JP2017507130A - アルツハイマー病を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年2月8日に出願された米国特許仮出願第61/937472号、2014年3月27日に出願された米国特許仮出願第61/971499号、2014年6月10日に出願された米国特許仮出願第62/010265号、及び2014年11月19日に出願された米国特許仮出願第62/082013号の利益を主張し、前記出願の内容はその全体が出典明示により援用される。
アミロイドβを標的化する抗体を用いて軽度から中等度のアルツハイマー病に罹患する患者を治療する方法が提供される。また、アミロイドβを標的化する抗体を用いた治療のための患者を選択又は同定する方法も提供される。方法は、予後及び/又は予測バイオマーカーの使用を含む。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、単数形で用いられる用語は適宜複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載の任意の定義が出典明示により本明細書で援用される任意の文献と矛盾する場合、以下に記載の定義が優先されるものとする。
割合(X/Y)x100
(式中、Xは、AとBのそのプログラムのアラインメントにおける配列アラインメントプログラムALIGN−2による同一の一致としてスコア化されるアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくないことが理解される。別途特に記述されない限り、本明細書で用いられる全てのアミノ酸配列同一性%値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを用いて直前の段落に記載のように得られる。
本開示は、抗Aベータ抗体による治療のための良好な候補である、ADを含む、アミロイドーシスを有するか、そのリスクがある患者の治療、予後診断、選択及び/又は同定のための組成物及び方法を提供する。一態様において、本発明は、部分的には、改良された治療方法に基づく。
一態様において、本発明は、Aベータに結合する単離された抗体を提供する。ある特定の実施態様においては、本発明は、良好な親和性でモノマー形態、オリゴマー形態及びフィブリル形態のヒトAベータ抗体に結合することができる抗Aベータ抗体を提供する。一実施態様においては、抗Aベータ抗体は、Aベータの残基13−24内のAベータのエピトープに結合する抗体である。1つのそのような実施態様においては、抗体はクレネズマブである。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、又は0.001nM以下(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M−10−13M、例えば、10−9M−10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、限定されるものではないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、並びに以下に記載される他の断片が挙げられる。ある特定の抗体断片の概説については、Hudsonら、Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg及びMoore(編)(Springer-Verlag, New York),p.269−315(1994)を参照されたい;また、国際公開第93/16185号;並びに米国特許第5571894号及び第5587458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボでの半減期が増大したFab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5869046号を参照されたい。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号;及びMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855(1984)に記載されている。一例においては、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)と、ヒト定常領域とを含む。さらなる例においては、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体を、当該技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、van Dijk及びvan de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に一般的に記載されている。
本発明の抗体を、所望の活性又は複数の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboomら、Methods in Molecular Biology 178:1−37(O'Brienら(編)、Human Press, Totowa, NJ, 2001)に概説されており、例えば、McCaffertyら、Nature 348:552−554;Clacksonら、Nature 352:624−628(1991);Marksら、J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks及びBradbury、Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo(編)、Human Press, Totowa, NJ, 2003);Sidhuら、J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Leeら、J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472(2004);及びLeeら、J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施態様においては、結合特異性の一方はAベータに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施態様においては、二重特異性抗体は、Aベータの2つの異なるエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体を用いて、細胞傷害性剤を細胞に局在化させることもできる。二重特異性抗体を、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体を、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、及び/又はその中への挿入及び/又はその中の残基の置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有するという条件で、欠失、挿入、及び置換の任意の組合せを作製して、最終コンストラクトに到達させることができる。
ある特定の実施態様においては、1つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発のための目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換は、「保存的置換」の見出しの下で表1に示される。より実質的な変化は、「例示的置換」の見出しの下で、及びアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載されるように表1に提供される。アミノ酸置換を、目的の抗体中に導入し、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、低下した免疫原性、又は改善されたADCC若しくはCDCについて、生成物をスクリーニングすることができる。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体を変化させて、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させる。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失を、1つ又は複数のグリコシル化部位が作出又は除去されるようにアミノ酸配列を変化させることにより都合よく達成することができる。
ある特定の実施態様においては、1つ又は複数のアミノ酸修飾を、本明細書に提供される抗体のFc領域中に導入し、それによって、Fc領域変異体を生成することができる。Fc領域変異体は、1つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
ある特定の実施態様においては、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換された、システイン操作抗体、例えば、「チオMAb」を作出することが望ましい。特定の実施態様においては、置換される残基は、抗体の接近可能部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基を抗体の接近可能部位に配置し、これを用いて抗体を薬物部分又はリンカー−薬物部分などの他の部分にコンジュゲートさせて、本明細書にさらに記載されるようなイムノコンジュゲートを作出することができる。ある特定の実施態様においては、以下の残基の何れか1つ又は複数を、システインで置換することができる:軽鎖のV205(Kabat番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体を、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成することができる。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体を、当該技術分野で公知であり、容易に利用可能であるさらなる非タンパク質性部分を含有するようにさらに改変することができる。抗体の誘導体化にとって好適な部分としては、限定されるものではないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/マレイン酸無水物共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダム共重合体)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びその混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造における利点を有し得る。このポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分枝状又は非分枝状であってもよい。抗体に結合されるポリマーの数は変化してもよく、1より多いポリマーが結合される場合、それらは同じか、又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化のために用いられるポリマーの数及び/又は型は、限定されるものではないが、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において用いられるかどうかなどを含む考慮に基づいて決定することができる。
抗体を、例えば、米国特許第4816567号に記載されたような、組換え方法及び組成物を用いて生産することができる。一実施態様においては、本明細書に記載の抗Aベータ抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしてもよい。さらなる実施態様においては、そのような核酸を含む1つ又は複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施態様においては、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのそのような実施態様においては、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それで形質転換されている)。一実施態様においては、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様においては、抗Aベータ抗体を作製する方法であって、上記に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現にとって好適な条件下で培養すること、及び任意選択的に、宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む方法が提供される。
本明細書に提供される抗Aベータ抗体を、当該技術分野で公知の様々なアッセイにより、その物理的/化学的特性及び/又は生物活性について同定する、スクリーニングする、又は特徴を明らかにすることができる。
一態様において、本発明の抗体を、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの公知の方法により、その抗原結合活性について試験する。
一態様においては、生物活性、例えば、クレネズマブの生物活性を有するその抗Aベータ抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物活性は、限定されるものではないが、例えば、オリゴマーAベータへのモノマーAベータの凝集、又はモノマーAベータへのオリゴマーAベータの分離の防止を含んでもよい。インビボ及び/又はインビトロでそのような生物活性を有する抗体も提供される。
本開示は、CLUSTERIN遺伝子(アポリポタンパク質J又はApoJとしても知られる、GenPept受託番号NP_001822)中の多型が、抗Aベータ抗体治療(例えば、抗Aベータ抗体又はその抗原結合断片)の有効性と相関するという発見に基づくものである。本明細書の実施例に示されるように、CLUSTERIN遺伝子中のSNPであるSNP rs1532278でのTヌクレオチドの存在は、軽度から中等度のADを有する患者、及びその特定の部分母集団における好ましい転帰と関連する。結果として、本開示は、限定されるものではないが、抗Aベータ抗体を含むADのための治療から利益を得る、又はそれに応答する可能性がある患者を同定及び選択するための方法及び手段を含む、方法及び手段を提供する。
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗Aベータ抗体は何れも、生物学的試料中のAベータの存在を検出するのに有用である。本明細書で用いられる用語「検出すること」は、定量的又は定性的検出を包含する。ある特定の実施態様においては、生物学的試料は、血清、血漿、鼻腔スワブ、痰、脳脊髄液、眼の水性液などの細胞若しくは組織、又は神経組織若しくは脳組織を含有する試料などの生物体から得られる組織若しくは細胞試料を含む。
本明細書に記載の抗Aベータ抗体の薬学的製剤は、所望の純度を有するそのような抗体又は分子と、1つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、Osol, A.編(1980))とを混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般的には用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性的であり、限定されるものではないが、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド;ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成性対抗イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質複合体);並びに/又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶型中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶型PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの間質性薬物分散剤をさらに含む。rHuPH20を含む、ある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つ又は複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼと混合される。
本明細書に示されるように、クレネズマブの静脈内投与は、ADに罹患している患者における疾患進行を軽減した。具体的には、軽度のADを有する患者及びApoE4陽性患者を含む、軽度から中等度のADを有する患者、並びにADと診断された患者において典型的に見られる脳アミロイド量を有する患者は、プラセボと比較して、クレネズマブで治療された場合、認知低下速度の軽減を示した。MMSEスコアの増大に基づいて、疾患が軽度であるほど、プラセボ群と比較して、治療群における低下の軽減が大きい。これらの結果は、脳脊髄液中で検出されるAベータのレベルの増加及び脳におけるアミロイドの蓄積の減少を含む、クレネズマブによる迎撃の他の指示によってさらに実証された。さらに、比較的高用量の抗体(15mg/kg)は、他の抗Aベータ抗体の臨床治験において観察されたARIA型有害事象の発生を増加させなかった。
本発明の抗体(及び任意のさらなる治療剤)を、非経口、肺内、及び鼻腔内、並びに局所的治療にとって望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段により投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。投薬は、任意の好適な経路、例えば、部分的には、投与が簡便であるか、又は慢性的であるかに応じて、静脈内又は皮下注射などの注射によるものであってもよい。一実施態様においては、抗体は、皮下的に注射される。別の実施態様においては、抗体は、静脈内的に注射される。別の実施態様においては、抗体は、注射筒(例えば、予め充填されたか、若しくはされていない)又は自己注射器を用いて投与される。別の実施態様においては、抗体は吸入される。
アミロイドーシスの治療のために、本発明の抗体の適切な用量(単独で、又は1つ若しくは複数の他のさらなる治療剤と共に用いられる場合)は、治療される特定の型の疾患、抗体の型、疾患の重症度及び経過、以前の療法、患者の病歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。抗体は、単回で、又は一連の治療にわたって患者に好適に投与される。限定されるものではないが、様々な時点にわたる単回又は複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投薬スケジュールが、本明細書で企図される。
本開示の方法において用いられる場合、抗体、又はその抗原結合断片は、患者に対する治療効果又は利益を提供する。ある特定の実施態様においては、治療利益は、ADの進行の遅延、若しくは阻害、又は臨床的、機能的、若しくは認知的低下の軽減である。いくつかの実施態様においては、治療効果又は利益は、「患者応答」又は「応答」(及びその文法上の変化形)に反映される。限定されるものではないが、(1)減速及び完全な停止を含む、疾患進行のある程度の阻害;(2)プラークの量の減少又は脳アミロイド蓄積の減少;(3)限定されるものではないが、ADAS−Cog、iADL、及びCDR−SOBスケールを含む、1つ又は複数の評価マトリックスの改善;(4)患者の日常機能の改善;(5)脳脊髄液中の、1つ又は複数のバイオマーカー、例えば、Aベータの濃度の増加;及び(6)ADの存在を示す1つ又は複数のバイオマーカーの減少を含む、患者に対する利益を示す任意のエンドポイントを用いて、患者応答を評価することができる。患者応答の評価は、治療と相関して生じ得る任意の有害事象の評価を含んでもよい。
抗体は必ずではないが、任意選択的に、問題の障害又は1つ若しくは複数のその症候を防止又は治療するために現在用いられている1つ又は複数の薬剤と共に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の型、及び上記で考察された他の因子に依存する。これらのものは、一般的には同じ用量で、及び本明細書に記載の投与経路で、又は本明細書に記載の約1−99%の用量で、又は適切であると経験的/臨床的に決定される任意の用量で、及び任意の経路により用いられる。本発明の抗体を、前記化合物の何れかと同時に共投与してもよいか、又は前記化合物の何れかの投与の前、若しくは後に投与してもよいことが当業者には理解される。
本発明の別の態様においては、上記の障害の治療、防止及び/又は診断にとって有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器上の又は容器と関連するラベル又は添付文書とを含む。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射筒、IV溶液バッグなどを含む。容器を、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成させることができる。容器は、それ自身で、又は状態を治療する、防止する、及び/若しくは診断するのに有効な別の組成物と混合した組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された状態を治療するために用いられることを示す。さらに、製造品は、(a)その中に本発明の抗体を含む組成物が含有された第1の容器;及び(b)その中にさらなる細胞傷害性剤又はさもなければ治療剤を含む組成物が含有された第2の容器を含んでもよい。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物を用いて特定の状態を治療することができることを示す添付文書をさらに含んでもよい。あるいは、又はさらに、製造品は、静菌性注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの、薬学的に許容されるバッファーを含む第2(又は第3)の容器をさらに含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、充填剤、針、及び注射筒を含む、市販の、及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
実例のために、例示的実施態様を本明細書に提供する。
1.早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者における機能的又は認知能力の低下を軽減する方法であって、早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者に、患者における機能的又は認知能力の低下を減速させるのに有効な量の、アミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、方法。
2.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様1に記載の方法。
3.抗体がIgG4抗体である、実施態様1に記載の方法。
4.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様2又は3に記載の方法。
5.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様4に記載の方法。
6.抗体がクレネズマブである、実施態様5に記載の方法。
7.認知能力の低下が、12項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog12)、13項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog13)、又は14項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog14)検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価され、任意選択的に、ADAS−Cogにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%である、実施態様1から6の何れか1つに記載の方法。
8.患者がApoE4陽性である、実施態様7に記載の方法。
9.患者が軽度のADに罹患している、実施態様7に記載の方法。
10.患者が早期のADに罹患している、実施態様7に記載の方法。
11.患者が、治療の開始前に少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様1から8の何れか1つに記載の方法。
12.患者が22−26のMMSEを有する、実施態様11に記載の方法。
13.抗体が10mg/kg−100mg/kg患者体重の用量で投与される、実施態様1から12の何れか1つに記載の方法。
14.抗体が少なくとも15mg/kgの用量で投与される、実施態様13に記載の方法。
15.抗体が15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、又は60mg/kgの用量で投与される、実施態様14に記載の方法。
16.抗体が静脈内注射により投与される、実施態様13又は14に記載の方法。
17.抗体が2週間毎、4週間毎、1ヶ月毎、2ヶ月毎、又は6ヶ月毎に投与される、実施態様13から16の何れか1つに記載の方法。
18.有害事象のリスクを増大させることなく早期又は軽度から中等度のADを治療する方法であって、早期又は軽度から中等度のADと診断された患者に、治療中に発生する有害事象のリスクを増大させることなくADを治療するのに有効であるアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合するヒト化モノクローナル抗Aβ抗体の量を投与することを含み、有害事象が(i)アミロイド関連画像化異常−浮腫(ARIA−E)及び(ii)アミロイド関連画像化異常−出血(ARIA−H)から選択される、方法。
19.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様18に記載の方法。
20.抗体がIgG4抗体である、実施態様18に記載の方法。
21.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様19に記載の方法。
22.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様21に記載の方法。
23.抗体がクレネズマブである、実施態様22に記載の方法。
24.患者がApoE4陽性である、実施態様18から23の何れか1つに記載の方法。
25.有害事象がARIA−Eである、実施態様18から23の何れか1つに記載の方法。
26.治療中に発生したARIA−Eが検出される場合、抗体の投与が停止され、任意選択的に、ARIA−Eの治療が投与される、実施態様25に記載の方法。
27.ARIA−Eが解決された後、前記抗体の投与を再開することをさらに含み、投与が停止された前よりも低用量で抗体が投与される、実施態様26に記載の方法。
28.1つ又は複数の新しいARIA−Eが前記抗体を用いる治療中に患者において検出される場合、さらに多くの抗体が投与されず、任意選択的に、コルチコステロイドが患者に投与される、実施態様18に記載の方法。
29.患者がApoE4陽性である、実施態様28に記載の方法。
30.早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者における機能的又は認知能力の低下を軽減する方法であって、早期又は軽度から中等度のADに罹患しているApoE4陽性患者に、患者における機能的又は認知能力の低下を減速させるのに有効な量の、アミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、方法。
31.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様30に記載の方法。
32.抗体がIgG4抗体である、実施態様30に記載の方法。
33.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様31又は32に記載の方法。
34.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様33に記載の方法。
35.抗体がクレネズマブである、実施態様34に記載の方法。
36.認知能力の低下が、ADAS−Cog12、ADAS−Cog13、又はADAS−Cog14検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価され、任意選択的に、ADAS−Cogにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%である、実施態様30から35の何れか1つに記載の方法。
37.患者が軽度のADを有する、実施態様36に記載の方法。
38.患者が早期のADを有する、実施態様36に記載の方法。
39.患者が治療の開始前に少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様30から37の何れか1つに記載の方法。
40.患者が22−26のMMSEスコアを有する、実施態様39に記載の方法。
41.抗体が10mg/kg−100mg/kg患者体重の用量で投与される、実施態様30から39の何れか1つに記載の方法。
42.抗体が少なくとも15mg/kgの用量で投与される、実施態様41に記載の方法。
43.抗体が15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、又は60mg/kgの用量で投与される、実施態様42に記載の方法。
44.抗体が静脈内注射により投与される、実施態様41又は42に記載の方法。
45.抗体が2週間毎、4週間毎、1ヶ月毎、2ヶ月毎、又は6ヶ月毎に投与される、実施態様41から44の何れか1つに記載の方法。
46.有害事象のリスクを増大させることなく早期又は軽度から中等度のADを治療する方法であって、早期又は軽度から中等度のADと診断されたApoE4陽性患者に、治療中に発生する有害事象のリスクを増大させることなくADを治療するのに有効であるアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合するヒト化モノクローナル抗Aβ抗体の量を投与することを含み、有害事象が(i)アミロイド関連画像化異常−浮腫(ARIA−E)及び(ii)アミロイド関連画像化異常−出血(ARIA−H)から選択される、方法。
47.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様46に記載の方法。
48.抗体がIgG4抗体である、実施態様46に記載の方法。
49.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様47に記載の方法。
50.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様49に記載の方法。
51.抗体がクレネズマブである、実施態様50に記載の方法。
52.有害事象がARIA−Eである、実施態様46から51の何れか1つに記載の方法。
53.治療中に発生したARIA−Eが検出される場合、抗体の投与が停止され、任意選択的に、ARIA−Eの治療が投与される、実施態様52に記載の方法。
54.ARIA−Eが解決された後、前記抗体の投与を再開することをさらに含み、任意選択的に、投与が停止された前よりも低用量で前記抗体の投与を再開することを含む、実施態様53に記載の方法。
55.1つ又は複数の新しいARIA−Eが前記抗体を用いる治療中に患者において検出される場合、さらに多くの抗体が投与されず、任意選択的に、コルチコステロイドが患者に投与される、実施態様46に記載の方法。
56.患者が、標的に特異的に結合する治療剤;コリンエステラーゼ阻害剤;NMDA受容体アンタゴニスト;モノアミン枯渇剤;メシル酸エルゴロイド;抗コリン作動性抗パーキンソン病剤;ドーパミン作動性抗パーキンソン病剤;テトラベナジン;抗炎症薬;ホルモン;ビタミン;ジメボリン;ホモタウリン;セロトニン受容体活性モジュレーター;インターフェロン、及びグルココルチコイド;クレネズマブ以外の抗Aベータ抗体;抗生物質;抗ウイルス薬からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤で同時に治療される、実施態様1から55の何れか1つに記載の方法。
57.薬剤がコリンエステラーゼ阻害剤である、実施態様56に記載の方法。
58.コリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、ドネペジル、リバスチグミン及びタクリンからなる群から選択される、実施態様57に記載の方法。
59.薬剤がNMDA受容体アンタゴニストである、実施態様56に記載の方法。
60.NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその塩である、実施態様59に記載の方法。
61.薬剤が標的に特異的に結合する治療剤であり、標的がベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質又はその部分、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは線維、デスレセプター6(DR6)、糖化最終産物のための受容体(RAGE)、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される、実施態様56に記載の方法。
62.薬剤がモノアミン枯渇剤、任意選択的に、テトラベナジンである、実施態様56に記載の方法。
63.薬剤が、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される抗コリン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様56に記載の方法。
64.薬剤が、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルフィン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択されるドーパミン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様56に記載の方法。
65.薬剤が非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症薬である、実施態様56に記載の方法。
66.薬剤がエストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである、実施態様56に記載の方法。
67.薬剤が葉酸及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである、実施態様56に記載の方法。
68.薬剤が、3−アミノプロパンスルホン酸又は3APSである、ホモタウリンである、実施態様56に記載の方法。
69.薬剤がキサリプロデンである、実施態様56に記載の方法。
70.早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者における臨床低下を減速させる方法であって、早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者に、患者における低下を減速させるのに有効である量の、アミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、方法。
71.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様70に記載の方法。
72.抗体がIgG4抗体である、実施態様70に記載の方法。
73.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様71又は72に記載の方法。
74.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様73に記載の方法。
75.抗体がクレネズマブである、実施態様74に記載の方法。
76.認知能力の低下が、12項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog12)、13項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog13)、又は14項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog14)検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価されることをさらに含み、任意選択的に、ADAS−Cogにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%である、実施態様70から75の何れか1つに記載の方法。
77.患者がApoE4陽性である、実施態様76に記載の方法。
78.患者が軽度のADに罹患している、実施態様76に記載の方法。
79.患者が早期のADに罹患している、実施態様76に記載の方法。
80.患者が治療の開始前に少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様70から78の何れか1つに記載の方法。
81.患者が22−26のMMSEスコアを有する、実施態様80に記載の方法。
82.抗体が10mg/kg−100mg/kg患者体重の用量で投与される、実施態様70から80の何れか1つに記載の方法。
83.抗体が少なくとも15mg/kgの用量で投与される、実施態様82に記載の方法。
84.抗体が15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、又は60mg/kgの用量で投与される、実施態様83に記載の方法。
85.抗体が静脈内注射により投与される、実施態様82又は83に記載の方法。
86.抗体が2週間毎、4週間毎、1ヶ月毎、2ヶ月毎、又は6ヶ月毎に投与される、実施態様82から85の何れか1つに記載の方法。
87.早期又は軽度のADに罹患している患者に、ADを治療するのに有効である量のアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含む、対象における早期又は軽度のADを治療する方法。
88.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様87に記載の方法。
89.抗体がIgG4抗体である、実施態様87に記載の方法。
90.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様88又は89に記載の方法。
91.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様90に記載の方法。
92.抗体がクレネズマブである、実施態様91に記載の方法。
93.量が、12項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog12)、13項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog13)、又は14項目のアルツハイマー病評価尺度−認知(ADAS−Cog14)検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価される、認知能力の低下を軽減するのに有効であり、任意選択的に、ADAS−Cogにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、又は少なくとも45%である、実施態様87から92の何れか1つに記載の方法。
94.患者がApoE4陽性である、実施態様93に記載の方法。
95.患者が治療の開始前に少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様87から94の何れか1つに記載の方法。
96.患者が22−26のMMSEスコアを有する、実施態様95に記載の方法。
97.抗体が10mg/kg−100mg/kg患者体重の用量で投与される、実施態様87から95の何れか1つに記載の方法。
98.抗体が少なくとも15mg/kgの用量で投与される、実施態様97に記載の方法。
99.抗体が15mg/kg、30mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、又は60mg/kgの用量で投与される、実施態様98に記載の方法。
100.抗体が静脈内注射により投与される、実施態様97又は98に記載の方法。
101.抗体が2週間毎、4週間毎、1ヶ月毎、2ヶ月毎、又は6ヶ月毎に投与される、実施態様97から100の何れか1つに記載の方法。
102.患者が、標的に特異的に結合する治療剤;コリンエステラーゼ阻害剤;NMDA受容体アンタゴニスト;モノアミン枯渇剤;メシル酸エルゴロイド;抗コリン作動性抗パーキンソン病剤;ドーパミン作動性抗パーキンソン病剤;テトラベナジン;抗炎症薬;ホルモン;ビタミン;ジメボリン;ホモタウリン;セロトニン受容体活性モジュレーター;インターフェロン、及びグルココルチコイド;抗Aベータ抗体;抗生物質;抗ウイルス薬からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤で同時に治療される、実施態様70から101の何れか1つに記載の方法。
103.薬剤がコリンエステラーゼ阻害剤である、実施態様102に記載の方法。
104.コリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、ドネペジル、リバスチグミン及びタクリンからなる群から選択される、実施態様103に記載の方法。
105.薬剤がNMDA受容体アンタゴニストである、実施態様102に記載の方法。
106.NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその塩である、実施態様105に記載の方法。
107.薬剤が標的に特異的に結合する治療剤であり、標的がベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質又はその部分、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは線維、デスレセプター6(DR6)、糖化最終産物のための受容体(RAGE)、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される、実施態様102に記載の方法。
108.薬剤がモノアミン枯渇剤、任意選択的に、テトラベナジンである、実施態様102に記載の方法。
109.薬剤が、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される抗コリン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様102に記載の方法。
110.薬剤が、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルフィン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択されるドーパミン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様102に記載の方法。
111.薬剤が非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症薬である、実施態様102に記載の方法。
112.薬剤がエストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである、実施態様102に記載の方法。
113.薬剤が葉酸及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである、実施態様102に記載の方法。
114.薬剤が、3−アミノプロパンスルホン酸又は3APSである、ホモタウリンである、実施態様102に記載の方法。
115.薬剤がキサリプロデンである、実施態様102に記載の方法。
116.薬剤がクレネズマブ以外の抗Aベータ抗体である、実施態様102に記載の方法。
117.早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)に罹患している患者におけるADを治療する方法であって、早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者に、ADを治療するのに有効な量のヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含み、患者が単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278にTを含む少なくとも1つのCLUSTERINアレルを有する、方法。
118.CLUSTERINアレルがそれに等価なアレルである、実施態様117に記載の方法。
119.患者に由来する試料中の多型を検出することを含み、検出される多型がSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、実施態様117に記載の方法。
120.試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様119に記載の方法。
121.多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様117から120のいずれか1つに記載の方法。
122.多型が配列決定により検出される、実施態様117から120のいずれか1つに記載の方法。
123.多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様121又は122に記載の方法。
124.多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様117から120の何れか1つに記載の方法。
125.患者が軽度のADに罹患している、実施態様117に記載の方法。
126.患者が早期のADに罹患している、実施態様117に記載の方法。
127.患者が少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様125又は126の何れか1つに記載の方法。
128.患者が22−26のMMSEスコアを有する、実施態様127に記載の方法。
129.患者がApoE4陽性である、実施態様117から128の何れか1つに記載の方法。
130.抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、実施態様117に記載の方法。
131.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様130に記載の方法。
132.抗体がIgG4抗体である、実施態様131に記載の方法。
133.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様131又は132に記載の方法。
134.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様133に記載の方法。
135.抗体がクレネズマブである、実施態様133に記載の方法。
136.抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様117に記載の方法。
137.ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を用いた治療のための早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者を選択する方法であって、
(a)単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278にTを有するCLUSTERINアレルの存在又は非存在を患者に由来する試料中で検出すること、及び
(b)単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278のTが試料中に存在する場合、ヒト化モノクローナル抗Aβ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして患者を選択すること
を含む、方法。
138.CLUSTERINアレルがそれに等価なアレルである、実施態様137に記載の方法。
139.等価なアレルがSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、実施態様138に記載の方法。
140.試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様137又は138に記載の方法。
141.多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様137から140の何れか1つに記載の方法。
142.多型が配列決定により検出される、実施態様137から140の何れか1つに記載の方法。
143.多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様141又は142に記載の方法。
144.多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様137から140の何れか1つに記載の方法。
145.患者が軽度のADに罹患している、実施態様137に記載の方法。
146.患者が早期のADに罹患している、実施態様137に記載の方法。
147.患者が少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様138に記載の方法。
148.患者が22−26のMMSEスコアを有する、実施態様147に記載の方法。
149.患者がApoE4陽性である、実施態様137から147の何れか1つに記載の方法。
150.抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、実施態様137に記載の方法。
151.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様150に記載の方法。
152.抗体がIgG4抗体である、実施態様151に記載の方法。
153.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様150又は151に記載の方法。
154.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様153に記載の方法。
155.抗体がクレネズマブである、実施態様153に記載の方法。
156.抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様137に記載の方法。
157.ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者を同定するための方法であって、患者に由来する試料中の、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を用いた治療に対する応答を予測する多型を含むCLUSTERINアレルの存在を検出することを含む、方法。
158.多型が単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278のTである、実施態様157に記載の方法。
159.CLUSTERINアレルがSNP rs1532278を含むアレルの等価なアレルである、実施態様157に記載の方法。
160.等価なアレルがSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、実施態様159に記載の方法。
161.試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様157又は158に記載の方法。
162.多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様157から161の何れか1つに記載の方法。
163.多型が配列決定により検出される、実施態様157から161の何れか1つに記載の方法。
164.多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様162又は163に記載の方法。
165.多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様157から161の何れか1つに記載の方法。
166.患者が軽度のADに罹患している、実施態様157に記載の方法。
167.患者が早期のADに罹患している、実施態様157に記載の方法。
168.患者が少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様166に記載の方法。
169.患者が22−26のMMSEスコアを有する、実施態様168に記載の方法。
170.患者がApoE4陽性である、実施態様157から168の何れか1つに記載の方法。
171.抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、実施態様157に記載の方法。
172.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様171に記載の方法。
173.抗体がIgG4抗体である、実施態様172に記載の方法。
174.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様172又は173に記載の方法。
175.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様174に記載の方法。
176.抗体がクレネズマブである、実施態様175に記載の方法。
177.抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様157に記載の方法。
178.ADに罹患している個体が、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性があるかどうかを予測する方法であって、
(a)個体に由来する試料中のSNP rs1532278のヌクレオチドの同一性を決定すること、及び
(b)試料がSNP rs1532278にTヌクレオチドを有する少なくとも1つのアレルを含有する場合、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する増大した可能性を予測すること
を含む、方法。
179.患者が軽度のADに罹患している、実施態様178に記載の方法。
180.患者が早期のADに罹患している、実施態様178に記載の方法。
181.患者が20−26、21−26、22−26、23−26、24−26、又は25−26の範囲のMMSEを有する、実施態様178に記載の方法。
182.患者がApoE4陽性である、実施態様178から181の何れか1つに記載の方法。
183.抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、実施態様178に記載の方法。
184.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様183に記載の方法。
185.抗体がIgG4抗体である、実施態様184に記載の方法。
186.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様184又は185に記載の方法。
187.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様186に記載の方法。
188.抗体がクレネズマブである、実施態様187に記載の方法。
189.抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様178に記載の方法。
190.ADの治療に関する治療有効性を最適化する方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、SNP rs1532278にTヌクレオチドを有する少なくとも1つのCLUSTERINアレルを担持すると決定された患者が、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を用いた治療に応答する可能性がより高い、方法。
191.患者が早期又は軽度のADに罹患している、実施態様190に記載の方法。
192.患者が少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様190に記載の方法。
193.患者が22−26のMMSEスコアを有する、実施態様192に記載の方法。
194.患者がApoE4陽性である、実施態様190から192の何れか1つに記載の方法。
195.抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、実施態様190に記載の方法。
196.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様195に記載の方法。
197.抗体がIgG4抗体である、実施態様196に記載の方法。
198.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様196又は197に記載の方法。
199.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様198に記載の方法。
200.抗体がクレネズマブである、実施態様199に記載の方法。
201.抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様190に記載の方法。
202.ADに罹患している患者が抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療から利益を得る可能性を決定するための方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、SNP rs1532278にTヌクレオチドを有する少なくとも1つのCLUSTERINアレルを有する患者が、SNP rs1532278にTヌクレオチドを有するアレルを有さない患者よりも、抗Aベータ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高い、方法。
203.患者が早期又は軽度のADに罹患している、実施態様202に記載の方法。
204.患者が少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様202に記載の方法。
205.患者がApoE4陽性である、実施態様202から204の何れか1つに記載の方法。
206.抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、実施態様202に記載の方法。
207.抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様206に記載の方法。
208.抗体がIgG4抗体である、実施態様207に記載の方法。
209.抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、実施態様207又は208に記載の方法。
210.抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様209に記載の方法。
211.抗体がクレネズマブである、実施態様210に記載の方法。
212.抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様202に記載の方法。
213.CLUSTERINアレルがSNP rs1532278を含むアレルの等価なアレルである、実施態様190から212の何れか1つに記載の方法。
214.等価なアレルがSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、実施態様213に記載の方法。
215.試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様213又は214に記載の方法。
216.多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様213から215の何れか1つに記載の方法。
217.多型が配列決定により検出される、実施態様213から215の何れか1つに記載の方法。
218.多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様216又は217に記載の方法。
219.多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様213から215の何れか1つに記載の方法。
220.生物学的試料中の少なくとも1つの多型の存在を決定するためのキットであって、CLUSTERIN中に少なくとも1つの多型の存在を検出するための試薬及び指示書を含み、多型がSNP rs1532278を含むアレル又は等価なアレルである、キット。
221.キットがSNP rs1532278でのTの存在を検出するために用いられる、実施態様220に記載のキット。
222.試薬がCLUSTERIN中の多型を検出するのに特異的なオリゴヌクレオチドのセットを含む、実施態様220に記載のキット。
223.抗Aベータ抗体を用いた療法から利益を得る可能性がある患者を選択するための診断剤の製造のための、CLUSTERIN中の多型に特異的に結合する薬剤の使用であって、多型がSNP rs1532278にTを含むアレルである、使用。
224.少なくとも1つの多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様223に記載の使用。
225.少なくとも1つの多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様223に記載の使用。
226.SNP rs1532278でのTの存在が、抗Aベータ抗体を用いた療法からの、早期又は軽度のADに罹患している患者に対する利益の可能性の増大を示す、実施態様223に記載の使用。
227.多型が、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む療法に応答する可能性がある早期又は軽度から中等度のADを有する患者を同定するためのCLUSTERINアレルである少なくとも1つの多型に結合する薬剤のインビトロでの使用であって、前記多型の存在が、患者が療法に応答する可能性がより高いと同定する、使用。
228.CLUSTERINアレルが、SNP rs1532278を含むアレル又はそれに等価なアレルである、実施態様227に記載の使用。
229.患者が軽度のADを有する、実施態様228に記載の方法。
230.患者が早期のADを有する、実施態様228に記載の方法。
231.患者が少なくとも20、20−30、20−26、24−30、21−26、22−26、22−28、23−26、24−26、又は25−26のMMSEスコアを有する、実施態様228に記載の方法。
232.少なくとも1つの多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様228に記載の使用。
233.少なくとも1つの多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様228に記載の使用。
試験設計及び対象
軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者におけるヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(「Aβ」)抗体クレネズマブの影響を評価するために、プラセボコントロールを用いて、無作為化、二重盲検第II相治験を行った。試験に含まれた患者は、スクリーニングの時点で、50−80歳の年齢であり、18−26点のミニメンタルステート検査(MMSE)スコア、6未満の老年期鬱病評価尺度(GDS−15)、6年の教育の完了(又は精神遅滞若しくは他の広汎性発達障害の排除と一致する良好な職歴)を含むNINCDS−ADRDA基準によるADの可能性の診断を有していた。さらに、同時的AD治療(アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンなど)を受けている患者について、患者は少なくとも3ヶ月間にわたって、及び無作為化の前に少なくとも2ヶ月間にわたって安定な用量でその薬剤で治療されていたことが確認された。登録された患者の少なくとも50%は、ApoE4陽性(少なくとも1つのApoE4アレルを担持する)であった。投与される用量が無作為化の前に少なくとも1ヶ月間にわたって一定であり、試験期間にわたって同じままであるという条件で、非抗コリン作動性抗鬱薬、非定型向精神病薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、催眠薬、中枢作用性抗コリン作動性抗ヒスタミン薬、及び中枢作用性抗コリン作動性抗けいれん薬などの、1つ若しくは複数の非除外処方薬又は一般用薬剤を同時に受けている患者も登録を可能にした。
73週でのADAS−Cog12測定は、クレネズマブを受けた患者がプラセボを受けた患者よりも小さい疾患進行を示したことを示している。図6A−Bに示される表及び図7−8に示されるチャートにまとめられるように、ADAS−Cog12スコアの変化は、軽度のADを有する患者について、プラセボ群よりも治療群において約24%(p=0.12)低く、軽度から中等度のADを有する患者については、プラセボ群よりも治療群において約16%(p=0.19)低かった。この効果はまた、治療群とプラセボ群とにおいてApoE4陽性患者間でも見られた:プラセボを受けている患者と比較して、クレネズマブを受けている患者において、ADAS−Cog12スコアの24.4%(p=0.08、多重性調整されていない)少ない増加(ADAS−Cog12スコアの増加は疾患進行を示す)があった。図6A及び図9を参照されたい。ApoE4陽性患者は、軽度のADと中等度のADの療法を有する患者を含んでいた。軽度及びApoE4陽性患者の両方に関する結果をプールした場合、その効果はさらにより顕著であった:プラセボ群と比較して治療群において、32.4%(p=0.05、多重性調整されていない)の減少が見られた。図6A及び図10を参照されたい。治療効果は、登録時のMMSEスコアの増加と共に増加した。図6Bに示されるように、MMSEスコアが高いほど、治療群とプラセボ群におけるADAS−Cog12の減少率が高く、18−26のMMSEを有する患者についての約16%から、25−26のMMSEを有する患者における49%の減少までの範囲である。図11も参照されたい。22−26のMMSEスコアを有する患者については、プラセボ群と比較した治療群におけるADAS−Cog12の減少率は、約35%であった。
試験設計及び対象
軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者におけるヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(「Aβ」)抗体クレネズマブの影響を評価するために、プラセボコントロールを用いて、無作為化、二重盲検第II相治験を行った。試験に含まれた患者は、スクリーニングの時点で、50−80歳の年齢であり、18−26点のミニメンタルステート検査(MMSE)スコア、6未満の老年期鬱病評価尺度(GDS−15)、6年の教育の完了(又は精神遅滞若しくは他の広汎性発達障害の排除と一致する良好な職歴)を含むNINCDS−ADRDA基準によるADの可能性の診断を有していた。フロルベタピル−PETスキャンにより評価された場合にADと診断された患者について予想された範囲の脳アミロイド量の増加を示す、スクリーニング時に陽性のフロルベタピルPET(「アミロイド陽性」)スキャンを示す患者のみを登録した。さらに、少なくとも50%の登録患者がApoE4陽性であった。
試験設計及び対象
軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)と診断された患者におけるヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(「Aβ」)抗体クレネズマブの影響を評価するために、プラセボコントロールを用いて、無作為化、二重盲検第II相治験を行った。試験に含まれた患者は、スクリーニングの時点で、50−80歳の年齢であり、18−26点のミニメンタルステート検査(MMSE)スコア、6未満の老年期鬱病評価尺度(GDS−15)、6年の教育の完了(又は精神遅滞若しくは他の広汎性発達障害の排除と一致する良好な職歴)を含むNINCDS−ADRDA基準によるADの可能性の診断を有していた。さらに、同時的AD治療(アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンなど)を受けている患者について、患者は少なくとも3ヶ月間にわたって、及び無作為化の前に少なくとも2ヶ月間にわたって安定な用量でその薬剤で治療されていたことが確認された。登録された患者の少なくとも50%は、ApoE4陽性(少なくとも1つのApoE4アレルを担持する)であった。投与される用量が無作為化の前に少なくとも1ヶ月間にわたって一定であり、試験期間にわたって同じままであるという条件で、非抗コリン作動性抗鬱薬、非定型向精神病薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、催眠薬、中枢作用性抗コリン作動性抗ヒスタミン薬、及び中枢作用性抗コリン作動性抗けいれん薬などの、1つ若しくは複数の非除外処方薬又は一般用薬剤を同時に受けている患者も登録を可能にした。
Claims (117)
- 早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病(AD)に罹患している患者におけるADを治療する方法であって、早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者に、ADを治療するのに有効な量の、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を投与することを含み、患者が単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278にTを含む少なくとも1つのCLUSTERINアレルを有する、方法。
- CLUSTERINアレルがそれに等価なアレルである、請求項1に記載の方法。
- 患者に由来する試料中の多型を検出することを含み、検出される多型がSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、請求項1に記載の方法。
- 試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項3に記載の方法。
- 多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項1から4の何れか一項に記載の方法。
- 多型が配列決定により検出される、請求項1から4の何れか一項に記載の方法。
- 多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項5又は6に記載の方法。
- 多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項1から4の何れか一項に記載の方法。
- 患者が軽度のADに罹患している、請求項1に記載の方法。
- 患者が早期のADに罹患している、請求項1に記載の方法。
- 患者が少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26、又は25〜26のMMSEスコアを有する、請求項9又は10に記載の方法。
- 患者が22〜26のMMSEスコアを有する、請求項11に記載の方法。
- 患者がApoE4陽性である、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、請求項1に記載の方法。
- 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項14に記載の方法。
- 抗体がIgG4抗体である、請求項15に記載の方法。
- 抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、請求項15又は16に記載の方法。 - 抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項17に記載の方法。
- 抗体がクレネズマブである、請求項17に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を用いた治療のための早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者を選択する方法であって、
(a)単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278にTを有するCLUSTERINアレルの存在又は非存在を患者に由来する試料中で検出すること、及び
(b)単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278のTが試料中に存在する場合、ヒト化モノクローナル抗Aβ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして患者を選択すること
を含む、方法。 - CLUSTERINアレルがそれに等価なアレルである、請求項21に記載の方法。
- 等価なアレルがSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、請求項22に記載の方法。
- 試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項21又は22に記載の方法。
- 多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項21から24の何れか一項に記載の方法。
- 多型が配列決定により検出される、請求項21から24の何れか一項に記載の方法。
- 多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項25又は26に記載の方法。
- 多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項21から24の何れか一項に記載の方法。
- 患者が軽度のADに罹患している、請求項21に記載の方法。
- 患者が早期のADに罹患している、請求項21に記載の方法。
- 患者が少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26、又は25〜26のMMSEスコアを有する、請求項22に記載の方法。
- 患者が22〜26のMMSEスコアを有する、請求項31に記載の方法。
- 患者がApoE4陽性である、請求項21から31の何れか一項に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、請求項21に記載の方法。
- 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項34に記載の方法。
- 抗体がIgG4抗体である、請求項35に記載の方法。
- 抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、請求項34又は35に記載の方法。 - 抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項37に記載の方法。
- 抗体がクレネズマブである、請求項37に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして早期又は軽度から中等度のADに罹患している患者を同定する方法であって、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ(Aβ)抗体を用いた治療に対する応答を予測する多型を含むCLUSTERINアレルの存在を、患者に由来する試料中で検出することを含む、方法。
- 多型が単一ヌクレオチド多型(SNP)rs1532278のTである、請求項41に記載の方法。
- CLUSTERINアレルがSNP rs1532278を含むアレルの等価なアレルである、請求項41に記載の方法。
- 等価なアレルがSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、請求項43に記載の方法。
- 試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項41又は42に記載の方法。
- 多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項41から45の何れか一項に記載の方法。
- 多型が配列決定により検出される、請求項41から45の何れか一項に記載の方法。
- 多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項46又は47に記載の方法。
- 多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項41から45の何れか一項に記載の方法。
- 患者が軽度のADに罹患している、請求項41に記載の方法。
- 患者が早期のADに罹患している、請求項41に記載の方法。
- 患者が少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26、又は25〜26のMMSEスコアを有する、請求項50に記載の方法。
- 患者が22〜26のMMSEスコアを有する、請求項52に記載の方法。
- 患者がApoE4陽性である、請求項41から52の何れか一項に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、請求項41に記載の方法。
- 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項55に記載の方法。
- 抗体がIgG4抗体である、請求項56に記載の方法。
- 抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、請求項56又は57に記載の方法。 - 抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項58に記載の方法。
- 抗体がクレネズマブである、請求項59に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- ADに罹患している個体が、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性があるかどうかを予測する方法であって、
(a)個体に由来する試料中のSNP rs1532278のヌクレオチドの同一性を決定すること、及び
(b)試料がSNP rs1532278にTヌクレオチドを有する少なくとも1つのアレルを含有する場合、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する増大した可能性を予測すること
を含む、方法。 - 患者が軽度のADに罹患している、請求項62に記載の方法。
- 患者が早期のADに罹患している、請求項62に記載の方法。
- 患者が20〜26、21〜26、22〜26、23〜26、24〜26、又は25〜26の範囲のMMSEを有する、請求項62に記載の方法。
- 患者がApoE4陽性である、請求項62から65の何れか一項に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、請求項62に記載の方法。
- 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項67に記載の方法。
- 抗体がIgG4抗体である、請求項68に記載の方法。
- 抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、請求項68又は69に記載の方法。 - 抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項70に記載の方法。
- 抗体がクレネズマブである、請求項71に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- ADの治療に関する治療有効性を最適化する方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、SNP rs1532278にTヌクレオチドを有する少なくとも1つのCLUSTERINアレルを担持すると決定された患者が、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を用いた治療に応答する可能性がより高い、方法。
- 患者が早期又は軽度のADに罹患している、請求項74に記載の方法。
- 患者が少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26、又は25〜26のMMSEスコアを有する、請求項74に記載の方法。
- 患者が22〜26のMMSEスコアを有する、請求項76に記載の方法。
- 患者がApoE4陽性である、請求項74から76の何れか一項に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、請求項74に記載の方法。
- 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項79に記載の方法。
- 抗体がIgG4抗体である、請求項80に記載の方法。
- 抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、請求項80又は81に記載の方法。 - 抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項82に記載の方法。
- 抗体がクレネズマブである、請求項83に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- ADに罹患している患者が抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療から利益を得る可能性を決定するための方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、SNP rs1532278にTヌクレオチドを有する少なくとも1つのCLUSTERINアレルを有する患者が、SNP rs1532278にTヌクレオチドを有するアレルを有さない患者よりも、抗Aベータ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高い、方法。
- 患者が早期又は軽度のADに罹患している、請求項86に記載の方法。
- 患者が少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜0、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26、又は25〜26のMMSEスコアを有する、請求項86に記載の方法。
- 患者がApoE4陽性である、請求項86から88の何れか一項に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ(1−42)(配列番号1)の残基13−24内に結合する、請求項86に記載の方法。
- 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項90に記載の方法。
- 抗体がIgG4抗体である、請求項91に記載の方法。
- 抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、
(i)HVR−H1が配列番号2であり;
(ii)HVR−H2が配列番号3であり;
(iii)HVR−H3が配列番号4であり;
(iv)HVR−L1が配列番号6であり;
(v)HVR−L2が配列番号7であり;
(vi)HVR−L3が配列番号8である、請求項91又は92に記載の方法。 - 抗体が配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項93に記載の方法。
- 抗体がクレネズマブである、請求項94に記載の方法。
- 抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、請求項86に記載の方法。
- CLUSTERINアレルがSNP rs1532278を含むアレルの等価なアレルである、請求項74から96の何れか一項に記載の方法。
- 等価なアレルがSNP rs1532278と連鎖不平衡にある、請求項97に記載の方法。
- 試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項97又は98に記載の方法。
- 多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項97から99の何れか一項に記載の方法。
- 多型が配列決定により検出される、請求項97から99の何れか一項に記載の方法。
- 多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項100又は101に記載の方法。
- 多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項97から99の何れか一項に記載の方法。
- 生物学的試料中の少なくとも1つの多型の存在を決定するためのキットであって、CLUSTERIN中に少なくとも1つの多型の存在を検出するための試薬及び指示書を含み、多型がSNP rs1532278を含むアレル又は等価なアレルである、キット。
- キットがSNP rs1532278でのTの存在を検出するために用いられる、請求項104に記載のキット。
- 試薬がCLUSTERIN中の多型を検出するのに特異的なオリゴヌクレオチドのセットを含む、請求項104に記載のキット。
- 抗Aベータ抗体を用いた療法から利益を得る可能性がある患者を選択するための診断剤の製造のための、CLUSTERIN中の多型に特異的に結合する薬剤の使用であって、多型がSNP rs1532278にTを含むアレルである、使用。
- 少なくとも1つの多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項107に記載の使用。
- 少なくとも1つの多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項107に記載の使用。
- SNP rs1532278でのTの存在が、抗Aベータ抗体を用いた療法からの、早期又は軽度のADに罹患している患者に対する利益の可能性の増大を示す、請求項107に記載の使用。
- 多型が、抗Aベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む療法に応答する可能性がある早期又は軽度から中等度のADを有する患者を同定するためのCLUSTERINアレルである少なくとも1つの多型に結合する薬剤のインビトロでの使用であって、前記多型の存在が、患者が療法に応答する可能性がより高いと同定する、使用。
- CLUSTERINアレルが、SNP rs1532278を含むアレル又はそれに等価なアレルである、請求項111に記載の使用。
- 患者が軽度のADを有する、請求項112に記載の使用。
- 患者が早期のADを有する、請求項112に記載の使用。
- 患者が少なくとも20、20〜30、20〜26、24〜30、21〜26、22〜26、22〜28、23〜26、24〜26、又は25〜26のMMSEスコアを有する、請求項112に記載の使用。
- 少なくとも1つの多型が、走査型プローブ及びナノ細孔DNA配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)、時間温度勾配電気泳動(TTGE)、Zn(II)−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光PCR系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットSNP遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、5’ヌクレアーゼ反応、Taqmanアッセイ、MassArray(マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長)、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム(Invader Assay(登録商標)など)、単一塩基プライマー伸長(SBE)アッセイ、PCR増幅(例えば、磁気ナノ粒子(MNP)上でのPCR増幅)、PCR産物の制限酵素分析(RFLP法)、アレル特異的PCR、マルチプライマー伸長(MPEX)、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項112に記載の使用。
- 少なくとも1つの多型が、少なくとも1つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも1つの多型にハイブリダイズする少なくとも1つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項112に記載の使用。
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