JP2013505944A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、とりわけ、DR5発現細胞への薬物の標的化された送達のためのリガンド薬物結合体を提供する。本発明者らは、広範囲な実験を行い、細胞においてアポトーシスを誘導し得る抗体を含む抗体−薬物結合体が、このような抗体単独よりも、がんに対してより顕著な治療効果を有することを見いだした。本発明に従って上記抗体−薬物結合体を使用することによって、上記抗体自体は、アポトーシス誘導効果を示し、上記抗体に結合体化した薬物はまた、治療効果を示す。これらの理由で、上記抗体−薬物結合体は、上記抗体単独では効率的に処置できない患者に対して有効な治療効果を有する。本明細書に記載されるリガンド薬物結合体は、DR5を発現する細胞(例えば、DR5発現がん細胞)に対して、強力な細胞傷害活性および/または細胞増殖抑制活性を有する。いくつかの実施形態において、上記リガンド薬物結合体は、式:
L−(LU−D)p (I)
を有し、ここでLは、リガンドユニットであり、LUは、リンカーユニットであり、そしてDは、薬物ユニット(または細胞傷害剤)である。上記下付き文字pは、1〜20の整数である。よって、上記リガンド薬物結合体は、少なくとも1個の薬物ユニットに共有結合したリガンドユニットを含む。上記薬物ユニットは、直接、またはリンカーユニット(−LU−)を介して共有結合され得る。上記リガンドユニット(以下により十分に記載される)は、DR5結合剤(例えば、抗DR5抗体)である。よって、本発明はまた、例えば、種々のがんの処置のための方法を提供する。これら方法は、リガンド薬物結合体の使用を包含し、ここで上記リガンドユニットは、DR5に特異的に結合する抗DR5結合剤である。上記DR5結合剤は、例えば、抗DR5抗体、抗DR5抗原結合フラグメント、あるいはヒト化抗体重鎖および/もしくは軽鎖の可変領域、またはその誘導体のアミノ酸配列を含む他のDR5結合剤であり得る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞傷害剤に共有結合されたDR5結合剤を含む、リガンド薬物結合体。
(項目2)
式(I):
L−(LU−D) p (I)
を有し、DR5を発現する標的細胞に対して特異性を有する、リガンド薬物結合体またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Lは、DR5結合剤であるリガンドユニットであり;そして
(LU−D)は、リンカーユニット−薬物ユニット部分であり、ここで
LUは、リンカーユニットであり、そして
Dは、該標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物ユニットであり;そして
下付き文字pは、1〜20の整数である、
リガンド薬物結合体。
(項目3)
前記薬物ユニットは、式D E もしくはD F :
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;
ここで各位置において独立して:
波線は、前記リガンド薬物結合体の残りへの結合点を示し;
R 2 は、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 3 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、炭素環、−C 1 −C 20 アルキレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C 1 −C 20 アルキレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルケニレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルキニレン(アリール)、−複素環、−C 1 −C 20 アルキレン(複素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(複素環)、または−C 2 −C 20 アルキニレン(複素環)であり;
R 4 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、炭素環、−C 1 −C 20 アルキレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C 1 −C 20 アルキレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルケニレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルキニレン(アリール)、−複素環、−C 1 −C 20 アルキレン(複素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(複素環)、または−C 2 −C 20 アルキニレン(複素環)であり;
R 5 は、−Hまたは−C 1 −C 8 アルキルであるか;
あるいはR 4 およびR 5 は、一緒に炭素環式環を形成し、式−(CR a R b ) s −を有し、ここでR a およびR b は、独立して、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、または−炭素環であり、そしてsは、2、3、4、5または6であり、
R 6 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 7 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−炭素環、−C 1 −C 20 アルキレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C 1 −C 20 アルキレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルケニレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルキニレン(アリール)、複素環、−C 1 −C 20 アルキレン(複素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(複素環)、または−C 2 −C 20 アルキニレン(複素環)であり;
各R 8 は、独立して、−H、−OH、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−O−(C 1 −C 20 アルキル)、−O−(C 2 −C 20 アルケニル)、−O−(C 2 −C 20 アルキニル)、または−炭素環であり;
R 9 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 19 は、−アリール、−複素環、または−炭素環であり;
R 20 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−炭素環、−O−(C 1 −C 20 アルキル)、−O−(C 2 −C 20 アルケニル)、−O−(C 2 −C 20 アルキニル)、またはOR 18 であり、ここでR 18 は、−H、ヒドロキシル保護基、または直接結合であり、その場合OR 18 は、=Oを表し;R 21 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニル、−アリール、−複素環、または−炭素環であり;
R 10 は、−アリール、または−複素環であり;
Zは、−O−、−S−、−NH−、または−NR 12 −であり、ここでR 12 は、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 11 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−アリール、−複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 であり;
mは、0〜1000の範囲に及ぶ整数であり;
R 13 は、−C 2 −C 20 アルキレン、−C 2 −C 20 アルケニレン、または−C 2 −C 20 アルキニレンであり;
R 14 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 15 の各存在は、独立して、−H、−COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 20 アルキル、−(CH 2 ) n −SO 3 −C 2 −C 20 アルケニル、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 16 の各存在は、独立して、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;そして
nは、0〜6の範囲に及ぶ整数であり;ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、場合に応じて置換されている、
項目2に記載のリガンド−薬物結合体。
(項目4)
前記薬物ユニットは、式D E またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目5)
前記薬物ユニットは、式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;前記DR5結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗DR5抗体であり;該リンカーユニットは、−Val−Cit−部分を含み;そして前記下付き文字pは、1〜8の整数である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目6)
前記薬物ユニットは、式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;前記DR5結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗DR5抗体であり;該リンカーユニットは、−Val−Cit−部分を含み;そして前記下付き文字pは、1〜8の整数である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目7)
前記薬物ユニットは、式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;前記DR5結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗DR5抗体であり;該リンカーユニットは、−スクシンイミド−カプロン酸−部分を含み;そして前記下付き文字pは、1〜8の整数である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目8)
LUは、式:
−A a −W w −Y y −
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
−A−は、ストレッチャーユニットであり;
下付き文字aは、0または1であり;
各Wは、独立して、アミノ酸ユニットであり;
下付き文字wは、0〜12の整数であり;
−Y−は、スペーサーユニットであり;そして
下付き文字yは、0、1または2である、項目2に記載のリガンド薬物結合体。
(項目9)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
R 17 は、−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 2 −C 10 アルケニレン−、−C 2 −C 10 アルキニレン−、−カルボシクロ−、−O−(C 1 −C 8 アルキレン)−、O−(C 2 −C 8 アルケニレン)−、−O−(C 2 −C 8 アルキニレン)−、−アリーレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−アリーレン−、−C 2 −C 10 アルケニレン−アリーレン、−C 2 −C 10 アルキニレン−アリーレン、−アリーレン−C 1 −C 10 アルキレン−、−アリーレン−C 2 −C 10 アルケニレン−、−アリーレン−C 2 −C 10 アルキニレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−(カルボシクロ)−、−C 2 −C 10 アルケニレン−(カルボシクロ)−、−C 2 −C 10 アルキニレン−(カルボシクロ)−、−(カルボシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−(カルボシクロ)−C 2 −C 10 アルケニレン−、−(カルボシクロ)−C 2 −C 10 アルキニレン、ヘテロシクロ−、−C 1 −C 10 アルキレン−(ヘテロシクロ)−、−C 2 −C 10 アルケニレン−(ヘテロシクロ)−、−C 2 −C 10 アルキニレン−(ヘテロシクロ)−、−(ヘテロシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−(ヘテロシクロ)−C 2 −C 10 アルケニレン−、−(ヘテロシクロ)−C 2 −C 10 アルキニレン−、−(CH 2 CH 2 O) r −、および−(CH 2 CH 2 O) r −CH 2 −からなる群より選択されるメンバーであり、ここでrは、1〜10の整数であり、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレン基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、必要に応じて置換されている、
項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目10)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでSは、リガンドユニット(L)によって提供される硫黄原子である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目11)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでSは、リガンドユニット(L)によって提供される硫黄原子である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目12)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目13)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目14)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目15)
wは、2〜12の範囲に及ぶ整数であり、そしてyは、1または2である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目16)
wは2であり、そしてyは、1または2である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目17)
W w は、−バリン−シトルリン−であり、そしてyは、1または2である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目18)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでmAbは、抗DR5抗体であり、Sは、該抗体の硫黄原子であり、そしてpは、1〜8の整数である、リガンド薬物結合体。
(項目19)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって;ここでmAbは、抗DR5抗体であり、Sは、該抗体の硫黄原子であり、そしてpは、1〜8の整数である、リガンド薬物結合体。
(項目20)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでmAbは、抗DR5抗体であり、Sは、該抗体の硫黄原子であり、そしてpは、1〜8の整数である、リガンド薬物結合体。
(項目21)
Dは、D E である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目22)
Dは、D F である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目23)
Lは、抗DR5抗体である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目24)
前記抗DR5抗体は、(a)配列番号3のアミノ残酸基1〜5からなるCDR1、配列番号4のアミノ酸残基1〜17からなるCDR2、および配列番号5のアミノ酸残基1〜10からなるCDR3を有する重鎖免疫グロブリン;ならびに(b)配列番号6のアミノ酸残基1〜11からなるCDR1、配列番号7のアミノ酸残基1〜7からなるCDR2、および配列番号8のアミノ酸残基1〜8からなるCDR3を有する軽鎖免疫グロブリンを含む、項目18、19、または20のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
(項目25)
前記抗DR5抗体は、配列番号1のアミノ酸残基1〜118を含む重鎖可変領域、および配列番号2のアミノ酸残基1〜107を含む軽鎖可変領域を含む、項目18、19、または20のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
(項目26)
前記抗DR5抗体は、配列番号1のアミノ酸残基1〜449からなる重鎖、および配列番号2のアミノ酸残基1〜213からなる軽鎖を含む、項目18、19、または20のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
(項目27)
pは、3〜5である、項目18に記載のリガンド薬物結合体。
(項目28)
pは、1〜3である、項目19に記載のリガンド薬物結合体。
(項目29)
pは、3〜5である、項目19に記載のリガンド薬物結合体。
(項目30)
pは、3〜5である、項目20に記載のリガンド薬物結合体。
(項目31)
薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態にある項目1〜30のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、薬学的組成物。
(項目32)
有効成分として項目1〜30のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、抗腫瘍剤。
(項目33)
有効量の項目1〜30のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を、がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、がんを処置する方法。
(項目34)
前記がんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、子宮がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、および血液のがんからなる群より選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記がんは、膵臓がんである、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記がんは、メラノーマである、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記がんは、乳がんである、項目33に記載の方法。
L−(LU−D)p (I)
を有し、ここでLは、リガンドユニットであり、LUは、リンカーユニットであり、そしてDは、薬物ユニット(または細胞傷害剤)である。上記下付き文字pは、1〜20の整数である。よって、上記リガンド薬物結合体は、少なくとも1個の薬物ユニットに共有結合したリガンドユニットを含む。上記薬物ユニットは、直接、またはリンカーユニット(−LU−)を介して共有結合され得る。上記リガンドユニット(以下により十分に記載される)は、DR5結合剤(例えば、抗DR5抗体)である。よって、本発明はまた、例えば、種々のがんの処置のための方法を提供する。これら方法は、リガンド薬物結合体の使用を包含し、ここで上記リガンドユニットは、DR5に特異的に結合する抗DR5結合剤である。上記DR5結合剤は、例えば、抗DR5抗体、抗DR5抗原結合フラグメント、あるいはヒト化抗体重鎖および/もしくは軽鎖の可変領域、またはその誘導体のアミノ酸配列を含む他のDR5結合剤であり得る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞傷害剤に共有結合されたDR5結合剤を含む、リガンド薬物結合体。
(項目2)
式(I):
L−(LU−D) p (I)
を有し、DR5を発現する標的細胞に対して特異性を有する、リガンド薬物結合体またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Lは、DR5結合剤であるリガンドユニットであり;そして
(LU−D)は、リンカーユニット−薬物ユニット部分であり、ここで
LUは、リンカーユニットであり、そして
Dは、該標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物ユニットであり;そして
下付き文字pは、1〜20の整数である、
リガンド薬物結合体。
(項目3)
前記薬物ユニットは、式D E もしくはD F :
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;
ここで各位置において独立して:
波線は、前記リガンド薬物結合体の残りへの結合点を示し;
R 2 は、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 3 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、炭素環、−C 1 −C 20 アルキレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C 1 −C 20 アルキレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルケニレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルキニレン(アリール)、−複素環、−C 1 −C 20 アルキレン(複素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(複素環)、または−C 2 −C 20 アルキニレン(複素環)であり;
R 4 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、炭素環、−C 1 −C 20 アルキレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C 1 −C 20 アルキレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルケニレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルキニレン(アリール)、−複素環、−C 1 −C 20 アルキレン(複素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(複素環)、または−C 2 −C 20 アルキニレン(複素環)であり;
R 5 は、−Hまたは−C 1 −C 8 アルキルであるか;
あるいはR 4 およびR 5 は、一緒に炭素環式環を形成し、式−(CR a R b ) s −を有し、ここでR a およびR b は、独立して、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、または−炭素環であり、そしてsは、2、3、4、5または6であり、
R 6 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 7 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−炭素環、−C 1 −C 20 アルキレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(炭素環)、−C 2 −C 20 アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C 1 −C 20 アルキレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルケニレン(アリール)、−C 2 −C 20 アルキニレン(アリール)、複素環、−C 1 −C 20 アルキレン(複素環)、−C 2 −C 20 アルケニレン(複素環)、または−C 2 −C 20 アルキニレン(複素環)であり;
各R 8 は、独立して、−H、−OH、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−O−(C 1 −C 20 アルキル)、−O−(C 2 −C 20 アルケニル)、−O−(C 2 −C 20 アルキニル)、または−炭素環であり;
R 9 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 19 は、−アリール、−複素環、または−炭素環であり;
R 20 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−炭素環、−O−(C 1 −C 20 アルキル)、−O−(C 2 −C 20 アルケニル)、−O−(C 2 −C 20 アルキニル)、またはOR 18 であり、ここでR 18 は、−H、ヒドロキシル保護基、または直接結合であり、その場合OR 18 は、=Oを表し;R 21 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニル、−アリール、−複素環、または−炭素環であり;
R 10 は、−アリール、または−複素環であり;
Zは、−O−、−S−、−NH−、または−NR 12 −であり、ここでR 12 は、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 11 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、−アリール、−複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 であり;
mは、0〜1000の範囲に及ぶ整数であり;
R 13 は、−C 2 −C 20 アルキレン、−C 2 −C 20 アルケニレン、または−C 2 −C 20 アルキニレンであり;
R 14 は、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、または−C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 15 の各存在は、独立して、−H、−COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 20 アルキル、−(CH 2 ) n −SO 3 −C 2 −C 20 アルケニル、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 2 −C 20 アルキニルであり;
R 16 の各存在は、独立して、−H、−C 1 −C 20 アルキル、−C 2 −C 20 アルケニル、−C 2 −C 20 アルキニル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;そして
nは、0〜6の範囲に及ぶ整数であり;ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、場合に応じて置換されている、
項目2に記載のリガンド−薬物結合体。
(項目4)
前記薬物ユニットは、式D E またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目5)
前記薬物ユニットは、式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;前記DR5結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗DR5抗体であり;該リンカーユニットは、−Val−Cit−部分を含み;そして前記下付き文字pは、1〜8の整数である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目6)
前記薬物ユニットは、式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;前記DR5結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗DR5抗体であり;該リンカーユニットは、−Val−Cit−部分を含み;そして前記下付き文字pは、1〜8の整数である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目7)
前記薬物ユニットは、式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し;前記DR5結合剤は、抗体の硫黄原子を介して前記リンカーユニットに結合した抗DR5抗体であり;該リンカーユニットは、−スクシンイミド−カプロン酸−部分を含み;そして前記下付き文字pは、1〜8の整数である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目8)
LUは、式:
−A a −W w −Y y −
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
−A−は、ストレッチャーユニットであり;
下付き文字aは、0または1であり;
各Wは、独立して、アミノ酸ユニットであり;
下付き文字wは、0〜12の整数であり;
−Y−は、スペーサーユニットであり;そして
下付き文字yは、0、1または2である、項目2に記載のリガンド薬物結合体。
(項目9)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
R 17 は、−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 2 −C 10 アルケニレン−、−C 2 −C 10 アルキニレン−、−カルボシクロ−、−O−(C 1 −C 8 アルキレン)−、O−(C 2 −C 8 アルケニレン)−、−O−(C 2 −C 8 アルキニレン)−、−アリーレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−アリーレン−、−C 2 −C 10 アルケニレン−アリーレン、−C 2 −C 10 アルキニレン−アリーレン、−アリーレン−C 1 −C 10 アルキレン−、−アリーレン−C 2 −C 10 アルケニレン−、−アリーレン−C 2 −C 10 アルキニレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−(カルボシクロ)−、−C 2 −C 10 アルケニレン−(カルボシクロ)−、−C 2 −C 10 アルキニレン−(カルボシクロ)−、−(カルボシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−(カルボシクロ)−C 2 −C 10 アルケニレン−、−(カルボシクロ)−C 2 −C 10 アルキニレン、ヘテロシクロ−、−C 1 −C 10 アルキレン−(ヘテロシクロ)−、−C 2 −C 10 アルケニレン−(ヘテロシクロ)−、−C 2 −C 10 アルキニレン−(ヘテロシクロ)−、−(ヘテロシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−(ヘテロシクロ)−C 2 −C 10 アルケニレン−、−(ヘテロシクロ)−C 2 −C 10 アルキニレン−、−(CH 2 CH 2 O) r −、および−(CH 2 CH 2 O) r −CH 2 −からなる群より選択されるメンバーであり、ここでrは、1〜10の整数であり、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレン基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、必要に応じて置換されている、
項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目10)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでSは、リガンドユニット(L)によって提供される硫黄原子である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目11)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここでSは、リガンドユニット(L)によって提供される硫黄原子である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目12)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目13)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目14)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有する、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目15)
wは、2〜12の範囲に及ぶ整数であり、そしてyは、1または2である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目16)
wは2であり、そしてyは、1または2である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目17)
W w は、−バリン−シトルリン−であり、そしてyは、1または2である、項目8に記載のリガンド薬物結合体。
(項目18)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでmAbは、抗DR5抗体であり、Sは、該抗体の硫黄原子であり、そしてpは、1〜8の整数である、リガンド薬物結合体。
(項目19)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって;ここでmAbは、抗DR5抗体であり、Sは、該抗体の硫黄原子であり、そしてpは、1〜8の整数である、リガンド薬物結合体。
(項目20)
式:
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有するリガンド薬物結合体であって、ここでmAbは、抗DR5抗体であり、Sは、該抗体の硫黄原子であり、そしてpは、1〜8の整数である、リガンド薬物結合体。
(項目21)
Dは、D E である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目22)
Dは、D F である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目23)
Lは、抗DR5抗体である、項目3に記載のリガンド薬物結合体。
(項目24)
前記抗DR5抗体は、(a)配列番号3のアミノ残酸基1〜5からなるCDR1、配列番号4のアミノ酸残基1〜17からなるCDR2、および配列番号5のアミノ酸残基1〜10からなるCDR3を有する重鎖免疫グロブリン;ならびに(b)配列番号6のアミノ酸残基1〜11からなるCDR1、配列番号7のアミノ酸残基1〜7からなるCDR2、および配列番号8のアミノ酸残基1〜8からなるCDR3を有する軽鎖免疫グロブリンを含む、項目18、19、または20のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
(項目25)
前記抗DR5抗体は、配列番号1のアミノ酸残基1〜118を含む重鎖可変領域、および配列番号2のアミノ酸残基1〜107を含む軽鎖可変領域を含む、項目18、19、または20のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
(項目26)
前記抗DR5抗体は、配列番号1のアミノ酸残基1〜449からなる重鎖、および配列番号2のアミノ酸残基1〜213からなる軽鎖を含む、項目18、19、または20のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
(項目27)
pは、3〜5である、項目18に記載のリガンド薬物結合体。
(項目28)
pは、1〜3である、項目19に記載のリガンド薬物結合体。
(項目29)
pは、3〜5である、項目19に記載のリガンド薬物結合体。
(項目30)
pは、3〜5である、項目20に記載のリガンド薬物結合体。
(項目31)
薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態にある項目1〜30のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、薬学的組成物。
(項目32)
有効成分として項目1〜30のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、抗腫瘍剤。
(項目33)
有効量の項目1〜30のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を、がんの処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、がんを処置する方法。
(項目34)
前記がんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、子宮がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、および血液のがんからなる群より選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記がんは、膵臓がんである、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記がんは、メラノーマである、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記がんは、乳がんである、項目33に記載の方法。
Claims (34)
- 細胞傷害剤に共有結合されたDR5結合剤を含む、リガンド薬物結合体。
- 式(I):
L−(LU−D)p (I)
を有し、DR5を発現する標的細胞に対して特異性を有する、リガンド薬物結合体またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Lは、DR5結合剤であるリガンドユニットであり;そして
(LU−D)は、リンカーユニット−薬物ユニット部分であり、ここで
LUは、リンカーユニットであり、そして
Dは、該標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物ユニットであり;そして
下付き文字pは、1〜20の整数である、
リガンド薬物結合体。 - 前記薬物ユニットは、式DEもしくはDF:
ここで各位置において独立して:
波線は、前記リガンド薬物結合体の残りへの結合点を示し;
R2は、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、または−C2−C20アルキニルであり;
R3は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、炭素環、−C1−C20アルキレン(炭素環)、−C2−C20アルケニレン(炭素環)、−C2−C20アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C1−C20アルキレン(アリール)、−C2−C20アルケニレン(アリール)、−C2−C20アルキニレン(アリール)、−複素環、−C1−C20アルキレン(複素環)、−C2−C20アルケニレン(複素環)、または−C2−C20アルキニレン(複素環)であり;
R4は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、炭素環、−C1−C20アルキレン(炭素環)、−C2−C20アルケニレン(炭素環)、−C2−C20アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C1−C20アルキレン(アリール)、−C2−C20アルケニレン(アリール)、−C2−C20アルキニレン(アリール)、−複素環、−C1−C20アルキレン(複素環)、−C2−C20アルケニレン(複素環)、または−C2−C20アルキニレン(複素環)であり;
R5は、−Hまたは−C1−C8アルキルであるか;
あるいはR4およびR5は、一緒に炭素環式環を形成し、式−(CRaRb)s−を有し、ここでRaおよびRbは、独立して、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、または−炭素環であり、そしてsは、2、3、4、5または6であり、
R6は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、または−C2−C20アルキニルであり;
R7は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、−炭素環、−C1−C20アルキレン(炭素環)、−C2−C20アルケニレン(炭素環)、−C2−C20アルキニレン(炭素環)、−アリール、−C1−C20アルキレン(アリール)、−C2−C20アルケニレン(アリール)、−C2−C20アルキニレン(アリール)、複素環、−C1−C20アルキレン(複素環)、−C2−C20アルケニレン(複素環)、または−C2−C20アルキニレン(複素環)であり;
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、−O−(C1−C20アルキル)、−O−(C2−C20アルケニル)、−O−(C2−C20アルキニル)、または−炭素環であり;
R9は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、または−C2−C20アルキニルであり;
R19は、−アリール、−複素環、または−炭素環であり;
R20は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、−炭素環、−O−(C1−C20アルキル)、−O−(C2−C20アルケニル)、−O−(C2−C20アルキニル)、またはOR18であり、ここでR18は、−H、ヒドロキシル保護基、または直接結合であり、その場合OR18は、=Oを表し;
R21は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、または−C2−C20アルキニル、−アリール、−複素環、または−炭素環であり;
R10は、−アリール、または−複素環であり;
Zは、−O−、−S−、−NH−、または−NR12−であり、ここでR12は、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、または−C2−C20アルキニルであり;
R11は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、−アリール、−複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2であり;
mは、0〜1000の範囲に及ぶ整数であり;
R13は、−C2−C20アルキレン、−C2−C20アルケニレン、または−C2−C20アルキニレンであり;
R14は、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、または−C2−C20アルキニルであり;
R15の各存在は、独立して、−H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、−(CH2)n−SO3−C1−C20アルキル、−(CH2)n−SO3−C2−C20アルケニル、または−(CH2)n−SO3−C2−C20アルキニルであり;
R16の各存在は、独立して、−H、−C1−C20アルキル、−C2−C20アルケニル、−C2−C20アルキニル、または−(CH2)n−COOHであり;そして
nは、0〜6の範囲に及ぶ整数であり;ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、場合に応じて置換されている、
請求項2に記載のリガンド−薬物結合体。 - LUは、式:
−Aa−Ww−Yy−
またはその薬学的に受容可能な塩形態を有し、ここで
−A−は、ストレッチャーユニットであり;
下付き文字aは、0または1であり;
各Wは、独立して、アミノ酸ユニットであり;
下付き文字wは、0〜12の整数であり;
−Y−は、スペーサーユニットであり;そして
下付き文字yは、0、1または2である、請求項2に記載のリガンド薬物結合体。 - 式:
R17は、−C1−C10アルキレン−、−C2−C10アルケニレン−、−C2−C10アルキニレン−、−カルボシクロ−、−O−(C1−C8アルキレン)−、O−(C2−C8アルケニレン)−、−O−(C2−C8アルキニレン)−、−アリーレン−、−C1−C10アルキレン−アリーレン−、−C2−C10アルケニレン−アリーレン、−C2−C10アルキニレン−アリーレン、−アリーレン−C1−C10アルキレン−、−アリーレン−C2−C10アルケニレン−、−アリーレン−C2−C10アルキニレン−、−C1−C10アルキレン−(カルボシクロ)−、−C2−C10アルケニレン−(カルボシクロ)−、−C2−C10アルキニレン−(カルボシクロ)−、−(カルボシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(カルボシクロ)−C2−C10アルケニレン−、−(カルボシクロ)−C2−C10アルキニレン、ヘテロシクロ−、−C1−C10アルキレン−(ヘテロシクロ)−、−C2−C10アルケニレン−(ヘテロシクロ)−、−C2−C10アルキニレン−(ヘテロシクロ)−、−(ヘテロシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(ヘテロシクロ)−C2−C10アルケニレン−、−(ヘテロシクロ)−C2−C10アルキニレン−、−(CH2CH2O)r−、および−(CH2CH2O)r−CH2−からなる群より選択されるメンバーであり、ここでrは、1〜10の整数であり、そして該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレン基は、単独であろうと、別の基の一部としてであろうと、必要に応じて置換されている、
請求項7に記載のリガンド薬物結合体。 - wは、2〜12の範囲に及ぶ整数であり、そしてyは、1または2である、請求項7に記載のリガンド薬物結合体。
- wは2であり、そしてyは、1または2である、請求項7に記載のリガンド薬物結合体。
- Wwは、−バリン−シトルリン−であり、そしてyは、1または2である、請求項7に記載のリガンド薬物結合体。
- Dは、DEである、請求項3に記載のリガンド薬物結合体。
- Dは、DFである、請求項3に記載のリガンド薬物結合体。
- Lは、抗DR5抗体である、請求項3に記載のリガンド薬物結合体。
- 前記抗DR5抗体は、(a)配列番号3のアミノ残酸基1〜5からなるCDR1、配列番号4のアミノ酸残基1〜17からなるCDR2、および配列番号5のアミノ酸残基1〜10からなるCDR3を有する重鎖免疫グロブリン;ならびに(b)配列番号6のアミノ酸残基1〜11からなるCDR1、配列番号7のアミノ酸残基1〜7からなるCDR2、および配列番号8のアミノ酸残基1〜8からなるCDR3を有する軽鎖免疫グロブリンを含む、請求項17、18、または19のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
- 前記抗DR5抗体は、配列番号1のアミノ酸残基1〜118を含む重鎖可変領域、および配列番号2のアミノ酸残基1〜107を含む軽鎖可変領域を含む、請求項17、18、または19のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
- 前記抗DR5抗体は、配列番号1のアミノ酸残基1〜449からなる重鎖、および配列番号2のアミノ酸残基1〜213からなる軽鎖を含む、請求項17、18、または19のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
- pは、3〜5である、請求項17、18、または19のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体。
- pは、1〜3である、請求項18に記載のリガンド薬物結合体。
- 薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態にある請求項1〜27のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、薬学的組成物。
- 有効成分として請求項1〜27のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、抗腫瘍剤。
- 有効量の請求項1〜27のうちのいずれかに記載のリガンド薬物結合体を含む、がんを処置するための組成物。
- 前記がんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺癌、子宮がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、および血液のがんからなる群より選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記がんは、膵臓がんである、請求項30に記載の組成物。
- 前記がんは、メラノーマである、請求項30に記載の組成物。
- 前記がんは、乳がんである、請求項30に記載の組成物。
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