JP2017521060A5 - - Google Patents
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Description
さまざまな実施形態で、本発明の非ヒト動物は齧歯類であり、一部の実施形態ではマウスであり、一部の実施形態ではラットである。一部の実施形態では、本発明のマウスは、129系、BALB/C系、C57BL/6系、および混合129xC57BL/6系から成る群から選択され、一部の特定実施形態では50% 129および50% C57BL/6であり、一部の特定実施形態では25% 129および75% C57BL/6である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
PD−1ポリペプチドを発現する齧歯類であって、前記PD−1ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備える齧歯類。
(項目2)
前記PD−1ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドで前記齧歯類の細胞に翻訳される、項目1に記載の齧歯類。
(項目3)
前記内因性部分が内因性PD−1ポリペプチドの細胞内部分を備える、項目1または2に記載の齧歯類。
(項目4)
前記内因性部分が内因性PD−1ポリペプチドの膜貫通部分をさらに備える、項目3に記載の齧歯類。
(項目5)
前記内因性部分が、図8に見られるマウスPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一のアミノ酸配列を持つ、項目4に記載の齧歯類。
(項目6)
前記内因性部分が、図8に見られるマウスPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を持つ、項目4に記載の齧歯類。
(項目7)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目8)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目9)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目10)
前記ヒト部分が、図8に見られるヒトPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一のアミノ酸配列を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目11)
前記ヒト部分が、図8に見られるヒトPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目12)
ヒト部分および内因性部分を備える前記PD−1ポリペプチドが内因性Pdcd1遺伝子によってコードされる、項目1〜11のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目13)
前記内因性Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン1、4および5を備える、項目12に記載の齧歯類。
(項目14)
前記内因性Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目15)
内因性部分およびヒト部分を備えるPdcd1遺伝子を備える齧歯類であって、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類。
(項目16)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目15に記載の齧歯類。
(項目17)
前記内因性部分が内因性Pdcd1エクソン1、4および5を備える、項目15または16に記載の齧歯類。
(項目18)
前記内因性部分が内因性Pdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目17に記載の齧歯類。
(項目19)
内因性Pdcd1遺伝子のエクソン1、3の全部または一部、4および5が、図8に見られる内因性Pdcd1遺伝子の対応するエクソン1、3の全部または一部、4および5と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一である、項目17または18に記載の齧歯類。
(項目20)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169をコードする、項目15〜19のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目21)
前記ヒト部分がヒトPdcd1遺伝子のエクソン2を備える、項目15〜19のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目22)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目21に記載の齧歯類。
(項目23)
ヒトPdcd1エクソン2および3の全部または一部が、図8に見られるヒトPdcd1遺伝子の対応するエクソン2および3の全部または一部と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一である、項目22に記載の齧歯類。
(項目24)
前記ヒト部分が前記齧歯類の発現のためにコドン最適化された配列を備える、項目22に記載の齧歯類。
(項目25)
前記ヒト部分が配列番号:23を備える、項目22に記載の齧歯類。
(項目26)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目1〜25のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目27)
項目1〜26のいずれか一項の齧歯類によって生産されるPD−1ポリペプチド。
(項目28)
前記PD−1ポリペプチドが、図8に見られるヒト化PD−1ポリペプチドと少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一のアミノ酸配列を備える、項目27に記載のPD−1ポリペプチド。
(項目29)
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した、単離齧歯類細胞または組織。
(項目30)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目29に記載の齧歯類細胞または組織。
(項目31)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン2を備える、項目29または30に記載の単離細胞または組織。
(項目32)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目31に記載の単離細胞または組織。
(項目33)
前記齧歯類細胞または組織がマウス細胞もしくはマウス組織、またはラット細胞もしくはラット組織である、項目29〜32のいずれか一項に記載の単離齧歯類細胞または組織。
(項目34)
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した、齧歯類胚性幹細胞。
(項目35)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目34に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目36)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン2を備える、項目34または35に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目37)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目36に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目38)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、129系、C57BL系、またはそれらの混合である、項目34〜37のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目39)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、129およびC57BL系の混合である、項目38に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目40)
項目34〜39のいずれか一項に記載の胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
(項目41)
内因性Pdcd1遺伝子からPD−1ポリペプチドを発現する齧歯類を作る方法であって、前記PD−1ポリペプチドがヒト配列を備え、前記方法が、
(a)齧歯類胚性幹細胞の内因性Pdcd1遺伝子にゲノムフラグメントを挿入する工程であって、前記ゲノムフラグメントが、ヒトPD−1ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備える工程と、
(b)(a)で生成された齧歯類胚性幹細胞を得る工程と、
(c)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作る工程とを含む方法。
(項目42)
前記ヒト配列がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ヒト配列がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記ヒト配列がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記ヌクレオチド配列がヒトPdcd1エクソン2を備える、項目41〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記ヌクレオチド配列がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記ヌクレオチド配列が一つ以上の選択マーカーを備える、項目41〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記ヌクレオチド配列が一つ以上の部位特異的組み換え部位を備える、項目41〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した、齧歯類を作る方法であって、前記方法が、
それがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結しており、それによって前記齧歯類を作るように、齧歯類の前記ゲノムを改変する工程を含む方法。
(項目50)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目49に記載の方法。
(項目54)
前記Pdcd1遺伝子がヒトPdcd1エクソン2を含むように改変される、項目49〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記Pdcd1遺伝子が、ヒトPdcd1エクソン2およびヒトPdcd1エクソン3の全部または一部を含むように改変される、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目41〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
項目41〜56のいずれか一項に記載の方法から取得可能な齧歯類。
(項目58)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目57に記載の齧歯類。
(項目59)
齧歯類の腫瘍増殖を減少させる方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、ヒトPD−1を標的とする薬剤を投与する工程を含み、
前記投与が、前記齧歯類で腫瘍増殖が減少するのに十分な条件下および時間の間実施される方法。
(項目60)
齧歯類の腫瘍細胞を殺傷する方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、ヒトPD−1を標的とする薬剤を投与する工程を含み、
前記投与が、前記腫瘍細胞の殺傷を媒介するのに十分な条件下および時間の間実施される方法。
(項目61)
ヒトPD−1を標的とする薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、前記薬剤を投与する工程と、
PD−1を標的とする前記薬剤の一つ以上の薬物動態特性を決定するためにアッセイを実施する工程とを含む方法。
(項目62)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目59〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目59〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目59〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤がPD−1拮抗薬である、項目59〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤がPD−1作動薬である、項目59〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が抗PD−1抗体である、項目59〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が前記齧歯類に静脈内投与される、項目59〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が前記齧歯類に腹腔内投与される、項目59〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が前記齧歯類に皮下投与される、項目59〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目59〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目59〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
齧歯類腫瘍モデルであって、前記齧歯類が、ヒト部分および内因性部分を備えるPD−1ポリペプチドを発現する齧歯類腫瘍モデル。
(項目74)
齧歯類腫瘍モデルであって、前記齧歯類が内因性部分およびヒト部分を備えるPdcd1遺伝子を備え、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類腫瘍モデル。
(項目75)
齧歯類腫瘍モデルであって、
a)内因性部分およびヒト部分を備えるPdcd1遺伝子を備える齧歯類を提供する工程であって、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した工程と、
b)(a)の前記齧歯類の一つ以上の腫瘍細胞を移植し、
それによって前記齧歯類腫瘍モデルを提供する工程とによって得らえる齧歯類腫瘍モデル。
(項目76)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目73〜75のいずれか一項に記載の齧歯類腫瘍モデル。
(項目77)
前記齧歯類がマウスである、項目76に記載の齧歯類腫瘍モデル。
(項目78)
前記マウスが、129系、C57BL/6系、および混合129×C57BL/6系から成る群から選択される、項目77に記載の齧歯類腫瘍モデル。
(項目79)
前記マウスが25% 129および75% C57BL/6である、項目78に記載の齧歯類腫瘍モデル。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
PD−1ポリペプチドを発現する齧歯類であって、前記PD−1ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備える齧歯類。
(項目2)
前記PD−1ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドで前記齧歯類の細胞に翻訳される、項目1に記載の齧歯類。
(項目3)
前記内因性部分が内因性PD−1ポリペプチドの細胞内部分を備える、項目1または2に記載の齧歯類。
(項目4)
前記内因性部分が内因性PD−1ポリペプチドの膜貫通部分をさらに備える、項目3に記載の齧歯類。
(項目5)
前記内因性部分が、図8に見られるマウスPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一のアミノ酸配列を持つ、項目4に記載の齧歯類。
(項目6)
前記内因性部分が、図8に見られるマウスPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を持つ、項目4に記載の齧歯類。
(項目7)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目8)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目9)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目10)
前記ヒト部分が、図8に見られるヒトPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一のアミノ酸配列を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目11)
前記ヒト部分が、図8に見られるヒトPD−1ポリペプチドの対応するアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を備える、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目12)
ヒト部分および内因性部分を備える前記PD−1ポリペプチドが内因性Pdcd1遺伝子によってコードされる、項目1〜11のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目13)
前記内因性Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン1、4および5を備える、項目12に記載の齧歯類。
(項目14)
前記内因性Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目13に記載の齧歯類。
(項目15)
内因性部分およびヒト部分を備えるPdcd1遺伝子を備える齧歯類であって、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類。
(項目16)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目15に記載の齧歯類。
(項目17)
前記内因性部分が内因性Pdcd1エクソン1、4および5を備える、項目15または16に記載の齧歯類。
(項目18)
前記内因性部分が内因性Pdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目17に記載の齧歯類。
(項目19)
内因性Pdcd1遺伝子のエクソン1、3の全部または一部、4および5が、図8に見られる内因性Pdcd1遺伝子の対応するエクソン1、3の全部または一部、4および5と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一である、項目17または18に記載の齧歯類。
(項目20)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169をコードする、項目15〜19のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目21)
前記ヒト部分がヒトPdcd1遺伝子のエクソン2を備える、項目15〜19のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目22)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目21に記載の齧歯類。
(項目23)
ヒトPdcd1エクソン2および3の全部または一部が、図8に見られるヒトPdcd1遺伝子の対応するエクソン2および3の全部または一部と少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一である、項目22に記載の齧歯類。
(項目24)
前記ヒト部分が前記齧歯類の発現のためにコドン最適化された配列を備える、項目22に記載の齧歯類。
(項目25)
前記ヒト部分が配列番号:23を備える、項目22に記載の齧歯類。
(項目26)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目1〜25のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目27)
項目1〜26のいずれか一項の齧歯類によって生産されるPD−1ポリペプチド。
(項目28)
前記PD−1ポリペプチドが、図8に見られるヒト化PD−1ポリペプチドと少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%同一のアミノ酸配列を備える、項目27に記載のPD−1ポリペプチド。
(項目29)
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した、単離齧歯類細胞または組織。
(項目30)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目29に記載の齧歯類細胞または組織。
(項目31)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン2を備える、項目29または30に記載の単離細胞または組織。
(項目32)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目31に記載の単離細胞または組織。
(項目33)
前記齧歯類細胞または組織がマウス細胞もしくはマウス組織、またはラット細胞もしくはラット組織である、項目29〜32のいずれか一項に記載の単離齧歯類細胞または組織。
(項目34)
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した、齧歯類胚性幹細胞。
(項目35)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目34に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目36)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン2を備える、項目34または35に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目37)
前記ヒト部分がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目36に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目38)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、129系、C57BL系、またはそれらの混合である、項目34〜37のいずれか一項に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目39)
前記齧歯類胚性幹細胞がマウス胚性幹細胞であり、129およびC57BL系の混合である、項目38に記載の齧歯類胚性幹細胞。
(項目40)
項目34〜39のいずれか一項に記載の胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
(項目41)
内因性Pdcd1遺伝子からPD−1ポリペプチドを発現する齧歯類を作る方法であって、前記PD−1ポリペプチドがヒト配列を備え、前記方法が、
(a)齧歯類胚性幹細胞の内因性Pdcd1遺伝子にゲノムフラグメントを挿入する工程であって、前記ゲノムフラグメントが、ヒトPD−1ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備える工程と、
(b)(a)で生成された齧歯類胚性幹細胞を得る工程と、
(c)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作る工程とを含む方法。
(項目42)
前記ヒト配列がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ヒト配列がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記ヒト配列がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記ヌクレオチド配列がヒトPdcd1エクソン2を備える、項目41〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記ヌクレオチド配列がヒトPdcd1エクソン3の全部または一部をさらに備える、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記ヌクレオチド配列が一つ以上の選択マーカーを備える、項目41〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記ヌクレオチド配列が一つ以上の部位特異的組み換え部位を備える、項目41〜47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した、齧歯類を作る方法であって、前記方法が、
それがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結しており、それによって前記齧歯類を作るように、齧歯類の前記ゲノムを改変する工程を含む方法。
(項目50)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目49に記載の方法。
(項目54)
前記Pdcd1遺伝子がヒトPdcd1エクソン2を含むように改変される、項目49〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記Pdcd1遺伝子が、ヒトPdcd1エクソン2およびヒトPdcd1エクソン3の全部または一部を含むように改変される、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目41〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
項目41〜56のいずれか一項に記載の方法から取得可能な齧歯類。
(項目58)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目57に記載の齧歯類。
(項目59)
齧歯類の腫瘍増殖を減少させる方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、ヒトPD−1を標的とする薬剤を投与する工程を含み、
前記投与が、前記齧歯類で腫瘍増殖が減少するのに十分な条件下および時間の間実施される方法。
(項目60)
齧歯類の腫瘍細胞を殺傷する方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、ヒトPD−1を標的とする薬剤を投与する工程を含み、
前記投与が、前記腫瘍細胞の殺傷を媒介するのに十分な条件下および時間の間実施される方法。
(項目61)
ヒトPD−1を標的とする薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類に、前記薬剤を投与する工程と、
PD−1を標的とする前記薬剤の一つ以上の薬物動態特性を決定するためにアッセイを実施する工程とを含む方法。
(項目62)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸35〜145を備える、項目59〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸27〜145を備える、項目59〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、項目59〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤がPD−1拮抗薬である、項目59〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤がPD−1作動薬である、項目59〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が抗PD−1抗体である、項目59〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が前記齧歯類に静脈内投与される、項目59〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が前記齧歯類に腹腔内投与される、項目59〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記ヒトPD−1を標的とする薬剤が前記齧歯類に皮下投与される、項目59〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、項目59〜70のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目59〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
齧歯類腫瘍モデルであって、前記齧歯類が、ヒト部分および内因性部分を備えるPD−1ポリペプチドを発現する齧歯類腫瘍モデル。
(項目74)
齧歯類腫瘍モデルであって、前記齧歯類が内因性部分およびヒト部分を備えるPdcd1遺伝子を備え、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した齧歯類腫瘍モデル。
(項目75)
齧歯類腫瘍モデルであって、
a)内因性部分およびヒト部分を備えるPdcd1遺伝子を備える齧歯類を提供する工程であって、前記内因性およびヒト部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結した工程と、
b)(a)の前記齧歯類の一つ以上の腫瘍細胞を移植し、
それによって前記齧歯類腫瘍モデルを提供する工程とによって得らえる齧歯類腫瘍モデル。
(項目76)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目73〜75のいずれか一項に記載の齧歯類腫瘍モデル。
(項目77)
前記齧歯類がマウスである、項目76に記載の齧歯類腫瘍モデル。
(項目78)
前記マウスが、129系、C57BL/6系、および混合129×C57BL/6系から成る群から選択される、項目77に記載の齧歯類腫瘍モデル。
(項目79)
前記マウスが25% 129および75% C57BL/6である、項目78に記載の齧歯類腫瘍モデル。
Claims (30)
- 齧歯類であって、そのゲノムが内因性プログラム細胞死1(Pdcd1)遺伝子座にヒト化プログラム細胞死1(Pdcd1)遺伝子を備え、前記齧歯類が前記ヒト化Pdcd1遺伝子からヒト化プログラム細胞死1(PD−1)ポリペプチドを発現し、前記ヒト化PD−1ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類PD−1ポリペプチドの細胞内部分を備え、前記齧歯類がマウスまたはラットである齧歯類。
- 前記ヒト化PD−1ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドで前記齧歯類の細胞に翻訳される、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化PD−1ポリペプチドが内因性PD−1ポリペプチドの膜貫通部分をさらに備える、請求項1または2に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、請求項1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン1、4および5を備える、請求項1〜4のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン3の一部をさらに備える、請求項5に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、請求項7に記載の齧歯類。
- 前記ヒト部分がヒトPdcd1遺伝子のエクソン2およびエクソン3の一部を備える、請求項1〜8のいずれか一項に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、前記内因性Pdcd1遺伝子のゲノムフラグメントの、ヒトPdcd1遺伝子のゲノムフラグメントによる置換から生じる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の齧歯類。
- ヒトPdcd1遺伝子の前記ゲノムフラグメントが前記ヒトPdcd1遺伝子のエクソン2およびエクソン3の一部をさらに備える、請求項10に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、前記内因性Pdcd1遺伝子のエクソン1、前記ヒトPdcd1遺伝子のエクソン2およびエクソン3の一部、前記内因性Pdcd1遺伝子のエクソン3の一部、および前記内因性Pdcd1遺伝子のエクソン4〜5を備える、請求項11に記載の齧歯類。
- 単離齧歯類細胞または組織であって、そのゲノムが内因性Pdcd1遺伝子座にヒト化Pdcd1遺伝子を備え、前記ヒト化Pdcd1遺伝子がヒト化PD−1ポリペプチドをコードし、前記ヒト化PD−1ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類PD−1ポリペプチドの細胞内部分を備え、前記齧歯類がマウスまたはラットであり、前記齧歯類細胞が随意で齧歯類胚性幹細胞である、単離齧歯類細胞または組織。
- 請求項7に記載の齧歯類胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
- 齧歯類を作る方法であって、そのゲノムがヒト部分および内因性部分を持つPD−1ポリペプチドをコードするPdcd1遺伝子を備え、前記部分が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結され、前記方法が、
齧歯類の前記ゲノムが内因性Pdcd1遺伝子座にヒト化Pdcd1遺伝子を備え、前記齧歯類が前記ヒト化Pdcd1遺伝子からヒト化PD−1ポリペプチドを発現し、前記ヒト化PD−1ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類PD−1ポリペプチドの細胞内部分を備え、前記齧歯類がマウスまたはラットであるように、齧歯類の前記ゲノムを改変する工程を含む方法。 - 内因性Pdcd1遺伝子からPD−1ポリペプチドを発現する齧歯類を作る方法であって、前記PD−1ポリペプチドがヒト配列を備え、前記方法が、
(a)齧歯類胚性幹細胞の内因性Pdcd1遺伝子座における内因性齧歯類Pdcd1遺伝子にヒトゲノムフラグメントを挿入する工程であって、前記ヒト化PD−1ポリペプチドがヒト部分および内因性部分を備え、前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドの細胞外ドメインを備え、前記内因性部分が内因性齧歯類PD−1ポリペプチドの細胞内部分を含み、前記齧歯類がマウスまたはラットであり、前記ゲノムフラグメントが、ヒトPD−1ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を備える工程と、
(b)(a)で生成された齧歯類胚性幹細胞を得る工程と、
(c)(b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作る工程とを含む方法。 - 前記ヒト化PD−1ポリペプチドが齧歯類シグナルペプチドで前記齧歯類の細胞に翻訳される、請求項15または16に記載の方法。
- 前記ヒト化PD−1ポリペプチドが内因性PD−1ポリペプチドの膜貫通部分をさらに備える、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト部分がヒトPD−1ポリペプチドのアミノ酸26〜169を備える、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン1、4および5を備える、請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が内因性Pdcd1エクソン3の一部をさらに備える、請求項20に記載の方法。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が齧歯類Pdcd1プロモーターと動作可能なように連結される、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記齧歯類Pdcd1プロモーターが内因性齧歯類Pdcd1プロモーターである、請求項22に記載の方法。
- 前記ヒト部分がヒトPdcd1遺伝子のエクソン2およびエクソン3の一部を備える、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、前記内因性Pdcd1遺伝子のゲノムフラグメントの、ヒトゲノムフラグメントによる置換から生じる、請求項15〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトゲノムフラグメントが前記ヒトPdcd1遺伝子のエクソン2およびエクソン3の一部を備える、請求項25に記載の方法。
- 前記ヒト化Pdcd1遺伝子が、前記内因性Pdcd1遺伝子のエクソン1、前記ヒトPdcd1遺伝子のエクソン2およびエクソン3の一部、前記内因性Pdcd1遺伝子のエクソン3の一部、および前記内因性Pdcd1遺伝子のエクソン4〜5を備える、請求項26に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の齧歯類において腫瘍増殖を減少させること、または腫瘍細胞を殺傷することに使用するための、ヒトPD−1を標的とする薬剤。
- ヒトPD−1を標的とする薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の齧歯類に、前記薬剤を投与する工程と、
ヒトPD−1を標的とする前記薬剤の一つ以上の薬物動態特性を決定するためにアッセイを実施する工程とを含み、ここで、前記薬剤は随意で抗PD−1抗体である、方法。 - 齧歯類腫瘍モデルであって、
a)請求項1〜12のいずれか一項に記載の齧歯類を提供する工程と、
b)(a)の前記齧歯類の一つ以上の腫瘍細胞を移植し、
それによって前記齧歯類腫瘍モデルを得る工程とによって得らえる齧歯類腫瘍モデル。
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