその逆によって起こり、混和物を形成し得る。
ある特定の実施形態では、混和物は、自己乳化性であり得る。特定の実施形態では、自己乳化性の混和物は、水を含む第１の組成物ならびに油、両親媒性剤および／または乳化剤を含む第２の組成物を含む。乳化剤の例は、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン類；レシチン；Ｔｗｅｅｎ ８０ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５、８１、８５、１２０およびソルビタンエステル、脂肪酸、脂肪族アルコール、ラノリン、ラノリンアルコール、ヒマシ油（天然または水添）、またはアルキルベンゼンの他のポリオキシエチレン付加物を含むポリエトキシル化化合物などの界面活性剤；ならびにこれらの任意の組合せを含む。
自己乳化性の混和物は、混和物の少なくとも２種の組成物を組み合わせた後、自発的エマルション（例えば、最低限の機械的エネルギーを加えて、または機械的エネルギーを加えずに）を形成し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、自発的エマルションを形成するために、熱を要求および／または必要としないだろう。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、最低限の機械的力および／または外力を加えるか、全く加えずに、化学反応を介して自発的に乳化して、自発的エマルションを形成し得る。例えば、自己乳化性の混和物は、対象および／または第三者によって、その手で混和物の少なくとも２種の組成物を混合することによって、形成され得る。いくつかの実施形態では、最低限の機械的力は、混和物の少なくとも２種の組成物を乳化させるのに十分な剪断力を提供し得る。いくつかの実施形態では、混和物の少なくとも２種の組成物を乳化させる最低限の機械的力は、約１ｓ−１から約５，０００ｓ−１の範囲、例えば、約１０ｓ−１から約２００ｓ−１、約１００ｓ−１から約１０００ｓ−１、約５００ｓ−１から約３０００ｓ−１、または約１０ｓ−１から約２５００ｓ−１などの範囲の剪断速度を有し得る。
自己乳化性の混和物は、エマルションを形成すると、単相を含有し得るかつ／または単相であり得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、粗エマルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションであり得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、非分離性もしくは連続エマルションおよび／または均一組成物であり得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、親水性成分中に疎水性成分を封入し得る。図１１に例示するように、いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、水または親水性相に包囲された油または疎水性相の液滴を含有し得、液滴はＡＰＩを封入し得る。
いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、疎水性組成物と親水性組成物とを組み合わせると、形成され得る。いくつかの実施形態は、疎水性組成物が、少なくとも１種の疎水性基剤（例えば、１、２、３、４、またはそれ超の疎水性基剤）、両親媒性化合物、および／または共溶媒を含むこと、ならびに親水性組成物が、水、湿潤剤、および／またはポリマーを含むことを含む。いくつかの実施形態では、親水性組成物はハイドロゲルであり得る。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、ＡＰＩ、例えば、ＮＯ放出性のＡＰＩ等を含み得る。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、組成物が自己乳化性組成物であるかどうかに関して決定因であり得る。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、親水性を有する成分、例えば、強親水性のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）等を含まないだろう。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、１５超の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する成分を含まない。
いくつかの実施形態では、混和物は、連続エマルション（すなわち、非分離性エマルション）である。いくつかの実施形態では、混和物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくはそれ超の日数、または１、２、３、４、５、６、もしくはそれ超の週数、または１、２、３、４、５、６、もしくはそれ超の月数の間、連続エマルションのままであり得るかつ／または単相であり続け得る。いくつかの実施形態では、混和物は、組成物を対象に適用するのに十分な期間、連続エマルションであり得る。組成物の２種以上の部分を組み合わせて１日以内に２つ以上の相に分離する組成物は、自己乳化性の混和物および／または連続エマルションであるとは考えられない。
いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、１００μｍ超の液滴サイズ（例えば、直径）を有し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、約１００μｍ以下、例えば、これらに限定されないが、約９０μｍ、７０μｍ、５０μｍ、３０μｍもしくはそれ未満、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の液滴サイズを有し得るエマルションを形成または生成し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、１μｍ超の液滴サイズを有し得るエマルションを形成または生成し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、約４００ｎｍ以下、例えば、これらに限定されないが、約３００ｎｍ、２００ｎｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍもしくはそれ未満、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の液滴サイズを有し得るナノエマルションを形成または生成し得る。いくつかの実施形態では、自己乳化性の混和物は、サイズが実質的に均一な液滴を含み得る。
混和物中の第１の組成物は、第２の組成物中に存在するＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの放出を調節するように構成され得る。いくつかの実施形態では、第１および第２の組成物を含む混和物が形成されたとき、第１の組成物中に存在する水が、第２の組成物と接触して、第２の組成物中に存在するＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの放出を調節し得る。代替的にまたは加えて、いくつかの実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物中の第２の組成物のｐＨを調節することによって、第２の組成物中に存在するＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの放出を調節し得る。いくつかの実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物中の第２の組成物に水を供給するように構成され得るかつ／または混和物中の第２の組成物のｐＨを調節するように構成され得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、ＡＰＩ（例えば、ＮＯ放出性のＡＰＩ）の溶解度を増大させ得るかつ／またはＡＰＩもしくはＡＰＩの活性構成成分（例えば、ＮＯ）のバイオアベイラビリティを増強させ得る。
本発明の発明者らは、十分なＮＯ放出をもたらす、水（すなわち、親水性相）と油（すなわち、疎水性相）とのエマルションを含む混和物を調製できることを予期せず発見した。本発明者らによって、疎水性組成物と親水性組成物とを組み合わせると、単相を有する混和物を調製できること、またそのような組成物が十分なＮＯ放出をもたらすことができることがさらに予期せず発見された。本明細書に記載の自己乳化性の混和物もまた、本発明者らによって予期せず発見された。
本発明に係る混和物は、混和物中に存在するＡＰＩについての特定の放出パターンをもたらし得る。ＡＰＩ放出パターンは、ある期間にわたって放出されたＡＰＩの量もしくは濃度および／またはある期間にわたる混和物からのＡＰＩの放出の速度を比較することによって、決定することができる。いくつかの実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２種の異なる組成物は、特定のＡＰＩ放出パターンをもたらすように選択される。そのＡＰＩ放出パターンは、特定の損傷、疾患、障害、または治療適応にとって望ましいものであり得る。いくつかの実施形態では、混和物は、混和物中に存在するＡＰＩの特定の放出パターンをもたらすように構成され得る。
いくつかの実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２種の異なる組成物は、約ｐＨ１１未満、例えば、これらに限定されないが、約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、またはそれ未満のｐＨを有する混和物を提供するように選択され得る。いくつかの実施形態では、混和物中に存在する少なくとも２種の異なる組成物は、約ｐＨ４超、例えば、これらに限定されないが、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、またはそれ超のｐＨを有する混和物を提供するように選択され得る。ある特定の実施形態では、混和物ｐＨは、約ｐＨ４から約ｐＨ１１、例えば、これらに限定されないが、約ｐＨ４から約ｐＨ９、約ｐＨ７から約ｐＨ９、約ｐＨ４から約ｐＨ８、ｐＨ７から約ｐＨ１０、または約ｐＨ５から約ｐＨ７の間であり得る。いくつかの実施形態では、混和物中に存在する組成物の少なくとも１種が、混和物のｐＨを特定のｐＨ範囲内に維持し得る。混和物のｐＨは、経時で変動し得、このことが混和物からのＡＰＩの放出速度を経時で変動させ得る。ｐＨが経時で変化する混和物については、混和物のｐＨは、組み合わせた後約３０分以内、いくつかの実施形態では、組み合わせた後約１０分以内、いくつかの実施形態では、組み合わせて２分後に測定され得る。いくつかの実施形態では、混和物のｐＨは、組み合わせた後、約５分、３０分、１時間、および／または２４時間で測定され得る。
本発明に係る混和物は、混和物からのＡＰＩの即時放出および／または混和物からのＡＰＩの持続放出をもたらし得る。本明細書にて、即時放出は、混合して４時間以内におけるＡＰＩの５０％以上の放出を指し、持続放出は、混合して４時間以内におけるＡＰＩの５０％未満の放出を指す。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、混和物が存在しない場合の組成物中のＡＰＩの放出および／または効力と比較して、混和物のｐＨを特定のｐＨ範囲内に維持することによって、放出されるＡＰＩの量および／または混和物中の少なくとも１種の組成物中に存在するＡＰＩの効力を増大させることができる。ある特定の実施形態では、混和物のｐＨは、ｐＨ９未満に維持される。
混和物中に存在するＡＰＩは、ある期間にわたって混和物から実質的に連続的に放出され得る。「実質的に連続的に(substantially continuously)」、およびその文法上の変形は、本明細書にて、平均してＡＰＩの放出が、対象に全体的な有益効果を与えるような、その期間の全てまたは一部の間の混和物からのＡＰＩの放出を指す。したがって、ＡＰＩが放出されていない１つまたは複数の短い、断続的なおよび／または定期的な期間が存在し得るが、ＡＰＩが対象に与える全体的な有益効果は存続する。いくつかの実施形態では、混和物は、ある期間にわたって実質的に連続的なＡＰＩ放出パターンをもたらし、治療有効量のＡＰＩをその期間にわたってもたらし得る。いくつかの実施形態では、放出されるＡＰＩの量および／またはＡＰＩ放出速度は、ある期間にわたって変動し得る。ある特定の実施形態では、混和物は、ＡＰＩについての２つ以上（例えば、２、３、４、５またはそれ超）の放出速度を含み得る。
混和物は、ある期間にわたって実質的に一定なＡＰＩ放出パターンをもたらし得る。「実質的に一定(substantially constant)」は、本明細書にて、ある期間にわたって、平均して、約２０％、１５％、１０％、５％、１％またはそれ未満よりも変動が小さい測定可能な値、例えば、ＡＰＩの量またはＡＰＩ放出速度を指す。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ放出速度は、ある期間実質的に一定であり、別の連続的なまたは不連続な期間にわたって変動し得、またその逆もあり得る。
いくつかの実施形態では、混和物は、急速放出部分および実質的に一定な放出の部分を有するＡＰＩ放出パターンをもたらし得る。急速放出部分は、投与（すなわち、ｔ＝０）から投与後２時間まで、またはその中の任意の範囲、例えば、これらに限定されないが、投与後０から１時間までもしくは投与後０から３０分までに放出されたＡＰＩの量を含み得る。実質的に一定な放出の部分は、急速放出部分の直後から、ＡＰＩの最後の量が放出されるまでに放出されたＡＰＩの量を含み得る。ＡＰＩは、任意の期間、本発明に係る混和物から放出され得る。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも約４時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の間、混和物から放出され得る。混和物から放出されるＡＰＩは、対象に有益な効果を全体としてもたらすかつ／または治療有効量のＡＰＩをその期間にわたってもたらす量で放出され得る。
いくつかの実施形態では、実質的に一定な放出の部分と比較して、より多い量または濃度のＡＰＩが、急速放出部分中に放出され得るか、またはその逆であり得る。いくつかの実施形態では、急速放出部分中に混和物から放出されたＡＰＩの量は、実質的に一定な放出の部分中に放出されたＡＰＩの量と比べて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であり得る。他の実施形態では、実質的に一定な放出の部分中に混和物から放出されたＡＰＩの量は、急速放出部分中に放出されたＡＰＩの量と比べて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値であり得る。
特定の実施形態では、混和物が形成されたかつ／または対象の皮膚に適用されたとき、混和物のｐＨが、約９未満、さらなる実施形態では、約８．５未満、またさらなる実施形態では、約７未満、またさらなる実施形態では、約５から約８の間であるように、混和物中の第１の組成物は、混和物中の第２の組成物のｐＨを調節し得る。いくつかの実施形態では、混和物中の第１の組成物は、混和物のｐＨを所望のｐＨ範囲、例えば、これらに限定されないが、約３から約１１、約３から約９、約４から約７、約４から約６、または約５から約８のｐＨ範囲内に維持および／または安定化するように構成され得る。
本発明に係る混和物は、局所投与に適切であり得る。混和物は、２種以上の異なる組成物から調製または形成され得るが、単相を含み得る。混和物は緩衝され得る。いくつかの実施形態では、混和物は、疎水性組成物および親水性組成物を含み得る。ある特定の実施形態では、疎水性組成物および／または親水性組成物は、単一の作用剤または化合物（すなわち、成分）であり得る。他の実施形態では、疎水性組成物および／または親水性組成物は、２種以上の作用剤または化合物を有する組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、混和物は、ハイドロゲルおよび軟膏を含み得る。ハイドロゲルおよび軟膏は、任意選択的に緩衝される単相を有する混和物を形成し得る。いくつかの実施形態では、混和物は、ハイドロゲルおよび軟膏を含み、混和物はクリームの形態であり得る。いくつかの実施形態では、混和物は、自己乳化性の混和物であり得、ハイドロゲルおよび軟膏を含み得る。
ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、親水性組成物を含む。親水性組成物は、少なくとも１種の親水性成分を含む。親水性組成物は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、クリーム、ハイドロゲル等とすることができる。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、ハイドロゲルの形態である。「ハイドロゲル」は、本明細書にて、ゲルマトリックスおよび水を含む親水性ゲルを指す。水は、親水性組成物の約５０重量％から約９９重量％、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約５５重量％から約９５重量％、約６５重量％から約９５重量％、約７０重量％から約９９重量％、約７５重量％から約９５重量％、約８０重量％から約９０重量％、または約８０重量％から約８５重量％の量で親水性組成物中に存在することができる。
親水性組成物は、本発明に係る混和物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を含むことができる。混和物のｐＨを維持および／または安定化するための手段は、混和物のｐＨを所望のｐＨ範囲内に制御するように構成されることができる。混和物のｐＨを維持および／または安定化するための手段の例は、これに限定されないが、緩衝剤を含む。親水性組成物中に使用することができる緩衝剤の例は、これらに限定されないが、酢酸／酢酸塩緩衝剤；塩酸／クエン酸塩緩衝剤；クエン酸リン酸塩緩衝剤；リン酸塩緩衝剤；クエン酸／クエン酸塩緩衝剤；乳酸緩衝剤；酒石酸緩衝剤；リンゴ酸緩衝剤；グリシン／ＨＣｌ緩衝剤；食塩緩衝剤、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、トリス−ＨＣｌ、ＮａＣｌ、Ｔｗｅｅｎ緩衝生理食塩水（ＴＮＴ）、リン酸緩衝生理食塩水／Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（ＰＢＴ）およびこれらの混合物；カコジル酸塩緩衝剤；バルビタール緩衝剤；トリス緩衝剤；ならびにこれらの任意の組合せを含む。
緩衝剤は、約５ｍｍｏｌから約２モルまたはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約１０ｍｍｏｌから約１モル、約１００ｍｍｏｌから約７５０ｍｍｏｌ、または約２００ｍｍｏｌから約５００ｍｍｏｌの濃度で親水性組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、親水性組成物の約０．１重量％から約２０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約０．１重量％から約１０重量％、約１重量％から約１５重量％、約１０重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％、または約１重量％から約５重量％の量で親水性組成物中に存在することができる。
いくつかの実施形態では、親水性組成物は、リン酸塩緩衝剤を含み得る。リン酸塩緩衝剤の例は、少なくとも１種のリン酸塩、例えば、これらに限定されないが、リン酸ナトリウム（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸アルミニウムナトリウム）、リン酸カリウム（例えば、第一リン酸カリウムおよび第二リン酸カリウム）、ルビジウムリン酸塩、セシウムリン酸塩、およびアンモニウムリン酸塩、ならびに／または少なくとも１種のリン酸、例えば、これらに限定されないが、ピロリン酸、三リン酸、およびオルトリン酸を含み得る。親水性組成物は、リン酸塩の約５ｍｍｏｌから約１モルまたはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約１０ｍｍｏｌから約７５０ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌから約５００ｍｍｏｌ、または約２００ｍｍｏｌから約４００ｍｍｏｌの総リン酸塩濃度を有し得る。ある特定の実施形態では、親水性組成物は、親水性組成物の約１重量％から約２０重量％、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約１重量％から約１５重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％から約２０重量％、約５重量％から約１０重量％、約１重量％から約５重量％、または約４重量％から約８重量％の量で存在するリン酸塩緩衝剤を有し得る。
ある特定の実施形態では、親水性組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤の例は、これらに限定されないが、クエン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、コハク酸、リンゴ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびこれらの任意の組合せを含む。緩衝剤は、親水性組成物の約０．０１重量％から約５重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約０．０５重量％から約３重量％、約１重量％から約４重量％、または約１．５重量％から約３．５重量％の量で本発明に係る親水性組成物中に存在することができる。
いくつかの実施形態では、親水性組成物は、緩衝液および／または緩衝剤を含まないか、実質的に含まない。いくつかの実施形態では、親水性組成物は無緩衝(unbuffered)である（すなわち、親水性組成物のｐＨは緩衝液および／または緩衝剤で安定化されない）。
したがって、ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、任意選択的に緩衝される親水性組成物、例えば、これに限定されないが、ハイドロゲルを含むことができる。親水性組成物は、ｐＨ依存性であり得る。親水性組成物は、少なくとも約４から約８、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約４から約７、約５から約６、約５から約８、または約６から約８の緩衝能を有するように構成され得る。親水性組成物は、混和物のｐＨを、親水性組成物のｐＨの約０．５以上のｐＨ単位、例えば、約１、２、または３ｐＨ単位以内に維持および／または安定化するように構成され得る。混和物のｐＨは、混和物が形成されたかつ／または混和物の適用部位（例えば、対象の皮膚および／または創床）にあるときに、維持および／または安定化され得る。例えば、約５のｐＨを有する親水性組成物を含む混和物が、さらなる組成物を用いて形成され、対象の皮膚に適用されたとき、親水性組成物が、混和物のｐＨを、親水性組成物ｐＨの約０．５ｐＨ単位以内に維持および／または安定化する（すなわち、親水性組成物は、約４．５から５．５のｐＨ範囲内に混和物のｐＨを維持し得る）ように構成され得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約ｐＨ３から約ｐＨ６、約ｐＨ３から約ｐＨ５、約ｐＨ３から約ｐＨ４、約ｐＨ４から約ｐＨ８、約ｐＨ４から約ｐＨ７、約ｐＨ４から約ｐＨ６、約ｐＨ５から約ｐＨ７、約ｐＨ５から約ｐＨ６、約ｐＨ６から約ｐＨ７のｐＨ範囲、またはその中の任意の他の範囲内に混和物のｐＨを維持および／または安定化するように構成され得る。混和物はこのように適用部位（例えば、創床）に特定のｐＨをもたらし得、このことが、混和物が存在しない場合の適用部位のｐＨを増加または減少させ得る。
本発明に係る親水性組成物は、任意の適切なｐＨ、例えば、約１以上（例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４）のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約３から約８またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、約３から約４または約４から約６の範囲内のｐＨを有するように構成され得る。ある特定の実施形態では、親水性組成物は、約５のｐＨを有するように構成され得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は緩衝され得る。
親水性組成物は、天然および／または合成ポリマーを含み得る。ポリマーの例は、これらに限定されないが、キトサンおよびキチンなどの多糖；荷電セルロースおよび薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)その塩；アクリル酸、例えば、ポリアクリルポリマー、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリル酸、Ｏｈｉｏ、ＷｉｃｋｌｉｆｆｅのＬｕｂｒｉｚｏｌから商標ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）で市販されているポリアクリル酸ポリマー、およびこれらの混合物；ならびにこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、荷電セルロースまたは薬学的に許容されるその塩を含む。荷電セルロースまたは薬学的に許容されるその塩の例は、これらに限定されないが、イオン性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルカルボキシメチルセルロース、スルホエチルセルロース、ヒドロキシエチルスルホエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースエトキシレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カラギーナン、キトサン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギネート(propylene glycol aginate)、アルギン酸およびその塩、ならびにこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、カルボキシメチルセルロースおよび／またはその塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、四級化ヒドロキシエチルセルロースエトキシレートを含むことができる。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、キトサンを含むことができる。
ポリマー、例えば、これらに限定されないが、荷電セルロースもしくは薬学的に許容されるその塩は、親水性組成物の約０．１重量％から約１５重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約０．３重量％から約１０重量％、約０．５重量％から約１０重量％、約１重量％から約１０重量％または約１重量％から約５重量％の量で親水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、ポリマー、例えば、これらに限定されないが、荷電セルロースおよび／もしくは薬学的に許容されるその塩（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩）は、親水性組成物の約０．１重量％、０．３重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または１５重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で親水性組成物中に存在することができる。
親水性組成物は、多価アルコールを含み得る。多価アルコールの例は、これらに限定されないが、グリセロール、グリコール類、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール(neopental glycol)、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミオン(ethanolamione)、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ｎ−メチルジエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ソルビトール、アラビトール、エリトリトール、ＨＳＨ、イソマルト、ラクチトールマルチトール、マンニトール、キシリトール、トレイトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、およびこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、グリセロールを含み得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、ヘキシレングリコールなどのグリコールを含み得る。
多価アルコールは、親水性組成物の約１重量％から約３０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約１重量％から約２５重量％、約５重量％から約１５重量％、約５重量％から約２０重量％、約１０重量％から約３０重量％、または約１５重量％から約２５重量％の量で親水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、多価アルコールは、親水性組成物の約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、または３０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で親水性組成物中に存在することができる。
親水性組成物は、保存剤を含み得る。保存剤は、組成物の約０．０１重量％から約２重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、親水性組成物の約０．０５重量％から約１重量％、約０．０５重量％から約０．５重量％、または約０．１重量％から約１重量％の量で親水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、保存剤は、親水性組成物の約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、または２重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の量で親水性組成物中に存在する。
本発明に係る親水性組成物中に存在することができる保存剤の例は、これらに限定されないが、ソルビン酸、安息香酸、メチル−パラベン、プロピル−パラベン、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン(metholisothiazolinone)、ジアゾリジニル尿素、クロロブタノール、トリクロサン、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、クロルヘキシジンジグルコン酸塩、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、アルコール、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、ブロノポール、ブチルパラベン、ブチレン酢酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、二酸化炭素、カチオン性、およびベントナイト、セトリミド、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クエン酸一水和物、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、イソプロピルアルコール、乳酸、モノチオグリセロール、ペンテト酸、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、キシリトール、二酸化硫黄、二酸化炭素、ならびにこれらの任意の組合せを含む。
親水性組成物は、中和剤を含み得る。中和剤は、親水性組成物に約３から約８、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約４から約７または約６から約７のｐＨをもたらすのに十分な量で親水性組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、中和剤は、親水性組成物のｐＨを調整する。本発明のある特定の実施形態では、中和剤は、親水性組成物が、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、もしくは８またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値のｐＨを有するのに十分な量で本発明に係る親水性組成物中に存在し得る。親水性組成物中に存在することができる中和剤の例は、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびこれらの混合物などの塩基；塩酸、クエン酸、酢酸、およびこれらの混合物などの酸；炭酸ナトリウム；トロラミン；トロメタミン；アミノメチルプロパノール；トリイソプロパノールアミン；アミノメチルプロパノール；テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン；ＥＤＴＡ四ナトリウム；ｓｕｔｔｏｃｉｄｅ Ａ；ならびにこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態によれば、親水性組成物は抗微生物性であり得る。親水性組成物は美容上エレガントなものであり得る。「美容的にエレガントな(cosmetically elegant)」は、本明細書にて、粘膜を含み得る皮膚に適用するのに魅力的である組成物を指す。いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚および／または粘膜にとって美容上エレガントであり得る。本発明に係る美容的にエレガントな組成物は、局所適用に適した粘稠度または粘度（例えば、皮膚に塗り広げやすく、垂れない）、局所適用に適した質感（例えば、ざらざらしない滑らかなまたは柔らかい組成物）、皮膚に吸収および／または浸透する能力、ねばねばしないまたはべとべとしない、残留物を残さない、皮膚に良好な感覚を残す、適用後に皮膚を脂性または乾性にしない、という特性の１つまたは複数を有し得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約５，０００ｃＰ（センチポアズ）から約１００，０００ｃＰ、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約１０，０００ｃＰから約５０，０００ｃＰ、約２０，０００ｃＰから約４０，０００ｃＰ、約３０，０００ｃＰから約５０，０００ｃＰ、約５０，０００ｃＰから約１００，０００ｃＰ、または約３０，０００ｃＰから約７５，０００ｃＰの粘度を有し得る。
本発明に係る親水性組成物、例えば、これに限定されないが、ハイドロゲルは、１種または複数の、例えば、これらに限定されないが、２、３、４、またはこれ超の異なる組成物との本発明に係る混和物中で適切であり得る。本発明に係る親水性組成物、例えば、これに限定されないが、ハイドロゲルは、本発明に係る混和物中にあるときに、薬物送達システムおよび／または薬物放出システムとして使用することができる。例えば、親水性組成物は、親水性組成物および第２の組成物を含む混和物が形成および／または投与されたとき、第２の組成物中の医薬有効成分（ＡＰＩ）の放出を調節するように構成され得る。代替的にまたは加えて、親水性組成物は、親水性組成物および第２の組成物を含む混和物が形成および／または投与されたとき、第２の組成物のｐＨを調節するように構成され得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、親水性組成物および第２の組成物を含む混和物が形成および／または投与されたとき、一酸化窒素（ＮＯ）放出性ＡＰＩを含む第２の組成物のｐＨおよび／またはＮＯ放出性のＡＰＩからのＮＯ放出の速度を調節するように構成され得る。ある特定の実施形態では、第２の組成物は、疎水性組成物、例えば、これに限定されないが、軟膏であり得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、それが存在する混和物のｐＨを所望のｐＨ範囲以内に調節するように構成され得る。
本発明に係る混和物は、任意の適切なｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、混和物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、混和物は、約ｐＨ２から約ｐＨ９の範囲内、例えば、約ｐＨ４から約ｐＨ９、約ｐＨ３から約ｐＨ６、約ｐＨ３から約ｐＨ５、約ｐＨ３から約ｐＨ４、約ｐＨ４から約ｐＨ８、約ｐＨ４から約ｐＨ７、約ｐＨ４から約ｐＨ６、約ｐＨ５から約ｐＨ７、約ｐＨ５から約ｐＨ６、約ｐＨ６から約ｐＨ７、約ｐＨ４から約ｐＨ８、もしくは約ｐＨ５から約ｐＨ８、またはその中の任意の他の範囲の範囲内のｐＨを有するように構成され得る。ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、適切なｐＨに緩衝される。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は無緩衝である、かつ／または混和物は、緩衝液および／もしくは緩衝剤を含まないか、実質的に含まない。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、医薬有効成分（ＡＰＩ）を含み得る。任意の適切なＡＰＩまたはＡＰＩの組合せが、本発明に係る混和物中に含まれ得る。ＡＰＩの例は、これらに限定されないが、抗微生物剤、抗アクネ剤、抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、防腐剤、免疫抑制薬、止血剤、血管拡張薬、創傷治癒剤、バイオフィルム形成阻害剤、およびこれらの任意の組合せを含む。ＡＰＩの例は、これらに限定されないが、その全体において参照によって本明細書に組み込まれる、国際出願第ＵＳ２０１３／０２８２２３号に記載のものを含む。いくつかの実施形態では、混和物および／またはＡＰＩは、酸性化亜硝酸塩を含まない。「酸性化亜硝酸塩(acidified nitrite)」は、本明細書にて、一酸化窒素放出の一次機構が、酸の存在下で、亜硝酸塩が三酸化二窒素に還元され、これが一酸化窒素および亜酸化窒素に解離し得るときである、一酸化窒素放出性組成物を指す。
抗微生物剤の例は、これらに限定されないが、ペニシリン類および関連薬、カルバペネム類、セファロスポリン類および関連薬、エリスロマイシン、アミノグリコシド類、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド類、ノボビオシン、ポリミキシン類、リファマイシン類、スペクチノマイシン、テトラサイクリン類、バンコマイシン(vanomycin)、テイコプラニン、ストレプトグラミン類；スルホンアミド類、トリメトプリムおよびその合剤ならびにピリメタミンを含む抗葉酸剤、ニトロフラン類、マンデル酸メテナミンおよび馬尿酸メテナミン、ニトロイミダゾール類、キノロン類、フルオロキノロン類、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パラ−アミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオナミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エベミノマイシン(eveminomycin)、グリコペプチド、グリシルサイクリン(glyclyclycline)、ケトライド類、オキサゾリジノンを含む合成抗細菌薬；イミペネム(imipenen)、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、Ｚｉｒａｃｉｎ、リネゾリド、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ、アズトレオナム、およびメトロニダゾール、エピロプリム(Epiroprim)、サンフェトリネムナトリウム(Sanfetrinem sodium)、、ビアペネム、ダイネマイシン、セフルプレナム、セフォセリス、サンフェトリネムレキセチル(Sanfetrinem celexetil)、セフピロム、メルサシジン(Mersacidin)、リファラジル、Ｋｏｓａｎ、レナペネム、ベネプリム(Veneprim)、スロペネム、リチペネムアコキシル(ritipenam acoxyl)、シクロチアリジン、ミカコシジンＡ、カルモナム、セフォゾプランおよびセフェタメトピボキシルを含む。
局所用抗アクネ剤の例は、これらに限定されないが、アダパレン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシンおよびクリンダマイシンリン酸エステル、ドキシサイクリン、エリスロマイシン；サリチル酸およびレチノイン酸（Ｒｅｔｉｎ−Ａ”）などの角質溶解薬、ノルゲスチメート、有機過酸化物；イソトレチノインおよびトレチノインなどのレチノイド、スルファセタミドナトリウム、およびタザロテンを含む。特定の抗アクネ剤は、アダパレン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン（例えば、クリンダマイシンリン酸エステル）、ドキシサイクリン（例えば、ドキシサイクリンヒクレート）、エリスロマイシン、イソトレチノイン、ノルゲスチメート、スルファセタミドナトリウム、タザロテン、エトレチナートおよびアシトレチン(acetretin)を含む。
抗ヒスタミン剤の例は、これらに限定されないが、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩イソチペンジル塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩等を含む。局部麻酔剤の例は、ジブカイン塩酸塩、ジブカイン、リドカイン塩酸塩、リドカイン、ベンゾカイン、ｐ−ブチルアミノ安息香酸２−（ジエ−エチルアミノ）エチルエステル塩酸塩、プロカイン塩酸塩、テトラカイン、テトラカイン塩酸塩、クロロプロカイン塩酸塩、オキシプロカイン塩酸塩、メピバカイン、コカイン塩酸塩、ピペロカイン塩酸塩、ジクロニンおよびジクロニン塩酸塩を含む。
防腐剤の例は、これらに限定されないが、アルコール、第四級アンモニウム化合物、ホウ酸、クロルヘキシジンおよびクロルヘキシジン誘導体、ヨウ素、フェノール類、テルペン、殺細菌薬、チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、塩化セチルピリジニウム、ユージノールおよびトリメチルアンモニウムブロミドを含む消毒薬を含む。
抗炎症剤の例は、これらに限定されないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）；イブプロフェンおよびナプロキセンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシンなどの酢酸誘導体；メロキシカム、アセトアミノフェンなどのエノール酸誘導体；メチルサリチル酸塩；モノグリコールサリチル酸塩；アスピリン；メフェナム酸；フルフェナム酸；インドメタシン；ジクロフェナク；アルクロフェナク；ジクロフェナクナトリウム；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；プラノプロフェン；フェノプロフェン；スリンダク；フェンクロフェナク；クリダナク；フルルビプロフェン；フェンチアザク；ブフェキサマク；ピロキシカム；フェニルブタゾン；オキシフェンブタゾン；クロフェゾン；ペンタゾシン；メピリゾール；チアラミド塩酸塩；ステロイド、例えば、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ハロベタゾールプロプリオネート(halbetasol proprionate)、ジフロラゾン二酢酸エステル、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンフロ酸エステル、フルチカゾンプロプリオネート、ベタメタゾンジプロピオネート(diproprionate)、トリアムシノロンアセトニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、デソニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンブラエレート(vlaerate)、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンおよび当技術分野において公知の他のもの、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、プレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、フルメタゾン、フルオロメトロン、ベクロメタゾンジプロプリオネート、フルオシノニド、局所用コルチコステロイドを含み、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレート等）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレート等）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンなどの効力のより低いコルチコステロイドの１つであってもよく、クロベタゾールプロピオン酸エステル、安息香酸ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフロラゾン二酢酸エステル、フルオシノニド、モメタゾンフロ酸エステル、トリアムシノロンアセトニドなどの効力のより高いコルチコステロイドであってもよい。
鎮痛剤の例は、これらに限定されないが、アルフェンタニル、ベンゾカイン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ブタンベン、カプサイシン、クロニジン、コデイン、ジブカイン、エンケファリン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、インドメタシン、リドカイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、ニコモルフィン、アヘン、オキシブプロカイン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プラモキシン、プロパラカイン、プロポキシフェン、プロキシメタカイン、スフェンタニル、テトラカインおよびトラマドールを含む。
麻酔剤の例は、これらに限定されないが、フェノールなどのアルコール；安息香酸ベンジル；カラミン；クロロキシレノール；ジクロニン；ケタミン；メントール；プラモキシン；レゾルシノール；トロクロサン(troclosan)；ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカインなどのプロカイン薬；シンコカイン；コカイン；デキシバカイン；ジアモカイン；ジブカイン；エチドカイン；ヘキシルカイン；レボブピバカイン；リドカイン；メピバカイン；オキセサゼイン；プリロカイン；プロカイン；プロパラカイン；プロポキシカイン；ピロカイン；リソカイン；ロドカイン；ロピバカイン；テトラカイン；および誘導体、例えば、ブピバカインＨＣｌ、クロロプロカインＨＣｌ、シクラミン酸ジアモカイン、ジブカインＨＣｌ、ジクロニンＨＣｌ、エチドカインＨＣｌ、レボブピバカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌ、メピバカインＨＣｌ、プラモキシンＨＣｌ、プリロカインＨＣｌ、プロカインＨＣｌ、プロパラカインＨＣｌ、プロポキシカインＨＣｌ、ロピバカインＨＣｌ、およびテトラカインＨＣｌを含む薬学的に許容される塩およびエステルを含む。
止血剤の例は、これらに限定されないが、トロンビン、フィトナジオン、プロタミン硫酸塩、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバキソクロムナトリウムサルファネート(carbaxochrome sodium sulfanate)、ルチンおよびヘスペリジンを含む。
ＡＰＩは、本発明に係る混和物を形成するのに使用される組成物のいずれに存在してもよい。ある特定の実施形態では、混和物を形成するのに使用される少なくとも１種の組成物は、一酸化窒素（ＮＯ）放出性ＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、混和物を形成するのに使用される少なくとも１種の組成物は、ＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩを含有しない。いくつかの実施形態では、混和物を形成するのに使用される組成物は、少なくとも１種のＡＰＩを含み得るが、組成物はＮＯ放出性のＡＰＩを含まない。ある特定の実施形態では、混和物は親水性組成物を含み、親水性組成物はＮＯ放出性のＡＰＩを含まない。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、医薬有効成分（ＡＰＩ）を含まない。
ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、少なくとも１種のＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、約０．０１％から約５％ｗ／ｗの一酸化窒素またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、約０．１％から約３％、約０．１％から約１．５％、もしくは約１％から約５％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含む。
「一酸化窒素放出性の医薬有効成分(Nitric oxide releasing active pharmaceutical ingredient)」および「ＮＯ放出性のＡＰＩ(NO releasing API)」は、本明細書にて、一酸化窒素を対象の皮膚に提供するが、気体状一酸化窒素ではない化合物または他の組成物を指す。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性のＡＰＩは、一酸化窒素放出性の化合物を含み、これを以下で「ＮＯ放出性の化合物(NO-releasing compound)」と称する。ＮＯ放出性の化合物は、少なくとも１種のＮＯ供与体を含み、これは特定の条件下で一酸化窒素を放出し得る官能基である。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合物の少なくとも１種のＮＯ供与体は、本発明に係る組成物と接触したときに、ＮＯを放出する。ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物は、ＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの量および／またはＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの速度を調節する。いくつかの実施形態では、本発明に係る組成物は、ＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの量および／またはＮＯ放出性の化合物から放出されるＮＯの速度を増加させる。
任意の適切なＮＯ放出性の化合物を使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合物は、ＮＯ供与体基(NO donor group)を含む小分子化合物を含む。「小分子化合物(small molecule compound)」は、本明細書にて、５００ダルトン未満の分子量を有する化合物と定義され、有機および／または無機小分子化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合物は、ＮＯ供与体基を含む高分子を含む。「高分子(macromolecule)」は、本明細書では、５００ダルトン以上の分子量を有する任意の化合物と定義される。任意の適切な高分子を使用することができ、架橋または非架橋ポリマー、デンドリマー、金属化合物、有機金属化合物、無機ベース化合物、および他の高分子足場を含む。いくつかの実施形態では、高分子は、約０．１ｎｍから約１００μｍの範囲の公称直径を有し、２種以上の高分子の集合体を含み得、それによって高分子構造がＮＯ供与体基でさらに修飾される。
いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合物は、ＮＯ供与体としてジアゼニウムジオレート官能基を含む。ジアゼニウムジオレート官能基は、水への曝露等、特定の条件下で一酸化窒素を生成し得る。別の例として、いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性の化合物は、ＮＯ供与体としてニトロソチオール官能基を含む。このＮＯ供与体は、光への曝露等、特定の条件下で一酸化窒素を生成し得る。他のＮＯ供与体基の例は、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシ尿素を含む。ＮＯ供与体および／またはＮＯ放出性の化合物の任意の適切な組合せもまた、本明細書に記載の第２の組成物中で使用することができる。さらに、ＮＯ供与体は、共有結合性および／または非共有結合性相互作用によって小分子もしくは高分子中または小分子もしくは高分子上に組み入れることができる。
ＮＯ放出性の高分子は、その開示がその全体において参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号明細書および米国特許出願公開第８，２８２，９６７号明細書に記載のものなど、ＮＯ放出性粒子の形態であり得る。ＮＯ放出性の化合物の他の非限定的な例は、米国特許出願公開第２００６／０２６９６２０号明細書または第２０１０／０３３１９６８号明細書に記載のＮＯ放出性ゼオライト；米国特許出願公開第２０１０／０２３９５１２号明細書または第２０１１／００５２６５０号明細書に記載のＮＯ放出性金属有機フレームワーク（ＭＯＦｓ）；国際公開第２０１３／０２９００９号に記載のＮＯ放出性多供与体化合物；米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号明細書に記載のＮＯ放出性デンドリマーまたは金属構造；米国特許出願公開第２０１１／００８６２３４号明細書に記載の一酸化窒素放出性コーティング；ならびに米国特許出願公開第２０１０／００９８７３３号明細書に記載の化合物を含む。本段落中の参考文献の各々の開示が、それらの全体において参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、ＮＯ放出性の高分子は、その開示がその全体において参照によって本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１２／１００１７４号に記載の通りに製造できる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、混和物を形成するのに使用される少なくとも１種の組成物から放出されるＮＯの量と比較して、同じ期間にわたって混和物から放出されるＮＯの量を増加させることができる。例えば、親水性組成物および疎水性組成物、例えば、これに限定されないが、本明細書に記載の軟膏を含む混和物が形成されたとき、混和物から放出されるＮＯの量は、疎水性組成物単独（すなわち、親水性組成物または混和物がないとき）から放出されるＮＯの量と比較して増加し得る。ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、混和物を形成するのに使用される少なくとも１種の組成物から同じ期間にわたって放出されるＮＯの量と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値だけ、ＮＯの放出量を増加させ得る。本発明に係る混和物は、混和物を形成するのに使用される少なくとも１種の組成物からのＮＯの量よりも、約１．５から約１００倍多いＮＯ、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約２から約１０倍多いＮＯもしくは約５から約５０倍多いＮＯを同じ期間にわたって放出し得る。
いくつかの実施形態によれば、混和物は、混和物のｐＨを安定化および／または維持するための手段を含む。混和物のｐＨを安定化および／または維持するための手段の例は、これに限定されないが、本明細書に記載のものなどの緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、混和物は、約０．０１％から約５％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含み、約４から約９のｐＨを有し得る。本発明に係る混和物は、美容的にエレガントなおよび／または抗微生物性であり得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は自己乳化性である。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、本明細書に記載の通りの親水性組成物および疎水性組成物を含み得る。疎水性組成物は、液体、溶液、軟膏などであり得る。疎水性組成物は、少なくとも１種の疎水性成分、例えば、これに限定されないが、疎水性基剤を含む。疎水性組成物の例は、それらの全体において参照によって本明細書に組み込む、国際出願第ＵＳ２０１０／０４６１７３号および第ＵＳ２０１３／０２８２２３号に記載のものを含む。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は軟膏である。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、ポリマー、例えば、これらに限定されないが、荷電セルロースもしくはその薬学的に許容される塩；湿潤剤、例えば、これに限定されないが、多価アルコール；水；疎水性基剤；両親媒性化合物および／または共溶媒を含み得る。混和物は無緩衝であり得る、かつ／または混和物は、緩衝液および／もしくは緩衝剤を含まないか、実質的に含まない。いくつかの実施形態では、混和物は、約ｐＨ４から約ｐＨ８の範囲内のｐＨを有し得る。
ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、ポリマー、例えば、これらに限定されないが、荷電セルロースまたは薬学的に許容されるその塩；多価アルコール；疎水性基剤；ＡＰＩ；および任意選択的に両親媒性化合物または乳化剤を含み得る。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ＮＯ放出性の化合物を含み得る。混和物は、緩衝剤、例えば、これに限定されないが、リン酸塩緩衝剤をさらに含み、約４から約９のｐＨまたはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値に緩衝され得る。
少なくとも１種の疎水性基剤が、本発明に係る混和物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、疎水性基剤が、本発明に係る混和物を形成するのに使用され得る疎水性組成物中に存在し得る。「疎水性基剤(hydrophobic base)」は、本明細書にて、天然および／または合成脂肪、ワックス、油などを指す。任意の適切な疎水性基剤を本発明に係る混和物中に使用することができる。ある特定の実施形態では、混和物は、２種以上の疎水性基剤、例えば、これらに限定されないが、２、３、４、５、またはそれ超の疎水性基剤を含む。ある特定の実施形態では、疎水性基剤は、疎水性を有することに加え、親水性も有してもよく、したがって両親媒性基剤であり得る。疎水性基剤の例は、これらに限定されないが、分枝および非分枝状炭化水素、分枝および非分枝状炭化水素ワックス、ワセリン、炭化水素ゲル、流動パラフィン、白色ペトロラタム、ペトロラタム、マイクロクリスタリンワックス、アンデリラ(andelilla)ワックス、カルナウバワックス、ラノリン（ウールワックス）、ウールワックスアルコール、エスパルトワックス、コルクワックス、グアルマ(guaruma)ワックス、米ぬかワックス、サトウキビワックス、ベリーワックス、オウリキュリーワックス、大豆ワックス、ホホバ油、尾脂、セレシン、パラフィンワックス、ミクロワックス、植物油、動物油、カルナウバワックス、ミツロウ、カカオバター、ハードファット、鉱油、植物油、アボカド油、ボラージ油、キャノーラ油、ヒマシ油、カモミール油、ヤシ油、コーン油、綿実油、菜種油、月見草油、サフラワー油、ヒマワリ油、大豆油、スイートアーモンド、パーム油、パーム核油、ゴボウ種子油、ゴマ油、ルリジサ種子油、アブラナ種子油、メンヘーデン油(brevoortia oil)、牛脚油、ラブダナム油、アブラヤシ油、アーモンド油、松根油、オリーブ油、ラッカセイ油、コムギ胚芽油、ブドウ種子油、アザミ油、ラード、獣脂、パームオレイン、イリッペバター、シアバター、カカオバター、コクムバター、サルバター、レシチン、木蝋ラノリン、部分水素添加植物油、疎水性ポリマー、ならびにこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態では、疎水性基剤は、疎水性ポリマーを含み得る。任意の適切な疎水性ポリマーを本発明に係る混和物中で使用することができる。疎水性ポリマーの例は、これらに限定されないが、炭化水素ポリマーおよび／またはコポリマー、芳香族ポリウレタン、シリコーンゴム、ポリシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（６〜４０００）、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−ＤＬ−グリコリド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、ポリイミドおよびポリ酢酸ビニルを含む。ある特定の実施形態では、疎水性基剤は、両親媒性基剤、例えば、これに限定されないが、ポリエチレングリコール（６〜４０００）であり得る。本発明の特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、１種または複数の炭化水素ポリマーおよび／またはコポリマーを含む。ある特定の実施形態では、本発明に係る混和物は、１種または複数の炭化水素ポリマーおよび／またはコポリマー、例えば、これらに限定されないが、商標Ｖｅｒｓａｇｅｌ（登録商標）でＩｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮのＣａｌｕｍｅｔ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐａｒｔｎｅｒｓから市販されているものおよび／または商品名Ｃｒｏｄａｂａｓｅ ＳＱでＥａｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ ＫｉｎｇｄｏｍのＣｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃから市販されているものを含み得る。
いくつかの実施形態では、混和物は、１種または複数の植物油および／または鉱油を含む少なくとも１種の疎水性基剤を含み得る。任意の適切な油が本発明に係る混和物中で使用され得る。鉱油の例は、これらに限定されないが、軽質鉱油、白色鉱油、パラフィン油、ナフテン油、芳香族油、およびこれらの任意の組合せを含む。
１種または複数の疎水性基剤（例えば、１、２、３、４、５またはそれ超の疎水性基剤）が、単独でまたは一緒に、本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。１種または複数の疎水性基剤は、疎水性組成物の約１重量％から約９９重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約２重量％から約２０重量％、約１重量％から約１０重量％、約１重量％から約１５重量％、約１５重量％から約６５重量％、約２５重量％から約９８重量％、約３０重量％から約９８重量％、約３５重量％から約９９重量％、約３５重量％から約９０重量％、約２５重量％から約５０重量％、約２５重量％から約５５重量％、約３０重量％から約５０重量％、約３５重量％から約５５重量％、約４０重量％から約８０重量％、約５０重量％から約９０重量％、約６５重量％から約９５重量％、約７０重量％から約８０重量％、約７５重量％から約９５重量％、約８０重量％から約９９重量％、約９０重量％から約９９重量％、もしくは約５０重量％から約７０重量％の濃度で疎水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、１種または複数の疎水性基剤は、単独でまたは一緒に、疎水性組成物の約５０重量％から約９０重量％の濃度で疎水性混和物を形成するのに使用される組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、１種または複数の疎水性基剤は、単独でまたは一緒に、疎水性組成物の約７０重量％から約９９重量％の濃度で混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。
「両親媒性化合物(amphiphilic compound)」は、本明細書にて、親水性および疎水性を備える化合物を指す。両親媒性化合物は、２種以上の化合物を含み得、その各々が親水性および／または疎水性をもたらし得る。いくつかの実施形態では、両親媒性化合物は、親水性および疎水性を有する１つの化合物を含み得る。本発明の特定の実施形態では、両親媒性化合物は、実質的に蒸気状水分を吸収することなく、水分を吸収し得る。両親媒性化合物は、１２から２０またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、１５から２０もしくは１８から２０の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有し得る。本発明のある特定の実施形態では、両親媒性化合物は、１９のＨＬＢ値を有し得る。
両親媒性化合物の例は、これに限定されないが、脂肪酸エステルを含む。２、３、４、またはそれ超の脂肪酸エステルなど、１種または複数の脂肪酸エステルが、本発明に係る混和物中に存在し得る。脂肪酸エステルの例は、これらに限定されないが、ラウリン酸メチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、リノール酸エチル、プロピルイソブチレート、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルなどのＣ６〜Ｃ２２アルキルおよび／またはアルケニル脂肪酸エステル；エトキシル化脂肪族アルコールの脂肪酸エステルなどのエーテル−エステル；エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステルなどの多価アルコールエステル；ラウリン酸ＰＥＧ−６、ステアリン酸ＰＥＧ−６、ジラウリン酸ＰＥＧ−８、ジステアリン酸ＰＥＧ−８等などのポリエチレングリコール（６〜２０００）脂肪酸モノおよび／またはジエステル；ラウリン酸ＰＥＧ−２０−グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０−グリセリル、およびオレイン酸ＰＥＧ−２０−グリセリルなどのポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル；モノオレイン酸ポリプロピレングリコール２０００；モノステアリン酸ポリプロピレングリコール２０００；エトキシル化モノステアリン酸プロピレングリコール；グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル；ラウリン酸ポリグリセリル−１０等などのポリグリセロール脂肪酸エステル；エトキシル化モノステアリン酸グリセリル；モノステアリン酸１，３−ブチレングリコール；ジステアリン酸１，３−ブチレングリコール；ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル；トリオレイン酸ソルビタンおよびモノラウリン酸ソルビタンを含むソルビタン脂肪酸エステル；モノオレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタンなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートを含むポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；サッカロースモノパルミテートおよびサッカロースモノステアレートなどのスクロース脂肪酸エステル；ミツロウ、鯨ロウ、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリルおよびベヘン酸アラキジルなどのワックスエステル；ＰＥＧ−１０オレイルエーテルまたはＰＥＧ−９セチルエーテルなどのポリエチレングリコールアルキルエーテル；ＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノールなどのポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポロキサマー１８８などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；コレステロール脂肪酸エステルなどのステロールエステル、ならびにこれらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、脂肪酸エステルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グリセリドを含むことができる。ＰＥＧグリセリドのポリエチレングリコール部分は、両親媒性化合物の親水性をもたらし得、これらに限定されないが、ＰＥＧ５〜１０００またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、ならびにこれらの任意の組合せを含み得る。ＰＥＧグリセリドのグリセリド部分は、両親媒性化合物の疎水性をもたらし得、これらに限定されないが、天然および／または水素添加油、例えば、これらに限定されないが、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、植物油（例えば、コーン油、オリーブ油、ラッカセイ油、パーム核油、杏仁油、アーモンド油等）、ならびにこれらの任意の組合せを含み得る。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グリセリドの例は、これらに限定されないが、ＰＥＧ−２０ヒマシ油、ＰＥＧ−２０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−２０トウモロコシグリセリド、ＰＥＧ−２０アーモンドグリセリド；ＰＥＧ−２３トリオレエート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−８（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ＰＥＧ−６（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート、ならびにこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、ＰＥＧ５〜３０（すなわち、ＰＥＧ５、６、７、８、９、１０等）および（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルを含み得る。特定の実施形態では、混和物は、ＰＥＧ−５−（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ＰＥＧ−６−（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、ＰＥＧ−７−（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、および／またはＰＥＧ−８−（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルを含み得る。ある特定の実施形態では、混和物は、１種または複数の脂肪酸エステル、例えば、これに限定されないが、商標ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）でドイツ、ハンブルクのＳａｓｏｌから市販されているものを含み得る。
両親媒性化合物は、疎水性組成物の約０．５重量％から約３０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約０．５重量％から約１０重量％、約２重量％から約２０重量％、約１重量％から約１０重量％、約１重量％から約５重量％、または約５重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、両親媒性化合物は、疎水性組成物の約１０重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、両親媒性化合物は、疎水性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。
本発明に係る混和物は、１種または複数の添加剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１種または複数の添加剤は、本発明に係る混和物を形成するのに使用され得る疎水性組成物中に存在し得る。医薬組成物中に使用される添加剤は、当技術分野において周知であり、例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ、Ｒ．Ｃ．ら、ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；第５版、２００５年）において見出すことができる。添加剤のクラスは、これらに限定されないが、皮膚軟化剤、湿潤剤、共溶媒、ｐＨ調節剤、撥水剤、消泡剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、浸透促進剤、抗酸化剤、および／または溶媒を含むことができる。添加剤は、本発明に係る混和物中に任意の適切な濃度で存在することができる。いくつかの実施形態では、添加剤は、疎水性組成物の約１重量％から約２０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約１重量％から約１５重量％、約１重量％から約１０重量％、もしくは約５重量％から約１０重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。
いくつかの実施形態では、混和物は、共溶媒をさらに含むことができる。共溶媒は、疎水性組成物の約１重量％から約３０重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約１重量％から約１５重量％、約１重量％から約２０重量％、約２重量％から約２０重量％、約５重量％から約２５重量％、もしくは約５重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在し得る。本発明のある特定の実施形態では、共溶媒は、疎水性組成物の約１０重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、共溶媒は、疎水性組成物の約１重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。
共溶媒の例は、これらに限定されないが、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、シクロメチコンなどのシリコーン、およびこれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、共溶媒は、中性油を含み得る。ある特定の実施形態では、共溶媒は、カプリル酸および／またはカプリン酸トリグリセリドなどのカプリル酸および／またはカプリン酸脂肪酸エステルを含む。共溶媒の例は、これらに限定されないが、商標ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）でドイツ、ハンブルクのＳａｓｏｌから市販されているものを含む。
混和物は、湿潤剤を含むことができる。任意の適切な湿潤剤または湿潤剤の組合せを使用することができる。湿潤剤は、疎水性組成物の約１重量％から約２５重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約１重量％から約１５重量％、約２重量％から約２０重量％、約５重量％から約１０重量％、もしくは約５重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。ある特定の実施形態では、湿潤剤は、疎水性組成物の約１０重量％から約１５重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。
湿潤剤の例は、これらに限定されないが、多価アルコール、例えば、グリコール、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびメトキシポリエチレングリコール；グリセロール、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコールまたはこれらの混合物；ソルビトール、キシリトールおよびマルチトールなどの糖ポリオール；ポリデキストロースなどのポリオール；ジメチルイソソルビド；キラヤ；尿素；ならびにこれらの任意の組合せを含む。本発明の特定の実施形態では、湿潤剤は、アルキレングリコール、例えば、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、およびこれらの任意の組合せを含む。
混和物は、乳化剤を含むことができる。任意の適切な乳化剤または乳化剤の組合せを使用することができる。乳化剤は、疎水性組成物の約２重量％から約９７重量％またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の約２重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％、約１０重量％から約３０重量％、約２５重量％から約９９重量％、もしくは約２５重量％から約７０重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。ある特定の実施形態では、乳化剤は、疎水性組成物の約１０重量％から約５０重量％の濃度で本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物中に存在することができる。
乳化剤の例は、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン類；レシチン；ｔｗｅｅｎ ８０ポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５、８１、８５、１２０およびソルビタンエステル、脂肪酸、脂肪族アルコール、ラノリン、ラノリンアルコール、ヒマシ油（天然または水添）、またはアルキルベンゼンの他のポリオキシエチレン付加物を含むポリエトキシル化化合物などの界面活性剤；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、およびセトステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール；商標ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）で、ドイツ、ハンブルクのＳａｓｏｌから市販されているものなどの脂肪酸エステル；ならびにこれらの任意の組合せを含む。
いくつかの実施形態によれば、本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物は、疎水性組成物の約５５重量％から約９９重量％の量の少なくとも１種の疎水性基剤およびＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素放出性のＡＰＩを含むことができる。ある特定の実施形態では、少なくとも１種の疎水性基剤は、疎水性組成物の約７０重量％から約８０重量％の量で疎水性組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、両親媒性基剤は、疎水性組成物の約１５重量％から約４５重量％の量で疎水性組成物中に存在することができる。疎水性組成物は、疎水性組成物の約２重量％から約３０重量％の量の共溶媒、疎水性組成物の約５重量％から約１０重量％の量の湿潤剤、疎水性組成物の約５重量％から約２５重量％の量の乳化剤、および／または疎水性組成物の約１重量％から約１０重量％の量の両親媒性化合物を任意選択的に含むことができる。疎水性組成物は軟膏の形態とすることができる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物は、疎水性組成物の約２５重量％から約９９重量％の量の１種または複数の疎水性基剤を含むことができる。ある特定の実施形態では、少なくとも１種の疎水性基剤は、疎水性組成物の約１５重量％から約６５重量％、約２５重量％から約５５重量％、もしくは約３５重量％から約５５重量％および／または疎水性組成物の約１重量％から約１５重量％、約１重量％から約１０重量％、もしくは約１重量％から約５重量％の量で疎水性組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態では、疎水性組成物中に存在する１種または複数の疎水性基剤の合計量は、疎水性組成物の約６５重量％から約９８重量％であり得る。いくつかの実施形態では、両親媒性化合物は、疎水性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の量で疎水性組成物中に存在することができる。疎水性組成物は、疎水性組成物の約１重量％から約２０重量％の量の共溶媒を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素放出性のＡＰＩが、疎水性組成物中に存在することができる。疎水性組成物は軟膏の形態とすることができる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物を形成するのに使用される疎水性組成物は、疎水性組成物の約２５重量％から約９９重量％の量の１種または複数の疎水性基剤、疎水性組成物の約０．５重量％から約１５重量％の量の両親媒性化合物、および疎水性組成物の約１重量％から約２０重量％の量の共溶媒を含むことができる。ある特定の実施形態では、２種または３種またはそれ超の疎水性基剤が、疎水性組成物中に存在することができる。いくつかの実施形態は、少なくとも１種の疎水性基剤が、疎水性組成物の約１５重量％から約６５重量％、約２５重量％から約５５重量％、もしくは約３５重量％から約５５重量％および／または疎水性組成物の約１重量％から約１５重量％、約１重量％から約１０重量％、もしくは約１重量％から約５重量％の量で疎水性組成物中に存在し得ることを含む。疎水性組成物は軟膏の形態とすることができる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、疎水性組成物との混和物中に親水性組成物を含み得、親水性組成物は、水、ポリマー、例えば、これらに限定されないが、荷電セルロースもしくは薬学的に許容されるその塩、および湿潤剤、例えば、これに限定されないが、多価アルコールを含み得、疎水性組成物は、少なくとも１種の疎水性基剤を含むことができる。親水性組成物は緩衝され得るかつ／またはハイドロゲルの形態であり得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は無緩衝であり得る、かつ／または親水性組成物は、緩衝液および／もしくは緩衝剤を含まないか、実質的に含まない。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、親水性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の量のポリマー、約１％から約２０％の量の湿潤剤、および約７０％から約９９％の量の水を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る混和物は、緩衝ハイドロゲル(buffered hydrogel)を、少なくとも１種の疎水性基剤およびＡＰＩを含む疎水性組成物と混和して含み得る。ＡＰＩは、ＮＯ放出性のＡＰＩを含み得る。疎水性組成物は、両親媒性化合物、共溶媒、湿潤剤、およびこれらの任意の組合せの１つまたは複数をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、混和物は混合することによって形成され得る。いくつかの実施形態では、混和物は自己乳化性である。混和物は、単相を含み得る。
いくつかの実施形態では、親水性組成物、疎水性組成物、および／または混和物は、滅菌され得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物が滅菌され、保存剤を含まない。
本発明の実施形態によれば、キットが提供され得る。いくつかの実施形態では、キットは、第１の組成物および第２の組成物を含み得る。第１の組成物は、親水性組成物を含み得る。第２の組成物は、ＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩを含み得る。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、少なくとも１種の疎水性基剤を含み得る。特定の実施形態では、第２の組成物は、本明細書に記載の通りの軟膏および／または、それらの全体において参照によって本明細書に組み込まれる国際出願第ＵＳ２０１０／０４６１７３号および第ＵＳ２０１３／０２８２２３号に記載のものなどを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、別個に保管される第１の組成物および第２の組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明に係るキットは、対象に適用する前に、これらに限定されないが、組成物を混合する、組み合わせる、接触させるなどによって、第１の組成物と第２の組成物とで混和物を形成するための手段を含み得る。キットは、調剤時および／または対象への適用のために、２つの組成物を混和するように構成され得る。いくつかの実施形態では、キットは、混和物中に組成物の１つまたは複数が存在しない場合のＡＰＩの性能および／または活性と比較して、混和物に増大したＡＰＩの性能および／または活性をもたらすように構成され得る。
使用時に、混和物が第１の組成物と第２の組成物とで形成され、次いで対象の皮膚に適用され得、いくつかの実施形態では、皮膚は粘膜を含む。例えば、混和物は、対象の手、手指、足、足指、腕、脚、体幹、肛門、生殖器、顔、粘膜（体腔を含む）、爪等の１つまたは複数に局所投与され得る。他の実施形態では、キット中の少なくとも１種の組成物が対象の皮膚に適用された後、キット中の少なくとも１種の異なる組成物が対象の同じ皮膚に適用され得る。
いくつかの実施形態では、混和物は、親水性組成物を含む第１の組成物および疎水性組成物を含む第２の組成物を含む。親水性組成物と疎水性組成物との比は、約５：１以下、さらなる実施形態では、約４：１以下、約３：１以下、約２：１以下または約１：１であり得る。ある特定の実施形態では、この比は約３：１である。さらなる実施形態では、この比は約１：１である。混和物は、そのような比で対象に適用することができる。ある特定の実施形態では、本発明に係るキットは、所望の比を達成するために、第１のおよび第２の組成物を適切な量で分配および／または送達するための手段を含む。いくつかの実施形態では、混和物中の第１の組成物と第２の組成物との比は、所望のＡＰＩ放出パターンを達成するために、調整および／または調節され得る。
対象の皮膚に適用したときに混和される親水性組成物および疎水性組成物を提供することで、組成物がキット中で保管および／または混合された場合よりも、本発明に係るキットのより長い保存寿命が可能となり得る。例えば、ＡＰＩを疎水性組成物中に配合および負荷することで、長い保存寿命を有する安定な製品を提供することができる。したがって、例えば、水活性化ＡＰＩなどのＡＰＩの放出を減少または最小化するように、疎水性組成物のｐＨおよび／または水含有量を調整して、室温で安定な組成物を生成し得る。次いで親水性組成物は、疎水性組成物と組み合わされて、組み合わせたｐＨを調整し得るかつ／または水を供給してＡＰＩを活性化し得る。疎水性組成物は、所望の放出、ｐＨおよび／または混和物中の用量をもたらすように、様々な比で親水性組成物と組み合わせることができる。そのような手法は、単一の製造プロセスを利用して、より複雑で高費用の疎水性組成物を製造し、次いで、疎水性組成物と混合される親水性組成物の組成および／または量により規定される特定の製品を製造することを可能にし得る。
本明細書にて、「保存寿命(shelf life)」という用語は、製品（例えば、本発明に係る組成物および／またはキット）が、推奨される保管条件下で保管された未開封の包装の中で治療有効量のＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素を放出する能力を維持している時間の長さを指す。保存寿命は、例えば、製品の「使用」期限もしくは「推奨使用」期限、製造業者による製品の有効期限および／または特定の期間後の実際の製品の特性によって証明され得る。よって、「保存寿命」という用語は、本明細書にて、別段の指定がない限り、製品の「実際の」保存寿命と製品の「予測される」保存寿命の両方を含むと解釈すべきである。当業者には理解されるように、包装された状態および／または保管された状態における組成物中での一酸化窒素の放出速度は、組成物を使用したとき（例えば、ＮＯ放出性のＡＰＩを含む組成物が別の組成物と混和したとき）の一酸化窒素の放出速度と異なる（すなわち、より速くまたはより遅くなる）場合がある。ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物からの一酸化窒素の放出速度は、組成物を使用したとき、ＡＰＩを含む組成物が包装および／または保管されていたときの一酸化窒素の放出速度と比較して、より速くなり得る。
いくつかの実施形態では、製品の保存寿命は、包装されたときに製品が放出し得る一酸化窒素の初期量の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持している時間のことである。さらなる実施形態では、製品の保存寿命は、包装されたときに製品が放出し得る一酸化窒素の初期量の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持している時間のことである。いくつかの実施形態では、製品の保存寿命は、所望の期間にわたって治療有効量の一酸化窒素を放出する能力を製品が維持している時間のことである。いくつかの実施形態では、推奨される保管条件は、室温である。いくつかの実施形態では、推奨される保管条件は、冷蔵保管条件である。特定の実施形態では、冷蔵される保管条件は、１℃〜１２℃の間、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値である。
さらなる実施形態は、包装を開封した後に少なくとも約７日の有効寿命を有する、包装済み本発明に係る組成物を提供することができる。さらなる実施形態では、有効寿命は、少なくとも約３０日、少なくとも約６０日または少なくとも約９０日である。またさらなる実施形態では、包装済み組成物は、少なくとも約６０日から少なくとも約７３０日までの有効寿命を有する。本明細書にて、「有効寿命」という用語は、推奨されたように適用されたときおよび推奨される保管条件下で保管されたときに、開封された包装から治療有効量の一酸化窒素を放出する能力を製品が維持している時間の長さを指す。有効寿命は、例えば、製造業者により推奨される開封後の製品の廃棄のための時間、または開封後の製品特性の測定により証明することができる。
よって、「有効寿命(useful life)」という用語は、本明細書にて、別段の指定がない限り、製品の「実際の」有効寿命または製品の「予測される」有効寿命の両方を含むと解釈すべきである。いくつかの実施形態では、製品の有効寿命は、包装が開封されたときに製品が放出し得る初期量一酸化窒素の少なくとも５０％を放出する能力を製品が維持している時間のことである。さらなる実施形態では、製品の有効寿命は、包装が開封されたときに製品が放出し得る初期量一酸化窒素の少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％を放出する能力を製品が維持している時間である。いくつかの実施形態では、開封後に推奨される保管条件は、室温である。特定の実施形態では、開封後に推奨される保管条件は、冷蔵条件である。
本開示に照らして当業者に理解されるように、親水性組成物、例えば本明細書に記載のものは、医薬組成物のｐＨを調整するための手段ならびに医薬組成物のＡＰＩを活性化するための手段を提供し得る。いくつかの実施形態では、ハイドロゲル、例えば本明細書に記載のものは、疎水性組成物がハイドロゲルとの混和物を形成するのに使用されたときに、疎水性組成物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を提供し得る。混和物のｐＨを維持および／または安定化するための手段は、ＡＰＩの放出を活性化および／または開始するように構成され得る。特定の実施形態では、本発明に係るハイドロゲルは、ジアゼニウムジオレート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む混和物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を提供し得る。いくつかの実施形態では、ｐＨは、約５から約８のｐＨ範囲内に維持および／または安定化され得る。さらなる実施形態では、本発明に係るハイドロゲルは、ジアゼニウムジオレート修飾共縮合ポリシロキサン高分子を含む医薬組成物から一酸化窒素を放出するための手段を提供し得る。
いくつかの実施形態によれば、本発明に係る方法は、粘膜を含む対象の皮膚に本発明に係る組成物を投与するステップを含む。例えば、組成物は、対象の手、手指、足、足指、腕、脚、体幹、肛門、生殖器、顔、粘膜（体腔を含む）、爪等の１つまたは複数に投与され得る。ある特定の実施形態では、組成物は局所投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る親水性組成物は、対象の皮膚に局所投与され得る。ある特定の実施形態では、疎水性組成物および親水性組成物を含む混和物は、対象の皮膚に局所投与され得る。混和物は、少なくとも１種のＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩを含み得る。
本発明に係る方法は、投与ステップの前および／または最中に、混和物を形成するステップを含み得る。混和物は、ハイドロゲルなどであるがこれに限定されない親水性組成物と、軟膏などであるがこれに限定されない疎水性成分とを、混合すること、ブレンドすること、接触させること、同じ領域または部分に適用すること、乳化させることなどによって調製することができる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る方法は、治療有効量の一酸化窒素を対象の皮膚に送達するステップを含む。本明細書にて、「治療有効量」という用語は、対象において治療上有用な応答を誘起するＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、一酸化窒素の量を指す。当業者は、いくらかの利益が対象に提供される限り、治療効果は完全または治癒的である必要はないことを理解するであろう。
本発明は、獣医学的用途と医学的用途の両方への使用が見出されている。本発明に係る方法の実施形態によって治療されるのに適した対象は、これらに限定されないが、鳥類および哺乳類の対象を含む。哺乳動物は、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類（例えば、類人猿およびヒト）、ヒト以外の霊長類（例えば、サル、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラ）など、ならびに子宮内の哺乳動物を含む。本発明によって治療されることを必要とする、あらゆる哺乳類の対象が適切である。あらゆる発達の段階（すなわち、新生児、幼児、若年、青年、成人）における男女のヒト対象が、本発明によって治療され得る。本発明のいくつかの実施形態では、対象は哺乳動物であり、ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ヒト対象は、胎児、新生児、幼児、若年、青年、成人および老年の対象ならびに妊娠している対象を含む全ての年齢の男性と女性の両方を含む。本発明の特定の実施形態では、対象は、ヒトの青年および／または成人である。
本発明による例示的な鳥類は、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および飼育用の鳥（例えば、オウムおよびカナリヤ）、ならびに卵内の鳥を含む。
本発明に係る方法は、動物の対象にも実施することができ、特に、獣医学的目的ならびに／または薬物スクリーニングおよび薬物開発の目的のために、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜およびウマなどの哺乳類の対象にも実施することができる。
本発明の特定の実施形態では、対象は、本発明に係る方法を「必要としており」、例えば、対象は、本発明に係る方法を用いて治療され得る疾患または障害と診断されており、これらの疾患または障害のリスクがあり、かつ／またはこれらの疾患または障害を有すると考えられている。いくつかの実施形態では、対象は、皮膚障害、例えば、これらに限定されないが、座瘡、アトピー性皮膚炎および／または乾癬を有する。他の実施形態では、対象は、創傷、例えば、これらに限定されないが、褥瘡、熱傷、慢性静脈下腿潰瘍および／または糖尿病性足部潰瘍を有する。本発明のいくつかの実施形態では、対象は、炎症性皮膚状態または障害を有する。本発明のいくつかの実施形態では、対象は、感染症、例えば、ウイルス性、細菌性または真菌性感染症、特定の実施形態では、皮膚の症状を有する感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、瘢痕、目尻のしわ等などの美容的状態を有する。またさらなる実施形態では、対象は皮膚のがんを有する。
「治療する」、「治療すること」または「の治療」（およびこれらの文法上の変形）は、本明細書にて、対象に利益を与えるあらゆる種類の治療を指し、対象の状態の重症度が減じられるか、少なくとも部分的に改善されるか、軽快することを意味し得、かつ／または、少なくとも１つの臨床症状のある程度の軽減、緩和もしくは減少が達成されるかつ／または疾患もしくは障害の進行の遅延があることを意味し得る。特定の実施形態では、対象の皮膚障害の重症度は、本発明に係る方法が存在しない場合の皮膚障害の重症度と比較して減じられ得る。他の実施形態では、本発明に係る方法は、創傷治癒を改善し得るかつ／または感染症を予防し得る。
本発明に係る組成物は、対象の皮膚の任意の部分に局所適用することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、対象の顔が本明細書に記載の方法によって治療される。さらに、いくつかの実施形態では、対象の体幹が本明細書に記載の方法によって治療される。ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物は、対象に存在する創傷に適用される。
いくつかの実施形態によれば、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含有する疎水性組成物からの一酸化窒素の放出を増大させる方法が提供され得る。この方法は、混和物を形成するステップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含み得る。混和物は、少なくとも１種の親水性組成物およびジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含む少なくとも１種の疎水性組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約４から約６のｐＨを有し得る。形成するステップまたは混和するステップは、対象の皮膚で実施されてもよく、対象の皮膚に混和物を適用する前に実施されてもよい。
本発明に係る方法は、本発明に係る方法が存在しない場合のＮＯの放出量と比較して、同じ期間にわたって、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、もしくはそれ超、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値だけ、一酸化窒素の放出量を増大させ得る。本発明に係る方法は、本発明に係る方法が存在しない場合のＮＯの放出量よりも、同じ期間にわたって、約１．５から約１００倍、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約２から約１０倍もしくは約５から約５０倍増加したＮＯ放出をもたらし得る。
さらなる実施形態では、局所用抗微生物性の組成物を生成する方法が提供され得る。この方法は、混和物を形成するステップと、混和物を対象の皮膚に適用するステップとを含み得る。混和物は、少なくとも１種の親水性組成物および少なくとも１種の疎水性組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含み得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約４から約６のｐＨを有し得る。形成するステップまたは混和するステップは、対象の皮膚で実施されてもよく、対象の皮膚に混和物を適用する前に実施されてもよい。本発明に係る方法は、本発明に係る方法が存在しない場合の病原体の増殖と比較して、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０、１００％、１５０％、２００％、またはそれ超だけ、病原体の増殖を阻害し得る。
創傷の治癒速度を増加させる方法もまた提供され得る。この方法は、創傷に本発明に係る混和物を局所的に適用するステップを含み得る。混和物は、少なくとも１種の親水性組成物および少なくとも１種の疎水性組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、疎水性組成物は、ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含み得る。いくつかの実施形態では、親水性組成物は、約４から約６のｐＨを有し得る。混和物は、抗微生物性であり得るかつ／または創傷を７未満のｐＨに緩衝するように構成され得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る方法は、本発明に係る方法が存在しない場合の同様の創傷からの治癒速度と比較して、かつ／または従来の局所用治療が適用された（例えば、トリプル抗生物質軟膏(triple antibiotic ointment)）同様の創傷からの治癒速度と比較して、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０、１００％、１５０％、２００％、またはそれ超だけ、創傷の治癒速度を増加させることができる。いくつかの実施形態では、本発明に係る方法は、組織酸素利用能(tissue oxygen availability)を増加させ得るかつ／または細菌の最終生成物の組織毒性を減少できる。
本発明に係る組成物、キット、および／または方法は、少なくとも１種のＡＰＩ、例えば、これに限定されないが、ＮＯ放出性のＡＰＩの劣化を最小化および／または防止し得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る組成物は、様々な水分含有量を有する多種多様な治療部位に、ＮＯ放出の再現できる速度および／またはパターンをもたらすように構成されることができる。ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物は、治療部位に存在する水分含有量に依存しないＮＯ放出の速度をもたらすように構成されることができる。
本発明を以下の非限定的な実施例でより詳細に説明する。
［実施例１］
異なる親水性相と組み合わせた軟膏からの一酸化窒素の放出を比較するＩｎ ｖｉｔｒｏの試験を実施した。軟膏は、湿潤窒素（すなわち、ニート）、水と１：２比（軟膏：水）で、またはハイドロゲルと１：１比で組み合わせた。軟膏およびハイドロゲルについての製剤を表１に提示する。
一酸化窒素放出のＩｎ ｖｉｔｒｏ試験は、最大限の水分を含んだキャリアガスにおいても、親水性相を加える前後で有意差を示した。疎水性相からの一酸化窒素放出を促進する親水性相の能力は、とりわけより低いＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１負荷量で、水単独よりも有意に高い。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、この結果は、疎水性相中の原薬にプロトンの接近をもたらす有効性が、皮膚軟化および可溶化能をもつ添加剤があるとき、顕著に増大する（表２）ことを示唆する。
この結果は、ハイドロゲルが、より低いＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１負荷量を有する疎水性軟膏からの一酸化窒素放出を促進するのに良好に機能することを実証する。しかしながら、薬物製品の効力が増加するとき、放出速度論は負荷量に従わない（すなわち、一酸化窒素放出は、原薬の百分率に比例して増加しない）。緩慢な放出は、１０重量％を超えるより高い原薬負荷量のとき、より顕著となる。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、最終の製剤のｐＨが高過ぎて、より高い負荷量の薬物製品が効果的に放出することができないと考えられる。
［実施例２］
異なる負荷量における薬物製品からの一酸化窒素の制御放出を維持するためには、重要試薬である、プロトンの濃度が維持される必要があることが本発明者らによって発見された。これは、親水性相（例えば、ハイドロゲル）および疎水性相（例えば、軟膏）を含む組成物の最終のｐＨが、異なる効力にわたって、特定の範囲内に留まる必要があることを意味する。これを達成するために、組成物の親水性相は、最大の標的薬物製品効力において疎水性相よりも大きい緩衝能を有するように設計することができる。
大きい緩衝能とｐＨ５〜８における最終の製剤の所望の範囲との両方を有するために、第一リン酸をハイドロゲルの緩衝剤として選択した。［Ｈ２ＰＯ４］−イオンについて、ｐＫａは７．２である。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈの式（式１）によれば、酸と塩基の濃度が等しい溶液のｐＨは、薬物製品として最適な中性条件にあり、（ｐＨ＝７．２）、溶液に大きい緩衝能を与え得る。
式１ Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈの式。
４００ｍｍｏｌの第一リン酸（すなわち、リン酸塩緩衝ハイドロゲル）を有し、４．８（＋／−０．１）のｐＨ値を有するハイドロゲルを調製した（表３）。次いでハイドロゲルを、０．９％重量の一酸化窒素負荷量を有するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏と混合し、一酸化窒素放出結果を決定した。表３は、軟膏およびハイドロゲルについての製剤を提示する。
リン酸塩緩衝ハイドロゲルが軟膏と混合されたとき、ｐＨは増加したが、実施例１に記載のリン酸塩なしのハイドロゲル製剤と比較すると、その程度ははるかに低かった。表４は、３つの異なるＮＯ負荷量における合わせた軟膏／リン酸塩緩衝ハイドロゲルのＩｎ ｖｉｔｒｏの一酸化窒素放出結果を提示する。合わせた軟膏／リン酸塩緩衝ハイドロゲルを、軟膏と、異なるｐＨ値における２つの非緩衝ハイドロゲル製剤の１つとの２つの別個の組合せと比較する。非緩衝ハイドロゲル製剤は、表１に記載の通りの組成と、それぞれ４および６のｐＨを有する。この結果は、リン酸塩緩衝ハイドロゲルが、３つ全ての負荷量にわたって、最終の製剤ｐＨを所望の範囲に安定化させ、高レベルの一酸化窒素放出を促進することができることを明確に示している。
［実施例３］
異なる水分源（すなわち、親水性相）が存在するおよび存在しない状態で、１．８％ＮＯ負荷量を有するＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏からの一酸化窒素放出の比較を行った。軟膏製剤を表３に提示する。２種の異なる水分源を軟膏と組み合わせた。第１の源は、６のｐＨを有し、実施例１、表１に記載の通りの製剤を有する中性ハイドロゲルであり、第２の源は、実施例２、表３に記載の通りの製剤を有するリン酸塩緩衝ハイドロゲルであった。図１は、軟膏単独からのＮＯ放出および軟膏／親水性相混和物からのＮＯ放出を示し、結果を表５に示す。
［実施例４］
異なるＮＯ負荷量を有する３つのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏製剤をそれぞれ、リン酸塩緩衝ハイドロゲルと１：１比で組み合わせて、混和物を形成した。軟膏およびハイドロゲルについての製剤を表６に提示する。
ビヒクル軟膏は、薬物製品、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４を含有しなかったが、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏製剤中の他の全ての成分を含有した。ムピロシンを陽性対照として用いた。次いで、これらの製剤（すなわち、試験品）を、ブタ動物モデルにおいてＭＲＳＡ黄色ブドウ球菌に対する有効性について試験した。ＡＴＣＣ ＢＡＡ １６８６細菌数を治療適用後４日目および７日目に計測した。
３匹の特定病原菌不在（ＳＰＦ）ブタ（Ｌｏｏｐｅｒ Ｆａｒｍｓ、ＮＣ）に麻酔を施し、エレクトロケラトームで５１個の長方形の創傷（１０ｍｍ×７ｍｍ×深さ０．５ｍｍ）を傍脊椎および胸部領域に作成した。創傷は、無傷の皮膚により互いに１５ｍｍ隔てられており、個別に被覆した。８個の創傷を各治療群（６）およびベースラインに無作為に割り付けた。黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−１６８６株の新鮮な培養物を、３７℃で一夜培養したＴＳＡ平板培地から調製した。一夜培養物からの黄色ブドウ球菌を、１０１０ＣＦＵ／ｍｌに対応する溶液が得られるまで、生理食塩水（４．５ｍｌ）に再懸濁した。１０６ＣＦＵ／ｍｌの初期接種濃度を生じるために段階希釈を行い、達成した。２５μｌの接種懸濁液を、滅菌スパチュラで１０秒間こすることによって、各創傷に接種した。全ての創傷をポリウレタンフィルムドレッシング材（ＴＥＧＡＤＥＲＭ（商標））で個別に被覆した。治療に先立って、細菌バイオフィルムを４８時間形成させた。治療群をおよそ２００ｍｇの試験品で処置し、滅菌スパチュラで創傷および周囲の無傷の領域を被覆するように塗り広げ、フィルムドレッシング材で被覆した。評価時に、治療群につき４個の創傷を１ｍｌの中和溶液に回収し、段階希釈した。続いて、段階希釈をオキサシリン耐性スクリーニング寒天培地（ＯＲＳＡ）に播種し、３７℃で２４時間インキュベートした後、生存コロニーを計数した。処置後のＭＲＳＡ ＢＡＡ−１６８６細菌数を図２および３に提示する。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、このデータは、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）高分子が、バイオフィルムに包埋された黄色ブドウ球菌に対して、強固な抗微生物性活性を示すことを示唆する。従来の抗生物質とは異なり、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４は、バイオフィルム集団を減少させるのに有効であった。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）高分子は、慢性黄色ブドウ球菌感染症の治療に対する有効な治療法となり得、部分層創傷モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏで有効な抗微生物剤となり得る。
［実施例５］
軟膏製剤を下表７および８の通り調製したが、この表にそれぞれの軟膏製剤の各成分の重量パーセントを列挙する。緩衝ハイドロゲル製剤は下表９の通り調製したが、この表にそれぞれの緩衝ハイドロゲル製剤の各成分の重量パーセントおよび各緩衝ハイドロゲル製剤のｐＨを列挙する。
［実施例６］
微生物につき３匹の特定病原菌不在（ＳＰＦ）のブタ（Ｌｏｏｐｅｒ Ｆａｒｍｓ、ＮＣ）に麻酔を施し、エレクトロケラトームで５１個の長方形の創傷（１０ｍｍ×７ｍｍ×深さ０．５ｍｍ）を傍脊椎および胸部領域に作成した。創傷は、無傷の皮膚により互いに１５ｍｍ隔てられており、個別に被覆した。８個の創傷を各治療群およびベースラインに無作為に割り付けた。熱傷／創傷を作製した後、２５μｌのアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（ＡＢ ０９−００１＊）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ ＵＳＡ３００）およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＣＡ ０９−０２４＊）を使用して、テフロン（登録商標）スパチュラで（１０６ＣＦＵ／ｍｌ）接種材料を各創傷におよそ３０秒間こすりつけることによって、各創傷に接種した。全ての創傷をポリウレタンフィルムドレッシング材（ＴＥＧＡＤＥＲＭ（商標））で個別に被覆した。治療に先立って、細菌バイオフィルムを４８時間形成させた。
治療群をおよそ２００ｍｇの試験品で処置し、滅菌スパチュラで創傷および周囲の無傷の領域を被覆するように塗り広げ、フィルムドレッシング材で被覆した。試験品は、実施例４の表６に記載した異なるＮＯ負荷量を有する３つのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏製剤を含み、これらはそれぞれ実施例４の表６に記載したリン酸塩緩衝ハイドロゲルと組み合わせた。ビヒクル軟膏は、薬物製品、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４を含有しなかったが、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４軟膏製剤中の他の全ての成分を含有した。スルファジアジン銀を陽性対照として用いた。
評価時に、治療群につき４個の創傷を１ｍｌの中和溶液に回収し、段階希釈した。続いて、段階希釈を選択培地に播種し、３７℃で２４時間インキュベートした後、生存コロニーを計数した。コロニーを計数し、１ｍｌ当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍｌ）、Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌ、平均Ｌｏｇ ＣＦＵ／ｍｌおよび標準偏差を計算した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を統計分析に用いた。０．０５未満のｐ値を有意とみなした。図４はＡ．バウマニについての結果を示し、図５は黄色ブドウ球菌についての結果を示し、図６はＣ．アルビカンスについての結果を示す。
いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、このデータは、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）高分子が、バイオフィルムに包埋されたＡ．バウマニ、黄色ブドウ球菌、およびＣ．アルビカンスに対する有効な抗細菌剤であることを示唆する。したがって、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）高分子は、慢性Ａ．バウマニ、黄色ブドウ球菌、およびＣ．アルビカンス感染症の治療に対する有効な治療法となり得、部分層創傷モデルを使用したｉｎ ｖｉｖｏで有効な抗微生物剤となり得る。
［実施例７］
３つの異なる混和物からの一酸化窒素の放出を比較した。混和物を表１０に提示した異なる濃度のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４を有する軟膏製剤、ＴＯ−００７ｂおよび実施例４の表６に提示したハイドロゲル製剤、Ｐｈｏｇｅｌ４８で形成した。軟膏製剤は、３．２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４（０．３％ＮＯ含有量）、６．４％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４（０．９％ＮＯ含有量）、または１２．８％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４（１．８％ＮＯ含有量）を有し、ハイドロゲルと１：１比で組み合わせた。
異なる混和物についてのリアルタイムＮＯ放出および累積ＮＯを表１１に提示する。混和物についての経時の累積ＮＯ放出を図７に提示し、混和物についての経時のＮＯ放出のリアルタイム濃度を図８に提示する。
［実施例８］
２種の異なる軟膏からの一酸化窒素の放出を比較した。軟膏製剤は、表１２に提示した、１２．８％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ４（１．８％ＮＯ含有量）または２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１（０．３％ＮＯ含有量）のいずれかを含有するＴＯ−００７ｂであった。異なる軟膏についてのリアルタイムＮＯ放出および累積ＮＯを表１３に提示する。混和物についての経時の累積ＮＯ放出を図９に提示し、混和物についての経時のＮＯ放出のリアルタイム濃度を図１０に提示する。
［実施例９］
疎水性組成物および親水性組成物を有する局所用組成物を調製した。疎水性組成物と親水性組成物は、デュアルチャンバーエアレスポンプ中で別個に保管し、続いて混和して局所用組成物を形成した。局所用組成物を表１４〜１６に提示する。
前述は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、特許請求の範囲の均等物が本発明に含まれるべきである。本明細書で引用した全ての出版物、特許出願、特許、特許公開、および他の参考文献、その参考文献が提示された文および／または段落に関連する教示に関して、それらを引用することにより組み込む。

Claims (69)

  1. 混和した親水性組成物および疎水性組成物を含む局所用組成物。
  2. 前記親水性組成物が、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、クリーム、またはハイドロゲルを含む、請求項１に記載の局所用組成物。
  3. 前記親水性組成物が、ハイドロゲルを含む、請求項１または２に記載の局所用組成物。
  4. 前記親水性組成物が、約３〜約８のｐＨを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  5. 前記親水性組成物が、ポリマー、任意選択的にセルロースもしくはその薬学的に許容される塩、キトサン、アクリル酸ポリマー、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  6. 前記親水性組成物が、多価アルコールを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  7. 前記局所用組成物が、抗微生物性のものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  8. 前記局所用組成物が、美容的にエレガントなものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  9. 前記局所用組成物が、自己乳化性のものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  10. 前記局所用組成物が、約５０００ｃＰ〜約１００，０００ｃＰの粘度を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  11. 前記局所用組成物が、連続的なものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  12. 前記局所用組成物が、約３〜約９のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  13. 前記疎水性組成物が、ジアゼニウムジオレート官能基を有する一酸化窒素放出性の化合物を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  14. 前記一酸化窒素放出性の化合物が、ＮＯ放出性の共縮合シリカ粒子を含む、請求項１３に記載の局所用医薬組成物。
  15. 前記親水性組成物が、緩衝液、任意選択的にリン酸塩緩衝液を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
  16. 疎水性基剤と、
    両親媒性化合物または乳化剤の少なくとも１種と、
    共溶媒と、
    ポリマーと、
    多価アルコールと、
    水と
    を含む組成物。
  17. 前記疎水性基剤、前記両親媒性化合物または前記乳化剤の少なくとも１種、および前記共溶媒が、前記ポリマー、前記多価アルコール、および水と混和して前記組成物中に存在する、請求項１６に記載の組成物。
  18. 混和物が混合することによって形成されている、請求項１６または１７に記載の組成物。
  19. 前記組成物が、一酸化窒素放出性の医薬有効成分をさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 前記一酸化窒素放出性の医薬有効成分が、ジアゼニウムジオレート官能基を有する一酸化窒素放出性の化合物を含む、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記一酸化窒素放出性の化合物が、ＮＯ放出性の共縮合シリカ粒子を含む、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記組成物が、約４〜約８のｐＨを有する、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
  23. 前記組成物が、美容的にエレガントなおよび／または自己乳化性のものである、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
  24. 前記疎水性組成物が、少なくとも２種の疎水性基剤を含む、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
  25. 前記疎水性組成物が、少なくとも３種の疎水性基剤を含む、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
  26. 前記組成物が、第１の組成物および第２の組成物の混和物を含み、
    前記第１の組成物が、
    前記第１の組成物の約２５重量％〜約９８重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する前記疎水性基剤と、
    前記第１の組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する前記両親媒性化合物と、
    前記第２の組成物の約１重量％〜約２０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前記共溶媒と
    を含み、
    前記第２の組成物が、
    前記第２の組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前記ポリマーと、
    前記第２の組成物の約５重量％〜約２０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前記多価アルコールと
    を含む、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
  27. 前記第１の組成物および前記第２の組成物が、２：１、１：１、１：２、１：３または１：４の比で前記組成物中に存在する、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記第１の組成物および前記第２の組成物が、１：１の比で前記組成物中に存在する、請求項２６に記載の組成物。
  29. 前記第１の組成物が前記医薬有効成分を含み、前記医薬有効成分が前記第１の組成物の約０．０１重量％〜約３０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
  30. 前記第２の組成物が緩衝液を含み、前記緩衝液が前記第２の組成物の約１重量％〜約２０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
  31. 前記第２の組成物が保存剤を含み、任意選択的に、前記保存剤が前記第２の組成物の約０．００１重量％〜約２重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 前記第２の組成物中に、水が前記第２の組成物の約５５重量％〜約９５重量％の濃度で存在する、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
  33. 前記第１の組成物が少なくとも２種の疎水性基剤を含み、任意選択的に、前記少なくとも２種の疎水性基剤のそれぞれが前記第１の組成物の約１５重量％〜約６５重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
  34. 前記第１の組成物が少なくとも３種の疎水性基剤を含み、任意選択的に、前記少なくとも３種の疎水性基剤の少なくとも１種が前記第１の組成物の約１５重量％〜約６５重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在し、前記少なくとも３種の疎水性基剤の少なくとも１種が約１％〜約１５％の濃度で前記第１の組成物中に存在する、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
  35. 自己乳化性の混和物を含む局所投与用の組成物。
  36. 前記混和物が、疎水性成分および親水性成分を含む、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記疎水性成分が疎水性基剤、両親媒性化合物、および共溶媒を含み、前記親水性成分が、ポリマー、多価アルコール、および水を含む、請求項３５または３６のいずれか１項に記載の組成物。
  38. 前記親水性成分が、保存剤をさらに含む、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
  39. 前記組成物、前記疎水性成分および／または前記親水性成分が滅菌されている、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
  40. 前記疎水性組成物および親水性組成物が、１：１の比で前記混和物中に存在する、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
  41. 前記疎水性成分が、少なくとも２種の疎水性基剤を含む、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
  42. 前記疎水性成分が、少なくとも３種の疎水性基剤を含む、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
  43. 前記組成物が、医薬有効成分を含む、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
  44. 前記医薬有効成分が、約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含む、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
  45. 前記医薬有効成分が、前記疎水性成分中に存在する、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
  46. 前記組成物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を含む、請求項３５〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
  47. 前記組成物が、約０．０１％〜約１０％ｗ／ｗの一酸化窒素の量で一酸化窒素放出性の医薬有効成分を含み、約４〜約９のｐＨを有する、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
  48. 前記組成物が、約４〜約８のｐＨを有し、任意選択的に緩衝されている、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
  49. 前記組成物が、美容的にエレガントなものである、請求項３５〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
  50. 前記組成物が、抗微生物性のものである、請求項３５〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
  51. 親水性組成物を含む第１の組成物と、
    疎水性組成物を含む第２の組成物と
    を含むキット。
  52. 前記親水性組成物が、約４〜約８のｐＨを有する、請求項５１に記載のキット。
  53. 前記親水性組成物が、ハイドロゲル、任意選択的に緩衝ハイドロゲルである、請求項５１または５２に記載のキット。
  54. 前記親水性組成物が、
    セルロースまたは薬学的に許容されるその塩と、
    多価アルコールと、
    水と
    を含む、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載のキット。
  55. 前記親水性組成物が、緩衝液、任意選択的にリン酸塩緩衝液を含む、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載のキット。
  56. 前記疎水性組成物が、
    疎水性基剤と、
    両親媒性化合物と、
    共溶媒と
    を含む、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載のキット。
  57. 前記疎水性組成物が、医薬有効成分をさらに含む、請求項５１〜５６のいずれか１項に記載のキット。
  58. 前記第１の組成物および第２の組成物が別個に保管されている、請求項５１〜５７のいずれか１項に記載のキット。
  59. ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を疎水性組成物中で安定に保管し、前記ジアゼニウムジオレート修飾の高分子から一酸化窒素を放出する方法であって、
    前記疎水性組成物と親水性組成物とを混和して混和物を形成するステップであって、前記疎水性組成物が前記ジアゼニウムジオレート修飾の高分子を含み、前記親水性組成物が約４〜約８のｐＨを有する、ステップ
    を含む方法。
  60. 局所用抗微生物性の組成物を生成する方法であって、
    疎水性組成物と約４〜約８のｐＨを有する親水性組成物とを混和して、混和物を形成するステップ
    を含む方法。
  61. 前記混和するステップが対象の皮膚上で行われる、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 組み合わせた組成物を対象の皮膚に適用する前に、前記混和するステップが行われる、請求項５９または６０に記載の方法。
  63. 前記親水性組成物が、ハイドロゲル、任意選択的に緩衝ハイドロゲルを含む、請求項５９〜６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 対象の創傷の治癒速度を増加させる方法であって、
    約４〜約８のｐＨを有する混和物を局所的に適用するステップ
    を含む方法。
  65. 前記混和物が約５．５〜約７のｐＨを有する、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記混和物が、抗微生物性のものであるである、請求項６４または６５に記載の方法。
  67. 前記混和物が、前記創傷を７未満のｐＨに緩衝する、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記混和物が、
    疎水性基剤と、
    両親媒性化合物と、
    共溶媒と、
    ポリマーと、
    多価アルコールと、
    水と
    を含む、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記混和物が第１の組成物および第２の組成物を含み、
    前記第１の組成物が、
    前記第１の組成物の約２５重量％〜約９８重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する前記疎水性基剤と、
    前記第１の組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する前記両親媒性化合物と、
    前記第２の組成物の約１重量％〜約２０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前記共溶媒と
    を含み、
    前記第２の組成物が、
    前記第２の組成物の約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前記ポリマーと、
    前記第２の組成物の約５重量％〜約２０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する前記多価アルコールと、
    前記第２の組成物の約５５重量％〜約９５重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する水と
    を含む、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載の方法。
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