JP2017500866A - イヌ化抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年7月30日出願の米国特許仮出願第62/030,812号、2013年12月20日出願の米国特許仮出願第61/918,847号および2014年12月20日出願の米国特許仮出願第61/918,946号の優先権を主張するものであり、これらすべての内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の「発明を実施するための形態」および「実施例」全体を通して以下の略語を使用する:
ADCC 抗体依存性細胞傷害
CDC 補体依存性細胞傷害
CDR Kabatナンバリングシステムを用いてヒト抗体に関して定義された、免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域
CHO チャイニーズハムスター卵巣
EC50 50%の効果または結合を生じさせる濃度
ELISA 酵素結合免疫吸着法
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ
IFN インターフェロン
IC50 50%の阻害を生じさせる濃度
IgG 免疫グロブリンG
Kabat Elvin A.Kabat[Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)]によって開発されたヒト抗体に関する免疫グロブリンアラインメントおよびナンバリングシステム
mAb モノクローナル抗体(MabまたはMAbとも略す)
MES 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
MOA 作用機序
NHS 正常ヒト血清
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PK 薬物動態
SEB ブドウ球菌エンテロトキシンB
TT 破傷風トキソイド
V領域 異なる抗体の間で配列が可変であるヒトIgG鎖のセグメント。軽鎖内のKabat残基109および重鎖内のKabat残基113までに及ぶ。
VK 免疫グロブリンκ軽鎖可変領域
定義
本発明をより容易に理解し得るように、特定の技術および学術用語を以下で明確に定義する。本書類の別の箇所で明確に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術および学術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本明細書で使用される場合、「イヌ」という用語は、特に指示されない限り、すべての家庭イヌ、イエイヌ(Canis lupus familiaris)またはイヌ科イヌ属(Canis familiaris)を包含する。
イヌにおいては、A、B、CおよびDと称される4つのIgG重鎖が存在する。これらの重鎖は、IgGA、IgGB、IgGCおよびIgGDと称される、イヌIgGの4つの異なるサブクラスを示す。これら4つの重鎖のDNAおよびアミノ酸配列は、Tang et al.[Vet.Immunol.Immunopathol.80:259−270(2001)]によって初めて同定された。これらの重鎖についてのアミノ酸およびDNA配列はGenBankデータベースからも入手可能である。例えば、IgGA重鎖のアミノ酸配列はアクセッション番号AAL35301.1を有し、IgGBはアクセッション番号AAL35302.1を有し、IgGCはアクセッション番号AAL35303.1を有し、およびIgGDはアクセッション番号(AAL35304.1)を有する。イヌ抗体はまた、2種類の軽鎖、κおよびλも含有する。これらの軽鎖のDNAおよびアミノ酸配列はGenBankデータベースから入手できる。例えばκ軽鎖のアミノ酸配列はアクセッション番号ABY 57289.1を有し、λ軽鎖はアクセッション番号ABY 55569.1を有する。本発明では、4つのイヌIgG Fcフラグメントの各々についてのアミノ酸配列は、Tang et al.前出によって決定されたCH1およびCH2ドメインの同定された境界に基づく。
1.抗体依存性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)などのエフェクター機能の欠如、
2.インビボでの比較的長い半減期;ならびに
3.プロテインAクロマトグラフィに基づくもののような業界標準技術を用いて大規模で容易に精製される。
本発明はさらに、本明細書で開示されるイヌ化マウス抗イヌPD−1抗体およびその抗原結合フラグメントの免疫グロブリン鎖をコードする核酸を包含する(以下の「実施例」参照)。
本発明のイヌ化マウス抗イヌPD−1抗体は、以下で詳述するように、例えば抗体の特性を改善するために、親(すなわちイヌ)モノクローナル抗体のイヌフレーム内に修飾を含有するように操作することができる。
イヌ化マウス抗イヌPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントの医薬または滅菌組成物を調製するために、イヌ化マウス抗イヌPD−1抗体またはその抗原結合フラグメントを医薬的に許容される担体または賦形剤と混合することができる。[例えばRemington’s Pharmaceutical SciencesおよびU.S.Pharmacopeia:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)参照]。
先に述べたように、イヌ化マウス抗イヌPD−1抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、1またはそれ以上の他の治療薬(例えば化学療法剤)と同時投与し得る。抗体を他の治療薬に連結してもよく(免疫複合体として)または他の治療薬とは別に投与することができる。後者(別々の投与)の場合は、抗体を他の治療薬の前、後もしくは治療薬と同時に投与することができるかまたは他の公知の療法と同時投与することができる。
さらに、PD−1に特異的に結合する、本明細書で論じる抗体または抗原結合フラグメント(例えばイヌ化マウス抗イヌPD−1抗体またはその抗原結合フラグメント)を含むがこれらに限定されない1またはそれ以上の成分を、本明細書で論じる、医薬的に許容される担体および/または化学療法剤を含むがこれらに限定されない1またはそれ以上の付加的な成分と共に含有するキットが提供される。結合組成物および/または化学療法剤は、純粋な組成物としてまたは医薬的に許容される担体と組み合わせて医薬組成物に製剤することができる。
[実施例1]
イヌPD−1およびPD−L1
イヌPD−1およびPD−L1:
その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2013年12月20日出願の米国特許仮出願第61/918,946号は、配列番号:113のイヌPD−1(cPD−1)についての完全長ヌクレオチド配列[配列番号:133はシグナル配列を含む];配列番号:114の対応する翻訳されたアミノ酸配列[配列番号:134はシグナル配列を含む];イヌPD−1の細胞外ドメイン(ECD)をコードするヌクレオチド配列、配列番号:115;イヌPD−1のECDのアミノ酸配列、配列番号:116;配列番号:117の、イヌPD−1 ECDプラスGTリンカーおよびヒトIgG1 Fc遺伝子のFc部分のヌクレオチド配列;ならびにイヌPD−1 ECDプラスGTリンカーおよびヒトIgG1 Fc遺伝子のFc部分のアミノ酸配列、配列番号:118[配列番号:137はシグナル配列を含む]を提供する。
マウス抗イヌPD−1抗体
抗イヌPD−1モノクローナル抗体の作製:
合計3匹のBalb/cマウスを17日間にわたって複数回免疫した(毎回10μgで)。免疫する抗原はイヌPD−1 ECD−Fc融合タンパク質であった。免疫後、各々のマウスから血清を採取し、イヌPD−1 ECD−HISタグタンパク質との反応性に関して試験した。最も高い血清抗PD−1 ECD−HIS力価を有するマウスの脾細胞を骨髄腫P3X63Ag8.653細胞株に融合した。融合の約2週間後に、推定上のハイブリドーマ細胞からの上清を、PD−1 ECD−HISタグタンパク質に対するそれらの反応性に関してELISAによって試験した。ELISAにおいて強い陽性シグナルを生じるハイブリドーマを限界希釈によってサブクローニングし、イヌPD−1 ECD−HISタグタンパク質に対する反応性に関して再び試験した。
ハイブリドーマによって分泌される抗体の、イヌPD−1のECDに対する反応性をELISAによって確認した。ハイブリドーマ細胞を、CELLineバイオリアクター(Integra−biosciences)を使用して10〜30日間培養した。細胞を最初に、4mM L−グルタミンおよびGibcoからの10%Ultra Low IgGウシ胎仔血清(FBS)を添加したDMEM中で維持した。ハイブリドーマ細胞を、FBS濃度を20%に増加した同じ培地15mL中約2×106細胞/mLの細胞密度でCELLineバイオリアクターの細胞チャンバーに接種した。外側チャンバーに栄養培地(4mM L−グルタミンおよび2%標準FBSを添加したDMEM)1Lを満たした。細胞チャンバー中のハイブリドーマ細胞を3〜7日間かけて約2.5×107細胞/mLに増殖させた。次に、細胞懸濁液10mLを細胞チャンバーから採取し、新鮮培地と交換して、細胞を再増殖させ、その後採取した。この手順を必要に応じて反復し、各ハイブリドーマクローンから適切な量のmAbを得た。採取した細胞懸濁液を遠心分離し、上清を0.2ミクロンフィルター膜でろ過した。抗体精製のために、各クローンの上清を、Protein G Sepharose 4 Fast flow 5mLカラム(GE Healthcare)を使用して重力流によって精製した。Tris−EDTA(TE)緩衝液pH8.0で洗浄した後、0.1Mグリシン緩衝液、pH2.7を使用して結合抗体を溶出し、次いで1M Tris、pH8.0を使用してpHを中和した。抗体を濃縮し、Centriprep YM−10、10kDa NMWL遠心分離フィルターユニット(Millipore)を使用して緩衝液をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に交換した。分光測光法を用いて抗体濃度を定量した。
完全長イヌPD−1遺伝子をプラスミドp96793にクローニングした。このプラスミドにおいてPD−1タンパク質の発現はhCMVプロモーターによって駆動される。CHO DXB11細胞(dhfr−)を、10%ウシ胎仔血清を添加したMEM−α(Gibco)中で維持した。プラスミドp96793によるCHO細胞のトランスフェクションを、約6×106細胞を含む75cm2フラスコ中でリポフェクタミン(Invitrogen)を使用したリポソーム媒介性遺伝子送達によって実施した。48時間後、10%FBSおよび400μg/mLハイグロマイシンBを添加した、ヌクレオシドを含有しないMEM−α培地(選択培地)に細胞を継代した。dhfr+のハイグロマイシン耐性細胞のプールに関して限界希釈クローニングを実施した。クローンを免疫蛍光アッセイによってイヌPD−1の発現に関して評価した。簡単に述べると、細胞単層を80%アセトンで96ウェルプレートに固定した。次に、固定して乾燥した細胞単層をポリクローナルヤギ抗ヒトPD−1抗体(R&D Systems)と共に1時間インキュベートした。プレートをPBSで洗浄し、次にフルオレセイン標識ウサギ抗ヤギIgG抗体(KPL)と共に1時間インキュベートした。プレートをPBSで洗浄した。蛍光を示すクローンを増殖させ、細胞株を樹立した。
CHO細胞上のイヌPD−1とマウス抗イヌPD−1 mAbの反応性を、PD−1を発現するCHO細胞を使用した細胞ベースのアッセイによって測定した。簡単に述べると、イヌPD−1を発現するCHO細胞を培地(DMEM/HAM F12、10%FBS)50μl中で80〜100%の集密度まで培養した。次に、様々な濃度の精製mAbを含有する培地50μlを37℃で1時間添加した。PBS−Tweenで3回洗浄した後、培地中で1:1000希釈したヤギ抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)100μlを37℃で1時間添加した。PBS−Tweenでさらに3回洗浄した後、結合mAbをペルオキシダーゼ(perioxidase)基質(TMB)で視覚化した。450nmでのペルオキシダーゼ(perioxidase)活性による吸光度の増加をマイクロプレートリーダーで測定した。
上記ならびにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、2013年12月20日出願の米国特許仮出願第61/918,946号に詳述されているように、マウス抗イヌPD−1抗体を、以下を含む多くのパラメータによって特徴付けた:ELISAによるイヌPD−1のECDとの反応性、CHO細胞の表面に発現されるPD−1との反応性、PD−1のPD−L1との結合をブロックする能力、ならびに健常イヌおよび癌を有するイヌ由来のPBMC細胞に結合する能力。選択した7つのマウス抗イヌPD−1抗体(それぞれIB5、2G9、2H9、3B6、4D12、5G5および7C9と表す)のCDRのアミノ酸配列は、以下の表2に示すように実質的な相同性を有していた。
イヌ化およびイヌ化抗体の特徴付け
イヌ化抗体を作製するために、イヌIgGの重鎖および軽鎖をコードするDNA配列を同定する必要があった。イヌ重鎖のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、NCBI遺伝子およびタンパク質データベースから入手することができる。イヌIgGの4つの公知のIgGサブクラス:IgGA、IgGB、IgGCおよびIgGDならびに2種類の軽鎖:κおよびλが存在する。表7は、非修飾イヌFcフラグメントのアミノ酸およびヌクレオチド配列番号を列挙する。
i)マウスmAbのVH鎖およびVL鎖のヌクレオチド配列を決定する;
ii)マウスmAbのH鎖およびL鎖CDRを同定する;
iii)イヌIgGの適切なH鎖およびL鎖を同定する;
iv)イヌIgG H鎖およびL鎖のヌクレオチド配列を決定する;
v)内因性イヌH鎖およびL鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を、それぞれのマウスCDRをコードするヌクレオチド配列で置き換える。また、一部のイヌフレームワーク残基をマウスフレームワーク領域からの選択した残基で置き換えてもよい;
vi)段階(v)からのヌクレオチドを合成し、それを適切な発現プラスミドに挿入する;プラスミドを適切な細胞、例えばHEK293細胞にトランスフェクトする;
vii)発現された抗体をHEK293上清から精製する;ならびに
viii)精製した抗体をイヌPD−1への結合に関して試験する。
イヌ化抗イヌPD−1 mAbのCHO細胞上のイヌPD−1との反応性を、イヌPD−1を発現するCHO細胞を使用した細胞ベースのアッセイによって測定した。簡単に述べると、イヌPD−1を発現するCHO細胞を培地(DMEM/HAM F12、10%FBS)50μl中で80〜100%の集密度に培養した。次に、様々な濃度の精製mAbを含有する培地50μlを37℃で1時間添加した。PBS−Tweenで3回洗浄した後、培地中で1:1000希釈したヤギ抗イヌホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)標識抗体100μlを37℃で1時間添加した。PBS−Tweenでさらに3回洗浄した後、結合mAbをペルオキシダーゼ基質(TMB)で視覚化した。450nmでのペルオキシダーゼ活性による吸光度の増加をマイクロプレートリーダーで測定した。
イヌPD−1抗原の約70共鳴単位(RU)をアミンカップリングによって直接固定化した。親和性測定を、結合時間300秒、解離時間1200秒ならびに50、100、200(×2)、400および800ナノモル(nM)の濃度で無標識表面プラズモン共鳴ベースの技術(例えばBiacore(登録商標)T200)によって実施した。1:1結合の適合モデルを使用した。抗原(イヌPD−1)を、アミンカップリングを介してセンサーチップ上に固定化し、以下の表14に示す4つの抗体を、抗原表面を流れる分析物として使用した。結果は、イヌPD−1抗原についての本発明の抗イヌPD−1抗体の結合親和性が強力であり、ナノモルおよびさらにはサブナノモルの解離定数(Kd)を有することを明らかにした。さらに、マウス抗イヌPD−1モノクローナル抗体および同じクローン由来の対応するイヌ化マウス抗イヌPD−1モノクローナル抗体は、極めて類似のKd値を生じた(以下の表14参照)。
イヌPD−1(cPD−1)と反応するイヌ化抗体に関して、イヌPD−1を発現するCHO細胞株に基づく細胞ベースのELISA(CELISA)アッセイを使用した。簡単に述べると、cPD−1 CHO細胞を4×104細胞/ウェルで96ウェルプレートに入れ、細胞が95〜100%集密になるまで37℃で18〜24時間細胞をインキュベートした。細胞培養培地を吸引除去し、プレートをPBS+0.05%Tween(登録商標)20で3回およびCHO培地で1回洗浄した。30μg/mLから出発して、CHO培地中でイヌ化抗cPD−1 mAbの3倍段階希釈物を作製し、各抗体希釈物50μL/ウェルをプレートに添加した。次にプレートを37℃、5%CO2で30分間、振とうしながらインキュベートした。ヒトPD−L1−FcをCHO培地中4μg/mlに添加し、次に、インキュベートした抗PD−1 mAbを除去または洗浄せずに50μL/ウェルを37℃、5%CO2で45分間、振とうしながらインキュベートした。プレートをPBS+0.05%Tween(登録商標)20で6回洗浄した。CHO培地中の抗ヒトFc−HRP(Calbiochem)(1:2500)100μl/ウェルを添加し、37℃/5%CO2で30〜60分間インキュベートした(抗ヒトFc−HRPはイヌFcに結合しない)。プレートをPBS+0.05%Tween(登録商標)20で5回洗浄した。TMBマイクロウェル基質100μl/ウェルを添加し、次に室温で10分間インキュベートした。1.5Mリン酸100μl/ウェルで反応を停止させた。ELISAリーダーでA450〜A620を測定する。
PBMCを、Ficoll分離を使用して健常イヌおよび癌を有するイヌから得たEDTA血液試料より調製した。細胞を3回洗浄し、96ウェルプレート中の三つ組みのウェルにおいて2.5×105細胞/ウェルの濃度で完全組織培養培地に再懸濁した。細胞をコンカナバリンA 1μg/mlで活性化した。試験抗体を様々な濃度で添加し、培養物を96時間インキュベートした。対照には、抗体なしでconAと共に、またはconAおよび無関係なアイソタイプがマッチする抗体と共にインキュベートした細胞が含まれた。96時間の培養後、上清を採取し、市販のイヌIFN−γ ELISAキット(R&D Systems)を使用してIFN−γ放出に関して検定した[表4参照]。
遺伝的に修飾されたイヌIgG
エフェクター機能を欠くイヌIgGの変異体を作製するために、多数の突然変異体イヌIgGB重鎖を作製した。これらの変異体は、重鎖アミノ酸配列のFc部分に以下の単一または複合置換:P4A、D31A、N63A、G64P、T65A、A93GおよびP95Aの1つを含有し得る。変異体重鎖(すなわちそのようなアミノ酸置換を含有する)を発現プラスミドにクローニングし、軽鎖をコードする遺伝子を含有するプラスミドと共にHEK293細胞にトランスフェクトした。HEK293細胞から発現され、精製された無傷抗体を、免疫エフェクター機能の媒介に関するそれらの潜在能を調べるためにFcγRIおよびC1qへの結合について評価した。表3は、遺伝的に修飾されたイヌ化重鎖をコードするプラスミド、イヌ化重鎖およびこれらの重鎖内の遺伝的修飾の例を列挙する。変異体重鎖を、遺伝的に修飾されたmAbにおけるエフェクター機能の評価に使用した。重鎖のすべてが2H9マウス抗イヌPD−1抗体からのCDRを含有した。
FcγRIへの結合は、ADCCを媒介する抗体の能力の尺度である。イヌ化抗体に関してこの特性を評価するために、イヌ化抗体のFcγRIへの結合を測定するアッセイを以下のように実施した:96ウェルプレートをPD−1 HIS 2.5μg/mLの100μl/ウェルで被覆する。2〜7℃で一晩インキュベートする。プレートを15分間室温に平衡化させる。0.05%Tween(登録商標)20(PBST)を含有するリン酸緩衝生理食塩水でプレートを3回洗浄し、次に5%NFDM(脱脂粉乳)200μL/ウェルを使用してウェルをブロックする。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで3回洗浄する。5%NFDM中1μg/mLで出発して抗体の2倍希釈物を作製する。希釈した抗体100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで3回洗浄する。1μg/mLに希釈した組換えヒトCD64タンパク質(R&D systems)100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで6回洗浄する。1:3000に希釈したビオチン化抗CD64抗体(R&D systems)100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで6回洗浄する。1:7500に希釈したストレプトアビジン−HRP抗体(R&D systems)100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで6回洗浄する。TMB基質100μL/ウェルを添加する。15〜30℃で10分間インキュベートする。ELISAプレートリーダーを用いて450〜540nmでプレートを読み取る。
補体の第一成分、C1qへの結合は、CDCを媒介する抗体の能力の尺度である。イヌ化抗体に関してこの特性を評価するために、イヌ化抗体のC1qへの結合を測定するアッセイを以下のように実施した:96ウェルプレートをPD−1 HIS 2.5μg/mLで被覆する。2〜7℃で一晩インキュベートする。15分間室温に平衡化させる。PBSTで3回洗浄する。5%BSAを用いて200μL/ウェルでブロックする。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで3回洗浄する。5%BSA中1μg/mLで出発して抗体の2倍希釈物を作製する。希釈した抗体100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで6回洗浄する。4μg/mLに希釈したC1qタンパク質100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで6回洗浄する。1:3000に希釈したヤギ抗C1q抗体100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで6回洗浄する。1:10000に希釈したロバ抗ヤギHRP抗体100μL/ウェルを添加する。36〜38℃で60分間インキュベートする。PBSTで6回洗浄する。TMB基質100μL/ウェルを添加する。15〜30℃で10分間インキュベートする。450〜540nmにてELISAプレートリーダーで読み取る。
抗イヌPD−1抗体のエピトープマッピング
緒言
抗体とそれらの同種タンパク質抗原との相互作用は、標的抗原の特定アミノ酸(エピトープ)と抗体の特定アミノ酸(パラトープ)との結合を通して媒介される。エピトープは、免疫グロブリンによる特異的反応を生じさせる抗原決定基である。エピトープは抗原の表面の一群のアミノ酸から成る。関心対象のタンパク質は、異なる抗体によって認識されるいくつかのエピトープを含有し得る。
抗PD−1 mAbについてのエピトープを形成するアミノ酸を同定するために、15アミノ酸長であり、10個のアミノ酸がオーバーラップしている合計28個のペプチドを化学的に合成した。オーバーラップするペプチドのこのライブラリは、完全長イヌPD−1タンパク質をカバーするように設計された。ペプチド−抗体結合の測定を、抗体試料をProArray Ultra(登録商標)ペプチドマイクロアレイに取り付け、次いで蛍光標識二次抗体と共にインキュベートすることによって実施した。すべてのペプチドを別々に合成し、その後ProImmune(登録商標)マウスIgG対照と共にProArray Ultra(登録商標)スライド表面に結合する。この最適化工程は、ペプチドが、対応するタンパク質領域の特性を密接に模倣し、遊離ペプチド自体の固有の物理化学的変動を回避して、適合するペプチドとタンパク質の組合せアレイプラットフォームを生成するように、ペプチドをアレイ上に提示することを確実にする。試験分析物(ペプチド)を別々のスポットでProArray Ultra(登録商標)スライドに分注し、適切なgalファイルは、生じたアレイ特徴を沈殿した分析物に正確に整列することを可能にする。mAbの非特異的結合を低減するために有効なブロッキング緩衝液を使用してProArray Ultra(登録商標)スライドをブロックした。次にそれらをmAb試料と共にインキュベートし、次いで特異的蛍光標識二次抗体と共にインキュベートした。数回の洗浄段階後、ProArray Ultra(登録商標)アレイを乾燥し、高分解能蛍光マイクロアレイスキャニングシステムを用いて走査した。蛍光標識ProArray Ultra(登録商標)スライドを走査した後、スキャナーが画像を記録し、これを、走査したマイクロアレイスライド上の各蛍光スポットに関連する蛍光強度のレベルの解釈および定量化を可能にする、画像解析ソフトウエアを用いて評価した。この実験の結果は、イヌPD−1ペプチドの一部が評価したmAbの一部によって認識されることを示した。mAbの同一性およびこれらのmAbによって認識されるアミノ酸配列を表12に列挙する。この試験は、mAb 2H9が、配列番号:138によって表されるアミノ酸配列から成るイヌPD−1の細胞外ドメインに位置するエピトープを認識することおよびmAb 1A1が、配列番号:138によって表されるアミノ酸配列および配列番号:139によって表されるアミノ酸配列によって表されるオーバーラップするアミノ酸配列を含有するエピトープを認識することを指し示す。
抗イヌPD−1によって認識される潜在的に不連続なエピトープを同定するために、化学的架橋および質量分析検出に基づく方法を使用した(CovalX(登録商標)Instrument Incorporated)。イヌPD−1のエピトープマッピングへのこの技術の適用は、表13に列挙されている指示mAbによって認識されるエピトープの少なくとも部分の同定をもたらした。表13からわかるように、mAb 3B6は、配列番号:140によって表されるアミノ酸配列内のイヌPD−1の細胞外ドメインに位置するエピトープの少なくとも一部分を認識し、およびmAb 2G9は、配列番号:141によって表されるアミノ酸配列内のエピトープの少なくとも一部分を認識する。他方で、mAb 1E4およびmAb 1B5は、それぞれ配列番号:142によって表されるアミノ酸配列および配列番号:143によって表されるアミノ酸配列内のエピトープの少なくとも一部分を認識する。
このペプチド内に、太字で示すより短いペプチドが存在する。このより短いペプチドはProImmune(登録商標)MicroArrayで認識された(表12参照)。
注目すべきは、配列番号:114のR62、R69、R72およびR75はすべて、より長いペプチド(配列番号:144)とより短いペプチド(配列番号:145)の両方に含有され、配列番号:114のR90はより長いペプチド中に存在する。これら5個のアルギニン残基は、イヌPD−1の1またはそれ以上のエピトープにおける重要なアミノ酸残基であると思われる。表6〜8に示すように、星印を付したメチオニン残基(*)はトレオニン残基であるとも報告されている。
Claims (28)
- 配列番号:130および配列番号:132から成る群より選択されるアミノ酸配列を含有するイヌ結晶性フラグメント領域(cFc領域)であって、1から7個のアミノ酸残基がP4、D31、N63、G64、T65、A93およびP95から成る群より選択される指示位置で置換されている、イヌ結晶性フラグメント領域(cFc領域)。
- 置換されている前記1から7個のアミノ酸残基の置換が、P4A、D31A、N63A、G64A、T65A、A93GおよびP95Aから成る群より選択される、請求項1に記載のFc領域。
- 請求項1または2に記載のcFc領域を含有するイヌ化抗体。
- 前記イヌ化抗体がイヌプログラム死受容体1(イヌPD−1)に特異的に結合する、請求項3に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記cFc領域が、配列番号:109、配列番号:110、配列番号:111および配列番号:112から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むヒンジ領域をさらに含有する、請求項4に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号:27、配列番号:28、配列番号:29および配列番号:30から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(VH CDR1);配列番号:31、配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34および配列番号:35から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(VH CDR2);ならびに配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38および配列番号:146から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(VH CDR3)をさらに含有する、請求項4または5に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号:13、配列番号:14および配列番号:15から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(VL CDR1);配列番号:16、配列番号:17、配列番号:18、配列番号:19、配列番号:20および配列番号:21から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(VL CDR2);ならびに配列番号:22、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25および配列番号:26から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(VL CDR3)をさらに含有する、請求項4、5または6に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号:40、配列番号:42、配列番号:44、配列番号:46、配列番号:48、配列番号:50、配列番号:52、配列番号:54、配列番号:56、配列番号:58、配列番号:60、配列番号:62、配列番号:64および配列番号:66から成る群より選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項3に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記イヌ化抗体が、cFc領域の指示位置で配列番号:130または配列番号:132のP4、D31、N63、G64、T65、A93およびP95から成る群より選択される7個のアミノ酸残基の少なくとも1個が異なるアミノ酸残基によって置換されている配列番号:130または配列番号:132のアミノ酸配列を含むcFc領域を含有する、請求項3に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号:72、配列番号:78、配列番号:84、配列番号:90、配列番号:96、配列番号:102および配列番号:108から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むイヌ軽鎖をさらに含有する、請求項8に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒンジ領域を有するイヌ結晶性フラグメント領域(cFc領域)であって、前記cFc領域およびヒンジ領域が、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10および配列番号:12から成る群より選択されるアミノ酸配列を含有する、イヌ結晶性フラグメント領域(cFc領域)。
- 請求項10に記載のcFc領域およびヒンジ領域を含有するイヌ化抗体。
- 前記イヌ化抗体がイヌプログラム死受容体1(イヌPD−1)に特異的に結合する、請求項11に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号:68、配列番号:70、配列番号:74、配列番号:76、配列番号:80、配列番号:82、配列番号:86、配列番号:88、配列番号:92、配列番号:94、配列番号:98、配列番号:100、配列番号:104および配列番号:106から成る群より選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項12に記載の単離されたイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号:72、配列番号:78、配列番号:84、配列番号:90、配列番号:96、配列番号:102および配列番号:108から成る群より選択されるアミノ酸配列を含むイヌ軽鎖をさらに含有する、請求項13に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 以下の特性:
(i)1×10−5Mから1×10−12Mの解離定数(Kd)でイヌPD−1に結合する;
(ii)1×102M−1秒−1から1×107M−1秒−1のオン速度(kon)でイヌPD−1に結合する;
(iii)1×10−3秒−1から1×10−8秒−1のオフ速度(koff)でイヌPD−1に結合する;
(iv)腫瘍または病原体に対する抗原特異的記憶応答を刺激する;
(v)インビボで抗体応答を刺激する;および
(vi)動物被験体における免疫応答を刺激する
のうちの1、2、3、4、5または全部を示す、請求項4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。 - イヌプログラム死受容体1(イヌPD−1)に特異的に結合する単離された哺乳動物抗体およびその抗原結合フラグメントであって、イヌPD−1に結合する場合、前記抗体が配列番号:144内の少なくとも1個のアミノ酸残基に結合し、前記抗体およびその抗原結合フラグメントがイヌPD−1に結合し、およびイヌPD−1のイヌプログラム死リガンド1(PD−L1)への結合をブロックする、単離されたイヌ化抗体およびその抗原結合フラグメント。
- 請求項4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメントであって、イヌPD−1に結合する場合、前記抗体が配列番号:144内の少なくとも1個のアミノ酸残基に結合し、前記抗体およびその抗原結合フラグメントが、イヌPD−1に結合し、およびイヌPD−1のイヌプログラム死リガンド1(PD−L1)への結合をブロックする、イヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、配列番号:138、配列番号:139、配列番号:140、配列番号:141、配列番号:142、配列番号:143および配列番号:145から成る群より選択される1またはそれ以上のアミノ酸配列内の少なくとも1個のアミノ酸残基に結合する、請求項16または17に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、配列番号:145内の少なくとも1個のアミノ酸残基に結合する、請求項16、17または18に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、配列番号:114のR62、R69、R72、R75およびR90から成る群より選択される1個またはそれ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項16、17、18または19に記載のイヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20に記載の1またはそれ以上のイヌ化抗体と、イヌPD−1との結合に関して交差競合するモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体およびその抗原結合フラグメントが、イヌPD−1に結合し、およびイヌPD−1のPD−L1への結合をブロックする、イヌ化抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21に記載のイヌ化抗体の重鎖または軽鎖をコードする核酸。
- 配列番号:13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38および146から成る群より選択される1またはそれ以上のアミノ酸配列をコードする、請求項22に記載の核酸。
- 請求項23または24に記載の単離された核酸を含有する発現ベクター。
- 請求項24に記載の1またはそれ以上の発現ベクターを含有する宿主細胞。
- 請求項4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21に記載の抗体または抗原結合フラグメントおよび医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
- 免疫細胞の活性を増大させる方法であって、それを必要とする被験体に、請求項26に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 前記方法が、
a.癌を処置する;
b.感染もしくは感染性疾患を処置する;または
c.ワクチンアジュバントとして働く
ために使用される、請求項27に記載の方法。
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