JP2017525705A5

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Publication number: JP2017525705A5
Application number: JP2017509743A
Authority: JP
Filing date: 2015-08-14
Publication date: 2018-09-20
Anticipated expiration: 2035-08-14

Claims

標的遺伝子の発現を抑制することができる二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）剤であって、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、各鎖が、１４〜４０のヌクレオチドを有し、前記ｄｓＲＮＡ剤が、式（Ｉ）：
で表され、
式中：
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ１’、Ｂ２’、Ｂ３’、およびＢ４’が、それぞれ独立に、２’−Ｏ−アルキル、２’−置換アルコキシ、２’−置換アルキル、２’−ハロ、ＥＮＡ、およびＢＮＡ／ＬＮＡからなる群から選択される修飾を含むヌクレオチドを表し；
Ｃ１が、前記アンチセンス鎖のｓｅｅｄ領域（２位〜８位）の反対側の部位にある熱不安定化ヌクレオチドであり；
Ｔ１、Ｔ１’、Ｔ２’、およびＴ３’が、それぞれ独立に、２’−ＯＭｅ修飾の立体的嵩高さ以下の立体的嵩高さをヌクレオチドに提供する修飾を含むヌクレオチドを表し；
ｎ^１、ｎ^３、およびｑ^１が、それぞれ独立に、４〜１５ヌクレオチド長であり；
ｎ^５、ｑ^３、およびｑ^７が、それぞれ独立に、１〜６ヌクレオチド長であり；
ｑ^２およびｑ^６が、それぞれ独立に、１〜３ヌクレオチド長であり；
ｑ^５が独立に、０〜１０ヌクレオチド長であり；かつ
ｎ^２、ｎ^４、およびｑ^４が、それぞれ独立に、０〜３ヌクレオチド長である、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）剤。
Ｔ１’およびＴ３’が、１１ヌクレオチド長離間している、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
Ｔ１’が、前記アンチセンス鎖の５’末端の１４位にあり、ｑ^２が１である、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
Ｔ３’が、前記アンチセンス鎖の５’末端の２位にあり、ｑ^６が１である、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記センス鎖が、１９〜２２ヌクレオチド長であり、かつｎ^２が１である場合は、Ｔ１が、前記センス鎖の５’末端の１１位にある、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
Ｔ２’が、前記アンチセンス鎖の５’末端の６位〜１０位にあり、ｑ^４が１である、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ１’、Ｂ２’、Ｂ３’、およびＢ４’がそれぞれ、２’−ＯＭｅ修飾を含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
Ｔ１、Ｔ１’、Ｔ２’、およびＴ３’が、それぞれ独立に、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＬＮＡ、２’−Ｆ、および２’−Ｆ−５’−メチルから選択される、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が、それぞれ独立に、非環状ヌクレオチド、ＬＮＡ、ＨＮＡ、ＣｅＮＡ、２’−メトキシエチル、２’Ｏ−メチル、２’−Ｏ−アリル、２’−Ｃ−アリル、２’−デオキシ、２’−フルオロ、２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエトキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、または２’−ａｒａ−Ｆで修飾されている、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖がそれぞれ、少なくとも２つの異なる修飾を含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記アンチセンス鎖が、１６〜１８のリン酸ヌクレオチド間結合によって分離された２つのホスホロチオエートまたはメチルホスホネートヌクレオチド間結合の２つのブロックを含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記センス鎖が、１９〜２２のヌクレオチドを有し、かつ前記アンチセンス鎖が、１９〜２５のヌクレオチドを有する、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記センス鎖が、２１のヌクレオチドを有し、かつ前記アンチセンス鎖が、２３のヌクレオチドを有する、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
１〜１０ヌクレオチド長の３’および／または５’オーバーハングを有する、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
二重鎖の前記アンチセンス鎖の５’末端の１位におけるヌクレオチドが、Ａ、ｄＡ、ｄＵ、Ｕ、およびｄＴからなる群から選択される、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
少なくとも１つのＡＳＧＰＲリガンドをさらに含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記ＡＳＧＰＲリガンドが、前記センス鎖の３’末端に付加されている、請求項１６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記ＡＳＧＰＲリガンドが、２価または３価の分岐リンカーによって付加された１つ以上のＧａｌＮＡｃ誘導体である、請求項１６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
前記ＡＳＧＰＲリガンドが：
である、請求項１８に記載のｄｓＲＮＡ剤。
単独で、または薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤と組み合わせて、請求項１−１９のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ剤を含む医薬組成物。
標的遺伝子の発現を抑制する方法であって、請求項１−２０のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ剤を、前記標的遺伝子の発現を抑制するのに十分な量投与するステップを含む、方法。
前記ｄｓＲＮＡ剤が、皮下投与又は静脈内投与によって投与される、請求項２１に記載の方法。
請求項１−２２のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ剤を投与することによって、対象の特定の標的にポリヌクレオチドを送達する方法。
前記投与するステップが、筋肉内投与、気管支内投与、胸膜内投与、腹腔内投与、動脈内投与、リンパ管投与、静脈内投与、皮下投与、脳脊髄投与、またはこれらの組み合わせを含む投与手段によって行われる、請求項２３に記載の方法。
対象の特定の標的にポリヌクレオチドを送達する方法であって：前記ポリヌクレオチドが前記対象の前記特定の標的に送達されるように、請求項１−２４のいずれか１項に記載のｄｓＲＮＡ剤を皮下投与によって前記対象に送達するステップを含む、方法。
式（Ｉ）が、５’−ビニルホスホネート（ＶＰ）をさらに含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
式（Ｉ）が、前記アンチセンス鎖または前記センス鎖の５’末端におけるホスホロジチオエート（ＰＳ_２）結合によって連結された２’−デオキシチミジンをさらに含む、請求項１に記載のｄｓＲＮＡ剤。