JP2017506640A5 - - Google Patents

Description

別の態様において、本開示は、薬学的製剤含む組成物、ならびに疾患の治療において有用である、本明細書に開示されるような式（Ｉ）と一致するＥＤＣを含む単位用量形態及び薬物送達系を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
安定したまたは開裂不可能なリンカーによって薬剤に結合される標的化部分を含む、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、前記標的化部分が、ＣＤ３８に結合し、前記薬剤が、Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰａｓｅに結合するか、またはその活性を修飾する、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
（項目２）
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７、ＨＢ７、ＯＫＴ１０、ＩＢ４、ＡＴ１、ＳＡＲ６５０９８４、３８ＳＢ１９、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２抗体、及び任意のそれらの結合断片から成る群から選択されるＣＤ３８エピトープに結合する、抗体標的化部分を含む、項目１に記載のＥＤＣ。
（項目３）
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７抗体もしくはその結合断片、またはＳＵＮＢ４７と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、項目１に記載のＥＤＣ。
（項目４）
前記標的化部分が、ＡＴ１抗体もしくはその結合断片、またはＡＴ１と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、項目１に記載のＥＤＣ。
（項目５）
前記リンカーが、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、いずれかの先行項目に記載のＥＤＣ。
（項目６）
前記少なくとも１つの窒素原子が、第３級窒素原子である、項目５に記載のＥＤＣ。
（項目７）
前記リンカーが、少なくとも１つのエチレングリコール部分を含む、いずれかの先行項目に記載のＥＤＣ。
（項目８）
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２４またはＰＥＧ３６である、項目７に記載のＥＤＣ。
（項目９）
前記薬剤が、カルデノライドまたは強心ステロイドである、いずれかの先行項目に記載のＥＤＣ。
（項目１０）
前記強心ステロイドが、ブファリン、ジギトキシゲニン、シラレニン、または前述のうちのいずれかの誘導体である、項目９に記載のＥＤＣ。
（項目１１）
式（Ｉ）の細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、
［標的化部分］-［リンカー］-［薬剤］ 式（Ｉ）
式中、
［標的化部分］が、ＣＤ３８に結合する抗体であり、
［薬剤］が、強心ステロイドまたはカルデノライドであり、
［リンカー］が、式（ＩＩ）の式を有し、

式中、Ｘ _１ が、任意に存在し、存在するとき、

であり、ｄが、０〜６であり、
Ｘ _２ 、Ｘ _３ 、及びＸ _４ が、各々任意に存在し、存在するとき、アルキル、ケトン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _８ −、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ _９ −から個々に選択され、Ｒ _８ 及びＲ _９ が、アルキル（例えば、メチル）、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから個々に選択され、
Ｘ _５ 及びＸ _６ が、ＣＲ _１０ 及びＮから各々個々に選択され、Ｒ _１０ が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
Ｘ _７ が、任意に存在し、存在するとき、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ _１１ Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ _１１ が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
Ｒ _１ が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから選択され、
Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、及びＲ _６ の各々が、任意に存在し、存在するとき、各々が、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、及び不飽和アルキルから個々に選択され、
Ｒ _４ 及びＲ _５ の各々が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから個々に選択されるが、但し、Ｒ _４ 及びＲ _５ のうちの少なくとも１つが存在しなければならないことを条件とし、
ａが０〜９９であり、
ｂが０〜９９であり、
ｃが０〜９９である、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
（項目１２）
式中、
Ｘ _１ が

であり、ｄが２であり、
Ｘ _２ が−Ｏ−であり、
Ｘ _３ がヌルであり、
Ｘ _４ が−ＮＨ−であり、
Ｘ _５ 及びＸ _６ が、各々Ｎであり、
Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _４ 、及びＲ _５ が、各々−ＣＨ _２ ＣＨ _２ −であり、
Ｘ _７ が−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ _３ 及びＲ _６ が、各々−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ −であり、
ａが２４であり、
ｂが１であり、
ｃが１である、項目１１に記載のＥＤＣ。
（項目１３）
前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７と同じまたは実質的に同じＣＤ３８のエピトープに結合する、項目１１または１２に記載のＥＤＣ。
（項目１４）
前記薬剤がブファリンである、項目１１〜１３のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
（項目１５）
疾患を治療するための方法であって、前記疾患のための治療を必要とする対象に、治療有効量の項目１〜１４のいずれか１項に記載のＥＤＣを投与することを含み、前記疾患が任意に喘息等の免疫疾患である、方法。

Claims (15)

1. 安定したまたは開裂不可能なリンカーによって薬剤に結合される標的化部分を含む、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、前記標的化部分が、ＣＤ３８に結合し、前記薬剤が、Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰａｓｅに結合するか、またはその活性を修飾する、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
2. 前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７、ＨＢ７、ＯＫＴ１０、ＩＢ４、ＡＴ１、ＳＡＲ６５０９８４、３８ＳＢ１９、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２抗体、及び任意のそれらの結合断片から成る群から選択されるＣＤ３８エピトープに結合する、抗体標的化部分を含む、請求項１に記載のＥＤＣ。
3. 前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７抗体もしくはその結合断片、またはＳＵＮＢ４７と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、請求項１に記載のＥＤＣ。
4. 前記標的化部分が、ＡＴ１抗体もしくはその結合断片、またはＡＴ１と同じもしくは実質的に同様のＣＤ３８エピトープに結合する抗体もしくはその結合断片である、請求項１に記載のＥＤＣ。
5. 前記リンカーが、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
6. 前記少なくとも１つの窒素原子が、第３級窒素原子である、請求項５に記載のＥＤＣ。
7. 前記リンカーが、少なくとも１つのエチレングリコール部分を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
8. 前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ２４またはＰＥＧ３６である、請求項７に記載のＥＤＣ。
9. 前記薬剤が、カルデノライドまたは強心ステロイドである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
10. 前記強心ステロイドが、ブファリン、ジギトキシゲニン、シラレニン、または前述のうちのいずれかの誘導体である、請求項９に記載のＥＤＣ。
11. 式（Ｉ）の細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）であって、
    ［標的化部分］-［リンカー］-［薬剤］ 式（Ｉ）
    式中、
    ［標的化部分］が、ＣＤ３８に結合する抗体であり、
    ［薬剤］が、強心ステロイドまたはカルデノライドであり、
    ［リンカー］が、式（ＩＩ）の式を有し、
    

    

    式中、Ｘ_１が、任意に存在し、存在するとき、
    

    

    であり、ｄが、０〜６であり、
    Ｘ_２、Ｘ_３、及びＸ_４が、各々任意に存在し、存在するとき、アルキル、ケトン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ_９−から個々に選択され、Ｒ_８及びＲ_９が、アルキル（例えば、メチル）、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから個々に選択され、
    Ｘ_５及びＸ_６が、ＣＲ_１０及びＮから各々個々に選択され、Ｒ_１０が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
    Ｘ_７が、任意に存在し、存在するとき、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ_１１Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ_１１が、Ｈ、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルであり、
    Ｒ_１が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから選択され、
    Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_６の各々が、任意に存在し、存在するとき、各々が、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、及び不飽和アルキルから個々に選択され、
    Ｒ_４及びＲ_５の各々が、任意に存在し、存在するとき、分岐アルキル、非分岐アルキル、飽和アルキル、または不飽和アルキルから個々に選択されるが、但し、Ｒ_４及びＲ_５のうちの少なくとも１つが存在しなければならないことを条件とし、
    ａが０〜９９であり、
    ｂが０〜９９であり、
    ｃが０〜９９である、細胞外標的化薬物共役体（ＥＤＣ）。
12. 式中、
    Ｘ_１が
    

    

    であり、ｄが２であり、
    Ｘ_２が−Ｏ−であり、
    Ｘ_３がヌルであり、
    Ｘ_４が−ＮＨ−であり、
    Ｘ_５及びＸ_６が、各々Ｎであり、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、及びＲ_５が、各々−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
    Ｘ_７が−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
    Ｒ_３及びＲ_６が、各々−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
    ａが２４であり、
    ｂが１であり、
    ｃが１である、請求項１１に記載のＥＤＣ。
13. 前記標的化部分が、ＳＵＮ４Ｂ７と同じまたは実質的に同じＣＤ３８のエピトープに結合する、請求項１１または１２に記載のＥＤＣ。
14. 前記薬剤がブファリンである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のＥＤＣ。
15. 治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＥＤＣを含む、疾患を治療するための組成物であって、前記疾患が任意に喘息等の免疫疾患である、組成物。