JP2017526666A - 新規ピリドピリミジン誘導体化合物 - Google Patents
新規ピリドピリミジン誘導体化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017526666A JP2017526666A JP2017507425A JP2017507425A JP2017526666A JP 2017526666 A JP2017526666 A JP 2017526666A JP 2017507425 A JP2017507425 A JP 2017507425A JP 2017507425 A JP2017507425 A JP 2017507425A JP 2017526666 A JP2017526666 A JP 2017526666A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- synthesis
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 pyridopyrimidine derivative compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- BXTRWUUQTYUTSS-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)thiophene Chemical compound FC(F)(F)C1=[C]SC=C1 BXTRWUUQTYUTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- CORHGUPIEQAJDV-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)thiophene Chemical compound FC(F)(F)C=1C=CSC=1 CORHGUPIEQAJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 40
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NSN=C12 ANVJARPTPIVPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEFIFDVQYCPLHC-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=NSN=C21 GEFIFDVQYCPLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBSMPLJHWLTFIH-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)thiophene-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CS1 BBSMPLJHWLTFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- HSVHNVAYLYCYDZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dimethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CN1C=C(N)C(=O)N(C)C1=S HSVHNVAYLYCYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSCSFOCIVLPFQL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dimethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=S YSCSFOCIVLPFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFGRNTYELNYSKJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=O VFGRNTYELNYSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CN(CN(*)C(N)=C1)C1=O Chemical compound CN(CN(*)C(N)=C1)C1=O 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyluracil Chemical compound CN1C=CC(=O)N(C)C1=O JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IABRWXCXQSTUSS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylurea Chemical compound CCNC(=O)NC IABRWXCXQSTUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 UZZYXZWSOWQPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPADHLBAZFIMTA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C=C(N)C(=O)N(C)C1=O KPADHLBAZFIMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1C1=CC=CC=C1 ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QEZCSWNSTQQZGT-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O QEZCSWNSTQQZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- WYIMAOMISTUFTB-UHFFFAOYSA-N ac1n3ivp Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(NC=2N(C(N(C)C(=O)C=22)=O)C)=C1C2C1=CC=C(OCO2)C2=C1 WYIMAOMISTUFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KKGQZFFYBBQLKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound CN1C=CC(=O)N(C)C1=S KKGQZFFYBBQLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDNNPJZXYLLCY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC(=O)N(C)C1=O SDDNNPJZXYLLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUBKVSCNJIWMB-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=NSN=C21 XJUBKVSCNJIWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORVJHQCDLVXBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-4-yl)-5,7-dimethyl-5,7,9-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),3(8),11,13,15-pentaene-4,6,17-trione Chemical compound O1COC2=C1C=CC=C2C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O SORVJHQCDLVXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKHNCECWIKLSSV-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound BrCC1=CC=CC2=NSN=C12 QKHNCECWIKLSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAQHTFUJJMQTO-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2,3-benzothiadiazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1N=NS2 WEAQHTFUJJMQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMBUMZOVOFRPL-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C#N)=CS1 OHMBUMZOVOFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCWSRSRTSZFNF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-ethyl-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=O DWCWSRSRTSZFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WPPLVZOKJAHEOC-UHFFFAOYSA-N CC(C1c2cccc3c2OCO3)=C(c2ccccc2C=O)NC(N(C)C(N2C)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(C1c2cccc3c2OCO3)=C(c2ccccc2C=O)NC(N(C)C(N2C)=O)=C1C2=O WPPLVZOKJAHEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMFNKNTXNVJKA-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(C(C(C(c1c2cccc1)=O)=C2N1)c2cc(C(F)(F)F)cc(F)c2)=C1N1C)=O)C1=S Chemical compound CN(C(C(C(C(C(c1c2cccc1)=O)=C2N1)c2cc(C(F)(F)F)cc(F)c2)=C1N1C)=O)C1=S KDMFNKNTXNVJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000013017 Child Nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100035472 DNA polymerase iota Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAIERRUGHBWNJ-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O)(F)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)CC)C1=CC=CC=C1C2=O)(F)F QWAIERRUGHBWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001094672 Homo sapiens DNA polymerase iota Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000575946 Ione Species 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKAATZHRONYRFN-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC(=C2)C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O ZKAATZHRONYRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAJATGUVZNHPQX-UHFFFAOYSA-N N=1SN=C2C=1C=CC=C2C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O Chemical compound N=1SN=C2C=1C=CC=C2C1C2=C(NC=3N(C(N(C(C=31)=O)C)=O)C)C1=CC=CC=C1C2=O XAJATGUVZNHPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N Piperonol Chemical compound OCC1=CC=C2OCOC2=C1 BHUIUXNAPJIDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
R2は、4−(トリフルオロメチル)チオフェン、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルおよび置換アリール(ここで置換基は、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜6ヘテロアラルキルまたはC2〜6ヘテロアラルケニルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Xは、O、SおよびSeからなる群から選択される]で表される構造を有する新規ピリドピリミジン誘導体化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物(任意の比率で)を記載する。
「アルキル」という用語は、直鎖、分枝または環状アルキル鎖を表し、例えば、C1〜6アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどであってよい。
R1が、メチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択されるC1〜6アルキルであり、
R2が、4−(トリフルオロメチル)チオフェン、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルおよび2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルからなる群から選択され、
Xが、OまたはSを表す、一般式(I)で表される構造を有するか、またはそれらの薬学的に許容される塩であるか、またはそれらの混合物(任意の比率で)である。
R1が、メチルまたはエチルであり、
R2が、4−(トリフルオロメチル)チオフェン、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルおよび2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルからなる群から選択され、
Xが、OまたはSである、一般式(I)で表される構造を有するか、またはそれらの薬学的に許容される塩であるか、またはそれらの混合物(任意の比率で)である。
− 化合物I:化学構造式が
− 化合物II:化学構造式が
− 化合物III:化学構造式が
− 化合物IV:
− 化合物V:化学構造式が
− 化合物VI:化学構造式が
− 化合物VII:化学構造式が
− 化合物VIII:化学構造式が
− 化合物IX:化学構造式が
− 化合物X:化学構造式が
− 化合物XI:化学構造式が
− 化合物XII:化学構造式が
からなる群から選択されるもの、およびそれらの薬学的に許容される塩である。
材料および方法
5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルバルデヒド は、Aurora Building Blocksから購入し、1−エチル−3−メチル尿素は、AKos Building Blocksから購入し、他の市販品はすべてSigma Aldrichから購入した。すべての反応の後に、蛍光指示薬を有するMerckシリカゲル60 F254プレート上でTLC(薄層クロマトグラフィ)を行い、プレートを、紫外線(254nm)で視覚化した。シリカゲルカラム(Kieselgel 60)を用いて分取クロマトグラフィー精製を行った。溶液を、Buechiロータリーエバポレーターを用いて低圧で濃縮した。Buchi Melting Point B−540装置を用いて決定した融点は、未修正であり、再結晶化されたか、またはクロマトグラフィーで精製された材料で得られた値を表す。中間体および最終化合物の分子量は、API2000 Applied Biosystems質量分析計で行われるエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI/MS)で評価した。1H−NMRスペクトルを、Varian Mercury Plus 400MHz装置で記録した。全スペクトルをDMSO−d6で記録した。以下の略語は、適当な場合、ピークパターンを示すために用いられる:s(シングレット)、bs(ブロードシングレット)、d(ダブレット)、dd(ダブルダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)。
合成の一般的手順は、HANTZSCH[A.HANTZSCH、“Condensationsprodukte aus Aldehydammoniak und ketonartigen Verbindungen”.Chem.Ber.、1881、14:1637−1638]およびAGARWAL[A.AGARWALら、“First Report on the abnormal dearylation/alkylation reaction in one−pot hantzch synthesis with 6−Amino−l,3−Dimethyl Uracil”.Synthetic Communications、2004、34:4447−4461]のジヒドロピリジンの3成分の環化に基づく。特に、市販されていない場合には合成される(例に示す合成手順)第1級アミン(c)と市販されていない場合には合成されるアルデヒド(b)と1,3−インダンジオン(a)との酢酸中での反応により、一般式(I)の所望の化合物が得られた。
化合物Iの調製
5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルバルデヒドの合成
BINDER[D.BINDERら、“Thiophen als Strukturelement physiologisch aktiver Substanzen”.Arch.Pharm.(Weinheim)、1985、318:243−249]によりすでに公表されている手順に従って、5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルバルデヒド化合物を得た。n−ヘキサン中の20%DIBAL溶液20mLを、無水エーテル32.0mL中の5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルボニトリル3.1g(17.5mmol)の溶液に、−45℃以下の温度で、N2雰囲気下で、30分間で滴下した。次いで、混合物を−30℃で45分間撹拌し、続いて5%H2SO4溶液(3.0mL)を3回添加し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、さらなる精製なしに所望の化合物を油として得た。ESI−MS(Mw179.99):180.8(M+H+)を示した。1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)。
丸底フラスコ中の酢酸(15mL)に、(a)1,3−インダンジオン(0.56g、3.83mmol)、(b)5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルバルデヒド(0.697g、3.93mmol)および(c)6−アミノ−1,3−ジメチルウラシル(0.5g、3.22mmol)を添加した。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物Iを得た。
融点:265℃。
ESI-MS (Mw 445.07): 445.9 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H, NH), 7.87 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。
化合物IIの調製
6−アミノ−1,3−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オンの合成
適切に修正された、HU[S.HUら、“Design,Synthesis and inhibitory activities of 8−(Substituted styrol−formamido)phenyl−xanthine derivatives on monoamine oxidase B”.Chem.Pharm.Bull.、2012、60(3):385−390]によりすでに公表されている手順に従って、6−アミノ−1,3−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン化合物を得た。
融点289℃。
ESI-MS (Mw 171.05): 172.1 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.01 (s, 2H, NH2), 5.01 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。
(a)1,3−インダンジオン(170mg、1.16mmol)と(b)5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−カルバルデヒド(209mg、1.18mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(166mg、0.97mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物IIを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物IIを得た。
融点:178℃。
ESI-MS (Mw 461.05): 461.9 (M+H+); 483.9 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H, NH), 7.87 (bs, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.37 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)。
化合物IIIの調製
化合物IIIの合成
(a)1,3−インダンジオン(1.11g、7.57mmol)と(b)3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.46g、7.60mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(1.08g、6.30mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物IIIを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物IIIを得た。
融点:313℃。
ESI-MS (Mw 473.08): 474.1 (M+H+); 496.0 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H, NH), 8.05 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)。
スキーム3
化合物IVの調製
6−アミノ−1−エチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
適切に修正されたHU[S.HUら、“Design,Synthesis and inhibitory activities of 8−(Substituted styrol−formamido)phenyl−xanthine derivatives on monoamine oxidase B”.Chem.Pharm.Bull.、2012、60(3):385−390]によりすでに公表されている手順に従って、6−アミノ−1−エチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン化合物を得た。
融点232℃。
ESI-MS (Mw 169.09): 170.1 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.76 (s, 2H, NH2), 4.64 (s, 1H), 3.80 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.08 (t, 3H)。
(a)1,3−インダンジオン(970mg、6.64mmol)と(b)3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.27g、6.61mmol)と(c)6−アミノ−1−エチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(936mg、5.53mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物IVを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物IVを得た。
融点:177℃。
ESI-MS (Mw 471.12): 471.9 (M+H+); 498.8 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H, NH), 7.94 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。
化合物Vの調製
化合物Vの合成
(a)1,3−インダンジオン(503mg、3.44mmol)と(b)3,5−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド(833mg、3.44mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(490mg、2.86mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物Vを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物Vを得た。
融点:314℃。
ESI-MS (Mw 523.08): 524.0 (M+H+); 546.1 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H, NH), 8.08 (d, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。
化合物VIの調製
化合物VIの合成
(a)1,3−インダンジオン(708mg、4.84mmol)と(b)3,5−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.17g、4.83mmol)と(c)6−アミノ−1−エチル−3−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(683mg、4.04mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物VIを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物VIを得た。
融点:166℃。
ESI-MS (Mw 521.12): 522.1 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H, NH), 7.94 (bs, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。
化合物VIIの調製
2,3−(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒドの合成
2,3−(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒド化合物を、DEVEAU[A.M.DEVEAU、T.L.MACDONALD、“Practical synthesis of biaryl colchicinoids containing 3’,4’−catechol ether−based A−rings via Suzuki cross−coupling with ligandless palladium in water”.Tetrahedron Letters、2004、45:803−807]によりすでに公表されている手順に従って得た。
融点35℃
ESI-MS (Mw 150.03): 151,1 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.16 (dd,1H), 6.36 (s, 2H)。
(a)1,3−インダンジオン(1.61g、11.02mmol)と(b)2,3−(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒド(1.66g、11.06mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチルウラシル(1.43g、9.22mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物VIIを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物VIIを得た。
融点:300℃。
ESI-MS (Mw 415.12): 416.0 (M+H+); 438.0 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H, NH), 7.83 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.66 (d, 2H), 5.90 (d, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。
化合物VIIIの調製
化合物VIIIの合成
(a)1,3−インダンジオン(535mg、3.66mmol)と(b)2,3−(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒド(549mg、3.66mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(521mg、3.05mmol)との反応により、化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物VIIIを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物VIIIを得た。
融点:310℃。
ESI-MS (Mw 431.09): 432.0 (M+H+); 453.9 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H, NH), 7.83 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.77 (bs, 1H), 6.68 (bs, 2H), 5.93 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.53 (s, 3H)。
化合物IXの調製
3,4−(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒドの合成
POLI[G.POLI、G.GIANBASTIANI “An Epiisopicropodophyllin aza analogue via Palladium−catalyzed pseudo−domino cyclization”.J.Org.Chem.、2002、67:9456−9459]によりすでに公表されている手順に従って、3,4−(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒド化合物を得た。
融点338℃。
ESI-MS (Mw 150.03): 151,1 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.07 (s, 2H)。
(a)1,3−インダンジオン(203mg、1.39mmol)と(b)3,4−(メチレンジオキシ)ベンズアルデヒド(209mg、1.39mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチルウラシル(180mg、1.16mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物IXを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物IXを得た。
融点:338℃。
ESI-MS (Mw 415.12): 416.0 (M+H+); 437.9 (M+Na+); 453.9 (M+K+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H, NH), 7.98 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (bs, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)。
化合物Xの調製
2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−カルボキサルデヒドの合成
VANELLE[P.VANELLE、C.T.LLEGEOLS、J.MEUCHE、J.MALDONADO、M.P.CROZET “An original way for synthesis of new nitrobenzothiadiazole derivatives”.Heterocycles、1997、45(5):955−962]によりすでに公表されている手順に従って、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−カルボキサルデヒド化合物を得た。
融点99℃
ESI-MS (Mw 164.18): 165.2 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.91 (t, 1H)。
(a)1,3−インダンジオン(420mg、2.87mmol)と(b)2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−カルボキサルデヒド(471mg、2.87mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチルウラシル(359mg、2.31mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物Xを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物Xを得た。
融点:331℃。
ESI-MS (Mw 429.09): 430.1 (M+H+); 452.0 (M+Na+); 467.9 (M+K+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H, NH), 7.88 (d, 1H), 7.62 (d, 3H), 7.50 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
化合物XIの調製
2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−カルボキサルデヒドの合成
CARROLL[W.A.CARROLLら“Synthesis and Structure−Activity relationships of a novel series of 2,3,5,6,7,9−hexahydrothieno[3,2−b]quinolin−8(4H)−one 1,1−Dioxide(α−278637)、a Potent KATP Opener that selectively inhibits spontaneous bladder contractions”.J.Med.Chem.、2004、47:3163−3179]によりすでに公表されている手順に従って、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−カルボキサルデヒド化合物を得た。
融点93℃。
ESI-MS (Mw 164.18): 165.2 (M+H+)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.21 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.04 (s, 1H)。
(a)1,3−インダンジオン(468mg、3.20mmol)と(b)2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−カルボキサルデヒド(525mg、3.20mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチルウラシル(415mg、2.67mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、化合物XIを得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物XIを得た。
融点:358℃。
ESI-MS (Mw 429.09): 430.1 (M+H+); 452.1 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H, NH), 7.93 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。
化合物XIIの調製
化合物XIIの合成
(a)1,3−インダンジオン(456mg、3.12mmol)と(b)2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−カルボキサルデヒド(512mg、3.12mmol)と(c)6−アミノ−1,3−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(445mg、2.60mmol)との反応により、例1において化合物Iについて記載したのと同じ手順を用いて、その化合物を得た。混合物を、還流で、窒素雰囲気下で8時間加熱した。次いで、0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすぎ、粗生成物を得た。シリカゲルカラム(CH2Cl2/CH3OH、9.5/0.5、体積/体積)上で精製し、所望の化合物XIIを得た。
融点:362℃。
ESI-MS (Mw 445.07): 446.0 (M+H+); 468.0 (M+Na+)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H, NH), 7.96 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。
例13
T84細胞におけるSTa毒素に起因するグアニル酸シクラーゼCの刺激のためのプロトコル
a)細胞増殖
T84株(ATCC CCL−248)からの細胞を、供給業者の使用説明書に従って継代培養する。簡単に述べると、0.25(重量/体積)%トリプシン溶液および0.53mM EDTA溶液3mLを用いて、培養フラスコ(75cm2)を洗浄し、微量の血清を除去した後、同量のトリプシンを各ボトルに添加し、細胞層が分離するまで、細胞を顕微鏡下で観察する(通常、8〜10分)。
b)方法
最初に、培養培地を、真空ポンプに接続された1mLピペットを用いて吸引し、細胞を、真空ポンプに接続された1mLピペットを用いて、Dulbeccoリン酸緩衝液(DPBS;37℃)0.5mLで少なくとも3回洗浄する。続いて、DPBS0.5mLを、1−メチル−3−イソブチルキサンチン(1mM)、ジメチルスルホキシド(0.1体積/体積%)および試験化合物の存在下ならびに/または非存在下で添加し、オーブンで10分間インキュベート(37℃、5%CO2雰囲気)する。
c)試験化合物
試験化合物は、表1に記載したI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIである。
d)結果
表2
T84細胞におけるSTa(1μM)に起因するcGMPの蓄積に対する化合物II、IV、VI、VIIIおよびXの効果(図1参照)
T84細胞におけるSTa(1μM)に起因するcGMPの蓄積に対する化合物I、III、VおよびXIIの効果(図2参照)
T84細胞におけるSTa(1μM)に起因するcGMPの蓄積に対する化合物VIIの効果(図3参照)
T84細胞におけるSTa(1μM)に起因するcGMPの蓄積に対する化合物IXの効果(図4参照)
T84細胞におけるSTa(1μM)に起因するcGMPの蓄積に対する化合物XIの効果(図5参照)
絶対バイオアベイラビリティの決定のためのプロトコル
a)動物
試験では、2〜4歳、体重8〜12kgのオスのビーグル犬を使用し、試験中、食事制限を維持し、水は自由に摂取させた。
b)動物の調製
犬の前脚の橈骨部分を剃り、70%アルコールで湿らせたガーゼを用いてその箇所を無菌にした。
c)投与経路
試験化合物の投与は、経口および静脈内投与であった。
d)採血時間
静脈投与については、血液試料(1.5ml)を以下の所定の時間間隔:0、0.033、0.083、0.17、0.25、0.33、0.5;1;2;3;4;6;8;12および24時間で採取した。
e)試験化合物
試験化合物は、表1に記載したII、IV、VIおよびXIである。
f)分析方法
ヘパリン化収集チューブを遠心分離機に入れ、2500rpm/分で10分間処理した。血漿を分離し、他のチューブに入れた。血漿を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS/MS)で分析した。
g)結果
表7
化合物II、IV、VIおよびXIで得られた結果は、以下の通りである:
Claims (26)
- 一般式(I):
R2は、4−(トリフルオロメチル)チオフェン、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルおよび置換アリール(ここで置換基は、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、C1〜6ヘテロアラルキルまたはC2〜6ヘテロアラルケニルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
Xは、O、SおよびSeからなる群から選択される]により表される化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または任意の比率でのそれらの混合物。 - R1が、メチル、エチル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択されるC1〜6アルキルであり、
R2が、4−(トリフルオロメチル)チオフェン、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルおよび2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルからなる群から選択され、
Xが、OまたはXを表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、メチルまたはエチルであり、
R2が、4−トリフルオロメチルチオフェン、3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルおよび2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルからなる群から選択され、
Xが、OまたはSである、請求項2に記載の化合物。 - 活性成分として、有効量の請求項1〜15の何れか1項に記載の1種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩;および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、環状ヌクレオチド合成の阻害のためのものである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、cAMPおよびcGMP合成の阻害のためのものである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、下痢、大腸炎および過敏性腸症候群の予防的および/または治癒的治療のためのものである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者における環状ヌクレオチド合成を阻害する方法。
- 請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者におけるcAMPおよびcGMP合成を阻害する方法。
- 請求項16に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者における下痢、大腸炎および過敏性腸症候群の予防的および/または治癒的治療のための方法。
- 前記医薬組成物が、適当な剤形である、請求項20〜22の何れか1項に記載の方法。
- 環状ヌクレオチド合成を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または任意の比率でのそれらの混合物の使用。
- cAMPおよびcGMP合成を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または任意の比率でのそれらの混合物の使用。
- 下痢、大腸炎および過敏性腸症候群の予防的および/または治癒的治療ための医薬の製造における、請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、または任意の比率でのそれらの混合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462049506P | 2014-09-12 | 2014-09-12 | |
US62/049,506 | 2014-09-12 | ||
PCT/BR2015/050147 WO2016037255A2 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | New pyridopyrimidines derivatives compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017526666A true JP2017526666A (ja) | 2017-09-14 |
JP2017526666A5 JP2017526666A5 (ja) | 2018-09-27 |
JP6661606B2 JP6661606B2 (ja) | 2020-03-11 |
Family
ID=55454107
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017507425A Expired - Fee Related JP6661606B2 (ja) | 2014-09-12 | 2015-09-11 | 新規ピリドピリミジン誘導体化合物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10280162B2 (ja) |
EP (1) | EP3191099B1 (ja) |
JP (1) | JP6661606B2 (ja) |
KR (1) | KR20170054408A (ja) |
CN (2) | CN114751905A (ja) |
AR (1) | AR101813A1 (ja) |
AU (1) | AU2015316120B2 (ja) |
BR (1) | BR112017004919A2 (ja) |
CA (1) | CA2958331C (ja) |
CL (1) | CL2017000582A1 (ja) |
CO (1) | CO2017001709A2 (ja) |
ES (1) | ES2701273T3 (ja) |
HU (1) | HUE040387T2 (ja) |
IL (1) | IL250968B (ja) |
MX (1) | MX2017003067A (ja) |
PL (1) | PL3191099T3 (ja) |
PT (1) | PT3191099T (ja) |
WO (1) | WO2016037255A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170204089A1 (en) * | 2014-08-04 | 2017-07-20 | Drexel University | Novel compounds and methods of treating or ameliorating an il-1r-mediated disease or disorder using same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004501919A (ja) * | 2000-06-26 | 2004-01-22 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 化学化合物 |
WO2008008704A2 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | University Of Texas Health Science Center | Inhibitors of cyclic nucleotide synthesis and their use for therapy of various diseases |
WO2008008404A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Lucent Technologies Inc. | Radio communications for vehicle speed adjustment |
WO2013183016A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | L'oreal | Active compounds for combating greasy skin |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002018380A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-oxo pyridopyrimidines as inhibitors of a cellular proliferation |
DE60110124T2 (de) * | 2000-11-08 | 2005-12-01 | Lilly Icos Llc, Wilmington | Kondensierte pyrazindionderivate als pde inhibitoren |
FR2896246B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-08-15 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. |
WO2007134986A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridopyrimidinone derivatives |
UY33535A (es) * | 2010-08-13 | 2011-12-01 | Biolab Sanus Farmaceutuca Limitada | Derivados de 6,7-dihidro-3h-oxazolo[3,4]pirazin-5,8-diona |
-
2015
- 2015-09-11 ES ES15840871T patent/ES2701273T3/es active Active
- 2015-09-11 WO PCT/BR2015/050147 patent/WO2016037255A2/en active Application Filing
- 2015-09-11 CN CN202210592377.5A patent/CN114751905A/zh active Pending
- 2015-09-11 KR KR1020177007199A patent/KR20170054408A/ko active IP Right Grant
- 2015-09-11 BR BR112017004919A patent/BR112017004919A2/pt active Search and Examination
- 2015-09-11 US US14/851,072 patent/US10280162B2/en active Active
- 2015-09-11 AR ARP150102896A patent/AR101813A1/es unknown
- 2015-09-11 AU AU2015316120A patent/AU2015316120B2/en not_active Ceased
- 2015-09-11 HU HUE15840871A patent/HUE040387T2/hu unknown
- 2015-09-11 MX MX2017003067A patent/MX2017003067A/es active IP Right Grant
- 2015-09-11 CN CN201580048066.0A patent/CN107074847A/zh active Pending
- 2015-09-11 PT PT15840871T patent/PT3191099T/pt unknown
- 2015-09-11 JP JP2017507425A patent/JP6661606B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-11 EP EP15840871.6A patent/EP3191099B1/en active Active
- 2015-09-11 CA CA2958331A patent/CA2958331C/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-11 PL PL15840871T patent/PL3191099T3/pl unknown
-
2017
- 2017-02-22 CO CONC2017/0001709A patent/CO2017001709A2/es unknown
- 2017-03-06 IL IL250968A patent/IL250968B/en active IP Right Grant
- 2017-03-09 CL CL2017000582A patent/CL2017000582A1/es unknown
-
2019
- 2019-03-25 US US16/363,431 patent/US10822333B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004501919A (ja) * | 2000-06-26 | 2004-01-22 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 化学化合物 |
WO2008008704A2 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | University Of Texas Health Science Center | Inhibitors of cyclic nucleotide synthesis and their use for therapy of various diseases |
WO2008008404A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Lucent Technologies Inc. | Radio communications for vehicle speed adjustment |
WO2013183016A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | L'oreal | Active compounds for combating greasy skin |
Non-Patent Citations (14)
Title |
---|
"COMPOUND SUMMARY FOR CID 4113185", DATABASE PUBCHEM [ONLINE], vol. PUBCHEM CID 4113185, JPN5017007685, 13 September 2005 (2005-09-13), ISSN: 0004025599 * |
KOTS A Y: "PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYCLIC NUCLEOTIDE SYNTHESIS: APPLICATION FOR 以下備考", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. VOL:105, NR:24, JPN5017007682, 17 June 2008 (2008-06-17), pages 8440 - 8445, ISSN: 0004025598 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 02 Apr 2006, JPN7019001302, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025601 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 02 Sep 2003, JPN7019001301, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025600 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 05 Mar 2001, JPN7019001310, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025609 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 07 Aug 2006, JPN7019001304, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025603 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 12 Jul 2006, JPN7019001305, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025604 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 12 Jul 2006, JPN7019001308, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025607 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 13 Dec 2001, JPN7019001309, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025608 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 20 Dec 2001, JPN7019001306, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025605 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 26 Apr 2001, JPN7019001307, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025606 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 27 Aug 2001, JPN7019001311, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025610 * |
STN INTERNATIONAL, FILE REGISTRY [ONLINE], vol. Entered STN: 29 Mar 2006, JPN7019001303, pages 2019 - 3, ISSN: 0004025602 * |
TANIFUM E A: "NOVEL PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STABLE TOXIN A (STA) INDUCED CGMP SYNTHESIS", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. VOL:19, NR:11, JPN5017007681, 2009, pages 3067 - 3071, ISSN: 0004025597 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2017000582A1 (es) | 2017-11-24 |
PT3191099T (pt) | 2018-12-18 |
BR112017004919A2 (pt) | 2017-12-12 |
US20190218216A1 (en) | 2019-07-18 |
EP3191099A2 (en) | 2017-07-19 |
IL250968A0 (en) | 2017-04-30 |
EP3191099B1 (en) | 2018-11-14 |
CO2017001709A2 (es) | 2017-03-31 |
JP6661606B2 (ja) | 2020-03-11 |
WO2016037255A3 (en) | 2016-06-30 |
KR20170054408A (ko) | 2017-05-17 |
US10280162B2 (en) | 2019-05-07 |
ES2701273T3 (es) | 2019-02-21 |
CA2958331C (en) | 2019-12-17 |
US10822333B2 (en) | 2020-11-03 |
US20160075702A1 (en) | 2016-03-17 |
CN107074847A (zh) | 2017-08-18 |
HUE040387T2 (hu) | 2019-03-28 |
US20180111926A2 (en) | 2018-04-26 |
WO2016037255A2 (en) | 2016-03-17 |
AR101813A1 (es) | 2017-01-11 |
PL3191099T3 (pl) | 2019-07-31 |
IL250968B (en) | 2020-03-31 |
AU2015316120B2 (en) | 2018-05-17 |
AU2015316120A1 (en) | 2017-01-12 |
CA2958331A1 (en) | 2016-03-17 |
CN114751905A (zh) | 2022-07-15 |
MX2017003067A (es) | 2017-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI406856B (zh) | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 | |
JP4417622B2 (ja) | Parpの阻害剤として用いるためのチエノ[2,3−c]イソキノリン | |
MXPA02003958A (es) | Naftiridinas condensadas como inhibidores de la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). | |
JP2010511635A (ja) | Hiv複製の阻害剤 | |
WO2009005693A1 (en) | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors | |
US20100190779A1 (en) | Viral polymerase inhibitors | |
JPWO2009119167A1 (ja) | 抗rnaウイルス作用を有するアニリン誘導体 | |
US10822333B2 (en) | Pyridopyrimidines derivatives compounds | |
JP2005519910A (ja) | 逆転写酵素阻害剤として有用な3環ピリミドン化合物 | |
JP2016504376A (ja) | ナフチリジノン誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるそれらの使用 | |
KR100622879B1 (ko) | 축합 다환식 화합물 | |
JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
TW200806678A (en) | Thiazolyl-dihydro-indazole | |
AU2019311117A1 (en) | Pyrrolo(2,3-b)pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication | |
CN109305972B (zh) | 一种二氢吡喃并吡唑类化合物及其制备方法和应用 | |
JP2019523248A (ja) | 心臓代謝性疾患の処置に有用なhriアクチベーター | |
KR20010048570A (ko) | 신규의 3-니트로피리딘 유도체 및 그를 포함하는 약학적조성물 | |
KR101586009B1 (ko) | 신규한 이종고리화합물 및 이의 용도 | |
CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
JPH06172365A (ja) | 10−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
Benzimidazole | Oxazolo (4, 5-b) pyridine Derivatives | |
JPH07316162A (ja) | 三環式化合物 | |
CA2957566A1 (en) | Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same | |
JP2005501090A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
JP2004256528A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180813 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190507 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190425 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200212 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6661606 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |