JP2017516806A - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2−フェニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[1−メチル−(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]ナフタレン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−(3−フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(6,6−ジオキシド−6−チア−5,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−5−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−(3−メチルベンジル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−6−エチル−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4R)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−(3−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−[(4S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル;および、
6−(1,1−ジオキシド−4−プロピル−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
6−{[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{メチル[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{メチル[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−メチル−5−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(5R)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(5S)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2S,5S)−2−メチル−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−{(2R,5R)−2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル;
6−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
6−(メチル((2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル;
6−(メチル((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2R,5R)−2−メチル−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2R,5R)−2−((R)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((S)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;
6−((2S,5S)−2−メチル−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル;および、
6−((2R,5R)−2−((S)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
(i)式1、2または3の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のカルボン酸官能基の水素がC1〜C8アルキル(例えばエチル)または(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−(例えばtBuC(=O)OCH2−)によって置きかえられている化合物等、そのエステル、
(ii)式1、2または3の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のアルコール官能基の水素が−CO(C1〜C8アルキル)(例えばメチルカルボニル)によって置きかえられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物等、そのエステル
(iii)式1、2または3の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C8アルキル)C(=O)OCH2−または−CH2OP(=O)(OH)2によって置きかえられている化合物等、そのエーテル
(iv)式1、2または3の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、式1、2または3の化合物のアルコール官能基の水素が−P(=O)(OH)2または−P(=O)(ONa)2または−P(=O)(O−)2Ca2+によって置きかえられている化合物等、そのホスフェート
(v)式1、2または3の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式1、2または3の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイル、−COCH2NH2によって置きかえられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、または、
(vi)式1、2または3の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでR≠H)を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によって、式1、2または3の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が−CH2OP(=O)(OH)2によって置きかえられている化合物
を包含する。
(i)式1、2または3の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
(ii)式1、2もしくは3の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または、
(iii)式1、2または3の化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを活用して別の塩に変換することによって。
(i)式1、2または3の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式1、2または3の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式1、2または3の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(−NRR’→−NHRまたは−NHR’)、
(iv)式1の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(−NHR→−NH2)、
(v)式1、2または3の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(vi)式1、2または3の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)
を包含する。
a.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの同時投与(そのような構成成分が、前記構成成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一剤形に一緒に製剤化される場合)、
b.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの実質的同時投与(そのような構成成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に同時に前記患者に放出される場合)、
c.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与(そのような構成成分が、各投与の間にかなりの時間間隔をおいて前記患者によって連続した時間に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に異なる時間に前記患者に放出される場合)、ならびに
d.治療を必要としている患者への、式1、2または3の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与(そのような構成成分が、前記構成成分を制御方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤化される場合)。
(i)例えば、17.ベータ.−エストラジオール、エストロン、抱合型エストロゲン(PREMARIN(登録商標))、ウマエストロゲン、17.ベータ.−エチニルエストラジオール等のエストロゲン様活性を有するステロイド化合物を包含するがこれらに限定されないエストロゲンおよびエストロゲン誘導体(抱合型エストロゲンおよび合成エストロゲン等)。エストロゲンおよびエストロゲン誘導体は、単独で、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせて用いることができる。プロゲスチン誘導体の非限定的な例は、ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンである;
(ii)
(a)アレンドロネート(アレンドロン酸、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物または4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても公知である)。アレンドロネートは、1990年5月1日に発行されたKieczykowskiらによる米国特許第4,922,007号;1991年5月28日に発行されたKieczykowskiによる米国特許第5,019,651号;1996年4月23日に発行されたDauerらによる米国特許第5,510,517号;1997年7月15日に発行されたDauerらによる米国特許第5,648,491号において記述されている;
(b)1990年11月13日に発行されたIsomuraらによる米国特許第4,970,335号において記述されている、[(シクロヘプチルアミノ)−メチレン]−ビス−ホスホネート(インカドロネート);
(c)ベルギー特許第672,205号(1966)およびJ.Org.Chem 32、4111(1967)において記述されている、(ジクロロメチレン)−ビス−ホスホン酸(クロドロン酸)および二ナトリウム塩(クロドロネート);
(d)[1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−プロピリデン]−ビス−ホスホネート(EB−1053);
(e)(1−ヒドロキシエチリデン)−ビス−ホスホネート(エチドロネート);
(f)1990年5月22に発行された米国特許第4,927,814号において記述されている、[1−ヒドロキシ−3−(メチルペンチルアミノ)プロピリデン]−ビス−ホスホネート(イバンドロネート);
(g)(6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン)−ビス−ホスホネート(ネリドロネート);
(h)[3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン]−ビス−ホスホネート(オルパドロネート);
(i)(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン)−ビス−ホスホネート(パミドロネート);
(j)米国特許第4,761,406号において記述されている、[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−ビス−ホスホネート(ピリドロネート);
(k)[1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)−エチリデン]−ビス−ホスホネート(リセドロネート);
(l)1989年10月24日、Breliereらによる米国特許第4,876,248号において記述されている、{[(4−クロロフェニル)チオ]メチレン}−ビス−ホスホネート(チルドロネート);
(m)[1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン]−ビス−ホスホネート(ゾレドロネート);および
(n)[1−ヒドロキシ−2−イミダゾピリジン−(1,2−a)−3−イルエチリデン]−ビス−ホスホネート(ミノドロネート)
を包含するがこれらに限定されないビスホスホネート化合物。
(iii)タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン(例えば、米国特許第5,393,763号を参照)、ラソフォキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、EM−800、EM−652、TSE424、ピペンドキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、ナフォキシデン、ジンドキシフェン、RU58,688、EM139、ICI−164,384、ICI−182,780、CI−680、CI−628、CN−55,945−27、Mer−25、U−11,555A、U−100A、バゼドキシフェン、リン酸ミプロキシフェン、PPT(1,3,5−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−4−プロピル−1H−ピラゾール)、ジアリールプロピオニトリル(DPN)、ジエチルスチルベストロール(diethylstibestrol)、クメストロール、ゲニステイン、GW5638、LY353581、酢酸デルマジノン、チボロン、DPPE、(N,N−ジエチル−2−{4−(フェニルメチル)−フェノキシ}エタンアミン)、TSE−424、WAY−070、WAY−292、WAY−818、シクロコムノール、ピリナベレル(prinaberel)、ERB−041、WAY−397、WAY−244、ERB−196、WAY−169122、MF−101、ERb−002、ERB−037、ERB−017、BE−1060、BE−380、BE−381、WAY−358、[18F]FEDNP、LSN−500307、AA−102、CT−101、CT−102、またはVG−101およびそれらの塩等(例えば、米国特許第4,729,999号および同第4,894,373号を参照)を包含するがこれらに限定されない、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)。[Goldsteinら、「A pharmacological review of selective estrogen receptor modulators」、Human Reproduction Update、6:212〜224(2000);Lufkinら、Rheumatic Disease Clinics of North America、27:163〜185(2001)、および「Targeting the Estrogen Receptor with SERMs」、Ann.Rep.Med.Chem.36:149〜158(2001)]。PSK−3471;
(iv)サケ、エルカトニン、SUN−8577またはTJN−135を包含するがこれらに限定されないカルシトニンおよびその類似体、ここで、カルシトニン類似体がサケである場合、鼻腔用スプレーとして投薬されてもよい(例えば、Azraら、Calcitonin.1996.IN:J.P.Bilezikianら編、Principles of Bone Biology、San Diego:Academic Press;およびSilverman、「Calcitonin」、Rheumatic Disease Clinics of North America.27:187〜196、2001において開示されている通り);
(v)例えば、PCT国際出願公開第WO96/13523号、米国特許第5,501,969号および同第5,736,357号において記述されている通りの、酸性pHでI型コラーゲンを分解するものを包含する、カテプシンO.サブ.2として以前は公知であった、システインプロテアーゼカテプシンK。カテプシンKの例は、WO01/49288およびWO01/77073において開示されているものを包含するがこれらに限定されない。カテプシンK阻害剤の例は、AAE581およびオダナカチブを包含するがこれらに限定されない;
(vi)下記の刊行物:W.J.HoekstraおよびB.L.Poulter、Curr.Med.Chem.5:195〜204(1998)およびその中で引用されている参考文献、WO95/32710、WO95/37655、WO97/01540、WO97/37655、WO98/08840、WO98/18460、WO98/18461、WO98/25892、WO98/31359、WO98/30542、WO99/15506、WO99/15507、WO00/03973、EP853084、EP854140、EP854145、米国特許第5,204,350号、同第5,217,994号、同第5,639,754号、同第5,741,796号、同第5,780,426号、同第5,929,120号、同第5,952,341号、同第6,017,925号、ならびに同第6,048,861号において開示されているものを包含するがこれらに限定されない、.アルファ.v.ベータ.3インテグリン受容体アンタゴニストペプチジルおよび.アルファ.v.ベータ.3インテグリン受容体のペプチド模倣体アンタゴニスト。他の.アルファ.v.ベータ.3アンタゴニストは、R.M.Keenanら、J.Med.Chem.40:2289〜2292(1997);R.M.Keenanら、Bioorg.Med.Chem.Lett.8:3165〜3170(1998);およびR.M.Keenanら、Bioorg.Med.Chem.Lett.8:3171〜3176(1998)において記述されている。種々の.アルファ.v.ベータ.3インテグリン受容体アンタゴニストについて記述している公開特許および特許出願の他の非限定的な代表例は、ベンズアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンを含むもの−PCT特許出願第WO96/00574号、同第WO96/00730号、同第WO96/06087号、同第WO96/26190号、同第WO97/24119号、同第WO97/24122号、同第WO97/24124号、同第WO98/14192号、同第WO98/15278号、同第WO99/05107号、同第WO99/06049号、同第WO99/15170号、同第WO99/15178号、同第WO97/34865号、同第WO99/15506号、および米国特許第6,159,964号;ジベンゾシクロヘプテンおよびジベンゾオキサピンを含むもの−−PCT特許出願第WO97/01540号、同第WO98/30542号、同第WO99/11626号、同第WO99/15508号、ならびに米国特許第6,008,213号および同第6,069,158号;フェノール制限を有するもの−−PCT特許出願第WO98/00395号、同第WO99/32457号、同第WO99/37621号、同第WO99/44994号、同第WO99/45927号、同第WO99/52872号、同第WO99/52879号、同第WO99/52896号、同第WO00/06169号、欧州特許第EP0820,988号、EP0820,991号、ならびに米国特許第5,741,796号、同第5,773,644号、同第5,773,646号、同第5,843,906号、同第5,852,210号、同第5,929,120号、同第5,952,281号、同第6,028,223号および同第6,040,311号;単環式環制限を有するもの−−PCT特許出願第WO99/26945号、同第WO99/30709号、同第WO99/30713号、同第WO99/31099号、同第WO99/59992号、同第WO00/00486号、同第WO00/09503号、欧州特許第EP0796,855号、同第EP0928,790号、同第EP0928,793号、ならびに米国特許第5,710,159号、同第5,723,480号、同第5,981,546号、同第6,017,926号、および同第6,066,648号;ならびに、二環式環制限を有するもの−−PCT特許出願第WO98/23608号、同第WO98/35949号、および同第WO99/33798号、欧州特許第EP0853,084号、ならびに米国特許第5,760,028号、同第5,919,792号、および同第5,925,655号を包含する。
(vii)オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール(rebeprazole)、またはエソメプラゾールを包含するがこれらに限定されない、骨レスポーティブ(resportive)プロセスにおいてそれらが果たす役割により、プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる、破骨細胞液胞型ATPアーゼ阻害剤[C.Farinaら、DDT、4:163〜172(1999)を参照];
(viii)KDR/Flk−1およびFlt−1を包含するがこれらに限定されない、破骨細胞上のその受容体との結合を介して、単離された成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を刺激するのにそれらが果たす役割による、血管新生因子VEGF[M.Nakagawaら、FEBS Letters、473:161〜164(2000)を参照];
(ix)ロバスタチン(米国特許第4,342,767号を参照);シンバスタチン(米国特許第4,444,784号を参照);ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩;プラバスタチン、特にそのナトリウム塩(米国特許第4,346,227号を参照);フルバスタチン、特にそのナトリウム塩(米国特許第5,354,772号を参照);アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩(米国特許第5,273,995号を参照);セリバスタチン、特にそのナトリウム塩(米国特許第5,177,080号を参照)、ZD4522としても公知であるロスバスタチン(米国特許第5,260,440号を参照)およびNK−104とも称されるピタバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、またはニスバスタチン(PCT国際出願公開第WO97/23200号を参照)を包含するがこれらに限定されない、それらのラクトン化またはジヒドロキシ開環酸形態のスタチンを包含するがこれらに限定されない「スタチン」としても公知のHMG−CoA還元酵素阻害剤、ならびに薬学的に許容できるその塩およびエステル;
(x)自然発生PTH(1−84)、PTH(1−34)、その類似体、天然または置換を伴う、特に副甲状腺ホルモン皮下注射、例えばフォルテオ(テリパラチド)等の副甲状腺ホルモン(PTH)およびそのフラグメントを包含するがこれらに限定されない、骨同化剤;
(xi)WO01/17562において開示されており、一実施形態においては、その非限定的な例がSB203580[Badgerら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、279:1453〜1461(1996)]を包含するp38の阻害剤から選択されるものを包含するがこれらに限定されない、タンパク質キナーゼ阻害剤;
(xii)チアゾリジンジオンとして公知の構造クラス内に包含される化合物、チアゾリジンジオン構造クラス外の化合物、ならびに、例えば、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびBRL49653等のグリタゾンを包含するがこれらに限定されない、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−.ガンマ.(PPAR.ガンマ.)の活性化剤;
(xiii)ベザフィブレート、クロフィブレート、微粒化フェノフィブレートを包含するフェノフィブレート、およびゲムフィブロジル(gemiibrozil)を包含するがこれらに限定されない、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−.アルファ(PPAR.アルファ.アゴニスト)の活性化剤;
(xiv)ムラグリタザール、ナベグリタザール、ファルグリタザール、テサグリタザール、ラガグリタザール、オキセグリタザール、PN−2034、PPAR.デルタ、例えばGW−501516等を包含するがこれらに限定されない、二重作用ペルオキシソーム増殖剤活性化アルファ./.ガンマ.アゴニスト;
(xv)哺乳類オステオプロテゲリンおよびヒトオステオプロテゲリンを包含するがこれらに限定されない、ポリペプチドオステオプロテゲリン、およびその誘導体または類似体;
(xvi)Gowenら、J.Clin.Invest.105:1595〜604(2000)において記述されている通りのPTHの分泌物を包含する、カルシウム受容体アンタゴニスト;
(xvii)例えば、ソマトトロピンまたは類似体、ニュートロピンA等の、ヒト成長ホルモン;例えば、TRH、ジエチルスチルベストロール(diethylstilbesterol)、テオフィリン、エンケファリン、Eシリーズプロスタグランジン、例えば、Ep1、EP2、EP4、FP、IPおよびそれらの誘導体等、プロスタノイド、米国特許第3,239,345号において開示されている化合物、例えば、ゼラノール、米国特許第4,036,979号において開示されている化合物、例えば、スルベノックス、または米国特許第4,411,890号において開示されているペプチド等の、成長促進剤;例えば、アナモレリン、プラルモレリン、エキサモレリン、タビモレリン、カピモレリン、カプロモレリン、イパモレリン、EP−01572、EP−1572、またはJMV−1843、GHRP−6、GHRP−1(米国特許第4,411,890号ならびに公開第WO89/07110号および同第WO89/07111号において記述されている通り)、GHRP−2(WO93/04081において記述されている通り)、NN.サブ.7O.サブ.3(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK−677(Merck)、CP424391(Pfizer)およびB−HT920、ならびに、米国特許第3,239,345号、同第4,036,979号、同第4,411,890号、同第5,206,235号、同第5,283,241号、同第5,284,841号、同第5,310,737号、同第5,317,017号、同第5,374,721号、同第5,430,144号、同第5,434,261号、同第5,438,136号、同第5,494,919号、同第5,494,920号、同第5,492,916号および同第5,536,716号;欧州特許公開第0,144,230号および同第0,513,974号;PCT特許公開第WO94/07486号、同第WO94/08583号、同第WO94/11012号;同第WO94/13696号、同第WO94/19367号、同第WO95/03289号、同第WO95/03290号、同第WO95/09633号、同第WO95/11029号、同第WO95/12598号、同第WO95/13069号、同第WO95/14666号、同第WO95/16675号、同第WO95/16692号、同第WO95/17422号、同第WO95/17423号、同第WO95/34311号および同第WO96/02530号;articles、Science、260 1640〜1643(1993年6月11日);Ann.Rep.Med.Chem.、28:177〜186(1993);Bioorg.Med.Chem.Lett.、4:2709〜2714(1994);ならびにProc.Natl.Acad.Sci.USA、92:7001〜7005(1995)において開示されている他の代表例等の、成長ホルモン分泌促進物質;ならびに成長ホルモン放出因子およびその類似体、例えば、
(a)上皮成長因子(EGF);
(b)形質転換成長因子−.アルファ.(TGF−.アルファ.);
(c)血小板由来成長因子(PDGF);
(d)aFGF、bFGFおよびFGF活性を持つ関連ペプチドを包含するがこれらに限定されない酸性線維芽細胞成長因子(.アルファ.−FGF)および塩基性線維芽細胞成長因子(.ベータ.−FGF)を包含する、線維芽細胞成長因子(FGF)[Hurley Florkiewicz、「Fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor families」、1996.In:J.P.Bilezikianら編、Principles of Bone Biology、San Diego:Academic Press];
(e)形質転換成長因子−.ベータ.(TGF−.ベータ.)
(f)単独であるか、またはIGF結合タンパク質3およびIGF II[JohannsonおよびRosen、「The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases」、1996、In:Bilezikianら編、Principles of Bone Biology、San Diego:Academic Press;ならびにGhironら、J.Bone Miner.Res.10:1844〜1852(1995)を参照]、IGF−1、IGF−1類似体ならびに分泌促進剤IGF−1と組み合わせた、インスリン様成長因子Iから選択されるがこれらに限定されない、インスリン様成長因子(IGF−1およびIGF−2);
等を包含するがこれらに限定されない、成長ホルモンおよびその類似体;
(xviii)コーディン、フェチュイン、BMP2、3、5、6、7、ならびに関連分子TGFベータおよびGDF5を包含するがこれらに限定されない、骨形成タンパク質(BMP)[Rosenら、「Bone morphogenetic proteins」、1996.In:J.P.Bilezikianら編、Principles of Bone Biology、San Diego:Academic Press;およびWang E A、Trends Biotechnol.、11:379〜383(1993)];
(xix)スクレロスチン、SOST、ノギン、コーディン、グレムリン、およびダンを包含するがこれらに限定されない、BMPアンタゴニズムの阻害剤[MassagueおよびChen、「Controlling TGF−beta signaling」、Genes Dev.、14:627〜644、2000;Aspenbergら、J.Bone Miner.Res.16:497〜500、2001;ならびにBrunkowら、Am.J.Hum.Genet.68:577〜89(2001)を参照];
(xx)D.サブ.3(コレカルシフェロール(cholecaciferol))、D.サブ.2(エルゴカルシフェロール)、25−OH−ビタミンD.サブ.3、1.アルファ.、25(OH).サブ.2ビタミンD.サブ.3、1.アルファ.−OH−ビタミンD.サブ.3、1.アルファ.−OH−ビタミンD.サブ.2、ジヒドロタキステロール、26,27−F6−1.アルファ.、25(OH).サブ.2ビタミンD.サブ.3、19−ノル−1.アルファ.、25(OH).サブ.2ビタミンD.サブ.3、22−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、1.アルファ.、25(OH).サブ.2−16−エン−23−イン−ビタミンD.サブ.3(Ro23−7553)、EB1089、20−エピ−1.アルファ.、25(OH).サブ.2ビタミンD.サブ.3、KH1060、ED71、1.アルファ.、24(S)−−(OH).サブ.2ビタミンD.サブ.3、1.アルファ.、24(R)−−(OH).サブ−b.2ビタミンD.サブ.3[Jones G.、「Pharmacological mechanisms of therapeutics:vitamin D and analogs」、1996.In:J.P.Bilezikianら編、Principles of Bone Biology、San Diego:Academic Pressを参照]、ならびに、カルシトリオール、トピトリオール、ZK−150123、TEI−9647、BXL−628、Ro−26−9228、BAL−2299、Ro−65−2299またはDP−035等のビタミンD受容体リガンドおよび類似体を包含するがこれらに限定されない、ビタミンD、ビタミンD誘導体、ビタミンD類似体;
(xxi)メナテトレノン(ビタミンK2)を包含するがこれらに限定されない、ビタミンKおよびビタミンK誘導体[Shirakiら、J.Bone Miner.Res.、15:515〜521(2000)を参照];
(xxii)イプリフラボンを包含する大豆イソフラボン;
(xxiii)炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩を包含するがこれらに限定されない、食事性カルシウム栄養補助食品(Heaney.Calcium.1996.In:J.P.Bilezikianら編、Principles of Bone Biology、San Diego:Academic Press);
(xxiv)フッ化ナトリウム(NaF)およびフルオロリン酸モノナトリウム(MFP)を包含するがこれらに限定されない、フッ化物塩;
(xxv)Edwards,J.P.ら、Bio.Med.Chem.Let.、9、1003〜1008(1999)およびHamann,L.G.ら、J.Med.Chem.、42、210〜212(1999)において開示されているもの等の、アンドロゲン受容体モジュレーター;エンザルタミド、ARN−509、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、またはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤もしくはアビラテロンを包含するがこれらに限定されない、ステロイド性または非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト;可逆的抗アンドロゲン;または、本明細書において開示されているもの、RU−58642、RU−56279、WS9761AおよびB、RU−59063、RU−58841、ベキスロステリド、LG−2293、L−245976、LG−121071、LG−121091、LG−121104、LGD−2226、LGD−2941、LGD−3303、LGD−4033、YM−92088、YM−175735、LGD−1331、BMS−357597、BMS−391197、S−40542、S−40503、BMS−482404、EM−4283、EM−4977、BMS−564929、BMS−391197、BMS−434588、BMS−487745、BMS−501949、SA−766、YM−92088、YM−580、LG−123303、LG−123129、PMCol、YM−175735、BMS−591305、BMS−591309、BMS−665139、BMS−665539、CE−590、116BG33、154BG31、アルカリン(arcarine)、もしくはACP−105を包含するがこれらに限定されない、別のSARM剤;
(xxvi)例えば、ドンペリドンドロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジンもしくはメトクロプラミド等のドーパミンアンタゴニスト;または、例えば、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートもしくはメクリジン等の抗ヒスタミン薬;またはトロピセトロンを包含するがこれらに限定されない、制吐薬;
(xxvii)天然源によって取得されるもの(例えば、尿エリスロポエチン;米国特許第3,865,801号を参照)、または、例えば、米国特許第5,441,868号、同第5,547,933号、同第5,618,698号および同第5,621,080号において記述されている通りの、組換えにより生成されたタンパク質およびその類似体、ならびに、欧州特許公開第EP668351号において記述されているもののように、グリコシル化の増大および/またはアミノ酸配列の変化を伴うヒトエリスロポエチン類似体、およびダルベポエチン(darbepoietin)を含むエリスロポエチン様ポリペプチド(Amgen製;アラネスプおよび新規赤血球産生(erthyropoiesis)刺激タンパク質(NESP)としても公知である)を包含する、PCT公開第WO91/05867号において記述されている、1〜14のシアル酸基およびアミノ酸配列の変化を有する高度にグリコシル化された類似体を包含する、エリスロポエチン;
(xxviii)例えば、メクロレタミン、クロラムブシル等の免疫抑制細胞毒性薬;例えば、タクロリムス、ピメクロリムス、イミキモド、5−フルオロウラシル、またはメクロレタミン等の局所的に投与されてもよいものを包含する、ミコフェノール酸モフェチル(motefil)または6−チオグアニン等の免疫抑制剤;例えば、非特異的免疫刺激剤、例えば、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、モンタニドISAアジュバント、リビアジュバント、Hunterのタイターマックス、アルミニウム塩アジュバント、ニトロセルロース吸着タンパク質、ゲルブアジュバント等の免疫刺激剤を包含するがこれらに限定されない、免疫モジュレート剤;
(xxix)イソトレチノイン、アシトレチン、トレチノイン、アダパレン、タザロテン、ベキサロテン、アリトレチノイン、またはベータ−カロテンを包含するがこれらに限定されない、レチノイド;
(xxx)制酸剤;
(xxxi)17−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤;
(xxxii)クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、シクロスポリン、スルファサラジン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、またはオーラノフィンを包含するがこれらに限定されない、抗リウマチ薬;
(xxxiii)例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンス剤;または置換遺伝子を包含するがこれらに限定されない、遺伝子療法剤;
(xxxiv)PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィルまたはバルデナフィル;
(xxxv)ラネル酸ストロンチウム
(xxxvi)イホスファミド、アドリアマイシン、ドキソルビシン、シクロスポリンを包含するがこれらに限定されない、化学療法剤および/または療法;
(xxxvii)MMP阻害剤;
(xxxviii)甲状腺ホルモン補充チロキシ、L−チロキシを包含するがこれらに限定されない、抗甲状腺剤;
(xxxix)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルもしくはエナラプリラートを包含するがこれらに限定されない、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;または、例えばロサルタン等のアンジオテンシンIIアンタゴニスト;
(xl)例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンもしくはリバスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;例えば、メマンチン等のN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニスト;ドーパミン作動性アゴニスト;AMPA調節剤;コリンエステラーゼ阻害剤;例えば、アマンタジン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、セレギリン/デプレニール、イフェンヒドラミン(iphenhydramine)、ペルゴリド、プロシクリジン、セレギリンもしくはトリヘキシフェニジル等のドーパミン作動薬;ガンマセクレターゼ阻害剤;またはAベータ低下薬;リルゾール;疾患の進行を引き起こす遺伝子をサイレンシングする作用物質;または、例えば、エドロホニウムもしくはアンベノニウム等の第四級アンモニウム剤を包含するがこれらに限定されないコリンエステラーゼ阻害剤を包含するがこれらに限定されない、神経変性障害薬剤;
(xli)例えば、エゼチミブとしても公知であるSCH−58235、米国特許第5,767,115号および同第5,846,966号において記述されている1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3(S)−(4−フルオロフェニル−)−3−ヒドロキシプロピル)]−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−アゼチジノン;ナイアシン−ロバスタチン;コレスチポールHCl;ナトリウム、ゲムフィブロジル;コレスチラミン;コレスチラミンライト;コレセベラムHCl等のコレステロール吸収阻害剤を包含するがこれらに限定されない、高コレステロール血症剤;
(xlii)ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト等のアドレナリン様作動薬。一実施形態において、アドレナリン様作動薬はカテコールアミンである。一実施形態において、アドレナリン様作動薬は、イソプロテレノール、ノルエピネフリン、エピネフリン、エフェドリンまたはドーパミンを包含するがこれらに限定されない。一実施形態において、アドレナリン様作動薬は直接作用するアドレナリン様作動薬である。いくつかの実施形態において、直接作用するアドレナリン様作動薬は、フェニレフリン、メタラミノールまたはメトキサミンを包含するがこれらに限定されない;
(xliii)酢酸メゲストロール、シプロヘプタジン等の食欲刺激薬;
(xliv)レトロゾール、アナストロゾール、アタメスタン、ファドロゾール、ミナメスタン、エキセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、NKS−01、ボロゾール、YM−511、フィンロゾール、4−ヒドロキシアンドロステンジオン、アミノグルテチミドまたはログレチミドを包含するがこれらに限定されない、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、LHRH類似体または誘導体、黄体形成ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト;
(xlv)ビトロネクチン受容体アンタゴニスト;
(xlvi)Src SH2アンタゴニストまたはSrcキナーゼ阻害剤;
(xlvii)アブリン、アウリントリカルボン酸、コリシンE3、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインA、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、5−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホネートおよびグアニルイルイミドジホスフェート、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、ならびにO−メチルスレオニン、モデシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、.アルファ.−サルシン、志賀毒素、ショウドマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、チオストレプトンを包含するがこれらに限定されない、タンパク質合成阻害剤;
(xlviii)17−ケト還元酵素阻害剤、17−アルドケト還元酵素阻害剤、3−.DELTA.H4,6−イソメラーゼ阻害剤、3−.DELTA.H4,5−イソメラーゼ阻害剤、17,20デスモラーゼ阻害剤、p450c17阻害剤、p450ssc阻害剤、17.ベータ.−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、またはアビラテロン等の17,20−リアーゼ阻害剤を包含するがこれらに限定されない、アンドロゲン生合成経路に関与する酵素の阻害剤;
(xlix)サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フェナメート、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラク、オキサプロジン、またはセレコキシブ等の非ステロイド性抗炎症剤、ロフェコキシブおよびセレコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤;5−アミノ−サリチル酸、コルチコステロイド、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、インフリキシマブ、ブデソニド、または抗TNFアルファ抗体を包含するがこれらに限定されない、抗炎症剤;
(l)例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、またはグリクラジド等のスルホニル尿素;メグリチニド、例えば、プランディンまたはナテグリニド;例えば、メトホルミン等のビグアニド;例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、またはトログリタゾン等のチアゾリジンジオンを包含するがこれらに限定されない、抗糖尿病剤;
(lii)パラセタモールを包含するがこれに限定されない鎮痛剤;
(liii)粘液溶解剤を包含するがこれに限定されない去痰薬;
(liv)抗エストロゲン;
(lv)アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ラミブジン、ネビラピン、オセルタミビル、リバビリン、リマンタジン、スタブジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビンもしくはジドブジン;例えば、テノフォホビルもしくはアデフォビル等のヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤;またはインターフェロンアルファを包含するがこれらに限定されない抗ウイルス剤;サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ホスアンプレナビルまたはチプラナビルを包含するがこれらに限定されないプロテアーゼ阻害剤;
(lvi)グルココルチコイドもしくはその類似体、コルチコトロピン、シクロスポリン、シクロホスファミド、タクロリムス−−FK−506、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェノール酸プレドニゾンもしくはデキサメタゾン酸モフェチル、ジプロピオン酸ベタメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、アムシノニド、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、アルクロメタゾン、デソニドトリアムシノロン、フルチカゾン、ハロベタゾール、モメタゾン、またはヒドロコルチゾン、プレドニゾン;または、ZK−216348、ZK−243149、ZK−243185、LGD−5552、ミフェプリストン、RPR−106541、ORG−34517、GW−215864.times.、セスキシリン、CP−472555、CP−394531、A−222977、AL−438、A−216054、A−276575、CP−394531、CP−409069、UGR−07等のステロイド性もしくは非ステロイド性グルココルチコイド受容体リガンドを包含するがこれらに限定されない、コルチゾン、コルチゾール、イコルチゾン(icortisone)、コルチコステロン、コルチコステロイド、グルココルチコステロイド;
(lvii)フィゾスチグミンおよびピリドスチグミンを包含するがこれらに限定されない、ソマトスタチンまたはその放出を阻害するソマトスタチン類似体または作用物質;
(lviii)アリソールBアセテート等のBax活性モジュレーター;
(lix)IL−3、IL−7、GM−CSF、抗サイトカイン抗体、サイトカイン阻害剤を包含するがこれらに限定されない、サイトカイン;
(lx)短時間、中時間、および長時間作用型製剤を包含するがこれらに限定されない、インスリン;
(lxi)例えば、メトホルミン等のビグアニドを包含するがこれらに限定されない、インスリン増感剤;
(lxii)ゴナドトロピン;ゴナドトロピン放出ホルモンまたはその類似体もしくは誘導体;ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、アルファプロストール(alfaprostol)、ヒストレリン、デチレリクス、ガニレリクス、アンチドイツレリクス(antide iturelix)、セトロレリクス、ラモレリクス、ガニレリクス、アンタレリクス、テベレリクス、アバレリクス、オザレリクス、スフゴリクス、プラザレリクス、デガレリクス、NBI−56418、TAK−810、アシリンを包含するがこれらに限定されない、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト;
(lxiii)ヒトグレリン、CYT−009−GhrQb、L−692429、GHRP−6、SK&F−110679、もしくはU−75799E、レプチン、メトレレプチン、ペグ化レプチン;LEP(116−130)、OB3、[D−Leu4]−0B3、rAAV−レプチン、AAV−hOB、rAAVhOB等のレプチン受容体アゴニスト;またはステロイド性もしくは非ステロイド性GRリガンドを包含するがこれらに限定されない、グレリン、グレリン受容体リガンドまたはその類似体;
(lxiv)フィナステリド、デュタステリド、イゾンステリドを包含するがこれらに限定されない、5a−還元酵素阻害剤;
(lxv)レトロゾール、アナストロゾール、アタメスタン、ファドロゾール、ミナメスタン、エキセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、NKS−01、ボロゾール、YM−511、フィンロゾール、4−ヒドロキシアンドロステンジオン、アミノグルテチミド、ログレチミドを包含するがこれらに限定されない、アロマターゼ阻害剤;
(lxvi)ベタガン、べチモール、チモプティック、ベトプティック、ベトプティック、オキュプレス、オプティプラノロール、キサラタン、アルファガン、エイゾプト、トルソプト、コソプト(cospot)、ピロカー、ピラガン、プロピン、オプティクロム、アキュラー、リボスチン、アロミド、エマジン、パタノール、アルレックス、ポリプレド(poly−pred)、プレド−g(pred−g)、デキサシジン、エリスロマイシン、マキシトロール、FML、オキュフェン(ocufen)、ボルタレン、プロフェナール、プレド・フォルテ、ベタジン、グラミシジン、プレドニゾロン、ベタキソロール、ヒュモルソール(humorsol)、プロパラカイン、ベトプティック、ヒラルチン、フルルビプロフェン、メタゾラミド、チモロール、テラマイシン、シプロフロキサシン、ミオスタット、トリアムシノロン、ミコナゾール、トブラマイシン、フィゾスチグミン(physostimine)、ゲンタマイシン、ピロカルピン、ゴニオソル(goniosol)、オキシテトラサイクリン、ビロプティック、スプロフェン、セルビスク、シロキサン、オキュフロックス、ブリンゾラミド、セファゾリン、トブレックス、ラタノプロスト、インドシアニン、トリフルリジン、フェニレフリン、デメカリウム、ネオマイシン、トロピカミド、デキサメタゾン、ネプタザン、ジピベフリン、ビダラビン、ドルゾラミド、オフロキサシン、エピネフリン、アシクロビル、炭酸脱水酵素阻害剤、ビタミンA、亜鉛、銅、アトロピン、フラレックス、エフロン、アイロタイシン(illotycin)、またはガラマイシンを包含するがこれらに限定されない、眼疾患を治療するための作用物質;
(lxvii)例えば、フェノキシベンザミン等のハロアルキルアミン;例えば、フェントラミンもしくはトラゾリン等のイミダゾリン;例えば、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンもしくはトリマゾシン等のキナゾリン;または、例えば、ラベタロール、ブシンドロール、カルベジロールもしくはメドロキサロール等のアルファおよび遮断複合活性を持つ作用物質を包含するがこれらに限定されない、アドレナリン受容体アンタゴニスト;
(lxviii)レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)プロスタグランジン(骨のため)またはステロイド性もしくは非ステロイド性プロゲステロン受容体リガンド等の、プロゲスチン、プロゲスチン誘導体または類似体、合成プロゲスチン、プロゲステロン、プロゲステロン受容体アゴニスト(「PRA」);
(lxix)アカルボース、ミグリトール等の、アルファグルコシダーゼ阻害剤;
(lxx)例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカミド(tocamide)、メキシレチン、エンカミド(encamide)もしくはフレカイニド等の、ナトリウムチャネル遮断薬;例えば、アセブトロール、エスモロールもしくはソタロール等の、ベータアドレナリン遮断薬;または、例えば、アミオダロン等の再分極を延長する作用物質;アデノシンもしくはジゴキシンを包含するがこれらに限定されない、抗不整脈剤;
(lxxi)エタネルセプトを包含するがこれに限定されない、腫瘍壊死因子に干渉する作用物質;
(lxxii)アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、カルベジロール、塩酸セリプロロール、塩酸エスモロール、塩酸ラベタロール、レボブノロール、酒石酸メトプロロール、メチプラノロール、ナドロール、ネビボロール、塩酸オクスプレノロール、ピンドロール、塩酸ソタロールまたはマレイン酸チモロールを包含するがこれらに限定されない、ベータ遮断薬;
(lxxiii)PUVAまたはオクソラレン等のソラレンを包含するがこれらに限定されない、光化学療法剤;
(lxxiv)ポルフィリンを包含するがこれに限定されない、光力学剤;
(lxxv)抗利尿ホルモンまたは抗利尿ホルモン類似体;
(lxxxvi)フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ARN−509等の、ステロイド性または非ステロイド性ARアンタゴニスト;
(lxxxvii)ミオスタチン抗体またはミオスタチン類似体;
(lxxxviii)デノスマブ(Prolia(商標))以前はAMG162(Amgen)を包含するがこれらに限定されない、RANKリガンドモノクローナル抗体(mAb)
(lxxxix)例えば、ベンドロフルアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、Diucardin(登録商標)、Diuril(登録商標)、Enduron(登録商標)、Esidrix(登録商標)、Exna(登録商標)、HCTZ、ヒドロクロロチアジド、HydroDIURIL(登録商標)、ヒドロフルメチアジド、Hydromox(登録商標)、Hygroton(登録商標)、インダパミド、Lozol(登録商標)、メチクロチアジド、メトラゾン、Mykrox(登録商標)、Naqua(登録商標)、Naturetin(登録商標)、Oretic(登録商標)、ポリチアジド、キネサゾン、Renese(登録商標)、トリクロルメチアジド、キシパミドまたはZaroxolyn(登録商標)等の、チアジド系利尿薬;例えば、フロセミド、ブメタニドまたはトルセミド等の、ループ利尿薬;例えば、アミロリド、トリアムテレン、アルドステロンアンタゴニストまたはスピロノラクトン等の、カリウム保持性利尿薬;有機水銀化合物、エタクリン酸、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、ムゾリミン、クロロチアジドおよびチアジド、フタルイミジン、クロルタリドン、クロレキソロン、キナゾリノン、キネサゾン、メトラゾンイレンゼンスルホンアミド(metolazone ilenzenesulphonamide)、メフルシド、クロロベンズアミド、クロパミドサリチルアミド、キシパミド、キサンチン、アミノフィリン、炭酸脱水酵素阻害剤、アセタゾラミドマンニトール、カリウム保持性化合物、アルドステロンアンタゴニスト、スピロノラクトンを包含するがこれらに限定されない、利尿薬;
(xc)テストステロン/オキサンドロロン等のアンドロゲン性/タンパク同化ステロイドを包含するがこれらに限定されない、ステロイド;
(xci)プロテアソーム阻害剤;
(xcii)ブレメラノチドを包含するがこれに限定されない、メラノコルチン4受容体アゴニスト;
(xciii)スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンテターゼ阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である);
(xciv)ベラパミル、ジルチアゼムまたはミベフラジルを包含するがこれに限定されない、カルシウムチャネル遮断薬;
(xcv)セレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウム、カリウム、白金またはそれらの誘導体もしくは塩を包含するがこれらに限定されない、鉱物;
(xcvi)カルシウム受容体アンタゴニスト;
(xcvii)ベータ−2アゴニスト;
(xcviii)テオフィリン、アミノフィリンを包含するがこれらに限定されない、抗コリン作動性気管支拡張剤;
(xcix)ジゴキシン、ドーパミン、ドブタミン、ヒドララジン、プラゾシン、カルベジロール、ニトロプルシド、ニトログリセリン、リシノプリル、ジルチアゼム、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、スピロノラクトン、AT−1受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン、ならびに米国特許第5,612,359号および同第6,043,265号において開示されている化合物)、二重ET/AIIアンタゴニスト(例えば、WO00/01389において開示されている化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプチダーゼ(vasopepsidase)阻害剤(二重NEP−ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト)またはニトレートを包含するがこれらに限定されない、血管作用剤または変力物質;
(c)
(a)モノクローナル抗体であって、がん細胞受容体アンタゴニストとして作用するモノクローナル抗体等のがん細胞上の特異的抗原に対して反応するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体が患者の免疫応答を増強するもの、細胞成長因子に対して作用し、それにより、がん細胞成長を遮断するもの、抗がん薬、放射性同位体、他の生物学的応答調節物質、他の毒素、またはそれらの組合せと抱合または結合されるものを包含する、がんの診断、モニタリングまたは治療に使用されてもよい抗体;
(b)選択的チロシンキナーゼ阻害剤ががん促進受容体の触媒部位を阻害し、それにより、腫瘍成長を阻害する;選択的チロシンキナーゼ阻害剤が成長因子シグナル伝達をモジュレートする;選択的チロシンキナーゼ阻害剤がEGFR(ERBB/HER)ファミリーメンバーを標的とする;選択的チロシンキナーゼ阻害剤がBCR−ABLチロシンキナーゼ阻害剤である;選択的チロシンキナーゼ阻害剤が上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である;選択的チロシンキナーゼ阻害剤が血管内皮成長因子チロシンキナーゼ阻害剤である;選択的チロシンキナーゼ阻害剤が血小板由来成長因子(PDGF)阻害剤である実施形態を包含する、選択的チロシンキナーゼ阻害剤;
(c)アルキル化剤
(d)ビンデシンを包含するがこれに限定されない、ビンカアルカロイド
(e)カルボプラチンを包含するがこれに限定されない、白金化合物
(f)ドセタキセルを包含するがこれに限定されない、タキサン
(g)例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のスルホン酸アルキル等の、アルキル化剤;アジリジン、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン等の、エチレンイミンおよびメチルメラミン;クロラムブシル、クロマファジン、エストラムスチン、イホスファミド(iphosphamide)、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン(novembichine)、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタード等の、窒素マスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトールおよびピポブロマン等のニトロソ尿素、ホルモン抗新生物薬および代謝拮抗物質を包含するがこれに限定されない、抗新生物剤;
(h)硫酸ジメチル、マイトマイシンC、窒素および硫黄マスタード、MNNGおよびNMS等のアルキル化剤、アクリジン色素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、ヨウ化プロピジウム相関関係(intertwining)等の挿入剤、ならびにジスタマイシンおよびネトロプシン等の作用物質を包含する、DNA合成の阻害剤;
(i)アシクロビル、アデニン、.ベータ.−1−D−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、2−アミノプリン、アフィジコリン、8−アザグアニン、アザセリン、6−アザウラシル、2’−アジド−2’−デオキシヌクレオシド(deoxynucliosides)、5−ブロモデオキシシチジン、シトシン、.ベータ.−1−D−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、5−フルオロデオキシシチジン、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素および6−メルカプトプリン等のDNA塩基類似体;
(j)クーママイシン、ナリジクス酸、ノボビオシンおよびオキソリン酸等のトポイソメラーゼ阻害剤、コルセミド(colcemide)、ビンブラスチンおよびビンクリスチンを包含する、細胞分裂の阻害剤;ならびに、アクチノマイシンD、.アルファ.−アマニチンおよび他の真菌アマトキシン、コルジセピン(3’−デオキシアデノシン)、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン(rifampicine)、ストレプトバリシンおよびストレプトリジギンを包含する、RNA合成阻害剤;
(k)フルベストラントを包含するがこれに限定されない、ERアンタゴニスト;
(l)治療ワクチンを包含し、故に、現存するがんを治療する;予防ワクチンを包含し、故に、がんの発生を予防するがんワクチンであって、抗原/アジュバントワクチン、または全細胞腫瘍ワクチン、または樹状細胞ワクチンであってよい、ワクチン。一実施形態において、がんワクチンは、がんワクチンがイディオタイプワクチンである実施形態を包含する、ウイルスベクターおよび/またはDNAワクチンを含む。
を包含するがこれらに限定されない、抗がん剤;
(ci)ACAT−1またはACAT−2の選択的阻害剤ならびにACAT−1および−2の二重阻害剤を包含する、コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;
(cii)プラムリンチド等のアミリン類似体;
(ciii)JTT−705、CETi−1を包含するがこれらに限定されない、コレステリルエステル転送タンパク質またはCETP阻害剤;
(civ)血管拡張剤;
(cv)ニフェジピンを包含するがこれに限定されない、抗狭心症剤;
(cvi)エクセナチドまたはリラグルチドを包含するがこれらに限定されない、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)および類似体;
(cvii)シメチジンおよびラニチジン、ファモチジン、またはニザチジンを包含するがこれらに限定されない、H.サブ.2−受容体アンタゴニスト;
(cviii)コレステロール低下剤;
(cix)メチルドパ、レセルピン、クロニジンおよびベラパミルを包含するがこれらに限定されない、抗高血圧薬;
(cx)スピロノラクトン、エプレレノンを包含するがこれらに限定されない、AR部分アンタゴニスト;
(cxi)エンドセリンアンタゴニスト;
(cxii)液胞−H.sup.+−ATPアーゼ阻害剤;
(cxiii)アルファ.nu.ベータ.3インテグリン受容体アンタゴニスト;
(cxiv)前立腺(良性または悪性)肥大を減少させるための作用物質;
(cxv)ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤;
(cxvi)FSHアゴニスト/アンタゴニスト;
(cxvii)コルヒチン;
(cxviii)LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導物質;
(cxix)ABC1遺伝子発現を増強する、LXRリガンド等の作用物質;
(cxx)ステロイド性または非ステロイド性PRリガンド;
(cxxi)細胞毒性抗生物質;
(cxxii)代謝拮抗物質;
(cxxiii)鎮痛剤;
(cxxiv)例えば、メタコリン、ピロカルピン、カルバコールまたはベタニコール等の直接作用型副交感神経興奮薬を包含するがこれらに限定されない、コリン様作用剤;
(cxxv)選択的セロトニン受容体阻害剤;
(cxxvi)セロトニンノルエピネフリン受容体阻害剤;
(cxxvii)抗感染症剤;
(cxxviii)バルサルタンまたはテルミサルタンを包含するがこれらに限定されない、AT−II受容体アンタゴニスト;
(cxxix)神経筋伝達を治療する作用物質、神経系刺激薬;
(cxxx)アンドロゲン枯渇(deprevation)療法;
(cxxxi)例えば、アトロピンまたはスコポラミン等のベラドンナアルカロイドを包含するがこれらに限定されない、ムスカリン性遮断剤;
(cxxxii)ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロンを包含するがこれらに限定されない、5−HT.サブ.3受容体アンタゴニスト;
(cxxxiii)ベータ−3アドレナリン作動性アゴニスト;
(cxxxiv)ビルダグリプチンまたはシタグリプチンを包含するがこれらに限定されない、DPP−IV阻害剤;
(cxxxv)オルリスタット、セチリスタットを包含するがこれらに限定されない、膵リパーゼ阻害剤;
(cxxxvi)メトカルバモール、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メタキサロン、オルフェナドリン、亜硝酸アミル、パンクロニウム、チザニジン、クロニジンまたはガバペンチンを包含するがこれらに限定されない、筋弛緩薬;
(cxxxvii)アドレナリンジメチルアルギニン、カフェイン、大麻、カテコールアミン、充血除去剤、偽エフェドリン、ノルエピネフリン、テトラヒドロゾリンまたはトロンボキサンを包含するがこれらに限定されない、血管収縮剤;
(cxxxviii)エンフビルチド等の融合阻害剤;
(cxxxix)SGLT(ナトリウム依存性グルコース輸送体1)阻害剤;
(cxl)FBPアーゼ(フルクトース1,6−ビスホスファターゼ)阻害剤;
(cxli)WO01/68603において開示されているもの等のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤;
(cxlii)フィブリノゲン受容体アンタゴニスト;
(cxliii)コエンザイムQ10;
(cxliv)葉酸酸化防止剤;
(cxlv)骨刺激化合物をコードする1つまたは複数の核酸;
(cxlvi)アシル−コエンザイムA;または
(cxlvii)1−ヒドロキシアルキル−3−フェニルチオ尿素およびその類似体を包含するがこれらに限定されない、HDL上昇剤;
(cxlviii)トルテロジンまたはフェソテロジンを包含するがこれらに限定されない、抗ムスカリン剤;または
(cxlix)ガバペンチンまたはプレガバリンを包含するがこれらに限定されない、アルファ2デルタ剤;
または薬学的に許容できるその塩もしくは誘導体
を包含するがこれらに限定されない。
(i)本明細書において定義されている通りの式1、式2もしくは式3の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と、
(ii)第二の薬学的に活性な成分、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と
を含む、キットに関する。
(i)式1、式2もしくは式3の化合物
XおよびYは、独立に、−CH2−−、−CHRa−−または−CRaRb−−であり、ここで、RaおよびRbは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、RaおよびRbは、一緒に、−−(CH2)j−−、−−(CHRc)j−−または−(CRcRd)j−−を含む鎖を形成し、ここで、RcおよびRdは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、jは、2、3、4または5であり、
Zは、−CRe−−または−N−−であり、ここで、Reは、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
R1は、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
R2は、独立に、水素またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
R3およびR4は、独立に、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
R5およびR6は、独立に、水素またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、R5およびR6は、一緒に、−−(CH2)k−−、−−(CHR7)k−−または−(CR7aR7b)k−−を含む鎖を形成し、ここで、R7、R7aおよびR7bは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、kは、2、3、4または5であり、
R8は、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、1、2もしくは3個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、R1およびR8は、一緒に、−−(CH2)m−−、−−(CHRf)m−−または−(CRfRg)m−−を含む鎖を形成し、ここで、RfおよびRgは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、mは、2、3、4または5であり、
R9およびR10は、独立に、水素またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、R9およびR10は、一緒に、−−(CH2)p−−、−−(CHRh)p−−または−(CRhRi)p−−を含む鎖を形成し、ここで、RhおよびRiは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、pは、2、3、4または5であり、
Qは、−−CO−−、−−(CH2)q−−、−−(CHRs)q−−または−(CRsRt)q−−であり、ここで、RsおよびRtは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、qは、0、1、2または3であり、nは、0、1、2、3、4または5である]、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と、(ii)第二の薬学的に活性な成分、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形とを含む、キットである。
(i)本明細書において定義されている通りの式1、式2もしくは式3の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と、
(ii)本明細書において定義されている通りの第二の薬学的に活性な成分、および薬学的に許容できる添加剤を含む医薬剤形と
を含み、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および/または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害/妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または男性生殖器疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性/遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、キットにも関する。
粉末X線回折分析は、Cu放射線源(K−α平均)を備えたBruker AXS D8 ADVANCE回折装置を使用して行った。システムは、一次側にゲーベル(Gobel)ミラーおよび2.5軸方向ソーラースリットを備えている。二次側は、2.5軸方向ソーラースリットおよび電動スリットを利用する。回折される放射線は、Lynx Eye XE検出器によって検出した。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。データは、シータ−2シータ配置で、3.0から40.0度2シータのCu K−アルファ(平均)波長源走査にて、0.03度のステップサイズおよび1.0秒のステップ時間を使用して、周囲温度で収集した。試料をケイ素低バックグラウンドホルダーに入れることによって調製し、収集中に回転させた。Bruker DIFFRAC Plusソフトウェア(バージョン2.0)を使用してデータを収集し、EVA diffract plusソフトウェア(バージョン3.1)によって分析を実施した。
FT−ラマンスペクトル分析は、FT−IRベンチに接続されているNicolet NXR FT−ラマンアクセサリーを使用して行った。分光計は、1064nm Nd:YVO4レーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えていた。データ獲得前に、ポリスチレンを使用して、機器性能および較正検証を行った。スペクトル収集中にスピンするガラスNMR管内で試料を分析した。スペクトルは、0.5Wのレーザー出力および512共添加走査(co−added scans)を使用して収集した。収集範囲は、3700〜50cm−1であった。2cm−1分解能を使用してAPIスペクトルを記録し、すべてのスペクトルにハップ・ゲンゼルアポダイゼーションを利用した。FT−ラマンピークシフトに関連する典型的な誤差は、±2cm−1である。FT−ラマンおよび分散ラマンスペクトル技術の類似性により、FT−ラマン分光法を使用して取得される、本明細書において報告されているピーク位置は、適切な機器較正と仮定して分散ラマン分光法を使用して観察されるであろうものと一致するであろうことが予測される。
固体NMR(ssNMR)スペクトル分析は、25℃にて、Varian VNMR 400MHz(1H周波数)NMR分光計内に位置付けられたVarian 4mm CPMASプローブで行った。試料をローターに詰め、ローターをマジック角に配向させ、8.0kHzでスピンさせた。炭素ssNMRスペクトルは、TOSS(スピニングサイドバンドの全抑制)スピニングサイドバンド抑制を用いる、プロトンデカップリング交差分極マジック角スピニング(CPMAS)実験を使用して収集した。交差分極接触時間を3msに、リサイクル遅延を30秒に設定した。炭素スペクトルは、結晶性アダマンタンの外部標準を使用し、その低磁場共鳴を38.5ppmに設定して参照した(純TMSから決定した際)。
DSC測定は、冷凍冷却アクセサリーを備えたディスカバリーDSC(TA instruments)を用いて実施した。およそ2〜5mgの固体試料を標準/Tzeroアルミニウム皿に秤量し、密封しないようにシールした。試料を連続的な乾燥窒素パージ(50mL/分)でセルに入れ、10℃/分の加熱速度で25℃から250℃に加熱した。セル定数はインジウムを使用して決定し、温度較正はインジウムおよびスズを標準として使用して実施した。市販のソフトウェア(TA Universal Analysis 2000/Triosソフトウェア、TA Instruments)を使用して、実験データを分析した。
LCMS m/z = 209 (M
+ 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.82 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.56 (d, J
= 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H).
LCMS m/z = 225 (M
+ 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.83 (m, 2H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz,
1H), 8.26 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H).
LCMS m/z = 233 (M
+ 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.07 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H),
8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
ステップ4。トルエン(50mL)中のA3番(1当量)の溶液を、アルゴンガスを15分間吹き込んで発泡させることによって脱気し、次いで、Pd2dba3(0.03当量)、BINAP(0.06当量)およびCs2CO3(3当量)を溶液に添加し、続いてアミノアルコール(2当量)を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOACで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、DCM中0〜5%MeOHを使用することにより、シリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製した。収率:25〜45%。
カラム:CHIRALPAK IA、4.6mm×250、5μm;移動相:n−ヘキサン:EtOH(65:35)(X3では35:65、X2では70:30);流速:1mL/分;溶離液:EtOH。
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(1番;R=CH3)
LCMS m/z =289.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.63 (m, 1H),
7.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 8.26
(m, 2H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−[(3S)−3−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(2番;R=CH2CH3)
LCMS m/z = 303.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.61 - 1.86 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 12.6,
4.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 1H), 7.73 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 8.17 (d, J =
5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(3番;R=CH2CF3)
LCMS m/z = 357.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.72 - 3.02 (m, 2H), 3.72 - 3.87 (m, 1H), 4.94 - 5.06 (m, 1H), 7.76
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H),
8.28 - 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
6−[(3R)−1,1−ジオキシド−3−(2−フェニルエチル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(4番;R=CH2CH2C6H5)
LCMS m/z = 379.2
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.01 (br. s., 2H), 2.63 - 2.81 (m, 2H), 3.51 (br. s., 1H), 3.71 (d,
J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 7.51 (br. s., 1H),
7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.33 (m, 2H), 8.62
(d, J = 5.1 Hz, 1H).
6−[1−メチル−(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(5番、R=CH3、N−CH3)
K2CO3(2当量)およびMeI(2当量)を、DMF(3mL)中の1番(1当量)の溶液に0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、DCMおよびペンタンで細砕することによって精製して、純粋化合物を得た。
LCMS m/z = 303.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz,
1H) 3.77 (dd, J = 10.2, 6.44 Hz, 1H) 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 2.2
Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.31 (d, J =
9.1 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(6番;R=m−CF3−C6H5)
LCMS m/z = 419.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.41 (dd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H),
5.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.81 (dd, J
= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H).
6−[(3S)−3−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(7番;R=p−Cl−C6H5)
LCMS m/z = 385.6
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.06 (dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.41 -
7.52 (m, 4H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06
(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.56 (d, J =
5.8 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
LCMS m/z = 194.3
(M - H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 3.19 (s, 3H), 7.19 (s, 1H).
n−BuLi(10.2mL、ヘキサン中1M、10.2mmol)を、THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(1.7mL、10.2mmol)の溶液に−78℃で添加し、得られた混合物を、−78℃で10分間、次いで−5℃で30分間撹拌した。反応混合物を再度−78℃に冷却し、次いで、THF(10mL)中のB1番(1.0g、5.1mmol)の溶液を、この反応混合物に(反応混合物温度を−78℃に維持しながら)滴下添加し、撹拌を20分間続けた。THF(15mL)中の酸化プロピレン(0.47mL、6.7mmol)の溶液を、この反応混合物に−78℃で滴下添加し、撹拌を30分間続けた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、撹拌を16時間続けた。混合物を、氷冷飽和NH4Cl水溶液上に注いだ。得られた沈殿物を、水の添加によって溶解し、混合物を1N HClで酸性化してpH=3とした。水性層をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを、ジエチルエーテルを溶離液として使用するシリカゲル(230〜400メッシュ)上でのクロマトグラフィーにかけて、B2番を無色油(0.3g.25%)として取得した。Rf:0.3(Et2O)。
LCMS m/z = 252.1
(M - 1)
LCMS m/z = 250.1
(M - H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J =
6.9 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H).
GCMS m/z = 133.0
(M). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
2.34 (s, 3H), 3.18 - 3.29 (m, 4H).
GCMS m/z = 135.1
(M). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ
1.30 (d, J = 6 Hz, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.40 - 2.56 (m, 1H), 3.09 - 3.17
(m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H).
ラセミ体: LCMS m/z =
288.1 (M + H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H),
3.30 - 3.38 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J =
9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
8番の鏡像異性体:キラルHPLC純度: 99.38 %
(保持時間12.55分)
LCMS m/z = 287.9
(M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 1H),
3.51 - 3.55 (m, 1H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル
LCMS m/z = 287.9
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.08 - 2.27 (m, 1H), 2.67 - 2.74 (m, 1H),
3.49 - 3.59 (m, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (s, 1H),
7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 98.9% (保持時間20.42分)
LCMS m/z = 227.0
(M + H).
LCMS m/z = 305.0
(M + H).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29
(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1. 59 (s, 9H), 3.62 (m, 1 H), 4.19 (m, 1H), 4.26 (m, 1H),
7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J =
6.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
カラム:CHIRALPAK IC、250×30mm、5μm;移動相:n−ヘキサン/EtOH(60%/40%);流速:30mL/分。
9番の鏡像異性体: キラルHPLC純度: 98.60 % (保持時間10.93分)
6−[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル]ナフタレン−1−カルボニトリル(立体化学は任意に割り当てられたものである)
LCMS m/z = 286.0
(M - H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.13 - 3.25 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 12.5,
6.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.62 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H),
7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 99.1% (保持時間17.12分)
GCMS m/z = 117.1
(M). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ
1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.83 - 2.88 (m, 2H), 3.03 - 3.05 (m, 1H), 3.65 (s,
3H), 8.02 - 8.30 (br s, 3H).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.78
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.54 (m, 1H), 2.41 - 2.45 (m, 2H), 2.50 - 2.54 (m,
1H), 3.22 - 3.34 (m, 4H).
LCMS m/z = 242.0
(M + H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.87 - 1.99 (m, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H),
3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.38 - 3.42 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J
= 2.0, 1H), 7.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H),
7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.312 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 320.0
(M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.26 -
3.41 (m, 2H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.70
(d, J = 2.4, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 403.1
(M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 3.65 - 3.82 (m, 2H), 3.92 -
4.02 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 2H),
8.34 - 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 303.0
(M + H). Rf:0.3(石油エーテル中60% EtOAc)。
鏡像異性分離:D7番をキラル分離に供して、最終化合物10番(0.015mg)および11番(0.016mg)を取得した。
カラム:CHIRALPAK IA、4.6×250mm、5μm;移動相:n−ヘキサン/i−PrOH/DCM(60%/15%/15%);流速:0.8mL/分。
6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(10番;R=(R)−CH3)
LCMS m/z = 303.0
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H),
3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m,
1H, D2O交換で消失した), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 2H), 8.703 (d, J = 5.2 Hz, 1H).Rf:0.3(石油エーテル中60%EtOAc)。キラルHPLC純度: 98.2% (保持時間11.43分).
6−[(4S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(11番;R=(S)−CH3)
LCMS m/z = 301.0
(M - 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 3.13 - 3.22 (m, 1H),
3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.65 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m,
1H, D2O交換で消失した), 7.96 (dd, J = 9.2 Hz, J =
2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.2
Hz, 1H).Rf:0.3(石油エーテル中60%EtOAc)。キラルHPLC純度: 97.5% (保持時間12.81分).
6−{(3R)−1,1−ジオキシド−3−(3−フェニル)−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(12番;R=C6H5)
LCMS m/z = 365.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.39 - 3.57 (m, 2H), 3.67 - 3.81 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz,
1H), 4.14 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.48 (m, 5H), 8.02 (d, J = 9.37 Hz, 2H),
8.13 (br. s., 1H), 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−(4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(13番;R’=(gem−(CH3)2)
LCMS m/z = 317.0
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.10 (s, 6H), 3.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.92 (dd, J =
9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6
Hz, 1H).
6−(6,6−ジオキシド−6−チア−5,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−5−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(14番;R’=シクロプロピル)
LCMS m/z = 315.2
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H),
7.89 - 8.00 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 2H), 8.69 (d, J
= 5.6 Hz, 1H).
6−[(4R)−4−(3−メチルベンジル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(15番;R’=CH2−[m−CH3−C6H4])
LCMS m/z = 393.0
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3H), 2.58 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 3.63 - 3.81
(m, 2H), 6.98 - 7.11 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 1H),
7.93 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H),
8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のプロトンで積分できない).
6−[(4R)−6−エチル−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(16番;R’=CH3、N−C2H5)
LCMS m/z = 303.0
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (t, 3H), 1つのプロトンが DMSOピークに隠れている, 3.09 - 3.14 (m, 1H), 3.20 -
3.26 (m, 3H), 3.64 - 3.69 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05
(m, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 8.703 (m, 1H).
6−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(ラセミ混合物)
LCMS m/z = 303.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d,
J = 6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.94 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1H), 3.66 -
3.77 (m, 1H), 4.03 - 4.18 (m, 2H), 7.78 - 7.91 (m, 3H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 1H) (NHプロトンが交換している).
6−[(4S)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(18番;R’=(S)−p−CH3−C6H4)
LCMS m/z = 379.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.36 - 3.52 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83
(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.16 (m, 1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J
= 7.9 Hz, 2H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H),
8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
6−[(4R)−4−(4−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(19番;R’=(R)−p−CH3−C6H4])
LCMS m/z = 379.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.36 - 3.53 (m, 2H), 3.63 - 3.77 (m, 1H), 3.83 (d, J
= 11.0 Hz, 1H), 4.03 - 4.16 (m, 1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 8.0
Hz, 2H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H),
8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
6−[(4S)−4−(3−メチルフェニル)−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(20番;R’=(S)−C2H5)
LCMS m/z = 317.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.44 (m, 2H), 1.91 - 2.07 (m, 1H),
3.19 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.4, 10.3
Hz, 1H), 3.74 - 3.84 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
6−[(4S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)(21番;R’=(S)−m−CH3−C6H4)
LCMS m/z = 379.1
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.32 (s, 3H), 3.35 - 3.54 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.84 (d, J
= 10.7 Hz, 1H), 4.06 - 4.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m,
1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.96 - 8.05 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 -
8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−(1,1−ジオキシド−4−プロピル−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)イソキノリン−1−カルボニトリル(ラセミ混合物)(22番;R’=C3H7)
LCMS m/z = 331.2
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81 - 0.96 (m, 3H), 1.33 (br. s., 4H), 2.09 (br. s., 1H), 3.12 -
3.25 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 3.77 (d, J = 10.4
Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (s,
1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.36
(d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.11 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50
(br s, 3H).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.89
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m,
1H).
LCMS m/z = 227.9
(M + H); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H),
3.60 - 3.66 (m, 1H), 6.80 - 6.82 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H),
7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 225.9
(M + H).
6−{[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル(23番)
LCMS m/z = 296.3
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 4.11 - 4.15 (m, 1H),
6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz,1H),
7.44 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
GCMS m/z = 129.2;
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 1.33 (t,
J = 6.9 Hz, 3H), 2.70 - 2.92 (m, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H),
4.37 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1H).
GCMS m/z = 87.0
(M + H)
LCMS m/z = 240.1
(M + H).1H NMR (400 MHz, d6 - DMSO): δ 2.19 - 2.27 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 1H), 3.67 - 3.84 (m, 3H), 4.02
- 4.07 (m, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 1H), 5.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 238.1
(M + H).
最終標的24番。Rf:0.3(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 98.2%.
最終標的25番。Rf:0.4(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 99.0%.
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(2番)(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 308.0
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 - 2.50 (m, 1H), 2.91 - 2.97 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H),
4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.52 - 4.66 (m, 1H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 6.3 Hz, J = 3.0 Hz, 1H),
7.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]アゼチジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 308.0
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.32 - 2.50 (m, 1H), 2.85 - 2.30 (m, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 4.27
- 4.32 (m, 1H), 4.54 - 4.67 (m, 2H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H),
7.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.07
(s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.65-3.75 (m, 3H), 4.59 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H),
7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 356.1
(M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.002 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.94 (s,
3H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 4.24 - 4.29 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45
(dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 242.0
(M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.05 (s, 3H), 3.68 - 3.81 (m, 3H), 3.36 - 3.63 (m, 1H),
6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6
Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (q, 1H).
LCMS m/z = 240.0
(M + H).
26番。Rf:0.6(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 97.9%.
27番。Rf:0.6(石油エーテル中50%EtOAc)。キラルHPLC純度: 98.5%.
6−{メチル[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 310.1
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.40 -
4.45 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H),
7.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−{メチル[(2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル]アミノ}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 310.1
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.22 - 4.25 (m, 1H), 4.49 -
4.53 (m, 1H), 6.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2
Hz, 1H).
LCMS m/z = 281.9
(M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 - 1.89 (m, 3H), 2.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 15.3
Hz, 17.4 Hz, 1H), 3.16 (td, J = 12.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz,
1H), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz,
J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J
= 6.3 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
LCMS m/z = 296.0
(M + H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 - 1.61 (m, 1H), 1.71 - 1.89 (m, 3H), 2.24 (d, J = 12 Hz, 1H),
2.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.91 (d, J
= 11.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J
= 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.43
(d, J = 6.0 Hz, 1H).
LCMS m/z = 268.0
(M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.51 - 1.64 (m, 4H), 1.77 (d, J = 10.5, 1H), 1.94 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.48 - 3.66 (m, 2H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
4.22 (br s, 1H), 4.74 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1 Hz, 9.9 Hz, 1H),
7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.48
- 1.52 (m, 1H), 1.53 - 1.74 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H),
5.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J =
5.4, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H).
28番。Rf:0.5(石油エーテル中40%EtOAc)。キラルHPLC純度: (99.1%).
29番。Rf:0.5(石油エーテル中40%EtOAc)。キラルHPLC純度: (98.7%)
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.1
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.61 - 1.77 (m, 6H), 3.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z =
336.1(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.49 - 1.68 (m, 4H), 1.76 - 1.85 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz,
1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.55 -
4.60 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J =
2.1 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38
(d, J = 5.4 Hz, 1H).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.92
- 2.01 (m, 1H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.16 -
4.20 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).
LCMS m/z = 116.0
(M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.65 - 1.78 (m, 1H), 1.90 - 2.13 (m, 3H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.30
(d, 2H, J = 6 Hz), 3.46 - 3.56 (m, 1H), 7.59 (s, 1H).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.00
- 1.05 (m, 21H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 3H), 3.31 - 3.62 (m, 3H),
7.50 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.00
- 1.05 (m, 21H), 1.43 (s, 9H), 1.84 - 1.90 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 2.24 -
2.32 (m, 1H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 2.0, 10.0 Hz), 4.00 (dd,
1H, J = 3.2, 10.0 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 0.97
- 1.02 (m, 21H), 1.17 (s, 9H), 1.73 - 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.40 - 2.45
(m, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 3H), 6.52 - 6.54 (m, 1H).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.11
(d, J = 6 Hz, 3H), 1.39 (s, 9 H), 1.45 - 1.51 (m, 1H), 1.76 - 1.98 (m, 3H),
3.18 - 3.34 (m, 1H), 3.46 - 3.49 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H).
LCMS m/z = 116.1
(M + H) (遊離塩基). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):
δ 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.48 - 1.68 (m, 2H), 1.92 -
2.11 (m, 2H), 3.49 - 3.64 (m, 4H), 8.15 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H).
LCMS m/z = 268.4
(M + H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.72 - 1.79 (m, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 2H),
2.11 - 2.19 (m, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.58 - 3.63 (m, 1H), 3.93 - 4.03 (m,
2H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 9.2
Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.4
Hz, 1H).
LCMS m/z = 266.2
(M + H). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.66 - 1.68 (m, 1H), 2.16 -
2.26 (m, 3H), 4.20 - 4.22 (m, 1H), 4.52 - 4.55 (m, 1H), 6.89
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 8.00 (d J = 9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
6−{(2R,5R)−2−メチル−5−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル
LCMS m/z = 336.3
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.75 - 1.83 (m, 1H), 1.91 - 1.96 (m, 1H),
1.97 - 2.08 (m, 1H), 2.34 - 2.39 (m, 1H), 4.05 - 4.10 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m,
1H), 4.33 - 4.38 (m, 1H), 6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d,
J = 9.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 97.9 %.
6−{(2R,5R)−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.3
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 1.93 - 1.98 (m, 2H),
2.34 - 2.37 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m,
1H), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.3, 9.3
Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz,
1H).キラルHPLC純度: 99.2%.
GCMS m/z = 157.1
(M).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.65 -
1.78 (m, 1H); 1.96 - 2.15 (m, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.92 (br. s.,
1H); 7.58 (br. s., 1H).
LCMS m/z = 268.1
(M + H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.73 (m,
1H), 3.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6,
9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J =
5.6 Hz, 1H).
LCMS m/z = 266.1
(M + H).
6−{(5R)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.0
(M+1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 2.42 - 2.50 (m, 2H); 2.72 - 2.73 (m, 1H); 4.28 - 4.30 (m, 1H); 4.97
- 5.03 (m, 1H); 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 8.11 - 8.28 (m, 4H); 8.65 (d, J = 5.4
Hz, 1H).
LCMS m/z = 266.1
(M + H).
6−{(5S)−2−オキソ−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.0
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98 - 2.17 (m, 1H); 2.39 - 2.46 (m, 2H); 2.5 - 2.77 (m, 1H); 4.23
- 4.30 (m, 1H); 4.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 8.11 - 8.25
(m, 3H); 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
6−{(2R)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.90 - 2.10 (m, 2H); 2.18 - 2.43 (m, 2H); 3.43 - 3.53 (m, 1H); 3.57
- 3.65 (m, 1H); 4.32 (t, 2H); 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 3.6 Hz,
1H); 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 9.6 Hz,
1H); 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
6−{(2R)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.96 - 2.15 (m, 1H); 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.56 (t, J = 7.6
Hz, 1H); 4.05 - 4.15 (m, 1H); 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 6.4 Hz,
1H); 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 6.0 Hz,
1H); 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
6−{(2S)−2−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.05 (m, 4H); 3.29 - 3.30 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 4.07 - 4.09 (m,
1H); 4.34 (s, 1H); 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.0 Hz, 1H); 7.80
(d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
6−{(2S)−2−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 322.0
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 - 2.04 (m, 2H), 2.18 - 2.32 (m, 2H); 3.36 - 3.40 (m, 1H); 3.58
- 3.61 (m, 1H); 4.29 - 4.38 (m, 2H); 6.5 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 1.5
Hz, 1H); 7.40 - 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.06 (d, J
= 6.9 Hz; 1H); 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
LCMS m/z = 268.2
(M + 1).
6−{(2S,5S)−2−メチル−5−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル]ピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 336.2
(M + 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.79 - 1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 1H); 3.97 -
4.03 (m, 2 H); 4.29 - 4.26 (m, 1H); 6.64 (d, J = 6.3 Hz; 1H); 7.04 (d, J = 2.1
Hz; 1H); 7.56 (q, J = 9.0 Hz, 9.9 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 5.4 Hz; 1H); 7.98 (d, J
= 9 Hz; 1H); 8.36 (d, J = 5.4 Hz; 1H).
6−{(2R,5R)−2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−5−メチルピロリジン−1−イル}イソキノリン−1−カルボニトリル(任意に割り当てられた立体化学)
LCMS m/z = 282.1
(M + 1). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.17 - 1.83 (m,
2H); 2.01 - 2.07 (m, 1H); 2.07 - 2.27 (m, 1H); 3.82 - 3.85 (m, 1H); 3.97 - 4.04
(m, 2H); 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 6.9 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.82
(d, J = 5.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
(実施例40)
6−((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イルアミノ)−1−ナフトニトリル
(実施例41)
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例42)
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例43)
6−(メチル((2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル
(実施例44)
6−(メチル((2R,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−1−ナフトニトリル
(実施例45)
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例46)
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例47)
6−((2R,5R)−2−メチル−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例48)
6−((2R,5R)−2−((R)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例49)
6−((R)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例50)
6−((S)−2−オキソ−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例51)
6−((R)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例52)
6−((R)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例53)
6−((S)−2−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例54)
6−((S)−2−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例55)
6−((2S,5S)−2−メチル−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
(実施例56)
6−((2R,5R)−2−((S)−1−ヒドロキシエチル)−5−メチルピロリジン−1−イル)−1−ナフトニトリル
機械的撹拌子、還流冷却器、および加熱マントル付き熱電対を備えた2Lの三口丸底フラスコに、2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(10mL/g、8.15モル、817mL、702g)、続いて、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(0.04当量(モル濃度)、14.0mmol、8.74g)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd2(dba)3)(0.04当量(モル濃度)、14.0mmol、8.07g)を入れた。真空を引き、窒素で3回充填することによって混合物を脱気し、次いで、75℃に15分間加熱し、周囲温度に冷却した。別個のフラスコ内、(S)−3−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(1.60当量、561mmol、50.0g、例えば、1983年9月21日に公開されたEP−A−0,089,139において開示されている通りの文献の方法を使用して調製したもの)を2−メチルテトラヒドロフラン(5mL/g、4.08モル、409mL、351g)に溶解し、真空を引き、窒素で3回充填することによって脱気した。触媒を含有するポットに、6−(ブロモイソキノリン−1−カルボニトリル)(1.00当量、351mmol、81.75g)および炭酸セシウム(1.6当量(モル濃度)、561mmol、185g)を一度に、続いて、添加漏斗を介してアミノアルコールの溶液を添加した。真空を引き、窒素で3回充填することによって、反応混合物を再度脱気した。反応物を70℃に3時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。フラスコの内容物を、3回の100mL分量の2−メチルテトラヒドロフランですすぎ落とした。濾液を、窒素下、熱電対および機械的撹拌子を備えた2Lの丸底フラスコに移した。シリカゲル(Silicylate SiliaMet(登録商標)チオール)(0.4g/g−純度−LR、544mmol、32.7g)を投入し、フラスコを40℃で終夜撹拌した。翌朝、反応物を30℃未満に冷却し、再度セライトに通して濾過した。パッドを100mLの2−メチルテトラヒドロフランで(または濾液中に黄色が持続しなくなるまで)洗浄した。濾液を、磁気撹拌子、蒸留ヘッド(冷却器および受け入れフラスコ付き)および熱電対を備えた3Lの丸底フラスコに入れた。混合物を60℃に加熱し、真空(約450〜500mbar)下に置いて、合計1.3Lの2−メチルテトラヒドロフランを蒸留(distil)した。500mLのトルエンを添加して、所望生成物を沈殿させた。加熱マントルを除去し、反応物を周囲温度に到達させた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、固体を、焼結ガラス漏斗上での真空濾過によって収集した。ケーキを、真空下、漏斗上で終夜乾燥させた。翌朝、固体を琥珀色のボトルに移し、秤量した(71.9g、298mmol)。生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
温度プローブおよびオーバーヘッド撹拌を備えた1Lの反応器に、実施例1の生成物(20.0g、1.00当量、82.9mmol)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(30mL/g−純度−LR、5.98モル、600mL、515g)を添加した。反応混合物を40℃に穏やかに加熱して、部分溶解性を実現した。反応物を0℃に冷却した。反応物が0℃に到達したら、メタンスルホニルクロリド(MsCl)(1.4当量(モル濃度)、116mmol、8.98mL、13.3g)を一度に添加し、続いて直ちに、トリエチルアミン(TEA)(1.4当量(モル濃度)、116mmol、16.2mL、11.7g)を、シリンジを介して15分間かけて滴下添加した。反応混合物を、0℃で30分間さらに撹拌し、次いで、23℃に60分間加温した。次いで、生成物(26.47g、1.00当量、82.88mmol、26.47g、100%想定収率)を、精製することなくスルホニル化反応に使用した。
0℃の2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(1M、1.16モル、116mL、99.6g)中のt−ブチルアルコール(t−BuOH)(1当量(モル濃度)、116mmol、11.0mL、8.60g)の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル(116mmol、1.00当量、10.1mL、16.4g)を滴下添加した。均一溶液を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、スルホニル化反応において直接使用した。
2−メチルテトラヒドロフラン中の実施例3の生成物(1.4当量(モル濃度)、116mmol、116g)の予め調製した溶液を、実施例2の生成物の懸濁液(1.00当量、82.89mmol、26.5g)に0℃で添加した。混合物を周囲温度に30分間かけて加温した。HPLC分析は、反応が完了したことを明らかにした。反応物を、10%炭酸ナトリウム溶液(2当量(モル濃度)、165mmol、101mL、117g)および水(塩を溶解するため)(5L/kg、7.35モル、132mL、132g)でクエンチした。最上の有機層を除去し、フィルター上の炭素のプラグ(Darco G60)(0.5g/g)に通過させた。色の有意な改善(暗橙色から黄色)が観察された。溶液を合計10体積に濃縮し、精製することなく次のステップにおいて使用した。
2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)(10mL/g、4.12モル、413mL、355g)中の実施例4の生成物(1.00当量、82.9mmol、41.3g)の溶液を、オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた1Lの反応器に入れた。次に、炭酸カリウム(K2CO3)(325メッシュ)(6当量(モル濃度)、497mmol、69.4g)および水(0.0L/100−g−バルク−LR、459mmol、8.26mL、8.26g)を添加し、混合物を40℃(ジャケット温度)に加熱し、終夜撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水(4L/kg−純度−LR、9.17モル、165mL、165g)を添加した。二相反応物を23℃で1時間撹拌した。水性層を抽出し、除去した。有機層を、使い捨てフィルター内の炭素のプラグ(Darco G60)(0.5g/g−純度−LR、20.7g)に通過させた。2−メチルテトラヒドロフラン溶液を、1%以下の2−メチルテトラヒドロフランへの一定の揮散および置き換え(strip−and−replace)蒸留を介して、トルエンの10体積溶液に切り替えた。反応生成物のトルエン溶液(1.00当量、82.9mmol、33.4g、100%想定収率)を、さらに精製することなく次のステップにおいてそのまま使用した。
窒素下、オーバーヘッド撹拌および温度プローブを備えた1Lの反応器に、実施例5の生成物(1.00当量、78.7mmol、33.4g)を、トルエン中溶液(10mL/g−純度−LR、3.00モル、317mL、276g)として添加した。次に、トリフルオロ酢酸(TFA)(10当量(モル濃度)、787mmol、59.5mL、89.8g)を、反応物に、内部温度を30℃未満に保ちながら、1時間かけて添加した。暗赤色混合物を1時間撹拌した。反応物を、炭酸ナトリウム(5当量(モル濃度)、394mmol、240mL、278g)の添加によって23℃でクエンチした。反応物を、1時間かけてゆっくりクエンチして、生成物のTFA塩を形成した。投入が完了したら、混合物を0℃に冷却し、1時間保持し、濾過した。翌朝、固体生成物(その遊離塩基形態の6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル)を秤量し(0.89当量、70.0mmol、21.2g、89.0%収率)、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(形態(1))遊離塩基は、次の通りに調製した。
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリルの粉末X線回折パターンを、Cu放射線源を備えたBruker AXS D8 ADVANCE回折装置を使用して収集し、次いで、上記に示したように処理した。結果を図1に示し、以下の表1にまとめる。
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(形態(1))のラマンスペクトルは、1064nm Nd:YVO4レーザーおよび液体窒素冷却ゲルマニウム検出器を備えた、FT−IRベンチに接続されているNicolet NXR FT−ラマンアクセサリーを使用し、上記に示した実験詳細およびデータ処理詳細に従って収集した。結果を図2に示し、以下の表2にまとめる。
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(形態(1))の固体NMR(ssNMR)スペクトルは、Varian VNMR 400MHz(1H周波数)NMR分光計内に位置付けられたVarian 4mm CPMASプローブを使用し、上記に示した実験詳細およびデータ処理詳細に従って、25℃で収集した。結果を図3に示し、以下の表3にまとめる。
即時放出錠剤
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(形態(1))を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、3つの異なる強度の活性成分(A)を使用して、調製することができる。
即時放出錠剤製剤
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(形態(1))を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、3つの異なる強度の活性成分(A)を使用して、調製することができる。
即時放出錠剤製剤
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、形態(1)を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、3つの異なる強度の活性成分(A)を使用して、調製することができる。
即時放出錠剤製剤
結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、形態(1)を含む即時放出錠剤製剤は、示されている通りに調製することができる。錠剤は、3つの異なる強度の活性成分(A)を使用して、調製することができる。
CV−1細胞(American Tissue Culture Collectionカタログ番号CCL−70)を成長培地において拡大し、T225cm2フラスコ内、pcDNA3発現ベクター中の完全長ヒトアンドロゲン受容体(AR)cDNAおよびpGL3ベクター中のヒトアンドロゲン応答要素(ARE)−ルシフェラーゼcDNA(いずれもInvitrogen製)を一過性にトランスフェクトした。1:3の比のDNA(μg)およびリポフェクタミン(μl)を、総体積55mLの基本培地中の細胞とともに4時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理によって回収し、430万細胞/mLの濃度で再度凍結した(−150℃クリオメッド(cryomed))。
EC50(半数有効濃度)を濃度系列プロットから算出し、これにより、シグモイド曲線を発生させた。Xlfitソフトウェアを使用して、%効果対濃度の最良あてはめをプロットし、EC50を算出した。このプロトコールを使用して、以下の表で説明されている結果を、表題化合物1〜39について発生させた。取得されたEC50値は、本明細書において定義されている通りの式1、式2および式3の化合物が、SARMによって影響される多くの疾患における重要な特色である、アンドロゲン性受容体をモジュレートするのに活性を有することを示唆している。
成長培地−DMEM/高グルコース−10%FBS:500mlのフェノールレッドDMEM/高グルコース(Gibco、Grand Island NY、カタログ番号10569−010)、10%非加熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)(Atlanta Biologicals、Norcross GA、カタログ番号S−12450)、1%非必須アミノ酸(Gibco、カタログ番号11140−050)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140−122)
基本培地−フェノールレッドフリーDMEM/高グルコース(Gibco、カタログ番号31053−028)+1%ピルビン酸Na(Gibco、カタログ番号11360−070)、1%非必須アミノ酸(Gibco、カタログ番号11140−050)、1%GlutaMAX−I(Gibco、カタログ番号35050−061)
再懸濁培地−基本培地+1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140−122)
アッセイ培地−基本培地+5%チャコールストリップFBS(HyClone、Logan Utah、カタログ番号SH30068)+1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号15140−122)
細胞溶解試薬−Promega、カタログ番号PAE1531
ルシフェラーゼ試薬−Promega、カタログ番号PAE1483
Claims (23)
- (補正)
対象において障害または状態を治療するおよび/または予防するための方法であって、前記障害または状態が、良性前立腺肥大症、がんに関連する悪液質、がん、性機能亢進症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害/妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または男性生殖器疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性/遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択され、前記対象に、有効量の、式1、式2もしくは式3の化合物、
- 前記障害または状態が、良性前立腺肥大症、がんに関連する悪液質、がん、性機能亢進症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害/妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または男性生殖器疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性/遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式1の化合物について、R1およびR2が、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、R3およびR4が、いずれも水素である、請求項1または請求項2に記載の方法。
- R1およびR2が、独立に、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項1から3に記載の方法。
- 式2の化合物について、Qが、−−(CH2)q−−、−−(CHRs)q−−または−(CRsRt)q−−であり、RsおよびRtが、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、qが、1または2である、請求項1または請求項2に記載の方法。
- Qが−CO−−である、請求項5に記載の方法。
- 式3の化合物について、XおよびYが、独立に、−CH2−−、−CHRa−−または−CRaRb−−であり、RaおよびRbが、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項1または請求項2に記載の方法。
- XおよびYが、独立に、−CH2−−、−CHRa−−または−CRaRb−−であり、ここで、RaおよびRbは、独立に、メチル、エチルである、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が、6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩である、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記化合物が、結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(形態(1))である、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 式1、2もしくは3の化合物:
XおよびYは、独立に、−CH2−−、−CHRa−−または−CRaRb−−であり、ここで、RaおよびRbは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、RaおよびRbは、一緒に、−−(CH2)j−−、−−(CHRc)j−−または−(CRcRd)j−−を含む鎖を形成し、ここで、RcおよびRdは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、jは、2、3、4または5であり、
Zは、−CRe−−または−N−−であり、ここで、Reは、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
R1は、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
R2は、独立に、水素またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
R3およびR4は、独立に、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
R5およびR6は、独立に、水素またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、R5およびR6は、一緒に、−−(CH2)k−−、−−(CHR7)k−−または−(CR7aR7b)k−−を含む鎖を形成し、ここで、R7、R7aおよびR7bは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、ここで、kは、2、3、4または5であり、
R8は、水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、1、2もしくは3個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、R1およびR8は、一緒に、−−(CH2)m−−、−−(CHRf)m−−または−(CRfRg)m−−を含む鎖を形成し、ここで、RfおよびRgは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、mは、2、3、4または5であり、
R9およびR10は、独立に、水素またはC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、R9およびR10は、一緒に、−−(CH2)p−−、−−(CHRh)p−−または−(CRhRi)p−−を含む鎖を形成し、ここで、RhおよびRiは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、pは、2、3、4または5であり、
Qは、−−CO−−、−−(CH2)q−−、−−(CHRs)q−−または−(CRsRt)q−−であり、ここで、RsおよびRtは、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、qは、0、1、2または3であり、nは、0、1、2、3、4または5である]、または
薬学的に許容できるその塩と、第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せ。 - 式1の化合物について、R1およびR2が、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、R3およびR4が、いずれも水素である、請求項11に記載の組合せ。
- R1およびR2が、独立に、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項12に記載の組合せ。
- 式2の化合物について、Qが、−−(CH2)q−−、−−(CHRs)q−−または−(CRsRt)q−−であり、RsおよびRtが、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、qが、1または2である、請求項11に記載の組合せ。
- Qが−CO−−である、請求項14に記載の組合せ。
- 式3の化合物について、XおよびYが、独立に、−CH2−−、−CHRa−−または−CRaRb−−であり、RaおよびRbが、独立に、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールである、請求項11に記載の組合せ。
- XおよびYが、独立に、−CH2−−、−CHRa−−または−CRaRb−−であり、ここで、RaおよびRbは、独立に、メチル、エチルである、請求項16に記載の組合せ。
- 6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩を含む、請求項11に記載の組合せ。
- 結晶性6−[(4R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル]イソキノリン−1−カルボニトリル(形態(1))を含む、請求項11に記載の組合せ。
- 前記第二の薬学的に活性な成分が、いずれも本明細書において記述されている通りの、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、SERM、カルシトニン、カテプシンK阻害剤、アルファ.v.ベータ3インテグリン受容体アンタゴニスト、液胞型ATPアーゼ阻害剤、VEGFのアンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、骨同化剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−.ガンマ.(PPAR.ガンマ)の活性化剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質(BMP)、BMPアンタゴニズムの阻害剤、線維芽細胞成長因子、ビタミンDおよびその誘導体、ビタミンKおよびその誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム塩、フッ化物塩、抗ムスカリン剤ならびにアルファ2デルタ剤、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される、請求項11から19のいずれか一項に記載の組合せ。
- 式1、式2もしくは式3の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、請求項11から30のいずれか一項に記載の第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せ、および薬学的に許容できる担体または添加剤を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象において、アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするための方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の、式1、式2もしくは式3の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、請求項11から21のいずれか一項に記載の第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せと接触させ、それにより、前記アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするステップを含む、方法。
- 対象において障害または状態を治療するための方法であって、前記障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、良性前立腺肥大症、筋骨格機能障害、悪液質、がんに関連する悪液質、がん、衰弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、性機能亢進症、筋力および/または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを包含するサルコペニア、対象において器用さおよび動きを改善する方法、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、月経困難症、ディスパームトジェニック不妊症、筋肉消耗、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、ホルモン障害/妨害または不均衡、アンドロゲン枯渇療法、中枢神経系の損傷、脱毛、感染症、消化器系疾患、泌尿器または男性生殖器疾患、皮膚科障害、内分泌障害、血液またはリンパ管障害、先天性/遺伝性または新生児疾患、結合組織疾患、代謝性疾患、環境由来の障害、行動機構、精神障害、認知障害、肝疾患、腎疾患および糖尿病性腎症ならびに腹圧性尿失禁から選択され、前記対象に、有効量の、式1、式2もしくは式3の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、請求項11から21に記載の第二の薬学的に活性な成分、または薬学的に許容できるその塩との組合せを投与し、それにより、前記疾患または状態を治療するステップを含む、方法。
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