JP2017520607A - 置換尿素誘導体及びその薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
環A及び環Eの各々は、独立に、C6−10アリール又はC1−12ヘテロアリールであり、
各Jは、−G−(CH2)n−R2であり、
各Gは、独立に、−O−、−S(=O)t−、−S−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=S)−、−C(=S)−N(R4)−又は−(CH2)n−C(=O)−であり、
各R1及びR1aは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−6 アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R2は、独立に、−NR3R3a、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−S(=O)t−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各R3及びR3aは、独立に、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4は、独立に、H、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
環Kは、5員又は6員のヘテロアリールであり、
各Lは、独立に、アミノ、ニトロ、C1−4アルキルチオ、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル又はシアノであり、
各a及びeは、独立に、0、1、2、3又は4であり、
各n、d及びbは、独立に、1、2、3又は4であり、
各tは、独立に、0、1又は2であり、
任意に、R1、R1a、R2、R3、R3a、A、E、J、G、L及び/又はKにおいて記載された各アリール、−(CH2)n−C(=O)−、アルキル−S(=O)t−、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アルキル−C(=O)−NH−、アルキルチオ及びシクロアルキルは、同じであるか異なる1つ以上のR2aで独立に置換されていてもよく、
各R2aは、独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NH2、カルボキシ、−S(=O)tO−H、−OS(=O)t−H、−S(=O)tNH2、トリアゾリル、テトラゾリル、−(CR3bR3c)n−NH2、アミノ、オキソ(=O)、C1−4アルキル−C(=O)−、ベンジル、フェニル、C1−6アルキル−S(=O)t−、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル又はC1−4アルキルチオであり、
各R3b及びR3cは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルである。
各環A、環E、R1、R1a、e、b、a及びJは、本明細書で定義したものである。
各X、Y、Z、Z1、Z2、Z3及びZ4は、独立に、N又はCHであり、
各T、T1及びT2は、独立に、−O−、−S−、−N(R4)−又は−CH2−であり、
各R1及びR1aは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C1−4アルキルアミノ、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4は、本明細書で定義したものである。
各R1及びR1aは、独立に、H、F、Cl、Br、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルである。
各R3及びR3aは、独立に、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R2aは、本明細書で定義したものである。
式中、各X6、X7、X8及びX9は、独立に、N又はCHであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は、独立に、−(C(R4b)2)m−、−C(=O)−、−O−、−N(R4a)−又は−S(=O)t−であり、
各q、m、p及びrは、独立に、0、1、2、3又は4であり、
各tは、独立に、0、1又は2であり、
各R2は、独立に、同じであるか異なる1つ以上のR2aで置換されており、
各R4aは、独立に、H、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、−(CR3bR3c)n−NH2、−C(=O)−NH2、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R3、R3a、R3b、R3c及びR2aは、本明細書で定義したものである。
各R3及びR3aは、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4及びR4aは、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、C1−4アルキルアミノ、−(CR3bR3c)n−NH2、−C(=O)−NH2、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
R2によって表される各下位式は、独立に、同じであるか異なる1つ以上のR2aで置換されており、
各R2aは、独立に、H、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NH2、カルボキシ、−S(=O)tO−H、−OS(=O)t−H、−S(=O)tNH2、トリアゾリル、テトラゾリル、−(CH2)−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH(CF3))−NH2、−(CH2)2−NH2、オキソ(=O)、メチル−C(=O)−、エチル−C(=O)−、プロピル−C(=O)−、ベンジル又はフェニルである。
各Lは、独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C3−6ヘテロシクロアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパ−2−イル、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−n−ブチル、2−ヒドロキシ−n−プロピル、ヒドロキシ−tert−ブチル又はC1−4アルキルチオである。
各R1a、R1、J、e、a及びbは、本明細書で定義したものである。
X、Y、Z、Z1、Z3及びZ4の各々は、独立に、N又はCHである。
R00は、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
各環E、R1、R1a、R2、e、a及びnは、本明細書で定義したものである。
自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、突然変異慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はAML関連合併症であり、
炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である。
自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、突然変異慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はAML関連合併症であり、
炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である。
定義及び一般用語
本明細書に開示されたある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式において説明されている。本発明は、特許請求の範囲によって規定される通りの本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替、修飾及び均等物を包含することを意図している。当業者は、本明細書に開示された手法に使用され得る、本明細書に記載するものと類似又は均等の多くの方法及び物質を認識するであろう。本明細書に記載するものは、その方法及び物質に限定されるものでは全くない。援用する文献、特許及び同様の資料の1つ以上が、限定するものではないが、定義した用語、用語の用法、記載された手法等を含み、本出願と異なるか又は矛盾する場合、この出願が支配する。
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝により生産された生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を、十分な時間、哺乳動物と接触させることによって生成された代謝産物を含む本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
本明細書には、置換尿素誘導体、及び薬物療法のために使用されるその医薬組成物、並びにAbl及びFLT3キナーゼ活性を調節し、FLT3−ITDを阻害するために使用される一連の置換尿素化合物、及びAbl、FLT3により媒介されるか、FLT3−ITDにより誘発される疾患の治療のための治療剤としてのその使用が提供される。
環A及び環Eの各々は、独立に、C6−10アリール又はC1−12ヘテロアリールであり、
各Jは、−G−(CH2)n−R2であり、
各Gは、独立に、−O−、−S(=O)t−、−S−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=S)−、−C(=S)−N(R4)−又は−(CH2)n−C(=O)−であり、
各R1及びR1aは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R2は、独立に、−NR3R3a、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−S(=O)t−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各R3及びR3aは、独立に、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4は、独立に、H、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
環Kは、5員又は6員のヘテロアリールであり、
各Lは、独立に、アミノ、ニトロ、C1−4アルキルチオ、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル又はシアノであり、
各a及びeは、独立に、0、1、2、3又は4であり、
各n、d及びbは、独立に、1、2、3又は4であり、
各tは、独立に、0、1又は2であり、
任意に、R1、R1a、R2、R3、R3a、A、E、J、G、L及び/又はKにおいて記載されている各アリール、−(CH2)n−C(=O)−、アルキル−S(=O)t−、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アルキル−C(=O)−NH−、アルキルチオ及びシクロアルキルは、独立に、同じか、異なる1つ以上のR2aで置換されており、
各R2aは、独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NH2、カルボキシ、−S(=O)tO−H、−OS(=O)t−H、−S(=O)tNH2、トリアゾリル、テトラゾリル、−(CR3bR3c)n−NH2、アミノ、オキソ(=O)、C1−4アルキル−C(=O)−、ベンジル、フェニル、C1−6アルキル−S(=O)t−、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル又はC1−4アルキルチオであり、
各R3b及びR3cは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルである。
各R2は、独立に、−NR3R3a、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−S(=O)t−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各R3及びR3aは、独立に、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4、t及びnは、本明細書で定義したものである。
各R2aは、独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NH2、カルボキシ、−S(=O)tO−H、−OS(=O)t−H、−S(=O)tNH2、トリアゾリル、テトラゾリル、−(CR3bR3c)n−NH2、アミノ、オキソ(=O)、C1−4アルキル−C(=O)−、ベンジル、フェニル、C1−6アルキル−S(=O)t−、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル又はC1−4アルキルチオであり、
各R3b及びR3cは、本明細書で定義したものである。
各環A、環E、R1、R1a、e、b、a及びJは、本明細書で定義したものである。
式中
各X、Y、Z、Z1、Z2、Z3及びZ4は、独立に、N又はCHであり、
各T、T1及びT2は、独立に、−O−、−S−、−N(R4)−又は−CH2−であり、
各R4は、本明細書で定義したものである。
式中、
各X、Y、Z、Z1、Z2、Z3及びZ4は、独立に、N又はCHであり、
各T、T1及びT2は、独立に、−O−、−S−、−N(R4)−又は−CH2−であり、
各R4は、本明細書で定義したものである。
各R3、R3a及びR2aは、本明細書で定義したものである。
各X6、X7、X8及びX9は、独立に、N又はCHであり、
各X1、X2、X3、X4及びX5は、独立に、−(C(R4b)2)m−、−C(=O)−、−O−、−N(R4a)−又は−S(=O)t−であり、
各q、m、p及びrは、独立に、0、1、2、3又は4であり、
各tは、独立に、0、1又は2であり、
各R2は、独立に、同じであるか、異なる1つ以上のR2aで置換されており、
各R4b、R4a、R3、R3a、R3b、R3c及びR2aは、本明細書で定義したものである。
各R3b及びR3cは、本明細書で定義したものである。
各n及びR2aは、本明細書で定義したものである。
各R3b、R3c、n及びR2aは、本明細書で定義したものである。
tは、本明細書で定義したものである。
各環E、R1a、R1、J、e、a及びbは、本明細書で定義したものである。
各環E、R1a、R1、R2、e、a及びnは、本明細書で定義したものである。
X、Y、Z、Z1、Z3及びZ4の各々は、独立に、N又はCHである。
R00は、メチル、C2−3アルキル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルである。
他の側面に従うと、本発明は、式(I)〜(VIII)の化合物、その水和物、溶媒和物、異性体、生理学的に/薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグ、本明細書に掲げられた化合物、或いは例1〜90に挙げた化合物と、薬学的に許容され得る担体、アジュバント又はビヒクルとを含む医薬組成物を特徴とする。本明細書に開示する組成物は、タンパク質キナーゼによって媒介される疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬の製造において用いることができる。c−KIT突然変異、RET、PDGFR、Bcr−Abl及びFLT3キナーゼ又はFLT3−ITDキナーゼ阻害剤として働く本明細書に開示した組成物は、医薬の製造のために用いられる。
本明細書に開示された式(I)から(VIII)の化合物、又はその医薬組成物は、増殖性疾患のような不適切なFLT3活性によって、特徴づけられる状態を治療することにおいて有用である。FLT3活性の増加は、限定されないが、細胞におけるFLT3の増加又は新たな発現に起因する促進されたFLT3活性、増加したFLT3発現又は活性、及び構成的な活性をもたらすFLT3突然変異を含む。不適切又は異常なFLT3リガンド及びFLT3の水準若しくは活性の存在は、本分野でよく知られた方法を用いて決定することができる。
化合物、その塩、医薬組成物等について複数形を使用する場合、これは、単一の化合物、その塩、医薬組成物等をも意味すると解釈される。
本明細書に開示した式(I)から(VIII)の化合物、又は医薬組成物は、多種多様な薬学的投与形態を調製するのに使用されることができる。固体投与量が経口投与に使用される場合、製剤は、錠剤、堅いゼラチンカプセル、トローチ(lozenge)、トローチ(troche)、ドロップ、ローション等の形態であり得る。個体担体の量は、広範囲に変化するであろうが、一般的には約0.025mgから約1gまでであろう。経口投与に液体投薬形態が望まれた場合、製剤は、典型的には、シロップ、乳剤、柔らかいゼラチンカプセル、懸濁液又は溶液の形態である。非経口投薬形態が使用される場合、薬剤は、個体又は液体であり得、直接的な投与のために処方されるか、或いは再構成に適したものであり得る。局所投薬形態も含まれる。局所投薬形態の例は、個体、液体及び半固体である。固体は、粉剤、湿布剤等を含む。液体は、溶液、懸濁液及び乳剤を含む。半固体は、クリーム、軟膏、ゲル等を含む。
本発明は、1つ以上の化合物又は組成物、又はその薬学的に許容され得る誘導体の、本明細書に記載した疾患及び状態の治療のための他の活性薬剤との併用薬を提供する。
一般的に、本明細書に開示された化合物は、本明細書に記載された方法によって調製され得、置換基は、更に表記がある場合を除いて、上記式(I)から(VIII)に定義したとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。
MeCN、CH3CN アセトニトリル
Br2 臭素
BBr3 三臭化ホウ素
n−BuLi n−ブチルリチウム
t−BuOK カリウムtert−ブトキシド
CHCl3 クロロホルム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CuI ヨウ化第一銅
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
CD3OD メタノール−d、重水素化メタノール
Et3N、TEA トリエチルアミン
H2 水素
H2O2 過酸化水素
K2CO3 炭酸カリウム
Fe 鉄
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH メタノール
mL、ml ミリリットル
N2 窒素
PdCl2(PPh3)2 塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
PPh3 トリフェニルホスフィン
Pd/C パラジウム炭素
MCPBA 3−クロロペルオキシ安息香酸
RT、rt 室温
Rt 保持時間
SEMCl 塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
NIS N−ヨードスクシンイミド
NBS N−ブロモスクシンイミド
H2O 水
CH2Cl2、DCM ジクロロメタン
EtOAc、EA 酢酸エチル
PE 石油エーテル
TFA トリフルオロ酢酸。
化合物(31)は、中間体(31)の合成スキームに例解した方法により調製することができ、ここで、各a、e、R1、R1a、R2及びnは、本明細書で定義したものである。化合物(29)は、化合物(2)と反応して、塩基の存在下に、化合物(30)を生成し得る。化合物(30)は、化合物(4)と反応して、触媒の存在下に、化合物(31)を生成し得る。
250mLの一口フラスコに、2−フルオロ−4−ヨードフェノール(5.0g、21.0mmol)、3−クロロプロピルモルホリン(3.42g、20.97mmol)及びアセトニトリル(80mL)を順番に添加し、次いで、炭酸カリウム(4.34g、31.45mmol)を撹拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を5時間還流した。原材料が完全に消費されるまで反応をTLCでモニターし、次いで、反応混合物を室温へと冷却した。得られた混合物を濾過して固体を取り除き、濾液を真空濃縮した。残分をジクロロメタン(80mL)に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で一度、次いで、水(50mL)で一度洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=2/1)で精製し、標題の化合物を灰白色の固体として得た(5.4g、70.4%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:366.0[M+1]+。
THF(40mL)中の4−(3−(2−フルオロ−4−ヨードフェノキシ)プロピル)モルホリン(1.5g、4.11mmol)の混合物に、4−エチニルアニリン(0.96g、8.2mmol)、トリエチルアミン(30mL)、PdCl2(PPh3)2(0.12g、0.17mmol)及びCuI(32mg、0.17mmol)を攪拌しながら順番に添加した。添加の後、反応混合物を室温で一晩N2雰囲気下で撹拌した。原材料が完全に消費されるまで反応をTLCでモニターし、次いで、混合物を濾過した。濾過ケーキを少量のTHFで洗浄し、併せた濾液を真空濃縮した。残分をジクロロメタン(300mL)に溶解し、次いで、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で一度、及び水(100mL)で一度洗浄し、次いで、乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=2/1)で精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(1.0g、68.7%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:355.2[M+1]+。
ジクロロメタン(50mL)中の4−((3−フルオロ−4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(0.7g、1.98mmol)の混合物に、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.29g、4.96mmol)及びDMAP(60mg、0.49mmol)を攪拌しながら順番に添加し、次いで、トリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)及びジクロロメタン(2mL)の混合物を添加した。添加の後、反応混合物を45℃で一晩還流した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、反応混合物を室温へと冷却し、有機層を水(10mL×1)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(10mL×1)で順番に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)で精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(468mg、45.8%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:521.2[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、CDCl3)δ:7.54(d、J=8.6Hz、2H)、7.49(d、J=8.6Hz、2H)、7.25(dd、J=8.5Hz、1.4Hz、1H)、7.23(d、J=1.4Hz、1H)、6.93(d、J=8.5Hz、1H)、6.04(s、1H)、4.14(t、J=6.3Hz、2H)、3.79(t、J=4.8Hz、4H)、2.63(m、6H)、2.08(m、2H)、1.38(s、9H)。
2−クロロ−4−ヨードフェノール(2.0g、7.88mmol)、3−クロロプロピルモルホリン(1.41g、8.65mmol)及び炭酸カリウム(1.63g、11.81mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を灰白色の固体として調製した(2.46g、82%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:382.0[M+1]+。
4−(3−(2−クロロ−4−ヨードフェノキシ)プロピル)モルホリン(2.0g、5.25mmol)、4−エチニルアニリン(1.23g、10.51mmol)、トリエチルアミン(3.5mL)、PdCl2(PPh3)2(0.15g、0.22mmol)及びCuI(0.04g、0.21mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(1.49g、76.8%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:371.2[M+1]+。
4−((3−クロロ−4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(0.7g、1.89mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.23g、4.73mmol)、DMAP(30mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL、0.72mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(146mg、14.5%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:537.2[M+1]+1;及び1H NMR(600MHz、CDCl3)δ:7.53(d、J=8.4Hz、2H)、7.47(d、J=8.4Hz、2H)、7.35(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.15(s、1H)、6.86(d、J=8.5Hz、1H)、6.07(s、1H)、4.15(t、J=6.0Hz、2H)、3.87(t、J=4.2Hz、4H)、2.79(m、6H)、2.17(m、2H)、1.37(s、9H)。
2−トリフルオロメチル−4−ヨードフェノール(3.0g、10.41mmol)、3−クロロプロピルモルホリン(1.64g、10.02mmol)及び炭酸カリウム(2.15g、15.55mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の油として調製した(3.1g、71.76%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:416.1[M+1]+。
4−(3−(2−トリフルオロメチル−4−ヨードフェノキシ)プロピル)モルホリン(2.6g、6.26mmol)、4−エチニルアニリン(1.47g、12.55mmol)、トリエチルアミン(50mL)、PdCl2(PPh3)2(0.18g、0.26mmol)及びCuI(48mg、0.25mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄色の固体として調製した(1.9g、75.04%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:405.2[M+1]+。
4−((3−トリフルオロメチル−4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(0.95g、2.35mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.53g、5.88mmol)、DMAP(0.29g、2.37mmol)及びトリエチルアミン(0.33mL、2.37mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(302mg、22.5%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:571.2[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.74(d、J=1.6Hz、1H)、7.61(dd、J=8.8、1.6Hz、1H)、7.55(d、J=8.7Hz、2H)、7.49(d、J=8.7Hz、2H)、6.97(d、J=8.8Hz、1H)、6.03(s、1H)、4.16(t、J=6.0Hz、2H)、3.77(m、4H)、2.61(m、6H)、2.07(m、2H)、1.38(s、9H)。
3−フルオロ−4−ヨードフェノール(4.0g、16.80mmol)、3−クロロプロピルモルホリン(2.74g、16.81mmol)及び炭酸カリウム(3.48g、25.21mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の油として調製した(4.0g、65.19%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:366.0[M+1]+。
4−(3−(3−フルオロ−4−ヨードフェノキシ)プロピル)モルホリン(3.4g、9.31mmol)、4−エチニルアニリン(2.18g、18.63mmol)、トリエチルアミン(40mL)、PdCl2(PPh3)2(0.26g、0.37mmol)及びCuI(71mg、0.37mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄色の固体として調製した(2.56g、77.57%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:355.2[M+1]+。
4−((2−フルオロ−4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(800mg、2.26mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.46g、5.61mmol)、DMAP(0.27g、2.21mmol)及びトリエチルアミン(0.23g、2.27mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(210mg、17.87%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:521.2[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.55(d、J=8.8Hz、2H)、7.51(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(t、J=8.4Hz、1H)、6.67(d、J=9.7Hz、2H)、5.98(s、1H)、4.06(t、J=6.2Hz、2H)、3.81(s、4H)、2.63(m、6H)、2.07(m、2H)、1.38(s、9H)。
3−クロロ−4−ヨードフェノール(2.7g、10.63mmol)、3−クロロプロピルモルホリン(1.73g、10.61mmol)及び炭酸カリウム(2.20g、15.94mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(3.6g、89%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:382.0[M+1]+。
4−(3−(3−クロロ−4−ヨードフェノキシ)プロピル)モルホリン(2.65g、6.95mmol)、4−エチニルアニリン(1.62g、13.84mmol)、トリエチルアミン(40mL)、PdCl2(PPh3)2(0.20g、0.285mmol)及びCuI(53mg、0.28mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の固体として調製した(700mg、27%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:371.2[M+1]+。
4−((2−クロロ−4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(690mg、1.86mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.21g、4.65mmol)、DMAP(0.23g、1.88mmol)及びトリエチルアミン(0.26mL、1.87mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(369mg、36.9%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:537.2[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.54(d、J=8.2Hz、2H)、7.49(d、J=8.2Hz、2H)、7.39(d、J=8.0Hz、1H)、6.93(m、2H)、6.03(s、1H)、4.13(t、J=6.1Hz、2H)、3.77(t、J=4.4Hz、4H)、2.68(m、6H)、2.12(m、2H)、1.37(s、9H)。
THF(70mL)中の5−クロロ−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.5g、8.95mmol)の混合物に、4−エチニルアニリン(2.62g、22.4mmol)、Et3N(40mL)、PdCl2(PPh3)2(650mg、0.9mmol)及びCuI(350mg、1.8mmol)を攪拌しながら順番に添加した。添加の後、反応混合物を室温でN2雰囲気下で撹拌した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを少量のTHFでで洗浄した。併せた濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/2)で精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た(1.98g、82.4%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:269.0[M+1]+。
DMF(50mL)中の4−((5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)エチニル)アニリン(1.47g、5.47mmol)及びN−ヒドロキシプロピルモルホリン(1.52g、8.15mmol)の混合物に、炭酸セシウム(3.6g、10.9mmol)を攪拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。次の日に、TLCによってモニターされた反応は完了しておらず、次いで、混合物に、N−ヒドロキシプロピルモルホリン(1.0g)及び炭酸セシウム(1.5g)を添加し、次いで、混合物を90℃へと加熱し、6時間撹拌した。原材料が完全に消費されるまで、反応混合物を室温へと冷却し、水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を水(50mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で順番に洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)によって精製し、標題の化合物を黄褐色の油として得た(0.42g、20%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:378.1[M+1]+。
4−((5−(3−モルホリノプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)エチニル)アニリン(0.21g、0.56mmol)及び(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.43g、1.6mmol)、DMAP(30mg、0.2mmol)及びトリエチルアミン(83mg、0.77mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を灰白色の固体として調製した(90mg、30%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:544.2[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.41(d、J=7.2Hz、1H)、8.12(s、1H)、7.57(d、J=8.9Hz、2H)、7.53(d、J=8.9Hz、2H)、6.37(d、J=7.2Hz、1H)、6.04(s、1H)、4.58(t、J=6.4Hz、2H)、3.87(m、4H)、2.72(m、6H)、2.11(m、2H)、1.37(s、9H)。
250mLの一口フラスコに、3−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(3.0g、13.0mmol)及びトリエチルアミン(90mL)を添加し、次いで、4−ニトロフェニルアセチレン(2.29g、15.58mmol)、PdCl2(PPh3)2(912mg、1.30mmol)、CuI(494mg、2.6mmol)及びPPh3(680mg、2.60mmol)を攪拌しながら室温で順番に添加した。添加の後、反応混合物を95℃で一晩還流した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを少量のTHFで洗浄した。併せた濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(2.7g、70.13%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:299.1[M+1]+。
無水THF(40mL)中のN−ヒドロキシプロピルモルホリン(0.95g、6.55mmol)の混合物を0℃へと冷却し、t−BuOK(830mg、7.41mmol)を添加した。添加の後、反応混合物を20分間室温で撹拌し、次いで、0℃へと冷却した。THF(30mL)中の6−クロロ−3−((4−ニトロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.1g、3.69mmol)の混合物を添加し、次いで、反応混合物を室温へと加温し、一晩撹拌した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、水(2.0mL)を添加し、溶媒を真空化で取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(910mg、60.67%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:408.2[M+1]+。
250mLの一口フラスコに、4−(3−((3−((4−ニトロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)オキシ)プロピル)モルホリン(0.91g、2.2mmol)、エチルアルコール(80mL)及び水(20mL)を添加し、亜鉛粉末(1.45g、22.3mmol)及び塩化アンモニウム(0.48g、9.0mmol)攪拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を5時間還流した。TLCによってモニターされた原材料が完全に消費された後、得られた混合物を濾過し、それが熱いうちにすぐに、濾過ケーキをCH2Cl2(5mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を黄色の固体として得た(0.8mg、94.9%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:378.2[M+1]+。
4−((6−(3−モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)エチニル)アニリン(0.80g、2.1mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.15g、4.23mmol)、DMAP(0.27g、2.1mmol)及びトリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(385mg、33%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:544.2[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、CDCl3)δ:7.84(s、1H)、7.81(d、J=9.6Hz、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.55(d、J=8.8Hz、2H)、6.73(d、J=9.6Hz、1H)、6.08(s、1H)、4.54(t、J=6.0Hz、2H)、3.76(t、J=4.4Hz 、4H)、2.62(m、6H)、2.11(m、2H)、1.39(s、9H)。
1−(4−((4−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)プロポキシ)−2−フルオロフェニル)エチニル)フェニル)−3−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)尿素
3−フルオロ−4−ヨードフェノール(3.0g、13mmol)、4−エチニルアニリン(2.95g、25.2mmol)、トリエチルアミン(40mL)、PdCl2(PPh3)2(0.36g、0.51mmol)及びCuI(0.1g、0.51mmol)を用いて、例6の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を黄色の固体として調製した(1.63g、57%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:228.1[M+1]+。
アセトニトリル(30mL)中の4−((4−アミノフェニル)エチニル)−3−フルオロフェノール(0.38g、1.7mmol)の混合物に炭酸カリウム(0.35g、2.5mmol)及び炭酸ナトリウム(28mg、0.19mmol)を添加し、次いで、6−(3−クロロプロピル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン(0.48g、2.5mmol)を撹拌しながら添加した。添加の後、反応混合物を85℃で一晩還流した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル(10mL)で洗浄した。併せた濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.32g、50%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:381.2[M+1]+。
アセトニトリル(2mL)中の4−((4−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)プロポキシ)−2−フルオロフェニル)エチニル)アニリン(0.31g、0.81mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.42g、1.6mmol)、DMAP(50mg、0.41mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.82mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(140mg、31%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:547.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.55(d、J=8.8Hz、2H)、7.51(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(m、1H)、6.66(d、J=10.3Hz、2H)、5.98(s、1H)、4.68(m、4H)、4.05(t、J=6.0Hz、2H)、3.03(s、2H)、2.76(m、4H)、2.28(t、J=7.2Hz、2H)、2.03(m、2H)、1.37(s、9H)。
THF(40mL)中のベンジルアルコール(0.3mL、2.98mmol)の0℃の混合物に、水素化ナトリウム(0.25g)を氷水浴中でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、次いで、THF(50mL)中の8−ブロモ−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(462mg、1.99mmol)の溶液を少量ずつ添加した。反応混合物を室温へとゆっくりと加温し、1時間撹拌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(500mL)で抽出し。有機層を水(50mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)によって精製し、標題の化合物を油として得た(0.26g、50%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:260.1[M+1]+。
メタノール(60mL)中の8−(ベンジルオキシ)−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(700mg、2.7mmol)の溶液に、Pd/C触媒(0.2g、10%)をH2雰囲気下で添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。原材料が完全に消費されるまで反応をTLCでモニターし、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮し、完全に乾燥し、標題の化合物を灰色の固体として得て(0.33g、91%)、それを直接に次の工程で用いた。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:136.1[M+1]+。
クロロホルム(50mL)中のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−オール(300mg、2.22mmol)の溶液に、NIS(0.55g、2.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.45g、78%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:261.9[M+1]+。
二口フラスコに3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−オール(200mg、0.77mmol)、4−ニトロフェニルアセチレン(0.23g、1.53mmol)、CuI(58mg、0.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(108mg、0.15mmol)及びPPh3(80mg、0.31mmol)を順番に添加し、次いで、THF(50mL)及びEt3N(0.32mL、2.3mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を3時間還流し、次いで、原材料が完全に消費されるまで反応をTLCでモニターした。得られた混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を油として得た(160mg、75%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:281.1[M+1]+。
DMF(30mL)中の3−((4−ニトロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−オール(141mg、0.5mmol)及び4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.19g、1.0mmol)の混合物に、炭酸カリウム(0.7g、5.0mmol)を添加した。反応混合物を45℃へと加熱し、一晩撹拌した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を油として得た(0.15g、76%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:394.1[M+1]+。
混合溶液(MeOH/H2O(v/v)=3/1、16mL)中の4−(2−((3−((4−ニトロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)オキシ)エチル)モルホリン(89mg、0.23mmol)の混合物に塩化アンモニウム(0.24g、4.5mmol)及び還元鉄粉(0.13g、2.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃へと加熱し、3時間還流した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、、得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(50mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を油として得た(75mg、91%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:364.2[M+1]+。
アセトニトリル中の4−((8−(2−モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)エチニル)アニリン(40mg、0.11mmol)、アセトニトリル(30mL)、Et3N(0.3mL、2.2mmol)及びN−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.29g、1.1mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(30mg、51%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:530.2[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.45(d、J=5.5Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.56(s、4H)、6.82(d、J=5.6Hz、1H)、6.40(s、1H)、4.54(t、J=5.4Hz、2H)、3.82−3.67(m、4H)、3.11(t、J=5.3Hz、2H)、2.80(s、4H)、1.37(s、9H)。
6−ヒドロキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(300mg、2.22mmol)及びNIS(0.55g、2.4mmol)を用いて、例9の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(0.45g、78%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:261.9[M+1]+。
3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−オール(200mg、0.77mmol)、4−ニトロフェニルアセチレン(0.23g、1.53mmol)、CuI(58mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg、0.15mmol)、PPh3(80mg、0.31mmol)、THF(50mL)及びEt3N(0.32mL、2.3mmol)を用いて、例9の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(160mg、75%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:281.1[M+1]+。
3−((4−ニトロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−オール(141mg、0.5mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.19g、1.0mmol)及び炭酸カリウム(0.7g、5.0mmol)を用いて、例9の工程5に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(0.15g、75%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:394.1[M+1]+。
4−(2−((3−((4−ニトロフェニル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)オキシ)エチル)モルホリン(89mg、0.23mmol)、塩化アンモニウム(0.24g、4.5mmol)及び還元鉄粉(0.13g、2.3mmol)を用いて、例9の工程6に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(75mg、90%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:364.2[M+1]+。
4−((6−(2−モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)エチニル)アニリン(40mg、0.11mmol)、アセトニトリル(30mL)、Et3N(0.3mL、2.2mmol)及フェニルN−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.29g、1.1mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(30mg、50%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:530.2[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、CD3OD)δ 8.22(d、J=6.2Hz、1H)、8.14(s、1H)、7.60(q、J=8.8Hz、4H)、6.44(s、1H)、6.35(d、J=6.3Hz、1H)、4.98(t、J=5.9Hz、2H)、3.74−3.54(m、4H)、2.89(t、J=6.0Hz、2H)、2.58(m、4H)、1.38(s、9H)。
1−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−((4−(3−((4aR,7aS)−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール−6(3H)−イル)プロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素
4−ヨードフェノール(10.0g、45.0mmol)、4−エチニルアニリン(10.6g、90mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.2g、4.5mmol)、ヨウ化銅(0.86g、4.5mmol)、THF(60mL)及びTEA(60mL)を用いて、例6の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(5.4g、57%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:210.2[M+1]+。
4−((4−アミノフェニル)エチニル)フェノール(200.0mg、0.96mmol)、(4aR,7aS)−6−(3−クロロプロピル)ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール(233.7mg、1.14mmol)、炭酸カリウム(397.4mg、2.88mmol)及びヨウ化カリウム(20mg)を用いて、例8の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した(325mg、61.7%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:379.5[M+1]+。
4−((4−(3−((4aR,7aS)−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール−6(3H)−イル)プロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(100mg、0.60mmol)、ジクロロメタン(20mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(232.8mg、0.90mmol)、DMAP(10mg)及びトリエチルアミン(35.1mg、0.30mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(25mg、18%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:545.2[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.87(s、2H)、7.51(d、J=8.8Hz、2H)、7.44(m、4H)、6.96(d、J=8.9Hz、2H)、6.53(s、1H)、4.03(t、J=6.3Hz、2H)、3.98(t、J=4.0Hz、2H)、3.73−3.65(m、2H)、3.50−3.43(m、2H)、2.86−2.80(m、4H)、2.68(dd、J=9.5、4.5Hz、2H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、1.30(s、9H)。
4−((4−アミノフェニル)エチニル)フェノール(300.0mg、1.4mmol)、1−(2−クロロエチル)−4−メチルピペラジン(275.4mg、1.7mmol)、炭酸カリウム(594.3mg、4.3mmol)及びヨウ化カリウム(20mg)を用いて、例8の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した(296mg、63.1%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:336.3[M+1]+。
4−((4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)フェニル)エチニル)アニリン(200mg、0.26mmol)、ジクロロメタン(20mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(103.1mg、0.40mmol)、DMAP(20mg)及びトリエチルアミン(13.1mg、0.13mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(25mg、42%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:502.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.47(s、1H)、8.64(s、1H)、7.56(d、J=8.7Hz、2H)、7.47−7.43(m、4H)、6.83(d、J=8.8Hz、2H)、6.19(s、1H)、4.14(s、2H)、3.00(d、J=33.8Hz、10H)、2.77(s、3H)、1.36(s、9H)。
4−((4−アミノフェニル)エチニル)フェノール(300.0mg、1.4mmol)、1−(3−クロロプロピル)−4−メチルピペラジン(303.2mg、1.7mmol)、炭酸カリウム(594.3mg、4.3mmol)及びヨウ化カリウム(20mg)を用いて、例8の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した(275mg、55%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:350.3[M+1]+。
4−((4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(200mg、0.57mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(223.5mg、0.86mmol)、DMAP(20mg)及びトリエチルアミン(28.8mg、0.28mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(140mg、47%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:516.3[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ 9.33(s、1H)、7.39(d、J=8.6Hz、2H)、7.16(d、J=8.5Hz、2H)、6.93(d、J=8.7Hz、2H)、6.55(d、J=8.5Hz、2H)、5.51(s、2H)、4.04(t、J=5.8Hz、2H)、2.71(m、9H)、2.13−1.87(m、6H)、1.68−1.11(s、9H)。
4−((4−アミノフェニル)エチニル)フェノール(300.0mg、1.4mmol)、1−(2−クロロエチル)−4−ジメチルアミノピぺリジン(323.0mg、1.7mmol)、炭酸カリウム(594.3mg、4.3mmol)及びヨウ化カリウム(20mg)を用いて、例8の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した(263mg、52%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:364.2[M+1]+。
4−((4−(2−(4−ジメチルアミノピぺリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)エチニル)アニリン(100mg、0.28mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(107.4mg、0.4mmol)、DMAP(10mg)及びトリエチルアミン(14.4mg、0.14mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(27mg、18.6%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:530.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.47(s、1H)、7.60(d、J=8.5Hz、2H)、7.45−7.39(m、4H)、7.21(t、J=7.5Hz、2H)、6.97(s、1H)、6.50(s、1H)、4.09(t、J=5.7Hz、2H)、2.95(d、J=11.6Hz、2H)、2.67(t、J=5.7Hz、2H)、2.15(s、5H)、2.00(t、J=11.1Hz、2H)、1.70(s、6H)、1.29(s、9H)。
DMF(30mL)中の7−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(3.0g、19.5mmol)の溶液に、NIS(5.3g、23mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物に水(25mL)を添加し、多くの固体が沈殿した。得られた混合物を更に15分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、標題の化合物を灰白色の固体として得た(4.8g、88%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:279.9[M+1]+。
50mLの一口フラスコにt−BuOK(0.6g、5.0mmol)及びTHF(50mL)を添加した。混合物を0℃へと冷却し、N−ヒドロキシプロピルモルホリン(0.78g、5.4mmol)を少しずつゆっくりと添加し、次いで、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、混合物の温度を10℃以下に維持したまま、混合物に7−クロロ−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.0g、3.6mmol)を添加した。添加の後、反応混合物を0℃でで2時間撹拌した。得られた混合物を水で(50mL)クエンチし、真空濃縮した。残分をに溶解しジクロロメタン(300mL)、混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得て(1.3g、94%)、それを更なる精製をせずに直接に次の工程に用いた。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:389.0[M+1]+。
4−(3−((3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)オキシ)プロピル)モルホリン(0.5g、1.0mmol)、トリエチルアミン(0.26g、2.6mmol)、4−エチニルアニリン(0.27g、2.3mmol)、CuI(0.019g、0.10mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.07g、0.1mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(0.31g、60%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:378.2[M+1]+。
アセトニトリル(10mL)中の4−((7−(3−モルホリノプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)エチニル)アニリン(0.31g、0.82mmol)の混合物にトリエチルアミン(0.16g、1.6mmol)及び(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.26g、0.98mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をジクロロメタン(300mL)に溶解し、得られた混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=40/1)で精製し、更に分取HPLCにより精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(65mg、14.4%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:544.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.57(s、1H)、9.00(s、1H)、8.94(d、J=7.5Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.48(dd、J=22.8、8.8Hz、4H)、6.64(d、J=7.5Hz、1H)、6.52(s、1H)、4.46(s、2H)、3.58−3.53(m、4H)、2.44(t、J=6.9Hz、2H)、2.37(s、4H)、1.98−1.91(m、2H)、1.30(s、9H)。
t−BuOK(0.6g、5.0mmol)、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(0.71g、5.4mmol)及び7−クロロ−3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.0g、3.6mmol)を用いて、例15の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(0.98g、73%)、それを更なる精製をせずに直接に次の工程に用いた。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:375.0[M+1]+。
4−(2−((3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)オキシ)エチル)モルホリン(3.70g、1.0mmol)、トリエチルアミン(0.26g、2.6mmol)、4−エチニルアニリン(0.27g、2.3mmol)、CuI(0.019g、0.10mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.07g、0.1mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(0.22g、61%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:364.2[M+1]+。
4−((7−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)エチニル)アニリン(0.22g、0.6mmol)、トリエチルアミン(0.16g、1.6mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバ(0.26g、0.98mmol)を用いて、例15の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(85mg、27%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:530.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.16(s、1H)、9.97(s、1H)、8.95(d、J=7.5Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.53(d、J=8.7Hz、2H)、7.43(d、J=8.7Hz、2H)、6.66(d、J=7.5Hz、1H)、6.53(s、1H)、4.58(s、2H)、3.57(s、4H)、3.04(q、J=7.2Hz、4H)、1.30(s、9H)。
2−ヒドロキシ−5−ヨードピリジン(5.0g、22.62mmol)、DMF(40mL)、炭酸セシウム(11.06g、33.93mmol)及び4−(3−クロロプロピル)モルホリン(4.42g、27mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)によって精製し、標題の化合物を淡緑色の固体として得た(6.5g、83%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:349.1[M+1]+。
4−(3−((5−ヨードピリジン−2−イル)オキシ)プロピル)モルホリン(1.0g、2.87mmol)、4−エチニルアニリン(0.4g、3.44mmol)、CuI(0.05g)、PdCl2(PPh3)2(0.2g)及びトリエチルアミン(0.35g)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の粘着性の固体として調製した(0.35g、38%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:338.2[M+1]+。
アセトニトリル(10mL)中の4−((6−(3−モルホリノプロポキシ)ピリジン−3−イル)エチニル)アニリン(0.20g、0.60mmol)の混合物に(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.19g、0.71mmol)及びトリエチルアミン(0.12g、1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した次いで、一晩還流した。TLCによってモニターされた反応が完了した後、得られた混合物を真空濃縮し、粗生成物を得て(350mg)、それを分取HPLCによって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(180mg、60%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:504.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.58(s、1H)、9.01(s、1H)、8.13(d、J=2.4Hz、1H)、7.50(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(d、J=8.7Hz、2H)、6.51(s、1H)、6.40(d、J=9.4Hz、1H)、3.94(t、J=7.0Hz、2H)、3.70−3.49(m、4H)、2.45−2.19(m、6H)、1.90−1.70(m、2H)、1.30(s、9H)。
250mLの三口フラスコに、2−クロロ−5−ヨードフェノール(2.54g、10.0mmol)、4−エチニルアニリン(2.34g、20.0mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(700mg、1.0mmol)及びCuI(190mg、1.0mmol)を添加した。混合物にTHF(60mL)及びトリエチルアミン(6mL)をシリンジによってN2雰囲気下で添加し、混合物を40℃で24時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を褐色の固体として得た(1.2g、49.2%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:244.2[M+1]+。
アセトニトリル(40mL)中の5−((4−アミノフェニル)エチニル)−2−クロロフェノール(500.0mg、2.1mmol)及び1−(3−クロロプロピル)モルホリン(410.1mg、2.5mmol)の混合物に炭酸カリウム(869.4mg、6.3mmol)及びヨウ化カリウム(50mg)を添加した。反応混合物を85℃で12時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)によって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た(515mg、67.0%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:371.8[M+1]+。
4−((4−クロロ−3−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(200mg、0.54mmol)、ジクロロメタン(20mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(210.6mg、0.81mmol)、DMAP(20mg)及びトリエチルアミン(5mL)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(100mg、35%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:573.2[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.39(s、1H)、8.67(s、1H)、7.55(d、J=8.6Hz、2H)、7.44(d、J=8.6Hz、2H)、7.30(s、1H)、7.06(d、J=9.8Hz、2H)、6.12(s、1H)、4.20(t、J=5.8Hz、2H)、3.95(s、4H)、2.94(m、6H)、2.24(d、J=5.8Hz、2H)、1.36(s、9H)。
アセトニトリル(40mL)中の4−((4−アミノフェニル)エチニル)フェノール(200.0mg、0.96mmol)、6−(3−クロロプロピル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン(217.0mg、1.14mmol)の混合物に炭酸カリウム(397.4mg、2.88mmol)及びヨウ化カリウム(30mg)を添加した。反応混合物を85℃で12時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)によって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た(185mg、53.5%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:363.3[M+1]+。
4−((4−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)プロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(108mg、0.30mmol)、ジクロロメタン(20mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(116.4mg、0.45mmol)、DMAP(20mg)及びトリエチルアミン(5mL)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(80mg、52.3%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:529.3[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、CDCl3)δ:9.38(s、1H)、8.65(s、1H)、7.54(d、J=8.6Hz、2H)、7.45−7.38(m、4H)、6.84(d、J=8.7Hz、1H)、6.06(s、1H)、4.06(t、J=6.0Hz、2H)、3.88(s、4H)、2.76(d、J=25.9Hz、6H)、2.16−2.10(m、2H)、1.37(d、J=7.4Hz、9H)。
2−メトキシ−4−ヨードフェノール(2.50g、10.0mmol)、4−エチニルアニリン(2.34g、20.0mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(700mg、1.0mmol)、CuI(190mg、1.0mmol)、THF(60mL)及びトリエチルアミン(6mL)を用いて、例18の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を褐色の固体として調製した(1.63g、69.1%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:241.2[M+1]+。
4−((4−アミノフェニル)エチニル)−2−メトキシフェノール(0.3g、1.26mmol)、1−(3−クロロプロピル)モルホリン(414.0mg、2.52mmol)、炭酸カリウム(529.9mg、3.84mmol)及びヨウ化カリウム(30mg)を用いて、例18の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した(215mg、47.0%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:367.4[M+1]+。
4−((3−メトキシ−4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(215mg、0.59mmol)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(231.4mg、0.89mmol)、DMAP(20mg)及びトリエチルアミン(5mL)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(50mg、16%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:533.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.40(s、1H)、8.60(s、1H)、7.51(dd、J=20.8、8.4Hz、4H)、7.10(s、1H)、7.04(s、1H)、6.84(d、J=8.4Hz、1H)、6.06(s、1H)、4.14(d、J=6.3Hz、2H)、3.89(s、3H)、3.86(s、4H)、2.80(d、J=8.6Hz、6H)、2.21−2.15(m、2H)、1.36(s、9H)。
二口フラスコに4−ヨードフェノール(0.86g、3.9mmol)、4−ニトロフェニルアセチレン(0.85g、5.8mmol)、CuI(300mg、1.5mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(550mg、0.8mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2を3回再充填した。次いで、混合物にトルエン(20mL)及びトリエチルアミン(0.3mL)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を110℃で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.56g、60%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:240.1[M+1]+。
DMF(15mL)中の4−((4−ニトロフェニル)エチニル)フェノール(0.71g、2.96mmol)、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(0.97g、5.92mmol)、炭酸カリウム(1.23g、8.9mmol)及びテトラエチルアンモニウムヨージド(0.22g、0.6mmol)の混合物を90℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温へと冷却し、次いで、水(200mL)を添加した。次いで、混合物を濾過した。濾過ケーキを水(20mL)で洗浄し、乾燥し、題の化合物を赤褐色の固体として得た(1.06g、98%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:367.3[M+1]+。
混合溶媒(EtOH/H2O(v/v)=4/1、25mL)中の4−(3−(4−((4−ニトロフェニル)エチニル)フェノキシ)プロピル)モルホリン(1.06g、0.29mmol)、亜鉛粉末(1.89g、2.9mmol)、塩化アンモニウム(0.62g、1.16mmol)の混合物を3時間還流し、濾過し、固体を取り除いた。濾液を真空濃縮し、残分にジクロロメタン(100mL)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)の溶液を添加した。混合物を分割した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(0.43g、44%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:337.3[M+1]+。
ジクロロメタン(10mL)中の4−((4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(0.43g、1.27mmol)の混合物に、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.36g、1.4mmol)及びDMAP(9mg、0.08mmol)を順番に室温で添加し、トリエチルアミン(0.5mL)を少量ずつ攪拌しながら添加した。反応混合物を一晩還流し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(315mg、49%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:503.4[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.57(s、1H)、9.00(s、1H)、7.50(d、J=8.6Hz、2H)、7.46−7.44(m、4H)、6.96(d、J=9.2Hz、2H)、6.51(s、1H)、4.03(t、J=6.4Hz、2H)、3.57(t、J=4.8Hz、4H)、2.43−2.36(m、6H)、1.89−1.84(m、2H)、1.30(s、9H)。
1−(4−((4−(3−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)プロポキシ)フェニル)エチニル)フェニル)−3−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)尿素
4−((4−アミノフェニル)エチニル)フェノール(100.0mg、0.47mmol)、5−(3−クロロプロピル)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタン(99.8mg、0.57mmol)、アセトニトリル(40mL)、炭酸カリウム(194.6mg、1.41mmol)及びヨウ化カリウム(30mg)を用いて、例8の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した(90mg、56%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:349.5[M+1]+。
4−((4−(3−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)プロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(90mg、0.26mmol)、ジクロロメタン(20mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(103.1mg、0.40mmol)、DMAP(20mg)及びトリエチルアミン(5mL)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(22mg、17%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:515.4[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.34(s、1H)、8.63(s、1H)、7.54−7.44(m、6H)、6.88(d、J=8.8Hz、2H)、6.00(s、1H)、5.32(s、2H)、4.07(s、2H)、3.65(dd、J=7.8、1.4Hz、1H)、3.00−2.92(m、1H)、2.79(ddd、J=19.2、11.9、4.6Hz、2H)、1.98−1.90(m、6H)、1.38(s、9H)。
1−(4−((4−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プロポキシ)−3−フルオロフェニル)エチニル)フェニル)−3−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)尿素
DMF(40mL)中の6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン(2g、10.6mmol)の混合物に、炭酸カリウム(4.15g、30mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、3−ブロモ−1−プロパノール(1.0mL、11mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)で精製し、標題の化合物を得た(1.1g、66%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:158.2[M+1]+。
DMF(30mL)中の3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プロパン−1−オール(2.5g、15.9mmol)、トリフェニルホスフィン(4.17g、15.9mmol)、2−フルオロ−4−ヨードフェノール(3.78g、15.9mmol)の0℃の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.1mL、15.9mmol)を添加した。反応混合物を室温へとゆっくりと加温し、一晩撹拌し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を得た(3.0g、50%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:378.1[M+1]+。
二口フラスコに6−(3−(2−フルオロ−4−ヨードフェノキシ)プロピル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(146mg、0.39mmol)、4−ニトロフェニルアセチレン(85mg、0.58mmol)、CuI(30mg、0.15mmol)、及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(55mg、0.08mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2を3回再充填した。次いで、混合物にトルエン(20mL)及びトリエチルアミン(0.3mL)をN2雰囲気下で添加し、混合物を90℃5時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(100mg、65%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:397.2[M+1]+。
混合溶媒((MeOH/H2O(v/v)=3/1、20mL)中の6−(3−(2−フルオロ−4−((4−ニトロフェニル)エチニル)フェノキシ)プロピル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(113mg、0.29mmol)の混合物に、塩化アンモニウム(0.15g、2.9mmol)及び還元鉄粉(80mg、1.43mmol)を添加した。混合物を85℃へと加熱し、3時間還流し、次いで、真空濃縮した。残分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)によって中和し、得られた混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を油として得た(90mg、90%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:367.2[M+1]+。
4−((4−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プロポキシ)−3−フルオロフェニル)エチニル)アニリン(330mg、0.9mmol)、アセトニトリル(50mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.2g、4.5mmol)及びDIPEA(1.5mL、9mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(200mg、40%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:533.3[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、CD3OD)δ 7.52(d、J=8.6Hz、2H)、7.49−7.40(m、3H)、6.93−6.68(m、2H)、6.43(s、1H)、4.76(s、4H)、4.05(t、J=6.1Hz、2H)、3.54(s、4H)、2.70(t、J=7.3Hz、2H)、1.92−1.79(m、2H)、1.38(s、9H)。
1−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−((4−(2−((4aR,7aS)−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール−6(3H)−イル)エトキシ)フェニル)エチニル)フェニル)尿素
4−((4−ニトロフェニル)エチニル)フェノール(0.48g、2.0mmol)、(4aR,7aS)−6−(2−クロロエチル)−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール(0.57g、3.0mmol)、アセトニトリル(40mL)、炭酸カリウム(0.69g、5.0mmol)及びヨウ化カリウム(50mg)を用いて、例18の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を黄褐色の固体として調製した(0.43g、55%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:395.2[M+1]+。
(4aR,7aS)−6−(2−(4−((4−ニトロフェニル)エチニル)フェノキシ)エチル)ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール(0.43g、1.1mmol)、亜鉛粉末(0.21g、3.3mmol)、塩化アンモニウム(0.32g、6.0mmol)及び混合溶媒(EtOH/H2O(v/v)=4/1、25mL)を用いて、例21の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(300mg、75%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:365.2[M+1]+。
4−((4−(2−((4aR,7aS)−テトラヒドロ−2H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール−6(3H)−イル)エトキシ)フェニル)エチニル)アニリン(300mg、0.82mmol)、アセトニトリル(30mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.2g、4.5mmol)、DIPEA(1.5mL、9mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(0.22g、50%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:531.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.58(s、1H)、9.00(s、1H)、7.50(d、J=8.8Hz、2H)、7.46−7.44(m、4H)、6.97(d、J=8.9Hz、2H)、6.51(s、1H)、4.06(t、J=5.7Hz、2H)、3.99(p、J=4.4Hz、2H)、3.69(ddd、J=10.2、6.3、3.9Hz、2H)、3.51−3.43(m、2H)、2.97−2.83(m、4H)、2.78(dd、J=9.8、4.3Hz、2H)、1.30(s、9H)。
アセトニトリル(40mL)中の4−((4−ニトロフェニル)エチニル)フェノール(0.48g、2.0mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリン(0.45g、3.0mmol)の混合物に、炭酸カリウム(0.69g、5.0mmol)及びヨウ化カリウム(50mg)を添加し。反応混合物を85℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=20/1)によって精製し、標題の化合物を黄褐色の固体として得た(0.46g、65%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:353.1[M+1]+。
混合溶媒(EtOH/H2O(v/v)=4/1、25mL)中の4−(2−(4−((4−ニトロフェニル)エチニル)フェノキシ)エチル)モルホリン(0.46g、1.3mmol)、亜鉛粉末(0.25g、3.9mmol)及び塩化アンモニウム(0.32g、6.0mmol)の混合物を3時間還流した。得られた混合物を濾過し、固体を取り除き、濾液を真空濃縮した。残分に、ジクロロメタン(100mL)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を添加した。得られた混合物を分割した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(335mg、80%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:323.2[M+1]+。
アセトニトリル(40mL)中の4−((4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)エチニル)アニリン(335mg、1.04mmol)の混合物に、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(1.2g、4.5mmol)及びDIPEA(1.5mL、9mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を40時間還流し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(280mg、55%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:489.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.59(s、1H)、9.00(s、1H)、7.51−7.44(m、6H)、6.98(d、J=8.9Hz、2H)、6.51(s、1H)、4.12(t、J=5.7Hz、2H)、3.65−3.49(m、4H)、2.70(t、J=5.7Hz、2H)、2.47(m、4H)、1.30(s、9H)。
2−トリフルオロメチル−4−ヨードフェノール(576mg、2.00mmol)、アセトニトリル(70mL)、クロロエチルモルホリン(360mg、2.40mmol)及び炭酸カリウム(552mg、4.00mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(681mg、85%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:402.8[M+1]+。
4−(2−(4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)モルホリン(400mg、0.99mmol)、4−ニトロフェニルアセチレン(294mg、1.99mmol)、CuI(58mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg、0.15mmol)、THF(50mL)及びEt3N(0.32mL、2.3mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=50/1)によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(315mg、70%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:420.9[M+1]+。
4−(2−(4−((4−ニトロフェニル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)モルホリン(210mg、0.5mmol)、混合溶媒(MeOH/H2O(v/v)=3/1、16mL)、塩化アンモニウム(0.24g、4.5mmol)及び還元鉄粉(0.13g、2.3mmol)を用いて、例23の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(135mg、75%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:391.3[M+1]+。
4−((4−(2−モルホリノエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)アニリン(180mg、0.35mmol)、アセトニトリル(30mL)、トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)及び(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.29g、1.1mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(100mg、38.9%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:557.1[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ 9.62(s、1H)、9.11(s、1H)、7.78(d、J=8.7Hz、1H)、7.74(d、J=1.6Hz、1H)、7.53−7.48(m、4H)、7.34(d、J=8.8Hz、1H)、6.52(s、1H)、4.28(t、J=5.3Hz、2H)、3.56(d、J=3.9Hz、4H)、2.74(s、2H)、2.52−2.50(m、4H)、1.30(s、9H)。
1−(4−((4−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)フェニル)−3−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)尿素
アセトニトリル(30mL)中の2−トリフルオロメチル−4−ヨードフェノール(300mg、1.04mmol)の混合物に1−ブロモ−3−クロロプロパン(190mg、1.18mmol)及び炭酸カリウム(430mg、3.12mmol)を添加した。反応混合物を攪拌しながら還流した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮した。残分に水(50mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/5)によって精製し、標題の化合物を油として得た(276mg、75.7%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:365.2[M+1]+。
1−(3−クロロプロポキシ)−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(730mg、2.0mmol)、4−ニトロフェニルアセチレン(590mg、4.0mmol)、CuI(58mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg、0.15mmol)、THF(100mL)及びEt3N(0.32mL、2.3mmol)を用いて、例23の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(635mg、82.8%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:384.3[M+1]+。
1−(3−クロロプロポキシ)−4−((4−ニトロフェニル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(400mg、1.05mmol)、混合溶媒(MeOH/H2O(v/v)=3/1、120mL)、塩化アンモニウム(830g、15.65mmol)及び還元鉄粉(438g、7.83mmol)を用いて、例23の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(275mg、74.3%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。
4−((4−(3−クロロプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)アニリン(350mg、0.99mmol)、アセトニトリル(70mL)、Et3N(0.3mL、2.2mmol)及び(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.55g、2.1mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(262mg、50.6%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:520.5[M+1]+。
アセトニトリル(30mL)中の1−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−((4−(3−クロロプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)フェニル)尿素(100mg、0.19mmol)の混合物に、炭酸カリウム(430mg、3.12mmol)及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(20mg、0.2mmol)を添加した。反応混合物を還流した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮した。残分に水(50mL)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=10/1)によって精製し、標題の化合物を淡黄色の固体として得た(77mg、70%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:583.1[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.74(s、1H)、7.60(d、J=9.2Hz、1H)、7.56(d、J=8.6Hz、2H)、7.49(d、J=8.6Hz、2H)、6.93(d、J=8.4Hz、1H)、5.98(s、1H)、4.12(t、J=5.8Hz、2H)、3.65(s、4H)、2.84−2.76(m、2H)、1.99−1.95(m、2H)、1.38(s、9H)、1.28(s、4H)。
1−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−((4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)フェニル)尿素
2−トリフルオロメチル−4−ヨードフェノール(300mg、1.04mmol)、アセトニトリル(30mL)、1−(3−クロロプロピル)−4−メチルピペラジン(200mg、1.14mmol)及び炭酸カリウム(430mg、3.12mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(320mg、71.7%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:428.9[M+1]+。
1−(3−(4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)−4−メチルピペラジン(700mg、1.63mmol)、ニトロフェニルアセチレン(480mg、3.27mmol)、CuI(58mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg、0.15mmol)、THF(70mL)及びEt3N(0.32mL、2.3mmol)を用いて、例1の工程2に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(650mg、88.8%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:449.3[M+1]+。
1−メチル−4−(3−(4−((4−ニトロフェニル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン(700mg、0.5mmol)、混合溶媒((MeOH/H2O(v/v)=3/1、160mL)、塩化アンモニウム(830g、15.65mmol)及び還元鉄粉(438g、7.83mmol)を用いて、例23の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(420mg、64.3%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:418.3[M+1]+。
4−((4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)アニリン(100mg、0.35mmol)、アセトニトリル(30mL)、トリエチルアミン(0.3mL、2.2mmol)及び(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.29g、1.1mmol)を用いて、例1の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を淡黄色の固体として調製した(40mg、28.6%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:584.5[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、CD3OD)δ 7.70(d、J=8.8Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.55(d、J=8.4Hz、2H)、7.47(d、J=8.4Hz、2H)、7.22(d、J=8.6Hz、1H)、6.40(s、1H)、4.22(t、J=5.8Hz、2H)、3.33(s、4H)、2.74−2.71(m、2H)、2.69(s、4H)、2.66(s、3H)、2.07(s、2H)、1.37(s、9H)。
4−ヨードフェノール(20g、91mmol)、DMF(100mL)、炭酸カリウム(42g、300mmol)及び4−(3−クロロプロピル)モルホリン(14.9g、91mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を調製し、反応混合物を真空濃縮し、標題の化合物を得て(30g、95%)、それを直接に次の工程に用いた。
250mL二口フラスコに、4−(3−(4−ヨードフェノキシ)プロピル)モルホリン(15.0g、43.20mmol)、CuI(1.7g、8.9mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(3.0g、4.3mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2を3回再充填した。次いで、アセトニトリル(500mL)、トリメチルシリルアセチレン(10mL)及びトリエチルアミン(30mL)をシリンジでN2雰囲気下で添加した。反応混合物を90℃で8時間撹拌し、真空濃縮した。残分を無水メタノール(500mL)に溶解し、混合物に炭酸カリウム(25g)を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分を水(300mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(1000mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)で精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(7.1g、67%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:246.2[M+1]+。
二口フラスコに4−ヨード−2−メトキシアニリン(130mg、0.52mmol)、CuI(0.02g、0.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(38mg、0.054mmol)及び4−(3−(4−エチニルフェノキシ)プロピル)モルホリン(0.19g、0.77mmol)を添加した。混合物を脱気し、N2を3回再充填した。次いで、THF(20mL)及びトリエチルアミン(0.4mL)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で2時間N2雰囲気下で撹拌し、次いで、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(0.14g、0.54mmol)及びDMAP(20mg)を添加した。得られた混合物を5時間還流し、次いで、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)=25/1)で精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.16g、58%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:533.3[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ 10.13(s、1H)、8.80(s、1H)、8.17(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(d、J=8.7Hz、2H)、7.16(d、J=1.6Hz、1H)、7.10(dd、J=8.3、1.6Hz、1H)、6.98(d、J=8.8Hz、2H)、6.48(s、1H)、4.05(s、2H)、3.92(s、3H)、3.59(m、4H)、2.42(m、6H)、1.95−1.86(m、2H)、1.30(s、9H)。
THF(40mL)中の2−(3−アミノイソキサゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(200mg、1.28mmol)の混合物に、炭酸カリウム(2.0g、14mmol)を添加し、次いで、クロロギ酸フェニル(1mL、7.97mmol)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.2g、60%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:277.2[M+1]+。
(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(160mg、0.58mmol)、ジクロロメタン(20mL)、4−((4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(0.15g、0.45mmol)、Et3N(0.5mL、4mmol)及びDMAP(35mg、0.29mmol)を用いて、例21の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(0.1g、33%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:519.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.56(s、1H)、9.00(s、1H)、7.47(dd、J=19.6、8.4Hz、6H)、6.97(d、J=8.6Hz、2H)、6.53(s、1H)、4.96(t、J=5.5Hz、1H)、4.05(t、J=6.3Hz、2H)、3.58(s、4H)、3.44(t、J=9.1Hz、3H)、2.47−2.29(m、6H)、1.95−1.77(m、2H)、1.23(s、6H)。
ジクロロメタン(30mL)中の4−ヨード−2−メトキシフェノール(513mg、2.05mmol)の混合物にEt3N(1.5mL、11mmol)及び塩化トシル(0.40g、2.1mmol)を順番に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、希釈した塩酸(20mL、1M)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(200mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分を完全に乾燥し、標題の化合物を油として得た(0.78g、94%)。
ジクロロメタン(30mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸4−ヨード−2−メトキシフェニル(300mg、0.74mmol)の−70℃の溶液に、BBr3(2mL、20.8mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を−70℃で3時間撹拌し、水(30mL)クエンチした。混合物をジクロロメタン(300mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、標題の化合物を油として得た(0.24g、83%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.78(d、J=8.3Hz、2H)、7.38(dd、J=5.1、3.0Hz、3H)、7.10(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、6.51(d、J=8.5Hz、1H)、2.49(s、3H)。
ジクロロメタン(20mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸2−ヒドロキシ−4−ヨードフェニル(158mg、0.40mmol)の混合物に、Et3N(0.3mL、2mmol)及びSEMCl(0.15mL、0.85mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)でクエンチし、次いで、混合物をジクロロメタン(300mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した標題の化合物を油として得た(0.19g、90%)。
混合溶媒(エタノール/水(v/v)=1/1、20mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸4−ヨード−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル(226mg、0.43mmol)の混合物に、水酸化カリウム(0.26g、4.6mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌した、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(500mL)で抽出し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.1g、60%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.38(s、1H)、7.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.13(dd、J=8.3、2.0Hz、1H)、6.64(d、J=8.4Hz、1H)、5.18(s、2H)、3.77−3.66(m、2H)、0.92−0.86(m、2H)、−0.01(s、9H)。
4−ヨード−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェノール(42.8mg、0.117mmol)、N−(3−クロロプロピル)モルホリン(21mg、0.13mmol)、DMF(10mL)及び炭酸カリウム(0.1g、0.7mmol)を用いて、例1の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(47mg、82%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:494.2[M+1]+。
4−(3−(4−ヨード−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェノキシ)プロピル)モルホリン(1.0g、2.03mmol)、4−ニトロフェニルアセチレン(1.0g、6.8mmol)、CuI(80mg、0.42mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.15g、0.21mmol)、THF(200mL)及びEt3N(1.5mL、11mmol)を用いて、例23の工程3に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(800mg、77%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:513.3[M+1]+。
4−(3−(4−((4−ニトロフェニル)エチニル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェノキシ)プロピル)モルホリン(520mg、1.014mmol)、MeOH及びH2Oの混合溶媒(v/v=3/1、80mL)、塩化アンモニウム(0.6g、10.0mmol)及び鉄粉(0.3g、5.0mmol)を用いて、例23の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を油として調製した(392mg、80%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:483.3[M+1]+。
4−((4−(3−モルホリノプロポキシ)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)フェニル)エチニル)アニリン(40mg、0.083mmol)を氷水浴中で混合溶媒TFA/DCM/MeOH(v/v/v=1/1/1、15mL)に溶解した。混合物を30分間氷水浴中で撹拌し、次いで、ゆっくりと室温へと加温し、1時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分を完全に乾燥し、標題の化合物を油として得た(16.4mg、90%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:353.2[M+1]+。
5−((4−アミノフェニル)エチニル)−2−(3−モルホリノプロポキシ)フェノール(29mg、0.082mmol)、THF(20mL)、(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)カルバミン酸フェニル(50mg、0.192mmol)、DMAP(10mg、0.08mmol)及びEt3N(0.5mL、4mmol)を用いて、例21の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した(28mg、66%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:519.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.57(s、1H)、8.99(s、1H)、7.47(dd、J=21.7、7.6Hz、3H)、6.92(d、J=6.6Hz、2H)、6.51(s、1H)、4.02(t、2H)、3.58(m、4H)、2.46(m、2H)、2.38(m、4H)、1.89(m、2H)、1.30(s、8H)。
4−(3−(3−フルオロ−4−((4−(3−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)ウレイド)フェニル)エチニル)フェノキシ)プロピル)モルホリン4−オキシド
THF(150mL)中のジイソプロピルアミン(15mL、107mmol)の−78℃の溶液に、n−BuLi(2.4mol/L、8mL)を少量ずつ添加した。反応混合物を30分間撹拌し、アセトニトリル(10mL、239mmol)中の3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(3g、17.63mmol)の溶液を、少しずつゆっくりとを添加した。1時間後に、混合物をゆっくりと室温へと加温し、2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/1)によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(1.53g、48%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:180.1[M+1]+;及び1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 3.77(s、2H)、1.43(s、6H)。
H2O中のMeOHの混合物(10%、20mL)に、5,5,5−トリフルオロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(0.2g、1.12mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.11g、1.6mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.30g、3.6mmol)を添加した。反応混合物を60℃で12時間撹拌し、濃塩酸(3mL)を少量ずつ添加した。混合物を80℃へと加熱し1時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃へと冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でpH10へと調製した。得られた混合物をジクロロメタン(300mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/2)によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(80mg、37%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:195.1[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 5.81(s、1H)、3.96(s、2H)、1.55(s、6H)。
THF(50mL)中の5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン(0.3g、1.55mmol)、炭酸カリウム(2.2g、16mmol)及びクロロギ酸フェニル(1mL、7.97mmol)を用いて、N2雰囲気下で、例84の工程1に記載の手順によって、標題の化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE(v/v)=1/10)によって精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.45g、93%)。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:315.1[M+1]+。
(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)カルバメミン酸フェニル(0.45g、1.43mmol)、4−((4−(3−モルホリノプロポキシ)フェニル)エチニル)アニリン(0.36g、1.1mmol)、DMAP(30mg、0.25mmol)、ジクロロメタン(20mL)及びDIPEA(2.5mL、15mmol)を用いて、例21の工程4に記載の手順によって、標題の化合物を白色の固体として調製した。当該化合物を以下の分光学的データによってキャラクタライズした:MS−ESI:(ESI、pos.ion)m/z:557.3[M+1]+;及び1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.74(s、1H)、9.02(s、1H)、7.48(dd、J=21.3、9.1Hz、6H)、6.97(d、J=8.8Hz、2H)、6.91(s、1H)、4.05(t、J=6.4Hz、2H)、3.66−3.50(m、4H)、2.47−2.26(m、6H)、1.97−1.79(m、2H)、1.56(s、6H)。
例A:In vitroにおける酵素阻害活性の評価
試験方法
ここで用いられた材料は、HEPES(2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピぺラジニル)エタンスルホン酸)、Brij−35(ドデシルポリグリコールエーテル)、DTT(ジチオスレイトール)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EGFR(ヒト上皮成長因子受容体)、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)、EGFRT790M(ヒト上皮成長因子受容体T790M突然変異体)、ペプチドFAM−P22(フルオレセイン−標識ペプチド22)、ATP(アデノシン三リン酸)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、96−ウェルプレート、384−ウェルプレート、スタウロスポリン、コーティング試薬#3等を含み、これらの全てが商業的に入手可能である。
(1)MnCl2を含まない1×キナーゼバッファーは、50mMのHEPES、pH7.5、0.0015%のBrij−35、10mMのMgCl2及び2mMのDTTからなる。(2)停止バッファーは、100mMのHEPES、pH7.5、0.015%のBrij−35、0.2%のコーティング試薬#3及び50mMのEDTAからなる。
キナーゼ反応を以下の手順に従って行った:(1)2.5×キナーゼ溶液を、キナーゼを1×キナーゼベースバッファーに添加することによって調製した;(2)2.5×ペプチド溶液を、FAM−標識ペプチド及びATPを1キナーゼベースバッファーに添加することによって調製した;(3)10%のDMSO中に5μLの化合物を含む384−ウェルアッセイプレートの各ウェルに、2.5×キナーゼ溶液(10μL)を添加し、次いで、アッセイプレートを室温で10分間インキュベーションした;(4)384−ウェルアッセイプレートの各ウェルに、2.5×ペプチド溶液(10μL)を添加した;(5)28℃での所定の時間に亘るインキュベーションの後、停止バッファー(25μL)を添加し、キナーゼ反応を停止させた。
(1)変換データを収集し、次の式によって阻害値に変換した:パーセント阻害=(max−conversion)/(max−min)*100、ここで、「max」は、化合物を含まないコントロールの値を意味し、「conversion」は、サンプルの値を表し、「min」は、酵素を含まないコントロールの値を意味する。(2)データは、XLfitに適合させ、IC50値を得た。
a.完全培地を調製し、よく混合した。b.細胞をリカバリーし、成長が良好な状態の約2世代の細胞ラインを選択した。c.細胞培養フラスコをインキュベータから取り出し、容器にラベルされた細胞の名称、培養培地の種類及び細胞の代数を確認した。d.細胞懸濁液をピペットで遠心チューブに入れ、800〜100rpmで3〜5分間遠心した。e.遠心チューブの細胞上清を吸い取った。f.遠心チューブに適切な量の培養培地を添加し、細胞を穏やかなピペッティングで均一に再懸濁した。g.計数に、Vi−cellXRサイトメトリーを用いた。h.細胞懸濁液を適切な濃度に調整した。i.白色の96−ウェルプレート、100μm/ウェルの底壁に細胞懸濁液を添加した。細胞の名称、ボード密度の種類及び日付を詳しくラベルし、培養プレートをCO2インキュベータに一晩置いた。
i)DMSOで10の濃度に希釈することによる試験化合物プレートの作製:まず、試験化合物のストック溶液を、DMSO中に秤量した化合物を溶解して10mMの濃度にすることによって調製し、次いで、DMSOで4mMの濃度に希釈し、それを、次いで、0.4mMの濃度に希釈し、最も高濃度のものとして試験に用いた。合計10の濃度にするために、最高濃度のものを連続して3倍希釈した。スタウロスポリンは、ポジティブコントロール薬剤である。ii)試験化合物の添加:a.化合物プレート内の0.5μLの上記試験化合物を、一晩インキュベーションした細胞培養プレートに添加した。次いで、培養プレートを37℃のインキュベータで72時間インキュベーションした。
a.化合物の処置の72時間後に、細胞を倒立顕微鏡形態で観察し、DMSOコントロールのウェルにおいては細胞の成長状態は正常であり、汚染はなかった。b.細胞培養プレートを室温で30分間平衡状態に置いた。c.培養プレートに、細胞生存率検出試薬を100μL/ウェルで入れた。d.細胞溶解を誘導するために、培養プレート内の混合物を振動プレート装置において2分間混合した。e.96−ウェルプレートを室温に10分間置き、安定した発光シグナルを作り出させた。f.白いベースフィルムを培養プレートの底に貼り付け、プレートをFlexstation3(光、集積時間500msに関連)を用いて試験した。g.実験結果を記録し、分析した。
試験方法
1.試験化合物溶液の調製
試験化合物溶液を、各化合物を完全に溶解するための適切な量の5%のDMSO、5%のKolliphorHS15及び90%の食塩水を用いて調製した。
140〜190gのオスのSDラットをランダムに2つのグループに分けた。一方のグループは、静脈内薬剤送達によって1.0又は2.0mg/kgの用量で投与し、他方のグループは、経口によって5.0mg/kgの用量で投与した。静脈内投与において、投薬後、0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時間の時点(投与時点を0時間として設定した)で尾の静脈血サンプルを回収し;経口投与において、投薬後、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0及び24時間の時点(投与時点を0時間として設定した)で尾の静脈血サンプルを回収した。試料濃度に応じて適切な範囲の検量線を作成し、血漿試料中の試験化合物濃度をLC−MS/MS分析により測定した。薬剤濃度−時間曲線に基づいて、WinNonLin6.3ソフトウェアを使用して、ノンコンパートメント法によって薬物動態パラメーターを計算した。
Claims (28)
- 式(I)を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
環A及び環Eの各々は、独立に、C6−10アリール又はC1−12ヘテロアリールであり、
各Jは、−G−(CH2)n−R2であり、
各Gは、独立に、−O−、−S(=O)t−、−S−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=S)−、−C(=S)−N(R4)−又は−(CH2)n−C(=O)−であり、
各R1及びR1aは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R2は、独立に、−NR3R3a、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−S(=O)t−、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール,架橋ヘテロビシクリル、スピロヘテロビシクリル又は縮合ヘテロビシクリルであり、
各R3及びR3aは、独立に、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4は、独立に、H、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
環Kは、5員又は6員のヘテロアリールであり、
各Lは、独立に、アミノ、ニトロ、C1−4アルキルチオ、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキルアミノ、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル又はシアノであり、
各a及びeは、独立に、0、1、2、3又は4であり、
各n、d及びbは、独立に、1、2、3又は4であり、
各tは、独立に、0、1又は2であり、
任意に、R1、R1a、R2、R3、R3a、A、E、J、G、L及び/又はKにおいて記載された各アリール、−(CH2)n−C(=O)−、アルキル−S(=O)t−、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアリール、ヘテロシクリルアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルキルアミノ、アリールオキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、カルボシクリルオキシアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、縮合ビシクリルオキシ、縮合ビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルアルキル、縮合ヘテロビシクリルオキシ、縮合ヘテロビシクリルアミノ、縮合ヘテロビシクリルアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルアルキルアミノ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルコキシ、縮合ヘテロビシクリルオキシアルキルアミノ、スピロヘテロビシクリルオキシアルキル、スピロヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルオキシアルキル、架橋ヘテロビシクリルオキシ、架橋ヘテロビシクリルアルコキシ、架橋ヘテロビシクリルアルキルアミノ、アルキル−C(=O)−NH−、アルキルチオ及びシクロアルキルは、同じであるか異なる1つ以上のR2aで独立に置換されており、
各R2aは、独立に、H、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NH2、カルボキシ、−S(=O)tO−H、−OS(=O)t−H、−S(=O)tNH2、トリアゾリル、テトラゾリル、−(CR3bR3c)n−NH2、アミノ、オキソ(=O)、C1−4アルキル−C(=O)−、ベンジル、フェニル、C1−6アルキル−S(=O)t−、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−NH−、C1−4アルコキシ、C1−4ヒドロキシアルキル又はC1−4アルキルチオであり、
各R3b及びR3cは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクリル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルである。 - 各R2は、独立に、−NR3R3a、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキル−C1−4−アルキル、C2−10ヘテロシクリル−C1−4−アルキル、C1−6アルキル−S(=O)t−、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4ヒドロキシアルコキシ、C1−4アミノアルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C1−4−ハロアルコキシ、C1−4アルキルアミノ−C1−4−アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール−C1−4−アルコキシ、C6−10アリール−C1−4−アルキルアミノ、C1−9ヘテロアリール−C1−4−アルコキシ、C1−9ヘテロアリール−C1−4−アルキルアミノ、C2−10ヘテロシクリル−C1−4−アルキルアミノ、C2−10ヘテロシクリル−C1−4−アルキル−C6−10−アリール、C2−10ヘテロシクリル−C1−4−アルキル−C1−9−ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルアミノ、C2−10ヘテロシクリル−C1−4−アルコキシ、C3−10カルボシクリル−C1−4−アルコキシ、C3−10カルボシクリル−C1−4−アルキルアミノ、C6−10アリールオキシ−C1−4−アルコキシ、C6−10アリールオキシ、C1−9ヘテロアリールオキシ、C1−9ヘテロアリールオキシ−C1−4−アルコキシ、C2−10 ヘテロシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、C3−10カルボシクリルオキシ−C1−4−アルコキシ、C2−10ヘテロシクリルオキシ、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−6−アルキル、C1−9ヘテロアリール−C1−6−アルキル、C1−9ヘテロアリール、C2−10ヘテロシクリル、C6−12縮合ビシクリルオキシ、C6−12縮合ビシクリル−C1−6−アルキル、C5−12縮合ヘテロビシクリル−C1−6−アルキル、C5−12縮合ヘテロビシクリルオキシ、C5−12縮合ヘテロビシクリルアミノ、C5−12縮合ヘテロビシクリル−C1−6−アルコキシ、C5−12縮合ヘテロビシクリル−C1−6−アルキルアミノ、C5−12縮合ヘテロビシクリルオキシ−C1−6−アルコキシ、C5−12縮合ヘテロビシクリルオキシ−C1−6−アルキルアミノ、C5−12スピロヘテロビシクリル−C1−6−アルキル、C5−12スピロヘテロビシクリル−C1−6−アルコキシ、C5−12架橋ヘテロビシクリル−C1−6−アルキル、C5−12架橋ヘテロビシクリルオキシ、C5−12架橋ヘテロビシクリル−C1−6−アルコキシ、C5−12架橋ヘテロビシクリル−C1−6−アルキルアミノ、C5−12架橋ヘテロビシクリル、C5−12スピロヘテロビシクリル又はC5−12縮合ヘテロビシクリルであり、ここで、各R2は、同じであるか異なる1つ以上のR2aで独立に置換されており、
各R3及びR3aは、独立に、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルである
請求項1又は2に記載の化合物。 - 各R2は、独立に、−NR3R3a、C1−4アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−4アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであるか、又は各R2は、独立に、以下の下位式のうち1つである請求項1又は2に記載の化合物。
各X1、X2、X3、X4及びX5は、独立に、−(C(R4b)2)m−、−C(=O)−、−O−、−N(R4a)−又は−S(=O)t−であり、
各q、m、p及びrは、独立に、0、1、2、3又は4であり、
各tは、独立に、0、1又は2であり、
ここで、各R2は、同じであるか異なる1つ以上のR2aで独立に置換されており、
各R4aは、独立に、H、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルアミノ、−(CR3bR3c)n−NH2、−C(=O)−NH2、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルである。 - 各R2は、独立に、以下の下位式のうち1つである請求項1又は2に記載の化合物。
各R4及びR4aは、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
各R4bは、独立に、H、F、Cl、Br、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、C1−4アルキルアミノ、−(CR3bR3c)n−NH2、−C(=O)−NH2、C2−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6−アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルであり、
ここで、R2によって表される各下位式は、同じであるか異なる1つ以上のR2aで独立に置換されており、
各R2aは、独立に、H、F、Cl、Br、I、トリフルオロメチル、クロロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C(=O)−NH2、カルボキシ、−S(=O)tO−H、−OS(=O)t−H、−S(=O)tNH2、トリアゾリル、テトラゾリル、−(CH2)−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH(CF3))−NH2、−(CH2)2−NH2、オキソ(=O)、メチル−C(=O)−、エチル−C(=O)−、プロピル−C(=O)−、ベンジル又はフェニルである。 - 請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はビヒクルを更に含む医薬組成物。
- 増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される他の活性剤を更に含む請求項15又は16に記載の医薬組成物であって、ここで、前記他の活性剤は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症を治療するための薬剤、CDK4/6−キナーゼ阻害剤、ABL阻害剤、ABL/Scr阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BCR−ABLの非ATP拮抗型阻害剤の、c−KIT突然変異阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、FLT3阻害剤、FLT3−ITD阻害剤或いはそれらの組み合わせである。
- 前記他の活性剤は、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリンカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシプ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサルチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、パクリタニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ、AKN−028、AT−9283、クレノラニブ、ENMD−2076、ファミチニブ、ドビチニブ、PLX−3397、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、リゴサルチブナトリウム、セリネキサー(selinexor)、ロニシクリブ、AT−7519、セリシクリブ、アルボシジブ或いはそれらの組み合わせである請求項17に記載の医薬組成物。
- 罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬の製造における、請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物又は請求項15〜18の何れか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、変異型慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系(CNS)癌悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はAML関連合併症であり、
前記自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、突然変異慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はAML関連合併症であり、
前記炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である請求項19に記載の使用。 - 前記疾患は、c−KIT突然変異、RET、PDGFR、VEGFR、Bcr−ABL、FLT3によって媒介されるか又はFLT3−ITDによって誘発される疾患である請求項19に記載の使用。
- 治療有効量の請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物又は請求項15〜18の何れか1項に記載の医薬組成物を罹患体に投与することを含む、罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法。
- 前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、変異型慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系(CNS)癌悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はAML関連合併症であり、
前記自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、突然変異慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はAML関連合併症であり、
前記炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である請求項22に記載の方法。 - 前記疾患は、c−KIT突然変異、RET、PDGFR、VEGFR、Bcr−ABL、FLT3によって媒介されるか又はFLT3−ITDによって誘発される疾患である請求項22に記載の方法。
- 罹患体における増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減することにおいて使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は請求項15〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、変異型慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、白血病、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、単球性白血病、類白血病反応、再生不良性貧血、紫斑病、二次良性モノクローナル性ガンモパシー、セミ分子病、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、頚部癌、中枢神経系(CNS)癌悪性リンパ腫、悪性神経膠腫、骨髄過形成、感染性単核球症、悪性組織球増加症、リンパ腫、非リンパ性網膜系腫瘍、多発性骨髄腫、顆粒球肉腫、孤立性形質細胞腫、悪性リンパ腫、骨溶解病変、リンパ芽球腫、非ホジキンリンパ腫、感染性単核球症候群、急性組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、結腸癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、神経芽腫、神経内分泌細胞腫瘍、膵島細胞腫、甲状腺髄様癌、メラノーマ、網膜芽細胞腫、子宮癌、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、消化性悪性腫瘍、非小細胞肺癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、膀胱癌、骨髄腫又はAML関連合併症であり、
前記自己免疫疾患は、白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、突然変異慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、関節リウマチ、骨及び関節痛、中枢神経系障害、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、全身性狼瘡又はAML関連合併症であり、
前記炎症性疾患は、憩室炎、大腸炎、膵炎、肝炎、慢性肝炎、肝硬変、胆嚢炎又は慢性炎症である請求項25に記載の化合物又は医薬組成物。 - 前記疾患は、c−KIT突然変異、RET、PDGFR、VEGFR、Bcr−ABL、FLT3によって媒介されるか又はFLT3−ITDによって誘発される疾患である請求項25に記載の化合物又は医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物又は請求項15〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物、及び増殖性疾患、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するために使用される1種類以上の他の活性剤を含む薬剤の組み合わせであって、前記他の活性剤は、化学療法剤、抗増殖剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、抗炎症剤、CDK4/6−キナーゼ阻害剤、ABL阻害剤、ABL/Scr阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、BCR−ABLの非ATP拮抗型阻害剤の、c−KIT突然変異阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、FLT3阻害剤、FLT3−ITD阻害剤或いはそれらの組み合わせである。
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