JP6702878B2 - アルツハイマー病を治療する方法 - Google Patents

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Description

関連出願とのクロスリファレンス
本出願は、２０１４年２月８日に出願された米国特許仮出願第６１／９３７４７２号、２０１４年３月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／９７１４９９号、２０１４年６月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／０１０２６５号、及び２０１４年１１月１９日に出願された米国特許仮出願第６２／０８２０１３号の利益を主張し、前記出願の内容はその全体が出典明示により援用される。
分野
アミロイドβを標的化する抗体を用いて軽度から中等度のアルツハイマー病に罹患する患者を治療する方法が提供される。また、アミロイドβを標的化する抗体を用いた治療のための患者を選択又は同定する方法も提供される。方法は、予後及び／又は予測バイオマーカーの使用を含む。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な原因であり、米国では推定４５０万人、世界では２６６０万人が罹患している（Hebertら、Arch. Neurol. 2003; 60: 1119-22；Brookmeyerら、Alzheimers Dement. 2007; 3: 186-91）。この疾患は、病理学的には、脳における細胞外β−アミロイド（「Ａβ」）斑及び細胞内神経原線維変化の蓄積を特徴とする。診断は、ＡＤの神経学的及び神経精神病学的な兆候及び症候の評価並びに認知症の他の原因の排除により行われる。ＡＤは、簡易認知スクリーニング検査であるミニメンタルステート検査（「ＭＭＳＥ」）により、軽度、中等度及び重度の段階に一般的に分類される。脳においてアセチルコリンエステラーゼ（「ＡＣｈＥ」）活性を阻害する、又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体と拮抗する認可された医学的療法は、いくらかの患者においてはＡＤの症候を一時的に改善し得るが、疾患の進行を修飾しない（Cummings, N. Engl. J. Med. 2004; 351 :56-67）。
早期発症型及び後期発症型家族性ＡＤにおける遺伝因子は、現在、文書で十分に立証されている。ＡｐｏＥ４アレルは、後期発症型家族性及び散発性ＡＤと強く関連し、ＡＤを有する患者における報告されたアレル頻度は５０％−６５％であり、これは一般集団における、及び他の神経障害に関するそれの約３倍である（Saundersら、Neurology 1993; 43: 1467-72；Prekumarら、Am. J. Pathol. 1996; 148:2083-95）。ＡＤに加えて、ＡｐｏＥ４アレルは、脳アミロイド血管症（「ＣＡＡ」）を含む、他のアミロイド形成性障害に関与している（Prekumarら、Am. J. Pathol. 1996; 148:2083-95）。かくして、ＡｐｏＥ４アレルを担持する患者は、ＡＤを有する患者の病因的に異なる集団を代表し得る。
脳における細胞外アミロイド斑の沈着は、１９０６年にＡｌｏｉｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒにより初めて報告された、ＡＤにおける顕著な病理学的所見である。これらのアミロイド斑は、β及びγ−セクレターゼ活性によるアミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）の連続的切断により生成されるＡベータペプチド（Haass及びSelkoe, Nature 2007; 8:656-67）から主に構成される。Ａベータは、特に、そのオリゴマー形態では、ニューロンに対して毒性的であり、ＡＤの原因となると考えられる。脳中のＡベータレベルを低下させる療法は、認知機能障害を軽減し、シナプス喪失、軸索変性、及び神経細胞死をさらにブロックすることができる。Ａベータを、血液−脳関門を通して能動的に輸送することができる（Deaneら、Stroke 2004; 35(Suppl I):2628-31）。ＡＤのマウスモデルにおいては、Ａベータに対する抗体の全身送達は、脳のＡベータ斑の溶解、オプソニン化されたＡベータの食作用による除去を含む、いくつかの提唱された機構により、最終的には、循環抗体から生じるＡベータの平衡シフトの結果としての脳からのＡベータの流出により、中枢神経系（ＣＮＳ）中でのレベルを低下させながら、血漿中のＡベータレベルを増加させる（Morgan, Neurodegener. Dis. 2005; 2:261-6）。
ＡＤの治療のための治療抗体の開発には、重大な失敗が記録されてきた。ＡベータのＮ末端部分に特異的に結合する抗体であるバピネウズマブの大規模第３相臨床治験は、薬物の投与が治療された患者における認知低下を停止させることができずに中止された（Milesら、Scientific Reports 2013; 3: 1-4、「Johnson & Johnson Announces Discontinuation of Phase 3 Development of Bapineuzumab Intravenous (IV) in Mild-To-Moderate Alzheimer's Disease」の表題の２０１２年８月６日付のJohnston & Johnsonのプレスリリース）。注目すべきことに、バピネウズマブは、斑レベルを安定化すると考えられ、脳脊髄液中のリン酸化されたタウのレベルを低下させたが、これらのバイオマーカー単独の修飾は臨床有効性を必ずしも予測しないことを示唆している（Milesら、Scientific Reports 2013; 3: 1-4）。同様に、ペプチドの中央部分に結合するモノマーＡベータに特異的な抗体であるソラネズマブの第３相臨床治験において、主要認知及び機能エンドポイントは満たされなかった（「Eli Lilly and Company Aanounces Top-Line Results on Solanezumab Phase 3 Clinical Trials in Patients with Alzheimer's Disease」の表題の２０１２年８月２４日付のEli Lilly and Companyのプレスリリース）。ＡＤに関する特定の免疫療法の調査中に安全性に対する懸念も生じており、例えば、アミロイド関連画像化異常（ＡＲＩＡ−Ｅ及びＡＲＩＡ−Ｈ）の発生は、バピネウズマブの第２相臨床治験において薬物治療された患者間で２０％を超えていた（Sperlingら、The Lancet 2012; 11 :241-249）。６５歳を超える人の９人中１人がＡＤを有すると推定されており、ＡＤに罹患した個人による、及びそのための医療、長期介護及びホスピスケアに関する集計年間費用は、２０１３年には２０００億ドルを超え、２０５０年までに１兆２０００億ドルに上昇すると推定されている（罹患した個人による、またそのための）（Alzheimer's Association 2013 Alzheimer's Disease Facts and Figures, Alzheimer's and Dementia 9:2）。ＡＤは、２０１３年現在、米国における６番目の死因（同上）である。現在認可されている療法はＡＤの症候のいくつかを治療するに過ぎず、基礎となる変性を治療するものではない。ＡＤのための疾患修飾治療剤及びＡＤのための疾患修飾療法に応答する可能性がある患者の同定を補助する手段に関する大きな満たされない必要性が存在する。
クレネズマブ（ＭＡＢＴ５１０２Ａとしても知られる）は、インビトロでモノマー形態とオリゴマー形態の両方のＡベータに結合するその能力について選択されたＡベータに対する完全ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。クレネズマブは、Ａベータ１−４０とＡベータ１−４２の両方に結合し、Ａベータ凝集を阻害し、Ａベータ分解を促進する。クレネズマブはヒトＩｇＧ４骨格抗体であるため、それは免疫エフェクター応答の減少を予測するヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ２と比較して低下したＦｃγ受容体（「ＦｃγＲ」）結合親和性を有する。これらの特性は、ＡＤのマウスモデルにおいてＡベータＣＮＳレベルを低下させる全身送達されたクレネズマブの能力と共に、この抗Ａベータ治療手法が、毒性のリスクを低下させながら臨床有効性を提供し、他のＡベータ抗体療法の臨床治験において以前に見られた、血管原性脳浮腫又は出血などの潜在的に有害な副作用のリスクがより低く、ＡＤの疾患進行を潜在的に修飾することができることを示唆していた。
本明細書に記載のＡＤ患者における第２相臨床試験の結果は、クレネズマブが実際、軽度から中等度のＡＤにおける疾患の進行を減速させ、ＡｐｏＥ４陽性患者及び軽度のＡＤに罹患している患者においてはさらにより強い効果を有し、最も軽度のＡＤを有する患者において最大の治療利益を示すことを証明する。さらに、その効果は、ＡＤと診断された患者において典型的に見られる脳アミロイド量を有する患者において見られる。さらに、その結果は、これらの効果がＡＲＩＡ−Ｅ及びＡＲＩＡ−Ｈなどの有害事象を有意に発生することなく生じることを証明する。かくして、本出願は、軽度から中等度のＡＤ、特に、軽度のＡＤと診断された患者、及びＡｐｏＥ４陽性患者、並びにＡＤと診断された患者において典型的に見られる脳アミロイド蓄積を有する患者を治療する、及びモニタリングするための方法を提供する。本明細書に例示されるように、アミロイドベータ（Ａβ）ペプチドの中央領域に特異的な立体的エピトープを有するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ抗体（すなわち、クレネズマブなどの、アミノ酸１３−２４内）が、ＡＲＩＡ−Ｅ又はＡＲＩＡ−Ｈの発生を増加させることなく、軽度から中等度のＡＤ、特に、ＡｐｏＥ４陽性患者及び限定されるものではないが、軽度のＡＤなどの、より軽度のＡＤを有する患者を治療するのに有効であることがここで発見された。したがって、本出願は、ＡＤの重症度をモジュレートするための治療剤及びそれを使用する改善された方法を提供する。
結果として、本出願は、ＡＤ及び他のアミロイドーシスに罹患する患者を治療する方法であって、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ若しくはＡベータ）抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、線維状、オリゴマー形態、及びモノマー形態のＡベータに結合することができる。いくつかの実施態様においては、抗体はＩｇＧ４抗体である。特定の実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり、及びＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域を含む、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、軽鎖可変領域を含む、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。特定の例においては、抗体はクレネズマブである。
本明細書で提供される治療方法を、本明細書にさらに記載されるような、ＡＤ又は他のアミロイドーシスに罹患する患者に適用することができる。好適な患者としては、軽度から中等度のＡＤに罹患する患者、１８−２６のＭＭＳＥスコアを有する患者、軽度のＡＤに罹患する患者、２０以上（例えば、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６）のＭＭＳＥスコアを有する患者、早期ＡＤに罹患する患者（ＡＤに起因する軽度認知機能障害を有する患者及び前臨床ＡＤを有する患者を含む）、アミロイド陽性患者（又はＡＤと診断された患者において見られるものと一致する脳アミロイド量を有する患者）、並びに軽度から中等度又は軽度のＡＤに罹患するＡｐｏＥ４陽性患者が挙げられる。
いくつかの態様において、本明細書に提供される方法は、早期、軽度、又は軽度から中等度のＡＤに罹患する患者においてＡＤに起因する低下を軽減する方法である。いくつかの実施態様においては、低下は、臨床低下、認知低下、及び機能低下の１つ又は複数である。いくつかの実施態様においては、低下は臨床低下である。いくつかの実施態様においては、低下は認知能力の低下又は認知低下である。いくつかの実施態様においては、低下は機能的能力の低下又は機能低下を含む。認知能力（記憶を含む）及び／又は機能を測定するための様々な試験及び尺度が開発されている。様々な実施態様において、臨床、機能、又は認知低下を測定するために１つ又は複数の試験が用いられる。認知能力の標準的な測定は、アルツハイマー病評価尺度認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）試験、例えば、１２項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ又はＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２である。かくして、いくつかの実施態様においては、本発明の抗体を用いて治療される患者における認知能力の低下（又は認知低下）の軽減又は減速は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２試験を用いて決定される。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの増加は、患者の状態の悪化を示す。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体を用いて治療される患者における認知低下（又は認知能力の低下）の軽減又は減速は、臨床認知症評価尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ／Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ−ＳＯＢ）スコアにより決定される。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体を用いて治療される患者における機能低下（又は機能的能力の低下）の軽減又は減速は、日常生活関連動作（又はｉＡＤＬ）尺度を用いて決定される。いくつかの実施態様においては、１つ又は複数の種類の低下が評価され、１つ又は複数の前記試験又は尺度が、低下の軽減又は減速を測定するために用いられる。
本発明の抗体、又はその抗原結合断片を、本明細書に記載のように、ＡＤ又は他のアミロイドーシスを治療するのに有効である用量で投与する。好適な用量は本明細書に記載され、約０．３ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。例示的な実施態様においては、用量は１５ｍｇ／ｋｇである。さらなる例示的な実施態様においては、用量は３０ｍｇ／ｋｇである。さらなる例示的な実施態様においては、用量は４５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様においては、用量は、５００ｍｇ−１０００ｍｇ、例えば、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８２０ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇ−２５００ｍｇ、例えば、１０５０ｍｇ、１５００ｍｇ、若しくは２１００ｍｇである。本明細書に提供される方法においては、抗体が、長期間、例えば、数ヶ月から数年にわたって、反復的に、例えば、毎週又は毎月のスケジュールで投与される用量レジメンを含む、様々な用量レジメンが企図される。
本開示のヒト化モノクローナル抗Ａベータ抗体は、それがＡＲＩＡ−Ｅ及びＡＲＩＡ−Ｈなどの有害事象の発生を増加させないという点でさらなる利益を提供する。本明細書に示されるように、プラセボ群と比較して治療群においてこれらの有害事象の増加はなかった。かくして、本開示は、ＡＲＩＡ−Ｅ及び／又はＡＲＩＡ−Ｈなどの有害事象の発生を増加させることなく、軽度から中等度のＡＤ又は軽度のＡＤに罹患する患者を治療する方法をさらに提供する。
遺伝子変異体の探索的分析により、クラステリン（ＣＬＵ又はＣＬＵＳＴＥＲＩＮ）遺伝子中の単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）と治療効果との関連が示された。本明細書に示されるように、クレネズマブは、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを有するＣＬＵアレルを有さない患者と比較して、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを有する少なくとも１つのＣＬＵアレルを担持する患者において、プラセボと比較してより高い治療効果を有していた。この効果は、軽度のＡＤを有する患者並びにＡｐｏＥ４陽性患者において見られた。
したがって、態様において、本出願は、早期、軽度から中等度、又は軽度のＡＤを有する患者を治療する方法であって、早期のＡＤ、軽度のＡＤ、又は軽度から中等度のＡＤに罹患する患者に、ＡＤを治療するのに有効な量のヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を投与することを含み、患者が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを含む少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル又はそれに等価なアレルを有する、方法を提供する。いくつかの実施態様においては、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルは、等価なアレルである。
いくつかの実施態様において、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルは、ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある。いくつかの実施態様においては、等価なアレルは、ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。いくつかの実施態様においては、連鎖不平衡は、Ｄ’尺度又はｒ２尺度である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は１．０である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、１．０である。
本明細書に提供されるように、ＡＤ及び他のアミロイドーシスに罹患する患者を治療する方法は、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ若しくはＡベータ）抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含む。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、線維状、オリゴマー形態、及びモノマー形態のＡベータに結合することができる。いくつかの実施態様においては、抗体はＩｇＧ４抗体である。特定の実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり、及びＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域を含む、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、軽鎖可変領域を含む、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。特定の例においては、抗体はクレネズマブである。
本発明の抗体、又はその抗原結合断片を、本明細書に記載のように、ＡＤ又は他のアミロイドーシスを治療するのに有効である用量で投与する。好適な用量は本明細書に記載されており、約０．３ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。例示的な実施態様においては、用量は１５ｍｇ／ｋｇである。さらなる例示的な実施態様においては、用量は３０ｍｇ／ｋｇである。さらなる例示的な実施態様においては、用量は４５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様においては、用量は５００ｍｇ−１０００ｍｇ、例えば、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７２０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８２０ｍｇ、９００ｍｇ、又は１０００ｍｇ−２５００ｍｇ、例えば、１０５０ｍｇ、１５００ｍｇ、若しくは２１００ｍｇである。本明細書に提供される方法においては、本明細書に提供される方法においては、抗体が、長期間、例えば、数ヶ月から数年にわたって、反復的に、例えば、毎週又は毎月のスケジュールで投与される用量レジメンを含む、様々な用量レジメンが企図される。
本明細書で提供される治療方法を、本明細書にさらに記載されるような、ＡＤ又は他のアミロイドーシスに罹患する患者に適用することができる。好適な患者としては、軽度から中等度のＡＤに罹患する患者、１８−２６のＭＭＳＥスコアを有する患者、軽度のＡＤに罹患する患者、２０以上（例えば、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６）のＭＭＳＥスコアを有する患者、早期ＡＤに罹患する患者（ＡＤに起因する軽度認知機能障害を有する患者及び前臨床ＡＤを有する患者を含む）、アミロイド陽性患者（又はＡＤと診断された患者において見られるものと一致する脳アミロイド量を有する患者）、並びに軽度から中等度又は軽度のＡＤに罹患するＡｐｏＥ４陽性患者が挙げられる。
また、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いる治療から利益を得る可能性がある患者を同定する方法並びにヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体、又はその抗原結合断片を用いる治療のための患者を選択する方法も本明細書に提供される。いくつかの実施態様においては、方法は、患者からの試料中で、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル、又はそれに等価なアレルの存在又は非存在を検出することを含む。いくつかの実施態様においては、患者を同定する方法は、患者からの試料中で、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いる治療に対する応答を予測する多型を含むＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在を検出することを含む。いくつかの実施態様においては、方法は、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にあるＴが患者からの試料中に存在する場合、前記治療に対して応答する可能性がより高いとして患者を選択することを含む。
いくつかの実施態様においては、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルは、等価なアレルである。いくつかの実施態様においては、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルは、ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある。いくつかの実施態様においては、等価なアレルは、ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。いくつかの実施態様においては、連鎖不平衡は、Ｄ’尺度又はｒ２尺度である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は１．０である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、１．０である。
いくつかの実施態様においては、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ若しくはＡベータ）抗体、又はその抗原結合断片は、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、線維状、オリゴマー形態、及びモノマー形態のＡベータに結合することができる。いくつかの実施態様においては、抗体はＩｇＧ４抗体である。特定の実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり、及びＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域を含む、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、軽鎖可変領域を含む、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。特定の例においては、抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様においては、抗体は、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される。
態様において、本開示は、ＡＤに罹患する個体が抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性があるかどうかを予測する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、方法は、個体からの試料中でのＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８のヌクレオチドの同一性を決定すること、及び試料がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのアレル、又はそれに等価なアレルを含有する場合、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性の増大を予測することを含む。いくつかの実施態様においては、等価なアレルは、ｒｓ１５３２２７８との連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。いくつかの実施態様においては、連鎖不平衡は、Ｄ’尺度又はｒ２尺度である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は１．０である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、１．０である。
いくつかの実施態様においては、抗Ａベータ抗体は、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ若しくはＡベータ）抗体、又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様においては、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ若しくはＡベータ）抗体、又はその抗原結合断片は、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、線維状、オリゴマー形態、及びモノマー形態のＡベータに結合することができる。いくつかの実施態様においては、抗体はＩｇＧ４抗体である。特定の実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり、及びＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域を含む、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、軽鎖可変領域を含む、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。特定の例においては、抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様においては、抗体は、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される。
態様において、本開示は、ＡＤの治療のための治療有効性を最適化する方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル、又はそれに等価なアレルを担持すると決定された患者が、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を用いる治療に応答する可能性がより高い、方法を提供する。いくつかの実施態様においては、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルは、等価なアレルである。いくつかの実施態様においては、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルは、ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある。いくつかの実施態様においては、等価なアレルは、ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。いくつかの実施態様においては、連鎖不平衡は、Ｄ’尺度又はｒ２尺度である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は１．０である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、１．０である。
いくつかの実施態様においては、抗Ａベータ抗体は、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ若しくはＡベータ）抗体、又はその抗原結合断片である。いくつかの実施態様においては、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ若しくはＡベータ）抗体、又はその抗原結合断片は、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、線維状、オリゴマー形態、及びモノマー形態のＡベータに結合することができる。いくつかの実施態様においては、抗体はＩｇＧ４抗体である。特定の実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり、ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり、ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり、ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり、ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり、及びＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。いくつかの実施態様においては、抗体、又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域を含む、配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、軽鎖可変領域を含む、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。特定の例においては、抗体はクレネズマブである。いくつかの実施態様においては、抗体は、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される。
本明細書に提供される方法は、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル、又はそれに等価なアレルの存在を検出すること、及び／又はその同一性を決定することを含む。いくつかの実施態様においては、個体におけるＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在は、個体からの試料から提供される核酸に由来する多型におけるヌクレオチドの同一性を決定することを含む。いくつかの実施態様においては、核酸試料は、ＤＮＡを含む。いくつかの実施態様においては、核酸試料は、ＲＮＡを含む。いくつかの実施態様においては、核酸試料は増幅される。いくつかの実施態様においては、核酸試料は、ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅される。いくつかの実施態様においては、多型は、ポリメラーゼ連鎖反応又は配列決定によって検出される。いくつかの実施態様においては、多型は、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、及び少なくとも１つの多型にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出によって検出される。いくつかの実施態様においては、多型は、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される。いくつかの実施態様においては、患者における多型でのヌクレオチドの同一性は、遺伝子型判定によって決定される。いくつかの実施態様においては、遺伝子型判定は、ＰＣＲ分析、配列分析又はＬＣＲ分析によって実施される。
好適な試料は、本明細書に開示される方法を実行するために提供される。かくして、いくつかの実施態様においては、試料は、ゲノムＤＮＡを単離することができる任意の生物学的試料、例えば、限定されるものではないが、組織試料、唾液の試料、頬のスワブ試料、血液、又はゲノムＤＮＡを含有する他の生体液である。いくつかの実施態様においては、試料はＤＮＡを含む。いくつかの実施態様においては、試料はＲＮＡを含む。
本開示は、本明細書に開示される治療方法における使用にとって好適な薬学的製剤をさらに提供する。薬学的製剤を、任意の都合のよい投与経路、例えば、非経口又は静脈内注入のために製剤化することができ、典型的には、本開示の抗Ａベータに加えて、所望の投与様式に適した１つ又は複数の許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤を含む。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体を、静脈内投与のために製剤化することができる。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体を、アルギニンバッファー、例えば、アルギニンコハク酸バッファー中で製剤化することができる。バッファーは、１つ又は複数の界面活性剤、例えば、ポリソルベートを含有してもよい。ある特定の実施態様においては、バッファー濃度は５０ｍＭ又はそれ以上である。いくつかの実施態様においては、ｐＨは４．５−７．０、例えば、ｐＨ５．５である。さらなる実施態様は、本明細書に記載される。薬学的製剤は、容易な使用のための単位投与形態のパッケージであってもよい。
本明細書に記載のような、ＡＤ又は他のアミロイドーシスの治療のための抗Ａベータ抗体を用いる治療を、クレネズマブ以外の１つ又は複数の抗Ａベータ抗体を含む、他の療法と組み合わせることができる。他の療法の非限定的な例としては、神経薬、コルチコステロイド、抗生物質、及び抗ウイルス剤が挙げられる。クレネズマブ以外の抗Ａベータ抗体の非限定的な例としては、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ、及びガンテネルマブが挙げられる。
また、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在を決定するためのキットも本明細書で提供される。態様において、本開示は、生物学的試料中の少なくとも１つの多型の存在を決定するためのキットであって、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中の少なくとも１つの多型の存在を検出するための試薬及び指示書を含み、多型がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８を含むアレル又は等価なアレルである、キットを提供する。試薬及びキットの使用方法は、本明細書にさらに記載される。
別の態様において、本開示は、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む療法に応答する可能性がある早期又は軽度から中等度のＡＤを有する患者を同定するための薬剤及びそのような薬剤のインビトロでの使用であって、例えば、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中の前記多型の存在が、患者が療法に応答する可能性がより高いと同定する、薬剤及び使用を提供する。したがって、そのような方法における使用のための薬剤は、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル、又はそれに等価なアレルを検出することができる薬剤を含む。
アミノ酸１３−２４に下線を付けたＡベータ（１−４２）（配列番号１）のアミノ酸配列を提供する。 ３つの重鎖超可変領域（それぞれ、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３）のアミノ酸配列並びに３つの軽鎖領域（それぞれ、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を提供する。 クレネズマブの、配列番号５のアミノ酸１−１１２に広がる重鎖可変領域を含む、重鎖（配列番号５）及び配列番号９のアミノ酸１−１１２に広がる軽鎖可変領域を含む、軽鎖（配列番号９）のアミノ酸配列を提供する。配列番号５及び配列番号９中の下線は、それぞれ、配列番号２−４に対応する３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号６−８に対応する３つの軽鎖ＨＶＲのアミノ酸配列を示す。 実施例１に記載の臨床治験に登録された患者の概要を提供し、各群（治療群及びプラセボ群）に登録された患者数、ＡｐｏＥ４状態（ＡｐｏＥ４陰性／ＡｐｏＥ４陽性）、ＡＤのステージ（軽度又は中等度）、並びにスクリーニング時のＭＭＳＥスコア、ＡＤ症候のための併用療法（ｃｏｎｍｅｄの使用）の存在及び種類を一覧にする。 実施例１に記載の臨床治験の略図を提供し、投薬スケジュール、量、及び経路を示す。 治療群とプラセボ群における、ベースラインと比較した７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示すデータ表を提供する。図６Ａは、軽度から中等度のＡＤ、軽度のＡＤ、中等度のＡＤを有する患者並びにＡｐｏＥ４陽性及び陰性患者に関するデータを提供する。 治療群とプラセボ群における、ベースラインと比較した７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示すデータ表を提供する。図６Ｂは、ＭＭＳＥスコアによる患者に関するデータを提供する。 クレネズマブ（太い実線）又はプラセボ（細い実線）を用いて治療された、２０−２６のＭＭＳＥスコアを有する軽度のＡＤを有する患者に関するＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化のチャートを提供する。 クレネズマブ（太い実線）又はプラセボ（細い実線）を用いて治療された、１８−２６のＭＭＳＥスコアを有する軽度から中等度のＡＤを有する患者に関するＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化のチャートを提供する。 クレネズマブ（太い実線）又はプラセボ（細い実線）を用いて治療された、軽度から中等度のＡＤを有するＡｐｏＥ４陽性患者に関するＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化のチャートを提供する。 クレネズマブ（太い実線）又はプラセボ（細い実線）を用いて治療された、全てのＡｐｏＥ４陽性患者及び軽度のＡＤを有する患者にわたるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化のチャートを提供する。 クレネズマブ又はプラセボを用いて治療された、２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する軽度のＡＤを有する患者に関するＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化のチャートを提供する。 治療群及びプラセボ群における、ベースラインと比較した７３週でのＣＤＲ−ＳＯＢスコアの変化を示すデータ表を提供する。図１２Ａは、ＭＭＳＥスコアによる患者に関するＣＤＲ−ＳＯＢスコアの変化に関するデータを提供する。図１２Ｂは、１８−２６、２０−２６、及び２２−２６の範囲のＭＭＳＥスコアを有する患者に関する、ＣＤＲ−ＳＯＢスコア並びにＣＤＲ判断及び問題解決スコア並びにＣＤＲ記憶スコアに関するデータを提供する。 示されるようにクレネズマブ又はプラセボを用いて治療された、２５又は２６のＭＭＳＥスコアを有する、軽度のＡＤを有する患者に関するＣＤＲ−ＳＯＢスコアの変化のチャートを提供する。 有害事象データ（Ａ）を含む、ベースライン時及び治療後の実施例２に記載の臨床治験に登録された患者の概要を提供する。 ＰＥＴスキャン、ＭＲＩスキャン、及びＣＳＦサンプリングを臨床治験において実施した時を示すライムライン（Ｂ）を含む、ベースライン時及び治療後の実施例２に記載の臨床治験に登録された患者の概要を提供する。 ＰＥＴ分析によるフロルベタピルの画像化により測定された、プラセボ（破線）又はクレネズマブ（実線）を受けている患者におけるアミロイドレベルを示すチャートを提供する。 プラセボ又はクレネズマブを受けている患者におけるＣＳＦ Ａベータレベルを示すチャートを提供する。 治療群又はプラセボ群における、軽度から中等度のＡＤを有する患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示す比較チャートを提供する。チャート（Ａ）は、ＳＮＰ陰性であった患者（すなわち、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを担持するＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子の任意のアレルを有さない患者）を示す。 治療群又はプラセボ群における、軽度から中等度のＡＤを有する患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示す比較チャートを提供する。チャート（Ｂ）は、ＳＮＰ陽性であった患者（すなわち、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを担持するＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子の少なくとも１つのアレルを有する患者）を示す。 治療群又はプラセボ群における、軽度から中等度のＡＤを有するＡｐｏＥ４陽性患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示す比較チャートを提供する。チャート（Ａ）は、ＳＮＰ陰性であった患者（すなわち、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを担持するＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子の任意のアレルを有さない患者）を示す。 治療群又はプラセボ群における、軽度から中等度のＡＤを有するＡｐｏＥ４陽性患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示す比較チャートを提供する。チャート（Ｂ）は、ＳＮＰ陽性であった患者（すなわち、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを担持するＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子の少なくとも１つのアレルを有する患者）を示す。 治療群又はプラセボ群における、軽度のＡＤを有する患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示す比較チャートを提供する。チャート（Ａ）は、ＳＮＰ陰性であった患者（すなわち、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを担持するＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子の任意のアレルを有さない患者）を示す。 治療群又はプラセボ群における、軽度のＡＤを有する患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化を示す比較チャートを提供する。チャート（Ｂ）は、ＳＮＰ陽性であった患者（すなわち、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを担持するＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子の少なくとも１つのアレルを有する患者）を示す。
別途定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（New York, N.Y. 1994）、及びＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（New York, N.Y. 1992）は、当業者に、本出願において用いられる多くの用語に対する一般的指針を提供する。
ある特定の定義及び省略形
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、単数形で用いられる用語は適宜複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載の任意の定義が出典明示により本明細書で援用される任意の文献と矛盾する場合、以下に記載の定義が優先されるものとする。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に区別しない限り、複数の指示対象を含む。かくして、例えば、「タンパク質」又は「抗体」と言及される場合、それらはそれぞれ複数のタンパク質又は抗体を含み、「細胞」は細胞の混合物などを含む。
本明細書及び添付の特許請求の範囲に提供される範囲は、両方の終点及び終点間の全ての点を含む。かくして、例えば、２．０−３．０の範囲は、２．０、３．０、及び２．０と３．０の間の全ての点を含む。
本明細書で用いられる語句「実質的に類似する」、又は「実質的に同じ」とは、当業者が、前記値（例えば、Ｋｄ値）により測定される生物学的特性の文脈内で、生物学的及び／又は統計的有意性がほとんどないか、又は全くない２つの値の間の差異を考慮するような、２つの数値（一般的には、一方は本発明の抗体と関連し、他方は参照／コンパレータ抗体と関連する）間の十分に高い程度の類似性を示す。前記２つの値間の差異は、参照／コンパレータ抗体に関する値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満である。
本明細書で用いられる用語「試料」又は「試験試料」とは、例えば、物理的、生化学的、化学的及び／又は生理的特性に基づいて特徴を明らかにされる、及び／又は同定される細胞性及び／又は他の分子実体を含有する目的の対象から得られる、又はそれに由来する組成物を指す。一実施態様においては、定義は、生検標本又は組織培養物又はそれに由来する細胞などの、血液及び生物学的起源の他の液体試料及び組織試料を包含する。組織試料の供給源は、新鮮な、凍結された、及び／又は保存された臓器若しくは組織試料又は生検若しくは吸引物などの固形組織；血液又は任意の血液構成要素；体液；及び対象の妊娠若しくは発生における任意の時点に由来する細胞又は血漿であってもよい。本明細書で用いられる用語「生物学的試料」は、限定されるものではないが、血液、血清、血漿、痰、組織生検（例えば、肺試料）、及び鼻腔スワブ又は鼻腔ポリープを含む鼻腔試料を含む。
用語「試料」、「生物学的試料」又は「試験試料」は、試薬を用いる処理、可溶化、又はタンパク質若しくはポリヌクレオチドなどのある特定の成分に関する富化、又は切片化する目的での半固体若しくは固体マトリックス中への包埋などにより、その調達後に任意の方法で操作された生物学的試料を含む。本明細書における目的のために、組織試料の「切片」は、組織試料の単一の部分又は小片、例えば、組織試料から切断された組織又は細胞の薄いスライスを意味する。試料としては、限定されるものではないが、全血、血液由来細胞、血清、血漿、リンパ液、滑液、細胞抽出物、及びその組合せが挙げられる。一実施態様においては、試料は、臨床試料である。別の実施態様においては、試料は、診断アッセイにおいて用いられる。
一実施態様においては、試料は、抗Ａベータ抗体を用いる治療の前に対象又は患者から得られる。別の実施態様においては、試料は、抗Ａベータ抗体を用いる少なくとも１回の治療の後に対象又は患者から得られる。
本明細書で用いられる「基準試料」とは、比較目的で用いられる任意の試料、標準、又はレベルを指す。一実施態様においては、基準試料は、同じ対象又は患者の身体の健康な、及び／又は非疾患性部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。別の実施態様においては、基準試料は、同じ対象又は患者の身体の治療されていない組織及び／又は細胞から得られる。さらに別の実施態様においては、基準試料は、対象又は患者ではない個体の身体の健康な、及び／又は非疾患性部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。さらに別の実施態様においては、基準試料は、対象又は患者ではない個体の身体の治療されていない組織及び／又は細胞部分から得られる。
ある特定の実施態様においては、基準試料は、試験試料が得られる時とは１つ又は複数の異なる時点で得られる同じ対象又は患者に由来する単一の試料又は組み合わせた複数の試料である。例えば、基準試料は、試験試料が得られる時よりも早い時点で同じ対象又は患者から得られる。ある特定の実施態様においては、基準試料は、対象又は患者ではない１又は複数の個体から得られる用語「試料」の下で上記に定義されたあらゆる型の生物学的試料を含む。ある特定の実施態様においては、基準試料は、対象又は患者ではない、アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病を有する１又は複数の個体から得られる。
ある特定の実施態様においては、基準試料は、対象又は患者ではない１又は複数の健康な個体に由来する組み合わせた複数の試料である。ある特定の実施態様においては、基準試料は、対象又は患者ではない疾患又は障害（例えば、アルツハイマー病などのアミロイドーシス）を有する１又は複数の個体に由来する組み合わせた複数の試料である。ある特定の実施態様においては、基準試料は、対象又は患者ではない１又は複数の個体からの、正常組織に由来するプールされたＲＮＡ試料又はプールされた血漿若しくは血清試料である。
核酸試料は、対象から得られる生物学的試料から単離される。核酸試料を、標準的な技術を用いて生物学的試料から単離することができる。核酸試料を、多型変異体の存在を決定するための方法において用いることができる。多型変異体の存在又は非存在を、核酸試料中に存在する一方又は両方の染色体対を用いて決定することができる。核酸試料中に存在する両方の染色体対中の多型変異体の存在又は非存在の決定は、多型変異体について個体の接合性を決定するのに有用である。
用語「低分子」とは、５０ダルトンから２５００ダルトンの分子量を有する有機分子を指す。
用語「抗体」及び「免疫グロブリン」（「Ｉｇ」）は、その最も広い意味で互換的に用いられ、それらが所望の生物活性を示すという条件で、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（例えば、完全長又はインタクトなモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、多価抗体、ポリエピトープ特異性を有する抗体、単鎖抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体）、及び抗体の断片を含む。そのような抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、合成抗体、及び／又は親和性成熟抗体であってもよい。そのような抗体及びそれらを生成する方法は、本明細書により詳細に記載される。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部のみを含み、ここで、その部分は、好ましくは、インタクトな抗体中に存在する場合、その部分と通常関連する機能の少なくとも１つ、典型的には多く、又は全部を保持する。一実施態様においては、抗体断片は、インタクトな抗体の抗原結合部位を含み、かくして、抗原に結合する能力を保持する。別の実施態様においては、抗体断片、例えば、Ｆｃ領域を含むものは、ＦｃＲｎ結合、抗体半減期モジュレーション、ＡＤＣＣ機能及び補体結合などの、インタクトな抗体中に存在する場合にＦｃ領域と通常関連する生物学的機能の少なくとも１つを保持する。一実施態様においては、抗体断片は、インタクトな抗体と実質的に類似するインビボでの半減期を有する一価抗体である。例えば、そのような抗体断片は、断片にインビボでの安定性を付与することができるＦｃ配列に連結された抗原結合アームを含んでもよい。抗体断片の例としては、限定されるものではないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「標的」とは、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物起源に由来する任意の天然分子を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていない標的並びに細胞中でのプロセシングの結果生じる任意の形態の標的を包含する。この用語はまた、標的の天然に存在する変異体、例えば、スプライスバリアント又はアレル変異体も包含する。
本明細書で互換的に用いられる用語「アミロイドベータ」、「ベータ−アミロイド」、「Ａベータ」、「アミロイドβ」及び「Ａβ」は、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）のβ−セクレターゼ１（「ＢＡＣＥ１」）切断の際に産生されるＡＰＰの断片、並びに限定されるものではないが、Ａβ１−４０及びＡβ１−４２を含む、その修飾体、断片及び任意の機能的等価物を指す。Ａβは、モノマー形態で存在し、会合してオリゴマー及びフィブリル構造を形成することが知られており、アミロイド斑の構成要素として見出すことができる。そのようなＡβペプチドの構造及び配列は、当業者には周知であり、前記ペプチドを産生する、又は脳及び他の組織からそれらを抽出する方法は、例えば、Ｇｌｅｎｎｅｒ及びＷｏｎｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１２９：８８５−８９０（１９８４）に記載されている。さらに、Ａβペプチドはまた、様々な形態で市販されている。ヒトＡβ１−４２の例示的なアミノ酸配列は、ＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ（配列番号１）である。
用語「抗標的抗体」及び「標的に結合する抗体」とは、抗体が標的を標的化する際に診断剤及び／又は治療剤として有用であるような十分な親和性で標的に結合することができる抗体を指す。一実施態様においては、非関連の非標的タンパク質への抗標的抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）又はＢＩＡｃｏｒｅアッセイにより測定されるように、抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施態様においては、標的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ−１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ−１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施態様においては、抗標的抗体は、異なる種間で保存された標的のエピトープに結合する。
「抗Ａベータ免疫グロブリン」、「抗Ａベータ抗体」及び「Ａベータに結合する抗体」は、本明細書では互換的に用いられ、ヒトＡベータに特異的に結合する抗体を指す。抗Ａベータ抗体の非限定的な例は、クレネズマブである。抗Ａベータ抗体の他の非限定的な例は、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ、及びガンテネルマブである。
用語「クレネズマブ」及び「ＭＡＢＴ５１０２Ａ」は、本明細書では互換的に用いられ、モノマー、オリゴマー、及びフィブリル形態のＡベータに結合し、ＣＡＳ登録番号１０９５２０７と関連する特異的抗Ａベータ抗体を指す。一実施態様においては、そのような抗体は、図２に記載のＨＶＲ領域配列を含む。別のそのような実施態様においては、そのような抗体は、（１）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；（２）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２配列；（３）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；（４）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１配列；（５）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２配列；及び（６）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３配列を含む。別の実施態様においては、特異的抗Ａベータ抗体は、図３に記載のアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬドメインを含む。別のそのような実施態様においては、そのような特異的抗Ａベータ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。別の実施態様においては、抗体はＩｇＧ４抗体である。別のそのような実施態様においては、ＩｇＧ４抗体は、セリン２２８がプロリンに代わるように、その定常ドメイン中に突然変異を含む。
本明細書で用いられる用語「アミロイドーシス」とは、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされる、又はそれと関連する疾患群及び障害群を指し、限定されるものではないが、アミロイド斑などによる、モノマー、フィブリル、若しくはポリマー状態、又は３つの何れかの組合せにあるアミロイド様タンパク質の存在又は活性により引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。そのような疾患としては、限定されるものではないが、続発性アミロイドーシス及び加齢性アミロイドーシス、例えば、限定されるものではないが、アルツハイマー病（「ＡＤ」）などの神経障害などの疾患、認知記憶能力の喪失を特徴とする疾患又は状態、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）、レヴィ小体型認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（Ｄｕｔｃｈ型）、グアム−パーキンソン認知症複合及びアミロイド様タンパク質に基づく、又はそれと関連する他の疾患、例えば、進行性核上麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病、内分泌腫瘍及び老人性心臓アミロイドーシス、並びに黄斑変性、ドルーゼン関連視神経症、緑内障、及びベータ−アミロイド沈着に起因する白内障などの様々な眼の疾患が挙げられる。
緑内障は、視神経症の特徴的なパターンにおける網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の喪失を含む視神経の疾患群である。ＲＧＣは、視覚シグナルを眼から脳へ伝達する神経細胞である。アポトーシスプロセスにおける２つの主要な酵素であるカスパーゼ−３及びカスパーゼ−８が、ＲＧＣのアポトーシスをもたらすプロセスにおいて活性化される。カスパーゼ−３はアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を切断して、Ａベータを含む神経毒性断片を産生する。ＡＰＰの保護効果がない場合、網膜神経節細胞層でのＡベータ蓄積は、ＲＧＣの死滅及び視力の不可逆的な喪失をもたらす。
緑内障は、常にではないが、眼圧の増大を伴うことが多く、これは水性の循環、又はその排水のブロックの結果であり得る。眼内圧の上昇は緑内障の発症に関する有意な危険因子であるが、緑内障を引き起こすための決定因子である眼内圧の閾値を定義することはできない。また、損傷は、生きた視神経線維への少ない血液供給、神経の構造の弱さ、及び／又は神経線維自体の健康における問題によっても引き起こされ得る。治療されていない緑内障は、視神経の永続的な損傷及びその結果である視野の喪失をもたらし、これは失明に進行することがある。
異なる型の緑内障が、状態が慢性的である場合は、開放隅角緑内障、又は急性緑内障が突発する場合は、閉塞隅角緑内障と分類される。緑内障は通常、両眼に影響するが、疾患は他方の眼よりも一方の眼においてより急速に進行することがある。
原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）としても知られる慢性開放隅角緑内障（ＣＯＡＧ）は、最も一般的な型の緑内障である。ＣＯＡＧは、小柱網における顕微鏡的ブロックにより引き起こされ、シュレム管への水性流出物の排水を減少させ、眼内圧（ＩＯＰ）を上昇させる。ＰＯＡＧは通常、両眼に影響し、年齢及び陽性の家族歴と強く関連する。眼の排水機構は加齢と共に徐々に詰まるようになるため、その頻度は高齢者において増大する。慢性開放隅角緑内障に罹患した対象における眼内圧の増大は、中心視覚野上で喪失が感じられるまで症候を伴わない。
急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）又は閉塞隅角緑内障は、３５−８０ｍｍＨｇへの眼内圧の突然の上昇を特徴とする比較的稀な型の緑内障であり、激しい疼痛及び視力の不可逆的な喪失をもたらす。突然の圧力上昇は、フィルタリング角の閉鎖及び排水チャネルのブロックにより引き起こされる。狭い角度を有する個体は、角度の突然の閉鎖に関する高い危険性を有する。ＡＡＣＧは通常、単眼的に生じるが、危険性は両眼に存在する。年齢、白内障及び偽落屑はレンズの拡大及び角度の込み合い又は狭窄と関連するため、それらも危険因子である。突然の緑内障発作は、激しい眼の疼痛及び頭痛、眼の炎症、悪心、嘔吐、並びに視界不良と関連し得る。
混合型（Ｍｉｘｅｄ／Ｃｏｍｂｉｎｅｄ）緑内障は、開放隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障の混合型又は組合せ型である。それは、レーザー虹彩切開術後に隅角が開く急性ＡＣＧを有するが、ＩＯＰコントロールのために医薬を継続的に必要とする患者、並びに隅角の狭窄を徐々に生じるＰＯＡＧ又は偽落屑緑内障を有する患者に影響する。
低眼圧緑内障（ＬＴＧ）としても知られる、正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）は、他の型の緑内障において見られるものと類似する進行性の視神経損傷及び周辺視野の喪失を特徴とする；しかしながら、眼内圧は、正常範囲であるか、又は正常を下回る。
先天性（小児）緑内障は、比較的稀な、遺伝型の開放隅角緑内障である。排水領域の不十分な発達は、視神経損傷に由来する視力喪失及び眼の拡大をもたらし得る眼内圧の増大をもたらす。早期診断及び治療は、疾患に罹患した乳児及び小児において視力を保持するのに重要である。
続発性緑内障は、眼の傷害、眼の虹彩の炎症（虹彩炎）、糖尿病、白内障、又はステロイド感受性個体におけるステロイドの使用の結果生じ得る。続発性緑内障はまた、網膜剥離又は網膜静脈閉塞若しくはブロックと関連し得る。
色素性緑内障は、虹彩からの色素顆粒の剥離を特徴とする。顆粒は、眼の排水系のブロックを引き起こし、眼内圧の上昇及び視神経に対する損傷をもたらす。落屑緑内障（偽落屑）は、前嚢上及び眼の隅角中のフレーク状物質の沈着を特徴とする。フレーク状物質の蓄積は、排水系をブロックし、眼圧を上昇させる。
緑内障の診断を、様々な試験を用いて行うことができる。眼圧測定法は、眼の表面の色調又は硬度を測定することにより、眼中の圧力を決定する。いくつかの型の眼圧計がこの試験のために利用可能であり、最も一般的なものは圧平眼圧計である。厚度測定法（ｐａｃｈｙｍｅｔｒｙ）は、角膜の厚さを決定し、順に、眼内圧を測定する。隅角鏡検査法は、眼のフィルタリング角及び排水領域の検査を可能にする。隅角鏡検査法はまた、異常な血管が眼からの水性流体の排水をブロックし得るかどうかを決定することもできる。検眼鏡検査は、視神経の検査を可能にし、視神経頭における神経線維層の脱落若しくは変化、又は眼内圧の増大若しくは軸索脱落により引き起こされ得る、この構造の圧入（吸角）を検出することができる。隅角鏡検査法はまた、弱い血流又は眼内圧の増大に由来する神経に対する損傷を評価するのにも有用である。視野検査は、視野を主観的にマッピングするものであり、視神経に対する緑内障性損傷の兆候を検出することができる。これは、視野喪失の特定のパターンによって表される。光干渉断層法は、神経線維層喪失の客観的尺度であり、損傷した軸索組織を通る光透過性の差異により視神経線維層の厚さ（緑内障の変化）を見ることによって実行される。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、競合アッセイにおいて参照抗体のその抗原への結合を５０％以上ブロックする抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗体のその抗原への結合を５０％以上ブロックする。例示的な競合アッセイは、本明細書に提供される。
本明細書で用いられる用語「バイオマーカー」とは、一般に、哺乳動物組織又は細胞の中又は上での発現を、標準的な方法（又は本明細書に開示される方法）により検出することができ、それが補体、例えば、補体活性化第２経路の阻害に基づく治療レジメンに対する哺乳動物細胞又は組織の感受性を予測する、診断する、及び／又は予後診断する、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）、タンパク質、炭水化物構造、又は糖脂質を含む分子を指す。任意選択的に、ＳＮＰバイオマーカーは、ＳＮＰ（バイナリーエンティティ）が個体群を応答者と非応答者に階層化する場合に決定される。例えば、２個のヌクレオチド、ＡがリスクアレルであるＧ及びＡを有するＳＮＰを考えると、Ａアレルの担体（例えば、ＡＡ又はＧＡ個体）は、治療に応答するが、Ａアレルを有さない個体（例えば、ＧＧ個体）は応答しない。
本明細書で用いられる「予測バイオマーカー」は、所与の治療に応答する可能性が最も高い患者の部分母集団を同定する。
本明細書で用いられる「予後バイオマーカー」は、治療されていない個体における疾患の起こり得る経過を示すマーカーである。
本明細書で用いられる用語「単一ヌクレオチド多型」は、本明細書では「ＳＮＰ」とも呼ばれ、遺伝的変異性をもたらすＤＮＡ配列内の単一塩基置換を指す。１を超える塩基型が集団中で可能であるゲノム中のヌクレオチド位置は、本明細書では「多型部位」又は「多型」と呼ばれる。多型部位は、例えば、１つ若しくは複数のヌクレオチドのヌクレオチド配列、挿入されたヌクレオチド若しくはヌクレオチド配列、欠失されたヌクレオチド若しくはヌクレオチド配列、又はマイクロサテライトであってもよい。２つ以上のヌクレオチド長である多型部位は、全部又はいくつかのヌクレオチド配列が領域内で異なる、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５以上、２０以上、３０以上、５０以上、７５以上、１００以上、５００以上、又は約１０００のヌクレオチド長であってよい。単一ヌクレオチド長である多型部位は、本明細書ではＳＮＰと呼ばれる。多型部位に２、３又は４つの代替的ヌクレオチド配列が存在する場合、それぞれのヌクレオチド配列は「多型変異体」又は「核酸変異体」と呼ばれる。ＤＮＡ配列中のそれぞれの可能な変異体は、「アレル」と呼ばれる。２つの多型変異体が存在する場合、ある集団に由来する試料の大部分に存在する多型変異体は、「一般的アレル」又は「メジャーアレル」と呼ばれ、集団中であまり一般的ではない多型変異体は「非一般的アレル」又は「マイナーアレル」と呼ばれる。２つの一般的アレル又は２つの非一般的アレルを担持する個体は、多型に関して「ホモ接合性」である。１つの一般的アレル及び１つの非一般的アレルを担持する個体は、多型に関して「ヘテロ接合性」である。Ｃ／Ｇ又はＡ／Ｔ ＳＮＰに関して、アレルは多義であり、遺伝子型判定プラットフォームからデータを抽出するのに用いられる鎖に依存する。これらのＣ／Ｇ又はＡ／Ｔ ＳＮＰに関して、それぞれ、Ｃ若しくはＧヌクレオチド又はＡ若しくはＴヌクレオチドは、リスクアレル若しくは保護的アレルであってよく、アレル頻度の相関によって決定される。疾患に関するリスクの増大と相関する、又は１より大きいオッズ比若しくは相対リスクと関連するアレルは、「リスクアレル」又は「効果アレル」と呼ばれる。リスクアレル又は効果アレルは、マイナーアレル又はメジャーアレルであってもよい。リスクの低下（若しくは療法からの利益の可能性の増大）と相関する、又は１より小さいオッズ比と関連するアレルは、「保護的アレル」と呼ばれる。保護的アレルは、マイナー又はメジャーアレルであってもよい。
本明細書で用いられる場合、「等価アレル」又は「代用アレル」とは、公開されたアレルと同様に挙動すると予想され、アレル頻度並びに本明細書で定義される公開されたアレル及び／若しくは選択されたＳＮＰに関して高いｒ２（０．６以上）及び／又は高いＤ’（０．６以上）に基づいて選択されるアレルを指す。一実施態様においては、高いｒ２は０．６、０．７、０．８、０．９又は１．０以上である。一実施態様においては、高いＤ’は０．６、０．７、０．８、０．９又は１．０以上である。
本明細書で用いられる場合、「連鎖不平衡」又は「ＬＤ」とは、無作為に関連しない、すなわち、その頻度と比例して関連しない異なる遺伝子座にあるアレルを指す。アレルが正の連鎖不平衡にある場合、アレルは予想される推定統計的独立よりも高頻度で同時に存在する。逆に、アレルが負の連鎖不平衡にある場合、アレルは予想される推定統計的独立よりも低頻度で同時に存在する。本明細書で用いられる場合、「オッズ比」又は「ＯＲ」とは、マーカー（アレル又は多型）を含まない個体における疾患のオッズと比較したマーカー（アレル又は多型）を含む個体に関する疾患のオッズの比を指す。本明細書で用いられる場合、「ハプロタイプ」とは、単位として通常遺伝されるのに十分密接に連結される単一の染色体上のアレル群を指す。
多型変異体を、二本鎖核酸の何れか、又は両方の鎖の上で検出することができる。また、多型変異体を、遺伝子のイントロン若しくはエクソン内又はプロモーター、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、３’ＵＴＲなどの調節領域の一部内、並びにＤＮＡ（例えば、ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）及び相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ））、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、及びＲＲＮＡ）、又はポリペプチド中に位置してもよい。多型変異は、遺伝子発現、ポリペプチド構造又はポリペプチド機能の検出可能な差異をもたらしてもよいか、又はもたらさなくてもよい。
本明細書で用いられる場合の用語「交互ＳＮＰ」とは、選択されたＳＮＰと同様に挙動すると予想され、類似するアレル頻度に基づいて選択され、０．６以上のｒ２及び／又は０．６以上のＤ’により測定される選択されたＳＮＰとの連鎖不平衡を有するＳＮＰを指す。
用語「治療剤」とは、限定されるものではないが、疾患の症候を治療する薬剤を含む、疾患を治療するために用いられる任意の薬剤を指す。
本明細書で用いられる場合、「治療」（及び「治療する」又は「治療すること」などのその文法上の変化形）とは、治療される個体の自然の経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、臨床病理の経過中に実施することができる。望ましい治療効果としては、限定されるものではないが、１つ又は複数の症候の緩和又は改善、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の出現又は悪化の減少又は遅延、疾患進行速度の低下、及び病態の改善又は緩和が挙げられる。いくつかの実施態様においては、疾患の発達を遅延させる、又は疾患の進行を減速させるために、抗体が用いられる。
本明細書で用いられる用語「治療中に発生する」とは、第１の用量の治療剤が投与された後に生じる事象を指す。例えば、「治療中に発生する有害事象」は、臨床試験における第１の用量の治療の際又はその後に同定される事象である。
「治療レジメン」とは、第２の医薬の添加を用いる、又は用いない、用量、投与頻度、又は治療期間の組合せを指す。
「有効な治療レジメン」とは、治療を受ける患者に有益な応答を提供する治療レジメンを指す。
「治療を修飾すること」とは、用量、投与頻度、又は治療期間を変化させること、及び／又は第２の医薬の添加を含む、治療レジメンを変化させることを指す。
ある薬剤の「有効量」又は「有効用量」とは、必要な時間にわたって、所望の結果を達成するのに有効な量又は用量を指す。例えば、「治療的有効量」は、必要な時間にわたって、示された疾患、状態、臨床病理、又は症候を治療する、すなわち、ＡＤの進行経過を修飾する、並びに／又はＡＤの１つ若しくは複数の症候を改善する、及び／若しくは防止するのに有効な量である。
本発明は、治療に対する応答を予測するための予測バイオマーカーとして、及びＡＤの進行を評価するための予後バイオマーカーとしてＳＮＰ又は他の遺伝子に基づく機構を用いる方法、治療方針を選択するためにＳＮＰ又は他の遺伝子に基づく機構を用いる方法、並びに限定されるものではないが、臨床試験のための患者を選択すること、又は臨床治療決定を行うことを含む、患者階層化のためのＳＮＰ又は他の遺伝子に基づく機構を用いる方法を提供する。本明細書で用いられる場合、「患者階層化」とは、治療に応答する可能性を決定するための個体の遺伝子型判定を指す。遺伝子型判定は、個体がＳＮＰを担持するかどうかを同定するために行われる。特定のＳＮＰ遺伝子型の測定のための多くの方法が存在する。１つ又は複数のＳＮＰ中に突然変異を担持する個体を、限定されるものではないが、ＳＮＰアレイ、Ｔａｑｍａｎ、蛍光分極、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ（又は本明細書に記載のＳＮＰの分析のための他の方法）を含む様々な技術により、ＤＮＡレベルで検出することができる。診断のための核酸を、血液、尿、唾液、組織生検及び剖検材料などの患者の細胞から取得することができる。
ゲノムＤＮＡ又は転写物の分析の前に、ゲノムＤＮＡを、検出のために直接用いるか、又はＰＣＲを用いることにより増幅することができる。例えば、個体に由来する断片化された一本鎖ＤＮＡを、数百から数千の固定されたユニークなヌクレオチドプローブ配列を含有するアレイにハイブリダイズさせる。ヌクレオチドプローブ配列は、標的ＤＮＡ配列に結合するように設計される（例えば、ＳＮＰについては、アレル特異的プローブを用いて、ＳＮＰの存在又は非存在を同定及び分析する）。検出系を用いて、固定されたプローブと、個体に由来するＤＮＡとの間のハイブリダイゼーションシグナルを記録及び解釈する（プローブ又はＤＮＡの何れかを、検出された又は測定されたフルオロフォアで標識する）。特異的ＤＮＡ配列の検出を、限定されるものではないが、ハイブリダイゼーション、ＲＮＡｓｅ保護、化学的切断、直接的ＤＮＡ配列決定又は制限酵素の使用、ゲノムＤＮＡのサザンブロット法、ｉｎ ｓｉｔｕ分析、数百又は数千のオリゴヌクレオチドプローブを含有する高密度アレイへの試料及びコントロール核酸のハイブリダイゼーション（Croninら、Hum Mutat, 7(3): 244-55 (1996)）（又は本明細書に記載のＳＮＰの分析のための他の方法）を含む方法により達成することができる。例えば、遺伝子突然変異を、マイクロアレイを用いて同定することができる（Shenら、Mutat Res,573(1-2): 70-82 (2005)）。これらの遺伝子試験は、個体の集団を、抗Ａベータの治療に対する異なる応答性を有する部分母集団に階層化するのに有用である。
本明細書で用いられる用語「遺伝子型判定」とは、限定されるものではないが、ＤＮＡ挿入又は欠失、多型（ＳＮＰ若しくはその他）、アレル（分析若しくは生物アッセイ（又は本明細書に記載のＳＮＰの分析のための他の方法）を用いて個体のＤＮＡ配列を検査することによる、ＳＮＰの形態のマイナー若しくはメジャー若しくはリスクアレルを含む）の存在の検出を含む、個体の遺伝子構成（「遺伝子型」）の差異を決定する方法を指す。例えば、配列決定又は他の方法（例えば、本明細書に記載のＳＮＰの分析のための他の方法）により決定される個体のＤＮＡ配列を、別の個体の配列又は参照配列と比較することができる。限定されるものではないが、ゲノムＤＮＡの制限断片長多型同定（ＦＲＬＰ）、ゲノムＤＮＡの無作為増幅多型検出（ＲＡＰＤ）、増幅断片長多型検出（ＡＦＬＰＤ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＤＮＡ配列決定、アレル特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）プローブ、及びＤＮＡマイクロアレイ又はビーズへのハイブリダイゼーションを含む、遺伝子型判定の方法は、当該技術分野で一般に公知である（例えば、本明細書に記載のＳＮＰの分析のための他の方法）。同様に、これらの技術を、ＳＮＰ又は他の遺伝因子をコードする転写物の分析に適用することができる。試料を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析、アレイハイブリダイゼーションを用いて、又はＤＮＡマイクロアレイスナップショットを含む、商業的に入手可能である、ＤＮＡ ＳＮＰチップマイクロアレイを用いて、ＳＮＰについて都合よくアッセイすることができる。マイクロアレイを、ＳＮＰが核酸試料中に存在するか、又は存在しないかどうかを決定するために用いることができる。マイクロアレイはオリゴヌクレオチドを含んでもよく、診断的使用にとって好適なオリゴヌクレオチドマイクロアレイを作製及び使用するための方法は、米国特許第５４９２８０６号；第５５２５４６４号；第５５８９３３０号；第５６９５９４０号；第５８４９４８３号；第６０１８０４１号；第６０４５９９６号；第６１３６５４１号；第６１５２６８１号；第６１５６５０１号；第６１９７５０６号；第６２２３１２７号；第６２２５６２５号；第６２２９９１１号；第６２３９２７３号；国際公開第００／５２６２５号；国際公開第０１／２５４８５号；及び国際公開第０１／２９２５９号に開示されている。
いくつかの実施態様においては、それを最も必要とする個体に対して適切な治療手順を指示するために、臨床医は遺伝子型判定を用いることができる。例えば、試験における対象を遺伝子型判定し、（１）治療に好ましく応答する集団及び（２）治療に有意に応答しない集団、並びに（３）治療に有害に応答する集団に分類する。その結果に基づいて、対象を遺伝子型判定して、対象が治療に好ましく応答する、又は治療に応答しない可能性があるかどうかを予測する。治療の臨床治験における潜在的参加者をスクリーニングして、治療に好ましく応答する可能性が最も高い者を同定することができる。かくして、薬物治療の効率を、薬物に対して正に応答する個体において測定することができる。かくして、一実施態様は、治療の臨床治験における含有のための個体を選択する方法であって、（ａ）個体から核酸試料を取得する工程、（ｂ）治療に対する正の応答と関連する多型変異体又は治療に対する応答の欠如、若しくは治療に対する応答の減少と関連する多型変異体の存在を決定する工程を含む、方法である。別の実施態様においては、本発明は、治療のための個体を選択する方法であって、（ａ）個体から核酸試料を取得する工程、（ｂ）治療に対する正の応答と関連する多型変異体の存在を決定する工程及び（ｃ）治療を投与することにより個体を治療する工程を含む、方法を含む。
用語「アレル特異的プライマー」又は「ＡＳプライマー」とは、標的配列の１を超える変異体にハイブリダイズするが、変異体の１つに関してのみ、プライマーが好適な条件下で核酸ポリメラーゼにより効率的に伸長される点で標的配列の変異体間を識別することができるプライマーを指す。標的配列の他の変異体に関しては、伸長はあまり効率的ではないか、又は非効率的である。伸長があまり効率的でないか、又は非効率的である場合、シグナルは実質的により低い強度のものであるか、又は好ましくは、検出限界未満である。
用語「アレル特異的プローブ」又は「ＡＳプローブ」とは、標的配列の１を超える変異体にハイブリダイズするが、変異体の１つに関してのみ、検出可能なシグナルが生成される点で標的配列の変異体間を識別することができるプローブを指す。標的配列の他の変異体に関しては、シグナルは実質的により低い強度のものであるか、又は好ましくは、検出限界未満である。
用語「一次配列」とは、ポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの配列を指す。窒素塩基修飾、糖修飾又は他の骨格修飾などのヌクレオチド修飾は、一次配列の一部ではない。オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされた発色団などの標識も、一次配列の一部ではない。かくして、２つのオリゴヌクレオチドは、同じ一次配列を共有するが、修飾及び標識に関して異なっていてもよい。
当業者であれば、ハイブリダイゼーション反応の「ストリンジェンシー」を容易に決定でき、一般的には、プローブの長さ、洗浄温度、及び塩濃度に依存する経験的計算である。一般に、より長いプローブは、適切なアニーリングのためにより高い温度を必要とするが、より短いプローブはより低い温度を必要とする。ハイブリダイゼーションは一般に、相補鎖がその融点以下の環境中に存在する場合に再アニーリングする、変性したＤＮＡの能力に依存する。プローブとハイブリダイズ可能な配列との間の所望の相同性の程度が高いほど、用いることができる相対温度は高くなる。結果として、より高い相対温度は反応条件をよりストリンジェントなものにする傾向があるが、より低い温度はそうではないということになる。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーのさらなる詳細及び説明については、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９９５）を参照されたい。
本明細書で定義される「ストリンジェント条件」又は「高ストリンジェンシー条件」を、（１）洗浄のために低イオン強度及び高温、例えば、５０℃の０．０１５Ｍ塩化ナトリウム／０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム／０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを用いるもの；（２）ハイブリダイゼーション中に、ホルムアミドなどの変性剤、例えば、７５０ｍＭ塩化ナトリウム、７５ｍＭクエン酸ナトリウムと共に０．１％ウシ血清アルブミン／０．１％Ｆｉｃｏｌｌ／０．１％ポリビニルピロリドン／５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ６．５を含む５０％（ｖ／ｖ）ホルムアミド、４２℃を用いるもの；又は（３）５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ ＮａＣｌ、０．０７５Ｍクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×デンハルト溶液、超音波処理サケ精子ＤＮＡ（５０μｇ／ｍｌ）、０．１％ＳＤＳ、及び１０％硫酸デキストラン、４２℃を用いる溶液中での一晩のハイブリダイゼーションと、０．２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）中、４２℃での１０分間の洗浄、次いで、５５℃のＥＤＴＡを含有する０．１×ＳＳＣからなる１０分間の高ストリンジェンシー洗浄によって同定することができる。
「中ストリンジェント条件」を、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８９により記載されたように同定することができ、上記のものよりもあまりストリンジェントではない洗浄溶液及びハイブリダイゼーション条件（例えば、温度、イオン強度及び％ＳＤＳ）の使用を含む。中ストリンジェント条件の例は、２０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハルト溶液、１０％硫酸デキストラン、及び２０ｍｇ／ｍｌ変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中、３７℃での一晩のインキュベーション、次いで、約３７−５０℃、１×ＳＳＣ中でのフィルターの洗浄である。当業者であれば、プローブの長さなどの因子を提供するのに必要な温度、イオン強度などを調整する方法を認識できる。
「親和性」又は「結合親和性」とは、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば、抗原）との非共有的相互作用の総和の強度を指す。別途指摘しない限り、本明細書で用いられる「結合親和性」とは、結合対（例えば、抗体と抗原結合アーム）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）により表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含む、当該技術分野で公知の一般的方法により測定することができ、その何れも本発明の目的のために用いることができる。結合親和性を測定するための特定の実例的及び例示的実施態様は、本明細書に記載される。
「親和性成熟」抗体とは、１つ又は複数の変化を有さない親抗体と比較して、１つ又は複数の超可変領域（ＨＶＲ）中にそのような変化を有する抗体を指し、そのような変化は、抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす。
本明細書で用いられる用語「患者」とは、治療が望まれる任意の単一の対象を指す。ある特定の実施態様においては、本明細書における患者は、ヒトである。
本明細書における「対象」は、典型的には、ヒトである。ある特定の実施態様においては、対象は非ヒト哺乳動物である。例示的非ヒト哺乳動物としては、実験動物、家庭動物、ペット、スポーツ動物、及び家畜、例えば、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、及びウシが挙げられる。典型的には、対象は、治療の資格があり、例えば、１つ又は複数の疾患の兆候を示す。一般に、そのような対象又は患者は、アミロイドーシス、例えば、ＡＤのための治療の資格がある。一実施態様においては、そのような資格のある対象又は患者は、ＡＤの１つ若しくは複数の兆候、症候、若しくは他の指標を経験しているか、若しくは経験した、又は例えば、新しく診断された、以前に診断された、若しくはＡＤを発症するリスクがあろうとなかろうと、ＡＤと診断されたものである。ＡＤの診断を、病歴、臨床検査、及び確立された画像化モダリティに基づいて行うことができる。本明細書における「患者」又は「対象」は、ＡＤの１つ又は複数の兆候、症候、又は他の指標を経験しているか、又は経験した治療のための資格がある任意の単一のヒト対象を含む。対象として含まれる目的のものは、臨床研究治験に含まれる任意の対象、又は疫学的研究に含まれる対象、又はコントロールとして一度用いられた対象である。対象は、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片、若しくは別の薬物で以前に治療されていてもよく、又はそのように治療されていなくてもよい。対象は、本明細書における治療が開始される時に用いられる追加の薬物（１又は複数）に対してナイーブであってもよい、すなわち、対象は、例えば、「ベースライン」（すなわち、治療を開始する前に対象をスクリーニングする日などの、本明細書の治療方法における抗Ａベータの第１の用量の投与前の設定された時点）での抗Ａベータ以外の療法で以前に治療されていなくてもよい。そのような「ナイーブ」な対象は、一般的には、追加の薬物（１又は複数）による治療のための候補であると考えられる。
本明細書で用いられる場合、対象の「生存期間」とは、治療を開始した後の対象の残りの人生を指す。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体、すなわち、少量で存在してもよい可能な天然に存在する突然変異を除いて同一である集団を含む個々の抗体を指す。モノクローナル抗体は、単一の抗原を指向する、高度に特異的なものである。さらに、典型的には異なる決定基（エピトープ）を指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル個体は、抗原上の単一の決定基を指向する。
本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同であるが、鎖（１又は複数）の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同である「キメラ」抗体、並びにそれらが所望の生物活性を示す限り、そのような抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号；及びMorrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)）。
抗体の「クラス」とは、その重鎖が有する定常ドメイン又は定常領域の型を指す。５つの主要なクラスの抗体：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかはサブクラス（又は「アイソタイプ」）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分割することができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。
「ヒト化」形態の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。多くの部分について、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域に由来する残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種の超可変領域（ドナー抗体）に由来する残基で置きかえられたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置きかえられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体中には見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全部又は実質的に全部が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全部又は実質的に全部がヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変ドメインの実質的に全部を含む。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含んでもよい。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。また、そこに引用される以下の総説及び参考文献も参照されたい：Ｖａｓｗａｎｉ及びＨａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５−１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）。
「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により産生される、及び／又は、例えば、本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術の何れかを用いて作製された、ヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体コード配列を用いる、非ヒト起源に由来した抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を含むものである。そのような技術としては、限定されるものではないが、ファージディスプレイライブラリー（例えば、Marksら、J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)及びHoogenboomら、Nucl. Acids Res., 19: 4133-4137 (1991)を参照されたい）などのヒト由来コンビナトリアルライブラリーのスクリーニング；ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株の使用（例えば、Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeurら、Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, p.55-93 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及びBoernerら、J. Immunol., 147: 86 (1991)を参照されたい）；並びに内因性免疫グロブリン産生の非存在下でのヒト抗体の完全なレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）中でのモノクローナル抗体の生成（例えば、Jakobovitsら、Proc. Natl. Acad. Sci USA, 90: 2551 (1993)；Jakobovitsら、Nature, 362: 255 (1993)；Bruggermannら、Year in Immunol., 7: 33 (1993)を参照されたい）が挙げられる。ヒト抗体のこの定義は、具体的には、非ヒト動物に由来する抗原結合残基を含むヒト化抗体を含まない。
「単離された」抗体は、その天然の環境の成分から同定及び分離及び／又は回収されたものである。その天然の環境の夾雑物成分は、抗体のための診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含んでもよい。いくつかの実施態様においては、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフィー（例えば、イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣ）により決定された場合、９５％又は９９％を超える純度まで精製される。抗体の純度の評価のための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
用語「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は、一般的に、類似する構造を有し、それぞれのドメインは４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む（例えば、Kindtら、Kuby Immunology, 第6版、W.H. Freeman and Co., p.91 (2007)を参照されたい）。単一のＶＨ又はＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分なものであってもよい。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、抗原に結合する抗体に由来するＶＨ又はＶＬドメインを用いて単離して、それぞれ、相補的ＶＬ又はＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
本明細書で用いられる場合、用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」とは、配列において超可変的である、及び／又は構造的に定義されるループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つの超可変領域；ＶＨ中の３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬ中の３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。いくつかの超可変領域の描写は、本明細書で使用されており、包含される。Ｋａｂａｔの相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に用いられている（Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。Ｃｈｏｔｈｉａとは、構造ループの位置に代わるものを指す（Chothia及びLesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造ループとの間の折衷であり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより用いられている。「コンタクト」超可変領域は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づくものである。これらのＨＶＲのそれぞれに由来する残基を、以下に記載する。
Figure 0006702878
超可変領域は、以下のような「拡大超可変領域」：ＶＬ中の２４−３６又は２４−３４（Ｌ１）、４６−５６又は４９−５６又は５０−５６又は５２−５６（Ｌ２）及び８９−９７（Ｌ３）並びにＶＨ中の２６−３５（Ｈ１）、５０−６５又は４９−６５（Ｈ２）及び９３−１０２、９４−１０２又は９５−１０２（Ｈ３）を含んでもよい。可変ドメイン残基は、これらの定義のそれぞれについてＫａｂａｔら、上掲に従って番号付けられる。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は一般に、ＶＨ（又はＶＬ）中の以下の配列：ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４中に出現する。
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義されるような、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、又はそれはアミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施態様においては、アミノ酸変化の数は１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施態様においては、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列において同一である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に存在するアミノ酸残基であるフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループに由来する。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１−３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１−３に記載のようなサブグループである。
用語「アミロイド関連画像化異常−浮腫」又は「ＡＲＩＡ−Ｅ」は、血管原性脳浮腫及び溝浸出を包含する。
用語「アミロイド関連画像化異常−出血」又は「ＡＲＩＡ−Ｈ」は、中枢神経系の微小出血及び脳表ヘモシデリン沈着症を包含する。
本明細書で「アポリポタンパク質Ｅ４陽性」又は「ＡｐｏＥ４陽性」と互換的に用いられる「アポリポタンパク質Ｅ４担体」又は「ＡｐｏＥ４担体」とは、少なくとも１つのアポリポタンパク質Ｅ４（又は「ＡｐｏＥ４」）アレルを有する個体を指す。ゼロＡｐｏＥ４アレルを有する個体は、本明細書では「ＡｐｏＥ４陰性」又は「ＡｐｏＥ４非担体」であると本明細書で呼ばれる。Ｐｒｅｋｕｍａｒら、１９９６，Ａｍ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１４８：２０８３−９５も参照されたい。
用語「血管原性脳浮腫」とは、脳の細胞内又は細胞外空間中での血管内流体又はタンパク質の過剰な蓄積を指す。血管原性脳浮腫は、例えば、限定されるものではないが、ＦＬＡＩＲ ＭＲＩを含む脳ＭＲＩによって検出可能であり、無症候性（「無症候性血管浮腫」であってよいか、又は精神錯乱、めまい、嘔吐、及び倦怠感などの神経症候と関連してもよい（「症候性血管浮腫」）（Sperlingら、Alzheimer's & Dementia, 7:367, 2011を参照されたい）。
用語「脳大出血」とは、直径約１ｃｍより大きい面積の、頭蓋内出血、又は脳内出血を指す。脳大出血は、例えば、限定されるものではないが、Ｔ２＊−加重ＧＲＥ ＭＲＩを含む脳ＭＲＩによって検出可能であり、無症候性（「無症候性大出血」）であってよいか、又は一過性若しくは永続性の局所運動又は感覚障害、運動失調、失語症、及び構音障害などの症候と関連してもよい（「症候性大出血」）（例えば、Chalela JA, Gomes J. Expert Rev. Neurother. 2004 4:267, 2004及びSperlingら、Alzheimer's & Dementia, 7:367, 2011を参照されたい）。
用語「脳微小出血」とは、直径約１ｃｍ未満である面積の、頭蓋内出血、又は脳内出血を指す。脳微小出血は、例えば、限定されるものではないが、Ｔ２＊−加重ＧＲＥ ＭＲＩを含む脳ＭＲＩによって検出可能であり、無症候性（「無症候性微小出血」）であってよいか、又は一過性若しくは永続性の局所運動又は感覚障害、運動失調、失語症、及び構音障害などの症候と潜在的に関連してもよい（「症候性微小出血」）。例えば、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら、２００９，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．８：１６５−７４を参照されたい。
用語「溝浸出」とは、脳のしわ、又は溝への流体の浸出を指す。溝浸出は、例えば、限定されるものではないが、ＦＬＡＩＲ ＭＲＩを含む脳ＭＲＩによって検出可能である。Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ，７：３６７，２０１１を参照されたい。
用語「中枢神経系の脳表ヘモシデリン沈着症」とは、脳のくも膜下腔への出血（ｂｌｅｅｄｉｎｇ／ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）を指し、例えば、限定されるものではないが、Ｔ２＊−加重ＧＲＥ ＭＲＩを含む脳ＭＲＩによって検出可能である。中枢神経系の脳表ヘモシデリン沈着症を示す症候としては、感音難聴、小脳性運動失調、及び錐体路兆候が挙げられる。Ｋｕｍａｒａ−Ｎ，Ａｍ Ｊ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．３１：５，２０１０を参照されたい。
本明細書で用いられる用語「進行」とは、経時的な疾患の悪化を指す。疾患の「進行速度」又は「進行の速度」とは、疾患が、疾患を有すると診断された患者においてどれぐらい早く又は遅く、経時的に発達するかを指す。疾患の進行速度は、疾患の特定の特性の経時的な測定可能な変化によって表すことができる。特定の遺伝形質を担持する患者は、その疾患状態が、そのような遺伝形質を有さない患者よりも早く進行する場合、「増大した進行速度」を有する、又は有する可能性がより高いと言われる。他方で、療法に応答する患者は、その疾患進行が、治療前のその病状又は治療していない他の患者と比較した場合に、療法後に減速する場合、「低下した進行速度」を有するか、又は有する可能性が高いと言われる。
本明細書で用いられる場合、「応答する可能性がより高い」とは、十中八九、アミロイドーシス、例えば、ＡＤの進行の減速又は防止を示す患者を指す。ＡＤに関しては、「応答する可能性がより高い」とは、十中八九、治療と共に機能又は認識の喪失の減少を示す患者を指す。本発明の文脈では、語句「に応答性である」は、本明細書に記載の障害に罹患している、罹患すると疑われる、若しくは罹患する傾向がある、又はそれと診断された患者が、抗Ａベータ治療に対する応答を示すことを示す。
本明細書で用いられる語句「患者を選択すること」又は「患者を同定すること」とは、抗Ａベータ抗体を含む治療から利益を得る可能性がより高いとして患者を同定又は選択するために、患者の試料中のアレルの存在に関して生成された情報又はデータを使用することを指す。使用又は生成される情報又はデータは、文書、口頭又は電子の任意の形態にあってもよい。いくつかの実施態様においては、生成された情報又はデータの使用は、通信、提示、報告、記憶、送信、伝達、供給、伝送、分配、又はその組合せを含む。いくつかの実施態様においては、通信、提示、報告、記憶、送信、伝達、供給、伝送、分配、又はその組合せは、コンピュータデバイス、分析装置ユニット又はその組合せにより実施される。いくつかのさらなる実施態様においては、通信、提示、報告、記憶、送信、伝達、供給、伝送、分配、又はその組合せは、実験室又は医療専門家によって実施される。いくつかの実施態様においては、情報又はデータは、特異的アレルが試料中に存在する、又は存在しないことの指示を含む。いくつかの実施態様においては、情報又はデータは、患者が抗Ａベータを含む療法に応答する可能性がより高いことの指示を含む。
「エフェクター機能」とは、抗体アイソタイプに応じて変化する、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；及びＢ細胞活性化が挙げられる。野生型ＩｇＧ４抗体は野生型ＩｇＧ１抗体よりも低いエフェクター機能を有することが当該技術分野で公知である。
本明細書における用語「Ｆｃ領域」は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために用いられる。この用語は、天然配列のＦｃ領域及び変異Ｆｃ領域を含む。一実施態様においては、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端まで伸びる。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在しても、又は存在しなくてもよい。本明細書で別途特定されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載された、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵ番号付け系による。
用語「完全長抗体」、「インタクト抗体」及び「全抗体」は、本明細書では互換的に用いられ、天然の抗体構造と実質的に類似する構造を有する、又は本明細書で定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
用語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及び「宿主細胞培養物」は、本明細書では互換的に用いられ、外因性核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞は、一次形質転換細胞及び継代回数に関係なく、それに由来する子孫を含む、「形質転換体」及び「形質転換細胞」を含む。子孫は、親細胞と核酸含有量において完全に同一でなくてもよいが、突然変異を含有してもよい。元々形質転換された細胞においてスクリーニング又は選択されるのと同じ機能又は生物活性を有する突然変異子孫は、本明細書に含まれる。
「イムノコンジュゲート」は、限定されるものではないが、さらなる治療剤を含む、１つ又は複数の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。
「単離された」核酸とは、その天然の環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常は含有する細胞中に含有される核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外に、又はその天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「抗Ａベータ抗体をコードする単離された核酸」とは、抗体重鎖及び軽鎖（又はその断片）をコードする１つ又は複数の核酸分子を指し、単一のベクター又は別々のベクター中のそのような核酸分子（１つ又は複数）、及び宿主細胞中の１つ又は複数の位置に存在するそのような核酸分子（１つ又は複数）を含む。
本明細書で用いられる用語「早期アルツハイマー病」又は「早期ＡＤ」（例えば、「早期ＡＤと診断された患者」又は「早期ＡＤに罹患する患者」）は、ＡＤに起因する記憶障害などの軽度認知障害を有する患者及びＡＤバイオマーカーを有する患者、例えば、アミロイド陽性患者を含む。
本明細書で用いられる用語「軽度のアルツハイマー病」又は「軽度のＡＤ」（例えば、「軽度のＡＤと診断された患者」）とは、２０−２６のＭＭＳＥスコアを特徴とするＡＤのステージを指す。
本明細書で用いられる用語「軽度から中等度のアルツハイマー病」又は「軽度から中等度のＡＤ」は、軽度と中等度のＡＤの両方を包含し、１８−２６のＭＭＳＥスコアを特徴とする。
本明細書で用いられる用語「中等度のアルツハイマー病」又は「中等度のＡＤ」（例えば、「中等度のＡＤと診断された患者」）とは、１８−１９のＭＭＳＥスコアを特徴とするＡＤのステージを指す。
「ネイキッド抗体」とは、異種部分（例えば、さらなる治療剤部分）又は放射標識にコンジュゲートされていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的製剤中に存在してもよい。
「天然抗体」とは、変化する構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然のＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合した２つの同一の軽鎖と２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロテトラマー糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端に向かって、それぞれの重鎖は、可変重鎖ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、次いで、３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端に向かって、それぞれの軽鎖は、可変軽鎖ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる、可変領域（ＶＬ）、次いで、定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを有する。抗体の軽鎖に、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる、２つの型の１つを割り当てることができる。
用語「添付文書」は、治療剤製品の使用に関する指示、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告に関する情報を含有する、そのような治療剤製品の市販のパッケージに慣習的に含まれる指示書を指すために用いられる。用語「添付文書」はまた、目的の使用、試験原理、試薬の調製及び取り扱い、標本の収集及び調製、アッセイ及びアッセイ手順の較正、アッセイの感度及び特異度などの性能及び精度データに関する情報を含有する診断製品の市販のパッケージに慣習的に含まれる指示書を指すために用いられる。
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要に応じて、ギャップを導入して、最大の配列同一性パーセントを達成した後、配列同一性の部分として任意の保存的置換を考慮しない場合の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントを、当該技術分野の知識の範囲内にある様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公共的に利用可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成することができる。当業者であれば、比較される配列の完全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータアルゴリズムＡＬＩＧＮ−２を用いて生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が著したものであり、そのソースコードはＵ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９においてユーザードキュメントと共にファイリングされており、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公共的に利用可能であるか、又はソースコードからコンパイルすることができる。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標） Ｖ４．０Ｄを含む、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム上での使用のためにコンパイルするべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定され、変化しない。
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較のために用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対するアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、又は含む所与のアミノ酸配列Ａと表現することもできる）は、以下のように算出される：
割合（Ｘ／Ｙ）ｘ１００
（式中、Ｘは、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおける配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ−２による同一の一致としてスコア化されるアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である）。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくないことが理解される。別途特に記述されない限り、本明細書で用いられる全てのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを用いて直前の段落に記載のように得られる。
用語「薬学的製剤」及び「薬学的組成物」は本明細書では互換的に用いられ、その中に含有される活性成分の生物活性を有効にするような形態にあり、製剤が投与される対象にとって許容不可能に毒性的であるさらなる成分を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、対象にとって非毒性的である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、バッファー、賦形剤、安定剤、又は防腐剤が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「ベクター」とは、それが連結される別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター並びにそれが導入された宿主細胞のゲノム中に組み込まれたベクターを含む。ある特定のベクターは、それらが動作可能に連結される核酸の発現を指令することができる。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と呼ばれる。
「画像化剤」は、その存在及び／又は位置を直接的又は間接的に検出することができる１つ又は複数の特性を有する化合物である。そのような画像化剤の例としては、検出を可能にする標識された部分を含むタンパク質及び低分子化合物が挙げられる。
「標識」は、検出又は画像化のために用いられる分子に結合したマーカーである。そのような標識の例としては、放射標識、フルオロフォア、発色団、又は親和性タグが挙げられる。一実施態様においては、標識は、医学的画像化のために用いられる放射標識、例えば、ｔｃ９９ｍ若しくはＩ１２３、又は再びヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、インジウム−１１１、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５、酸素−１７、ガドリニウム、マンガン、鉄などの核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像化（磁気共鳴画像化、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識である。
方法及び組成物
本開示は、抗Ａベータ抗体による治療のための良好な候補である、ＡＤを含む、アミロイドーシスを有するか、そのリスクがある患者の治療、予後診断、選択及び／又は同定のための組成物及び方法を提供する。一態様において、本発明は、部分的には、改良された治療方法に基づく。
ある特定の実施態様においては、Ａベータに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、アルツハイマー病（「ＡＤ」）及び他の疾患の診断又は治療にとって有用である。
例示的抗体
一態様において、本発明は、Ａベータに結合する単離された抗体を提供する。ある特定の実施態様においては、本発明は、良好な親和性でモノマー形態、オリゴマー形態及びフィブリル形態のヒトＡベータ抗体に結合することができる抗Ａベータ抗体を提供する。一実施態様においては、抗Ａベータ抗体は、Ａベータの残基１３−２４内のＡベータのエピトープに結合する抗体である。１つのそのような実施態様においては、抗体はクレネズマブである。
一実施態様においては、抗体は、配列番号５に記載の重鎖アミノ酸配列と、配列番号９に記載の軽鎖アミノ酸配列とを含む。別の実施態様においては、抗体は、配列番号５に記載のアミノ酸配列のアミノ酸１−１１２の重鎖可変領域と、配列番号９に記載のアミノ酸配列のアミノ酸１−１１２の軽鎖可変領域とを含む。別の実施態様においては、抗体は、配列番号５及び配列番号９のＨＶＲ配列を含む。別の実施態様においては、抗体は、配列番号５及び配列番号９のＨＶＲ配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％以上同一であるＨＶＲ配列を含む。
上記実施態様の何れかにおいて、抗Ａベータ抗体はヒト化されている。一実施態様においては、抗Ａベータ抗体は、上記実施態様の何れかに記載のようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークを含む。
別の態様において、抗Ａベータ抗体は、配列番号５のアミノ酸配列のアミノ酸１−１１２に対する少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含む。ある特定の実施態様においては、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対する置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗Ａベータ抗体は、Ａベータに結合する能力を保持する。ある特定の実施態様においては、合計１−１０個のアミノ酸が配列番号５中で置換、挿入及び／又は欠失されている。ある特定の実施態様においては、置換、挿入、又は欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。任意選択的に、抗Ａベータ抗体は、配列番号５中のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。
別の態様においては、抗体が配列番号９のアミノ酸配列のアミノ酸１−１１２に対する少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む、抗Ａベータ抗体が提供される。ある特定の実施態様においては、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対する置換（例えば、保存的置換）、挿入、又は欠失を含有するが、その配列を含む抗Ａベータ抗体はＡベータに結合する能力を保持する。ある特定の実施態様においては、合計１−１０個のアミノ酸が、配列番号９中で置換、挿入及び／又は欠失されている。ある特定の実施態様においては、置換、挿入、又は欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）中に存在する。任意選択的に、抗Ａベータ抗体は、配列番号９中のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を含む。
別の態様においては、抗体が上記に提供された実施態様の何れかに記載のようなＶＨと、上記に提供された実施態様の何れかに記載のようなＶＬとを含む、抗Ａベータ抗体が提供される。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に提供される抗Ａベータ抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。例えば、ある特定の実施態様においては、配列番号５中のＶＨ配列と配列番号９中のＶＬ配列とを含む抗Ａベータ抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。
本発明のさらなる態様において、上記実施態様の何れかに記載の抗Ａベータ抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体を含む、モノクローナル抗体である。一実施態様においては、抗Ａベータ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。別の実施態様においては、抗体は、完全長抗体、例えば、インタクトなＩｇＧ４抗体又は本明細書に定義される他の抗体クラス若しくはアイソタイプである。別の実施態様においては、抗体は二重特異性抗体である。
さらなる態様において、上記実施態様の何れかに記載の抗Ａベータ抗体は、以下のセクション１−７に記載されるような、特徴の何れかを、単独で、又は組み合わせて含んでもよい。
一実施態様においては、抗Ａベータ抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３；配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
別の実施態様においては、抗体は、配列番号５及び配列番号９の重鎖及び軽鎖配列を含む。
別の実施態様においては、抗体は、配列番号５及び配列番号９中の可変領域配列を含む。
上記実施態様の何れかにおいて、抗Ａベータ抗体はヒト化されていてもよい。一実施態様においては、抗Ａベータ抗体は、上記実施態様の何れかに記載のようなＨＶＲを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークをさらに含む。
１．抗体親和性
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ−１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ−１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
一実施態様においては、Ｋｄは、以下のアッセイにより記載されるような目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて実施される放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）により測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、未標識の抗原の滴定系列の存在下でＦａｂと最小濃度の（１２５Ｉ）標識された抗原とを平衡化させた後、結合した抗原を、抗Ｆａｂ抗体でコートされたプレートで捕捉することにより測定される（例えば、Chenら、J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭ炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コートした後、室温（約２３℃）で２−５時間、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンでブロックする。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］−抗原を、目的のＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Prestaら、Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)における、抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ−１２の評価と一致する）。次いで、目的のＦａｂを、一晩インキュベートする；しかしながら、確実に平衡に達するように、インキュベーションをより長時間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、室温でのインキュベーションのために、混合物を捕捉プレートに移す（例えば、１時間）。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中の０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥した時、１５０μｌ／ウェルの閃光物質（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間計数する。最大結合の２０％未満又はそれに等しいそれぞれのＦａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
別の実施態様によれば、Ｋｄは、〜１０反応単位（ＲＵ）で固定された抗原ＣＭ５チップと共に２５℃でＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いる表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定される。簡単に述べると、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示書に従ってＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、５μｌ／分の流速で注入する前に、１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８で５μｇ／ｍｌ（〜０．２μＭ）に希釈して、約１０反応単位（ＲＵ）の結合したタンパク質を達成する。抗原の注入後、１Ｍエタノールアミンを注入して、未反応の基をブロックする。反応速度論的な測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ−５００ｎＭ）を、約２５μｌ／ｍｉｎの流速、２５℃で０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中に注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合及び解離センサーグラムを同時に適合化することにより、単純１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を用いて算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）を、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として算出する。例えば、Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。会合速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイにより１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、撹拌キュベットを備えた、流動停止を備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光光度計中で測定される漸増濃度の抗原の存在下、ＰＢＳ、ｐＨ７．２中の２０ｎＭ抗原抗体（Ｆａｂ形態）の、２５℃での蛍光放出強度（励起＝２９５ｎｍ；放出＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増大又は低下を測定する蛍光消光技術を用いることにより、会合速度を決定することができる。
２．抗体断片
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、並びに以下に記載される他の断片が挙げられる。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ， ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ及びＭｏｏｒｅ（編）（Springer-Verlag, New York），ｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号；並びに米国特許第５５７１８９４号及び第５５８７４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボでの半減期が増大したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価又は二重特異性であってもよい２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４０９７；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施態様においては、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６２４８５１６Ｂ１号を参照されたい）である。ある特定の実施態様においては、２つ以上の単一ドメイン抗体を一緒に連結して、多価親和性を有する免疫グロブリンコンストラクトを形成させることができる（すなわち、第１の単一ドメイン抗体のＮ又はＣ末端を、第２の単一ドメイン抗体のＮ又はＣ末端に融合するか、又はそうでなければ連結することができる）。
抗体断片を、限定されるものではないが、本明細書に記載されるような、インタクトな抗体のタンパク質分解的消化並びに組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）を含む様々な技術により作製することができる。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４）に記載されている。一例においては、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）と、ヒト定常領域とを含む。さらなる例においては、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある特定の実施態様においては、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体を、親非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化する。一般的には、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト定常領域の少なくとも一部をも含んでもよい。いくつかの実施態様においては、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基を、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）に由来する対応する残基で置換して、例えば、抗体の特異性又は親和性を回復させるか、又は改善する。
ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ及びＦｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説されており、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９−１００３３（１９８９）；米国特許第５８２１３３７号、第７５２７７９１号、第６９８２３２１号、及び第７０８７４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５−３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）グラフティングを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８ （１９９１）（「リサーフェイシング」を記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；並びにＯｓｂｏｕｒｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングに対する「ガイデッドセレクション」手法を記載する）にさらに記載されている。
ヒト化のために用いることができるヒトフレームワーク領域としては、限定されるものではないが、「最良適合」法を用いて選択されるフレームワーク領域（例えば、Simsら、J. Immunol. 151:2296 (1993)を参照されたい）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Carterら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及びPrestaら、J. Immunol., 151:2623 (1993)を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Almagro及びFransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)を参照されたい）；並びにスクリーニングＦＲライブラリーに由来するフレームワーク領域（例えば、Bacaら、J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及びRosokら、J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)を参照されたい）が挙げられる。
４．ヒト抗体
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体を、当該技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は、ｖａｎ Ｄｉｊｋ及びｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に一般的に記載されている。
ヒト抗体を、抗原チャレンジに応答するインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することにより調製することができる。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座と置き換わる、又は染色体外に存在する、若しくは動物の染色体中に無作為に組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。そのようなトランスジェニックマウスにおいては、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を取得するための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６０７５１８１号及び第６１５０５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５７７０４２９号；Ｋ−Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７０４１８７０号、ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物により生成されるインタクトな抗体に由来するヒト可変領域を、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、さらに修飾することができる。
ヒト抗体を、ハイブリドーマに基づく方法により作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeurら、Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, p. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及びBoernerら、J. Immunol., 147: 86 (1991)を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体も、Ｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマを記載する）に記載されたものが挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）も、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ及びＢｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）並びにＶｏｌｌｍｅｒｓ及びＢｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）に記載されている。
ヒト抗体を、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することにより生成することもできる。次いで、そのような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせることができる。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術は、以下に記載される。
５．ライブラリー由来抗体
本発明の抗体を、所望の活性又は複数の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７（O'Brienら（編）、Human Press, Totowa, NJ, 2001）に概説されており、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ及びＢｒａｄｂｕｒｙ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１−１７５（Lo（編）、Human Press, Totowa, NJ, 2003）；Ｓｉｄｈｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）；Ｌｅｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）；及びＬｅｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）にさらに記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法においては、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により別々にクローニングし、ファージライブラリー中で無作為に組み換えた後、Ｗｉｎｔｅｒら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載のように抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、典型的には、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片として、抗体断片を展示する。免疫化された供給源に由来するライブラリーは、ハイブリドーマを構築することを必要とせずに免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、天然のレパートリーをクローニングして（例えば、ヒトから）、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）により記載された免疫化を用いずに様々な非自己及びまた自己抗原に対する単一の供給源の抗体を提供する。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）により記載されたように、天然のライブラリーを、幹細胞から再配置されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングすること、及び高度に可変性のＣＤＲ３領域をコードし、インビトロで再配置を達成するＰＣＲプライマー含有無作為配列を使用することにより、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリーを記載する特許公報としては、例えば、米国特許第５７５０３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、第２００５／０１１９４５５号、第２００５／０２６６０００号、第２００７／０１１７１２６号、第２００７／０１６０５９８号、第２００７／０２３７７６４号、第２００７／０２９２９３６号、及び第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
ヒト抗体ライブラリーから単離される抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片と考えられる。
６．多重特異性抗体
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施態様においては、結合特異性の一方はＡベータに対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施態様においては、二重特異性抗体は、Ａベータの２つの異なるエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体を用いて、細胞傷害性剤を細胞に局在化させることもできる。二重特異性抗体を、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
多重特異性抗体を作製するための技術としては、限定されるものではないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組換え共発現（Milstein及びCuello, Nature 305: 537 (1983)、国際公開第９３／０８８２９号、並びにTrauneckerら、EMBO J. 10: 3655 (1991)を参照されたい）、及び「ノブインホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」工学（例えば、米国特許第５７３１１６８号を参照されたい）が挙げられる。多重特異性抗体を、抗体Ｆｃ−ヘテロダイマー分子を作製するために静電気ステアリング効果を操作すること（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）；２つ以上の抗体又は断片を架橋すること（例えば、米国特許第４６７６９８０号及びBrennanら、Science, 229: 81 (1985)を参照されたい）；二重特異性抗体を生産するためにロイシンジッパーを用いること（例えば、Kostelnyら、J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)を参照されたい）；二重特異性抗体断片を作製するために「ダイアボディ」技術を用いること（例えば、Hollingerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)を参照されたい）；及び単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ダイマーを用いること（例えば、Gruberら、J. Immunol., 152:5368 (1994)を参照されたい）；並びに例えば、Ｔｕｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されたように三重特異性抗体を調製することにより作製することもできる。
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体も、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
本明細書における抗体又は断片はまた、Ａベータ並びに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用性ＦＡｂ」又は「ＤＡＦ」も含む（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
７．抗体変異体
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体を、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、及び／又はその中への挿入及び／又はその中の残基の置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有するという条件で、欠失、挿入、及び置換の任意の組合せを作製して、最終コンストラクトに到達させることができる。
置換、挿入、及び欠失変異体
ある特定の実施態様においては、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発のための目的の部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、「保存的置換」の見出しの下で表１に示される。より実質的な変化は、「例示的置換」の見出しの下で、及びアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載されるように表１に提供される。アミノ酸置換を、目的の抗体中に導入し、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、低下した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについて、生成物をスクリーニングすることができる。
Figure 0006702878
アミノ酸を、一般的な側鎖特性に従ってグループ化することができる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ。
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ。
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ。
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ。
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ。
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスに交換することを必要とする。
１つの型の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化又はヒト抗体）の１つ又は複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる試験のために選択される得られる変異体（１又は複数）は、親抗体に対してある特定の生物学的特性（例えば、増大した親和性、低下した免疫原性）の修飾（例えば、改善）を有する、及び／又は親抗体のある特定の生物学的特性を実質的に保持している。例示的な置換変異体は、親和性成熟抗体である。ある特定の実施態様においては、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモル又はさらにはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、例えば、本明細書に記載されるものなどのファージティスプレイに基づく親和性成熟技術を用いることを含む、当該技術分野で公知の手順により生産される。簡単に述べると、１つ又は複数のＨＶＲ残基を突然変異させ、変異体抗体をファージ上に展示させ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。他の手順も公知である。Ｍａｒｋｓら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲ及び／又はフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、Ｂａｒｂａｓら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ ９１：３８０９−３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒら、Ｇｅｎｅ １６９：１４７−１５５（１９９６）；Ｙｅｌｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）により記載されている。
変化（例えば、置換）をＨＶＲ中で作製して、例えば、抗体親和性を改善することができる。そのような変化を、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞変異プロセス（例えば、Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照されたい）中に高頻度で突然変異を受けるコドンによりコードされる残基、及び／又はＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）中で作製してもよく、得られる変異体ＶＨ又はＶＬは結合親和性について試験される。二次ライブラリーから構築及び再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１−３７（O'Brienら（編）、Human Press, Totowa, NJ, (2001)）に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施態様においては、多様性を、様々な方法の何れか（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指定突然変異）により成熟のために選択される可変遺伝子中に導入する。次いで、二次ライブラリーを作出する。次いで、ライブラリーをスクリーニングして、所望の親和性を有する任意の抗体変異体を同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、同時に４−６残基）が無作為化されるＨＶＲ特異的手法を含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基を、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデル化を用いて特異的に同定することができる。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｈ３が標的化されることが多い。
ある特定の実施態様においては、置換、挿入、又は欠失は、そのような変化が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ又は複数のＨＶＲ内に存在してもよい。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変化（例えば、本明細書に提供される保存的置換）を、ＨＶＲ中で作製することができる。そのような変化は、ＨＶＲ「ホットスポット」又はＳＤＲの外側にあってもよい。上記に提供された変異体ＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施態様においては、それぞれのＨＶＲは未変化のままであるか、又は１、２又は３より多いアミノ酸置換を含有する。
突然変異誘発のために標的化することができる抗体の残基又は領域の同定のための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ及びＷｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５により記載された「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、標的残基（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ及びｇｌｕなどの荷電残基）の残基又は群を同定し、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）により置き換えて、抗体の抗原との相互作用が影響されるかどうかを決定する。さらなる置換を、初期の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入することができる。あるいは、又はさらに、抗原−抗体複合体の結晶構造により、抗体と抗原との間の接触点が同定される。そのような接触残基及び隣接残基を、置換のための候補として標的化又は除去することができる。変異体をスクリーニングして、それらが所望の特性を含有するかどうかを決定することができる。
アミノ酸配列挿入は、１個の残基から１００個以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合物、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体としては、抗体のＮ又はＣ末端と、抗体の血清半減期を増大させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのため）又はポリペプチドとの融合物を含む。
グリコシル化変異体
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体を変化させて、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させる。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失を、１つ又は複数のグリコシル化部位が作出又は除去されるようにアミノ酸配列を変化させることにより都合よく達成することができる。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物を変化させることができる。哺乳動物細胞により産生される天然抗体は、典型的には、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７へのＮ結合により一般的に結合される分枝状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔら、ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「ステム」中でＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体中でのオリゴ糖の修飾を作製して、ある特定の改善された特性を有する抗体変異体を作出することができる。
一実施態様においては、Ｆｃ領域に結合した（直接的又は間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体変異体が提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％−８０％、１％−６５％、５％−６５％又は２０％−４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載された、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析により測定された場合、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を算出することにより決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域中の２９７位近くに位置するアスパラギン残基（Ｆｃ領域残基のＥｕ番号付け）を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体における小さい配列差異のため、２９７位のおよそ±３アミノ酸残基上流又は下流に、すなわち、２９４位と３００位の間に位置してもよい。そのようなフコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有してもよい。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ ＣＯ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体変異体に関する刊行物の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；国際公開第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８号；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号；米国特許出願公開第２００４／０１３２１４０号；米国特許出願公開第２００４／０１１０７０４号；米国特許出願公開第２００４／０１１０２８２号；米国特許出願公開第２００４／０１０９８６５；国際公開第２００３／０８５１１９号；国際公開第２００３／０８４５７０号；国際公開第２００５／０３５５８６号；国際公開第２００５／０３５７７８号；国際公開第２００５／０５３７４２号；国際公開第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉら、Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ripkaら、Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Presta, L;及び国際公開第２００４／０５６３１２Ａ１号、Adamsら、特に、実施例１１）、及びアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８などのノックアウト細胞株、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Yamane-Ohnukiら、Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.ら、Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）が挙げられる。
抗体変異体に、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃにより二分される、二分されたオリゴ糖がさらに提供される。そのような抗体変異体は、低下したフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有してもよい。そのような抗体変異体の例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）；米国特許第６６０２６８４号（Ｕｍａｎａら）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。そのような抗体変異体は、改善されたＣＤＣ機能を有してもよい。そのような抗体変異体は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌら）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
Ｆｃ領域変異体
ある特定の実施態様においては、１つ又は複数のアミノ酸修飾を、本明細書に提供される抗体のＦｃ領域中に導入し、それによって、Ｆｃ領域変異体を生成することができる。Ｆｃ領域変異体は、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでもよい。
ある特定の実施態様においては、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有する抗体変異体を企図し、それを、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）は不要であるか、又は有害である適用のための望ましい候補にする。インビトロ及び／又はインビボでの細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性がある）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確保することができる。ＡＤＣＣを媒介するための一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃλＲＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃλＲＩ、ＦｃλＲＩＩ及びＦｃλＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５５００３６２号（例えば、Hellstrom, I.ら、Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)を参照されたい）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９−１５０２（１９８５）；米国特許第５８２１３３７号（Bruggemann, M.ら、J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射活性アッセイ法を用いることができる（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射活性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射活性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。そのようなアッセイのための有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、又はさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性を、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されたものなどの動物モデルにおいて評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができず、したがって、ＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施することができる（例えば、Gazzano-Santoroら、J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.ら、Blood 101:1045-1052 (2003)；並びにCragg, M.S.及びM.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボでのクリアランス／半減期の決定を、当該技術分野で公知の方法を用いて実施することもできる（例えば、Petkova, S.B.ら、Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)を参照されたい）。
エフェクター機能が低下した抗体は、１つ又は複数のＦｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の置換を有するものを含む（米国特許第６７３７０５６号）。そのようなＦｃ突然変異体は、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体（米国特許第７３３２５８１号）を含む、２つ以上のアミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７に置換を有するＦｃ突然変異体を含む。
ＦｃＲへの結合が改善された、又は減少したある特定の抗体変異体が記載されている（例えば、米国特許第６７３７０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号、及びShieldsら、J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)を参照されたい）。
ある特定の実施態様においては、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１つ又は複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）の置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施態様においては、例えば、米国特許第６１９４５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されたような、変化した（すなわち、改善された、又は減少した）Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）をもたらすＦｃ領域中で変化を作製する。
半減期が増大し、胎児への母体ＩｇＧの移行を担う、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Guyerら、J. Immunol. 117:587 (1976)及びKimら、J. Immunol. 24:249 (1994)）が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する１つ又は複数の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃ変異体としては、１つ又は複数のＦｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４の置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものが挙げられる（米国特許第７３７１８２６号）。Ｆｃ領域変異体の他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８−４０（１９８８）；米国特許第５６４８２６０号；米国特許第５６２４８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
システイン操作抗体変異体
ある特定の実施態様においては、抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換された、システイン操作抗体、例えば、「チオＭＡｂ」を作出することが望ましい。特定の実施態様においては、置換される残基は、抗体の接近可能部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基を抗体の接近可能部位に配置し、これを用いて抗体を薬物部分又はリンカー−薬物部分などの他の部分にコンジュゲートさせて、本明細書にさらに記載されるようなイムノコンジュゲートを作出することができる。ある特定の実施態様においては、以下の残基の何れか１つ又は複数を、システインで置換することができる：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体を、例えば、米国特許第７５２１５４１号に記載のように生成することができる。
抗体誘導体
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗体を、当該技術分野で公知であり、容易に利用可能であるさらなる非タンパク質性部分を含有するようにさらに改変することができる。抗体の誘導体化にとって好適な部分としては、限定されるものではないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／マレイン酸無水物共重合体、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダム共重合体）、及びデキストラン又はポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びその混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造における利点を有し得る。このポリマーは、任意の分子量のものであってよく、分枝状又は非分枝状であってもよい。抗体に結合されるポリマーの数は変化してもよく、１より多いポリマーが結合される場合、それらは同じか、又は異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化のために用いられるポリマーの数及び／又は型は、限定されるものではないが、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において用いられるかどうかなどを含む考慮に基づいて決定することができる。
別の実施態様においては、放射線への曝露により選択的に加熱することができる抗体と非タンパク質性部分とのコンジュゲートが提供される。一実施態様においては、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブ（Kamら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)）である。放射線は、任意の波長のものであってもよく、限定されるものではないが、通常の細胞を損傷しないが、抗体−非タンパク質性部分に近い細胞が殺傷される温度に非タンパク質性部分を加熱する波長を含む。
組換え方法及び組成物
抗体を、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されたような、組換え方法及び組成物を用いて生産することができる。一実施態様においては、本明細書に記載の抗Ａベータ抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又は抗体のＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードしてもよい。さらなる実施態様においては、そのような核酸を含む１つ又は複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施態様においては、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。１つのそのような実施態様においては、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それで形質転換されている）。一実施態様においては、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施態様においては、抗Ａベータ抗体を作製する方法であって、上記に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現にとって好適な条件下で培養すること、及び任意選択的に、宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から抗体を回収することを含む方法が提供される。
抗Ａベータ抗体の組換え生産のために、例えば、上記のような抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞中でのさらなるクローニング及び／又は発現のために１つ又は複数のベクター中に挿入する。そのような核酸を、従来の手順を用いて（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより）、容易に単離し、配列決定することができる。
抗体をコードするベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞としては、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が挙げられる。例えば、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要でない場合、抗体を細菌中で産生させることができる。細菌中での抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５６４８２３７号、５７８９１９９号及び第５８４０５２３号を参照されたい（大腸菌中での抗体断片の発現を記載する、Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo（編）、Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254も参照されたい）。発現後、抗体を、細菌細胞ペーストから可溶性画分中に単離し、さらに精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母などの真核微生物も、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的又は完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株を含む、抗体をコードするベクターのための好適なクローニング又は発現宿主である。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
グリコシル化された抗体の発現のための好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物及び昆虫細胞が挙げられる。特に、ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と共に用いることができる多くのバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞培養物を、宿主として用いることもできる。例えば、米国特許第５９５９１７７号、第６０４０４９８号、第６４２０５４８号、第７１２５９７８号、及び第６４１７４２９号（トランスジェニック植物中で抗体を産生させるためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載する）を参照されたい。
脊椎動物細胞を、宿主として用いることもできる。例えば、懸濁液中での増殖に適合させた哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）；ヒト胚性腎臓細胞株（２９３又は例えば、Grahamら、J. Gen Virol. 36:59 (1977)に記載された２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)に記載のＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載のようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Urlaubら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)）を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；並びにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生にとって好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ及びＷｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（B.K.C. Lo（編）、Humana Press, Totowa, NJ），ｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
アッセイ
本明細書に提供される抗Ａベータ抗体を、当該技術分野で公知の様々なアッセイにより、その物理的／化学的特性及び／又は生物活性について同定する、スクリーニングする、又は特徴を明らかにすることができる。
結合アッセイ及び他のアッセイ
一態様において、本発明の抗体を、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットなどの公知の方法により、その抗原結合活性について試験する。
別の態様においては、競合アッセイを用いて、Ａベータへの結合について本発明の抗Ａベータ抗体と競合する抗体を同定することができる。ある特定の実施態様においては、そのような競合抗体は、クレネズマブ又は本明細書で特定される別の抗Ａベータ抗体により結合される同じエピトープ（例えば、線状又は立体的エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Humana Press, Totowa, NJ）中の「Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」に提供されている。
例示的な競合アッセイにおいては、望ましい形態（例えば、モノマー、オリゴマー、又はフィブリル）にある固定化されたＡベータを、Ａベータに結合する第１の標識化抗体（例えば、クレネズマブ）及びＡベータへの結合について第１の抗体と競合するその能力について試験される第２の未標識化抗体を含む溶液中でインキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。コントロールとして、固定化されたＡベータを、第２の未標識化抗体ではなく、第１の標識化抗体を含む溶液中でインキュベートする。Ａベータへの第１の抗体の結合を可能にする条件下でインキュベートした後、過剰の未結合の抗体を除去し、固定化されたＡベータと会合した標識の量を測定する。固定化されたＡベータと会合した標識の量が、コントロール試料と比較して試験試料中で実質的に減少する場合、それは、第２の抗体がＡベータへの結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY）を参照されたい。
活性アッセイ
一態様においては、生物活性、例えば、クレネズマブの生物活性を有するその抗Ａベータ抗体を同定するためのアッセイが提供される。生物活性は、限定されるものではないが、例えば、オリゴマーＡベータへのモノマーＡベータの凝集、又はモノマーＡベータへのオリゴマーＡベータの分離の防止を含んでもよい。インビボ及び／又はインビトロでそのような生物活性を有する抗体も提供される。
ある特定の実施態様においては、本発明の抗体を、そのような生物活性について試験する。
ＣＬＵＳＴＥＲＩＮを用いた患者の同定及び選択のための方法及び組成物
本開示は、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子（アポリポタンパク質Ｊ又はＡｐｏＪとしても知られる、ＧｅｎＰｅｐｔ受託番号ＮＰ＿００１８２２）中の多型が、抗Ａベータ抗体治療（例えば、抗Ａベータ抗体又はその抗原結合断片）の有効性と相関するという発見に基づくものである。本明細書の実施例に示されるように、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ遺伝子中のＳＮＰであるＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８でのＴヌクレオチドの存在は、軽度から中等度のＡＤを有する患者、及びその特定の部分母集団における好ましい転帰と関連する。結果として、本開示は、限定されるものではないが、抗Ａベータ抗体を含むＡＤのための治療から利益を得る、又はそれに応答する可能性がある患者を同定及び選択するための方法及び手段を含む、方法及び手段を提供する。
一態様において、本開示は、抗Ａベータ抗体を用いた治療のための患者を選択する方法であって、患者が早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患する、方法を提供する。この方法は、患者に由来する試料中の、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在又は非存在、特に、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル又はそれに等価なアレルの存在を検出することを含む。この方法はさらに、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル又はそれに等価なアレルが、抗Ａベータ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いと検出される患者を選択することを含む。
別の態様においては、本開示は、早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している個体が抗Ａベータ抗体を含むＡＤのための治療に応答する可能性があるかどうかを予測する方法を提供する。いくつかの実施態様においては、方法は、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する個体が抗Ａベータ抗体を含む治療に応答する可能性が増大した、個体に由来する試料中でＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８でのヌクレオチドの同一性を決定することを含む。いくつかの実施態様においては、方法は、患者に由来する試料中の、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在又は非存在、特に、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル又はそれに等価なアレルの存在を検出することを含む。
別の態様において、本開示は、ＡＤのための治療の治療有効性を最適化する方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含む方法を提供し、ここで、少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル、特に、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル又はそれに等価なアレルの存在を担持すると決定される患者は、抗Ａベータ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高い。
別の態様において、本開示は、ＡＤに罹患している患者が、抗Ａベータ抗体を含むＡＤのための治療から利益を得る可能性を決定するための方法を提供する。一実施態様においては、患者がＣＬＵＳＴＥＲＩＮ ＳＮＰｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを担持する場合、患者は抗Ａベータ抗体（例えば、クレネズマブ、又はその抗原結合断片）を含む療法による治療から利益を得る可能性がある。
開示される方法は、患者を同定、選択及び／又は治療するための適切な、又は有効な療法を評価するのに有用なデータ及び情報を取得するための都合のよい、効率的な、及び潜在的には費用効果的な手段を提供する。いくつかの実施態様においては、試料を患者から取得し、様々なインビトロアッセイにより検査して、抗Ａベータ抗体で治療されたＡＤに罹患している患者において治療効果と関連するアレルの存在又は非存在を決定することができる。好適な試料は本明細書の以下に記載され、血液、唾液、頬スワブ、体組織又は体液に由来するものであってもよい。
バイオマーカー又はＳＮＰの存在を、限定されるものではないが、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子コピー数を含む、当該技術分野で公知の任意の好適な基準に基づいて決定することができる。
いくつかの実施態様においては、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルは、ｒｓ１５３２２７８：Ｔアレル、若しくはそれに等価なアレルであるか、又はＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴを含む。ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある交互のＳＮＰを、本開示の方法において用いることもできる。いくつかの実施態様においては、連鎖不平衡は、Ｄ’尺度又はｒ２尺度である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は、０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は、０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のＤ’尺度は、１．０である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．６０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、０．７０、０．８０又は０．９０以上である。いくつかの実施態様においては、選択されたＳＮＰと交互のＳＮＰとの間のｒ２尺度は、１．０である。いくつかの実施態様においては、交互のＳＮＰは、選択されたＳＮＰの上流又は下流の５００，０００塩基対以内に位置する。
試料中でのＳＮＰの分析を、限定されるものではないが、ＤＮＡ配列決定、ＲＮＡ配列決定、ＤＮＡのポリメラーゼ連鎖反応分析、ＲＮＡのポリメラーゼ連鎖反応分析、オリゴヌクレオチドに基づくハイブリダイゼーション、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、オリゴヌクレオチドに基づくプライマー伸長、電気泳動及びＨＰＬＣを含む、多くが当該技術分野で公知であり、当業者によって理解される、いくつかの方法により、血液、組織又は他の体液中で分析することができる。ＳＮＰを検出するためのさらなる技術としては、限定されるものではないが、以下の技術：スキャニングプローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲに基づく単一ヌクレオチド多型分析、リン酸親和性ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と共役させた単一塩基プライマー伸長）、トリチルマスタグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、多重プライマー伸長（ＭＰＥＸ）、等温スマート増幅（Methods in Molecular Biology, Single Nucleotide Polymorphisms、第2版、Anton Komar（編）、Humana Press 2009; Chapters 7-28）、単純配列長多型（ＳＳＬＰ）のＰＣＲ増幅、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、ＲＮａｓｅＡ切断、ヘテロ二本鎖ＤＮＡの化学的切断、一本鎖コンフォメーション多型（ＳＳＣＰ）分析（Warrenら、Current Protocol in Human Genetics, Supp 15: 7.4.1-7.4.23 (2001)）、ビーズチップマイクロアレイ（Lambertら、Current Protocol in Human Genetics, Supp 78: 2.9.1-2.9.3(2013)）、一本鎖コンフォメーション多型（ＳＳＣＰ）分析、プライマー単一塩基伸長（ＳＢＥ）（Deshpandeら、Current Protocol in Human Genetics, Supp 34: 13.4.1-13.4.11 (2005)）、プライマー伸長アッセイ（Kwokら、Current Protocol in Human Genetics, Supp 39: 2.11.1-2.11.10 (2003)）が挙げられる。ＳＮＰの存在を、イムノアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、免疫組織化学及び／若しくはウェスタンブロット分析、免疫沈降法、分子結合アッセイ、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）など）、定量的血液系アッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、又は生化学的酵素活性アッセイ若しくは細胞に基づく系を含む機能的アッセイを含む、タンパク質に基づく技術（例えば、タンパク質発現若しくは機能のレベルを検査するため）の分析、並びに遺伝子及び／又は組織アレイ分析により実施することができる様々なアッセイの何れか１つから推測することもできる。遺伝子及び遺伝子産物の状態を評価するための典型的なプロトコールは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ユニット２（ノーザンブロット法）、４（サザンブロット法）、１５（イムノブロット法）及び１８（ＰＣＲ分析）に見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅから入手可能なものなどの多重化イムノアッセイ、ビーズに基づくイムノアッセイ、例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ、ＥＬＩＳＡ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）を用いることもできる。
本発明のＳＮＰ分析に感受性であり、従う１つの技術は、例えば、米国特許第６６２７４０２号に記載のアレル特異的ＰＣＲ（ＡＳ−ＰＣＲ）である。この技術は、配列の野生型変異体の存在下で、核酸配列中の突然変異又は多型を検出する。成功したアレル特異的ＰＣＲにおいては、標的核酸の所望の変異体が増幅されるが、他の変異体は少なくとも検出可能なレベルでは増幅されない。
アレル特異的ＰＣＲの識別の１つの尺度は、２つのアレルを含む増幅反応におけるＣｔ値間の差異（ΔＣｔ）である。それぞれの増幅反応は、核酸増幅アッセイの文脈では、独立変数が増幅サイクルの数であり、従属変数がフルオロフォアにより放出される蛍光などの、増幅の各サイクルで測定される増幅依存性測定可能パラメータである関数のグラフである「増殖曲線」又は「増幅曲線」を特徴とする。典型的には、増幅依存性測定可能パラメータは、ハイブリダイゼーションの際、又は核酸ポリメラーゼのヌクレアーゼ活性によるプローブの加水分解の際に放出される蛍光の量である。Ｈｏｌｌａｎｄら、（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８：７２７６−７２８０及び米国特許第５２１００１５号を参照されたい。増殖曲線は、所定の規模の測定可能パラメータが達成されるサイクル数である「閾値」（又はＣｔ値）を特徴とする。より低いＣｔ値はより迅速な増幅を表すが、より高いＣｔ値はより遅い増幅を表す。アレル特異的反応の文脈においては、２つの鋳型のＣｔ値間の差異は、反応におけるアレル識別を表す。
アレル特異的ＰＣＲにおいては、プライマー伸長が、配列の特異的変異体が存在する場合にのみ（又は選択的に）起こり、別の変異体が存在する場合には起こらない（又はより低い効率、すなわち、実質的なΔＣｔで起こる）ように、少なくとも１つのプライマーはアレル特異的である。典型的には、プライマー中の識別ヌクレオチド、すなわち、標的配列のただ１つの変異体と一致するヌクレオチドは、３’末端ヌクレオチドである。しかしながら、プライマーの３’末端は、特異性の多くの決定因子のうちのただ１つである。例えば、さらなる不一致は、識別にも影響し得る。２００９年１０月２０日に出願された米国特許出願第１２／５８２０６８号（米国特許出願公開第２０１０００９９１１０号として公開された）を参照されたい。別の手法は、プライマーと標的配列との塩基対形成を変化させる非天然又は修飾ヌクレオチドを含有させることである（その全体が出典明示により援用される米国特許第６００１６１１号）。プライマーの伸長反応速度論及びかくして特異性の低下は、反応中に存在する不一致及び他の核酸の全体的な配列の文脈を含む多くの因子により影響される。それぞれのさらなる不一致に対するこれらの外部因子の効果並びにそれぞれのさらなる非天然ヌクレオチドの効果を、単独で、又は組み合わせて予測することはできない。一実施態様においては、本開示は、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中の多型の決定にとって特異的なオリゴヌクレオチド、特に、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中のｒｓ１５３２２７８にとって特異的なオリゴヌクレオチドを提供する。
実施態様において、多型の存在は、プローブを用いて検出される。プローブを、放射活性、又は発色団（フルオロフォア）標識、例えば、ＦＡＭ、ＪＡ２７０、ＣＹ５ファミリー染料、又はＨＥＸ染料を含む標識で標識することができる。蛍光標識されたプローブを用いる検出の一例として、突然変異を、プローブのハイブリダイゼーションが、プローブの酵素的消化及び得られる蛍光の検出をもたらす、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｒｔ−ＰＣＲ）により検出することができる（ＴａｑＭａｎ（商標）プローブ法、Hollandら(1991) P.N.A.S. USA 88:7276-7280）。あるいは、多型の存在及び増幅産物を、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．及びＲｕｓｓｅｌｌ，Ｄ．Ｗ．（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、ＣＳＨＬ Ｐｒｅｓｓ、第５章及び第９章に記載のように、ゲル電気泳動、次いで、染色又はブロッティング及びハイブリダイゼーションにより検出することができる。
「蛍光染料」又は「フルオロフォア」は、好適な波長の光により励起された場合、光放射を放出することができる、例えば、核酸に結合した化合物又は部分である。典型的な蛍光染料としては、ローダミン染料、シアニン染料、フルオレセイン染料及びＢＯＤＩＰＹ（登録商標）染料が挙げられる。フルオロフォアは、蛍光発色団である。「ＦＲＥＴ」又は「蛍光共鳴エネルギー移動」又は「フェルスター共鳴エネルギー移動」は、少なくとも２つの発色団、ドナー発色団とアクセプター発色団（クエンチャーとも呼ばれる）との間のエネルギーの移動である。ドナーは、典型的には、ドナーが好適な波長を有する光放射により励起された場合にアクセプターにエネルギーを移動させる。アクセプターが「ダーク」クエンチャーである場合、それは光以外の形態で移動したエネルギーを消散させる。一般的に用いられるダーククエンチャーは、ＢｌａｃｋＨｏｌｅ Ｑｕｅｎｃｈｅｒｓ（商標）（ＢＨＱ）、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｖａｔｏ，Ｃａｌ．）、Ｉｏｗａ Ｂｌａｃｋ（商標）、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈ．，Ｉｎｃ．（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，Ｉｏｗａ）、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（商標）Ｑｕｅｎｃｈｅｒ ６５０（ＢＢＱ−６５０）、Ｂｅｒｒｙ＆Ａｓｓｏｃ．，（Ｄｅｘｔｅｒ，Ｍｉｃｈ．）である。一般的に用いられるドナー−クエンチャー対としては、ＦＡＭ−ＢＨＱ対、ＣＹ５−ＢＨＱ対及びＨＥＸ−ＢＨＱ対が挙げられる。
バイオマーカー又はＳＮＰを含む試料を、当該技術分野で周知の方法により取得することができる。以下の定義を参照されたい。さらに、療法の進行を、ＳＮＰについてそのような体試料を試験することにより、より容易にモニタリングすることができる。
遺伝子型判定アレイを用いてＤＮＡ又はＲＮＡを分析して、ＳＮＰの存在を検出することができる。１つのそのような例は、７００Ｋを超える遺伝子座を含む市販のマイクロアレイ系（Oliphantら、Biotechniques, Supp: 56-8, 60-1 (2002)）であり、ＤＮＡ及びＲＮＡ分析（例えば、核酸試料中でのＳＮＰの同定）のために用いられる一般的な方法であるＩｌｌｕｍｉｎａに基づくアレイ技術である。Ｉｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイ技術は、２つの基質：光ファイバー束又は平面シリカスライドの何れかの上、マイクロウェル中で自己集合する３ミクロンのシリカビーズを用いる。各ビーズを、捕捉配列として作用する数百から数千コピーの特異的オリゴヌクレオチドで被覆する。
組織又は細胞試料中での選択された遺伝子又はバイオマーカーの発現を、機能的アッセイ又は活性に基づくアッセイにより試験することもできる。例えば、バイオマーカーが酵素である場合、当該技術分野で公知のアッセイを行って、組織又は細胞試料中での所与の酵素活性の存在を決定又は検出することができる。
試験結果に基づく患者のＳＮＰ状態を、報告中に提供することができる。報告は、任意の形態の文書化された材料（例えば、紙若しくはデジタル形態、又はインターネット上）又は口頭によるプレゼンテーション（例えば、人における（ライブ）又は記録されたもの）にあってもよい。報告は、患者が抗Ａベータ治療から利益を得るか、又はそれに応答する可能性があることを医療専門家（例えば、医師）にさらに示してもよい。
また、試料から多型の存在を検出する、又は患者の遺伝子型を決定するためのキットも本明細書に提供される。本発明のキットは、いくつかの実施態様を有する。ある特定の実施態様においては、キットは、容器、前記容器上のラベル、及び前記容器内に含有される組成物を含み、ここで、組成物はＳＮＰに対する自己抗体に対応する１つ又は複数の標的ポリペプチド配列に結合する１つ又は複数の一次抗体を含み、容器上のラベルは、組成物を用いて少なくとも１つの型の哺乳動物細胞中での１つ又は複数の標的タンパク質の存在を評価することができることを示し、並びに少なくとも１つの型の哺乳動物細胞中での１つ又は複数の標的タンパク質の存在を評価するために抗体を用いるための指示書を含む。キットは、組織試料を調製し、抗体及びプローブを、組織試料の同じ切片に適用するための指示書と材料のセットをさらに含んでもよい。キットは、一次抗体と、標識、例えば、酵素標識にコンジュゲートされた二次抗体との両方を含んでもよい。
診断及び検出のための方法及び組成物
ある特定の実施態様においては、本明細書に提供される抗Ａベータ抗体は何れも、生物学的試料中のＡベータの存在を検出するのに有用である。本明細書で用いられる用語「検出すること」は、定量的又は定性的検出を包含する。ある特定の実施態様においては、生物学的試料は、血清、血漿、鼻腔スワブ、痰、脳脊髄液、眼の水性液などの細胞若しくは組織、又は神経組織若しくは脳組織を含有する試料などの生物体から得られる組織若しくは細胞試料を含む。
一実施態様においては、診断又は検出の方法における使用のための抗Ａベータ抗体が提供される。さらなる態様において、生物学的試料中のＡベータの存在を検出する方法が提供される。ある特定の実施態様においては、方法は、生物学的試料を、本明細書に記載の抗Ａベータ抗体と、抗Ａベータ抗体のＡベータへの結合を可能にする条件下で接触させること、及び複合体が抗Ａベータ抗体とＡベータとの間で形成されるかどうかを検出することを含む。そのような方法は、インビトロ又はインビボでの方法であってもよい。
本発明の抗体を用いて診断することができる例示的障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされる、又はそれと関連する疾患及び障害である。これらのものとしては、限定されるものではないが、モノマー、フィブリル、若しくはポリマー状態、又は３つの何れかの組合せにあるアミロイド様タンパク質の存在又は活性により、例えば、アミロイド斑により引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、続発性アミロイドーシス及び加齢性アミロイドーシス、例えば、限定されるものではないが、アルツハイマー病（「ＡＤ」）などの神経障害などの疾患、認知記憶能力の喪失を特徴とする疾患又は状態、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）、レヴィ小体型認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（Ｄｕｔｃｈ型）、グアム−パーキンソン認知症複合及びアミロイド様タンパク質に基づく、又はそれと関連する他の疾患、例えば、進行性核上麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病、内分泌腫瘍及び老人性心臓アミロイドーシス、並びに黄斑変性、ドルーゼン関連視神経症、緑内障、及びベータ−アミロイド沈着に起因する白内障などの様々な眼の疾患が挙げられる。
ある特定の実施態様においては、標識された抗Ａベータ抗体が提供される。標識としては、限定されるものではないが、直接的に検出される標識又は部分（蛍光標識、色素標識、高電子密度標識、化学発光標識、及び放射活性標識など）、並びに間接的に、例えば、酵素反応又は分子相互作用により検出される、酵素又はリガンドなどの部分が挙げられる。例示的な標識としては、ＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、又はミクロペルオキシダーゼ、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定なフリーラジカルなどの色素前駆体を酸化するために過酸化水素を用いる酵素と共役した、限定されるものではないが、放射性同位体３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ及び１３１Ｉ、フルオロフォア、例えば、希土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ、例えば、蛍ルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４７３７４５６号）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン類、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖類オキシダーゼ、例えば、グルコースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、複素環式オキシダーゼ、例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼが挙げられる。
本開示は、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル中の多型を検出するための薬剤のインビトロでの使用をさらに提供する。いくつかの実施態様においては、抗Ａベータ抗体を含む治療に応答する可能性がある、早期、軽度、又は軽度から中等度のＡＤを有する患者の同定のために、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを検出するための薬剤が提供される。いくつかの実施態様においては、薬剤は、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８中にＴヌクレオチドを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル又はそれに等価なアレルの存在を検出することができる。
薬学的製剤
本明細書に記載の抗Ａベータ抗体の薬学的製剤は、所望の純度を有するそのような抗体又は分子と、１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体（Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、Osol, A.編(1980)）とを混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般的には用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性的であり、限定されるものではないが、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド；ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成性対抗イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶型中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶型ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの間質性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼなどの１つ又は複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼと混合される。
一実施態様においては、本発明の抗体を、アルギニンバッファー中で製剤化することができる。一態様において、アルギニンバッファーは、アルギニンコハク酸バッファーであってもよい。１つのそのような態様においては、アルギニンコハク酸バッファーの濃度は、５０ｍＭ以上であってもよい。別のそのような態様においては、アルギニンコハク酸バッファーの濃度は、１００ｍＭ以上であってもよい。別のそのような態様においては、アルギニンコハク酸バッファーの濃度は、１５０ｍＭ以上であってもよい。別のそのような態様においては、アルギニンコハク酸バッファーの濃度は、２００ｍＭ以上であってもよい。別の態様においては、アルギニンバッファー製剤は、界面活性剤をさらに含有してもよい。別のそのような態様においては、界面活性剤は、ポリソルベートである。別のそのような態様においては、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。別のそのような態様においては、製剤中のポリソルベート２０の濃度は、０．１％以下である。別のそのような態様においては、製剤中のポリソルベート２０の濃度は、０．０５％以下である。別の態様においては、アルギニンバッファー製剤のｐＨは、４．５〜７．０である。別の態様においては、アルギニンバッファー製剤のｐＨは、５．０〜６．５である。別の態様においては、アルギニンバッファー製剤のｐＨは、５．０〜６．０である。別の態様においては、アルギニンバッファー製剤のｐＨは、５．５である。前記実施態様及び態様の何れかにおいて、本発明の抗体はクレネズマブであってもよい。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６２６７９５８号に記載されている。水性抗体製剤は、米国特許第６１７１５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載のものを含み、後者の製剤はヒスチジン酢酸バッファーを含む。
本明細書の製剤は、治療される特定の指示のために、必要に応じて１より多い活性成分、好ましくは、互いに有害に作用しない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、アルツハイマー病の症候を防止又は治療するために、１つ又は複数の化合物をさらに提供することが望ましい。そのような活性成分は、好適には、意図される目的にとって有効である量で一緒に存在する。
活性成分を、例えば、液滴形成技術により、若しくは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中の、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、又はマクロエマルジョン中に捕捉することができる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例としては、マトリックスが、造形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態の、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。
インビボでの投与のために用いられる製剤は、一般には滅菌される。無菌状態を、例えば、滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成することができる。
治療方法及び組成物
本明細書に示されるように、クレネズマブの静脈内投与は、ＡＤに罹患している患者における疾患進行を軽減した。具体的には、軽度のＡＤを有する患者及びＡｐｏＥ４陽性患者を含む、軽度から中等度のＡＤを有する患者、並びにＡＤと診断された患者において典型的に見られる脳アミロイド量を有する患者は、プラセボと比較して、クレネズマブで治療された場合、認知低下速度の軽減を示した。ＭＭＳＥスコアの増大に基づいて、疾患が軽度であるほど、プラセボ群と比較して、治療群における低下の軽減が大きい。これらの結果は、脳脊髄液中で検出されるＡベータのレベルの増加及び脳におけるアミロイドの蓄積の減少を含む、クレネズマブによる迎撃の他の指示によってさらに実証された。さらに、比較的高用量の抗体（１５ｍｇ／ｋｇ）は、他の抗Ａベータ抗体の臨床治験において観察されたＡＲＩＡ型有害事象の発生を増加させなかった。
従って、一実施態様においては、本発明の抗体は、軽度から中等度のＡＤ、軽度のＡＤ、及び早期のＡＤを含む、ＡＤを治療するために用いられる。別の実施態様においては、本発明の抗体は、アミロイドーシスを治療するために用いられる。１つのそのような実施態様においては、アミロイドーシスは、軽度の認知障害である。別のそのような実施態様においては、アミロイドーシスは、ダウン症候群である。別のそのような実施態様においては、アミロイドーシスは、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（Ｄｕｔｃｈ型）である。別のそのような実施態様においては、アミロイドーシスは、グアム−パーキンソン認知症複合である。別のそのような実施態様においては、アミロイドーシスは、眼へのドルーゼン又は他のアミロイド沈着と関連する眼病である。別の態様においては、眼病は黄斑変性である。別の態様においては、眼病はドルーゼン関連視神経症である。別の態様においては、眼病は緑内障である。別の態様においては、眼病は白内障である。前記実施態様及び態様の何れかにおいて、本発明の抗体はクレネズマブであってもよい。
患者は、典型的には、そのような患者を治療するための本発明の抗体の好適性を決定する前に１つ又は複数のアミロイドーシスの存在について最初に評価される。１つの非限定的な例として、ＡＤを、「ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ」（神経及びコミュニケーション障害及び脳卒中−アルツハイマー病関連障害評価（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ））基準を用いて、患者において診断することができる。ＭｃＫｈａｎｎら、１９８４， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３４：９３９−４４を参照されたい。１つ又は複数の本発明の抗体を投与される潜在的な患者を、そのような患者が、（ｉ）１つ若しくは複数のアミロイドーシスを経験しているそのような患者のより高いか、若しくはより低い可能性、又は（ｉｉ）本発明の抗体の投与の経過中に１つ若しくは複数の有害事象若しくは副作用を経験しているそのような患者のより高いか、若しくはより低い可能性の素因を有し得る１つ又は複数の遺伝子マーカーの存在又は非存在について試験することもできる。１つの非限定的な例として、ＡｐｏＥ４アレルを担持する患者は、そのアレルを欠く患者よりもＡＤを発症する実質的により高いリスクを有すること（Saundersら、Neurology 1993; 43:1467-72；Prekumarら、Am. J. Pathol. 1996; 148:2083-95）、及びそのような患者が、別の抗Ａベータ抗体であるバピネウズマブの臨床治験において観察されたＡＲＩＡ型有害事象を偏って示したこと（Sperlingら、Alzheimer's & Dementia 2011, 7:367-385；Sallowayら、N. Engl. J. Med. 2014, 370:322-333）が公知である。
いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、患者における軽度から中等度のＡＤを治療するために用いられる。患者は、ＡｐｏＥ４陽性又はＡｐｏＥ４陰性であってもよい。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、軽度のＡＤを治療するために用いられる。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、軽度から中等度のＡＤ又は軽度のＡＤに罹患しているＡｐｏＥ４陽性患者を治療するために用いられる。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、軽度のＡＤに罹患している患者を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する患者を治療するために用いられる。いくつかの実施態様においては、患者は、２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する。本明細書で用いられる場合、２つのメンバー間のＭＭＳＥスコアは、範囲のそれぞれの端部での数を含む。例えば、２２−２６のＭＭＳＥスコアは、２２及び２６のＭＭＳＥスコアを含む。
いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、「アミロイド陽性」である患者、例えば、ＡＤと診断された患者又は陽性のフロルベタピルＰＥＴスキャンを有する患者に典型的である脳アミロイド沈着を有する患者を治療するために用いられる。いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、脳アミロイド沈着又は老人斑の蓄積を軽減するため（すなわち、脳アミロイド負荷又は量の増加を軽減するため）に用いられる。
さらに、本発明の抗体は、ＡＲＩＡ−Ｅ又はＡＲＩＡ−Ｈの発生を増加させることなく軽度から中等度のＡＤを治療するのに有用である。いくつかの実施態様においては、患者は、軽度のＡＤに罹患している。いくつかの実施態様においては、患者は、ＡｐｏＥ４陽性である。いくつかの実施態様においては、患者はＡｐｏＥ４陽性であり、軽度のＡＤに罹患している。
本明細書の実施例で証明されるように、治療効果は、より軽度の形態のＡＤを有する患者において増大する。結果として、いくつかの実施態様においては、本発明の抗体は、早期のＡＤを有する患者を治療するために用いられる。ある特定の実施態様においては、治療される患者は、１つ又は複数の以下の特性：（ａ）ＡＤに起因する軽度の認知障害（ＭＣＩ）；（ｂ）臨床的に検出可能な欠損を示さずにアルツハイマー病を示す１つ又は複数のバイオマーカー；（ｃ）Ｆｒｅｅ ａｎｄ Ｃｕｅｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ Ｔｅｓｔ（ＦＣＳＲＴ）を用いて２７以上のスコア；２４−３０のＭＭＳＥと定量された客観的記憶喪失；（ｄ）０．５の包括的臨床認知症評価（ＣＤＲ）；及び（ｅ）陽性のアミロイドＰＥＴスキャン（資格のあるリーダーにより決定される）を有する。
別の態様においては、早期、軽度、又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者においてＡＤを治療するための方法であって、前記患者に、ＡＤを治療するのに有効な量の抗Ａベータ抗体を投与することを含み、患者がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴを含む少なくともＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレル又はそれに等価なアレルを有する、方法が本明細書に提供される。特異的ＳＮＰの存在又は非存在を検出又は決定するための方法、組成物、及び手段が本明細書に提供される。下記を参照されたい。
本発明の抗体を、医学行動規範と一致した様式で製剤化、用量化、及び投与する。この文脈における考慮のための因子としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の対象の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師には公知の他の因子が挙げられる。
投与経路
本発明の抗体（及び任意のさらなる治療剤）を、非経口、肺内、及び鼻腔内、並びに局所的治療にとって望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段により投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が挙げられる。投薬は、任意の好適な経路、例えば、部分的には、投与が簡便であるか、又は慢性的であるかに応じて、静脈内又は皮下注射などの注射によるものであってもよい。一実施態様においては、抗体は、皮下的に注射される。別の実施態様においては、抗体は、静脈内的に注射される。別の実施態様においては、抗体は、注射筒（例えば、予め充填されたか、若しくはされていない）又は自己注射器を用いて投与される。別の実施態様においては、抗体は吸入される。
投薬
アミロイドーシスの治療のために、本発明の抗体の適切な用量（単独で、又は１つ若しくは複数の他のさらなる治療剤と共に用いられる場合）は、治療される特定の型の疾患、抗体の型、疾患の重症度及び経過、以前の療法、患者の病歴及び抗体に対する応答、並びに主治医の裁量に依存する。抗体は、単回で、又は一連の治療にわたって患者に好適に投与される。限定されるものではないが、様々な時点にわたる単回又は複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投薬スケジュールが、本明細書で企図される。
疾患の型及び重症度に応じて、約０．３ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ、又はその範囲内の任意の用量）の抗体が、例えば、１回若しくは複数回の別々の投与によるものであろうと、又は連続的注入によるものであろうと、患者への投与のための初期候補用量であってよい。１つの典型的な日用量は、上記の因子に応じて、約１５ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲である。用量を、単一用量又は分割用量（例えば、合計用量３０ｍｇ／ｋｇについて１５ｍｇ／ｋｇの２用量）で投与することができる。数週間以上にわたる反復投与のために、状態に応じて、一般的には、病徴の望ましい抑制が起こるまで治療を持続させる。抗体の１つの例示的用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ−約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。かくして、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、若しくは１００ｍｇ／ｋｇ（又はその任意の組合せ）のうちの１又は複数の用量を、患者に投与することができる。いくつかの実施態様においては、投与される合計用量は、５０ｍｇ−２５００ｍｇの範囲にある。約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、若しくは約２５００ｍｇ（又はその任意の組合せ）の例示的用量を、患者に投与することができる。そのような用量を、間欠的に、例えば、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎、毎月、２ヶ月毎、３ヶ月毎、又は６ヶ月毎に投与することができる。いくつかの実施態様においては、患者は、１から３５用量（例えば、約１８用量の抗体）を受ける。しかしながら、他の用量レジメンも有用であり得る。この療法の進行を、従来の技術及びアッセイによりモニタリングすることができる。
ある特定の実施態様においては、本発明の抗体は、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇの用量又はフラット用量、例えば、３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ以上の用量で投与される。いくつかの実施態様においては、用量は、一定期間にわたって２週間毎又は４週間毎に静脈内注射により投与される。いくつかの実施態様においては、用量は、一定期間にわたって、２週間毎又は４週間毎に皮下注射により投与される。ある特定の実施態様においては、期間は、６ヶ月、１年、１８ヶ月、２年、５年、１０年、１５年、２０年、又は患者の一生涯である。
治療処置に対する応答のモニタリング／評価
本開示の方法において用いられる場合、抗体、又はその抗原結合断片は、患者に対する治療効果又は利益を提供する。ある特定の実施態様においては、治療利益は、ＡＤの進行の遅延、若しくは阻害、又は臨床的、機能的、若しくは認知的低下の軽減である。いくつかの実施態様においては、治療効果又は利益は、「患者応答」又は「応答」（及びその文法上の変化形）に反映される。限定されるものではないが、（１）減速及び完全な停止を含む、疾患進行のある程度の阻害；（２）プラークの量の減少又は脳アミロイド蓄積の減少；（３）限定されるものではないが、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、及びＣＤＲ−ＳＯＢスケールを含む、１つ又は複数の評価マトリックスの改善；（４）患者の日常機能の改善；（５）脳脊髄液中の、１つ又は複数のバイオマーカー、例えば、Ａベータの濃度の増加；及び（６）ＡＤの存在を示す１つ又は複数のバイオマーカーの減少を含む、患者に対する利益を示す任意のエンドポイントを用いて、患者応答を評価することができる。患者応答の評価は、治療と相関して生じ得る任意の有害事象の評価を含んでもよい。
一実施態様においては、患者の認知能力及び日常機能は、本発明の抗体による療法の経過の前、間、及び／又は後に評価される。精神機能、認知、及び神経学的欠損の評価、診断、及びスコアリングにおける使用のために、いくつかの認知及び機能評価手段が開発されている。これらの手段としては、限定されるものではないが、１２項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２）、１３項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３）、１４項目のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４）を含むＡＤＡＳ−Ｃｏｇ；ＣＤＲ判断及び問題解決並びにＣＤＲ記憶成分を含むＣＤＲ−ＳＯＢ；手段的日常生活動作（ｉＡＤＬ）；並びにＭＭＳＥが挙げられる。
「ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ」とは、多部分認識評価であるアルツハイマー病評価尺度認知サブスケールを指す。Ｒｏｓｅｎら、１９８４，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．１４１：１３５６−１３６４；Ｍｏｈｓら、１９９７，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｏｃ． Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ １１（２）：Ｓ１３−Ｓ２１を参照されたい。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ上の数的スコアが高くなるほど、より低いスコアを有する別の個体と比較した試験される患者の欠損又は障害が大きくなる。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇを、ＡＤのための治療が治療的に有効であるかどうかを評価するための１つの尺度として用いることができる。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加は、患者の状態の悪化を示すが、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの低下は患者の状態の改善を示す。本明細書で用いられる場合、「ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ性能の低下」又は「ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加」は、患者の状態の悪化を示し、ＡＤの進行を反映し得る。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、記憶、理解、応用、見当識、及び自発的会話を含む、複数の認知領域を評価する検査者により投与されるバッテリーである（Rosenら、1984, Am J Psychiatr 141:1356-64；Mohsら、1997, Alzheimer Dis Assoc Disord 11(S2):S13-S21）。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、ＡＤ治療の治験における標準的な主要エンドポイントである（Mani 2004, Stat Med 23:305-14）。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２は、７０点型のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ＋学習単語リストの再認を評価する１０点の遅延単語再認項目である。他のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ尺度は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３及びＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４を含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書に提供される治療方法は、プラセボと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、又は少なくとも約４５％低いＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにより測定された場合の認知低下の軽減を提供する。
「ＭＭＳＥ」とは、１−３０のスコアを提供する、ミニメンタルステート検査を指す。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、１９７５，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１８９−９８を参照されたい。２６及びそれより低いスコアは、一般的には、欠損を示すと考えられる。ＭＭＳＥ上の数的スコアが低いほど、より低いスコアを有する別の個体と比較して試験された患者の欠損又は障害が大きくなる。ＭＭＳＥスコアの増加は、患者の状態の改善を示し得るが、ＭＭＳＥスコアの低下は患者の状態の悪化を示し得る。
「ＣＤＲ−ＳＯＢ」とは、臨床認知症評価尺度／包括的を指す。Ｈｕｇｈｅｓら、１９８２を参照されたい。ＣＤＲは６つの成分：記憶、見当識、判断／問題解決、社会性、家庭及び趣味、身の回りの世話を評価する。この試験は、患者と介護者の両方に施され、それぞれの成分（又はそれぞれの「ボックス」）は、０−３の尺度でスコア化される。完全ＣＤＲ−ＳＯＢスコアは、６つ全部のボックスにわたるスコアの合計に基づく。サブスコアを、同様に、それぞれのボックス又は成分、例えば、ＣＤＲ／記憶又はＣＤＲ／判断及び問題解決について個別に取得することができる。本明細書で用いられる場合、「ＣＤＲ−ＳＯＢ性能の低下」又は「ＣＤＲ−ＳＯＢスコアの増加」は、患者の状態の悪化を示し、ＡＤの進行を反映し得る。いくつかの実施態様においては、本明細書に提供される治療方法は、プラセボと比較して少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、又は少なくとも約４０％のＣＤＲ−ＳＯＢ性能の低下の軽減を提供する。
「ｉＡＤＬ」とは、手段的日常生活関連動作尺度を指す。Ｌａｗｔｏｎ，Ｍ．Ｐ．及びＢｒｏｄｙ，Ｅ．Ｍ．，１９６９，Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ ９：１７９−１８６を参照されたい。この尺度は、家事、洗濯、電話の操作、買い物、食事の準備などの典型的な日常活動を実施する能力を測定する。スコアが低いほど、個体は日常生活の活動を行うのに差し障りが多い。いくつかの実施態様においては、本明細書に提供される治療方法は、プラセボと比較して、ｉＡＤＬ尺度上の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％の低下の軽減を提供する。
脳アミロイド量又は負荷を、神経学的画像化技術及び手段を用いて、例えば、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）スキャニングを用いて決定することができる。経時的に、例えば、治療の投与の前及び後に（又は治療レジメンの経過を通して１つ若しくは複数の間隔で）取られた患者の連続ＰＥＴスキャンは、脳中のアミロイド負荷の増加、減少、又は未変化の検出を可能にする。この技術をさらに用いて、アミロイド蓄積が増加しているか、又は減少しているかを決定することができる。いくつかの実施態様においては、脳中のアミロイド沈着の検出を、フロルベタピル１８Ｆを用いて実施する。いくつかの実施態様においては、フロルベタピルＰＥＴスキャンは、スキャンの中心化された視覚的読み取りに基づいて、中程度から頻繁な老人斑の存在を確立する場合、陽性と考えられる。
共投与
抗体は必ずではないが、任意選択的に、問題の障害又は１つ若しくは複数のその症候を防止又は治療するために現在用いられている１つ又は複数の薬剤と共に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の型、及び上記で考察された他の因子に依存する。これらのものは、一般的には同じ用量で、及び本明細書に記載の投与経路で、又は本明細書に記載の約１−９９％の用量で、又は適切であると経験的／臨床的に決定される任意の用量で、及び任意の経路により用いられる。本発明の抗体を、前記化合物の何れかと同時に共投与してもよいか、又は前記化合物の何れかの投与の前、若しくは後に投与してもよいことが当業者には理解される。
本発明の抗体を用いてアミロイドーシスを治療する場合、神経薬を共投与することができる。そのような神経薬を、限定されるものではないが、ベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質又はその部分、アミロイドベータペプチド又はオリゴマー若しくはその線維、デスレセプター６（ＤＲ６）、糖化最終産物のための受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチン；コリンエステラーゼ阻害剤（すなわち、ガランタミン、ドネペジル、リバスチグミン、及びタクリン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（すなわち、メマンチン）、モノアミン枯渇剤（すなわち、テトラベナジン）；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性抗パーキンソン病剤（すなわち、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジル）；ドーパミン作動性抗パーキンソン病剤（すなわち、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルフィン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジン）；テトラベナジン；抗炎症薬（限定されるものではないが、非ステロイド性抗炎症薬（すなわち、インドメタシン及び上に列挙された他の化合物）を含む）；ホルモン（すなわち、エストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリド）；ビタミン（すなわち、葉酸及びニコチンアミド）；ジメボリン；ホモタウリン（すなわち、３−アミノプロパンスルホン酸；３ＡＰＳ）；セロトニン受容体活性モジュレーター（すなわち、キサリプロデン）；インターフェロン、及びグルココルチコイド又はコルチコステロイドから選択される標的に特異的に結合する抗体又は他の結合分子（限定されるものではないが、低分子、ペプチド、アプタマー、又は他のタンパク質結合剤を含む）を含む群から選択することができる。いくつかの実施態様においては、クレネズマブ以外の１つ又は複数の抗Ａベータ抗体が共投与される。そのような抗Ａベータ抗体の非限定的な例としては、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ、及びガンテネルマブが挙げられる。用語「コルチコステロイド」としては、限定されるものではないが、フルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）を含む）、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベタメタゾン及びトリアムシノロンが挙げられる。「吸入コルチコステロイド」は、吸入による送達にとって好適であるコルチコステロイドを意味する。例示的な吸入コルチコステロイドは、フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデノシド、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、フルニソリド、及びトリアムシノロンアセトニドである。
本発明の抗体を用いて、眼の疾患又は障害であるアミロイドーシスを治療する場合、抗血管新生眼科用剤（すなわち、ベバシズマブ、ラニビズマブ及びペガプタニブ）、眼科用緑内障剤（すなわち、カルバコール、エピネフリン、デメカリウムブロミド、アプラクロニジン、ブリモニジン、ブリンゾラミド、レボブノロール、チモロール、ベタキソロール、ドルゾラミド、ビマトプロスト、カルテオロール、メチプラノロール、ジピベフリン、トラボプロスト及びラタノプロスト）、炭酸脱水酵素阻害剤（すなわち、メタゾラミド及びアセタゾラミド）、眼科用抗ヒスタミン剤（すなわち、ナファゾリン、フェニルエフリン及びテトラヒドロゾリン）、眼科用潤滑剤、眼科用ステロイド（すなわち、フルオロメトロン、プレドニゾロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、リメキソロン、フルオシノロン、メドリゾン及びトリアムシノロン）、眼科用麻酔剤（すなわち、リドカイン、プロパラカイン及びテトラカイン）、眼科用抗感染剤（すなわち、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、クロラムフェニコール、バシトラシン／ポリミキシンｂ、スルファセタミド、トブラマイシン、アジトロマイシン、ベシフロキサシン、ノルフロキサシン、スルフイソオキサゾール、ゲンタマイシン、イドクスウリジン、エリスロマイシン、ナタマイシン、グラミシジン、ネオマイシン、オフロキサシン、トリフルリジン、ガンシクロビル、ビダラビン）、眼科用抗炎症薬（すなわち、ネパフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、スプロフェン、シクロスポリン、トリアムシノロン、ジクロフェナク及びブロムフェナク）、並びに眼科用抗ヒスタミン剤又は充血除去剤（すなわち、ケトチフェン、オロパタジン、エピナスチン、ナファゾリン、クロモリン、テトラヒドロゾリン、ペミロラスト、ベポタスチン、ナファゾリン、フェニルエフリン、ネドクロミル、ロドキサミド、フェニルエフリン、エメダスチン及びアゼラスチン）である神経薬を選択することができる。上記の製剤又は治療方法の何れかを、抗Ａベータ抗体の代わりに、又はそれに加えて本発明のイムノコンジュゲートを用いて実行することができることが理解される。
製造品
本発明の別の態様においては、上記の障害の治療、防止及び／又は診断にとって有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器上の又は容器と関連するラベル又は添付文書とを含む。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射筒、ＩＶ溶液バッグなどを含む。容器を、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成させることができる。容器は、それ自身で、又は状態を治療する、防止する、及び／若しくは診断するのに有効な別の組成物と混合した組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された状態を治療するために用いられることを示す。さらに、製造品は、（ａ）その中に本発明の抗体を含む組成物が含有された第１の容器；及び（ｂ）その中にさらなる細胞傷害性剤又はさもなければ治療剤を含む組成物が含有された第２の容器を含んでもよい。本発明のこの実施態様における製造品は、組成物を用いて特定の状態を治療することができることを示す添付文書をさらに含んでもよい。あるいは、又はさらに、製造品は、静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの、薬学的に許容されるバッファーを含む第２（又は第３）の容器をさらに含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈剤、充填剤、針、及び注射筒を含む、市販の、及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
上記の製造品は何れも、抗Ａベータ抗体の代わりに、又はそれに加えて本発明のイムノコンジュゲートを含んでもよいことが理解される。
例示的実施態様
実例のために、例示的実施態様を本明細書に提供する。
１．早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における機能的又は認知能力の低下を軽減する方法であって、早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者に、患者における機能的又は認知能力の低下を減速させるのに有効な量の、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を投与することを含む、方法。
２．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様１に記載の方法。
３．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様１に記載の方法。
４．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様２又は３に記載の方法。
５．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様４に記載の方法。
６．抗体がクレネズマブである、実施態様５に記載の方法。
７．認知能力の低下が、１２項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２）、１３項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３）、又は１４項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４）検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価され、任意選択的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％である、実施態様１から６の何れか１つに記載の方法。
８．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様７に記載の方法。
９．患者が軽度のＡＤに罹患している、実施態様７に記載の方法。
１０．患者が早期のＡＤに罹患している、実施態様７に記載の方法。
１１．患者が、治療の開始前に少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１から８の何れか１つに記載の方法。
１２．患者が２２−２６のＭＭＳＥを有する、実施態様１１に記載の方法。
１３．抗体が１０ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、実施態様１から１２の何れか１つに記載の方法。
１４．抗体が少なくとも１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様１３に記載の方法。
１５．抗体が１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又は６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様１４に記載の方法。
１６．抗体が静脈内注射により投与される、実施態様１３又は１４に記載の方法。
１７．抗体が２週間毎、４週間毎、１ヶ月毎、２ヶ月毎、又は６ヶ月毎に投与される、実施態様１３から１６の何れか１つに記載の方法。
１８．有害事象のリスクを増大させることなく早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法であって、早期又は軽度から中等度のＡＤと診断された患者に、治療中に発生する有害事象のリスクを増大させることなくＡＤを治療するのに有効であるアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合するヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体の量を投与することを含み、有害事象が（ｉ）アミロイド関連画像化異常−浮腫（ＡＲＩＡ−Ｅ）及び（ｉｉ）アミロイド関連画像化異常−出血（ＡＲＩＡ−Ｈ）から選択される、方法。
１９．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様１８に記載の方法。
２０．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様１８に記載の方法。
２１．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様１９に記載の方法。
２２．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様２１に記載の方法。
２３．抗体がクレネズマブである、実施態様２２に記載の方法。
２４．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様１８から２３の何れか１つに記載の方法。
２５．有害事象がＡＲＩＡ−Ｅである、実施態様１８から２３の何れか１つに記載の方法。
２６．治療中に発生したＡＲＩＡ−Ｅが検出される場合、抗体の投与が停止され、任意選択的に、ＡＲＩＡ−Ｅの治療が投与される、実施態様２５に記載の方法。
２７．ＡＲＩＡ−Ｅが解決された後、前記抗体の投与を再開することをさらに含み、投与が停止された前よりも低用量で抗体が投与される、実施態様２６に記載の方法。
２８．１つ又は複数の新しいＡＲＩＡ−Ｅが前記抗体を用いる治療中に患者において検出される場合、さらに多くの抗体が投与されず、任意選択的に、コルチコステロイドが患者に投与される、実施態様１８に記載の方法。
２９．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様２８に記載の方法。
３０．早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における機能的又は認知能力の低下を軽減する方法であって、早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患しているＡｐｏＥ４陽性患者に、患者における機能的又は認知能力の低下を減速させるのに有効な量の、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を投与することを含む、方法。
３１．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様３０に記載の方法。
３２．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様３０に記載の方法。
３３．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様３１又は３２に記載の方法。
３４．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様３３に記載の方法。
３５．抗体がクレネズマブである、実施態様３４に記載の方法。
３６．認知能力の低下が、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３、又はＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価され、任意選択的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％である、実施態様３０から３５の何れか１つに記載の方法。
３７．患者が軽度のＡＤを有する、実施態様３６に記載の方法。
３８．患者が早期のＡＤを有する、実施態様３６に記載の方法。
３９．患者が治療の開始前に少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様３０から３７の何れか１つに記載の方法。
４０．患者が２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様３９に記載の方法。
４１．抗体が１０ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、実施態様３０から３９の何れか１つに記載の方法。
４２．抗体が少なくとも１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様４１に記載の方法。
４３．抗体が１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又は６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様４２に記載の方法。
４４．抗体が静脈内注射により投与される、実施態様４１又は４２に記載の方法。
４５．抗体が２週間毎、４週間毎、１ヶ月毎、２ヶ月毎、又は６ヶ月毎に投与される、実施態様４１から４４の何れか１つに記載の方法。
４６．有害事象のリスクを増大させることなく早期又は軽度から中等度のＡＤを治療する方法であって、早期又は軽度から中等度のＡＤと診断されたＡｐｏＥ４陽性患者に、治療中に発生する有害事象のリスクを増大させることなくＡＤを治療するのに有効であるアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合するヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体の量を投与することを含み、有害事象が（ｉ）アミロイド関連画像化異常−浮腫（ＡＲＩＡ−Ｅ）及び（ｉｉ）アミロイド関連画像化異常−出血（ＡＲＩＡ−Ｈ）から選択される、方法。
４７．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様４６に記載の方法。
４８．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様４６に記載の方法。
４９．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様４７に記載の方法。
５０．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様４９に記載の方法。
５１．抗体がクレネズマブである、実施態様５０に記載の方法。
５２．有害事象がＡＲＩＡ−Ｅである、実施態様４６から５１の何れか１つに記載の方法。
５３．治療中に発生したＡＲＩＡ−Ｅが検出される場合、抗体の投与が停止され、任意選択的に、ＡＲＩＡ−Ｅの治療が投与される、実施態様５２に記載の方法。
５４．ＡＲＩＡ−Ｅが解決された後、前記抗体の投与を再開することをさらに含み、任意選択的に、投与が停止された前よりも低用量で前記抗体の投与を再開することを含む、実施態様５３に記載の方法。
５５．１つ又は複数の新しいＡＲＩＡ−Ｅが前記抗体を用いる治療中に患者において検出される場合、さらに多くの抗体が投与されず、任意選択的に、コルチコステロイドが患者に投与される、実施態様４６に記載の方法。
５６．患者が、標的に特異的に結合する治療剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性抗パーキンソン病剤；ドーパミン作動性抗パーキンソン病剤；テトラベナジン；抗炎症薬；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性モジュレーター；インターフェロン、及びグルココルチコイド；クレネズマブ以外の抗Ａベータ抗体；抗生物質；抗ウイルス薬からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤で同時に治療される、実施態様１から５５の何れか１つに記載の方法。
５７．薬剤がコリンエステラーゼ阻害剤である、実施態様５６に記載の方法。
５８．コリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、ドネペジル、リバスチグミン及びタクリンからなる群から選択される、実施態様５７に記載の方法。
５９．薬剤がＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、実施態様５６に記載の方法。
６０．ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがメマンチン又はその塩である、実施態様５９に記載の方法。
６１．薬剤が標的に特異的に結合する治療剤であり、標的がベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質又はその部分、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは線維、デスレセプター６（ＤＲ６）、糖化最終産物のための受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される、実施態様５６に記載の方法。
６２．薬剤がモノアミン枯渇剤、任意選択的に、テトラベナジンである、実施態様５６に記載の方法。
６３．薬剤が、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される抗コリン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様５６に記載の方法。
６４．薬剤が、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルフィン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択されるドーパミン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様５６に記載の方法。
６５．薬剤が非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症薬である、実施態様５６に記載の方法。
６６．薬剤がエストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである、実施態様５６に記載の方法。
６７．薬剤が葉酸及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである、実施態様５６に記載の方法。
６８．薬剤が、３−アミノプロパンスルホン酸又は３ＡＰＳである、ホモタウリンである、実施態様５６に記載の方法。
６９．薬剤がキサリプロデンである、実施態様５６に記載の方法。
７０．早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者における臨床低下を減速させる方法であって、早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者に、患者における低下を減速させるのに有効である量の、アミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を投与することを含む、方法。
７１．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様７０に記載の方法。
７２．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様７０に記載の方法。
７３．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様７１又は７２に記載の方法。
７４．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様７３に記載の方法。
７５．抗体がクレネズマブである、実施態様７４に記載の方法。
７６．認知能力の低下が、１２項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２）、１３項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３）、又は１４項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４）検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価されることをさらに含み、任意選択的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％である、実施態様７０から７５の何れか１つに記載の方法。
７７．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様７６に記載の方法。
７８．患者が軽度のＡＤに罹患している、実施態様７６に記載の方法。
７９．患者が早期のＡＤに罹患している、実施態様７６に記載の方法。
８０．患者が治療の開始前に少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様７０から７８の何れか１つに記載の方法。
８１．患者が２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様８０に記載の方法。
８２．抗体が１０ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、実施態様７０から８０の何れか１つに記載の方法。
８３．抗体が少なくとも１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様８２に記載の方法。
８４．抗体が１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又は６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様８３に記載の方法。
８５．抗体が静脈内注射により投与される、実施態様８２又は８３に記載の方法。
８６．抗体が２週間毎、４週間毎、１ヶ月毎、２ヶ月毎、又は６ヶ月毎に投与される、実施態様８２から８５の何れか１つに記載の方法。
８７．早期又は軽度のＡＤに罹患している患者に、ＡＤを治療するのに有効である量のアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合するヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を投与することを含む、対象における早期又は軽度のＡＤを治療する方法。
８８．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様８７に記載の方法。
８９．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様８７に記載の方法。
９０．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様８８又は８９に記載の方法。
９１．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様９０に記載の方法。
９２．抗体がクレネズマブである、実施態様９１に記載の方法。
９３．量が、１２項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２）、１３項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３）、又は１４項目のアルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４）検査を用いて前記抗体の投与の前後で患者のスコアを決定することにより評価される、認知能力の低下を軽減するのに有効であり、任意選択的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇにより測定された認知低下の軽減が、プラセボと比較して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％である、実施態様８７から９２の何れか１つに記載の方法。
９４．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様９３に記載の方法。
９５．患者が治療の開始前に少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様８７から９４の何れか１つに記載の方法。
９６．患者が２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様９５に記載の方法。
９７．抗体が１０ｍｇ／ｋｇ−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で投与される、実施態様８７から９５の何れか１つに記載の方法。
９８．抗体が少なくとも１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様９７に記載の方法。
９９．抗体が１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又は６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様９８に記載の方法。
１００．抗体が静脈内注射により投与される、実施態様９７又は９８に記載の方法。
１０１．抗体が２週間毎、４週間毎、１ヶ月毎、２ヶ月毎、又は６ヶ月毎に投与される、実施態様９７から１００の何れか１つに記載の方法。
１０２．患者が、標的に特異的に結合する治療剤；コリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；モノアミン枯渇剤；メシル酸エルゴロイド；抗コリン作動性抗パーキンソン病剤；ドーパミン作動性抗パーキンソン病剤；テトラベナジン；抗炎症薬；ホルモン；ビタミン；ジメボリン；ホモタウリン；セロトニン受容体活性モジュレーター；インターフェロン、及びグルココルチコイド；抗Ａベータ抗体；抗生物質；抗ウイルス薬からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤で同時に治療される、実施態様７０から１０１の何れか１つに記載の方法。
１０３．薬剤がコリンエステラーゼ阻害剤である、実施態様１０２に記載の方法。
１０４．コリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、ドネペジル、リバスチグミン及びタクリンからなる群から選択される、実施態様１０３に記載の方法。
１０５．薬剤がＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、実施態様１０２に記載の方法。
１０６．ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがメマンチン又はその塩である、実施態様１０５に記載の方法。
１０７．薬剤が標的に特異的に結合する治療剤であり、標的がベータセクレターゼ、タウ、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク質又はその部分、アミロイドベータペプチド又はそのオリゴマー若しくは線維、デスレセプター６（ＤＲ６）、糖化最終産物のための受容体（ＲＡＧＥ）、パーキン、及びハンチンチンからなる群から選択される、実施態様１０２に記載の方法。
１０８．薬剤がモノアミン枯渇剤、任意選択的に、テトラベナジンである、実施態様１０２に記載の方法。
１０９．薬剤が、プロシクリジン、ジフェンヒドラミン、トリヘキシルフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン及びトリヘキシフェニジルからなる群から選択される抗コリン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様１０２に記載の方法。
１１０．薬剤が、エンタカポン、セレギリン、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ロチゴチン、セレギリン、ロピニロール、ラサギリン、アポモルフィン、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、トルカポン及びアマンタジンからなる群から選択されるドーパミン作動性抗パーキンソン病剤である、実施態様１０２に記載の方法。
１１１．薬剤が非ステロイド性抗炎症薬及びインドメタシンからなる群から選択される抗炎症薬である、実施態様１０２に記載の方法。
１１２．薬剤がエストロゲン、プロゲステロン及びロイプロリドからなる群から選択されるホルモンである、実施態様１０２に記載の方法。
１１３．薬剤が葉酸及びニコチンアミドからなる群から選択されるビタミンである、実施態様１０２に記載の方法。
１１４．薬剤が、３−アミノプロパンスルホン酸又は３ＡＰＳである、ホモタウリンである、実施態様１０２に記載の方法。
１１５．薬剤がキサリプロデンである、実施態様１０２に記載の方法。
１１６．薬剤がクレネズマブ以外の抗Ａベータ抗体である、実施態様１０２に記載の方法。
１１７．早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）に罹患している患者におけるＡＤを治療する方法であって、早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者に、ＡＤを治療するのに有効な量のヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を投与することを含み、患者が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを含む少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有する、方法。
１１８．ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがそれに等価なアレルである、実施態様１１７に記載の方法。
１１９．患者に由来する試料中の多型を検出することを含み、検出される多型がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、実施態様１１７に記載の方法。
１２０．試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様１１９に記載の方法。
１２１．多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様１１７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．多型が配列決定により検出される、実施態様１１７から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２３．多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様１２１又は１２２に記載の方法。
１２４．多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様１１７から１２０の何れか１つに記載の方法。
１２５．患者が軽度のＡＤに罹患している、実施態様１１７に記載の方法。
１２６．患者が早期のＡＤに罹患している、実施態様１１７に記載の方法。
１２７．患者が少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１２５又は１２６の何れか１つに記載の方法。
１２８．患者が２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１２７に記載の方法。
１２９．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様１１７から１２８の何れか１つに記載の方法。
１３０．抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、実施態様１１７に記載の方法。
１３１．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様１３０に記載の方法。
１３２．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様１３１に記載の方法。
１３３．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様１３１又は１３２に記載の方法。
１３４．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様１３３に記載の方法。
１３５．抗体がクレネズマブである、実施態様１３３に記載の方法。
１３６．抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様１１７に記載の方法。
１３７．ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療のための早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者を選択する方法であって、
（ａ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在又は非存在を患者に由来する試料中で検出すること、及び
（ｂ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８のＴが試料中に存在する場合、ヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして患者を選択すること
を含む、方法。
１３８．ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがそれに等価なアレルである、実施態様１３７に記載の方法。
１３９．等価なアレルがＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、実施態様１３８に記載の方法。
１４０．試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様１３７又は１３８に記載の方法。
１４１．多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様１３７から１４０の何れか１つに記載の方法。
１４２．多型が配列決定により検出される、実施態様１３７から１４０の何れか１つに記載の方法。
１４３．多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様１４１又は１４２に記載の方法。
１４４．多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様１３７から１４０の何れか１つに記載の方法。
１４５．患者が軽度のＡＤに罹患している、実施態様１３７に記載の方法。
１４６．患者が早期のＡＤに罹患している、実施態様１３７に記載の方法。
１４７．患者が少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１３８に記載の方法。
１４８．患者が２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１４７に記載の方法。
１４９．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様１３７から１４７の何れか１つに記載の方法。
１５０．抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、実施態様１３７に記載の方法。
１５１．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様１５０に記載の方法。
１５２．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様１５１に記載の方法。
１５３．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様１５０又は１５１に記載の方法。
１５４．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様１５３に記載の方法。
１５５．抗体がクレネズマブである、実施態様１５３に記載の方法。
１５６．抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様１３７に記載の方法。
１５７．ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者を同定するための方法であって、患者に由来する試料中の、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療に対する応答を予測する多型を含むＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在を検出することを含む、方法。
１５８．多型が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８のＴである、実施態様１５７に記載の方法。
１５９．ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８を含むアレルの等価なアレルである、実施態様１５７に記載の方法。
１６０．等価なアレルがＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、実施態様１５９に記載の方法。
１６１．試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６２．多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様１５７から１６１の何れか１つに記載の方法。
１６３．多型が配列決定により検出される、実施態様１５７から１６１の何れか１つに記載の方法。
１６４．多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様１６２又は１６３に記載の方法。
１６５．多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様１５７から１６１の何れか１つに記載の方法。
１６６．患者が軽度のＡＤに罹患している、実施態様１５７に記載の方法。
１６７．患者が早期のＡＤに罹患している、実施態様１５７に記載の方法。
１６８．患者が少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１６６に記載の方法。
１６９．患者が２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１６８に記載の方法。
１７０．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様１５７から１６８の何れか１つに記載の方法。
１７１．抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、実施態様１５７に記載の方法。
１７２．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様１７１に記載の方法。
１７３．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様１７２に記載の方法。
１７４．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様１７２又は１７３に記載の方法。
１７５．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様１７４に記載の方法。
１７６．抗体がクレネズマブである、実施態様１７５に記載の方法。
１７７．抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様１５７に記載の方法。
１７８．ＡＤに罹患している個体が、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性があるかどうかを予測する方法であって、
（ａ）個体に由来する試料中のＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８のヌクレオチドの同一性を決定すること、及び
（ｂ）試料がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのアレルを含有する場合、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する増大した可能性を予測すること
を含む、方法。
１７９．患者が軽度のＡＤに罹患している、実施態様１７８に記載の方法。
１８０．患者が早期のＡＤに罹患している、実施態様１７８に記載の方法。
１８１．患者が２０−２６、２１−２６、２２−２６、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６の範囲のＭＭＳＥを有する、実施態様１７８に記載の方法。
１８２．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様１７８から１８１の何れか１つに記載の方法。
１８３．抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、実施態様１７８に記載の方法。
１８４．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様１８３に記載の方法。
１８５．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様１８４に記載の方法。
１８６．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様１８４又は１８５に記載の方法。
１８７．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様１８６に記載の方法。
１８８．抗体がクレネズマブである、実施態様１８７に記載の方法。
１８９．抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様１７８に記載の方法。
１９０．ＡＤの治療に関する治療有効性を最適化する方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを担持すると決定された患者が、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を用いた治療に応答する可能性がより高い、方法。
１９１．患者が早期又は軽度のＡＤに罹患している、実施態様１９０に記載の方法。
１９２．患者が少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１９０に記載の方法。
１９３．患者が２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様１９２に記載の方法。
１９４．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様１９０から１９２の何れか１つに記載の方法。
１９５．抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、実施態様１９０に記載の方法。
１９６．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様１９５に記載の方法。
１９７．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様１９６に記載の方法。
１９８．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様１９６又は１９７に記載の方法。
１９９．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様１９８に記載の方法。
２００．抗体がクレネズマブである、実施態様１９９に記載の方法。
２０１．抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様１９０に記載の方法。
２０２．ＡＤに罹患している患者が抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療から利益を得る可能性を決定するための方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有する患者が、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するアレルを有さない患者よりも、抗Ａベータ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高い、方法。
２０３．患者が早期又は軽度のＡＤに罹患している、実施態様２０２に記載の方法。
２０４．患者が少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様２０２に記載の方法。
２０５．患者がＡｐｏＥ４陽性である、実施態様２０２から２０４の何れか１つに記載の方法。
２０６．抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、実施態様２０２に記載の方法。
２０７．抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、実施態様２０６に記載の方法。
２０８．抗体がＩｇＧ４抗体である、実施態様２０７に記載の方法。
２０９．抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
（ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
（ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
（ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、実施態様２０７又は２０８に記載の方法。
２１０．抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、実施態様２０９に記載の方法。
２１１．抗体がクレネズマブである、実施態様２１０に記載の方法。
２１２．抗アミロイドベータ抗体が、ソラネズマブ、バピネウズマブ、アデュカヌマブ及びガンテネルマブからなる群から選択される、実施態様２０２に記載の方法。
２１３．ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８を含むアレルの等価なアレルである、実施態様１９０から２１２の何れか１つに記載の方法。
２１４．等価なアレルがＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、実施態様２１３に記載の方法。
２１５．試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、実施態様２１３又は２１４に記載の方法。
２１６．多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、実施態様２１３から２１５の何れか１つに記載の方法。
２１７．多型が配列決定により検出される、実施態様２１３から２１５の何れか１つに記載の方法。
２１８．多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様２１６又は２１７に記載の方法。
２１９．多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様２１３から２１５の何れか１つに記載の方法。
２２０．生物学的試料中の少なくとも１つの多型の存在を決定するためのキットであって、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中に少なくとも１つの多型の存在を検出するための試薬及び指示書を含み、多型がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８を含むアレル又は等価なアレルである、キット。
２２１．キットがＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８でのＴの存在を検出するために用いられる、実施態様２２０に記載のキット。
２２２．試薬がＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中の多型を検出するのに特異的なオリゴヌクレオチドのセットを含む、実施態様２２０に記載のキット。
２２３．抗Ａベータ抗体を用いた療法から利益を得る可能性がある患者を選択するための診断剤の製造のための、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ中の多型に特異的に結合する薬剤の使用であって、多型がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴを含むアレルである、使用。
２２４．少なくとも１つの多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様２２３に記載の使用。
２２５．少なくとも１つの多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様２２３に記載の使用。
２２６．ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８でのＴの存在が、抗Ａベータ抗体を用いた療法からの、早期又は軽度のＡＤに罹患している患者に対する利益の可能性の増大を示す、実施態様２２３に記載の使用。
２２７．多型が、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む療法に応答する可能性がある早期又は軽度から中等度のＡＤを有する患者を同定するためのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルである少なくとも１つの多型に結合する薬剤のインビトロでの使用であって、前記多型の存在が、患者が療法に応答する可能性がより高いと同定する、使用。
２２８．ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルが、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８を含むアレル又はそれに等価なアレルである、実施態様２２７に記載の使用。
２２９．患者が軽度のＡＤを有する、実施態様２２８に記載の方法。
２３０．患者が早期のＡＤを有する、実施態様２２８に記載の方法。
２３１．患者が少なくとも２０、２０−３０、２０−２６、２４−３０、２１−２６、２２−２６、２２−２８、２３−２６、２４−２６、又は２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する、実施態様２２８に記載の方法。
２３２．少なくとも１つの多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、実施態様２２８に記載の使用。
２３３．少なくとも１つの多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、及びストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、実施態様２２８に記載の使用。
実施例１−軽度から中等度のアルツハイマー病の治療における、ヒト化抗Ａβモノクローナル抗体、クレネズマブの臨床試験
試験設計及び対象
軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者におけるヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（「Ａβ」）抗体クレネズマブの影響を評価するために、プラセボコントロールを用いて、無作為化、二重盲検第ＩＩ相治験を行った。試験に含まれた患者は、スクリーニングの時点で、５０−８０歳の年齢であり、１８−２６点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア、６未満の老年期鬱病評価尺度（ＧＤＳ−１５）、６年の教育の完了（又は精神遅滞若しくは他の広汎性発達障害の排除と一致する良好な職歴）を含むＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準によるＡＤの可能性の診断を有していた。さらに、同時的ＡＤ治療（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンなど）を受けている患者について、患者は少なくとも３ヶ月間にわたって、及び無作為化の前に少なくとも２ヶ月間にわたって安定な用量でその薬剤で治療されていたことが確認された。登録された患者の少なくとも５０％は、ＡｐｏＥ４陽性（少なくとも１つのＡｐｏＥ４アレルを担持する）であった。投与される用量が無作為化の前に少なくとも１ヶ月間にわたって一定であり、試験期間にわたって同じままであるという条件で、非抗コリン作動性抗鬱薬、非定型向精神病薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、催眠薬、中枢作用性抗コリン作動性抗ヒスタミン薬、及び中枢作用性抗コリン作動性抗けいれん薬などの、１つ若しくは複数の非除外処方薬又は一般用薬剤を同時に受けている患者も登録を可能にした。
個体が、調査者又は支援者の意見で、試験評価を完了する患者の能力に干渉するか、又は施設介護若しくは入院介護の等価物を必要とする重篤な、若しくは不安定な病状に罹患する；脳に潜在的に影響する臨床的に明らかな血管疾患の履歴又は存在がある；重篤な、臨床的に意義のある中枢神経系外傷（永続的な神経学的欠損若しくは構造的な脳の損傷など）の履歴がある；彼らがスクリーニングの前に４週間入院している；彼らがクレネズマブ若しくはＡβを標的化する任意の他の薬剤で以前に治療されている；又は彼らが生物学的療法における治療剤の５半減期より長く、若しくはスクリーニングの３ヶ月間前以内に任意の生物学的療法（常套的ワクチン接種以外）を用いた治療を受けている場合、彼らを治験から除外した。
試験は、３つの期間−最大３５日続くスクリーニング期間、６８週間続く治療期間（本明細書では第１週、第２週などと言い、第６９週まで）、及びさらに１６週間続く安全性追跡期間（本明細書では第７０週などと言い、第８５週まで）を有していた。治療（又はプラセボ）を、静脈内注入により投与した。
患者を治験に登録し、治療群（すなわち、クレネズマブ）とプラセボ群の２群のうちの１つに２：１（治療群：プラセボ群）無作為化で無作為化する。１８−２６（軽度から中等度のＡＤと分類される）のＭＭＳＥスコアを有する２４９人の患者を、治験に登録し、その１６５人は治療を受け、８４人はプラセボを受けた。治療群の１２１人及びプラセボ群の６１人は、２０−２６（軽度のＡＤと分類される）のＭＭＳＥスコアを有していた。治療群内の１１７人（又は７０．９％）がＡｐｏＥ４陽性であった。プラセボ群においては、６０人の患者（又は７１．４％）がＡｐｏＥ４陽性であった。図４Ａ−Ｂ（患者の素因を一覧化する）を参照されたい。
４３日の安全性導入評価を実施して、１５ｍｇ／ｋｇ静脈内用量と１０ｍｇ／ｋｇ静脈内用量との安全性及び忍容性を決定し、１５ｍｇ／ｋｇの用量を選択した。治験の両群の患者は、６８週間にわたって４週間毎に盲検化された静脈内注射を受けた；安全性導入の結果に基づいて、治療群の患者は１５ｍｇ／ｋｇを受けるが、プラセボ群の患者はプラセボの静脈内注射を受けた。図５（プロトコールの略図）を参照されたい。
患者を、（ａ）疾患進行の阻害を評価するための、治験の開始時でのベースラインスコアからの、第２５週、第４９週、及び第７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２及びＣＤＲ−ＳＯＢスコアの変化並びに（ｂ）プラセボと比較したクレネズマブの安全性及び忍容性について、７２週間後に評価した。任意の測定された変化の統計的有意性を評価するために、共分散分析、信頼区間、及びベースラインからの平均変化の差異の最小二乗推定値を算出した。
クレネズマブの安全性位及び忍容性を、治験を通じて治療中に発生する有害事象、特に、症候性又は無症候性ＡＲＩＡ−Ｅ（血管原性脳浮腫を含む）、症候性又は無症候性ＡＲＩＡ−Ｈ（脳の微小出血を含む）、及び脳の大出血の発生の頻度及び重症度を測定することにより評価した。スクリーニング期間（投薬の開始前）中、又は治療期間（プラセボ若しくはクレネズマブの投薬の開始後）中の血管原性脳浮腫事例の存在及び／又は数を、流体減衰反転回復核磁気共鳴画像化（ＦＬＡＩＲ ＭＲＩ）により評価した。例えば、Ｓｐｅｒｌｉｎｇら、２０１１，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ ７：３６７−３８５を参照されたい。スクリーニング期間（投薬の開始前）中、又は治療期間（プラセボ若しくはクレネズマブの投薬の開始後）中の脳の微小出血の存在及び／又は数を、さらなる不均一離調勾配リコールエコー磁気共鳴画像化を用いた横磁化緩和時間（Ｔ２＊−加重ＧＲＥ ＭＲＩ）により評価した。
結果
７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２測定は、クレネズマブを受けた患者がプラセボを受けた患者よりも小さい疾患進行を示したことを示している。図６Ａ−Ｂに示される表及び図７−８に示されるチャートにまとめられるように、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化は、軽度のＡＤを有する患者について、プラセボ群よりも治療群において約２４％（ｐ＝０．１２）低く、軽度から中等度のＡＤを有する患者については、プラセボ群よりも治療群において約１６％（ｐ＝０．１９）低かった。この効果はまた、治療群とプラセボ群とにおいてＡｐｏＥ４陽性患者間でも見られた：プラセボを受けている患者と比較して、クレネズマブを受けている患者において、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの２４．４％（ｐ＝０．０８、多重性調整されていない）少ない増加（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの増加は疾患進行を示す）があった。図６Ａ及び図９を参照されたい。ＡｐｏＥ４陽性患者は、軽度のＡＤと中等度のＡＤの療法を有する患者を含んでいた。軽度及びＡｐｏＥ４陽性患者の両方に関する結果をプールした場合、その効果はさらにより顕著であった：プラセボ群と比較して治療群において、３２．４％（ｐ＝０．０５、多重性調整されていない）の減少が見られた。図６Ａ及び図１０を参照されたい。治療効果は、登録時のＭＭＳＥスコアの増加と共に増加した。図６Ｂに示されるように、ＭＭＳＥスコアが高いほど、治療群とプラセボ群におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２の減少率が高く、１８−２６のＭＭＳＥを有する患者についての約１６％から、２５−２６のＭＭＳＥを有する患者における４９％の減少までの範囲である。図１１も参照されたい。２２−２６のＭＭＳＥスコアを有する患者については、プラセボ群と比較した治療群におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２の減少率は、約３５％であった。
ＣＤＲ−ＳＯＢにおける変化は、治療効果において同様の傾向を示した。図１２Ａに示されるように、ＣＤＲ−ＳＯＢスコアの変化における１９％の減少が、２２−２６のＭＭＳＥを有する患者について治療群とプラセボ群において見られ、この効果は、２５−２６のＭＭＳＥスコアを有する患者においてさらにより顕著であり、減少率は約６３％であった（図１３も参照されたい）。図１２Ｂは、２２−２６のＭＭＳＥを有する患者について、記憶又は判断及び問題解決成分スコアを見た場合、減少率はそれぞれ約４２％及び３０％であったことを示す。
試験は、クレネズマブが１５ｍｇ／ｋｇで投薬した場合、ＡＲＩＡ型事象の発生を増加させないことをさらに示した。単一の、無症候性ＡＲＩＡ−Ｅ事象が、クレネズマブを受けている患者において、試験において観察された。ＡＲＩＡ−Ｈ発生の数は、治療群とプラセボ群の間で平衡していた。
これらのデータは、クレネズマブが、軽度から中等度のＡＤに罹患している患者、特に、軽度のＡＤを有する患者及び／又はＡｐｏＥ４陽性である患者において１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、ＡＲＩＡ−Ｅ又はＡＲＩＡ−Ｈなどの治療中に発生する有害事象の発生を増加させることなく疾患進行を阻害することを示している。
実施例２−軽度から中等度のアルツハイマー病の治療における、及びアミロイド量への影響を評価するための、ヒト化抗Ａβモノクローナル抗体クレネズマブの臨床試験
試験設計及び対象
軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者におけるヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（「Ａβ」）抗体クレネズマブの影響を評価するために、プラセボコントロールを用いて、無作為化、二重盲検第ＩＩ相治験を行った。試験に含まれた患者は、スクリーニングの時点で、５０−８０歳の年齢であり、１８−２６点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア、６未満の老年期鬱病評価尺度（ＧＤＳ−１５）、６年の教育の完了（又は精神遅滞若しくは他の広汎性発達障害の排除と一致する良好な職歴）を含むＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準によるＡＤの可能性の診断を有していた。フロルベタピル−ＰＥＴスキャンにより評価された場合にＡＤと診断された患者について予想された範囲の脳アミロイド量の増加を示す、スクリーニング時に陽性のフロルベタピルＰＥＴ（「アミロイド陽性」）スキャンを示す患者のみを登録した。さらに、少なくとも５０％の登録患者がＡｐｏＥ４陽性であった。
患者を治験に登録し、治療群（すなわち、クレネズマブ）とプラセボ群の２群のうちの１つに２：１（治療群：プラセボ群）無作為化で無作為化した。治験の両群にわたる５２人の患者が、７３週にわたって４週間毎に盲検化された静脈内注射を受けた。治療群においては、患者は、１５ｍｇ／ｋｇ用量のクレネズマブを受けた。患者を、ＡｐｏＥ４状態（キャリア対非キャリア）及びＭＭＳＥスコアに従って階層化した。
ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２、フロルベタピル−ＰＥＴを用いて測定されたアミロイド負荷、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡベータレベルの変化について、データを収集した。フロルベタピルＰＥＴスキャンを、フロルベタピル１０ｍＣｉ、５０分の取込み期間及び３０分の放出スキャンを用いてスクリーニング時、１２ヶ月、及び１８ヶ月の訪問時に獲得した。６×５分フレーム（又は動的能力を有さないスキャナー上では１×１５分フレーム）からの画像を、いくつかの目的領域（ＲＯＩ）から平均シグナルを抽出するために鋳型を用いる標準空間に対して正規化した。ベースラインＴ１加重ＭＲＩスキャンを用いて、鋳型ＲＯＩの体積を精緻化した。参照領域として小脳皮質又は皮質下白質を用いて分析を行った。ＣＳＦをスクリーニング時及び１８ヶ月での投薬の前に収集した。ＣＳＦのＡベータ、タウ及びｐ−タウ（１８１）を測定した。ＡＮＣＯＶＡ又は反復測定のための混合モデルを、試験終点での治療差の統計分析のために用いた。
患者の特性、有害事象、並びにＰＥＴスキャン、ＭＲＩスキャン、及びＣＳＦサンプリングのタイミングを、図１４Ａ−Ｂに示す。
結果。治療期間の終わりでのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２測定値は、クレネズマブを受けた患者がプラセボを受けた患者よりも小さい疾患進行を示したことを示している。２０−２６の初期ＭＭＳＥスコアを有する患者において、認知低下の５４．３％の軽減が観察された（ｐ＝０．２）。疾患進行のこの観察された減速と一致して、アミロイド沈着物の蓄積の減少も、クレネズマブで治療した患者とプラセボを受けている患者とにおけるＰＥＴ分析（皮質下白質参照領域に関する）により観察された。図１５Ａを参照されたい。さらに、Ａベータの脳脊髄液濃度の増加が治療群において検出され、これはクレネズマブによる標的の連動と一致していた。図１５Ｂを参照されたい。Ａベータの脳脊髄液濃度中での同様の増加は、２週間毎のクレネズマブの３００ｍｇ皮下投与により治療された患者と、プラセボを受けている患者とにおいて検出された。
これらのデータは、クレネズマブがその標的であるアミロイドベータと系合し、軽度から中等度のＡＤに罹患している患者、特に、ＡＤと診断された患者において見られるものに典型的である脳アミロイド負荷を有する患者におけるものを含む、軽度のＡＤを有する患者において１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、疾患進行を阻害することを示している。
実施例３−軽度から中等度のアルツハイマー病の治療における治療応答と関連する、ヒト化抗Ａβモノクローナル抗体クレネズマブの臨床試験における単一ヌクレオチド多型の試験
試験設計及び対象
軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断された患者におけるヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（「Ａβ」）抗体クレネズマブの影響を評価するために、プラセボコントロールを用いて、無作為化、二重盲検第ＩＩ相治験を行った。試験に含まれた患者は、スクリーニングの時点で、５０−８０歳の年齢であり、１８−２６点のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコア、６未満の老年期鬱病評価尺度（ＧＤＳ−１５）、６年の教育の完了（又は精神遅滞若しくは他の広汎性発達障害の排除と一致する良好な職歴）を含むＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準によるＡＤの可能性の診断を有していた。さらに、同時的ＡＤ治療（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンなど）を受けている患者について、患者は少なくとも３ヶ月間にわたって、及び無作為化の前に少なくとも２ヶ月間にわたって安定な用量でその薬剤で治療されていたことが確認された。登録された患者の少なくとも５０％は、ＡｐｏＥ４陽性（少なくとも１つのＡｐｏＥ４アレルを担持する）であった。投与される用量が無作為化の前に少なくとも１ヶ月間にわたって一定であり、試験期間にわたって同じままであるという条件で、非抗コリン作動性抗鬱薬、非定型向精神病薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、催眠薬、中枢作用性抗コリン作動性抗ヒスタミン薬、及び中枢作用性抗コリン作動性抗けいれん薬などの、１つ若しくは複数の非除外処方薬又は一般用薬剤を同時に受けている患者も登録を可能にした。
試験は、３つの期間−最大３５日続くスクリーニング期間、６８週間続く治療期間（本明細書では第１週、第２週などと言い、第６９週まで）、及びさらに１６週間続く安全性追跡期間（本明細書では第７０週などと言い、第８５週まで）を有していた。治療（又はプラセボ）を、静脈内注入により投与した。
患者を治験に登録し、治療群（すなわち、クレネズマブ）とプラセボ群の２群のうちの１つに２：１（治療群：プラセボ群）無作為化で無作為化した。１８−２６（軽度から中等度のＡＤと分類される）のＭＭＳＥスコアを有する２４９人の患者を、治験に登録し、その１６５人は治療を受け、８４人はプラセボを受けた。治療群の１２１人及びプラセボ群の６１人は、２０−２６（軽度のＡＤと分類される）のＭＭＳＥスコアを有していた。治療群内の１１７人（又は７０．９％）がＡｐｏＥ４陽性であった。プラセボ群においては、６０人の患者（又は７１．４％）がＡｐｏＥ４陽性であった。図４Ａ−Ｂ（患者の素因を一覧化する）を参照されたい。
治験の両群の患者は、６８週間にわたって４週間毎に盲検化された静脈内注射を受けた；治療群の患者は１５ｍｇ／ｋｇを受けたが、プラセボ群の患者はプラセボの静脈内注射を受けた。
患者を、（ａ）プラセボと比較した、疾患進行の阻害を評価するための、治験の開始時でのベースラインスコアからの、第２５週、第４９週、及び第７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２スコアの変化について、７２週間後に評価した。任意の測定された変化の統計的有意性を評価するために、共分散分析、信頼区間、及びベースラインからの平均変化の差異の最小二乗推定値を算出した。
ベースライン及び第７３週で適格なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２尺度を示す治験に登録した２２４人の個体のうち、１５６人の個体が遺伝子関連試験に関するインフォームドコンセントを提供した。５５人の個体がプラセボ群にあり、１０１人が治療群にあった。ＤＮＡ試料をこれらの個体から収集し、遺伝子型判定及び品質コントロール試験にかけた。遺伝子型判定を、標準的なプロトコールに従ってＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｕｍａｎＯｍｎｉ ２．５−８ ＢｅａｄＣｈｉｐ（http://support.illumina.com/array/array_kits/humanomni2_5-8_beadchip_kit.ilmn）を用いて実施した。
遺伝子型データを分析して、以下のように遺伝子型判定のエラー及び品質についてコントロールした。５０％以上の遺伝子型判定率を有する単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）を、さらなる分析のために保持した。以下に記載のアッセイ品質コントロール標準を満たさなかったＳＮＰは、ＳＮＰ結果と共に試験集団の２５％−７５％を示さなかったサブグループであったため、考慮から除外した。品質コントロールのために、１０％を超える全体欠測データを示す試料を除外した。５％を超える欠測データを示す個々の変異体を、さらなる分析から除外した。残りの変異体を、Ｔｕｒｎｅｒら、２０１１，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ Ｃｈａｐｔｅｒ １：Ｕｎｉｔ１．１９に記載のように、隠れた関係性（ＩＢＤ評価による）（Laurieら、2010, Genet Epidemiology 34(6):591-602）及び試料コンタミネーション（変異体の代表的なサブセットにおける過剰なヘテロ接合性試験による）について試験した。
２１の予め特定された遺伝子変異体の探索的分析を実施して、抗アミロイドベータ（「Ａβ」）抗体療法と関連する潜在的に増強された治療利益の証拠が存在するかどうかを決定した。変異体を、ＡＤゲノムワイドスクリーニング（Lambertら、2013を参照されたい）に報告されたか又は複数の疾患と関連する候補遺伝子座から選択した。変異体がＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｕｍａｎＯｍｎｉ ２．５−８ ＢｅａｄＣｈｉｐ上でタイピングされなかった場合、５００ｋｂ以内の距離にある高度に相関した変異体を発見することにより、プロキシ変異体を同定した（ｒ２を用いて算出されたペア毎の連鎖不平衡）。予め特定された２１の変異体に対して０．８０以上のｒ２を有するプロキシ変異体を算出するために用いられる参照データは、１０００のＧｅｎｏｍｅｓ Ｐｉｌｏｔ １、ＨａｐＭａｐ３（リリース２）を含んでいた。目的の２つの予め特定された変異体は、ｒ２基準を満たすプロキシを有さず、さらなる分析から脱落させた。１９の予め特定された、又はプロキシ変異体を、関連分析のために保持した。
選択された変異体と治療利益との関係の存在を試験するために、治療群とプラセボ群における第７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２の平均変化を、遺伝的形質の２つの遺伝子モデルを用いて評価した。第１のモデルにおいては、線形回帰モデル（Lynchら、Genetics and Analysis of Quantitative Traits (Sunderland, MA, Sinauer, 1998に記載された)）を用いた、経時的なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２平均変化は、治療群におけるリスクアレルホモ接合性及びヘテロ接合性キャリアからなる群とプラセボ群の全ての個体との間で対照的であった。第２のモデルにおいては、同じ線形回帰モデルを用いた、経時的なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２平均変化は、治療群における保護的アレルホモ接合性及びヘテロ接合性キャリアからなる群と、プラセボ群における全ての個体との間で対照的であった。両遺伝子モデルについて、経時的なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２変化を、予測変数として目的の転帰及び群状態として指定した。予測変数としての群状態の有意性を、ｔ統計値及び両側ｐ値を用いて評価した。
混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を、保護アレルキャリア集団並びに非キャリア集団上でＳＡＳ（商標）バージョン９．２を用いて実施して、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２について時系列データを分析した。モデルは、非構造化分散−共分散マトリックスを用いた、転帰尺度、ＭＭＳＥ階層（２２未満対２２を超える）、ＡｐｏＥ４状態、ＡｐｏＥ４状態相互作用によるＭＭＳＥ階層、訪問、治療及び治療相互作用による訪問のベースライン値に関する固定効果を有していた。
結果。ＡＤを発症するリスクと以前に関連付けられた合計１９の変異体を、クレネズマブ治療への応答に対する予測効果について試験した。リスクアレル又は保護アレルの何れかと、治療群とプラセボ群との間の第７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２における推定治療デルタに基づく治療効果との関連について、０．０６以下のｐ値を有するいくつかのＳＮＰが同定された。同定されたＳＮＰの１つは、ＣＬＵＳＴＥＲＩＮ（ＣＬＵ、ＡｐｏＪとしても知られる）遺伝子に由来するｒｓ１５３２２７８であったが、保護的アレルＴの保持者は潜在的に増強された治療効果を有していた。ＭＭＲＭ分析に基づいて、第７３週でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１２における推定治療デルタは、ＳＮＰ陽性集団（少なくとも１つの保護的アレルを有する個体）においては３．４５であったのに対して、ＳＮＰ陰性集団（保護的アレルを有さない個体）においては−０．７８であった。これらのものは、ＳＮＰ陽性患者に関する３５．９％とＳＮＰ陰性患者に関する−７．４％のプラセボ群と比較したクレネズマブ群における減少率である。図１６Ａ−Ｂを参照されたい。ＡｐｏＥ４陽性集団（図１７Ａ−Ｂ）及び軽度（ＭＭＳＥ２０−２６）の集団（図１８Ａ−Ｂ）内のＣＬＵＳＴＥＲＩＮ ＳＮＰのさらなる分析は、類似する結果を示した。
前記発明を明確な理解のために実例及び実施例によりいくらか詳細に説明してきたが、説明及び実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許出願及び特許公報及び科学的文献の開示は、あらゆる目的のためにその全体が出典明示により援用される。
Figure 0006702878

Claims (39)

  1. 早期又は軽度から中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）に罹患している患者におけるＡＤを治療するための医薬であって、
    患者が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを含む少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有し、
    単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを含む少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有する患者においてＡＤを治療するのに有効な量の、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を含み
    前記抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
    （ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
    （ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
    （ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
    （ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
    （ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
    （ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、医薬。
  2. ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがそれに等価なアレルであり、等価なアレルがｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む、請求項１に記載の医薬。
  3. 多型が患者に由来する試料中で検出され、検出される多型がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、請求項１に記載の医薬。
  4. 試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項３に記載の医薬。
  5. 多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
  6. 多型が配列決定により検出される、請求項１から５の何れか一項に記載の医薬。
  7. 多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項５又は６に記載の医薬。
  8. 多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、並びにストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬。
  9. 患者が軽度のＡＤに罹患している、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
  10. 患者が早期のＡＤに罹患している、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
  11. 患者が少なくとも２０、２０〜３０、２０〜２６、２４〜３０、２１〜２６、２２〜２６、２２〜２８、２３〜２６、２４〜２６、又は２５〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項９又は１０に記載の医薬。
  12. 患者が２２〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項１１に記載の医薬。
  13. 患者がＡｐｏＥ４陽性である、請求項１から１２の何れか一項に記載の医薬。
  14. 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、請求項１から１３の何れか一項に記載の医薬。
  15. 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項１４に記載の医薬。
  16. 抗体がＩｇＧ４抗体である、請求項１５に記載の医薬。
  17. 抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項１に記載の医薬。
  18. 抗体がクレネズマブである、請求項１に記載の医薬。
  19. ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療のための早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者を選択する方法であって、
    （ａ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８にＴを有するＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在又は非存在を患者に由来する試料中で検出すること、及び
    （ｂ）単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）ｒｓ１５３２２７８のＴが試料中に存在する場合、ヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして患者を選択すること
    を含み
    前記抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
    （ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
    （ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
    （ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
    （ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
    （ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
    （ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、方法。
  20. ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療に応答する可能性がより高いとして早期又は軽度から中等度のＡＤに罹患している患者を同定する方法であって、ヒト化モノクローナル抗アミロイドベータ（Ａβ）抗体を用いた治療に対する応答を予測する多型を含むＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルの存在を、患者に由来する試料中で検出することを含み
    前記抗体が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
    （ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
    （ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
    （ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
    （ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
    （ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
    （ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、方法。
  21. ＡＤに罹患している個体が、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する可能性があるかどうかを予測する方法であって、
    （ａ）個体に由来する試料中のＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８のヌクレオチドの同一性を決定すること、及び
    （ｂ）試料がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのアレルを含有する場合、抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療に応答する増大した可能性を予測すること
    を含み
    前記抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
    （ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
    （ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
    （ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
    （ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
    （ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
    （ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、方法。
  22. ＡＤに罹患している患者が抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片を含む治療から利益を得る可能性を決定するための方法であって、患者の遺伝子型を決定することを含み、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有する少なくとも１つのＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルを有する患者が、ＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８にＴヌクレオチドを有するアレルを有さない患者よりも、抗Ａベータ抗体を用いた治療に応答する可能性がより高く
    前記抗Ａベータ抗体、又はその抗原結合断片が６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含み、
    （ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１が配列番号２であり；
    （ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２が配列番号３であり；
    （ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３が配列番号４であり；
    （ｉｖ）ＨＶＲ−Ｌ１が配列番号６であり；
    （ｖ）ＨＶＲ−Ｌ２が配列番号７であり；
    （ｖｉ）ＨＶＲ−Ｌ３が配列番号８である、方法。
  23. ＣＬＵＳＴＥＲＩＮアレルがそれに等価なアレルであり、等価なアレルがｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む、請求項１９から２２の何れか一項に記載の方法。
  24. 患者に由来する試料中で多型を検出することを含み、検出される多型がＳＮＰ ｒｓ１５３２２７８と連鎖不平衡にある、請求項１９から２３の何れか一項に記載の方法。
  25. 試料が血液試料、唾液、頬スワブ、組織試料、又は体液試料である、請求項２４に記載の方法。
  26. 多型がポリメラーゼ連鎖反応により検出される、請求項１９から２５の何れか一項に記載の方法。
  27. 多型が配列決定により検出される、請求項１９から２６の何れか一項に記載の方法。
  28. 多型が、走査型プローブ及びナノ細孔ＤＮＡ配列決定、ピロシーケンシング、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）、時間温度勾配電気泳動（ＴＴＧＥ）、Ｚｎ（ＩＩ）−サイクレンポリアクリルアミドゲル電気泳動、均一蛍光ＰＣＲ系単一ヌクレオチド多型分析、リン酸−アフィニティポリアクリルアミドゲル電気泳動、ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定プラットフォーム、分子ビーコン、５’ヌクレアーゼ反応、Ｔａｑｍａｎアッセイ、ＭａｓｓＡｒｒａｙ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析と組み合わせた単一塩基プライマー伸長）、トリチル質量タグ、遺伝子型判定プラットフォーム（Ｉｎｖａｄｅｒ Ａｓｓａｙ（登録商標）など）、単一塩基プライマー伸長（ＳＢＥ）アッセイ、ＰＣＲ増幅（例えば、磁気ナノ粒子（ＭＮＰ）上でのＰＣＲ増幅）、ＰＣＲ産物の制限酵素分析（ＲＦＬＰ法）、アレル特異的ＰＣＲ、マルチプライマー伸長（ＭＰＥＸ）、及び等温スマート増幅からなる群から選択される技術によって検出される、請求項２６又は２７に記載の方法。
  29. 多型が、少なくとも１つの多型を含有する標的領域の増幅、並びにストリンジェントな条件下で少なくとも１つの多型にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーション、及びハイブリダイゼーションの検出により検出される、請求項１９から２８の何れか一項に記載の方法。
  30. 患者が軽度のＡＤに罹患している、請求項１９から２９の何れか一項に記載の方法。
  31. 患者が早期のＡＤに罹患している、請求項１９から２９の何れか一項に記載の方法。
  32. 患者が少なくとも２０、２０〜３０、２０〜２６、２４〜３０、２１〜２６、２２〜２６、２２〜２８、２３〜２６、２４〜２６、又は２５〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 患者が２２〜２６のＭＭＳＥスコアを有する、請求項３２に記載の方法。
  34. 患者がＡｐｏＥ４陽性である、請求項１９から３３の何れか一項に記載の方法。
  35. 抗アミロイドベータ抗体がアミロイドβ（１−４２）（配列番号１）の残基１３−２４内に結合する、請求項１９から３４の何れか一項に記載の方法。
  36. 抗体がアミロイドβのオリゴマー及びモノマー形態に結合することができる、請求項３５に記載の方法。
  37. 抗体がＩｇＧ４抗体である、請求項３６に記載の方法。
  38. 抗体が配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項１９から３７の何れか一項に記載の方法。
  39. 抗体がクレネズマブである、請求項１９から３７の何れか一項に記載の方法。
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