JP2017509694A5

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Publication number: JP2017509694A5
Application number: JP2016568146A
Authority: JP
Filing date: 2015-02-09
Publication date: 2018-03-22
Anticipated expiration: 2035-02-09

Claims

細胞外マトリクスの線維性リモデリングを逆転または阻害することによって、対象の組織で進行性線維症の治療での使用のためのＳ１Ｒアゴニスト化合物を含む医薬組成物であって、該組成物はまた、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、上記医薬組成物。
前記組織は、該対象の臓器において進行性線維性組織であり、該臓器は、腎臓、肺、肝臓、消化器系、膵臓組織のような分泌組織、血管系、靱帯、皮膚、眼、および泌尿生殖器系から選択される、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
対象が、進行性線維症に罹患しているか、または進行性線維症によって危険にさらされており、および線維増殖性疾患を有し、該疾患が、腎疾患、肺疾患、膵臓疾患、腸疾患、肝臓疾患、眼疾患、尿生殖路の疾患、皮膚疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、関節および靱帯の疾患（筋骨格系）、他の治療薬または方法（例えば、臓器移植、放射線治療、化学療法、術後の状態および手術の副作用）の使用に関連する疾患、火傷に関連する疾患、様々な毒素に関連する疾患、化学的または機械的損傷に関連する疾患からなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓または肺であり、ここで、好ましくは、線維増殖性疾患は、腎疾患または肺疾患である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓であり、線維増殖性疾患は、腎疾患であり、好ましくは、線維増殖性疾患は、慢性腎疾患である、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式Ｉを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物：

ここで、Ｑ_１は、Ｈ、ハロゲン、擬ハロゲン、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−４）アルキル、１、２、３または４個のハロゲン（複数可）で任意に置換されるＣ（１−３）アルコキシ、Ｃ（６−１０）アリールであり、
Ｑ_２は、Ｈ、ハロゲン、擬ハロゲンまたはＣ（１−３）アルコキシであり、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、エチレンまたはカルボニル（ＣＯ）、アミドであり、または存在せず、
またはＸは、以下の式を有し、

ここで、Ｒ_６は、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキルおよびＣ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−２）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−１０）アリールからなる群から選択され、
またはＸは、以下の式を有し

ここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、またはＷは、存在せず、および
Ｒ_６およびＲ_６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルオキシ、Ｃ（１−６）ジアルキルエーテル、Ｃ（１−６）アルキルオキシカルボニルであり、または少なくとも１つのＲ_６およびＲ_６’、好ましくは、Ｒ_６’は、Ｃ（６−１０）アリールであり、
またはＲ_６およびＲ_６’は、Ｃ（４−７）シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを一緒に形成し、
またはＸは、以下の式を有し、

ここで、Ｒ_６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−１０）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＯ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり、またはＹは、存在せず、
ここで、ＹがＯである場合、その結果、Ｒ_４は、存在せず、
ＹがＮである場合、その結果、Ｒ_４は、Ｈ、またはＣ（１−３）アルキルまたはＣ（１−３）アルケニル、好ましくは、エチルまたはプロペニルであり、またはＲ_４およびＲ_１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ_４は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシおよびＣ（５−１０）アリールから選択され、またはＲ_４よびＲ_１は、Ｙ、Ｎおよびそれらの間の炭素原子と一緒にＣ（５−７）複素環を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）ジアルキルエーテ、Ｃ（６−１０）アリールから選択され、または
Ｒ_３およびＲ_６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ_３およびＲ_６は、それらが結合される−Ｘ−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、置換または非置換Ｃ（７−１４）多環式アリールまたはＣ（７−１４）多環式ヘテロアリールまたはＣ（７−１４）シクロアルキルアリールを形成してもよく、または
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の６〜８員のシクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクロアルキル、または好ましくは、置換または非置換フェニルを含むアルキルアリールを形成してもよく、
Ｒ_５は、Ｃ（１−３）メチルまたはＣ（１−３）アルキルオキシであり、または
Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５または６員の飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、該環は、任意にヘテロ原子、好ましくはＯを含み、ここで、該環は、好ましくは、フラニル、ジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、ここで、好ましくは、Ｙは、存在せず、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、ＨまたはＣ（１−６）アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルであり、またはＲ_１およびＲ_２は、５または６員、飽和または不飽和、好ましくは、飽和環を形成し、
該環は、任意に、ヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、好ましくは、オキサジンまたはモルホリン、または代わりにＮ、好ましくは、ジアジンまたはピペラジン環を含み、または
該環は、任意に、置換または非置換ピペリジン環、好ましくは、１または２つのＯＨおよびメトキシで置換されるピペリジン環、およびフェニル、好ましくは、パラ位でハロゲンで置換されるフェニルであり、該置換基は、好ましくは、ピペリジン環のパラ位であり、
またはＲ_１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に複素環、好ましくは、ピペラジンを形成し、Ｒ_２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ_２は、Ｃ（３−４）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成する
上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
前記ＳＲ１アゴニスト化合物は、以下の式ＩＩを有する、請求項６に記載の使用のための医薬組成物：

ここで、Ｑ_１は、ＣｌまたはＦまたはＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３から選択されるメチルハロゲン、またはメトキシであり、
Ｑ_２は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ_６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−７）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ_４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ_４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ_３は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、またはＲ_３およびＲ_４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜２個のヘテロ原子（複数可）を含む飽和または部分的に不飽和の環式基を形成してもよく、またはＲ_４およびＲ_３は、一緒にＣ（２−４）アルキル架橋を形成し、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
および好ましくは、該組織は、腎組織であり、または該組織は、肺組織である、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物は、フルボキサミンである、請求項７に記載の使用のための医薬組成物。
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（Ｉ”）を有する、請求項６に記載の使用のための医薬組成物：

ここで、Ｑ_１およびＱ_２は、ハロゲン、好ましくはＩ、ＣｌおよびＦ、およびＣ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立であり、
Ｙは、−ＣＨまたはＮであり、
Ｘは、エチレンまたはアミドであり、
またはＸは、以下の式を有し

ここで、Ｗは、−ＣＨ−またはカルボニル（−ＣＯ−）であり、および
Ｒ_６およびＲ_６’は、独立して、置換または非置換Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシであり、またはＲ_６またはＲ_６’は、フェニルであり、
Ｒ_４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ_４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ_１およびＲ_２は、飽和または不飽和、好ましくは飽和である５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
またはＲ_１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ_４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ_２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたは（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ_２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒロドテトラゾールを形成し、
またはＲ_２は、Ｒ_１、Ｒ_４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成する、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物。
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＩＩＩ）を有する、請求項９に記載の使用のための医薬組成物：

Ｑ_１およびＱ_２は、Ｉ、ＣｌおよびＦ、Ｃ（１−３）アルコキシ、好ましくは、メトキシからなる群から選択される互いから独立し、
Ｙは、Ｎであり、
Ｒ_４は、Ｃ（２−３）アルキルであり、またはＲ_４は、Ｃ（２−３）アルキレンまたはＣ（２−４）アルケニルであり、
Ｒ_１およびＲ_２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である５または６員環を形成し、
該環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
またはＲ_１は、Ｃ（２−３）アルキレンであり、Ｒ_４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、複素環、好ましくは、ピペラジンまたはピペリジンを形成し；および
Ｒ_２は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（６−１０）アリールまたはＣ（７−１０）アラルキルであり、
またはＲ_２は、Ｃ（３−６）アルキレンであり、Ｎと一緒に複素環、好ましくは、テトラヒドロテトラゾールを形成し、
またはＲ_２は、Ｒ_１、Ｒ_４、ＹおよびＮおよびＹとＮの間の炭素原子と一緒に、二環式複素環、好ましくは、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを形成し、
および好ましくは、該組織が、腎組織または肺組織である、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物。
前記化合物が、クタメシン（Ｃｕｔａｍｅｓｉｎｅ）（ＳＡ４５０３）である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式（ＩＶ）を有する、請求項６に記載の使用のための医薬組成物：

ここで、Ｑ_１およびＱ_２は、互いから独立し、ＨまたはＣ（１−２）アルキルであり、Ｒ_６およびＲ_６’は、一緒にＣ（４−７）シクロアルキル、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
Ｙは、ＯまたはＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯまたはＮＨであり、
およびＲ_１およびＲ_２は、独立して、Ｈまたは、メチルまたはエチルであり、または
Ｒ_１およびＲ_２は、飽和または不飽和、好ましくは、飽和である、５または６員環を形成し、
前記環は、任意に、ヘテロ原子を含み、好ましくは、
−Ｏ、好ましくは、該環は、オキサジンまたはモルホリンであり、または
−Ｎ、好ましくは、該環は、ジアジンまたはピペラジン環であり、
およびここで、好ましくは、該組織は、腎組織または肺組織である、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物。
前記化合物は、ＰＲＥ−０８４である、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物。
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物が以下である、請求項６に記載の使用のための医薬組成物：
２−｛［（Ｅ）−｛５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝アミノ］オキシ｝エタンアミン（フルボキサミン）；
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン（フルオキセチン）；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（セルトラリン）；
１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン（ＳＡ４５０３またはクタメシン）；
（８ａＲ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］オクタヒドロピロロ［１,２−ａ］ピラジン（ＢＤ１０３１）；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）プロパ−２−エン−１−アミン（ＢＤ１０５２）；
Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジン−４−イル）−４−ヨードベンズアミド（４−ＩＢＰ）；
２−モルホリン−４−イルエチル１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＰＲＥ−０８４）；
２−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート（カルベタペンタン）；
（Ｓ^＊,Ｒ^＊）−２−［（４−ヒドドキシ−４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−１−（４−メチルフェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（ｐｐｃｃ）；
４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−（４−フルオロフェニル）−ブタン−１−オール（ハロペリドール）；
テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン塩酸塩（Ａｎａｖｅｘ２−７３）または
１−［１−ビフェニル−１−メチル−プロピル］ピペリジン（ＲＣ−３３）、
またはその薬学的に許容可能な塩。
進行性線維症によって影響を受けた皮膚の領域に、有効な用量で、前記請求項１〜１４のいずれかに定義される化合物を投与するステップを含む方法であって；好ましくは、クリーム、ローションまたは軟膏の形態で、皮膚に影響を与える進行性線維症を有する対象の治療のための請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
前記組織が、該対象の腎臓である、対象の組織での進行性線維症の治療における使用のための医薬組成物。
該対象の腎臓において細胞外マトリクスの線維性リモデリングを予防、逆転または阻害することによって進行性線維症の治療における使用のための請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
対象が進行性線維症に罹患しており、線維増殖性疾患を有し、該疾患が腎疾患であり、好ましくは、線維増殖性疾患は、慢性腎疾患である、請求項１６〜１７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
前記Ｓ１Ｒアゴニスト化合物が、請求項６〜１４のいずれかで定義される化合物である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
臓器が心臓と異なる、細胞外マトリクスの線維性リモデリングを予防、逆転または阻害することによって対象の組織において進行性線維症の治療での使用のための医薬組成物であって、
使用のための該Ｓ１Ｒアゴニスト化合物は、以下の式ＩＩを有し：

ここで、Ｑ_１は、ＣｌまたはＦまたはＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３から選択されるメチルハロゲン、またはメトキシであり、
Ｑ_２は、Ｈ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ_６は、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルコキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（５−７）アリールから選択され、
Ｙは、ＣＨまたはＯであり、ここで、
ＹがＯである場合、その結果、Ｒ_４は、存在せず、
ＹがＣＨである場合、その結果、Ｒ_４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
Ｒ_３は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、またはＲ_３およびＲ_４は、それらが結合される−Ｙ−Ｃ２アルキル部分と一緒に、０〜２個のヘテロ原子（複数可）を含む飽和または部分的に不飽和の環式基を形成してもよく、またはＲ_４およびＲ_３は、一緒にＣ（２−４）アルキル架橋を形成し、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである、上記Ｓ１Ｒアゴニスト化合またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物は、フルボキサミンである、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物。
進行性線維症の影響を受けた臓器は、腎臓または肺であり、ここで、好ましくは、線維増殖性疾患は、腎疾患または肺疾患である、請求項２０〜２１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。