BR112016002391B1 - composições tópicas, e seus kits - Google Patents

composições tópicas, e seus kits Download PDF

Info

Publication number
BR112016002391B1
BR112016002391B1 BR112016002391-9A BR112016002391A BR112016002391B1 BR 112016002391 B1 BR112016002391 B1 BR 112016002391B1 BR 112016002391 A BR112016002391 A BR 112016002391A BR 112016002391 B1 BR112016002391 B1 BR 112016002391B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
composition
mixture
hydrophobic
present
hydrophilic
Prior art date
Application number
BR112016002391-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016002391A2 (pt
Inventor
Ryan Doxey
Jian Bao
Original Assignee
Novan, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novan, Inc. filed Critical Novan, Inc.
Priority claimed from PCT/US2015/013043 external-priority patent/WO2016022170A1/en
Publication of BR112016002391A2 publication Critical patent/BR112016002391A2/pt
Publication of BR112016002391B1 publication Critical patent/BR112016002391B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/25—Silicon; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/89—Polysiloxanes
    • A61K8/896—Polysiloxanes containing atoms other than silicon, carbon, oxygen and hydrogen, e.g. dimethicone copolyol phosphate
    • A61K8/898—Polysiloxanes containing atoms other than silicon, carbon, oxygen and hydrogen, e.g. dimethicone copolyol phosphate containing nitrogen, e.g. amodimethicone, trimethyl silyl amodimethicone or dimethicone propyl PG-betaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/22—Gas releasing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

COMPOSIÇÕES TÓPICAS E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se de um modo geral a composições tópicas e a métodos de uso das mesmas.

Description

Pedidos Relacionados
[001] O presente pedido reivindica o benefício de e prioridade ao PCT/US2014/050345, depositado em 8 de agosto de 2014, que reivindica o benefício de e prioridade ao Pedido de Patente Provisório No. de Série US 61/868,139, depositado em 21 de agosto de 2013, e Pedido de Patente Provisório No. de Série US 61/863,541, depositado em 8 de agosto de 2013, cujos relatórios descritivos de cada um são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
Declaração de Subsídio Governamental
[002] A presente invenção foi desenvolvida com subsídio governamental sob o Contrato N°. W81XWH-11-C-0029 concedido pelo Departamento de Defesa dos Estados Unidos e sob o Subsídio N° 5R43AI096569 concedida pelo National Institutes of Health. O governo possui certos direitos na invenção.
Campo da Invenção
[003] A presente invenção se refere de um modo geral a composições tópicas e métodos de uso das mesmas.
Antecedentes
[004] Composições tópicas que auxiliam na cicatrização de ferida, tal como a taxa de cicatrização, podem ser desejáveis. No entanto, determinação das composições tópicas que podem auxiliar na cicatrização de ferida pode ser desafiadora. Ainda, ingredientes farmacêuticos ativos sensíveis à umidade (APIs) (Active Pharmaceutical Ingredients) podem apresentar desafios quando administrados topicamente. Embora o API possa ser incorporado em uma composição tópica hidrofóbica para que tenha estabilidade adequada durante a vida de prateleira, esta mesma estabilidade pode diminuir a capacidade de administração do fármaco se umidade for o agente de ativação.
[005] A presente invenção pode resolver desvantagens anteriores na técnica oferecendo composições tópicas e métodos de uso das mesmas.
Sumário
[006] Um primeiro aspecto da presente invenção compreende uma composição tópica compreendendo uma composição hidrofílica e uma composição hidrofóbica em mistura. Em algumas modalidades, a composição tópica compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico.
[007] Um segundo aspecto da presente invenção compreende uma composição compreendendo: uma base hidrofóbica, pelo menos um de um composto anfifílico ou um agente emulsificante; um polímero; um álcool poli-hídrico; e água. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um cossolvente. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um ingrediente farmacêutico ativo de liberador de óxido nítrico. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um tampão e é opcionalmente tamponada para um pH de cerca de 3 a cerca de 9.
[008] Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição para administração tópica compreendendo uma mistura autoemulsificante.
[009] Um outro aspecto da presente invenção compreende um kit compreendendo: uma primeira composição compreendendo uma composição hidrofílica; e uma segunda composição compreendendo uma composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica compreende um ingrediente farmacêutico ativo.
[0010] Um aspecto adicional da presente invenção compreende um método para aumentar a liberação de óxido nítrico a partir de uma composição hidrofóbica contendo uma macromolécula modificada com diazeniodiolato compreendendo: misturar uma composição hidrofóbica com uma composição hidrofílica tendo um pH de cerca de 4 a cerca de 8 para formar uma mistura; e aplicar a mistura à pele de um indivíduo.
[0011] Um outro aspecto da presente invenção compreende um método de armazenar estavelmente uma macromolécula modificada com diazeniodiolato em uma composição hidrofóbica e liberação de óxido nítrico a partir da macromolécula modificada com diazeniodiolato. Algumas modalidades incluem mistura da composição hidrofóbica com uma composição hidrofílica para formar uma mistura, onde a composição hidrofóbica compreende a macromolécula modificada com diazeniodiolato e a composição hidrofílica tem um pH de cerca de 4 a cerca de 8.
[0012] Um aspecto adicional da presente invenção compreende um método para fornecer uma composição antimicrobiana tópica compreendendo: misturar uma composição hidrofóbica com uma composição hidrofílica tendo um pH de cerca de 4 a cerca de 8 para formar uma mistura; e aplicar a mistura à pele de um indivíduo.
[0013] Um outro aspecto da presente invenção compreende um método para aumentar a taxa de cicatrização de uma ferida compreendendo: aplicar topicamente uma mistura tendo um pH de cerca de 4 a cerca de 8.
[0014] Os aspectos acima e outros aspectos da presente invenção serão agora descritos mais detalhadamente incluindo outras modalidades descritas neste relatório.
Breve Descrição dos Desenhos
[0015] A Fig. 1 mostra um gráfico da liberação de NO a partir de diferentes formulações contendo pomada Nitricil® NVN4 (1,8% em p/p de NO).
[0016] A Fig. 2 mostra um gráfico das contagens bacterinas combinadas de MRSA Staphylococcus aureus ATCC BAA 1686 depois da aplicação do tratamento nos dias 4 e 7.
[0017] A Fig. 3 mostra um gráfico das contagens bacterianas combinadas de MRSA Staphylococcus aureus ATCC BAA 1686 depois da aplicação do tratamento nos dias 4 e 7.
[0018] A Fig. 4 mostra um gráfico das contagens bacterianas de A. baumannii depois da aplicação do tratamento nos dias 4 e 7.
[0019] A Fig. 5 mostra um gráfico das contagens bacterianas de S. aureus depois da aplicação do tratamento nos dias 4 e 7.
[0020] A Fig. 6 mostra um gráfico de contagens bacterianas de C. albicans depois da aplicação do tratamento nos dias 4 e 7.
[0021] A Fig. 7 mostra um gráfico da liberação de óxido nítrico (NO) cumulativo ao longo do tempo para cada uma das três misturas.
[0022] A Fig. 8 mostra um gráfico da liberação de NO em tempo real ao longo do tempo para cada uma das três misturas.
[0023] A Fig. 9 mostra um gráfico da liberação de óxido nítrico (NO) cumulativo ao longo do tempo para cada uma das duas pomadas.
[0024] A Fig. 10 mostra um gráfico da liberação de NO em tempo real ao longo do tempo para cada uma das duas pomadas.
[0025] A Fig. 11 ilustra um exemplo esquemático de gotículas de óleo abrangendo um API com água envolvendo as gotículas de óleo.
Descrição Detalhada
[0026] A presente invenção será agora descrita de forma mais completa a seguir. Esta invenção pode, no entanto, ser concretizada de formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades apresentadas a seguir. Ao contrário, estas modalidades são oferecidas para deixar esta descrição minuciosa e completa, e transmitir integralmente o âmbito da invenção para os especialistas na técnica.
[0027] A terminologia usada na descrição da presente invenção destina-se apenas a descrever modalidades particulares e não pretende ser limitativa da invenção. Conforme usado na descrição da invenção e das reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" destinam-se a incluir também as formas plurais, a menos que nitidamente indicado em contrário pelo contexto.
[0028] A menos que definido em contrário, todos os termos (inclusive termos técnicos e científicos) usados neste relatório têm o mesmo significado que aquele comumente conhecido pelo especialista na técnica à qual a invenção pertence. Ficará ainda entendido que termos, tais como aqueles definidos em dicionários comumente usados, devem ser interpretados como tendo um significado que seja coerente com seu significado no contexto do presente pedido e da técnica pertinente e não devem ser interpretados em um sentido idealizado ou excessivamente formal, a menos que assim expressamente definido neste relatório. A terminologia usada na descrição da invenção destina-se apenas a descrever modalidades particulares e não pretende ser limitativa da invenção. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas neste relatório estão incorporadas em sua íntegra a título de referência. Em caso de conflito em terminologia, o presente relatório descritivo prevalece.
[0029] Também conforme usado neste relatório, "e/ou" se refere a e abrange todas e quaisquer combinações possíveis de um ou mais dos itens listados associados, assim como a inexistência de combinações quando interpretado na alternativa ("ou").
[0030] A menos que indicado em contrário pelo contexto, é especificamente pretendido que os vários aspectos da invenção descritos neste relatório possam ser usados em qualquer combinação. Além disso, a presente invenção também contempla que em algumas modalidades da invenção, qualquer aspecto ou combinação de aspectos apresentados neste relatório possam ser excluídos ou omitidos. Para ilustrar, se o relatório descritivo indica que um complexo compreende componentes A, B e C, é especificamente pretendido que qualquer um de A, B ou C, ou uma combinação dos mesmos, possa ser omitido e desconsiderado.
[0031] Conforme usado neste relatório, a expressão transitiva "consistindo essencialmente em" (e variantes gramaticais) deve ser interpretada como abrangendo os materiais ou etapas elencados "e aqueles que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s)" da invenção reivindicada. Vide In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (ênfase no original); vide também MPEP § 2111.03. Assim sendo, o termo "consistindo essencialmente em" conforme usado neste relatório não deve ser interpretado como equivalente a "compreendendo."
[0032] O termo "cerca de", conforme usado neste relatório quando se referindo a um valor mensurável tal como uma quantidade ou concentração, entre outros, pretende abranger variações de ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0,5%, ou de até mesmo ± 0,1% do valor especificado assim como o valor especificado. Por exemplo, "cerca de X", onde X é o valor mensurável, destina-se a incluir X assim como variações de ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0,5% ou de até mesmo ± 0,1% de X. Uma faixa oferecida neste relatório para um valor mensurável pode incluir qualquer outra faixa e/ou um valor individual.
[0033] De acordo com algumas modalidades da presente invenção, a invenção oferece composições tópicas. Em algumas modalidades, uma composição tópica presente invenção compreende uma mistura. "Mistura" conforme usado neste relatório se refere a uma combinação de pelo menos duas composições diferentes. Em algumas modalidades, as pelo menos duas composições diferentes podem ser miscíveis. Em modalidades particulares, o termo mistura se refere às pelo menos duas composições diferentes sendo mantidas substancialmente isoladas uma da outra até próximo do momento de uso ou aplicação. Em certas modalidades, o termo mistura se refere às pelo menos duas composições diferentes sendo mantidas substancialmente isoladas uma da outra até sua aplicação, tal como com produtos aplicados pelo farmacêutico. Em algumas modalidades, uma ou mais composições presentes em uma mistura podem ser mantidas substancialmente isoladas de uma ou mais outras composições presentes em uma mistura. O termo mistura não pretende se referir a uma composição que é criada na hora da produção da composição ou produto, tal como pela combinação de ingredientes para criar a composição. A combinação de duas ou mais composições diferentes, tais como 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais composições, para formar uma mistura pode ser obtida por misturação, combinação, contato, aplicação a uma mesma área ou região, emulsificação, entre outros, das duas ou mais composições diferentes. A combinação de duas ou mais composições diferentes pode ser feita de forma a induzir uma reação química. Uma composição pode ser diferente de uma outra composição em termos de quantidade ou concentração de um ou mais componentes, em termos do tipo (por exemplo, composição química) de um ou mais componentes e/ou em termos da presença e/ou ausência de um ou mais componentes.
[0034] Uma mistura da presente invenção pode compreender pelo menos uma composição que modula uma propriedade de uma outra composição e/ou de um componente presente na mistura. A propriedade modulada pode ser comparada com a propriedade da composição e/ou componente na ausência da mistura. Por exemplo, a mistura pode compreender pelo menos uma composição (isto é, uma primeira composição) que modula o pH de uma outra composição (isto é, uma segunda composição) e/ou a liberação de um ingrediente farmacêutico ativo (API) em uma outra composição (isto é, uma segunda composição). Conforme usado neste relatório, liberação do API se refere à liberação do API propriamente dito e/ou à liberação de um ou mais agentes ativos a partir do API (por exemplo, onde um profármaco é o API e a forma ativa do fármaco pode ser liberada). Por exemplo, nas modalidades em que o API é um API liberador de óxido nítrico, as referências feitas à liberação do API podem se referir à liberação de óxido nítrico a partir do API. O pH da mistura pode ser comparado ao pH da segunda composição quando esta não está em mistura com a primeira composição. A liberação do API a partir da mistura pode ser comparada com a liberação do API na ausência da mistura (isto é, a liberação do componente API individual e/ou a liberação do API a partir da segunda composição quando a segunda composição não está em mistura com a primeira composição).
[0035] "Modular", "modulando", "modulação" e variações gramaticais dos mesmos conforme usado neste relatório se referem a um aumento ou redução em uma propriedade (por exemplo, o pH e/ou a liberação de um API) em uma mistura da presente invenção em comparação com a propriedade na ausência da mistura. Conforme usado neste relatório, os termos "aumentam", "aumenta", "aumentado", "aumentando" e termos similares indicam uma elevação em uma propriedade (por exemplo, o pH e/ou a liberação de um API) de pelo menos cerca de 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou mais em comparação com a propriedade na ausência da mistura. Conforme usado neste relatório, os termos "reduzem", "reduz", "reduzido", "redução" e termos similares se referem a uma redução em uma propriedade (por exemplo, o pH e/ou a liberação de um API) de pelo menos cerca de 5%, 10%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou mais em comparação com a propriedade na ausência da mistura.
[0036] Em algumas modalidades, uma mistura pode compreender pelo menos duas composições (isto é, uma primeira composição e uma segunda composição). A primeira composição pode modular o pH da segunda composição e/ou a liberação de um API presente na segunda composição ou vice-versa. Misturas compreendendo duas composições estão descritas neste relatório a título de ilustração, mas fica entendido que a mistura pode compreender mais de duas composições diferentes, tal como, porém sem limitação, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais composições. Uma ou mais das composições presentes na mistura podem modular uma propriedade de uma outra composição na mistura. A propriedade modulada pode ser a mesma propriedade ou uma propriedade diferentes. Em algumas modalidades, duas ou mais composições diferentes em uma mistura podem juntas modular uma propriedade de uma outra composição na mistura.
[0037] Uma mistura da presente invenção pode ser formada por exposição direta e/ou indireta de pelo menos um componente em uma primeira composição a pelo menos um componente em uma segunda composição. Por exemplo, uma mistura pode ser formada por misturação e/ou combinação da primeira composição e da segunda composição antes, durante e/ou depois de aplicação tópica a um indivíduo. A mistura pode compreender uma única fase apesar de poder ser preparada a partir de duas composições diferentes. Um outro exemplo de exposição direta de uma primeira composição e uma segunda composição para formar uma mistura pode ocorrer por aplicação de uma ou mais camadas da segunda composição a um indivíduo e em seguida aplicação de uma ou mais camadas da primeira composição a um indivíduo ou vice-versa. Exposição indireta pode ocorrer por aplicação de uma segunda composição a um indivíduo e em seguida aplicação de uma primeira composição a um indivíduo através de um substrato, tal como, porém sem limitação, um pano, bandagem, gaze, entre outros, ou vice-versa para formar uma mistura.
[0038] Em certas modalidades, a mistura pode ser autoemulsificante. Em modalidades particulares, a mistura autoemulsificante compreende uma primeira composição compreendendo água e uma segunda composição compreendendo um óleo, agente anfifílico e/ou agente emulsificante. Exemplos de agentes emulsificantes incluem, porém sem limitação, fosfatidil colinas; lecitina; tensoativos tais como compostos polietoxilados que incluem Tween 80, polissorbato 20, 21, 40, 60, 61, 65, 81, 85, 120 e outros adutos com polioxietileno de ésteres de sorbitano, ácidos graxos, álcoois graxos, lanolina, álcoois de lanolina, óleo de rícino (natural ou hidrogenado) ou alquilbenzenos; e qualquer combinação dos mesmos.
[0039] Uma mistura autoemulsificante pode formar uma emulsão espontânea (por exemplo, com a aplicação de energia mecânica mínima ou sem energia mecânica) ao combinar as pelo menos duas composições da mistura. Em algumas modalidades, a mistura autoemulsificante pode não requerer e/ou precisar de calor para formar uma emulsão espontânea. Em algumas modalidades, uma mistura autoemulsificante pode emulsificar espontaneamente via uma reação química sob força mecânica e/ou externa mínima ou nenhuma força mecânica e/ou externa para formar uma emulsão espontânea. Por exemplo, a mistura autoemulsificante pode ser formada por um indivíduo e/ou outra pessoa por misturação das pelo menos duas composições da mistura com as próprias mãos. Em algumas modalidades, a força mecânica mínima pode prover cisalhamento suficiente para emulsificar as pelo menos duas composições da mistura. Em algumas modalidades, a força mecânica mínima para emulsificar as pelo menos duas composições da mistura pode ter uma taxa de cisalhamento em uma faixa de cerca de 1 s-1 a cerca de 5.000 s-1, tal como, por exemplo, cerca de 10 s-1 a cerca de 200 s-1, cerca de 100 s-1 a cerca de 1000 s-1, cerca de 500 s-1 a cerca de 3000 s-1 ou cerca de 10 s-1 a cerca de 2500 s-1.
[0040] A mistura autoemulsificante ao formar uma emulsão pode conter e/ou ser uma fase única. Em algumas modalidades, a mistura autoemulsificante pode ser uma emulsão grossa, uma microemulsão ou uma nanoemulsão. Em algumas modalidades, a mistura autoemulsificante pode ser uma emulsão que não se separa ou contínua e/ou uma composição homogênea. Em algumas modalidades, uma mistura autoemulsificante pode encapsular um componente hidrofóbico em um componente hidrofílico. Como ilustrado na Fig. 11, em algumas modalidades, uma mistura autoemulsificante pode conter gotículas de um óleo ou de uma fase hidrofóbica com água ou uma fase hidrofílica envolvendo as gotículas, e as gotículas podem encapsular um API.
[0041] Em algumas modalidades, uma mistura autoemulsificante pode ser formada por combinação de uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica. Algumas modalidades incluem que a composição hidrofóbica compreende pelo menos uma base hidrofóbica (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou mais bases hidrofóbicas), um composto anfifílico e/ou cossolvente e que a composição hidrofílica compreende água, um umectante e/ou um polímero. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode ser um hidrogel. Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica pode compreender um API, tal como, por exemplo, um API liberador de NO. Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica pode ser determinante do fato da composição ser uma composição autoemulsificante. Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica pode não compreender um componente com uma propriedade hidrofílica, tal como, por exemplo, um polietileno glicol fortemente hidrofílico (por exemplo, PEG 400). Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica não compreende um componente com um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) maior que 15.
[0042] Em algumas modalidades, a mistura é uma emulsão contínua (isto é, uma emulsão que não se separa). Em algumas modalidades, a mistura pode continuar como uma emulsão contínua e/ou pode permanecer unida como uma fase única por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais dias ou 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais semanas ou 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais meses. Em algumas modalidades, a mistura pode ser uma emulsão contínua por um período de tempo suficiente para aplicar a composição a um indivíduo. Uma composição que se separa em duas ou mais fases em 1 dia de combinação de duas ou mais partes da composição não é considerada uma mistura autoemulsificante e/ou uma emulsão contínua.
[0043] Em algumas modalidades, uma mistura autoemulsificante pode ter um tamanho de gotícula (por exemplo, diâmetro) maior que 100 μm. Em algumas modalidades, a mistura autoemulsificante pode formar ou produzir uma emulsão que pode ter um tamanho de gotícula de cerca de 100 μm ou menos, tal como, porém sem limitação, cerca de 90 μm, 70 μm, 50 μm, 30 μm ou menos, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentro desses valores. Em algumas modalidades, a mistura autoemulsificante pode formar ou produzir uma emulsão que pode ter um tamanho de gotícula maior que 1 μm. Em algumas modalidades, a mistura autoemulsificante pode formar ou produzir uma nanoemulsão que pode ter um tamanho de gota de cerca de 400 nm ou menos, tal como, porém sem limitação, cerca de 300 nm, 200 nm, 100 nm, 50 nm ou menos, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentro desses valores. Em algumas modalidades, uma mistura autoemulsificante pode compreender gotículas que são substancialmente uniformes em termos de tamanho.
[0044] A primeira composição na mistura pode ser configurada para modular a liberação de um API presente na segunda composição tal como, porém sem limitação, um API liberador de NO. Em algumas modalidades, quando é formada uma mistura compreendendo primeira e segunda composições, a água presente na primeira composição pode contatar a segunda composição para modular a liberação de um API presente na segunda composição, tal como, porém sem limitação, um API liberador de NO. Alternativamente ou adicionalmente, em algumas modalidades, a primeira composição em uma mistura pode modular o pH da segunda composição na mistura, dessa forma modulando a liberação de um API presente na segunda composição, tal como, porém sem limitação, um API liberador de NO. Em algumas modalidades, a primeira composição em uma mistura pode ser configurada para fornecer água para a segunda composição na mistura e/ou configurada para modular o pH da segunda composição na mistura. Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode aumentar a solubilidade de um API (por exemplo, um API liberador de NO) e/ou pode aumentar a biodisponibilidade de um API ou de um componente ativo de um API (por exemplo, NO).
[0045] Os inventores da presente invenção constataram surpreendentemente que era possível preparar uma mistura compreendendo uma emulsão de água (isto é, uma fase hidrofílica) e óleo (isto é, uma fase hidrofóbica) que provia liberação de NO suficiente. Foi ainda surpreendentemente constatado pelos inventores que era possível preparar uma mistura tendo uma fase única quando da combinação de uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica, e que tal composição poderia prover liberação de NO suficiente. Misturas autoemulsificantes como as descritas neste relatório também foram surpreendentemente constatadas pelos inventores.
[0046] Uma mistura da presente invenção pode proporcionar um padrão de liberação particular para um API presente na mistura. O padrão de liberação de API pode ser determinado comparando a quantidade ou concentração de API liberado durante um período de tempo e/ou a taxa de liberação de API a partir da mistura durante um período de tempo. Em algumas modalidades, as pelo menos duas composições diferentes presentes na mistura são selecionadas de forma a proporcionar um padrão de liberação de API particular. O padrão de liberação de API pode ser desejável para uma lesão, doença, distúrbio ou indicação de tratamento particular. Em algumas modalidades, a mistura pode ser configurada para proporcionar padrão de liberação particular de um API presente na mistura.
[0047] Em algumas modalidades, as pelo menos duas composições diferentes presentes na mistura podem ser selecionadas para proporcionar à mistura um pH inferior a cerca de pH 11 tal como, porém sem limitação, cerca de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou menos. Em algumas modalidades, as pelo menos duas composições diferentes presente na mistura podem ser selecionadas para proporcionar à mistura um pH superior a cerca de pH 4 tal como, porém sem limitação, cerca de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou mais. Em certas modalidades, o pH da mistura pode variar entre cerca de pH 4 e cerca de pH 11 tal como, porém sem limitação, cerca de pH 4 e cerca de pH 9, cerca de pH 7 e cerca de pH 9, cerca de pH 4 e cerca de pH 8, pH 7 e cerca de pH 10 ou cerca de pH 5 e cerca de pH 7. Em algumas modalidades, pelo menos uma das composições presentes na mistura pode manter o pH da mistura em uma faixa de pH particular. O pH da mistura pode variar com o tempo e isto pode fazer com que a taxa de liberação do API a partir da mistura varie com o tempo. Para misturas onde o pH muda com o tempo, o pH da mistura pode ser medido dentro de cerca de 30 minutos depois da combinação, em algumas modalidades, dentro de cerca de 10 minutos depois da combinação e, em algumas modalidades, 2 minutos depois da combinação. Em algumas modalidades o pH da mistura pode ser medido cerca de 5 minutos, 30 minutos, 1 hora e/ou 24 horas depois da combinação.
[0048] Uma mistura da presente invenção pode proporcionar liberação imediata do API a partir da mistura e/ou liberação sustentada do API a partir da mistura. Conforme usado neste relatório, liberação imediata se refere à liberação de 50% ou mais do API dentro de 4 horas da misturação e liberação sustentada se refere à liberação de 50% do API dentro de 4 horas da misturação. Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode aumentar a quantidade de API liberado e/ou a potência de um API presente em pelo menos uma composição na mistura mantendo o pH da mistura em uma faixa de pH particular em comparação com a liberação e/ou a potência do API na composição na ausência da mistura. Em certas modalidades o pH da mistura é mantido abaixo de pH 9.
[0049] O API presente na mistura pode ser liberado da mistura de forma substancialmente contínua durante um período de tempo. "Substancialmente contínua" e variantes gramaticais da mesma conforme usado neste relatório se referem a uma liberação de API a partir da mistura durante todo ou parte do tempo para que em média a liberação do API transmita um efeito benéfico geral ao indivíduo. Por conseguinte, pode haver um ou mais períodos de tempo intermitentes e/ou regulares, curtos, nos quais o API não é liberado, mas o efeito benéfico geral do API no indivíduo continua. Em algumas modalidades, a mistura pode proporcionar um padrão de liberação de API que é substancialmente contínuo durante um período de tempo e proporcionar uma quantidade terapeuticamente eficaz do API durante o período de tempo. Em algumas modalidades, a quantidade de API liberado e/ou a taxa de liberação do API podem variar durante um período de tempo. Em certas modalidades, a mistura pode compreender duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais) taxas de liberação para o API.
[0050] A mistura pode proporcionar um padrão de liberação de API que é substancialmente constante durante um período de tempo. "Substancialmente constante" conforme usado neste relatório se refere a um valor mensurável, tal como a quantidade de API ou a taxa de liberação de API, em média, variando menos de cerca de 20%, 15%, 10%, 5%, 1% ou menos durante um período de tempo. Em algumas modalidades, a taxa de liberação de API pode ser substancialmente constante por um período de tempo e variar durante um outro período de tempo consecutivo ou não consecutivo e vice-versa.
[0051] Em algumas modalidades, a mistura pode proporcionar um padrão de liberação de API tendo uma porção de liberação rápida e uma porção de liberação substancialmente constante. A porção de liberação rápida pode compreender uma quantidade de API liberado a partir da administração (isto é, t=0) até 2 horas depois da administração ou qualquer faixa dentro desta, tal como, porém sem limitação, 0 a 1 hora ou 0 a 30 minutos depois da administração. A porção de liberação substancialmente constante pode compreender a quantidade de API liberado desde imediatamente depois da porção de liberação rápida até que a quantidade final de API seja liberada. Um API pode ser liberado de uma mistura da presente invenção por qualquer período de tempo. Em algumas modalidades, um API pode ser liberado da mistura por pelo menos cerca de 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 2 dias, 3, dias, 4 dias, 5, dias, 6 dias, 7 dias, ou mais, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentro destes. O API liberado da mistura pode ser liberado em uma quantidade que ao todo proporcione um efeito benéfico ao indivíduo e/ou proporcione uma quantidade terapeuticamente eficaz do API durante o período de tempo.
[0052] Em algumas modalidades, uma quantidade ou concentração mais alta do API pode ser liberada durante a porção de liberação rápida em comparação com a porção de liberação substancialmente constante ou vice-versa. Em algumas modalidades, a quantidade de API liberado da mistura durante a porção de liberação rápida pode ser de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou mais, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentro destes, da quantidade de API liberado durante a porção de liberação substancialmente constante. Em outras modalidades, a quantidade de API liberado da mistura durante a porção de liberação substancialmente constante pode ser de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, ou mais, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentro destes, da quantidade de API liberado durante a porção de liberação rápida.
[0053] Em modalidades particulares, uma primeira composição em uma mistura pode modular o pH de uma segunda composição na mistura para que quando a mistura for formada e/ou aplicada à pele de um indivíduo, o pH da mistura seja inferior a cerca de 9, em outras modalidades, inferior a cerca de 8,5, em ainda outras modalidades, inferior a cerca de 7, e em ainda outras modalidades, entre cerca de 5 e cerca de 8. Em algumas modalidades, uma primeira composição em uma mistura pode ser configurada para manter e/ou estabilizar o pH da mistura em uma faixa de pH desejada tal como, porém sem limitação, uma faixa de pH de cerca de 3 a cerca de 11, cerca de 3 a cerca de 9, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4 a cerca de 6 ou cerca de 5 a cerca de 8.
[0054] Uma mistura da presente invenção pode ser adequada para administração tópica. A mistura pode compreender uma fase única embora ela possa ser preparada ou formada a partir de duas ou mais composições diferentes. A mistura pode ser tamponada. Em algumas modalidades, a mistura pode compreender uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica. Em certas modalidades, uma composição hidrofóbica e/ou uma composição hidrofílica pode ser um agente único ou composto (isto é, componente). Em outras modalidades, uma composição hidrofóbica e/ou uma composição hidrofílica pode compreender uma composição tendo dois ou mais agentes ou compostos. Em algumas modalidades, uma mistura pode compreender um hidrogel e uma pomada. O hidrogel e a pomada podem formar uma mistura tendo uma fase única que é opcionalmente tamponada. Em algumas modalidades, a mistura compreende um hidrogel e uma pomada, e a mistura pode estar na forma de um creme. Em algumas modalidades, a mistura pode ser uma mistura autoemulsificante e pode compreender um hidrogel e uma pomada.
[0055] Em certas modalidades, uma mistura da presente invenção compreende uma composição hidrofílica. A composição hidrofílica compreende pelo menos um componente hidrofílico. A composição hidrofílica pode ser uma solução, suspensão, loção, gel, creme, hidrogel, entre outros. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica está na forma de um hidrogel. "Hidrogel", conforme usado neste relatório, se refere a um gel hidrofílico compreendendo uma matriz gelatinosa e água. Água pode estar presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 99% em peso da composição hidrofílica, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, cerca de 55% a cerca de 95%, cerca de 65% a cerca de 95%, cerca de 70% a cerca de 99%, cerca de 75% a cerca de 95%, cerca de 80% a cerca de 90% ou cerca de 80% a cerca de 85% em peso da composição hidrofílica.
[0056] A composição hidrofílica pode compreender meios para manter e/ou estabilizar o pH de uma mistura da presente invenção. Os meios para manter e/ou estabilizar o pH de uma mistura podem ser configurados para controlar o pH da mistura dentro de uma faixa de pH desejada. Exemplos de meios para manter e/ou estabilizar o pH de uma mistura incluem, porém sem limitação, tampões. Exemplos de tampões que podem ser usados em uma composição hidrofílica incluem, porém sem limitação, tampões ácido acético/acetato; tampões ácido clorídrico/citrato; tampões de citro-fosfato; tampões de fosfato; tampões de ácido cítrico/citrato; tampões de ácido láctico; tampões de ácido tartárico; tampões de ácido málico; tampões de glicina/HCl; tampões de solução salina tal como solução salina tamponada com fosfato (PBS), solução salina tamponada com Tris (TBS), Tris-HCl, NaCl, solução salina tamponada com Tween (TNT), solução salina tamponada com fosfato, Triton X-100 (PBT) e misturas das mesmas; tampões cacodilato; tampões barbital; tampões tris; e qualquer combinação dos mesmos.
[0057] Um tampão pode estar presente na composição hidrofílica a uma concentração de cerca de 5 mmol a cerca de 2 moles ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, cerca de 10 mmoles a cerca de 1 mole, cerca de 100 mmoles a cerca de 750 mmoles ou cerca de 200 mmoles a cerca de 500 mmoles. Em algumas modalidades, um tampão pode estar presente na composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso da composição hidrofílica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 5% a cerca de 15% ou cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição hidrofílica.
[0058] Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode compreender um tampão de fosfato. Exemplos de tampões de fosfato podem incluir pelo menos um sal de fosfato tal como, porém sem limitação, fosfato de sódio (por exemplo, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissódico e fosfato misto de sódio e alumínio), fosfato de potássio (por exemplo, fosfato de potássio monobásico e fosfato de potássio dibásico), fosfato de rubídio, fosfato de césio e fosfato de amônio, e/ou pelo menos um ácido fosfórico tal como, porém sem limitação, ácido pirofosfórico, ácido trifosfórico e ácido ortofosfórico. A composição hidrofílica pode ter uma concentração de fosfato total de cerca de 5 mmoles a cerca de 1 mol de fosfato ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes tal como, porém sem limitação, cerca de 10 mmoles a cerca de 750 mmoles, cerca de 150 mmoles a cerca de 500 mmoles ou cerca de 200 mmoles a cerca de 400 mmoles. Em certas modalidades, a composição hidrofílica pode ter um tampão de fosfato presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% em peso da composição hidrofílica, tal como, porém sem limitação, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 5% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 5% ou cerca de 4% a cerca de 8% em peso da composição hidrofílica.
[0059] Em certas modalidades, uma composição hidrofílica pode compreender um agente de tamponamento. Exemplos de agentes de tamponamento incluem, porém sem limitação, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido bórico, ácido succínico, ácido málico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e qualquer combinação dos mesmos. Um agente de tamponamento pode estar presente em uma composição hidrofílica da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso da composição hidrofílica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes tal como, porém sem limitação, cerca de 0,05% a cerca de 3%, cerca de 1% a cerca de 4%, ou cerca de 1,5% a cerca de 3,5% em peso da composição hidrofílica.
[0060] Em algumas modalidades, a composição hidrofílica não compreende ou é substancialmente destituída de um tampão e/ou um agente de tamponamento. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica é não tamponada (isto é, o pH da composição hidrofílica não é estabilizado com um tampão e/ou um agente de tamponamento).
[0061] Portanto, em certas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender uma composição hidrofílica tal como, porém sem limitação, um hidrogel, que é opcionalmente tamponado. A composição hidrofílica pode ser dependente do pH. A composição hidrofílica pode ser configurada de forma a ter uma capacidade de tamponamento de pelo menos cerca de 4 a cerca de 8, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 5 a cerca de 8 ou cerca de 6 a cerca de 8. A composição hidrofílica pode ser configurada para manter e/ou estabilizar o pH de uma mistura dentro de cerca de 0,5 ou mais unidades de pH tal como, por exemplo, cerca de 1, 2 ou 3 unidades de pH, do pH da composição hidrofílica. O pH da mistura pode ser mantido e/ou estabilizado quando a mistura é formada e/ou no sítio de aplicação (por exemplo, a pele de um indivíduo e/ou o leito de uma ferida) da mistura. Por exemplo, quando uma mistura compreendendo uma composição hidrofílica tendo um pH de cerca de 5 é formada com uma composição adicional e aplicada à pele de um indivíduo, a composição hidrofílica pode ser configurada para manter e/ou estabilizar o pH da mistura dentro de cerca de 0,5 unidade de pH do pH da composição hidrofílica (isto é, a composição hidrofílica pode manter o pH da mistura em uma faixa de pH de cerca de 4,5 a 5,5). Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode ser configurada para manter e/ou estabilizar o pH de uma mistura em uma faixa de pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 6, cerca de pH 3 a cerca de pH 5, cerca de pH 3 a cerca de pH 4, cerca de pH 4 a cerca de pH 8, cerca de pH 4 a cerca de pH 7, cerca de pH 4 a cerca de pH 6, cerca de pH 5 a cerca de pH 7, cerca de pH 5 a cerca de pH 6, cerca de pH 6 a cerca de pH 7 ou qualquer faixa dentro destas. A mistura pode, portanto, proporcionar um pH particular ao sítio de aplicação (por exemplo, leito de ferida), que pode aumentar ou diminuir o pH do sítio de aplicação na ausência da mistura.
[0062] Uma composição hidrofílica da presente invenção pode ter qualquer pH adequado, tal como um pH de cerca de 1 ou mais (por exemplo, cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14). Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode ser configurada de forma a ter um pH em uma faixa de cerca de 3 a cerca de 8 ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como cerca de 3 a cerca de 4 ou cerca de 4 a cerca de 6. Em certas modalidades, a composição hidrofílica pode ser configurada de forma a ter um pH de cerca de 5. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode ser tamponada.
[0063] Uma composição hidrofílica pode compreender um polímero natural e/ou sintético. Exemplos de polímeros incluem, porém sem limitação, polissacarídeos tais como quitosana e quitina; celuloses carregadas e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas; ácidos acrílicos tais como polímeros poliacrílicos tais como ácido poliacrílico, polímeros de poliacrilato, polímeros de poliacrilato reticulados, ácidos poliacrílicos reticulados, polímeros de ácido poliacrílico comercialmente disponíveis na Lubrizol of Wickliffe, Ohio sob a marca comercial CARBOPOL®, e misturas dos mesmos; e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica compreende uma celulose carregada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Exemplos de celuloses carregadas ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas incluem, porém sem limitação, celuloses iônicas, carboximetil celulose e seus sais, hidroxietil carboximetil celulose, hidroxipropil carboximetil celulose, sulfoetil celulose, hidroxietil sulfoetil celulose, hidroxipropil sulfoetil celulose, hidroxietil celulose etoxilada, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, carragenana, quitosana, goma xantana, alginato de sódio, alginato de propileno glicol, ácido algínico e seus sais e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode compreender carboximetil celulose e/ou um sal da mesma. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode compreender hidroxietil celulose etoxilada, quaternizada. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode compreender quitosana.
[0064] Um polímero tal como, porém sem limitação, celulose carregada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode estar presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso da composição hidrofílica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, cerca de 0,3% a cerca de 10%, cerca de 0,5% a cerca de 10%, cerca de 1% a cerca de 10% ou cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição hidrofílica. Em certas modalidades, um polímero tal como, porém sem limitação, celulose carregada e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, carboximetilcelulose e sais da mesma) pode estar presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 0,1%, 0,3%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% ou 15% em peso da composição hidrofílica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes.
[0065] Uma composição hidrofílica pode compreender um álcool poli-hídrico. Exemplos de álcoois poli-hídricos incluem, porém sem limitação, glicerol, glicóis, propileno glicol, hexileno glicol, polietileno glicol, polipropileno glicol, trietileno glicol, neopental glicóis, trietanolamina, dietanolamina, etanolamiona, butileno glicol, polietileno glicol, n-metil dietanolamina, isopropanolamina, sorbitol, arabitol, eritritol, HSH, isomalte, lactitol maltitol, manitol, xilitol, treitol, ribitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode compreender glicerol. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode compreender um glicol, tal como hexileno glicol.
[0066] Um álcool poli-hídrico pode estar presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 30% em peso da composição hidrofílica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, cerca de 1% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 10% a cerca de 30% ou cerca de 15% a cerca de 25% em peso da composição hidrofílica. Em certas modalidades, um álcool poli-hídrico pode estar presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% em peso da composição hidrofílica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes.
[0067] Uma composição hidrofílica pode compreender um conservante. Um conservante pode estar presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da composição ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes tal como, porém sem limitação, cerca de 0,05% a cerca de 1%, cerca de 0,05% a cerca de 0,5% ou cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso da composição hidrofílica. Em certas modalidades, um conservante está presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade de cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% ou 2% em peso da composição hidrofílica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes.
[0068] Exemplos de conservantes que podem estar presentes em uma composição hidrofílica da presente invenção incluem, porém sem limitação, ácido sórbico, ácido benzoico, metil-parabeno, propil- parabeno, metilcloroisotiazolinona, metilisotiazolinona, diazolidinil ureia, clorobutanol, triclosana, cloreto de benzetônio, p- hidroxibenzoato, clorexidina, digluconato, brometo de hexadeciltrimetil amônio, álcoois, cloreto de benzalcônio, ácido bórico, bronopol, butilparabeno, butileno acetato de cálcio, cloreto de cálcio, lactato de cálcio, dióxido de carbono, catiônico, e bentonita, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, ácido cítrico monoidratado, cresol, éter de dimetila, etilparabeno, glicerina, hexetidina, imidureia, álcool de isopropila, ácido láctico, monotioglicerol, ácido pentético, fenol, fenoxietanol, álcool de feniletila, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potássio, metabissulfito de potássio, sorbato de potássio, ácido propiônico, propil galato, propileno glicol, acetato de sódio, benzoato de sódio, borato de sódio, lactato de sódio, sulfito de sódio, propionato de sódio, metabissulfito de sódio, xilitol, dióxido de enxofre, dióxido de carbono e qualquer combinação dos mesmos.
[0069] Uma composição hidrofílica pode compreender um agente neutralizador. Um agente neutralizador pode estar presente em uma composição hidrofílica em uma quantidade suficiente para proporcionar à composição hidrofílica um pH de cerca de 3 a cerca de 8, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes tal como, porém sem limitação, cerca de 4 a cerca de 7 ou cerca de 6 a cerca de 7. Em algumas modalidades, um agente neutralizador ajusta o pH da composição hidrofílica. Em certas modalidades da presente invenção, um agente neutralizador pode estar presente em uma composição hidrofílica da presente invenção em uma quantidade suficiente para que a composição hidrofílica tenha um pH de cerca de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 ou 8 ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes. Exemplos de agentes neutralizadores que podem estar presentes em uma composição hidrofílica incluem, porém sem limitação, bases tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos; ácidos tais como ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido acético e misturas dos mesmos; carbonato de sódio; trolamina; trometamina; aminometil propanol; tri-isopropanolamina; aminometil propanol; tetra-hidroxipropil etilenodiamina; EDTA tetrassódico; suttocide A; e qualquer combinação dos mesmos.
[0070] De acordo com algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode ser antimicrobiana. Uma composição hidrofílica pode ser cosmeticamente elegante. "Cosmeticamente elegante", conforme usado neste relatório, se refere a uma composição que é atraente para aplicação à pele, que pode incluir mucosa. Em algumas modalidades, uma composição pode ser cosmeticamente elegante para a pele e/ou mucosa. Uma composição cosmeticamente elegante da presente invenção pode ter uma ou mais das seguintes propriedades: consistência ou viscosidade adequada para aplicação tópica (por exemplo, fácil de espalhar sobre a pele e não escorre), textura adequada para aplicação tópica (uma composição lisa ou mole que não é arenosa), capacidade de absorção e/ou permeação pela pele, não pegajosa ou não grudenta, não deixa resíduos, deixa a pele com uma sensação boa e depois da aplicação não deixa a pele oleosa ou seca. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode ter uma viscosidade de cerca de 5.000 cP (centipoise) a cerca de 100.000 cP, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, cerca de 10.000 cP a cerca de 50.000 cP, cerca de 20.000 cP a cerca de 40.000 cP, cerca de 30.000 cP a cerca de 50.000 cP, cerca de 50.000 cP a cerca de 100.000 cP ou cerca de 30.000 cP a cerca de 75.000 cP.
[0071] Uma composição hidrofílica tal como, porém sem limitação, um hidrogel, da presente invenção pode ser adequada em uma mistura da presente invenção com uma ou mais, tal como, porém sem limitação, 2, 3, 4 ou mais, composições diferentes. Uma composição hidrofílica, tal como, porém sem limitação, um hidrogel, da presente invenção pode ser usada como um sistema de liberação de fármaco e/ou um sistema de liberação de fármaco quando em uma mistura da presente invenção. Por exemplo, uma composição hidrofílica pode ser configurada de forma a modular a liberação de um ingrediente farmacêutico ativo (API) em uma segunda composição quando uma mistura compreendendo a composição hidrofílica e a segunda composição é formada e/ou administrada. Alternativamente ou adicionalmente, uma composição hidrofílica pode ser configurada de forma a modular o pH de uma segunda composição quando uma mistura compreendendo a composição hidrofílica e a segunda composição é formada e/ou administrada. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode ser configurada de forma a modular o pH de uma segunda composição compreendendo um API liberador de óxido nítrico (NO) e/ou a taxa de liberação de NO a partir de um API liberador de NO quando uma mistura compreendendo a composição hidrofílica e a segunda composição é formada e/ou administrada. Em certas modalidades, a segunda composição pode ser uma composição hidrofóbica, tal como, porém sem limitação, uma pomada. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica pode ser configurada de forma a modular o pH de uma mistura na qual ela está presente dentro de uma faixa de pH desejada.
[0072] Uma mistura da presente invenção pode ter qualquer pH adequado. Em algumas modalidades, a mistura pode ter um pH de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14. Em algumas modalidades, a mistura pode ser configurada de forma a ter um pH em uma faixa de cerca de pH 2 a cerca de pH 9, tal como cerca de pH 4 a cerca de pH 9, cerca de pH 3 a cerca de pH 6, cerca de pH 3 a cerca de pH 5, cerca de pH 3 a cerca de pH 4, cerca de pH 4 a cerca de pH 8, cerca de pH 4 a cerca de pH 7, cerca de pH 4 a cerca de pH 6, cerca de pH 5 a cerca de pH 7, cerca de pH 5 a cerca de pH 6, cerca de pH 6 a cerca de pH 7, cerca de pH 4 a cerca de pH 8 ou cerca de pH 5 a cerca de pH 8, ou qualquer outra faixa dentro destas. Em certas modalidades, uma mistura da presente invenção é tamponada para ter um pH adequado. Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção é não tamponada e/ou a mistura não compreende ou é substancialmente destituída de um tampão e/ou um agente de tamponamento.
[0073] Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo (API). Qualquer API ou combinações de APIs adequados podem ser incluídos em uma mistura da presente invenção. Exemplos de APIs incluem, porém sem limitação, agentes antimicrobianos, agentes antiacne, agentes anti-inflamatórios, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-histamínicos, agentes antissépticos, imunossupressores, agentes anti-hemorrágicos, vasodilatadores, agentes cicatrizantes de feridas, agentes antibiopelícula e qualquer combinação dos mesmos. Exemplos de APIs incluem, porém sem limitação, aqueles descritos no Pedido Internacional N° PCT/US2013/028223, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência. Em algumas modalidades, a mistura e/ou o API não compreende nitrito acidificado. "Nitrito acidificado", conforme usado neste relatório, se refere a uma composição liberadora de óxido nítrico onde o principal mecanismo de liberação de óxido nítrico é quando um nitrito é reduzido, na presença de um ácido, para trióxido de dinitrogênio, que pode se decompor em óxido nítrico e óxido nitroso.
[0074] Exemplos de agentes antimicrobianos incluem, porém sem limitação, penicilinas e drogas relacionadas, carbapenems, cefalosporinas e fármacos relacionados, eritromicina, aminoglicosídeos, bacitracina, gramicidina, mupirocina, cloranfenicol, tianfenicol, fusidato sódio, lincomicina, clindamicina, macrolídeos, novobiocina, polimixinas, rifamicinas, espectinomisina, tetraciclines, vanomicina, teicoplanina, estreptograminas, agentes antifolato incluindo sulfonamidas, trimethoprim e suas combinações e pirimetamina, antibacterianos sintéticos incluindo nitrofuranos, mandelato de metenamina e hipurato de metenamina, nitroimidazóis, quinolonas, fluoroquinolonas, isoniazida, etambutol, pirazinamida, ácido para-aminossalicílico (PAS), ciclosserina, capreomicina, etionamida, protionamida, tiacetazona, viomicina, eveminomicina, glicopeptídio, gliclicliclina, cetolídeos, oxazolidinona; imipenem, amicacina, netilmicina, fosfomicina, gentamicina, ceftriaxona, Ziracim, Linezolida, Sinercida, Aztreonam e Metronidazol, Epiroprim, Sanfetrinem sódico, Biapenem, Dinemicina, Cefluprenam, Cefoselis, Sanfetrinem celexetil, Cefpirome, Mersacidina, Rifalazil, Kosan, Lenapenem, Veneprim, Sulopenem, ritipenam acoxil, Ciclotialidina, micacocidina A, carumonam, Cefozopram e Cefetamete pivoxil.
[0075] Exemplos de agentes antiacne tópicos incluem, porém sem limitação, adapaleno, ácido azelaico, peróxido benzoíla, clindamicina e fosfato de clindamicina, doxiciclina, eritromicina, queeratolíticos tais como ácido salicílico e ácido retinoico (Retin-A''), norgestimato, peróxidos orgânicos, retinoides tais como isotretinoína e tretinoína, sulfacetamida sódica e tazarotene. Agentes antiacne particulares incluem adapalene, ácido azelaico, peróxido de benzoíla, clindamicina (por exemplo, fosfato de clindamicina), doxiciclina (por exemplo, hiclato de doxiciclina), eritromicina, isotretinoína, norgestimato, sulfacetamida sódica, tazaroteno, etretinato e acetretina.
[0076] Exemplos de agentes anti-histamínicos incluem, porém sem limitação, cloridrato de difenidramina, salicilato de difenidramina, difenidramina, cloridrato de clorfeniramina, maleato de clorofeniramina, cloridrato de isotipendila, cloridrato de tripelenamina, cloridrato de prometazina, cloridrato de metdilazina, entre outros. Exemplos de agentes anestésicos locais incluem cloridrato de dibucaína, dibucaína, cloridrato de lidocaína, lidocaína, benzocaína, cloridrato de 2- (dieetilamino) etil éster de ácido p-butilaminobenzoico, cloridrato de procaína, tetracaína, cloridrato de tetracaína, cloridrato de cloroprocaína, cloridrato de oxiprocaína, mepivacaína, cloridrato de cocaína, cloridrato de piperocaína, diclonina e cloridrato de diclonina.
[0077] Exemplos de agentes antissépticos incluem, porém sem limitação, álcoois, compostos de amônio quaternário, ácido bórico, clorexidina e derivados de clorexidina, iodo, fenóis, terpenos, bactericidas, desinfetantes incluindo timerosal, fenol, timol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorexidina, iodopovidona, cloreto de cetilpiridínio, eugenol e brometo de trimetilamônio.
[0078] Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem, porém sem limitação, agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs); derivados de ácido propiônico tais como ibuprofeno e naproxeno; derivados de ácido acético tal como indometacina; derivados de ácido enólico tais como meloxicam, acetaminofeno; salicilato de metila; salicilato de monoglicol; aspirina; ácido mefenâmico; ácido flufenâmico; indometacina; diclofenaco; alclofenaco; diclofenaco sódico; ibuprofeno; cetoprofeno; naproxeno; pranoprofeno; fenoprofeno; sulindaco; fenclofenaco; clidanaco; flurbiprofeno; fentiazaque; bufexamaco; piroxicam; fenilbutazona; oxfenbutazona; clofezona; pentazocina; mepirizol; cloridrato de tiaramida; esteroides tais como propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, proprionato de halbetasol, diacetato de diflorasone, fluocinonida, halcinonida, amcinonida, desoximetasona, triancinolona acetonida, furoato de mometasona, proprionato de fluticasona, diproprionato de betametasona, triancinolona acetonida, propionato de fluticasona, desonida, fluocinolona acetonida, valerato de hidrocortisona, prednicarbato, triancinolona acetonida, fluocinolona acetonida, hidrocortisona e outros conhecidos na literatura, predonisolona, dexametasona, fluocinolona acetonida, acetato de hidrocortisona, acetato de predonisolona, metilpredonisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluorometolona, diproprionato de beclometasona, fluocinonida, corticosteroides tópicos e pode ser um dos corticosteroides de potência mais baixa tais como hidrocortisona, hidrocortisona-21-monoésteres (por exemplo, hidrocortisona-21- acetato, hidrocortisona-21-butirato, hidrocortisona-21-propionato, hidrocortisona-21-valerato, etc.), hidrocortisona-17,21-diésteres (por exemplo, hidrocortisona-17,21-diacetato, hidrocortisona-17-acetato-21- butirato, hidrocortisona-17,21-dibutirato, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona ou metilprednisolona ou pode ser um corticosteroide de potência mais alta tal como propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, triancinolona-acetonida.
[0079] Exemplos de agentes analgésicos incluem, porém sem limitação, alfentanil, benzocaína, buprenorfina, butorfanol, butambem, capsaicina, clonidina, codeína, dibucaína, encefalina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, indometacina, lidocaína, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nicomorfina, ópio, oxibuprocaína, oxicodona, oximorfona, pentazocina, pramoxina, proparacaína, propoxifeno, proximetacaína, sufentanil, tetracaína e tramadol.
[0080] Exemplos de agentes anestésicos incluem, porém sem limitação, álcoois tais como fenol; benzoato de benzila; calamina; cloroxilenol; diclonina; cetamina; mentol; pramoxina; resorcinol; troclosam; fármacos do tipo procaína tais como benzocaína, bupivacaína, cloroprocaína; cinchocaína; cocaína; dexivacaína; diamocaína; dibucaína; etidocaína; hexilcaína; levobupivacaína; lidocaína; mepivacaína; oxetazaína; prilocaína; procaína; proparacaína; propoxicaína; pirrocaína; risocaína; rodocaína; ropivacaína; tetracaína; e derivados, tais como sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluindo HCl de bupivacaína, HCl de cloroprocaína, ciclamato de diamocaína, HCl de dibucaína, HCl de diclonina, HCl de etidocaína, HCl de levobupivacaína, HCl de lidocaína, HCl de mepivacaína, HCl de pramoxina, HCl de prilocaína, HCl de procaína, HCl de proparacaína, HCl de propoxicaína, HCl de ropivacaína e HCl de tetracaína.
[0081] Exemplos de agentes anti-hemorrágicos incluem, porém sem limitação, trombina, fitonadiona, sulfato de protamina, ácido aminocaproico, ácido tranexâmico, carbazocromo, sulfanato sódico de carbaxocromo, rutina e hesperidina.
[0082] Um API pode estar presente em qualquer uma das composições usadas para formar uma mistura da presente invenção. Em certas modalidades, pelo menos uma composição usada para formar uma mistura compreende um API liberador de óxido nítrico (NO). Em algumas modalidades, pelo menos uma composição usada para formar uma mistura não contém um API, tal como, porém sem limitação, um API liberador de NO. Em algumas modalidades, uma composição usada para formar uma mistura pode compreender pelo menos um API, mas a composição não compreende um API liberador de NO. Em certas modalidades, uma mistura compreende uma composição hidrofílica e a composição hidrofílica não compreende um API liberador de NO. Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção não compreende um ingrediente farmacêutico ativo (API).
[0083] Em certas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender pelo menos um API, tal como, porém sem limitação, um ingrediente farmacêutico ativo liberador de óxido nítrico. Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção compreende um ingrediente farmacêutico ativo liberador de óxido nítrico em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% em p/p de óxido nítrico ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como cerca de 0,1% a cerca de 3%, cerca de 0,1% a cerca de 1,5% ou cerca de 1% a cerca de 5% em p/p de óxido nítrico.
[0084] "Ingrediente farmacêutico ativo liberador de óxido nítrico" e "API liberador de NO", conforme usados neste relatório, se referem a um composto ou outra composição que fornece óxido nítrico à pele de um indivíduo, mas não é óxido nítrico gasoso. Em algumas modalidades, o API liberador de NO inclui um composto liberador de óxido nítrico, doravante denominado "composto liberador de NO." Um composto liberador de NO inclui pelo menos um doador de NO, que é um grupo funcional que pode liberar óxido nítrico sob certas condições. Em algumas modalidades, o pelo menos um doador de NO de um composto liberador de NO libera NO quando em contato com uma composição da presente invenção. Em certas modalidades, uma composição da presente invenção modula a quantidade de NO liberado a partir de um composto liberador de NO e/ou a taxa de NO liberado a partir de um composto liberador de NO. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção aumenta a quantidade de NO liberado a partir de um composto liberador de NO e/ou a taxa de NO liberado a partir de um composto liberador de NO.
[0085] Qualquer composto liberador de NO adequado pode ser usado. Em algumas modalidades, o composto liberador de NO inclui uma composto de molécula pequena que inclui um grupo doador de NO. "Composto de molécula pequena" conforme usado neste relatório é definido como um composto tendo um peso molecular inferior a 500 dáltons e inclui compostos de molécula pequena orgânicos e/ou inorgânicos. Em algumas modalidades, o composto liberador de NO inclui uma macromolécula que inclui um grupo doador de NO. Uma "macromolécula" é definida neste relatório como qualquer composto que tem um peso molecular de 500 dáltons ou mais. Qualquer macromolécula adequada pode ser usada, incluindo polímeros reticulados ou não reticulados, dendrímeros, compostos metálicos, compostos organometálicos, compostos de base inorgânica e outras bases macromoleculares. Em algumas modalidades, a macromolécula tem um diâmetro nominal variando de cerca de 0,1 nm a cerca de 100 μm e pode compreender a agregação de duas ou mais macromoléculas, com o que a estrutura macromolecular é modificada ainda mais com um grupo doador de NO.
[0086] Em algumas modalidades, o composto liberador de NO inclui um grupo funcional diazenodiolato como um grupo doador de NO. O grupo funcional diazenodiolato pode produzir óxido nítrico sob certas condições, tal como ao ser exposto à água. Como um outro exemplo, em algumas modalidades, o composto liberador de NO inclui um grupo funcional nitrosotiol como o doador de NO. O doador de NO pode produzir óxido nítrico em certas condições, tal como ao ser exposto à luz. Exemplos de outros grupos doadores de NO incluem nitrosamina, hidroxil nitrosamina, hidroxil amina e hidroxiureia. Qualquer combinação adequada de doadores de NO e/ou compostos liberadores de NO também pode ser usada em uma segunda composição como já descrito neste relatório. Adicionalmente, o doador de NO pode ser incorporado à ou sobre a molécula pequena ou macromolécula através de interações covalentes e/ou não covalentes.
[0087] Uma macromolécula liberadora de NO pode estar na forma de uma partícula liberadora de NO, tais como aquelas descritas na Publicação do Pedido de Patente US N° 2009/0214618 e na Patente US N° 8.282.967, cujas descrições estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência. Outros exemplos não limitativos de compostos liberadores de NO incluem zeólitos liberadores de NO como aqueles descritos na Publicação de Patente US No. 2006/0269620 ou 2010/0331968; estruturas orgânicas metálicas (MOFs) (Metal Organic Frameworks) liberadoras de NO como aquelas descritas nas Publicações de Pedido de Patente US No. 2010/0239512 ou 2011/0052650; compostos multidoadores liberadores de NO como aqueles descritos na Publicação Internacional N° WO/2013/029009; dendrímeros ou estruturas metálicas liberadores de NO como aqueles descritos na Publicação US N° 2009/0214618; revestimentos liberadores de óxido nítrico como aqueles descritos na Publicação US N° 2011/0086234; e compostos como aqueles descritos na Publicação US N° 2010/0098733. As descrições de cada uma das referências neste parágrafo estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência. Adicionalmente, macromoléculas liberadoras de NO podem ser fabricadas da maneira descrita na Publicação Internacional N° WO/2012/100174, cuja descrição é aqui incorporada em sua integridade a título de referência.
[0088] Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode aumentar a quantidade de NO liberado a partir da mistura em comparação com a quantidade de NO liberado a partir de pelo menos uma composição usada para formar a mistura durante o mesmo período de tempo. Por exemplo, quando uma mistura compreendendo uma composição hidrofílica e uma composição hidrofóbica tal como, porém sem limitação, uma pomada já descrita neste relatório, é formada, a quantidade de NO liberado a partir da mistura pode ser aumentada em comparação com a quantidade de NO liberado a partir da composição hidrofóbica isoladamente (isto é, na ausência da composição ou mistura hidrofílica). Em certas modalidades, uma mistura da presente invenção pode aumentar a quantidade de NO liberado em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, ou mais, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, em comparação com a quantidade de NO liberado a partir de pelo menos uma composição usada para formar a mistura durante o mesmo período de tempo. Uma mistura da presente invenção pode liberar cerca de 1,5 a cerca de 100 vezes mais NO do que a quantidade de NO de pelo menos uma composição usada para formar a mistura durante o mesmo período de tempo, ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes tal como, porém sem limitação, cerca de 2 a cerca de 10 vezes mais NO ou cerca de 5 a cerca de 50 vezes mais NO.
[0089] De acordo com algumas modalidades, uma mistura compreende meios para estabilizar e/ou manter o pH da mistura. Exemplo meios para estabilizar e/ou manter o pH da mistura incluem, porém sem limitação, tampões tais como aqueles descritos neste relatório. Em algumas modalidades, a mistura pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo liberador de óxido nítrico em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% em p/p de óxido nítrico e ter um pH de cerca de 4 a cerca de 9. Uma mistura da presente invenção pode ser cosmeticamente elegante e/ou antimicrobiana. Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção é autoemulsificante.
[0090] Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender uma composição hidrofílica como já descrito neste relatório e uma composição hidrofóbica. A composição hidrofóbica pode ser um líquido, solução, pomada, dentre outros. A composição hidrofóbica compreende pelo menos um componente hidrofóbico, tal como, porém sem limitação, uma base hidrofóbica. Exemplos de composições hidrofóbicas incluem aquelas descritas nos Pedidos Internacionais Nos PCT/US2010/046173 e PCT/US2013/028223, que estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência. Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica é uma pomada.
[0091] Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender um polímero tal como, mas não limitado a, uma celulose carregada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; um umectante tal como, mas não limitado a, um álcool poli- hídrico; água; uma base hidrofóbica; um composto anfifílico e/ou um cossolvente. A mistura pode ser não tamponada e/ou a mistura não compreende ou é substancialmente destituída de um tampão e/ou um agente de tamponamento. Em algumas modalidades, a mistura pode ter um pH em uma faixa de cerca de pH 4 a cerca de pH 8.
[0092] Em certas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender um polímero, tal como, porém sem limitação, uma celulose carregada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; um álcool poli-hídrico; uma base hidrofóbica; um API; e opcionalmente um composto anfifílico ou um agente emulsificante. Em algumas modalidades, o API pode compreender um composto liberador de NO. A mistura pode compreender ainda um tampão tal como, porém sem limitação, um tampão de fosfato, e pode ser tamponada para atingir um pH de cerca de 4 a cerca de 9 ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes.
[0093] Pelo menos uma base hidrofóbica pode estar presente em uma mistura da presente invenção. Em algumas modalidades, uma base hidrofóbica pode estar presente em uma composição hidrofóbica que pode ser usada para formar uma mistura da presente invenção. "Base hidrofóbica" conforme usado neste relatório se refere a uma gordura, cera, óleo natural e/ou sintético e/ou similares. Qualquer base hidrofóbica pode ser usada em uma mistura da presente invenção. Em certas modalidades, uma mistura compreende duas ou mais bases hidrofóbicas, tal como, porém sem limitação, 2, 3, 4, 5 ou mais bases hidrofóbicas. Em certas modalidades, uma base hidrofóbica, além de ter propriedades hidrofóbicas, também pode ter propriedades hidrofílicas e pode ser, portanto, uma base anfifílica. Exemplos de bases hidrofóbicas incluem, porém sem limitação, hidrocarbonetos ramificados e não ramificados, ceras de hidrocarbonetos ramificados e não ramificados, vaselina, hidrocarboneto em gel, parafina líquida, petrolato branco, petrolato, cera microcristalina, cera de andelila, cerca de carnaúba, lanolina (cera de lã), álcool de cera de lã, cera de esparto, cera de cortiça, cera de guaruma, cera de farelo de arroz, cera de cana-de-açúcar, cera de baga, cera de ouricuri", cera de soja, óleo de jojoba, graxa uropigiana, ceresina, ceras de parafina, microceras, óleos vegetais, óleos animais, cera de carnaúba, cera de abelha, manteiga de cacau, gordura solidificada, óleo mineral, óleo vegetal, óleo de abacate, óleo de borragem, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de camomila, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de semente de colza, óleo de prímula da manhã, óleo de açafrão, óleo de girassol, óleo de soja, amêndoa doce, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo de semente de arctium lappa, óleo de gergelim, óleo de semente de borgo officialis, óleo de brassica campestris oleifera, óleo de brevoortia, óleo de bubulum, óleo de cistus ladaniferus, óleo de elaeis guineensis, óleo de amêndoa, óleo de pinho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de germe de trigo, óleo de semente de uva, óleo de cardo, lardo, sebo, oleína de palma, manteiga de illipê, manteiga de karité, manteiga de cacau, manteiga de kokum, manteiga com sal, lecitina, cera de lanolina japonesa, óleos vegetais parcialmente hidrogenados, polímeros hidrofóbicos e qualquer combinação dos mesmos.
[0094] Em algumas modalidades, uma base hidrofóbica pode compreender um polímero hidrofóbico. Qualquer polímero hidrofóbico pode ser usado em uma mistura da presente invenção. Exemplos de polímeros hidrofóbicos incluem, porém sem limitação, polímeros e/ou copolímeros de hidrocarboneto, poliuretanos aromáticos, borracha de silicone, polissiloxanos, policaprolactona, policarbonato, cloreto de polivinila, polietileno, polietileno glicóis (6-4000), poli-L-lactídeo, poli- DL-glicolídeo, poliéteretercetona (PEEK), poliamida, poliimida e acetato de polivinila. Em certas modalidades, uma base hidrofóbica pode ser uma base anfifílica, tal como, porém sem limitação, um polietileno glicol (6-4000). Em modalidades particulares da presente invenção, uma mistura da presente invenção compreende um ou mais polímeros e/ou copolímeros de hidrocarboneto. Em certas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender um ou mais polímeros e/ou copolímeros de hidrocarboneto, tais como, porém sem limitação, aqueles comercialmente disponíveis na Calumet Specialty Products Partners of Indianapolis, IN sob a marca comercial Versagel® e/ou aqueles comercialmente disponíveis na Croda International Plc of East Yorkshire, Reino Unido sob o nome comercial Crodabase SQ.
[0095] Em algumas modalidades, uma mistura pode compreender pelo menos uma base hidrofóbica compreendendo um ou mais óleos vegetais e/ou minerais. Qualquer óleo adequado pode ser usado nas misturas da presente invenção. Exemplos de óleos minerais incluem, porém sem limitação, óleo mineral leve, óleo mineral branco, óleos parafínicos, óleos naftênicos, óleos aromáticos e qualquer combinação dos mesmos.
[0096] Uma ou mais bases hidrofóbicas podem estar presentes em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção. Uma ou mais bases hidrofóbicas (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais bases hidrofóbicas), sozinhas ou juntas, podem estar presentes em uma composição hidrofóbica a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 99% em peso da composição hidrofóbica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, de cerca de 2% a cerca de 20% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 15% a cerca de 65% em peso, cerca de 25% a cerca de 98% em peso, cerca de 30% a cerca de 98% em peso, cerca de 35% a cerca de 99% em peso, cerca de 35% a cerca de 90% em peso, cerca de 25% a cerca de 50% em peso, cerca de 25% a cerca de 55% em peso, cerca de 30% a cerca de 50% em peso, cerca de 35% a cerca de 55% em peso, cerca de 40% a cerca de 80% em peso, cerca de 50% a cerca de 90% em peso, cerca de 65% a cerca de 95% em peso, cerca de 70% a cerca de 80% em peso, cerca de 75% a cerca de 95% em peso, cerca de 80% a cerca de 99% em peso, cerca de 90% a cerca de 99% em peso, ou cerca de 50% a cerca de 70% em peso da composição hidrofóbica. Em certas modalidades, uma ou mais bases hidrofóbicas, sozinhas ou juntas, podem estar presentes em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura em uma concentração de cerca de 50% a cerca de 90% em peso da composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, uma ou mais bases hidrofóbicas, sozinhas ou juntas, podem estar presentes em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura em uma concentração de a partir de cerca de 70% a cerca de 99% em peso da composição hidrofóbica.
[0097] "Composto anfifílico" conforme usado neste relatório se refere a um composto compreendendo propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas. Um composto anfifílico pode compreender dois ou mais compostos, sendo que cada um deles pode proporcionar a propriedade hidrofílica e/ou a propriedade hidrofóbica. Em algumas modalidades, o composto anfifílico pode compreender um composto tendo propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas. Em modalidades particulares da presente invenção, um composto anfifílico pode absorver umidade sem absorver substancialmente umidade vaporosa. Um composto anfifílico pode ter um valor de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB) de 12 a 20 ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, 15 a 20 ou 18 a 20. Em certas modalidades da presente invenção, um composto anfifílico pode ter um valor de HLB de 19.
[0098] Exemplos de compostos anfifílicos incluem, porém sem limitação, ésteres de ácidos graxos. Um ou mais ésteres de ácidos graxos podem estar presentes em uma mistura da presente invenção, tal como 2, 3, 4 ou mais ésteres de ácidos graxos. Exemplos de ésteres de ácidos graxos incluem, porém sem limitação, C6-C22 alquil e/ou alquenil ésteres de ácidos graxos tais como laurato de metila, laurato de etila, miristato de etila, palmitato de etila, linoleato de etila, isobutilato de propila, laurato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropil, miristato de oleíla, estearato de oleíla e oleato de oleíla; éter-ésteres tais como ésteres de ácidos graxos de álcoois graxos etoxilados; ésteres de álcoois poli-hídricos tais como ésteres de monoácidos e diácidos graxos de etileno glicol, ésteres de monoácidos e diácidos graxos de dietileno glicol; monoésteres e/ou diésteres de ácidos graxos de polietileno glicol (6-2000) tais como PEG-6-laurato, PEG-6-estearato, PEG-8-dilaurato, PEG-8-diestearato, etc.; ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol glicerol tais como PEG-20-gliceril laurato, PEG-20-gliceril estearato e PEG-20-gliceril oleato; ésteres de monoácidos e diácidos graxos de propileno glicol; monooleato de polipropileno glicol 2000; monoestearato de polipropileno glicol 2000; monoestearato de propileno glicol etoxilado; ésteres de monoácidos e diácidos graxos de glicerila; ésteres de ácidos graxos de poliglicerol tais como laurato de poligliceril-10, etc.; monoestearato de glicerila etoxilado; monoestearato de 1,3-butileno glicol; diestearato de 1,3- butileno glicol; éster de ácido graxo de polioxietileno poliol; ésteres de ácidos graxos de sorbitano incluindo trioleato de sorbitano e monolaurato de sorbitano; ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol sorbitano tais como monooleato de PEG-6 sorbitano; ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano incluindo monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano; ésteres de ácidos graxos de sacarose tais como monopalmitato de sacarose e monoestearato de sacarose; ésteres de ceras tais como cera de abelha, epermacete, miristato de miristila, estearato de estearila e beenato de araquidila; polietileno glicol alquil éteres tais como PEG-10 oleil éter ou PEG-9 cetil éter; polietileno glicol alquil fenóis tais como PEG-10-100 nonil fenol; copolímeros em blocos de polioxietileno-polioxipropileno tais como poloxâmero 188; esterol ésteres tais como ésteres de ácidos graxos de colesterol e qualquer combinação dos mesmos.
[0099] Em certas modalidades, um éster de ácido graxo pode compreender um glicerídeo de polietileno glicol (PEG). A porção polietileno glicol de um glicerídeo de PEG pode proporcionar a propriedade hidrofílica de um composto anfifílico e pode incluir, porém sem limitação, PEG 5-1000 ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, e qualquer combinação dos mesmos. A porção glicerídeo de um glicerídeo de PEG pode proporcionar a propriedade hidrofóbica de um composto anfifílico e pode incluir, porém sem limitação, um óleo natural e/ou hidrogenado, tal como, porém sem limitação, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, um óleo vegetal (por exemplo, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de palmiste, óleo de caroço de damasco, óleo de amêndoa, etc) e qualquer combinação dos mesmos. Exemplos de glicerídeos de polietileno glicol (PEG) incluem, porém sem limitação, óleo de rícino PEG-20, óleo de rícino hidrogenado PEG-20, glicerídeos de milho PEG-20, glicerídeos de amêndoa PEG-20; trioleato PEG-23, óleo de palmiste PEG-40, glicerídeos caprílicos/cápricos PEG-8, glicerídeos caprílicos/cápricos PEG-6, glicerídeo de lauroil macrogol- 32, estearoil macrogol glicerídeo, succinato de tocoferila PEG-1000 e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um éster de ácido graxo pode compreender um PEG 5-30 (isto é, PEG 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) e um glicerídeo caprílico/cáprico. Em modalidades particulares, uma mistura pode compreender um PEG-5-glicerídeo caprílico/cáprico, um PEG-6-glicerídeo caprílico/cáprico, um PEG-7- glicerídeo caprílico/cáprico e/ou um PEG-8-glicerídeo caprílico/cáprico. Em certas modalidades, uma mistura pode compreender um ou mais ésteres de ácidos graxos tais como, porém sem limitação, aqueles comercialmente disponíveis da Sasol of Hamburg, Alemanha, sob a marca comercial SOFTIGEN®.
[00100] Um composto anfifílico pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 30% em peso da composição hidrofóbica ou qualquer faixa e/ou valor individual dentre estes, tal como, porém sem limitação, de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso, de cerca de 2% a cerca de 20% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, cerca de 1% a cerca de 5% em peso, ou cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição hidrofóbica. Em certas modalidades, um composto anfifílico pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 10% em peso da composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, um composto anfifílico pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção em uma concentração de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso da composição hidrofóbica.
[00101] Uma mistura da presente invenção pode compreender ainda um ou mais excipientes. Em algumas modalidades, um ou mais excipientes podem estar presentes em uma composição hidrofóbica que pode ser usada para formar uma mistura da presente invenção. Excipientes para uso em composições farmacêuticas são bastante conhecidos na literatura e exemplos podem ser encontrados em Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. e outros, APhA Publications; 5a ed., 2005). Classes de excipientes podem incluir, porém sem limitação, um emoliente, um umectante, um cossolvente, um modificador de pH, um agente repelente de água, um agente antiespumante, um tensoativo, um solubilizante, um agente emulsificante, um agente umectante, um melhorador de penetração, um antioxidante e/ou um solvente. Os excipientes podem estar presentes em uma mistura da presente invenção em qualquer concentração adequada. Em algumas modalidades, um excipiente pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 20% em peso da composição hidrofóbica ou qualquer faixa e/ou valor individual entre os mesmos, tal como, porém sem limitação, de cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 10% em peso, ou cerca de 5% a cerca de 10% em peso da composição hidrofóbica.
[00102] Em algumas modalidades, uma mistura pode compreender ainda um cossolvente. Um cossolvente pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 30% em peso da composição hidrofóbica ou qualquer faixa e/ou valor individual entre os mesmos, tal como, porém sem limitação, cerca de 1% a cerca de 15% em peso, cerca de 1% a cerca de 20%, de cerca de 2% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 25% em peso ou cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição hidrofóbica. Em certas modalidades da presente invenção, um cossolvente pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 10% a cerca de 15% em peso da composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, um cossolvente pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção em uma concentração de a partir de cerca de 1% a cerca de 15% em peso da composição hidrofóbica.
[00103] Exemplos de cossolventes incluem, porém sem limitação, um éster de ácido graxo, propileno glicol, glicerol, polietileno glicol, um silicone tal como ciclometicona e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um cossolvente pode compreender um óleo neutro. Em certas modalidades, um cossolvente compreende um éster de ácido graxo caprílico e/ou cáprico, tal como um triglicerídeo caprílico e/ou cáprico. Exemplos de cossolventes incluem, porém sem limitação, aqueles comercialmente disponíveis na Sasol of Hamburg, Alemanha, sob o nome comercial MIGLYOL®.
[00104] Uma mistura pode compreender um umectante. Qualquer umectante ou combinação de umectantes adequados pode ser usado. Um umectante pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 1% a cerca de 25% em peso da composição hidrofóbica ou qualquer faixa e/ou valor individual entre os mesmos, tal como, porém sem limitação, de a partir de cerca de 1% a cerca de 15% em peso, de cerca de 2% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 10% em peso ou cerca de 5% a cerca de 15% em peso da composição hidrofóbica. Em certas modalidades, a umectante pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 10% a cerca de 15% em peso da composição hidrofóbica.
[00105] Exemplos de umectantes incluem, porém sem limitação, álcoois poli-hídricos, tais como dietileno glicol monoetil éter e metoxipolietilenoglicol; gliceróis tais como propileno glicol, glicerol, isopropanol, etanol, etileno glicol, polietileno glicol, etoxidiglicol ou misturas dos mesmos; polióis de açúcar, tais como sorbitol, xilitol e maltitol; polióis tais como polidextroses; dimetil isosorbida; quillaia; ureia; e qualquer combinação dos mesmos. Em modalidades particulares da presente invenção, um umectante compreende um alquileno glicol, tal como hexileno glicol, butileno glicol, pentileno glicol e qualquer combinação dos mesmos.
[00106] Uma mistura pode compreender um agente emulsificante. Qualquer agente emulsificante ou combinação de agentes emulsificantes adequado pode ser usado. Um agente emulsificante pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 2% a cerca de 97% em peso da composição hidrofóbica ou qualquer faixa e/ou valor individual entre os mesmos, tal como, porém sem limitação, cerca de 2% a cerca de 20% em peso, cerca de 5% a cerca de 15% em peso, cerca de 10% a cerca de 30%, em peso, cerca de 25% a cerca de 99% em peso ou cerca de 25% a cerca de 70% em peso da composição hidrofóbica. Em certas modalidades, um agente emulsificante pode estar presente em uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção a uma concentração de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição hidrofóbica.
[00107] Exemplos de agentes emulsificantes incluem, porém sem limitação, fosfatidil colinas; lecitina; tensoativos tais como compostos polietoxilados incluindo Tween 80 polissorbato 20, 21, 40, 60, 61, 65, 81, 85, 120 e outros adutos de polioxietileno de ésteres de sorbitano, ácidos graxos, álcoois graxos, lanolina, álcoois de lanolina (óleo de rícino (natural ou hidrogenado) ou alquilbenzenos; álcoois graxos tais como álcool de cetila, álcool de estearila, álcool de beenila, álcool de miristila e álcool de cetoestearila; ésteres de ácidos graxos tais como aqueles comercialmente disponíveis da Sasol of Hamburg, Alemanha, sob a marca comercial MIGLYOL® e qualquer combinação dos mesmos.
[00108] De acordo com algumas modalidades, uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção pode compreender pelo menos uma base hidrofóbica em uma quantidade de cerca de 55% a cerca de 99% em peso da composição hidrofóbica e um API tal como, porém sem limitação, um API liberador de óxido nítrico. Em certas modalidades, a pelo menos uma base hidrofóbica pode estar presente na composição hidrofóbica em uma quantidade de cerca de 70% a cerca de 80% em peso da composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, uma base anfifílica pode estar presente na composição hidrofóbica em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 45% em peso da composição hidrofóbica. A composição hidrofóbica pode opcionalmente compreender um cossolvente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 30% em peso da composição hidrofóbica, um umectante em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 10% em peso da composição hidrofóbica, um agente emulsificante em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 25% em peso da composição hidrofóbica e/ou um composto anfifílico em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da composição hidrofóbica. A composição hidrofóbica pode estar na forma de um unguento.
[00109] Em algumas modalidades, uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção pode compreender uma ou mais bases hidrofóbicas em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 99% em peso da composição hidrofóbica. Em certas modalidades, a pelo menos uma base hidrofóbica pode estar presente na composição hidrofóbica em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 65%, cerca de 25% a cerca de 55% ou cerca de 35% a cerca de 55% em peso da composição hidrofóbica e/ou cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de 1% a cerca de 10% ou cerca 1% a cerca de 5% em peso da composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, a quantidade total da uma ou mais bases hidrofóbicas presentes na composição hidrofóbica pode ser cerca de 65% a cerca de 98% em peso da composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, um composto anfifílico pode estar presente na composição hidrofóbica em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso da composição hidrofóbica. A composição hidrofóbica pode compreender um cossolvente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% em peso da composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, um API tal como, mas não limitada a, um API liberador de óxido nítrico pode estar presente na composição hidrofóbica. A composição hidrofóbica pode estar na forma de uma pomada.
[00110] Em algumas modalidades, uma composição hidrofóbica usada para formar uma mistura da presente invenção pode compreender uma ou mais bases hidrofóbicas em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 99% em peso da composição hidrofóbica, um composto anfifílico em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 15%em peso da composição hidrofóbica e um cossolvente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% em peso da composição hidrofóbica. Em certas modalidades, duas ou três ou mais bases hidrofóbicas podem estar presentes na composição hidrofóbica. Algumas modalidades incluem que pelo menos uma base hidrofóbica pode estar presente na composição hidrofóbica em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 65%, cerca de 25% a cerca de 55% ou cerca de 35% a cerca de 55% em peso da composição hidrofóbica e/ou cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de 1% a cerca de 10% ou cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição hidrofóbica. A composição hidrofóbica pode estar na forma de uma pomada.
[00111] Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender uma composição hidrofílica, que pode compreender água, um polímero tal como, porém sem limitação, uma celulose carregada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um umectante, tal como, mas não limitado a, um álcool poli-hídrico, em uma mistura com uma composição hidrofóbica, que pode compreender pelo menos uma base hidrofóbica. A composição hidrofílica pode ser tamponada e/ou pode estar na forma de um hidrogel. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode ser não tamponada e/ou a composição hidrofílica não compreende ou é substancialmente destituída de um tampão e/ou um agente de tamponamento. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode compreender um polímero em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso da composição hidrofílica, um umectante em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% e água em uma quantidade de cerca de 70% a cerca de 99%.
[00112] Em algumas modalidades, uma mistura da presente invenção pode compreender um hidrogel tamponado em mistura com uma composição hidrofóbica compreendendo pelo menos uma base hidrofóbica e um API. O API pode compreender um API liberador de NO. A composição hidrofóbica pode compreender ainda um ou mais de um composto anfifílico, um cossolvente, a umectante e qualquer combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a mistura pode ser formada por misturação. Em algumas modalidades, a mistura é autoemulsificante. A mistura pode compreender uma fase única.
[00113] Em algumas modalidades, a composição hidrofílica, a composição hidrofóbica e/ou a mistura pode ser esterilizada. Algumas modalidades incluem que a composição hidrofílica é esterilizada e não compreende um conservante.
[00114] De acordo com as modalidades da presente invenção, um kit pode ser fornecido. Em algumas modalidades, o kit pode compreender uma primeira composição e uma segunda composição. A primeira composição pode compreender uma composição hidrofílica. A segunda composição pode compreender um API, tal como, porém sem limitação, um API liberador de NO. Em algumas modalidades, a segunda composição pode compreender pelo menos uma base hidrofóbica. Em modalidades particulares, a segunda composição compreende uma pomada como aquela já descrita neste relatório e/ou como aquelas descritas nos Pedidos Internacionais Nos PCT/US2010/046173 e PCT/US2013/028223, que estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.
[00115] Em algumas modalidades, um kit pode compreender uma primeira composição e uma segunda composição que são armazenadas separadamente. Em algumas modalidades, um kit da presente invenção pode compreender meios para formar uma mistura com a primeira composição e a segunda composição tal como, porém sem limitação, por misturação, combinação, contato, entre outros, das composições antes de sua aplicação a um indivíduo. Um kit pode ser configurado de forma a misturar as duas composições ao serem administradas e/ou para aplicação a um indivíduo. Em algumas modalidades, um kit pode ser configurado para oferecer uma mistura com desempenho e/ou atividade aumentados do API em comparação com desempenho e/ou atividade aumentados do API na ausência de uma ou mais composições na mistura.
[00116] Em uso, uma mistura pode ser formada com uma primeira composição e uma segunda composição e então aplicada à pele de um indivíduo e, em algumas modalidades, inclusive à mucosa. Por exemplo, a mistura pode ser administrada topicamente a uma ou mais da mão, dedo, pé, dedo do pé, braço, perna, tronco, ânus, órgãos genitais, rosto, uma membrana da mucosa (inclusive uma cavidade do corpo), unha, etc., de um indivíduo. Em outras modalidades, pelo menos uma composição no kit pode ser aplicada à pele de um indivíduo e em seguida pelo menos uma composição diferente no kit pode ser aplicada à mesma pele do indivíduo.
[00117] Em algumas modalidades, a mistura compreende uma primeira composição compreendendo uma composição hidrofílica e uma segunda composição compreendendo uma composição hidrofóbica. A proporção da composição hidrofílica para a composição hidrofóbica pode ser de cerca de 5:1 ou menos, em outras modalidades, cerca de 4:1 ou menos, cerca de 3:1 ou menos, cerca de 2:1 ou menos ou cerca de 1:1. Em certas modalidades, a proporção é de cerca de 3:1. Em outras modalidades, a proporção é de cerca de 1:1. A mistura pode ser aplicada a um indivíduo em tal proporção. Em certas modalidades, um kit da presente invenção compreende meios para administrar e/ou distribuir as primeira e segunda composições nas quantidades apropriadas para atingir a proporção desejada. Em algumas modalidades, a proporção da primeira composição e da segunda composição na mistura pode ser ajustada e/ou modificada para atingir um padrão de liberação de API desejado.
[00118] Com a provisão de uma composição hidrofílica e uma composição hidrofóbica que são misturadas ao serem aplicadas à pele de um indivíduo é possível obter uma vida de prateleira de um kit da presente invenção mais longa que aquela obtida se as composições estivessem armazenadas e/ou misturadas uma com a outra no kit. Por exemplo, a formulação e carga de um API em uma composição hidrofóbica podem proporcionar um produto estável com uma vida de prateleira longa. Assim sendo, por exemplo, o pH e/ou o teor de água da composição hidrofóbica pode ser ajustado para reduzir ou minimizar a liberação do API, tal como um API ativado com água, para proporcionar uma composição que é estável à temperatura ambiente. A composição hidrofílica pode ser então combinada com a composição hidrofóbica para ajustar o pH combinado e/ou fornecer água para ativar o API. A composição hidrofóbica pode ser combinada com a composição hidrofílica em diferentes proporções para proporcionar a liberação, o pH e/ou a dose desejados na mistura. Tal abordagem pode permitir que seja utilizado um processo de produção simples para a produção de uma composição hidrofóbica mais complexa e cara e então produtos particulares definidos pela composição e/ou pela quantidade da composição hidrofílica com a qual a composição hidrofóbica é misturada.
[00119] Conforme usado neste relatório, o termo "vida de prateleira" se refere à duração de tempo que um produto (por exemplo, uma composição e/ou kit da presente invenção) mantém a capacidade de liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um API, tal como, porém sem limitação, óxido nítrico, em uma embalagem ainda não aberta armazenada nas condições de armazenamento recomendadas. A vida de prateleira pode, por exemplo, ser evidenciada pela data de "uso até" ou "melhor se usado até" para o produto, a data de expiração do produto estipulada pelo fabricante e/ou as características reais do produto depois do período de tempo especificado. Por conseguinte, o termo "vida de prateleira" conforme usado neste relatório deve ser interpretado como incluindo tanto a vida de prateleira "efetiva" do produto quanto a vida de prateleira "prevista" do produto, a menos que especificado em contrário. Como será reconhecido pelo especialista na técnica, a taxa de liberação de óxido nítrico em uma composição nas condições de embalada e/ou armazenada pode ser diferente (isto é, mais rápido ou mais devagar) da taxa de liberação de óxido nítrico quando a composição está em uso (por exemplo, quando a composição compreendendo o API liberador de NO está em mistura com uma outra composição). Em certas modalidades, a taxa de liberação de óxido nítrico a partir de uma composição da presente invenção pode ser mais rápida quando a composição está em uso em comparação com a taxa de liberação de óxido nítrico quando uma composição compreendendo o API foi embalada e/ou armazenada.
[00120] Em algumas modalidades, a vida de prateleira do produto é o tempo que o produto mantém a capacidade de liberar pelo menos 50% da quantidade inicial de óxido nítrico que o produto pode liberar quando embalado. Em outras modalidades, a vida de prateleira do produto é o tempo que o produto mantém a capacidade de liberar pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 98% da quantidade inicial de óxido nítrico que o produto pode liberar quando embalado. Em algumas modalidades, a vida de prateleira do produto é o tempo que o produto mantém a capacidade de liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de óxido nítrico durante um período de tempo desejado. Em algumas modalidades, as condições de armazenamento recomendadas são temperatura ambiente. Em algumas modalidades, as condições de armazenamento recomendadas são condições de armazenamento sob refrigeração. Em modalidades particulares, as condições de armazenamento sob refrigeração variam entre 1°C- 12°C ou qualquer faixa e/ou valor individual entre os mesmos.
[00121] Outras modalidades podem oferecer composições embaladas da presente invenção que têm uma vida útil de pelo menos cerca de 7 dias depois de aberta a embalagem. Em outras modalidades, a vida útil é de pelo menos cerca de 30 dias, pelo menos cerca de 60 dias ou pelo menos cerca de 90 dias. Em ainda outras modalidades, as composições embaladas têm uma vida útil de pelo menos cerca de 60 dias a pelo menos cerca de 730 dias. Conforme usado neste relatório, o termo "vida útil" se refere à duração de tempo que o produto mantém a capacidade de liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de óxido nítrico a partir de uma embalagem aberta quando aplicada como recomendado e quando armazenada nas condições de armazenamento recomendadas. A vida útil pode, por exemplo, ser evidenciada pelo tempo recomendado pelo fabricante para descartar o produto depois de aberto ou medidas das características do produto depois de aberto.
[00122] Por conseguinte, o termo "vida útil" conforme usado neste relatório deve ser interpretado como incluindo tanto uma vida útil "efetiva" do produto quanto a vida útil "prevista" do produto, a menos que especificado em contrário. Em algumas modalidades, a vida útil do produto é o tempo que o produto mantém a capacidade de liberar pelo menos 50% da quantidade inicial de óxido nítrico que o produto pode liberar quando a embalagem é aberta. Em outras modalidades, a vida útil do produto é o tempo que o produto mantém a capacidade de liberar pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 98% da quantidade inicial de óxido nítrico que o produto pode liberar quando a embalagem é aberta. Em algumas modalidades, as condições de armazenamento recomendadas depois de aberto são temperatura ambiente. Em modalidades particulares, as condições de armazenamento recomendadas depois de aberto são condições refrigeradas.
[00123] Como será compreendido pelos especialistas na técnica à luz da presente descrição, uma composição hidrofílica, tais como aquelas descritas nesta invenção, pode proporcionar meios para ajustar o pH de uma composição farmacêutica assim como meios para ativar um API de uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, um hidrogel, tais como aqueles descritos nesta invenção, pode proporcionar meios para manter e/ou estabilizar o pH de uma composição hidrofóbica quando usada para formar uma mistura com o hidrogel. Os meios para manter e/ou estabilizar o pH de uma mistura podem ser configurados de forma a ativar e/ou iniciar a liberação de um API. Em modalidades particulares, um hidrogel da presente invenção pode proporcionar meios para manter e/ou estabilizar o pH de uma mistura compreendendo uma macromolécula de polissiloxano cocondensada modificada diazenodiolato. Em algumas modalidades, o pH pode ser mantido e/ou estabilizado dentro de uma faixa de pH de cerca de 5 a cerca de 8. Em outras modalidades, um hidrogel da presente invenção pode proporcionar meios para liberar óxido nítrico a partir de uma composição farmacêutica compreendendo uma macromolécula de polissiloxano cocondensada modificada diazenodiolato.
[00124] De acordo com algumas modalidades, um método da presente invenção compreende administrar uma composição da presente invenção à pele de um indivíduo, inclusive mucosa. Por exemplo, a composição pode ser administrada a uma ou mais regiões escolhidas dentre mão, dedo, pé, dedo do pé, braço, perna, tronco, ânus, órgãos genitais, rosto, uma membrana da mucosa (inclusive uma cavidade do corpo), unha etc. de um indivíduo. Em certas modalidades, a composição pode ser topicamente administrada. Em algumas modalidades, uma composição hidrofílica da presente invenção pode ser topicamente administrada à pele de um indivíduo. Em certas modalidades, uma mistura compreendendo uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica pode ser topicamente administrada à pele de um indivíduo. A mistura pode compreender pelo menos um API, tal como, porém sem limitação, um API liberador de NO.
[00125] Um método da presente invenção pode compreender formar uma mistura antes e/ou durante a etapa de administração. Uma mistura pode ser preparada por misturação, combinação, contato, aplicação a uma mesma área ou região, emulsificação, entre outros, de uma composição hidrofílica tal como, porém sem limitação, um hidrogel, e um componente hidrofóbico tal como, porém sem limitação uma pomada.
[00126] Em algumas modalidades, um método da presente invenção compreende distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de óxido nítrico para na pele de um indivíduo. Conforme usado neste relatório, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de um API, tal como, porém sem limitação, óxido nítrico, que produz uma resposta terapeuticamente útil em um indivíduo. Os especialistas na técnica vão compreender que os efeitos terapêuticos não precisam ser completos ou curativos, contanto que algum benefício seja proporcionado ao indivíduo.
[00127] A presente invenção é útil tanto em aplicações veterinárias quanto humanas. Indivíduos adequados para serem tratados com uma modalidade do método da invenção incluem, porém sem limitação, aves e mamíferos. Os mamíferos da presente invenção incluem, porém sem limitação, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por exemplo, ratos e camundongos), lagomorfos, primatas (por exemplo, símios e humanos), primatas não humanos (por exemplo, macacos, babuínos, chimpanzés, gorilas), entre outros, e mamíferos in utero. Qualquer indivíduo mamífero com necessidade de acordo com a presente invenção é adequado. Indivíduos humanos de ambos os sexos e em qualquer estágio de desenvolvimento (isto é, neonato, bebê, criança, adolescente, adulto) podem ser tratados de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades da presente invenção, o indivíduo é um mamífero e em certas modalidades o indivíduo é um ser humano. Indivíduos humanos incluem homens e mulheres de todas as idades incluindo indivíduos na fase fetal, neonatal, infantil, juvenil, adolescente, adulta e geriátrica assim como mulheres grávidas. Em modalidades particulares da presente invenção, o indivíduo é um ser humano adolescente e/ou adulto.
[00128] Aves ilustrativas de acordo com a presente invenção incluem galinhas, patos, perus, gansos, codornas, pavões, ratitas (por exemplo, avestruz) e pássaros domésticos (por exemplo, papagaios e canários) e pássaros in ovo.
[00129] Os métodos da presente invenção também podem ser realizados em indivíduos animais, particularmente indivíduos mamíferos tais como camundongos, ratos, cachorros, gatos, gado e cavalos com fins veterinários e/ou com fins de avaliação de fármaco e desenvolvimento de fármaco.
[00130] Em modalidades particulares da presente invenção, o indivíduo tem "necessidade de" um método da presente invenção, por exemplo, o indivíduo foi diagnosticado, corre o risco de ter e/ou acredita-se que tenha uma doença ou distúrbio que pode ser tratado usando um método da presente invenção. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma doença de pele, tal como, porém sem limitação, acne, dermatite atópica e/ou psoríase. Em outras modalidades, o indivíduo tem uma ferida, tal como, porém sem limitação, uma escara de decúbito, uma queimadura, uma úlcera de perna crônica de origem venosa e/ou uma úlcera do pé diabético. Em algumas modalidades da presente invenção, o indivíduo tem uma condição ou doença inflamatória de pele. Em algumas modalidades da presente invenção, o indivíduo tem uma infecção, tal como uma infecção viral, bacteriana ou fúngica e, em modalidades particulares, uma infecção com um sintoma cutâneo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma condição cosmética, tal como uma cicatriz, pé de galinha, etc. Em ainda outras modalidades, o indivíduo tem um câncer de pele.
[00131] "Tratar", "tratando" ou "tratamento de" (e variações gramaticais dos mesmos) conforme usado neste relatório se referem a qualquer tipo de tratamento que transmita um benefício para um indivíduo e pode significar que a severidade da condição do indivíduo é reduzida, beneficiada e/ou melhorada pelo menos parcialmente e/ou que algum alívio, abrandamento ou diminuição em pelo menos um sintoma clínico é obtido e/ou que ocorre um retardamento na evolução da doença ou distúrbio. Em modalidades particulares, a severidade de uma doença de pele pode ser reduzida em um indivíduo em comparação com a severidade da doença de pele na ausência de um método da presente invenção. Em outras modalidades, um método da presente invenção pode melhorar a cicatrização de uma ferida e/ou prevenir infecção da mesma.
[00132] Uma composição da presente invenção pode ser aplicada topicamente a qualquer parte da pele de um indivíduo. No entanto, em algumas modalidades, o rosto do indivíduo é tratado por um método descrito nesta invenção. Além disso, em algumas modalidades, o tronco do indivíduo é tratado por um método descrito nesta invenção. Em certas modalidades, uma composição da presente invenção é aplicada a uma ferida presente em um indivíduo.
[00133] De acordo com algumas modalidades, um método para aumentar a liberação de óxido nítrico a partir de uma composição hidrofóbica contendo uma macromolécula modificada com diazenodiolato pode ser provido. O método pode compreender formar uma mistura; e aplicar a mistura à pele de um indivíduo. A mistura pode compreender pelo menos uma composição hidrofílica e pelo menos uma composição hidrofóbica compreendendo uma macromolécula modificada com diazenodiolato. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode ter um pH de cerca de 4 a cerca de 6. A etapa de formação ou a etapa de misturação pode ser realizada sobre a pele do indivíduo ou pode ser realizada antes da aplicação da mistura à pele do indivíduo.
[00134] Um método da presente invenção pode aumentar a quantidade de óxido nítrico liberado em pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, ou mais, ou qualquer faixa e/ou valor individual entre os mesmos em comparação com a quantidade de NO liberado na ausência de um método da presente invenção durante o mesmo período de tempo. Um método da presente invenção pode proporcionar uma liberação de NO que é aumentada em cerca de 1.5 a cerca de 100 vezes em relação à quantidade de NO liberado na ausência de um método da presente invenção durante o mesmo período de tempo ou qualquer faixa e/ou valor individual entre os mesmos, tal como, porém sem limitação em cerca de 2 a cerca de 10 vezes ou em cerca de 5 a cerca de 50 vezes.
[00135] Em outras modalidades, um método para fornecer uma composição antimicrobiana tópica pode ser fornecido. O método pode compreender formação de uma mistura; e aplicar da mistura à pele de um indivíduo. A mistura pode compreender pelo menos uma composição hidrofílica e pelo menos uma composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica pode compreender uma macromolécula modificada com diazenodiolato. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode ter um pH de cerca de 4 a cerca de 6. A etapa de formação ou a etapa de misturação pode ser realizada sobre a pele do indivíduo ou pode ser realizada antes da aplicação da mistura à pele do indivíduo. Um método da presente invenção pode inibir o crescimento de um patógeno, tal como em cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90, 100%, 150%, 200% ou mais em comparação com o crescimento de um patógeno na ausência um método da presente invenção.
[00136] Um método para aumentar a taxa de cicatrização de uma ferida também pode ser oferecido. O método pode compreender aplicar topicamente uma mistura da presente invenção a uma ferida. A mistura pode compreender pelo menos uma composição hidrofílica e pelo menos uma composição hidrofóbica. Em algumas modalidades, a composição hidrofóbica pode compreender uma macromolécula modificada com diazenodiolato. Em algumas modalidades, a composição hidrofílica pode ter um pH de cerca de 4 a cerca de 6. A mistura pode ser antimicrobiana e/ou pode ser configurada para tamponar a ferida até um pH abaixo de 7. Em algumas modalidades, um método da presente invenção pode aumentar a taxa de cicatrização de uma ferida em pelo menos cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90, 100%, 150%, 200% ou mais em comparação com a taxa de cicatrização de uma ferida similar na ausência de um método da presente invenção e/ou comparado com a taxa de cicatrização de uma ferida similar à qual um tratamento tópico convencional é aplicado (por exemplo, pomada antibiótica tripla). Em algumas modalidades, um método da presente invenção pode aumentar a disponibilidade de oxigênio no tecido e/ou reduzir a histotoxicidade de um produto final bacteriano.
[00137] Uma composição, kit e/ou método da presente invenção pode minimizar e/ou prevenir a degradação de pelo menos um API tal como, porém sem limitação, um API liberador de NO. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode ser configurada de forma a proporcionar uma taxa e/ou padrão repetitivo de liberação de NO para uma variedade de sítios terapêuticos com teores de umidade diferentes. Em certas modalidades, uma composição da presente invenção pode ser configurada de forma a proporcionar uma taxa de liberação de NO que é independente do teor de umidade presente em um sítio terapêutico.
[00138] A presente invenção é explicada mais detalhadamente nos exemplos não limitativos a seguir. Exemplos Exemplo 1
[00139] Um teste in vitro comparando a liberação de óxido nítrico a partir de uma pomada em combinação com diferentes fases hidrofílicas foi efetuado. A pomada foi combinada seja com nitrogênio líquido (isto é, na fase líquida), água em uma proporção de 1:2 (pomada: água) ou um hidrogel em uma proporção de 1:1. A formulação para a pomada e para o hidrogel estão apresentadas na Tabela 1. Tabela 1: Formulação de pomada e de hidrogel.
Figure img0001
Figure img0002
[00140] O teste in vitro da liberação de óxido nítrico mostrou uma diferença significativa antes e depois da adição da fase hidrofílica mesmo em gás carreador com teor de umidade máximo. A capacidade da fase hidrofílica em promover a liberação de óxido nítrico a partir da fase hidrofóbica, especialmente a uma carga menor de Nitricil® NVN1, é significativamente maior que a água isoladamente. Embora sem desejar ser limitado a nenhuma teoria particular, os resultados sugerem que a eficiência para proporcionar acesso de prótons à substância medicamentosa na fase hidrofóbica aumenta acentuadamente com os excipientes com capacidade emoliente e solubilizante (Tabela 2). Tabela 2: Liberação de óxido nítrico a partir de uma pomada de Nitricil® NVN1 a 1% em combinação com diferentes fases hidrofílicas.
Figure img0003
[00141] Os resultados demonstram que o hidrogel funciona bem para promover a liberação de óxido nítrico a partir da pomada hidrofóbica com carga mais baixa de Nitricil® NVN1. No entanto, quando a potência para o produto medicamentoso aumenta, a cinética de liberação não acompanha a capacidade de carga (isto é, a liberação de óxido nítrico não aumenta proporcionalmente com a percentagem da substância medicamentosa). A liberação lenta fica mais significativa com a carga da substância medicamentosa superior a 10% em peso. Embora desejar ser limitado a nenhuma teoria particular, acredita-se que o pH da formulação final seja alto demais para que o produto medicamentoso de carga mais alta seja liberado de forma eficaz. Exemplo 2
[00142] Foi constatado pelos presentes inventores que para manter uma liberação controlada de óxido nítrico a partir do produto medicamentoso com diferentes cargas, a concentração do reagente- chave, próton, precisa ser mantida. Isto significa que o pH final de uma composição compreendendo uma fase hidrofílica (por exemplo, um hidrogel) e uma fase hidrofóbica (por exemplo, uma pomada) precisa ficar dentro de uma faixa específica em potências diferentes. Para que isto seja obtido, a fase hidrofílica da composição pode ser planejada de forma a ter uma capacidade tampão maior que a da fase hidrofóbica na potência mais alta do produto medicamentoso alvo.
[00143] Para que se tenha tanto uma capacidade tampão grande quanto uma faixa desejada da formulação final em um pH 5-8, ácido fosfórico monobásico foi selecionado como um tampão para o hidrogel. Para o íon de [H2PO4]-, o pKa é 7,2. De acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch (Equação 1), o pH da solução a uma concentração igual do ácido e da base ficará na mesma condição neutra ideal que o produto medicamentoso, (pH = 7.2), dando ao mesmo uma capacidade tampão grande. Equação 1 Equação de Henderson-Hasselbalch.
Figure img0004
[00134] Foi preparado um hidrogel com 400 mmol de ácido fosfórico monobásico (isto é, hidrogel tamponado com fosfato) e tendo um valor de pH de 4,8(+/-0,1) (Tabela 3). O hidrogel foi então misturado com uma pomada de Nitricil® NVN4 tendo uma carga de óxido nítrico de 0.9% em peso para determinar os resultados da liberação de óxido nítrico. A Tabela 3 apresenta as formulações para a pomada e para o hidrogel. Tabela 3: Formulações de pomada e de hidrogel.
Figure img0005
[00135] Quando o hidrogel tamponado com fosfato foi misturado com a pomada, o pH aumentou, mas em um grau muito mais baixo em comparação com a formulação de hidrogel sem fosfato descrita no Exemplo 1. A Tabela 4 apresenta os resultados da liberação de óxido nítrico in vitro de uma combinação de pomada/hidrogel tamponado com fosfato com três cargas diferentes de NO. A combinação de pomada/hidrogel tamponado com fosfato é comparada com duas combinações distintas da pomada com uma de duas formulações de hidrogel não tamponado em valores de pH diferentes. As formulações de hidrogel não tamponado têm a composição mostrada na Tabela 1 e um pH de 4 e 6, respectivamente. Os resultados mostram nitidamente que o hidrogel tamponado com fosfato pode estabilizar o pH da formulação final na faixa desejada e promover níveis altos de liberação de óxido nítrico em todas as três cargas. Tabela 4: Dados da liberação de óxido nítrico e do pH in vitro para misturas de pomada de Nitricil® NVN4.
Figure img0006
Figure img0007
Exemplo 3
[00136] Uma comparação da liberação de óxido nítrico a partir de uma pomada Nitricil® NVN4 com uma carga de 1,8% de NO na ausência de umidade e com fontes de umidade diferentes (isto é, fases hidrofílicas) foi feita. A formulação da pomada é apresentada na Tabela 3. Duas fontes de umidade diferentes foram combinadas com a pomada. A primeira fonte de umidade foi um hidrogel neutro com um pH de 6 e tendo uma formulação descrita no Exemplo 1, Tabela 1, e a segunda foi um hidrogel tamponado com fosfato tendo uma formulação descrita no Exemplo 2, Tabela 3. A Fig. 1 mostra a liberação de NO a partir da pomada isoladamente e a liberação de NO a partir a partir de misturas de pomada/fase hidrofílica, e os resultados estão apresentados na Tabela 5. Tabela 5: Parâmetros de liberação de NO para formulações diferentes contendo pomada Nitricil® NVN4 (1,8% em p/p de NO).
Figure img0008
Exemplo 4
[00137] Três formulações de pomada de Nitricil® NVN4 tendo cargas de NO diferentes foram, cada uma delas, combinadas com um hidrogel tamponado com fosfato em uma proporção de 1:1 para formar uma mistura. As formulações para a pomada e paro o hidrogel estão apresentadas na Tabela 6. Tabela 6: Formulações de pomada e de hidrogel.
Figure img0009
Figure img0010
[00138] A pomada veículo não continha o produto medicamentoso, Nitricil® NVN4, mas continha todos os outros componentes das formulações de pomada Nitricil® NVN4. Mupirocin foi usado como um controle positivo. Estas formulações (isto é, os artigos de teste) foram então testadas quanto à eficácia contra Staphylococcus aureus MRSA em um modelo animal porcino. As contagens bacterianas de ATCC BAA 1686 foram feitas nos dias 4 e 7 depois da aplicação do tratamento.
[00139] Três porcos livres de patógenos específicos (Looper Farms, NC) foram anestesiados e 51 feridas retangulares (10 mm *7 mm x 0,5 mm de profundidade) foram feitas nas áreas paravertebral e torácica com um eletrodermátomo ("electrokeratome"). As feridas foram separadas por 15 mm de pele intacta e cobertas individualmente com um curativo. Oito feridas foram distribuídas aleatoriamente para cada grupo de tratamento (6) e nível basal. Uma cultura fresca de S. aureus cepa BAA-1686 foi preparada a partir de uma placa de TSA cultivada por uma noite 37°C. S. aureus oriunda da cultura noturna foi ressuspensa em 4,5 mL de solução salina até que fosse obtida uma solução correspondente a 1010 CFU/mL. Diluição seriada foi feita para criar uma concentração inicial de inóculo de 106 CFU/mL. 25 μl da suspensão de inóculo foram inoculados em cada ferida esfregando nas mesmas com uma espátula estéril por 10 segundos. Todas as feridas foram cobertas individualmente com um curativo de película de poliuretana (TEGADERM®). Foi deixado que fossem formados biopelículas bacterianas por 48 horas antes do tratamento. Os grupos de tratamento foram tratados com aproximadamente 200 mg do artigo de teste que foram espalhados para cobrir a ferida e a área intacta próxima com uma espátula estéril e foram cobertos com um curativo de película. Na época da avaliação, 4 feridas por grupo de tratamento foram recuperadas em 1 mL de solução de neutralização e diluídas seriadamente. As diluições seriadas foram subsequentemente plaqueadas sobre "Oxacillin Resistance Screening Agar" (ORSA) e incubadas por 24 horas a 37°C antes do censo das colônias viáveis. As contagens bacterianas de MRSA BAA-1686 subsequente ao tratamento são apresentadas nas Figs. 2 e 3.
[00140] Embora sem desejar ser limitado a nenhuma teoria particular, os dados sugerem que as macromoléculas de Nitricil® exibem atividade antimicrobiana robusta contra S. aureus incrustada em biopelícula. Ao contrário dos antibióticos tradicionais, Nitricil® NVN4 foi eficaz em reduzir as populações na biopelícula. As macromoléculas de Nitricil® podem ser uma terapia eficaz para o tratamento de infecções crônicas por S. aureus e podem ser um agente antimicrobiano eficaz in vivo usando-se um modelo de ferida de espessura parcial. Exemplo 5
[00141] Formulações de pomada foram preparadas como mostrado nas Tabelas 7 e 8, que listam a percentagem em peso de cada componente da respectiva formulação de pomada. Formulações de hidrogel tamponado foram preparadas como mostrado na Tabela 9, que lista a percentagem em peso de cada componente da respectiva formulação de hidrogel tamponado e o pH de cada formulação de hidrogel tamponado. Tabela 7: Composição das formulações de pomada exemplificativas.
Figure img0011
Tabela 8: Composição de outras formulações de pomada exemplificativas.
Figure img0012
Figure img0013
Tabela 9: Composição de formulações de hidrogel tamponado exemplificativas.
Figure img0014
Figure img0015
Exemplo 6
[00142] Três porcos livres de patógenos específicos (Looper Farms, NC) por micro-organismo foram anestesiados e 51 feridas retangulares (10 mm x7 mm x 0,5 mm de profundidade) foram feitas nas áreas paravertebral e torácica com um eletrodermátomo. As feridas foram separadas por 15 mm de pele intacta e cobertas individualmente com um curativo. Oito feridas foram distribuídas aleatoriamente para cada grupo de tratamento e nível basal. Depois da criação de queimaduras/feridas, 25 μl de Acinetobacter baumannii (AB 09-001*), S. aureus resistente à meticilina (MRSA USA300) e Candida albicans (CA 09-024*) foram usados para inocular cada ferida esfregando (106 CFU/mL) inóculos em cada ferida com uma espátula de teflon por aproximadamente 30 segundos. Todas as feridas foram cobertas individualmente com um curativo de filme de poliuretana (TEGADERM™). Foi deixado que fossem formadas biopelículas bacterianas por 48 horas antes do tratamento.
[00143] Os grupos de tratamento foram tratados com aproximadamente 200 mg do artigo de teste que foram espalhados para cobrir a ferida e a área intacta próxima com uma espátula estéril e foram cobertos com um curativo. Os artigos de teste incluíam as três formulações de pomada Nitricil® NVN4 tendo cargas diferentes de NO descritas na Tabela 6 do Exemplo 4, que foram, cada uma delas, combinadas com o hidrogel tamponado com fosfato descrito na Tabela 6 do Exemplo 4. A pomada veículo não continha o produto medicamentoso, Nitricil® NVN4, mas continha todos os outros componentes nas formulações da pomada Nitricil® NVN4. Sulfadiazina de prata foi usada como um controle positivo.
[00144] Na época da avaliação, 4 feridas por grupo de tratamento foram recuperadas em 1 mL de solução de neutralização e diluídas seriadamente. As diluições seriadas foram subsequentemente plaqueadas em meios seletivos e incubadas por 24 horas a 37°C antes da enumeração das colônias viáveis. As colônias foram contadas e as unidades formadoras de colônia por mL (CFU/mL), Log CFU/mL, Log CFU/mL médio e o desvio padrão foram calculados. Uma análise de variância unilateral (ANOVA) foi usada para análise estatística. Um valor de p menor que 0,05 foi considerado significativo. A Fig. 4 mostra os resultados para A. baumannii, a Fig. 5 mostra os resultados para S. aureus e a Fig. 6 mostra os resultados para C. albicans.
[00145] Embora não desejando ser limitado a nenhuma teoria particular, os dados sugerem que as macromoléculas de Nitricil® são um antibacteriano eficaz contra A. baumannii, S. aureus e C. albicans incrustadas em biopelícula. Portanto, as macromoléculas de Nitricil™ podem ser uma terapia eficaz para o tratamento de infecções crônicas por A. baumannii, S. aureus e C. albicans e podem ser um agente antimicrobiano eficaz in vivo usando-se um modelo de ferida de espessura parcial. Exemplo 7
[00146] A liberação de óxido nítrico a partir de três misturas diferentes foi comparada. As misturas foram formadas com uma formulação de pomada, TO-007b apresentada na Tabela 10, tendo concentrações variáveis de Nitricil® NVN4 e uma formulação de hidrogel, Phogel48 como provido na Tabela 6 do Exemplo 4. As formulações de pomada tinham 3.2% de Nitricil® NVN4 (0,3% de teor de NO), 6,4% de Nitricil® NVN4 (0,9% de teor de NO) ou 12,8% de Nitricil® NVN4 (1,8% de teor de NO) e foram combinadas com o hidrogel em uma proporção de 1:1. Tabela 10: Formulação de pomada.
Figure img0016
[00147] A liberação de NO em tempo real e NO cumulativo para as diferentes misturas é apresentada na Tabela 11. A liberação de NO cumulativo ao longo do tempo para as misturas está apresentada na Fig. 7 e a concentração em tempo real de liberação de NO ao longo do tempo para as misturas e apresentada na Fig. 8. Tabela 11: Propriedades de liberação de NO das misturas.
Figure img0017
Exemplo 8
[00148] A liberação de óxido nítrico a partir de duas pomadas diferentes foi comparada. A formulação de pomada foi TO-007b, mostrada na Tabela 12, contendo seja 12,8% Nitricil® NVN4 (1,8% de teor de NO) ou 2% Nitricil® NVN1 (0.3% de teor de NO). A liberação de NO em tempo real e do NO cumulativo para as diferentes pomadas é apresentada na Tabela 13. A liberação de NO cumulativo ao longo do tempo para as misturas é apresentada na Fig. 9 e a concentração em tempo real de liberação de NO ao longo do tempo para as misturas é apresentada na Fig. 10. Tabela 12: Formulações de pomada.
Figure img0018
Figure img0019
Tabela 13: Propriedades de liberação de NO das pomadas.
Figure img0020
Exemplo 9
[00149] Composições tópicas foram preparadas tendo uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica. As composições hidrofóbicas e hidrofílicas foram separadamente armazenadas em uma câmara de bomba dupla sem ventilação e subsequentemente misturadas para formar a composição tópica. As composições tópicas são providas nas Tabelas 14-16. Tabela 14: Formulação para uma composição tópica tendo uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica
Figure img0021
Tabela 15: Composições tópicas tendo uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica
Figure img0022
Figure img0023
Tabela 16: Composições tópicas tendo uma composição hidrofóbica e uma composição hidrofílica
Figure img0024
Figure img0025
[00150] O acima exposto é ilustrativo da presente invenção e não deve ser considerado como limitante da mesma. A invenção é definida pelas reivindicações que seguem, com equivalentes das reivindicações a serem incluídos aqui. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, publicações de patente e outras referências mencionadas aqui são incorporados a título de referência em suas totalidades para os ensinamentos relevantes para a sentença e/ou parágrafo onde a referência é apresentada.

Claims (32)

1. Composição tópica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma composição hidrofílica, e uma composição hidrofóbica em mistura; sendo que a composição hidrofílica é um hidrogel e compreende um tampão, um polímero, um álcool poli-hídrico e água, sendo que a água está presente em uma quantidade de 50% a 99% em peso da composição hidrofílica; sendo que a composição hidrofóbica compreende um ingrediente farmacêutico ativo, pelo menos uma base hidrofóbica e pelo menos um composto anfifílico e/ou agente emulsificante, sendo que o ingrediente farmacêutico ativo compreende uma macromolécula funcionalizada com diazeniumdiolato; e sendo que a composição tópica é auto-emulsificante e é uma emulsão.
2. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição hidrofílica apresenta um pH de 3 a 8.
3. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero é uma celulose ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, quitosana, um polímero de ácido acrílico, ou qualquer combinação dos mesmos.
4. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição hidrofílica apresenta uma viscosidade de 5000 cP a 100.000 cP.
5. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é contínua.
6. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que apresenta um pH de 3 a 9.
7. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada por diazeniumdiolato compreende uma partícula de sílica co-condensada liberadora de NO.
8. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o tampão é um tampão de fosfato, ou o tampão compreende ácido acético e um acetato.
9. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um co-solvente.
10. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição hidrofóbica compreende pelo menos duas bases hidrofóbicas.
11. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição hidrofóbica compreende: a pelo menos uma base hidrofóbica a uma concentração de 25% a 98% em peso da composição hidrofóbica; o pelo menos um composto anfifílico e/ou agente emulsificante a uma concentração de 0,5% a 10% em peso da composição hidrofóbica; e um co-solvente a uma concentração de 1% a 20% em peso da composição hidrofóbica; e sendo que a composição hidrofílica compreende: o polímero a uma concentração de 0,5% a 10% em peso da composição hidrofílica; e o álcool poli-hídrico a uma concentração de 5% a 20% em peso da composição hidrofílica.
12. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é uma emulsão contínua que permanece como uma fase única por pelo menos 2 dias.
13. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição hidrofílica e a composição hidrofóbica estão presentes em uma proporção de 1:1, 2:1 ou 3:1 (composição hidrofílica:composição hidrofóbica).
14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira composição compreendendo uma composição hidrofílica; e uma segunda composição compreendendo uma composição hidrofóbica, sendo que a composição hidrofílica é um hidrogel e compreende um tampão, uma celulose ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um álcool poli-hídrico e água, em uma quantidade de 50% a 99% em peso da composição hidrofílica, sendo que a composição hidrofóbica compreende um ingrediente farmacêutico ativo, um composto anfifílico e pelo menos uma base hidrofóbica, e sendo que o ingrediente farmacêutico ativo compreende uma macromolécula funcionalizada por diazeniumdiolato.
15. Kit, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição hidrofílica apresenta um pH de 4 a 8.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um hidrogel, apresentando um pH de 4 a 5, sendo que o hidrogel apresenta uma capacidade tampão para manter o pH da mistura dentro de 2 unidades de pH do hidrogel, e sendo que a macromolécula funcionalizada diazeniumdiolate está presente na segunda composição com uma concentração de 0,01% a 30% em peso da segunda composição.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o hidrogel apresenta uma capacidade tampão para manter o pH da mistura dentro de 1 unidade de pH do hidrogel.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o hidrogel apresenta uma capacidade tampão para manter o pH da mistura dentro de 0,5 unidade de pH do hidrogel.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizada pelo fato de que a segunda composição compreende pelo menos duas bases hidrofóbicas.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada diazeniumdiolate está presente na segunda composição em uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% em peso da segunda composição.
21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada diazeniumdiolate compreende uma partícula de sílica co-condensada com NO.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada diazeniumdiolate compreende uma rede de sílica co-condensada composta de metilaminopropil trimetoxissilano (MAP3) e tetra metil ortoxi silicato (TMOS) e/ou metilaminopropil trimetoxissilano (MAP3) e tetraetil ortoxi silicato (TEOS).
23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada diazeniodiolato está presente na segunda composição a uma concentração de 4% em peso da segunda composição.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 23, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada diazeniumdiolate está presente na segunda composição a uma concentração de 8% em peso da segunda composição.
25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada diazeniumdiolate está presente na segunda composição a uma concentração de 12% em peso da segunda composição.
26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 25, caracterizada pelo fato de que a primeira composição compreende um tampão fosfato.
27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 26, caracterizada pelo fato de que a primeira composição compreende ácido acético e um acetato.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um hidrogel com capacidade tampão para manter o pH do aditivo dentro de 2 unidades de pH do hidrogel, e sendo que a macromolécula funcionalizada diazeniumdiolate está presente na segunda composição com uma concentração de 0,01% a 30% em peso da segunda composição.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a primeira composição é um hidrogel com um pH de 4 a 6.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que o hidrogel apresenta uma capacidade tampão para manter o pH do aditivo dentro de 1 unidade de pH do hidrogel.
31. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizada pelo fato de que o hidrogel apresenta uma capacidade tampão para manter o pH do aditivo dentro de 0,5 unidade de pH do hidrogel.
32. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizada pelo fato de que a macromolécula funcionalizada diazeniodiolato compreende uma rede de sílica co-condensada composta de metilaminopropil trimetoxissilano (MAP3) e tetra metil ortoxi silicato (TMOS) e/ou metilaminopropil trimetoxissilano (MAP3) e tetraetil ortoxi silicato (TEOS).
BR112016002391-9A 2013-08-08 2015-01-27 composições tópicas, e seus kits BR112016002391B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361863541P 2013-08-08 2013-08-08
US201361868139P 2013-08-21 2013-08-21
USPCT/US2014/050345 2014-08-08
PCT/US2014/050345 WO2015021382A2 (en) 2013-08-08 2014-08-08 Topical compositions and methods of using the same
PCT/US2015/013043 WO2016022170A1 (en) 2014-08-08 2015-01-27 Topical emulsions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112016002391A2 BR112016002391A2 (pt) 2017-08-01
BR112016002391B1 true BR112016002391B1 (pt) 2021-02-02

Family

ID=52462049

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016002387-0A BR112016002387B1 (pt) 2013-08-08 2014-08-08 Composições farmacêuticas tópicas, e método para seu armazenamento
BR112016002391-9A BR112016002391B1 (pt) 2013-08-08 2015-01-27 composições tópicas, e seus kits

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016002387-0A BR112016002387B1 (pt) 2013-08-08 2014-08-08 Composições farmacêuticas tópicas, e método para seu armazenamento

Country Status (10)

Country Link
US (3) US11813284B2 (pt)
EP (1) EP3030266B1 (pt)
JP (3) JP6513667B2 (pt)
KR (3) KR102321169B1 (pt)
CN (1) CN105979969B (pt)
AU (2) AU2014305778B2 (pt)
BR (2) BR112016002387B1 (pt)
CA (1) CA2920110C (pt)
ES (1) ES2836132T3 (pt)
WO (1) WO2015021382A2 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE429255T1 (de) 2005-03-24 2009-05-15 Nolabs Ab Kosmetische behandlung mit stickoxid, vorrichtung zur durchführung dieser behandlung und herstellungsverfahren dafür
WO2006128121A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
GB2463181B (en) 2007-05-14 2013-03-27 Univ New York State Res Found Induction of a physiological dispersion response in bacterial cells in a biofilm
WO2013006608A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Topical compositions
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
JP6265967B2 (ja) 2012-03-14 2018-01-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 医薬組成物
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
JP6513667B2 (ja) 2013-08-08 2019-05-15 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物およびそれを使用する方法
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
KR102495101B1 (ko) 2014-07-11 2023-02-02 노반, 인크. 국소 항바이러스 조성물 및 그의 사용 방법
WO2016010988A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Novan, Inc. Nitric oxide releasing nail coating compositions, nitric oxide releasing nail coatings, and methods of using the same
CN105813617B (zh) 2014-08-08 2021-05-28 诺万公司 局部用组合物和使用所述组合物的方法
US10849864B2 (en) 2015-07-28 2020-12-01 Novan, Inc. Combinations and methods for the treatment and/or prevention of fungal infections
JP6426635B2 (ja) * 2016-01-27 2018-11-21 株式会社 資生堂 αゲル形成用組成物及びαゲル組成物
JP7090549B2 (ja) * 2016-03-02 2022-06-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 炎症のための治療用組成物およびその治療方法
US11166980B2 (en) * 2016-04-13 2021-11-09 Novan, Inc. Compositions, systems, kits, and methods for treating an infection
WO2018236803A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Novan, Inc. TOPICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2019169221A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Novan, Inc. Nitric oxide releasing suppositories and methods of use thereof
CN113975264A (zh) 2018-04-16 2022-01-28 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗肿瘤疗法副作用的方法
US11541105B2 (en) 2018-06-01 2023-01-03 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance
KR102088809B1 (ko) * 2018-06-20 2020-03-13 연세대학교 산학협력단 산화질소 전달체 및 그 제조방법
GR1009789B (el) * 2019-03-18 2020-08-03 Ελενη Δημητριου Πατσιανιδη Αλοιφη για τη θεραπεια εγκαυματων
JP7395263B2 (ja) * 2019-04-01 2023-12-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 透明親水性紫外線吸収積層体、及び透明親水性紫外線吸収コーティング剤
BR112021024870A2 (pt) * 2019-06-12 2022-01-18 Nouryon Chemicals Int Bv Método para isolar ácido carboxílico de uma corrente lateral aquosa de um processo de produção de peróxido orgânico
JP7336541B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-31 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス
JP7335362B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-29 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス

Family Cites Families (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3093219A (en) 1961-04-06 1963-06-11 Monte Copter Inc Plural-section airfoils
US3754368A (en) 1969-11-04 1973-08-28 Moore Perk Corp Sterile packaging method
US4393871A (en) 1977-06-27 1983-07-19 Vli Corporation Vaginal device
US4182827A (en) 1978-08-31 1980-01-08 Union Carbide Corporation Polyurethane hydrogels having enhanced wetting rates
CH655656B (pt) 1982-10-07 1986-05-15
US4822604A (en) 1985-05-20 1989-04-18 S. C. Johnson & Son, Inc. Local treatment of dandruff, seborrheic dermatitis, and psoriasis
US4829092A (en) 1987-07-27 1989-05-09 Chesebrough-Pond's Inc. Glycerol and diglycerol mixtures for skin moisturizing
MX21453A (es) 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
US6017521A (en) 1989-10-31 2000-01-25 Columbia Laboratories, Inc. Use of polycarboxylic acid polymers to treat vaginal infections
GB9125712D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Skin care composition
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
WO1994008603A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Smithkline Beecham Corporation Compositions
JP3739100B2 (ja) 1993-07-30 2006-01-25 救急薬品工業株式会社 低温架橋型ゲル剤
US5840759A (en) 1993-10-08 1998-11-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide releasing compounds to protect noncancerous cells from chemotherapeutic agents
US6709681B2 (en) 1995-02-17 2004-03-23 Aberdeen University Acidified nitrite as an antimicrobial agent
GB9804469D0 (en) 1998-03-02 1998-04-29 Univ Aberdeen Antiviral composition
US5519020A (en) 1994-10-28 1996-05-21 The University Of Akron Polymeric wound healing accelerators
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
US5968001A (en) 1996-05-14 1999-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Wound dressings with leak prevention seal
US5770645A (en) 1996-08-02 1998-06-23 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
US5958427A (en) 1996-11-08 1999-09-28 Salzman; Andrew L. Nitric oxide donor compounds and pharmaceutical compositions for pulmonary hypertension and other indications
US5968528A (en) 1997-05-23 1999-10-19 The Procter & Gamble Company Skin care compositions
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US20020013304A1 (en) 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
DK1510213T3 (da) 1997-11-10 2009-03-23 Strakan Int Ltd Penetrationsforbedrende og irritationsreducerende systemer omfattende testosteron
US6103266A (en) 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6103275A (en) 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6818018B1 (en) 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
US20040043068A1 (en) 1998-09-29 2004-03-04 Eugene Tedeschi Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
WO2000022207A2 (en) 1998-10-01 2000-04-20 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
WO2000049993A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders
GB2354441A (en) 1999-08-06 2001-03-28 Mccormack Ltd Composition for treating dentine hypersensitivity
US6479058B1 (en) 1999-09-02 2002-11-12 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis
DE19945484A1 (de) * 1999-09-22 2001-04-05 Kolb Bachofen Victoria NO-freisetzende topisch applizierbare Zusammensetzung
US6737447B1 (en) 1999-10-08 2004-05-18 The University Of Akron Nitric oxide-modified linear poly(ethylenimine) fibers and uses thereof
US6719997B2 (en) 2000-06-30 2004-04-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of pharmacologically active amines using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6627301B2 (en) 2000-03-28 2003-09-30 Showa Denko Kabushiki Kaisha Magnetic recording medium
DE60131644T2 (de) 2000-05-09 2008-10-30 Nitromed, Inc., Lexington Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen
US6475500B2 (en) 2000-07-10 2002-11-05 The Procter & Gamble Company Anhydrous cosmetic compositions
HUP0002628A2 (en) 2000-07-14 2002-06-29 Keri Pharma Kft Pharmaceutical combinations for treating diabetes
CA2420496A1 (en) 2000-08-25 2002-02-28 Queen Mary & Westfield College Assay for s-nitrosothiol compounds
GB0022084D0 (en) 2000-09-08 2000-10-25 Univ Aberdeen Treatment of multiply antibiotic-resistant organisms
US20020122771A1 (en) 2000-09-23 2002-09-05 Troy Holland Spray hydrogel wound dressings
AU2002228652A1 (en) 2000-11-27 2002-06-03 The University Of Akron Treatment of disorders using polyethylenimine diazeniumdiolate
US7060732B2 (en) 2000-12-12 2006-06-13 Imaginative Research Associates, Inc. Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
US6780849B2 (en) 2000-12-21 2004-08-24 Scimed Life Systems, Inc. Lipid-based nitric oxide donors
US20040009238A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Chris Miller Exogenenous nitric oxide gas (gNO) therapy in wound healing
US6706274B2 (en) 2001-01-18 2004-03-16 Scimed Life Systems, Inc. Differential delivery of nitric oxide
GB0119011D0 (en) 2001-08-03 2001-09-26 Univ Aberdeen Treatment of nail infections
US6520425B1 (en) 2001-08-21 2003-02-18 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
US6703046B2 (en) 2001-10-04 2004-03-09 Medtronic Ave Inc. Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
US6846846B2 (en) 2001-10-23 2005-01-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Gentle-acting skin disinfectants
US6765001B2 (en) 2001-12-21 2004-07-20 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for enhancing corticosteroid delivery
JP2003212773A (ja) 2002-01-04 2003-07-30 Oramon Arzneimittel Gmbh セチリジン及びロラタジンの局所医薬組成物
ATE525095T1 (de) 2002-01-08 2011-10-15 Bernard Technologies Inc Antimikrobielle körperbedeckungsartikel
US20030159702A1 (en) 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US6695992B2 (en) 2002-01-22 2004-02-24 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
JP2003286153A (ja) 2002-01-24 2003-10-07 Shiseido Co Ltd 皮膚外用組成物
WO2003072039A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Essentia Biosystems, Inc. Cosmetic formulations containing l-arginine oligomers
US20030175328A1 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Adi Shefer Patch for the controlled delivery of cosmetic, dermatological, and pharmaceutical active ingredients into the skin
MXPA04008684A (es) 2002-03-12 2004-12-06 Galderma Res & Dev Uso de adapaleno para tratamiento de trastornos dermatologicos.
CN100430399C (zh) 2002-03-20 2008-11-05 昆士兰大学 包含一氧化氮供体和阿片样物质止痛剂的组合物和方法
CA2480832A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
EP1501563A1 (en) 2002-05-03 2005-02-02 Duke University Medical Center Carbon nanotubules for storage of nitric oxide
US7328706B2 (en) 2002-05-06 2008-02-12 Dynamic Mouth Devices Llc Therapeutic and protective dental device useful as an intra-oral delivery system
EP1507526A2 (en) 2002-05-07 2005-02-23 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Polydiazeniumdiolated cyclic polyamines with polyphasic nitric oxide release and related compounds, compositions comprising same and methods of using same
CA2493618A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
JP2005534485A (ja) 2002-08-02 2005-11-17 アメリカ合衆国 架橋した一酸化窒素−放出ポリアミン被覆基質、それを含む組成物及びその製造方法
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US20070292359A1 (en) 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080031907A1 (en) 2002-10-25 2008-02-07 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20080317679A1 (en) 2002-10-25 2008-12-25 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
US20050069566A1 (en) * 2003-08-04 2005-03-31 Foamix Ltd. Foam carrier containing amphiphilic copolymeric gelling agent
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080206161A1 (en) 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20070292461A1 (en) 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US20050271596A1 (en) 2002-10-25 2005-12-08 Foamix Ltd. Vasoactive kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
FR2850579B1 (fr) 2003-02-03 2006-08-18 Oreal Utilisation de mono-ou di-esters d'acide cinnamique ou de l'un de ses derives et de vitamine c, comme donneur de no
CA2518506A1 (en) 2003-03-13 2004-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US20040202684A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 David Djerassi Personalized interactive natural cosmetics
MXPA05011208A (es) 2003-04-24 2005-12-14 Galderma Sa Uso de ivermectina para el tratamiento de desordenes dermatologicos.
US7879357B2 (en) 2003-04-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
US7972137B2 (en) 2003-06-30 2011-07-05 Rosen Gerald M Anti-microbial dental formulations for the prevention and treatment of oral mucosal disease
MXPA05014212A (es) 2003-07-03 2006-08-11 Univ St Andrews Zeolitas para suministro de oxido nitrico.
WO2005004984A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Power Paper Ltd. Device and method for the treatment of pilosebaceous disorders
US20090136410A1 (en) 2003-07-25 2009-05-28 Smith Daniel J Stabilization and ionic triggering of nitric oxide release
US20080069779A1 (en) 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
EP1691856A2 (en) 2003-10-14 2006-08-23 Cube Medical A/S Medical device with electrospun nanofibers
GB0326047D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Univ Sheffield Substance
US8017074B2 (en) 2004-01-07 2011-09-13 Noxilizer, Inc. Sterilization system and device
CA2556993C (en) 2004-04-08 2013-05-21 Novartis Ag Pimecrolimus foam composition containing hexylene glycol, optionally oleyl alcohol, dimethylisosorbide and/or medium chain triglycerides
JP2007532697A (ja) 2004-04-19 2007-11-15 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー 局所的血流増大の有益な効果
US20070166255A1 (en) 2004-11-22 2007-07-19 Gupta Shyam K Treatment of Topical Discomforts Including Acne, Sunburn, Diaper Rash, Wound, Wrinkles and Dandruff/Hair Loss by Natural Lignans via Fatty Acid Desaturase Inhibition
CN101065084A (zh) * 2004-11-29 2007-10-31 阿克伦大学 局部的一氧化氮供体器械
DK1833443T3 (da) 2005-01-04 2012-01-23 Teikoku Pharma Usa Inc Kølende topisk plastersammensætning
EP1861130B1 (en) 2005-02-11 2008-09-10 NOLabs AB Device and method for treatment of dermatomycosis, and in particular onychomycosis
KR20070105331A (ko) 2005-02-11 2007-10-30 노랩스 에이비 일산화질소를 포함하는 신경병증의 치료 장치, 방법 및용도
EP1690554A1 (en) 2005-02-11 2006-08-16 NOLabs AB Device for treatment of infections, including dermatophytosis and onychomycosis
EP1757278A1 (en) 2005-08-23 2007-02-28 NOLabs AB Device, system, and method comprising microencapsulated liquid for release of nitric oxide from a polymer
WO2006100692A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Lifecare Innovations Pvt. Ltd. A novel inter and intra multilamellar vesicular composition.
ATE429255T1 (de) 2005-03-24 2009-05-15 Nolabs Ab Kosmetische behandlung mit stickoxid, vorrichtung zur durchführung dieser behandlung und herstellungsverfahren dafür
EP1704876A1 (en) 2005-03-24 2006-09-27 NOLabs AB Cosmetic treatment, device for performing said treatment and manufacturing method thereof
CA2610662A1 (en) * 2005-05-09 2007-05-18 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
FR2885527B1 (fr) 2005-05-16 2007-06-29 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et de la vitamine d ou ses derives a l'etat solubilise
WO2006128121A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
WO2006138035A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
US20080152596A1 (en) 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9107844B2 (en) 2006-02-03 2015-08-18 Stiefel Laboratories Inc. Topical skin treating compositions
US7744928B2 (en) * 2006-04-14 2010-06-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods and compositions for treatment of lesioned sites of body vessels
WO2008038140A2 (en) 2006-06-07 2008-04-03 Foamix Ltd. Foamable vehicle comprising polypropylene glycol alkyl ether and pharmaceutical compositions thereof
US8333997B2 (en) 2006-06-21 2012-12-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Compositions for sustained release of nitric oxide, methods of preparing same and uses thereof
WO2008110872A2 (en) 2006-06-23 2008-09-18 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
WO2008038147A2 (en) 2006-07-05 2008-04-03 Foamix Ltd. Foamable vehicle comprising dicarboxylic acid or dicarboxylic acid ester and pharmaceutical compositions thereof
GB0616350D0 (en) 2006-08-17 2006-09-27 Univ St Andrews Adsorption and release of nitric oxide in metal organic frameworks
MX2009002536A (es) 2006-09-08 2009-04-14 Foamix Ltd Composicion espumable coloreada o coloreable y espuma.
EP1923041A1 (de) 2006-10-20 2008-05-21 Symrise GmbH & Co. KG Verwendung von C10-C14-Alkandiolen zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Malassezia-induzierter Schuppenbildung, sowie Zubereitungen enthaltend C10-C14-Alkandiole
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US20080206155A1 (en) 2006-11-14 2008-08-28 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
WO2008152444A2 (en) 2006-11-29 2008-12-18 Foamix Ltd. Foamable waterless compositions with modulating agents
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
US20080292560A1 (en) 2007-01-12 2008-11-27 Dov Tamarkin Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent
US8530436B2 (en) 2007-01-29 2013-09-10 Transderm, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of nucleotides
US20100178319A1 (en) 2007-03-27 2010-07-15 Lars Lindgren Topical Dermal Delivery Device For Nitric Oxide Delivery
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8617100B2 (en) 2007-09-04 2013-12-31 Foamix Ltd. Device for delivery of a foamable composition
WO2009049208A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of nitric oxide to enhance the efficacy of silver and other topical wound care agents
MX299318B (es) 2007-11-19 2012-05-18 Stiefel Laboratories Composiciones cosmeticas topicas para aclarar la piel, y metodos de uso de las mismas.
US20090130029A1 (en) 2007-11-21 2009-05-21 Foamix Ltd. Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
US8557911B2 (en) 2007-12-27 2013-10-15 Eastman Kodak Company Aqueous colloidal dispersions stabilized with polymeric dispersants
CA2711703A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Foamix Ltd. Sensation modifying topical composition foam
FR2929278A1 (fr) 2008-04-01 2009-10-02 Centre Nat Rech Scient Solide hybride cristallin poreux pour l'adsorption et la liberation de gaz a interet biologique.
CN102065848A (zh) * 2008-04-21 2011-05-18 3M创新有限公司 释放一氧化一氮的组合物、装置和方法
US20120141384A1 (en) 2008-05-06 2012-06-07 Dov Tamarkin Antibacterial conjugated boronic acids and pharmaceutical compositions thereof
KR101199580B1 (ko) 2008-08-06 2013-11-27 (주)에델프라우 국소 투여용 나노에멀젼
WO2010044875A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Novan, Inc. Nitric oxide releasing particles for oral care applications
AU2010270603B2 (en) 2009-07-07 2015-05-07 Convatec Technologies Inc. Pressure sensitive silicone adhesives with amphiphilic copolymers
ES2958410T3 (es) * 2009-08-21 2024-02-08 Novan Inc Geles tópicos
EP2467173B8 (en) 2009-08-21 2019-06-19 Novan, Inc. Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same
TR201203732T1 (tr) 2009-10-01 2012-09-21 Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. Opioid antagonistlerin topikal bileşimleri ve deri hastalıklarının bu bileşimler ile tedavisi için yöntemler.
WO2011047013A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Novan, Inc. Nitric oxide-releasing coatings
CA2781580A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition
PL2512446T3 (pl) 2009-12-16 2015-08-31 Shasun Pharmaceuticals Ltd Kompozycja transdermalnego hydrożelu z deksibuprofenem
WO2011085484A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Nitric Solutions Inc. Antimicrobial nitric oxide compositions
CN101791411B (zh) 2010-01-25 2012-05-23 中国药科大学 两亲性多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用
CN101732728B (zh) 2010-01-25 2012-11-14 中国药科大学 抗炎药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用
US20120064013A1 (en) 2010-02-03 2012-03-15 David Marcos Foamable topical composition
WO2011132171A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Piramal Life Sciences Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
EP2387990A1 (en) 2010-05-06 2011-11-23 Skinius S.R.L. Topical composition and use thereof for the prophylaxis and the treatment of defects connected to inflammatory dermopathies
GB201010954D0 (en) 2010-06-29 2010-08-11 Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Compositions
EA015747B1 (ru) 2010-07-08 2011-10-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вдс" Состав для профилактики кандидозов
EP2593085B1 (en) 2010-07-14 2014-04-02 Dow Corning Corporation Dual drug delivery using silicone gels
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
CN102100663B (zh) 2011-01-14 2013-04-17 华南理工大学 一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法
CN103429641B (zh) 2011-01-20 2015-08-05 诺万公司 温度控制的溶胶-凝胶共缩合
WO2012118829A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Tertiary s-nitrosothiol-modified nitricoxide-releasing xerogels and methods of using the same
CN103547258B (zh) 2011-03-17 2017-10-20 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 局部一氧化氮系统及其使用方法
CA2835320A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Topical Therapeutic Agent (Tta) Ltd. Nitric oxide-sequestering topical formulations
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
WO2013006608A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Topical compositions
EP2748141B1 (en) 2011-08-24 2017-12-06 Novan, Inc. Tunable nitric oxide-releasing macromolecules having multiple nitric oxide donor structures
WO2013063354A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Novan, Inc. Nitric oxide releasing bath compositions and methods of using the same
WO2013138073A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Novan, Inc. Methods of modulating steroid hormone activity
JP6265967B2 (ja) 2012-03-14 2018-01-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 医薬組成物
CN104428014B (zh) 2012-05-11 2016-11-09 梅迪卡斯生物科学有限责任公司 针对视网膜脱离的生物相容性水凝胶治疗
US9540471B2 (en) 2012-07-17 2017-01-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated polyvinylpyrrolidone-based polymers, and compositions, medical devices, and uses thereof
CN104755505B (zh) 2012-08-17 2017-03-01 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 水溶性的释放一氧化氮的聚葡糖胺和其用途
US9187501B2 (en) 2012-08-28 2015-11-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing nanorods and their methods of use
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
KR101980542B1 (ko) 2013-03-15 2019-05-21 리딩 엣지 이노베이션스, 엘엘씨 고 레벨들의 수혼화성 용제를 함유하는 소수성제들의 실질적으로 계면활성제가 없는, 서브미크론 분산액들
JP6513667B2 (ja) 2013-08-08 2019-05-15 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物およびそれを使用する方法
US20150259283A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Brickell Biotech, Inc. Formulation for soft anticholinergic analogs
KR102495101B1 (ko) 2014-07-11 2023-02-02 노반, 인크. 국소 항바이러스 조성물 및 그의 사용 방법
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
WO2016010988A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Novan, Inc. Nitric oxide releasing nail coating compositions, nitric oxide releasing nail coatings, and methods of using the same
CN105813617B (zh) 2014-08-08 2021-05-28 诺万公司 局部用组合物和使用所述组合物的方法
PL3325487T3 (pl) 2015-07-21 2021-12-13 Bodor Laboratories, Inc. Preparat miękkich analogów przeciwcholinergicznych
EP3346998A4 (en) 2015-08-17 2019-08-28 Sidmak Laboratories (India) PVT. Ltd. TOPIC FILM DELIVERY SYSTEM
JP7090549B2 (ja) 2016-03-02 2022-06-24 ノヴァン，インコーポレイテッド 炎症のための治療用組成物およびその治療方法
AR108116A1 (es) 2016-04-11 2018-07-18 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Composición dermocosmética, proceso de producción de la composición tópica, método para fortalecimiento de uñas frágiles y uso de la composición
US11166980B2 (en) 2016-04-13 2021-11-09 Novan, Inc. Compositions, systems, kits, and methods for treating an infection
TWI719046B (zh) 2016-07-21 2021-02-21 美商波德實驗股份有限公司 軟性抗膽鹼類似物之製劑
US10668002B2 (en) 2018-01-18 2020-06-02 Regenesis Group Anhydrous polysaccharide films
WO2019169221A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Novan, Inc. Nitric oxide releasing suppositories and methods of use thereof
EP3952848A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Dermbiont, Inc. Compositions and methods for improving skin health and for the treatment and prevention of diseases, disorders and conditions associated with pathogenic microbes
EP3980032A1 (en) 2019-06-04 2022-04-13 Thirty Respiratory Limited Methods and compositions for generating nitric oxide and uses thereof to deliver nitric oxide via the respiratory tract
US11419809B2 (en) 2019-06-27 2022-08-23 L'oreal Hair treatment compositions and methods for treating hair
KR20220047347A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 나노메틱스 엘엘씨 (디.피.에이 피에이치디 바이오사이언시스) 우라실 피부 약학 제형
CA3174550A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament containing sofpironium bromide
KR20230019195A (ko) 2020-06-02 2023-02-07 내셔널 유니버시티 오브 싱가포르 조성물들, 요법에서 그것들의 용도들 및 이의 방법들
JP2023539595A (ja) 2020-08-26 2023-09-15 オティカラ，インコーポレーテッド 鼻、耳及び他の組織の感染症及び／又は炎症を処置するための組成物、デバイス及び方法
CN112402615A (zh) 2020-11-11 2021-02-26 长沙晶易医药科技有限公司 一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法
AU2022222528A1 (en) 2021-02-18 2023-08-24 Lyrus Life Sciences Pvt Ltd Novel arthritis emulgel composition and its preparation process

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015294825A1 (en) 2016-02-25
EP3030266A4 (en) 2017-03-15
US20190388461A1 (en) 2019-12-26
JP6538166B2 (ja) 2019-07-03
JP2016527320A (ja) 2016-09-08
AU2014305778B2 (en) 2019-11-21
CN105979969A (zh) 2016-09-28
KR102321169B1 (ko) 2021-11-02
KR102428738B1 (ko) 2022-08-02
AU2014305778A1 (en) 2016-02-18
JP2017526738A (ja) 2017-09-14
US11813284B2 (en) 2023-11-14
BR112016002391A2 (pt) 2017-08-01
BR112016002387A2 (pt) 2017-08-01
CN105979969B (zh) 2020-09-11
CA2920110C (en) 2022-05-31
BR112016002387B1 (pt) 2019-05-21
US10226483B2 (en) 2019-03-12
US20160199295A1 (en) 2016-07-14
ES2836132T3 (es) 2021-06-24
US10828323B2 (en) 2020-11-10
KR20210134426A (ko) 2021-11-09
WO2015021382A2 (en) 2015-02-12
CA2920110A1 (en) 2015-02-12
JP6513667B2 (ja) 2019-05-15
EP3030266A2 (en) 2016-06-15
US20180250330A1 (en) 2018-09-06
WO2015021382A3 (en) 2015-11-05
EP3030266B1 (en) 2020-10-28
KR20160041934A (ko) 2016-04-18
JP2019077700A (ja) 2019-05-23
KR20170041651A (ko) 2017-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10828323B2 (en) Topical compositions and methods of using the same
US10206947B2 (en) Topical compositions and methods of using the same
US20210322555A1 (en) Nitric oxide releasing pharmaceutical compositions
JP7369821B2 (ja) 炎症のための治療用組成物およびその治療方法
BRPI0616013A2 (pt) preparado oftálmico estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07B Technical examination (opinion): publication cancelled [chapter 7.2 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/01/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.