JP2004256528A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
で示されるナフタレン化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
本発明の有効成分であるナフタレン化合物[I]は、下記により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
本願の有効成分である化合物のうち、式[I]においてR3及びR4がアシル基である化合物(すなわち化合物[I−a])は、原料化合物[II]を原料化合物[III]と反応させることにより製造することができる。この反応は、脱水剤(例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等)の存在下、加温〜加熱下で実施することができる。
(PDE4部分精製標品の調製)
ハートレイ(Hartley)系雄性モルモットより摘出した肺のホモジネートを遠心分離して得られた上清を陰イオン交換カラムクロマトグラフィーにて分画し、以下1.〜4.の条件を満たす画分を混合して、ホスホジエステラーゼ4の部分精製標品とした。
1.cAMPを選択的に水解すること。
2.そのcAMP水解活性がcGMPによる影響を受けないこと。
3.PDE3選択的阻害薬であるCI−930で阻害されないこと。
4.PDE4選択的阻害薬であるロリプラム(Rolipram)により強く阻害されること。
(PDE4活性の測定)
トンプソンらの方法(アドバンス・イン・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ〔Advances in Cyclic Nucleotide Research〕、10巻、ラベン・プレス、ニューヨーク、69〜92頁、1979年)を一部改変して行った。すなわち、50mM Tris−HCl、pH8.0で全基質の約10%を水解するように希釈したPDE4部分精製標品100μlをガラス製試験管に加えた。反応用緩衝溶液(50mMTris−HCl、pH 8.0、12.5mM MgCl2、10mM 2−メルカプトエタノール)を200μl加えた後、ジメチルスルフォキサイドに溶解した検体化合物(後記化合物)(100倍濃度)を5μl加えた。30℃で5分間プレインキュベートした後、2.5μM[3H]cAMP(3.7kBq/200μl)を200μl加え、反応を開始した(終濃度50mM Tris−HCl、pH 8.0、5mM MgCl2、4mM 2−メルカプトエタノール、1μM cAMP)。30℃で30分間の反応後、試験管を沸騰水浴中に移し、反応を停止した。90秒後、試験管を氷水浴中に移し、反応液の温度を下げた。30℃、5分間のプレインキュベートの後、1mg/mlヘビ毒水溶液100μlを添加し、30℃で30分間反応させた。メタノール500μlを添加することにより反応を停止させた後、ダウエックス樹脂(商品名:Dowex 1x8、シグマ社製)200μlを予め加えておいたカラムに反応液1mlを供した。続いてメタノール1mlを加えることにより、ダウエックス樹脂を洗浄した。反応液のカラム通過液と洗浄液とを合し、その放射活性を測定した。酵素標品を加えずに緩衝溶液のみを加えたものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わりにジメチルスルフォキシドのみを加えたものをコントロールとし、各検体のコントロールに対する阻害率を計算した。各検体のIC50値の計算は、3点以上の濃度における阻害率を求め、4−パラメータロジスティックエクエイション(4−parameter logistic equation)法を用いて回帰することにより行った。
(検体)
(検体化合物):6,7−ジメトキシ−1−[2−(1,3−ジオキソシクロヘキサン−2−イル)ピリジン−4−イル]−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン。
(結果)
検体化合物のPDE4阻害活性(IC50)は0.009μMであった。
6,7−ジメトキシ−1−(1−オキシピリジン−4−イル)−2,3−ビス(アセトキシメチル)ナフタレン2.23gを無水酢酸5mlに懸濁し、氷冷下、1,3−シクロヘキサンジオン0.71gを加え、室温で終夜撹拌後、90℃で6時間反応する。茶褐色反応液を室温に戻し、減圧下濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム:アセトン=10:1)で精製し、粗成生物1.0gを得る。さらに、クロマトロン(展開溶媒;クロロホルム:アセトン=10:1)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化することにより、6,7−ジメトキシ−1−[2−(1,3−ジオキソシクロヘキサン−2−イル)ピリジン−4−イル]−2,3−ビス(アセトキシメチル)ナフタレン580mgを得る。
融点:210−213℃。
製造例1で得られる化合物440mgをメタノール3mlに懸濁し、氷冷下、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液)0.495mlを加える。室温で30分撹拌した後(一度溶液になった後、結晶が析出する)、反応液を氷冷し、1M塩酸を加えpH4に調整する。析出した結晶をろ取し、水洗することにより、6,7−ジメトキシ−1−[2−(1,3−ジオキソシクロヘキサン−2−イル)ピリジン−4−イル]−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン320mgを得る。
融点:>220℃。
Claims (10)
- R1およびR2が同一または異なって低級アルコキシ基、R3およびR4が水素原子またはアセチル基、nが3である請求項1記載の医薬組成物。
- R3およびR4が水素原子である請求項2記載の医薬組成物。
- 6,7−ジメトキシ−1−[2−(1,3−ジオキソシクロヘキサン−2−イル)ピリジン−4−イル]−2,3ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレンもしくは6,7−ジメトキシ−1−[2−(1,3−ジオキソシクロヘキサン−2−イル)ピリジン−4−イル]−2,3ビス(アセトキシメチル)ナフタレンまたはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
- PDE4阻害剤である請求項1〜4記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患又はアレルギー疾患の予防・治療剤である請求項1〜4記載の医薬組成物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増多症、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、再灌流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群又は骨関節炎の予防治療剤である請求項1〜4記載の医薬組成物。
- 気管支収縮抑制剤である請求項1〜4記載の医薬組成物。
- 骨折治癒促進剤又は軟骨疾患治療剤である請求項1〜4記載の医薬組成物。
- 軟骨疾患が変形性関節症である請求項9記載の医薬組成物。
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