JP2017515510A - 即時プリント可能な細胞及び一体化されたデバイス - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2014年5月12日に出願された米国仮特許出願第61/992,184号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
[背景技術]
再生医学は臨床において有望であることが示されているが、研究者が実験及び臨床試験を遂行することができる細胞材料の費用及び利用可能性は、当分野を後退させている。高品質及び低費用で製造され、製品開発及び製造の取り組みを加速するような量及びフォーマットで基礎から応用におよぶ研究者及び装置製造者へ配達される、標準化された初代細胞についての高い必要性がある。組織操作への適用(バイオプリンティング等)のための十分な保管期間を有する細胞のフォーマットについての必要性もある。特に、即時使用可能で安定したフォーマットにおける間充織幹細胞(MSC)が、組織操作及び細胞療法への適用のために必要とされる。
いくつかの実施形態において、容器またはカートリッジは、細胞及び生体材料が、必要な場合には無菌条件を維持しながら容器またはカートリッジから出されることを可能にする滅菌されたポートまたはチューブを有する。
hMSCは培養、増幅、及び冷凍保存することができる。細胞を融解した場合、それらはプラスチックへ接着し、分裂し、数が増加し、治療法に関連する生物学的機能(血管新生性サイトカインを分泌すること、及びインターフェロンガンマのような炎症分子により刺激された場合に免疫修飾酵素をアップレギュレートすること、ならびに多能性三系譜分化が含まれる)を有することができる。
hBM−MSC(RoosterBio、Frederick、MD、パート番号MSC001)を融解し、RoosterBio増殖培地中でT225フラスコの中へプレーティングし、80〜90%の密集度まで4〜5日間培養するか、または、融解後に増殖培地(RoosterBio)中でAggrewell 400Exプレート(Stem Cell Technologies)の中へ直接播種した。凝集体形成の前の細胞増幅のために、細胞を3000細胞/cm2で播種し、採取のための準備ができるまで37℃のインキュベーター中でインキュベーションする。細胞をTrypLE(Thermo Fisher)により採取し、1凝集体あたり1000細胞の密度でRoosterBio増殖培地中でAggrewell 400Exの中へプレーティングした。Aggrewellは、製造者の説明書に従って使用前にリンス溶液により一旦リンスした。リンス溶液を吸引し、単一細胞を各々のミクロウェルの中へ一滴ずつ播種して均一な細胞分布を保証した。一晩で、hMSCは融合し、37℃のインキュベーションで各々のミクロウェル中で多細胞凝集体(agg)を形成した(図6A)。凝集体を増殖培地によるリンスによってウェルから収集し、50mlのコニカルチューブの中へ移した。濃縮された凝集体(図6B)は、凝集体を重力によってチューブの底部に沈降させた後に、チューブ中の増殖培地を吸引することによって得た。実験の実行または臨床サイズ片の組織の生成に、1凝集体あたり1000〜100,000細胞で100,000〜1,000,000の凝集体が要求されることが一般的である。
細胞カプセル化のために、単一細胞のhMSCまたは新たに収集したhMSC凝集体を、Ca2+またはMg2+不含有DPBS中で溶解した2%のアルギン酸塩(FMC BioPolymer)中で懸濁した。細胞を、6.6mg/mlのCalCl2溶液の中へニードルにより一滴ずつ押出して、球状のビーズを形成するか、またはペトリディッシュ上のカスタムの形へと押出し、その後に、CaCl2溶液中に沈めて構築物の架橋を可能にした。CaCl2溶液を吸引し、増殖培地により置き換え、その後に、細胞のための37℃のインキュベーター中で構築物をインキュベーションして成熟させる。アルギン酸ゲル内で高度に生存能力のある凝集体を示すカプセル化MSCを、2μMのカルセイン−AM/DPBSにより染色し、蛍光顕微鏡により画像化した(図10B)。これらの凝集体は培養で5日後にゲル中で融合する能力も維持した(図10C)。
MSC凝集体は、プリントの容易性に加えて、凝集させた場合により高い機会の細胞生存に起因して、バイオプリンティングのために魅力的な立体配置である。高度に生存能力のあるhMSC凝集体は、Aggrewell(商標)プレートを使用して一貫して生成できることが示される。これらの凝集体は、ともに融合する能力及び増殖させる表面の上に付着する能力を有し、両者は代謝的に活性のある細胞の鍵となる機能的なパラメーターである。凝集体融合は、新たに収集された凝集体については、早ければ37℃の培地中で数時間のインキュベーション後に観察された。
凝集体を生体保存でき、それでもなお重要な機能を保持することを実証することがこの実施例の目標である。本明細書において、凝集体は、細胞培養培地(RoosterBioパート番号KT−001)、細胞療法のために臨床的に最も基準となる保管溶液、正常な生理食塩+4%のHSA(BioMed Supply)、及びHypothermosol(Biolife Solutions)中で非凍結フォーマットで保存された後に、試験された。非凍結保管で数日または冷凍保存フォーマットで数週間〜数年にわたってMSC凝集体機能を保存する能力は、将来、この技術の商業化及び使用容易性の中心となり、即時使用可能なフォーマットでMSC凝集体を購入することができれば、研究者及び製品開発者は数週間もの時間を短縮するだろう。
hBM−MSC(RoosterBio、Frederick、MD、パート番号MSC001)を融解し、RoosterBio(商標)増殖培地(RoosterBio Inc.)中でT225フラスコの中へプレーティングし、80〜90%の密集度まで4〜5日間培養するか、または、融解後にRoosterBio(商標)増殖培地(RoosterBio Inc.)中でAggrewell(商標)400Exプレート(Stem Cell Technologies)の中へ直接播種した。凝集体形成の前の細胞増幅のために、細胞を3,000細胞/cm2で播種し、採取のための準備ができるまで37℃のインキュベーター中でインキュベーションした。細胞をTrypLEにより採取し、1凝集体あたり1,000細胞の密度でRoosterBio(商標)増殖培地中でAggrewell(商標)400Exの中へプレーティングした。Aggrewell(商標)は、製造者の説明書に従って使用前にリンス溶液により一旦リンスした。リンス溶液を吸引し、単一細胞を各々のミクロウェルの中へ一滴ずつ播種して均一な細胞分布を保証した。一晩で、hMSCは融合し、37℃のインキュベーションで各々のミクロウェル中で多細胞凝集体を形成した(図6A)。凝集体を増殖培地によるリンスによってウェルから収集し、50mlのコニカルチューブの中へ移した。濃縮された凝集体(図6B)は、凝集体を重力によってチューブの底部に沈降させた後に、チューブ中の増殖培地を吸引することによって得た。
研究の3または7日目に、異なる条件からの凝集体を収集し、PBSにより1回リンスし、250の凝集体(または250,000細胞)を再懸濁し、10ng/mlのIFN−γありまたはなしで2%のFBS/基礎培地中で12ウェルプレートの各々のウェルの中へ播種した。追加の凝集体を収集し、非接着性48ウェルプレートの上にプレーティングして自発的融合を可能にした。24時間(図11)及び6日(図12)のインキュベーション後に、組織培養用プレート上に接着した細胞、または非接着性表面上で浮遊しながら融合した細胞の両者の画像を撮った。接着培養上の培地を、IDO及びサイトカイン分泌アッセイのために15mlの遠心分離チューブの中へ収集した。組織培養用プレート上にプレーティングされた凝集体を、250μlのトリプシン/EDTAにより処理し、10〜15分間ごとにピペッティングによって45分間混合して凝集体から細胞を放出した。解離細胞を全生存細胞カウントのためにNucleoCounter(登録商標)により数えた。
結果及び考察:
バイオプリンティングへの適用は、細胞がプリントの前に高度に生存能力のあるままであることを要求するので、細胞の生存率及び機能性に影響せずに、ある期間(1〜7日)の間低温条件において凝集体を保存できることが好ましい。図11〜13は、hypothermosol溶液、増殖培地、または4%のHSAを備えた生理食塩水中での3または7日の保管後に、凝集体が(A)融合または(B)付着する能力を示す。類似した程度の融合及び接着が、hypothermosol及び増殖培地の両方中で保存された凝集体において観察されたが、4%のHSA/生理食塩水中で調合された凝集体は、浮遊した緩い凝集体構造によって示されるように生存していなかった。培養において6日後に(図12)、TCプレート上に接着した凝集体は密集するまでプレート中で増殖し続け、細胞が代謝的に活性のあるままであったことを実証した。
hMSC凝集体(1000細胞/凝集体)を、Aggrewell(商標)400EXにより上記のように調製した。新たに収集された凝集体を、1〜5M細胞/mlでCryoStor(登録商標)5(Biolife Solutions)中で再構成した。凝集体をCoolCell(登録商標)速度制御凍結デバイス(Biocision)中で一晩凍結し、保管のために気相液体窒素の中へ移した。少なくとも7日間の冷凍保存後に、MSC凝集体の2つのバイアルを2%のFBS/基礎培地の中へ融解し、凝集体融合、細胞接着、ならびにIDO及びサイトカイン機能アッセイ(上記のような)についての試験のために組織培養用プレートまたは非接着性プレートの上に播種した。
融解に際して、hMSC凝集体はともに融合する能力を維持することができ(図16A)、個々の細胞は組織培養用プラスチックへ付着することができ、凝集体の外に増殖する(図16B及び16C)。更に、hMSC凝集体は、誘導可能なIDO発現する能力(図17)に加えて、血管新生性サイトカインを分泌する能力(図18)を維持した。凍結凝集体を組立てて環等の肉眼で見える形を形成することができ(図19A及び19B)、H&E染色(図19C)から、冷凍保存された融合凝集体から形成された健康な肉眼で見える組織が実証される。
これはhMSC凝集体を冷凍保存できることを実証する最初の例である。更に、hMSC凝集体の重要な機能は冷凍保存後に維持され、それらには、個々の細胞がTCプラスチックの上で凝集体の外に増殖する能力、凝集体がより大きな肉眼で見える組織へと融合する能力、及びサイトカインを分泌し、誘導可能なIDO活性を維持する細胞の能力が含まれる。この新しい冷凍保存された組成物の利益は実践性であり、その場合、冷凍保存された産物フォーマットは、新鮮な凝集体の作製に要求される複雑で長い調製工程に比較して、凝集体細胞の在庫があるオン・デマンドの供給をもたらす。凝集体を必要に応じて融解及び使用することへの柔軟性は、図20Aのプロセスフロー図解中で示されるように、研究者または臨床医の数か月間〜数週間の細胞培養時間を節約する。現行GMP製造設備へ移された場合、節約した時間の量は何万ドルへと換算される(図20B)。
バイオインクは、保管の間に均一の懸濁物中で単一細胞または凝集体のいずれかを懸濁して、細胞がかたまることを防止し、細胞濃度の均一性を維持するように、生体適合性ハイドロゲルマトリックスと細胞からなる必要がある。高粘度の高M及び高Gアルギン酸塩を、低粘度のアルギン酸塩を含めて、2つの異なるカルシウム源(CaCl2及びCaSO4)に対して試験した。ハイドロゲルマトリックス中のカルシウムの量は、ハイドロゲルの架橋度、したがって、プリントされた構築物の構造及び全体性を規定することができた。この研究において、十分にゲル化して細胞を製剤化することを可能にする量のCaSO4を、使用者がゲル化前に溶液を操作及び混合するのに合理的な「時間ウィンドウ」を可能にする、緩慢な放出作用に基づいて、最も良好なプリント適性のためにタイトレーションした。本明細書において、中〜高粘度の高Gアルギン酸塩を使用して、良好な「プリント適性」、すなわち「半固体」構造を維持する能力(ノズルから外への押出しの容易性、その場で形を保持するのに十分なゲルの濃密さであるが、固すぎずに砕けることによって特徴づけられる)及び粘着性(それは多層の形の構築のために、それ自体の上にゲルが粘着し一体化する能力である)を備えたバイオインクを、作製できることを示す。適切な製剤は、凝集体が保管の間に均一な溶液中でとどまって、プリントヘッドを塞ぎ得る沈降及びかたまりを回避すること(図22)も可能にするだろう。最終的に、プリント後のCaCl2洗浄処理は形を強化し、細胞を成熟させるながら、構造の保存を可能にする。
高G(protanal)または高M(Sigmaからのmanugel及びアルギン酸ナトリウム)との、2〜8%の中粘度(Sigma Aldrich)または高粘度(FMC Biopolymer)アルギン酸塩を、Ca2+またはMg2+不含有DPBS中で調製した。25mg/mlのCaSO4をDPBS中で調製し、適切な稠度へアルギン酸塩をゲル化するために使用した。アルギン酸塩の異なる体積を使用し、すなわち10%v/v/、5%v/vまたは2.5%v/vの異なるアルギン酸塩タイプを試験し、ゲルを一晩インキュベーションして「ゲル化」及び「プリント適性」の程度を決定した。
低粘度アルギン酸塩は、8%までのアルギン酸塩濃度で均一な構造を部分的にゲル化するほどはよく架橋しなかった。中/高粘度アルギン酸塩(Manugel、高Mアルギン酸塩、及びProtanal、高Gアルギン酸塩が本明細書において使用される)はより適切であり、良好なプリント可能な製剤を作製することが示される。塩化カルシウムは二価陽イオン源として最適ではなく、したがって、硫酸カルシウムを使用してより緩慢に混合物の中へカルシウムを放出し、より均一なハイドロゲルを生成した。高Gアルギン酸塩中のより高いレベルの硫酸カルシウムは、シリンジニードルアセンブリーから押出された場合に砕けるような非常に剛性のゲルをもたらした。中間レベルの硫酸カルシウム(2%のprotanal中で混合して1.25mg/mL)は理想的であり、アルギン酸塩に、滑らかな射出稠度、新しく射出されたアルギン酸塩が以前に押出された材料へ接着して(粘着性)3D構造を形成する場合に多層を構築する能力を与えた。低レベルの硫酸カルシウムはアルギン酸塩をゲル化するのには十分ではなく、それはまだ流動性で、プリントのために理想ではなかった(図21)。
いくつかの事例において、バイオインクは輸送前に細胞と共にゲル化され(図25)、その結果、顧客は上記のプロセスをすべてスキップし3Dプリンターの中へバイオインク含有カートリッジを挿入し、直接プリントし(即時使用可能)、かなりの時間を節約できる。
材料及び方法
BioInk Aの調製
20mlのhypothermosol中で0.4gのprotanal(高Gアルギン酸塩)を持続的に撹拌しながら希釈することによって、hypothermosol(BioLife Solutions)中の2%のアルギン酸塩を調製した。MSC凝集体を2mlのアルギン酸塩溶液の中に混合し、10%の25mg/mlのCaSO4をシリンジを使用して添加及び混合して、部分的なゲル化を可能にした。シリンジをパラフィルムにより密封し、試験のための準備ができるまで暗所中の4℃で保存する。
hypothermosol及びコラーゲンとのアルギン酸塩バイオインクのために、3mg/mlのコラーゲン(Collagen Solutions Inc.)を製造者の説明書に従って調製し、1容のバッファー溶液を氷上の9容のコラーゲン溶液の中へ添加し、よく混合した。コラーゲン及びアルギン酸塩による凝集体の取り込みのために、MSC凝集体を1mlの3mg/mlのコラーゲン溶液へ添加し、その後に、2%のアルギン酸塩の等体積と混合した。一旦溶液がよく混合されたならば、10%v/vの25mg/mlのCaSO4をシリンジにより添加しよく混合して、バイオインク溶液を部分的にゲル化した。同様に、シリンジをパラフィルムにより密封し、試験のための準備ができるまで暗所中の4℃で保存した。
Claims (31)
- 細胞が平均で1凝集体あたり少なくとも1,000細胞を含有する凝集体へと形成され、該細胞凝集体が−60℃で少なくとも6か月間保存された後に少なくとも70%の細胞生存率を有する、冷凍保存剤中の凍結細胞を含む組成物。
- 前記凝集体のうちの少なくとも70%が、−60℃で少なくとも6か月間保存された後に融合する能力を保持する、請求項1に記載の組成物。
- 前記凝集体が20%未満の平均直径変動を組成物内で有する、請求項1または2のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記冷凍保存剤がジメチルスルホキシド(DMSO)を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が間充織幹細胞を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞が平均で1凝集体あたり少なくとも1,000細胞を含有する凝集体へと形成され、該細胞凝集体が4℃で少なくとも7日間保存された後に少なくとも70%の細胞生存率を有し融合する能力を保持する、生体保存剤中の細胞を含む組成物。
- 前記凝集体のうちの少なくとも70%が、4℃で少なくとも7日間保存された後に融合する能力を保持する、請求項6に記載の組成物。
- 前記凝集体が20%未満の平均直径変動を組成物内で有する、請求項6または7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生体保存剤がHypoThermosol(登録商標)を含む、請求項6〜8のいずれか一項の組成物。
- 前記細胞が間充織幹細胞を含む、請求項6〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞が1ミリリットルあたり少なくとも100万の細胞の平均細胞密度であり、粘性のあるマトリックスが少なくとも10%未満の細胞密度変動を48時間維持するのに効果的な粘度を有し、該細胞が4℃で少なくとも7日間保存された後に少なくとも70%の細胞生存率を有する、粘性のあるマトリックス中で懸濁された細胞を含む組成物。
- 細胞が平均で1凝集体あたり少なくとも1,000細胞を含有する凝集体へと形成され、該凝集体が4℃で少なくとも7日間保存された後に融合する能力を保持する、請求項11に記載の組成物。
- 前記凝集体が10%未満の平均直径変動を組成物内で有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記組成物が、生体保存剤、冷凍保存剤またはその組み合わせを含む、請求項11〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生体保存剤がHypoThermosol(登録商標)を含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記冷凍保存剤がジメチルスルホキシド(DMSO)を含む、請求項14または15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記粘性のあるマトリックスが生体適合性ポリマーを含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生体適合性ポリマーがバイオポリマーを含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記生体適合性ポリマーが多糖を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記生体適合性ポリマーがアルギン酸塩を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記細胞が10%未満の組成物中での密度変動を有する、請求項11〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が間充織幹細胞を含む、請求項11〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が内皮細胞を更に含む、請求項11〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- a)平均で1凝集体あたり少なくとも300細胞を含有する細胞凝集体を含む組成物と;
b)生体適合性ポリマーと;
c)架橋剤と
を含む、キット。 - 前記組成物が請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物である、請求項24に記載のキット。
- 前記生体適合性ポリマーがバイオポリマーを含む、請求項24または25のいずれか一項に記載のキット。
- 前記生体適合性ポリマーが多糖を含む、請求項26に記載のキット。
- 前記生体適合性ポリマーがアルギン酸塩を含む、請求項27に記載のキット。
- 閉鎖系デバイスが不連続単位として組成物を分配するように構成され、各々の不連続単位が制御された量の細胞を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物を含む閉鎖系デバイス。
- 前記閉鎖系デバイスがカートリッジである、請求項29に記載の閉鎖系デバイス。
- 前記閉鎖系デバイスが三次元(3D)プリンターデバイス中で使用のために構成される、請求項29または30のいずれか一項に記載の閉鎖系デバイス。
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