RU2732604C2 - Антитела к pd-1 собак - Google Patents
Антитела к pd-1 собак Download PDFInfo
- Publication number
- RU2732604C2 RU2732604C2 RU2016129113A RU2016129113A RU2732604C2 RU 2732604 C2 RU2732604 C2 RU 2732604C2 RU 2016129113 A RU2016129113 A RU 2016129113A RU 2016129113 A RU2016129113 A RU 2016129113A RU 2732604 C2 RU2732604 C2 RU 2732604C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- ser
- thr
- gly
- canine
- Prior art date
Links
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 title abstract description 118
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 82
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 82
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 13
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 291
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 246
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 195
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 48
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 43
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 169
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 166
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 164
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 164
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 163
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 158
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 155
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 103
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 74
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 73
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 62
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 59
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 53
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 50
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 36
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 36
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 31
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 31
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 22
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 22
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 22
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 21
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 20
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 17
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 17
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 17
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 16
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 15
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 15
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 15
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 15
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 15
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 15
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 15
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 14
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 14
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 12
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 11
- GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 11
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 11
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 11
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 11
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 11
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 10
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 10
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 10
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 10
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 10
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 10
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 10
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 10
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 10
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 9
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 9
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 9
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 9
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 9
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 9
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 9
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 9
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 9
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N Cys-Ala-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 8
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 8
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 8
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- SMYXEYRYCLIPIL-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SMYXEYRYCLIPIL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 7
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 7
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 7
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 7
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 7
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 7
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- YWWATNIVMOCSAV-UBHSHLNASA-N Ala-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YWWATNIVMOCSAV-UBHSHLNASA-N 0.000 description 6
- KYDYGANDJHFBCW-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N KYDYGANDJHFBCW-DRZSPHRISA-N 0.000 description 6
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- JQBCANGGAVVERB-CFMVVWHZSA-N Asn-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQBCANGGAVVERB-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 6
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- QXQDADBVIBLBHN-FHWLQOOXSA-N Gln-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QXQDADBVIBLBHN-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 6
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 6
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 6
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 6
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 6
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N Met-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MHQXIBRPDKXDGZ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 6
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 6
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 6
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 6
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 6
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 6
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 6
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 6
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 6
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N Ala-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GWFSQQNGMPGBEF-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 5
- RCQRKPUXJAGEEC-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RCQRKPUXJAGEEC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 5
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N Cys-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 5
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 5
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 5
- OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)CN OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 5
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 5
- DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 5
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 5
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 5
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 5
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 5
- AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N Val-Asn-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 5
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 5
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 5
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 4
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 4
- WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N Ala-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 4
- GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 4
- OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N Asn-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 4
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 4
- GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- CVOZXIPULQQFNY-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Cys Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CVOZXIPULQQFNY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- HYKFOHGZGLOCAY-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYKFOHGZGLOCAY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CVLIHKBUPSFRQP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N Gln-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 4
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 4
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 4
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N Glu-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JHSRJMUJOGLIHK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- VNBNZUAPOYGRDB-ZDLURKLDSA-N Gly-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)O VNBNZUAPOYGRDB-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- 102100039856 Histone H1.1 Human genes 0.000 description 4
- 101001035402 Homo sapiens Histone H1.1 Proteins 0.000 description 4
- CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N Ile-Phe-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 4
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 4
- GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GVEODXUBBFDBPW-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 4
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N Leu-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- HQBOMRTVKVKFMN-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HQBOMRTVKVKFMN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MSFITIBEMPWCBD-ULQDDVLXSA-N Leu-Val-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MSFITIBEMPWCBD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KQAREVUPVXMNNP-WDSOQIARSA-N Lys-Trp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KQAREVUPVXMNNP-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- HLQWFLJOJRFXHO-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HLQWFLJOJRFXHO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N Met-Lys-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N Phe-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 4
- UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N Phe-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N PBXYXOAEQQUVMM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N Phe-Ile-Gly Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O MJQFZGOIVBDIMZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 4
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N Pro-Asn-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 4
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O VPBQDHMASPJHGY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N Ser-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 4
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- JNQZPAWOPBZGIX-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N JNQZPAWOPBZGIX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- UCCNDUPVIFOOQX-CUJWVEQBSA-N Thr-Cys-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 UCCNDUPVIFOOQX-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 4
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N Thr-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 4
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 4
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 4
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 4
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N Trp-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 4
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 4
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N Tyr-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N 0.000 description 4
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 4
- NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 4
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 4
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N Val-Tyr-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 4
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 4
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 4
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Cys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O LJFNNUBZSZCZFN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CPSHGRGUPZBMOK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JUWQNWXEGDYCIE-YUMQZZPRSA-N Arg-Gln-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O JUWQNWXEGDYCIE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- KSHJMDSNSKDJPU-QTKMDUPCSA-N Arg-Thr-His Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KSHJMDSNSKDJPU-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N Asn-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJBWJHQDOIMVLM-WHFBIAKZSA-N Cys-Cys-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O ZJBWJHQDOIMVLM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N Cys-Gly-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N Cys-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CS NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N Gln-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N Glu-Ile-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N 0.000 description 3
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- HAGKYCXGTRUUFI-RYUDHWBXSA-N Glu-Tyr-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O HAGKYCXGTRUUFI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- NMROINAYXCACKF-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NMROINAYXCACKF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 3
- HTZKFIYQMHJWSQ-INTQDDNPSA-N His-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N HTZKFIYQMHJWSQ-INTQDDNPSA-N 0.000 description 3
- FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N His-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N QADCTXFNLZBZAB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N Ile-Glu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N 0.000 description 3
- RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 3
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N Ile-Phe-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 3
- XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ZRLUISBDKUWAIZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 3
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N Lys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N Lys-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AEIIJFBQVGYVEV-YESZJQIVSA-N 0.000 description 3
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- NCFZHKMKRCYQBJ-CIUDSAMLSA-N Met-Cys-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NCFZHKMKRCYQBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UKUMISIRZAVYOG-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UKUMISIRZAVYOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N Met-Gly-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HSJIGJRZYUADSS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N Met-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- CSYVXYQDIVCQNU-QWRGUYRKSA-N Phe-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O CSYVXYQDIVCQNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 3
- YCEWAVIRWNGGSS-NQCBNZPSSA-N Phe-Trp-Ile Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YCEWAVIRWNGGSS-NQCBNZPSSA-N 0.000 description 3
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 3
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N Ser-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFTCYYILCSQGIZ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 3
- ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N Thr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N Thr-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 3
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 3
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 3
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N 0.000 description 3
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- AKFLVKKWVZMFOT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AKFLVKKWVZMFOT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N Tyr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UMXSDHPSMROQRB-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N Tyr-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Glu Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 3
- DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 3
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N Val-Asp-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DDNIHOWRDOXXPF-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 3
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 3
- DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N Val-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DAVNYIUELQBTAP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N Val-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- CFIBZQOLUDURST-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CFIBZQOLUDURST-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- WOJJIRYPFAZEPF-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]acetate Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN WOJJIRYPFAZEPF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- IMMKUCQIKKXKNP-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCN=C(N)N IMMKUCQIKKXKNP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N Ala-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N Ala-His-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 2
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CZUHPNLXLWMYMG-UBHSHLNASA-N Arg-Phe-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZUHPNLXLWMYMG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- NIELFHOLFTUZME-HJWJTTGWSA-N Arg-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NIELFHOLFTUZME-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N Arg-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N Arg-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N Asp-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 2
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N Asp-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N Cys-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N Cys-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O HMWBPUDETPKSSS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- KZKBJEUWNMQTLV-XDTLVQLUSA-N Gln-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZKBJEUWNMQTLV-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JXBZEDIQFFCHPZ-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JXBZEDIQFFCHPZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N Gln-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JNVGVECJCOZHCN-DRZSPHRISA-N Gln-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNVGVECJCOZHCN-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N Gln-Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N Gln-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PMSMKNYRZCKVMC-DRZSPHRISA-N Glu-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PMSMKNYRZCKVMC-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N Gly-Cys-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC([O-])=O CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- ZKLYPEGLWFVRGF-IUCAKERBSA-N Gly-His-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZKLYPEGLWFVRGF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GJHWILMUOANXTG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 H2-1 Proteins 0.000 description 2
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N His-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N His-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 2
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 2
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- YPQDTQJBOFOTJQ-SXTJYALSSA-N Ile-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N YPQDTQJBOFOTJQ-SXTJYALSSA-N 0.000 description 2
- QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N Ile-Asn-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- BALLIXFZYSECCF-QEWYBTABSA-N Ile-Gln-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N BALLIXFZYSECCF-QEWYBTABSA-N 0.000 description 2
- NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- KIAOPHMUNPPGEN-PEXQALLHSA-N Ile-Gly-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KIAOPHMUNPPGEN-PEXQALLHSA-N 0.000 description 2
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWSWUWDMSNXTNE-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OWSWUWDMSNXTNE-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 2
- KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- YJRSIJZUIUANHO-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YJRSIJZUIUANHO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- ZSESFIFAYQEKRD-CYDGBPFRSA-N Ile-Val-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N ZSESFIFAYQEKRD-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N Leu-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N Leu-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 2
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N Lys-Ala-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N Lys-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- PIXVFCBYEGPZPA-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PIXVFCBYEGPZPA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MDXAULHWGWETHF-SRVKXCTJSA-N Met-Arg-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCCNC(N)=N MDXAULHWGWETHF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NSGXXVIHCIAISP-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NSGXXVIHCIAISP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N Met-Leu-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N Phe-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N Pro-Asn-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GDXZRWYXJSGWIV-GMOBBJLQSA-N Pro-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GDXZRWYXJSGWIV-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FKVNLUZHSFCNGY-RVMXOQNASA-N Pro-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 FKVNLUZHSFCNGY-RVMXOQNASA-N 0.000 description 2
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- AWQGDZBKQTYNMN-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O AWQGDZBKQTYNMN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 241000282374 Puma concolor Species 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N Ser-Cys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CO MPPHJZYXDVDGOF-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N Thr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N Thr-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- XZLHHHYSWIYXHD-XIRDDKMYSA-N Trp-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XZLHHHYSWIYXHD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- AWYXDHQQFPZJNE-QEJZJMRPSA-N Trp-Gln-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N AWYXDHQQFPZJNE-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N Trp-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O OGXQLUCMJZSJPW-LYSGOOTNSA-N 0.000 description 2
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 2
- ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N Trp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 2
- RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 2
- ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ADBDQGBDNUTRDB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N Tyr-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- JOQSQZFKFYJKKJ-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JOQSQZFKFYJKKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N Val-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- ZLMFVXMJFIWIRE-FHWLQOOXSA-N Val-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLMFVXMJFIWIRE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 108010087049 alanyl-alanyl-prolyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011090 industrial biotechnology method and process Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-[(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C1=NN=C1SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- 241001455214 Acinonyx jubatus Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- MIPWEZAIMPYQST-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIPWEZAIMPYQST-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Gln-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CZPAHAKGPDUIPJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N Ala-Pro-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N Ala-Ser-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QKHWNPQNOHEFST-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YMIYZAOBQDRCPP-UHFFFAOYSA-N Ala-Thr-Cys-Cys Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C(O)C)C(=O)NC(CS)C(=O)NC(CS)C(O)=O YMIYZAOBQDRCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKNLCPUNZPFGY-LEWSCRJBSA-N Ala-Tyr-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N ZXKNLCPUNZPFGY-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QPOARHANPULOTM-GMOBBJLQSA-N Arg-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N QPOARHANPULOTM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N Arg-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKBHOXLMMPZPHQ-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QHVRVUNEAIFTEK-SZMVWBNQSA-N Arg-Pro-Trp Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O QHVRVUNEAIFTEK-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N Asn-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N Asn-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- TWXZVVXRRRRSLT-IMJSIDKUSA-N Asn-Cys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TWXZVVXRRRRSLT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- QXNGSPZMGFEZNO-QRTARXTBSA-N Asn-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QXNGSPZMGFEZNO-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- QHAJMRDEWNAIBQ-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHAJMRDEWNAIBQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRGGPWBIMIQANI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KPNUCOPMVSGRCR-DCAQKATOSA-N Asp-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KPNUCOPMVSGRCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YRZIYQGXTSBRLT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N Asp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VHUKCUHLFMRHOD-MELADBBJSA-N Asp-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O VHUKCUHLFMRHOD-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000879755 Caracal Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N Cys-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS)C(O)=O YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- OCEHKDFAWQIBHH-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N OCEHKDFAWQIBHH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZIKWRNJXFIQECJ-CIUDSAMLSA-N Cys-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIKWRNJXFIQECJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N Cys-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MQQLYEHXSBJTRK-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MQQLYEHXSBJTRK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000401950 Felinae Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- ICDIMQAMJGDHSE-GUBZILKMSA-N Gln-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ICDIMQAMJGDHSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XITLYYAIPBBHPX-ZKWXMUAHSA-N Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O XITLYYAIPBBHPX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- BZULIEARJFRINC-IHRRRGAJSA-N Gln-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BZULIEARJFRINC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N Gln-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- NSEKYCAADBNQFE-XIRDDKMYSA-N Gln-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 NSEKYCAADBNQFE-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N Glu-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ISXJHXGYMJKXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N Glu-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OHWJUIXZHVIXJJ-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N OHWJUIXZHVIXJJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MXXXVOYFNVJHMA-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN MXXXVOYFNVJHMA-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N Gly-Ile-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N Gly-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- LXTRSHQLGYINON-DTWKUNHWSA-N Gly-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN LXTRSHQLGYINON-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N Gly-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N His-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WSDOHRLQDGAOGU-BQBZGAKWSA-N His-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MDCTVRUPVLZSPG-BQBZGAKWSA-N His-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 MDCTVRUPVLZSPG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PYNUBZSXKQKAHL-UWVGGRQHSA-N His-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PYNUBZSXKQKAHL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BPOHQCZZSFBSON-KKUMJFAQSA-N His-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BPOHQCZZSFBSON-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FJCGVRRVBKYYOU-DCAQKATOSA-N His-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N FJCGVRRVBKYYOU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- SCHZQZPYHBWYEQ-PEFMBERDSA-N Ile-Asn-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SCHZQZPYHBWYEQ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N Ile-Gly-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N Ile-Gly-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N Ile-Tyr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 1
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QLQHWWCSCLZUMA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N Leu-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QKIBIXAQKAFZGL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N Leu-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N Leu-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIZNDKMFQHDOIE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ONHCDMBHPQIPAI-YTQUADARSA-N Leu-Trp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N ONHCDMBHPQIPAI-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N Leu-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- SFQPJNQDUUYCLA-BJDJZHNGSA-N Lys-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N SFQPJNQDUUYCLA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BWECSLVQIWEMSC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BWECSLVQIWEMSC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N Met-Asn-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JKXVPNCSAMWUEJ-GUBZILKMSA-N Met-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JKXVPNCSAMWUEJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LUYURUYVNYGKGM-RCWTZXSCSA-N Met-Pro-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUYURUYVNYGKGM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N Met-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241001195348 Nusa Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282372 Panthera onca Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241001147389 Panthera uncia Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 1
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N Phe-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N Phe-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QRUOLOPKCOEZKU-HJWJTTGWSA-N Phe-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N QRUOLOPKCOEZKU-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N Phe-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FKKHDBFNOLCYQM-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FKKHDBFNOLCYQM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VDGTVWFMRXVQCT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N Pro-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)O SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N Ser-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UAJAYRMZGNQILN-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UAJAYRMZGNQILN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XQAPEISNMXNKGE-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O XQAPEISNMXNKGE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- LZLREEUGSYITMX-JQWIXIFHSA-N Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N Ser-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- YRNBANYVJJBGDI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O YRNBANYVJJBGDI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N Thr-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QWMPARMKIDVBLV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- UDNVOQMPQBEITB-MEYUZBJRSA-N Thr-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UDNVOQMPQBEITB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N Thr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- TZQWJCGVCIJDMU-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O TZQWJCGVCIJDMU-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N Trp-Pro-Gly Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)NCC(=O)O WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N Trp-Ser-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VNRTXOUAOUZCFW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-His Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O VNRTXOUAOUZCFW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N BVWADTBVGZHSLW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N Val-Gly-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MJXNDRCLGDSBBE-FHWLQOOXSA-N Val-His-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N MJXNDRCLGDSBBE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N Val-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OJPRSVJGNCAKQX-SRVKXCTJSA-N Val-Met-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N OJPRSVJGNCAKQX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010031045 aspartyl-glycyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000009172 cell transfer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биохимии, в частности к выделенному канинизированному антителу для лечения рака, ассоциированного с экспрессией PD-L1, собак. Также раскрыты нуклеиновая кислота, кодирующая указанное антитело, вектор экспрессии, содержащий указанную нуклеиновую кислоту, фармацевтическая композиция, содержащая указанное антитело. Изобретение позволяет эффективно лечить заболевания, ассоциированные с экспрессией PD-L1, собак. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 8 табл., 9 ил., 5 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По этой заявке испрашивается приоритет на основании временной заявки США с серийным номером 61/918946, поданной 20 декабря 2013 года, временной заявке США с серийным номером 61/918847, поданной 20 декабря 2013 года, и временной заявки США с серийным номером 62/030812, поданной 30 июля 2014 года, содержание которых полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к мышиным антителам к PD-1 собак, которые содержат специфические последовательности и обладают высоким сродством связывания по отношению к PD-1 собак. Изобретение также относится к применению антител согласно настоящему изобретению в способе лечения рака у собак.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Иммуноингибиторный рецептор, который в основном экспрессируется на активированных Т и В-клетках, рецептор программируемой гибели клеток 1, также упоминаемый как рецептор программируемой смерти 1 (PD-1), является членом суперсемейства иммуноглобулинов, связанного с CD28 и CTLA-4. PD-1 и подобные ему члены семейства относятся к трансмембранным гликопротеинам типа I, которые содержат внеклеточный домен, относящийся к типу вариабельных доменов Ig (V-тип) и способный связывать лиганды, и цитоплазматический хвост, который связывает сигнальные молекулы. Цитоплазматический хвост PD-1 содержит два тирозин-содержащих сигнальных мотива, ITIM (иммунорецепторный тирозин-содержащий ингибиторный мотив) и ITSM (иммунорецепторный тирозин-содержащий переключающий мотив).
PD-1 ослабляет Т-клеточный ответ при связывании с лигандом программируемой гибели клеток 1, также упоминаемым как лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1), и/или лигандом программируемой гибели клеток 2, также упоминаемым как лиганд программируемой смерти 2 (PD-L2). Связывание любого из этих лигандов с PD-1 оказывает негативное влияние на антиген-рецепторный сигнальный путь. Блокирование связывания PD-L1 с PD-1 повышает опухоль-специфичный иммунитет, опосредованный Т-клетками CD8+, способствуя уничтожению опухолевых клеток иммунной системой. Трехмерная структура мышиного PD-1, а также со-кристаллическая структура комплекса мышиного PD-1 с человеческим PD-L1 описаны в [Zhang et al., Immunity 20: 337-347 (2004); Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 3011-3016 (2008)].
PD-L1 и PD-L2 представляют собой трансмембранные лиганды типа I, которые содержат как IgV-, так и IgC-подобные внеклеточные домены наряду с короткими цитоплазматическими участками, не содержащими каких-либо известных сигнальных мотивов. И PD-L1, и PD-L2, либо конститутивно экспрессируются, либо индуцируются в клетках разных типах, в том числе в не кроветворных тканях, а также в опухолях разных типов. PD-L1 экспрессируется не только на B-, T-, миелоидных и дендритных клетках (DC), но и на периферических клетках, таких как клетки эндотелия микрососудов и клетки не лимфоидных органов, например, клетки сердца или легких. PD-L2 же обнаружен только на макрофагах и DC. Характер экспрессии лигандов PD-1 позволяет предположить, что PD-1 играет важную роль в поддержании периферической резистентности и, кроме того, может участвовать в регуляции аутореактивных Т- и В-клеточных ответов в периферических тканях.
В любом случае, теперь совершенно ясно, что PD-1 играет важную роль в развитии, по меньшей мере, некоторых злокачественных опухолей человека, предположительно, путем опосредования механизма ускользания от иммунного надзора. В соответствии с приведенными выше данными показано, что PD-L1 экспрессируется на клетках ряда мышиных и человеческих опухолей и индуцируется IFN-гамма в большинстве линий PD-L1-отрицательных опухолевых клеток [Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002); Strome et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003)]. Кроме того, экспрессия PD-1 на опухоль-инфильтрующих лимфоцитах, и/или PD-L1 на опухолевых клетках идентифицирована в ряде биопсийных образцов первичных опухолей человека. Такие опухоли включают в себя рак легкого, печени, яичников, шейки матки, кожи, толстой кишки, глиомы, мочевого пузыря, молочной железы, почек, пищевода, желудка, плоскоклеточный рак полости рта, рак уротелиальных клеток и поджелудочной железы, а также опухоли головы и шеи [Brown et al., J. Immunol. 170: 1257-1266 (2003); Dong et al., Nat. Med. 8: 793-800 (2002); Wintterle et al., Cancer Res. 63: 7462-7467 (2003); Strome et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003); Thompson et al., Cancer Res. 66: 3381-5 (2006); Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13: 1757-1761 (2007); Nomi et al., Clin.Cancer Res. 13: 2151-2157. (2007)]. Более неожиданным является то, что экспрессия лиганда PD на опухолевых клетках коррелирует с плохим прогнозом у больных раком людей при разных видах опухолей [обзор на эту тему представлен Okazaki and Honjo, Int. Immunol. 19: 813-824 (2007)].
Кроме того, Nomi et al. [Clin. Cancer Res. 13: 2151-2157 (2007)] демонстрируют терапевтическую эффективность блокирования связывания PD-L1 с PD-1 у мышиной модели агрессивного рака поджелудочной железы путем введения антитела, направленного на PD-1 или на PD-L1. Указанные антитела эффективно стимулируют инфильтрацию в опухоль опухольреактивных Т-клеток CD8+, обеспечивая повышающую регуляцию противоопухолевых эффекторов, таких как IFN-гамма, гранзим B и перфорин. Подобным образом, блокирование связывания PD-L1 и PD-1 под действием антител приводит к значительному ингибированию роста опухоли у мышиной модели плоскоклеточной карциномы [Tsushima et al., Oral Oncol. 42: 268-274 (2006)].
В других исследованиях обнаружено, что трансфекция линии мышиной мастоцитомы, содержащей PD-L1, приводит к снижению лизиса опухолевых клеток при совместном культивировании с опухоль-специфичным клоном CTL. После добавления моноклонального антитела против PD-L1 лизис восстанавливается [Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002)]. Показано, что блокада взаимодействия PD1/PD-L1 in vivo увеличивает эффективность адоптивной терапии с переносом T-клеток мышиной модели опухоли [Strome et al., Cancer Res. 63: 6501-6505 (2003)]. Другим доказательством возможности применения PD-1 в способе лечения рака являются результаты экспериментов, проведенных с использованием мышей, нокаутных по PD-1, где клетки миеломы, экспрессирующие PD-L1, растут только у животных дикого типа (приводя к росту опухоли и связанной с ним гибели животных), но не у мышей с дефицитом PD-1 [Iwai Y. et al., Proc. Natl. Акад. Sci. USA, 99: 12293-12297 (2002)]. Совсем недавно продемонстрировано успешное, по меньшей мере на первоначальном этапе, применение антител к PD-1 (включающих гуманизированные мышиные моноклональные антитела против человеческого PD-1) для лечения рака у человека [см., например, US 8354509 B2, US 8008449 B2 и US 7595048 B2].
Антитела к PD-1 также можно использовать при хронической вирусной инфекции. Т-клетки памяти CD8+, образующиеся после острой вирусной инфекции, являются в высокой степени функциональными и представляют собой важный компонент защитного иммунитета. И наоборот, хронические инфекции часто характеризуются разной степенью функциональных нарушений (истощения) вирус-специфических Т-клеточных ответов, причем указанные нарушения являются основной причиной неспособности организма-хозяина устранить присутствующий патоген. Хотя на ранних стадиях инфекции образуются функциональные эффекторные Т-клетки, по мере течения хронической инфекции они постепенно утрачивают способность к функционированию. Barber et al. [Nature 439: 682-687 (2006)] демонстрируют, что у мышей, инфицированных лабораторным штаммом LCMV, развивается хроническая инфекция, приводящая к высокому уровню вируса в крови и других тканях. У этих мышей вначале развивается надежный Т-клеточный ответ, однако в конечном счете они поддаются инфекции в результате истощения Т-клеток. Barber et al. обнаружили, что число и функции эффекторных Т-клеток у хронически инфицированных мышей можно восстановить путем инъекции антитела, блокирующего взаимодействие между PD-1 и PD-L1.
Цитирование любой ссылки в настоящем описании не должно истолковываться как допущение того, что такая ссылка относится к "уровню техники, предшествующему" настоящей заявке.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к антителам к PD-1 собак, которые обладают высоким сродством связывания в отношении PD-1 собак и способностью блокировать связывание PD-1 собак с PD-L1 собак. В конкретных вариантах осуществления такие антитела к PD-1 собак представляют собой мышиные антитела к PD-1 собак. В конкретных вариантах осуществления антитела к PD-1 собак обладают высоким сродством связывания в отношении PD-1 собак и способностью блокировать связывание PD-1 собак с PD-L2 собак.
Кроме того, настоящее изобретение относится к гипервариабельным участкам (CDR), входящим в состав указанных антител, и комбинации таких CDR (например, полученных из мышиных антител к PD-1 собак) с собачьими каркасными участками с получением канинизированного (caninized) антитела к PD-1 собак. Настоящее изобретение также относится к применению указанных антител для лечения таких заболеваний, как рак, и/или заболеваний, возникающих в результате инфекций.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает уникальные наборы CDR из семи приведенных в качестве примера мышиных антител к PD-1 собак. Хотя каждое из семи приведенных в качестве примера мышиных антител к PD-1 собак имеет уникальный набор CDR, а именно, три CDR легкой цепи: CDR легкой цепи 1 (CDRL1), CDR легкой цепи 2 (CDRL2) и CDR легкой цепи 3 (CDRL3), и три CDR тяжелой цепи: CDR тяжелой цепи 1 (CDRH1), CDR тяжелой цепи 2 (CDRH2) и CDR тяжелой цепи 3 (CDRH3), как описано ниже, существует значительная гомология последовательностей в пределах каждой группы CDR, например, в совокупности CDRL1. Таким образом, настоящее изобретение предлагает не только аминокислотные последовательности шести CDR из семи приведенных в качестве примера мышиных антител к PD-1 собак, но и консервативно модифицированные варианты этих CDR, а также варианты, которые содержат такую же каноническую структуру (например, обладают такой же канонической структурой), и/или связываются с одним или несколькими (например, с 1-4 или со всеми) аминокислотными остатками PD-1 собак, которые входят в состав эпитопа PD-1 собак.
Таким образом, настоящее изобретение относится к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, способным специфически связываться с собачьим рецептором программируемой смерти 1 (PD-1 собак) и содержащим гипервариабельный участок легкой цепи 1 (VL CDR1), который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 15, и/или гипервариабельный участок легкой цепи 2 (VL CDR2), который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21, и/или гипервариабельный участок легкой цепи 3 (VL CDR3), который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 26, и/или гипервариабельный участок тяжелой цепи 1 (VH CDR1), где CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 или SEQ ID NO: 30, и/или гипервариабельный участок тяжелой цепи 2 (VH CDR2), который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 35, и/или гипервариабельный участок тяжелой цепи 3 (VH CDR3), который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 114. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой антитело млекопитающего. В более конкретных вариантах осуществления антитело представляет собой канинизированное антитело.
Соответственно, канинизированное антитело согласно настоящему изобретению, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит один или несколько из гипервариабельных участков тяжелой цепи 1 (VH CDR1), имеющих аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 или SEQ ID NO: 30. В другом варианте осуществления гипервариабельный участок тяжелой цепи 2 (VH CDR2) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 35. В следующем варианте осуществления гипервариабельный участок тяжелой цепи 3 (VH CDR3) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 114. В конкретном варианте осуществления данного типа канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит как VH CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 или SEQ ID NO: 30, так и VH CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 35. В другом таком варианте осуществления канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит как VH CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 или SEQ ID NO: 30, так и VH CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 114. В следующем таком варианте осуществления канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит как VH CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, или SEQ ID NO: 35, так и VH CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 114. В другом таком варианте осуществления канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит VH CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 или SEQ ID NO: 30, VH CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 35, и VH CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 или SEQ ID NO: 114.
В конкретных вариантах осуществления канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, также содержит гипервариабельный участок легкой цепи 1 (VL CDR1), содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 15. В родственных вариантах осуществления гипервариабельный участок легкой цепи 2 (VL CDR2) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21. В другом варианте осуществления гипервариабельный участок легкой цепи 3 (VL CDR3) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 26. В конкретном варианте осуществления данного типа канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит как VL CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 15, так и VL CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
В других таких вариантах осуществления канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит как VL CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 15, так и VL CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 26. В других таких вариантах осуществления канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит как VL CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21, так и VL CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 26. В других таких вариантах осуществления канинизированное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит VL CDR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 или SEQ ID NO: 15, VL CDR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21, и VL CDR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 26.
В конкретных вариантах осуществления канинизированное антитело к PD-1 собак также содержит гипервариабельные участки (CDR), которые имеют следующие канонические структуры: H1-1, H2-1 и H3-6, соответственно для CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, т.е. CDR1 тяжелой цепи имеет каноническую структуру класса 1, CDR2 тяжелой цепи имеет каноническую структуру класса 1, а CDR3 тяжелой цепи имеет каноническую структуру класса 6. В более конкретных вариантах осуществления CDR соответствующих легких цепей имеют следующие канонические структуры: L1-3, L2-1 и L3-1, соответственно для CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи. В других вариантах осуществления канинизированное антитело к PD-1 собак также содержит гипервариабельные участки (CDR), которые имеют следующие канонические структуры: H1-1, H2-1 и H3-11, соответственно для CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи. В еще более конкретных вариантах осуществления данного типа CDR соответствующих легких цепей имеют следующие канонические структуры: L1-2A, L2-1 и L3-1, соответственно для CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи. В других вариантах осуществления канинизированное антитело к PD-1 собак также содержит гипервариабельные участки (CDR), которые имеют следующие канонические структуры: H1-1, H2-2A и H3-11, соответственно для CDR1, CDR2, и CDR3 тяжелой цепи. В еще более конкретных вариантах осуществления данного типа CDR соответствующих легких цепей имеют канонические структуры: L1-2A, L2-1 и L3-1, соответственно для CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи. В других вариантах осуществления канинизированное антитело к PD-1 собак дополнительно содержит гипервариабельные участки (CDR), которые имеют следующие канонические структуры: H1-1, H2-2A и H3-13, соответственно для CDR1, CDR2, и CDR3 тяжелой цепи. В еще более конкретных вариантах осуществления данного типа CDR соответствующих легких цепей имеют следующие канонические структуры: L1-4, L2-1 и L3-1, соответственно для CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи.
Кроме того, настоящее изобретение относится к антителам к PD-1 собак, например, моноклональным антителам, которые содержат варианты CDR согласно настоящему изобретению, имеющие соответствующие канонические структуры, описанные в настоящем описании, и способны связываться с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 103. В конкретных вариантах осуществления этого типа константа диссоциации (Kd) комплекса антитело-PD-1 собак находится в диапазоне от 1×10-5 до 1×10-12 M. В более конкретных вариантах осуществления антитела к PD-1 собак содержат варианты CDR настоящего изобретения, которые имеют соответствующие канонические структуры, описанные в настоящем описании, и связываются с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 104.
Настоящее изобретение также относится к выделенному канинизированному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, способным специфически связывать рецептор программируемой смерти 1 (PD-1) и содержащим тяжелую цепь собачьего IgG и собачью легкую цепь каппа или лямбда. В конкретных вариантах осуществления этого типа собачью легкую цепь каппа или лямбда, которая содержит три гипервариабельных участка (CDR) легкой цепи: CDR легкой цепи 1 (CDRL1), CDR легкой цепи 2 (CDRL2) и CDR легкой цепи 3 (CDRL3); и тяжелую цепь собачьего IgG, которая содержит три CDR тяжелой цепи: CDR тяжелой цепи 1 (CDRH1), CDR тяжелой цепи 2 (CDRH2) и CDR тяжелой цепи 3 (CDRH3), получают из мышиных антител к PD-1 собак. Конкретные варианты осуществления канинизированных антител согласно настоящему изобретению и их антигенсвязывающих фрагментов связывают PD-1 собак и/или блокируют связывание PD-1 собак с собачьим лигандом программируемой смерти 1 (PD-L1).
В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к выделенному антителу млекопитающего или его антигенсвязывающему фрагменту, которые обладают способностью специфически связывать собачий рецептор программируемой смерти 1 (PD-1 собак) и содержат три гипервариабельныех участка легкой цепи (CDR): CDR-1 легкой цепи (CDRL1), CDR легкой цепи 2 (CDRL2), и CDR легкой цепи 3 (CDRL3); и три CDR тяжелой цепи: CDR тяжелой цепи 1 (CDRH1), CDR тяжелой цепи 2 (CDRH2) и CDR тяжелой цепи 3 (CDRH3). В некоторых вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, вариант SEQ ID NO: 13, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 13, вариант SEQ ID NO: 13, который содержит каноническую структуру класса 3, SEQ ID NO: 15, вариант SEQ ID NO: 15, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 15, или вариант SEQ ID NO: 15, который содержит каноническую структуру класса 2А; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, вариант SEQ ID NO: 16, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 16, вариант SEQ ID NO: 16, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 18, вариант SEQ ID NO: 18, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 18, вариант SEQ ID NO: 18, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 19, вариант SEQ ID NO: 19, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 19, вариант SEQ ID NO: 19, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 20, вариант SEQ ID NO: 20, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 20, вариант SEQ ID NO: 20, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 21, вариант SEQ ID NO: 21, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 21, или вариант SEQ ID NO: 21, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, вариант SEQ ID NO: 22, консервативно модифицированный вариант последовательности SEQ ID NO: 22, или вариант SEQ ID NO: 22, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 24, вариант SEQ ID NO: 24, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 24, вариант SEQ ID NO: 24, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 25, вариант SEQ ID NO: 25, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 25, вариант SEQ ID NO: 25, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 26, вариант SEQ ID NO: 26, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 26, или вариант SEQ ID NO: 26, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, вариант SEQ ID NO: 27, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 27, вариант SEQ ID NO: 27, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 29, вариант SEQ ID NO: 29, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 29, вариант SEQ ID NO: 29, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 30, вариант SEQ ID NO: 30, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 30, или вариант SEQ ID NO: 30, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, вариант SEQ ID NO: 31, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 31, или вариант SEQ ID NO: 31, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 33, вариант SEQ ID NO: 33, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 33, вариант SEQ ID NO: 33, который содержит каноническую структуру класса 2А, SEQ ID NO: 34, вариант SEQ ID NO: 34, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 34, вариант SEQ ID NO: 34, который содержит каноническую структуру класса 1, SEQ ID NO: 35, вариант SEQ ID NO: 35, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 35, или вариант SEQ ID NO: 35, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, вариант SEQ ID NO: 36, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 36, вариант SEQ ID NO: 35, который содержит каноническую структуру класса 6, SEQ ID NO: 38, вариант SEQ ID NO: 38, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 38, или вариант последовательности SEQ ID NO: 38, который содержит каноническую структуру класса 11, SEQ ID NO: 114, вариант SEQ ID NO: 114, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 114, или вариант SEQ ID NO: 114, который содержит каноническую структуру класса 11. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело и антигенсвязывающий фрагмент связывают PD-1 собак и блокируют связывание PD-1 собак с собачьим лигандом программируемой смерти 1 (PD-L1). В родственных вариантах осуществления изобретения антитело также блокирует связывание PD-1 собак с собачьим лигандом программируемой смерти 2 (PD-L2). В конкретных вариантах осуществления выделенное антитело млекопитающего представляет собой канинизированное антитело. В более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, из SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104.
В других вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, вариант SEQ ID NO: 13, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 13, или вариант SEQ ID NO: 13, который содержит каноническую структуру класса 3; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, вариант SEQ ID NO: 16, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 16, или вариант SEQ ID NO: 16, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, вариант SEQ ID NO: 22, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 22, или вариант SEQ ID NO: 22, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, вариант SEQ ID NO: 27, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 27, или вариант SEQ ID NO: 27, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, вариант SEQ ID NO: 31, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 31, и вариант SEQ ID NO: 31, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, вариант SEQ ID NO: 36, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 36, или вариант SEQ ID NO: 36, который содержит каноническую структуру класса 6. В конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104. В более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав последовательности SEQ ID NO: 102.
В других вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, вариант SEQ ID NO: 13, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 13, или вариант SEQ ID NO: 13, который содержит каноническую структуру класса 3; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, вариант SEQ ID NO: 19, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 19, или вариант SEQ ID NO: 19, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, вариант SEQ ID NO: 25, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 25, или вариант SEQ ID NO: 25, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, вариант SEQ ID NO: 27, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 27, или вариант SEQ ID NO: 27, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, вариант SEQ ID NO: 31, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 31, и вариант SEQ ID NO: 31, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, вариант SEQ ID NO: 36, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 36, или вариант SEQ ID NO: 36, который содержит каноническую структуру класса 6. В конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104. В более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с одним из аминокислотных остатков R75 и R90, входящих в состав SEQ ID NO: 2, или с обоими указанными аминокислотными остатками.
В других вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, вариант SEQ ID NO: 13, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 13, или вариант SEQ ID NO: 13, который содержит каноническую структуру класса 3; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, вариант SEQ ID NO: 20, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 20, или вариант SEQ ID NO: 20, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, вариант SEQ ID NO: 25, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 25, или вариант SEQ ID NO: 25, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, вариант SEQ ID NO: 27, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 27, или вариант SEQ ID NO: 27, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, вариант SEQ ID NO: 34, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 34, и вариант SEQ ID NO: 34, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, вариант SEQ ID NO: 36, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 36, или вариант SEQ ID NO: 36, который содержит каноническую структуру класса 6. В конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104.
В других вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, вариант SEQ ID NO: 13, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 13, или вариант SEQ ID NO: 13, который содержит каноническую структуру класса 3; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, вариант SEQ ID NO: 16, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 16, или вариант SEQ ID NO: 16, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, вариант SEQ ID NO: 22, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 22, или вариант SEQ ID NO: 22, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, вариант SEQ ID NO: 30, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 30, или вариант SEQ ID NO: 30, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, вариант SEQ ID NO: 31, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 31, и вариант SEQ ID NO: 31, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, вариант SEQ ID NO: 36, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 36, или вариант SEQ ID NO: 36, который содержит каноническую структуру класса 6. В конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104.
В других вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, вариант SEQ ID NO: 15, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 15, или вариант SEQ ID NO: 15, который содержит каноническую структуру класса 2А; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, вариант SEQ ID NO: 18, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 18, или вариант SEQ ID NO: 18, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, вариант SEQ ID NO: 24, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 24, или вариант SEQ ID NO: 24, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, вариант SEQ ID NO: 29, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 29, или вариант SEQ ID NO: 29, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33, вариант SEQ ID NO: 33, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 33 и вариант SEQ ID NO: 33, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, вариант SEQ ID NO: 38, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 38, или вариант SEQ ID NO: 38, который содержит каноническую структуру класса 11. В конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, из SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104. В более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав SEQ ID NO: 84.
В следующих вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, вариант SEQ ID NO: 15, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 15, или вариант SEQ ID NO: 15, который содержит каноническую структуру класса 2А; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, вариант SEQ ID NO: 21, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 21, или вариант SEQ ID NO: 21, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, вариант SEQ ID NO: 26, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 26, или вариант SEQ ID NO: 26, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, вариант SEQ ID NO: 29, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 29, или вариант SEQ ID NO: 29, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, вариант SEQ ID NO: 35, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 35, и вариант SEQ ID NO: 35, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114, вариант SEQ ID NO: 114, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 114 или вариант SEQ ID NO: 114, который содержит каноническую структуру класса 11. В конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104.
В других вариантах осуществления CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, вариант SEQ ID NO: 14, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 14, или вариант SEQ ID NO: 14, который содержит каноническую структуру класса 4; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, вариант SEQ ID NO: 17, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 17, или вариант SEQ ID NO: 17, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, вариант SEQ ID NO: 23, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 23, или вариант SEQ ID NO: 23, который содержит каноническую структуру класса 1, CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, вариант SEQ ID NO: 28, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 28, или вариант SEQ ID NO: 28, который содержит каноническую структуру класса 1; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, вариант SEQ ID NO: 32, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 32, и вариант SEQ ID NO: 32, который содержит каноническую структуру класса 2А, CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, вариант SEQ ID NO: 37, консервативно модифицированный вариант SEQ ID NO: 37, или вариант SEQ ID NO: 37, который содержит каноническую структуру класса 13. В конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, из SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 104. В более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84 и/или SEQ ID NO: 100. В более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается с по меньшей мере одним или несколькими из следующих аминокислотных остатков аргинина: R62, R69, R72 и R75, входящих в состав SEQ ID NO: 2.
Настоящее изобретение относится к антителам и антигенсвязывающим фрагментам, способным специфически связывать собачий рецептор программируемой смерти 1 (PD-1 собак), так, что при этом антитело связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком в последовательности SEQ ID NO: 103. В конкретных вариантах осуществления данного типа антитела и антигенсвязывающие фрагменты связывают PD-1 собак и блокируют связывание PD-1 собак с собачьим лигандом программируемой смерти 1 (PD-L1). В более конкретных вариантах осуществления антитела и антигенсвязывающие фрагменты связывают PD-1 собак, а также блокируют связывание PD-1 собак с собачьим лигандом программируемой смерти 2 (PD-L2).
Соответственно, в конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитело (такое как антитело, содержащее один или несколько вариантов CDR, например, вариант, включающий в себя консервативно модифицированный вариант и/или вариант, который содержит каноническую структуру определенного класса) связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или нескольких из следующих аминокислотных последовательностей: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102 и/или SEQ ID NO: 104. В еще более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с одним или несколькими из следующих остатков аргинина: R62, R69, R72, R75 и R90, входящих в состав SEQ ID NO: 2. В еще более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты связываются, по меньшей мере, с одним аминокислотным остатком в последовательности SEQ ID NO: 104. В более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с одним или несколькими из следующих остатков аргинина: R62, R69, R72 и R75, входящих в состав SEQ ID NO: 2. В еще более конкретных вариантах осуществления при связывании с собачьим PD-1 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с R75, входящим в состав SEQ ID NO: 2.
Настоящее изобретение также относится к антителам млекопитающих или их антигенсвязывающим фрагментам, способным связываться с собачьим PD-1 с константой диссоциации (Kd) ниже 1×10-12М (например, 1×10-13 М, или ниже). В конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или антигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 с константой диссоциации от 1×10-5М до 1×10-12 М. В более конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 с константой диссоциации от 1×10-7М до 1×10-11 М. В еще более конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 с константой диссоциации от 1×10-8М до 1×10-11 М. В еще более конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 с константой диссоциации от 1×10-8М до 1×10-10 М.
Настоящее изобретение также относится к антителам млекопитающих или их антигенсвязывающим фрагментам, которые связываются с собачьим PD-1 со скоростью (kon), превышающей 1×107 М-1с-1. В конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 со скоростью, варьирующей от 1×102 М-1с-1 до 1×107 М-1с-1. В более конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 со скоростью, варьирующей от 1×103 М-1с-1 до 1×106 М-1с-1. В еще более конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 со скоростью, варьирующей от 1×103 М-1с-1 до 1×105 М-1с-1. В еще более конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или ихантигенсвязывающие фрагменты связываются с собачьим PD-1 со скоростью, варьирующей от 1×104 М-1с-1 до 1×105 М-1с-1.
Настоящее изобретение также относится к антителам млекопитающих или их антигенсвязывающим фрагментам, которые связываются с собачьим PD-1, образуя комплексы, характеризующиеся скоростью диссоциации (koff) ниже 1×10-7 с-1. В конкретных вариантах осуществления скорость диссоциации комплексов антител млекопитающих или их антигенсвязывающих фрагментов с собачьим PD-1 находится в диапазоне от 1×10-3 с-1 до 1×10-8 с-1. В более конкретных вариантах осуществления скорость диссоциации комплексов антител млекопитающих или их антигенсвязывающих фрагментов с собачьим PD-1 находится в диапазоне от 1×10-4 с-1 до 1×10-7 с-1. В еще более конкретных вариантах осуществления скорость диссоциации комплексов антител млекопитающих или их антигенсвязывающих фрагментов с собачьим PD-1 находится в диапазоне от 1×10-5 с-1 до 1×10-7 с-1.
В родственных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты, стимулируют ответы на опухоль или патоген, характеризующиеся антиген-специфической памятью. В конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты стимулируют гуморальный ответ in vivo. В других конкретных вариантах осуществления антитела млекопитающих или их антигенсвязывающие фрагменты стимулируют иммунный ответ у животного. В более конкретных вариантах осуществления животное является собакой. В родственном варианте осуществления животное является кошкой.
Соответственно, любое из антител согласно настоящему изобретению может обладать одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, или всеми указанными свойствами, включающими в себя вышеуказанные константы диссоциации комплексов с собачьим PD-1, вышеуказанные скорости образования комплексов с собачьим PD-1, вышеуказанные скорости диссоциации комплексов антитела с собачьим PD-1, стимуляцию ответов на опухоль или патоген, характеризующихся антиген-специфической памятью, стимуляцию гуморального ответа in vivo, и/или стимуляцию иммунного ответа у животного.
Как указано выше, антитела (и их антигенсвязывающие фрагменты) согласно настоящему изобретению, в том числе вышеуказанные антитела (и их антигенсвязывающие фрагменты), могут представлять собой моноклональные антитела (и их антигенсвязывающие фрагменты), антитела млекопитающих (и их антигенсвязывающие фрагменты), например, мышиные антитела (антитела мыши) (и их антигенсвязывающие фрагменты), канинизированные антитела (и их антигенсвязывающие фрагменты), включающие в себя канинизированные мышиные антитела (и их антигенсвязывающие фрагменты), причем в некоторых вариантах осуществления антитела (и их антигенсвязывающие фрагменты) являются выделенными.
Настоящее изобретение также относится к нуклеиновым кислотам (в том числе выделенным нуклеиновым кислотам), которые кодируют одну из легких цепей канинизированного антитела согласно настоящему изобретению. Подобным образом, настоящее изобретение относится к выделенным нуклеиновым кислотам, которые кодируют одну из тяжелых цепей канинизированного антитела согласно настоящему изобретению. Примеры конкретных нуклеотидных последовательностей приведены в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к векторам экспрессии, которые содержат одну или несколько из нуклеиновых кислот (включающих выделенные нуклеиновые кислоты) согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к клеткам-хозяевам, которые содержат один или несколько векторов экспрессии согласно настоящему изобретению.
В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой рекомбинантное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В родственных вариантах осуществления вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи соединены между собой гибким линкером с образованием одноцепочечного антитела.
В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент Fab.
В других вариантах осуществления изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент Fab'. В других вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент (Fab')2. В следующих вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой диатело. В конкретных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой доменное антитело. В конкретных вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой камелизированное (camelized) однодоменное антитело.
В конкретных вариантах осуществления канинизированное мышиное антитело к PD-1 собак, или его антигенсвязывающий фрагмент, усиливает иммунный ответ у собаки, подлежащей лечению.
Настоящее изобретение также относится к выделенным нуклеиновым кислотам, которые кодируют канинизированные мышиные антитела к PD-1 собак, или их фрагменты. В родственных вариантах осуществления такие антитела или их антигенсвязывающие фрагменты можно использовать в способе получения лекарственного средства для лечения рака у собак. В качестве альтернативы, или помимо вышеуказанного, настоящее изобретение предлагает применение любого из антител или фрагментов антител согласно настоящему изобретению для диагностики. В других вариантах осуществления изобретение относится к набору, содержащему одно из раскрытых здесь канинизированных антител или их антигенсвязывающих фрагментов.
В других вариантах осуществления изобретение относится к вектору экспрессии, содержащему выделенную нуклеиновую кислоту, кодирующую одно из канинизированное мышиных антител к PD-1 собак или их антигенсвязывающих фрагментов согласно настоящему изобретению. Изобретение также относится к клетке-хозяину, содержащей один из описанных в настоящем описании векторов экспрессии. В конкретных вариантах осуществления указанные нуклеиновые кислоты, векторы экспрессии или полипептиды согласно настоящему изобретению можно использовать в способах получения антител.
Настоящее изобретение также относится к антигенным пептидам (в том числе выделенным антигенным пептидам), которые содержат 80 или менее аминокислотных остатков, составляющих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103, и/или SEQ ID NO: 83, и/или SEQ ID NO: 84, и/или SEQ ID NO: 99, и/или SEQ ID NO: 100, и/или SEQ ID NO: 101, и/или SEQ ID NO: 102, и/или SEQ ID NO: 104. В родственных вариантах осуществления антигенные пептиды (в том числе выделенные пептиды) содержат 60 или менее аминокислотных остатков, составляющих аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103, и/или SEQ ID NO: 83, и/или SEQ ID NO: 84 и/или SEQ ID NO: 99, и/или SEQ ID NO: 100, и/или SEQ ID NO: 101, и/или SEQ ID NO: 102, и/или SEQ ID NO: 104. В других вариантах осуществления изобретения антигенные пептиды содержат от 10 до 44 аминокислотных остатков, входящих в состав аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 103. В других вариантах осуществления изобретения пептиды содержат от 15 до 45 аминокислотных остатков, входящих в состав аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 103.
Настоящее изобретение также относится к антигенным пептидам (в том числе выделенным пептидам), которые содержат 80 или менее аминокислотных остатков, составляющих аминокислотную последовательность, которая на 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 103 и/или SEQ ID NO: 83, и/или SEQ ID NO: 84, и/или SEQ ID NO: 99, и/или SEQ ID NO: 100, и/или SEQ ID NO: 101, и/или SEQ ID NO: 102, и/или SEQ ID NO: 104, и способна связываться с выделенным антителом млекопитающего, или антигенсвязывающим фрагментом настоящего изобретения. В родственных вариантах осуществления антигенные пептиды (в том числе выделенные антигенные пептиды) содержат 60 или менее аминокислотных остатков, составляющих аминокислотную последовательность, которая на 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 103, и/или SEQ ID NO: 83, и/или SEQ ID NO: 84, и/или SEQ ID NO: 9, и/или SEQ ID NO: 100, и/или SEQ ID NO: 101, и/или SEQ ID NO: NO: 102, и/или SEQ ID NO: 104, и способна связываться с выделенным антителом млекопитающего или его антигенсвязывающим фрагментом. В других вариантах осуществления пептиды содержат от 10 до 44 аминокислотных остатков аминокислотной последовательности, которая на 80%, 85%, 90%, 95% или 100% идентична последовательности SEQ ID NO: 103, и/или SEQ ID NO: 83, и/или SEQ ID NO: 84, и/или SEQ ID NO: 99, и/или SEQ ID NO: 100, и/или SEQ ID NO: 101, и/или SEQ ID NO: 102, и/или SEQ ID NO: NO: 104, и способна связываться с выделенным антителом млекопитающего или его антигенсвязывающим фрагментом. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой IB5. В других вариантах осуществления антитело представляет собой 3B6. В других конкретных вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой 2H9. В следующих вариантах осуществления антитело представляет собой 2G9. В других вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой 1Al. В других вариантах осуществления антитело представляет собой 1E4.
Настоящее изобретение также относится к гибридным белкам, которые содержат один из вышеупомянутых антигенных пептидов. В конкретном варианте осуществления гибридный белок содержит такой антигенный пептид и Fc-участок антитела IgG отличного от собаки млекопитающего. В более конкретном варианте осуществления гибридный белок содержит Fc-участок антитела IgG отличного от собаки млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой мышиный IgG. В альтернативных вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой человеческий IgG. В других вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой лошадиный IgG. В других вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой свиной IgG. В других вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой бычий IgG.
В конкретных вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой IgG1. В других вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой IgG2a. В других вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой IgG3. В следующих вариантах осуществления антитело IgG отличного от собаки млекопитающего представляет собой IgG4.
В других вариантах осуществления гибридный белок содержит один из вышеупомянутых антигенных пептидов и мальтоза-связывающий белок. В других вариантах осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит один из указанных выше антигенных пептидов и бета-галактозидазу. В других вариантах осуществления гибридный белок содержит один из вышеупомянутых антигенных пептидов и глутатион-S-трансферазу. В других вариантах осуществления гибридный белок содержит один из указанных выше антигенных пептидов и тиоредоксин. В следующих вариантах осуществления гибридный белок содержит один из вышеупомянутых антигенных пептидов и Gro EL. В других вариантах осуществления гибридный белок содержит один из вышеупомянутых антигенных пептидов и NusA.
Настоящее изобретение также относится к нуклеиновым кислотам (в том числе выделенным нуклеиновым кислотам), которые кодируют антигенные пептиды и соответствующие гибридные белки согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к векторам экспрессии, которые содержат указанные нуклеиновые кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим антитела к PD-1 собак или их антигенсвязывающие фрагменты согласно настоящему изобретению, антигенные пептиды (в том числе выделенные антигенные пептиды) из PD-1 собак, гибридные белки, содержащие антигенные пептиды из PD-1 собак согласно настоящему изобретению, нуклеиновые кислоты (в том числе выделенные нуклеиновые кислоты), кодирующие антигенные фрагменты и/или гибридные белки согласно настоящему изобретению, векторы экспрессии, содержащие такие нуклеиновые кислоты, или любую их комбинацию, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам повышения активности иммунной клетки, включающим введение пациенту, терапевтически эффективного количества таких фармацевтических композиций. В некоторых вариантах осуществления способ используют для лечения рака. В других вариантах осуществления способ используют для лечения инфекции или инфекционного заболевания. В других вариантах осуществления канинизированное антитело согласно настоящему изобретению или его антигенсвязывающий фрагмент используют в качестве адъювантной вакцины.
Нижеследующие краткое описание чертежей и подробное описание изобретения приведены для облегчения понимания указанных и других аспектов настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показана реакционная способность мышиных mAb против внеклеточного домена PD-1 собак. Разные мышиные mAb тестируют на связывание с внеклеточным доменом PD-1 собак методом ELISA. Тестируемые mAb обозначаются как ♦ 3B6, ■ 5F3, - 5G5, × 4D12, * 2H9, • 2C12, + 2G9, ▲ неспецифическое mAb.
На фигуре 2 показана реакционная способность мышиных mAb в отношении экспрессируемого на клеточной поверхности PD-1 собак. Разные мышиные mAb тестируют на способность связываться с собачьим PD-1, экспрессируемым на клетках СНО, методом CELISA. Антитела обозначают следующим образом:
На фигуре 3А показана блокада лиганда мышиными mAb к PD-1 собак. Разные мышиные mAb тестируют на способность ингибировать связывание PD-1, экспрессируемого на клетках CHO, с PD-L1. Антитела обозначают следующим образом: .
На фигуре 3В показана блокада лиганда мышиными mAb к PD-1 собак. Разные мышиные mAb тестируют на способность ингибировать связывание PD-1, экспрессируемого на клетках CHO, с PD-L1. Антитела обозначают следующим образом: .
На фигуре 3С показана блокада лиганда мышиными mAb к PD-1 собак. Разные мышиные mAb тестируют на способность ингибировать связывание PD-1, экспрессируемого на клетках CHO, с PD-L1. Антитела обозначают следующим образом: .
На фигуре 4 показано связывание мышиных mAb с собачьим PD-1 на Т-клетках CD+ в РВМС здоровых собак. Разные мышиные mAb тестируют на способность связываться с собачьим PD-1, экспрессируемым на Т-клетках CD+ в РВМС здоровых собак. Антитела тестируют, используя 2-кратные разведения, начиная с диапазона 0,156-20 мкг/мл.
На фигуре 5 показано связывание мышиных mAb с собачьим PD-1 на Т-клетках CD+ в РВМС собак, страдающих от рака. Указанные мышиные mAb тестируют на способность связываться с собачьим PD-1, экспрессируемым на Т-клетках CD8+ собак, страдающих от рака (саркома). Антитела тестируют в концентрации 2,5 и 5 мкг/мл.
На фигуре 6 показана секреция цитокинов, индуцированная мышиными mAb к PD-1 собак. Разные мышиные mAb тестируют на способность индуцировать секрецию цитокинов из РВМС здоровых собак.
На фигуре 7 показана секреция цитокинов, индуцированная мышиными mAb к PD-1 собак. Разные мышиные mAb тестируют на способность индуцировать секрецию цитокинов из РВМС собак, страдающих от рака (гемангиосаркомы).
На фигуре 8 приведены результаты выравнивания константных участков тяжелых цепей (CH) собачьих IgGB, утративших функцию ADCC. Изображены собачий IgB дикого типа [cIgGB дикого типа], собачий IgGB(+)A-шарнир [cIgGB(+)A-шарнир], собачий IgGB(+)D-шарнир [cIgGB(+)D-шарнир] и собачий IgGB(-)ADCC [cIgGB(-) ADCC]. (+) A-шарнир получают в результате замены на шарнирный участок IgG-A, содержащий аминокислотные замены на лизин и аспарагин, как показано; (+) D-шарнир получают в результате замены на шарнирный участок IgG-D, содержащий аминокислотные замены на лизин и аспарагин, как показано. (-)ADCC означает наличие аминокислотной замены на лизин и аспарагин.
На фигуре 9A изображена поверхность взаимодействия PD-1 собак и канинизированного антитела 2G9. Аминокислотные положения соответствуют положениям в аминокислотной последовательности PD-1, не содержащей сигнальной последовательности, т.е. SEQ ID NO: 2. Определение проводят методом химической сшивки, масс-спектрометрии MALDI для частиц с большой массой и масс-спектрометрии nLC-Orbitrap.
На фигуре 9В изображена поверхность взаимодействия PD-1 собак и канинизированного антитела 3B6. Аминокислотные положения соответствуют положениям в аминокислотной последовательности PD-1, не содержащей сигнальной последовательности, т.е. SEQ ID NO: 2. Определение проводят методом химической сшивки, масс-спектрометрии MALDI для частиц с большой массой и масс-спектрометрии nLC-Orbitrap.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
СОКРАЩЕНИЯ
В подробном описании и примерах настоящего изобретения используют следующие сокращения:
ADCC - антитело-зависимая клеточная цитотоксичность
CDC - комплемент-зависимая цитотоксичность
CDR - гипервариабельный участок вариабельного домена иммуноглобулина, определяемый с использованием системы нумерации Kabat
CHO - клетки яичника китайского хомячка
ЕС50 - концентрация, обеспечиваящая 50% эффективность или 50% связывание
ELISA - иммуноферментный анализ
FR - каркасной участок антитела: вариабельный домен иммуноглобулина за исключением участков CDR
HRP - пероксидаза хрена
IFN - интерферон
IC50 - концентрация, обеспечивающая 50% ингибирование
IgG - иммуноглобулин G
Kabat - система выравнивания и нумерации иммуноглобулинов, впервые разработанная Elvin A. Kabat [Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]
mAb - моноклональное антитело (также обозначаемое Mab или MAb)
MES - 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота
MOA - механизм действия
NHS - нормальная человеческая сыворотка
ПЦР - полимеразная цепная реакция
PK - фармакокинетика
SEB - стафилококковый энетротоксин B
TT - столбнячный анатоксин
V-участок - сегмент цепи IgG, последовательность которого варьирует среди разных антител. Он простирается от остатка 109 легкой цепи до остатка 113 тяжелой цепи, в соответствии с нумерацией Kabat
VH - вариабельный участок тяжелой цепи иммуноглобулина
VK - вариабельной участок легкой цепи каппа иммуноглобулина
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для облегчения понимания настоящего изобретения ниже приведены конкретные определения некоторых технических и научных терминов. Если в настоящем описании специально не указано иначе, все другие используемые здесь технические и научные термины имеют традиционные значения, известные рядовым специалистам в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.
В данном описании, если из контекста явно не следует иное, термины, встречающиеся в единственном числе, включают в себя соответствующие ссылки на множественное число.
Термин "активация", используемый в применении к клеткам или рецепторам, относится к активации клетки или рецептора, или к обработке клеток или рецепторов лигандом, если контекст в явном виде не указывает иное. Термин "лиганд" охватывает природные и синтетические лиганды, например, цитокины, варианты, аналоги, мутеины цитокинов и связывающие соединения, полученные из антител. Термин "лиганд" также охватывает небольшие молекулы, например, пептидные миметики цитокинов и пептидные миметики антител. Термин "активация" может относиться к активации клеток под действием внутренних механизмов, а также внешних факторов или факторов окружающей среды.
Термин "активность" в применении к молекуле может относиться к связыванию молекулы с лигандом или с рецептором, к каталитической активности; к способности стимулировать экспрессию гена или клеточный сигнальный путь, дифференцировку или созревание клеток; к антигенной активности, к модуляции активности других молекул и т.п. Термин "активность" в применении к молекуле также может относиться к способности модулировать или поддерживать межклеточные взаимодействия, такие как адгезия, или к способности поддерживать структуру клетки, например, клеточные мембраны или цитоскелет. "Активность" также может включать в себя удельную активность, такую как [каталитическая активность]/[мг белка] или [иммунологическая активность]/[мг белка], накопление в биологическом отсеке и т.п. "Активность" может включать в себя способность модулировать компоненты врожденной или адаптивной иммунной системы.
Термины "введение" и "обработка", используемые в применении к животному, такому как подопытная собака, а также к клеткам, тканям, органам или биологическим жидкостям собаки, включает в себя приведение экзогенных фармацевтических, терапевтических, диагностических средств или композиций в контакт с животным, например, с организмом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью собаки. Обработка клетки включает в себя приведение реагента в контакт с клеткой, а также приведение реагента в контакт с жидкостью, если жидкость находится в контакте с клеткой. Термины "введение" и "обработка" также включают в себя обработку in vitro и ex vivo, например, клетки, реагентом, диагностическим средством, связывающим соединением или другой клеткой. Термин "индивидуум" включает в себя любой организм, предпочтительно животное, более предпочтительно млекопитающее (такое как собака, кошка или человек), и наиболее предпочтительно собаку.
В данном описании термин "замена аминокислотного остатка" другим аминокислотным остатком в аминокислотной последовательности антитела, например, эквивалентен термину "замещение аминокислотного остатка" другим аминокислотным остатком, и означает, что конкретный аминокислотный остаток в определенном положении аминокислотной последовательности заменяют (или замещают) другим аминокислотным остатком. Такие замены можно специально спланировать, например, можно целенаправленно заменить аланин на серин в определенном положении аминокислотной последовательности, с помощью, например, технологии рекомбинантных ДНК. Альтернативно, конкретный аминокислотный остаток или последовательность аминокислотных остатков антитела могут быть заменены одним или несколькими аминокислотными остатками, в результате более естественных процессов отбора, например, обеспечивающих способность антитела, продуцируемого клеткой, связываться с заданным участком на конкретном антигене, например, на антигене, содержащем эпитоп, или его часть, и/или обеспечивающих продукцию антитела, содержащего конкретный CDR, который имеет такую же каноническую структуру, как и замещаемый CDR. Такие замены/замещения могут привести к образованию "вариантных" CDR и/или вариантных антител.
Термин "лечить" или "лечение" относится к внутреннему или наружнему введению терапевтического средства, такого как композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент настоящего изобретения, собаке или пациенту, имеющим один или несколько симптомов заболевания, или предрасположенным к заболеванию, против которого направлена терапевтическая активность указанного средства.
Как правило, средство вводят в количестве, эффективном для облегчения и/или улучшения одного или нескольких симптомов заболевания у подлежащего лечению субъекта, или подлежащей лечению популяции, в результате индукции регрессии или ингибирования развития такого симптома (симптомов) в клинически значимой степени. Количество терапевтического средства, эффективное для облегчения какого-либо конкретного симптома заболевания (также называемое "терапевтически эффективное количество"), может варьировать в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст и масса пациента (например, собаки), а также способность фармацевтической композиции вызывать желательный ответ у индивидуума. Облегчение или улучшение симптома заболевания можно оценить с помощью любого клинического анализа, обычно используемого ветеринарами или другими специалистами в области медицины для оценки тяжести или степени развития данного симптома. Хотя вариант осуществления настоящего изобретения (например, способ лечения или изделие промышленного производства) может не обеспечивать эффективного облегчения целевого симптома (симптомов) заболевания у каждого субъекта, оно должно облегчать целевой симптом (симптомы) заболевания у статистически значимого числа индивидуумов, определенного с помощью любого статистического теста, известного в данной области, такого как t-тест Стьюдента, тест хи2, U-тест Манна и Уитни, тест Крускала-Уоллиса (H-тест), тест Джонкхиера-Терпстра и тест Вилкоксона.
Термин "лечение", используемый в применении к человеку, животному (такому как собака) или подопытному субъекту, относится к терапевтическому лечению, а также к исследовательскому и диагностическому применению. Термин "лечение", используемый в применении к человеку, животному (такому как собака) или подопытному субъекту, либо к клетке, ткани или органу, включает в себя приведение антител или антигенсвязывающих фрагментов настоящего изобретения в контакт с организмом собаки или другого животного, с клеткой, тканью, физиологическим компартментом, или физиологической жидкостью.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин "собака" включает в себя домашних собак, Canis lupus familiaris или Canis Familiaris.
Используемый в данном описании термин "кошка" относится к любому члену семейства кошачьих. Члены данного семейства включают в себя диких, живущих в зоопарке и домашних животных, например, членов подсемейств Felinae, таких как кошки, львы, тигры, пумы, ягуары, леопарды, снежные барсы, пантеры, североамериканские горные львы, гепарды, рыси, рыси рыжие, каракалы или любые их помеси. К кошкам также относятся домашние кошки, чистопородные и/или беспородные кошки-компаньоны, выставочные кошки, лабораторные кошки, клонированные кошки и дикик или бездомные кошки.
Используемый в данном описании термин "собачий каркасный участок" относится к аминокислотной последовательности тяжелой цепи и легкой цепи собачьего антитела, за исключением остатков гипервариабельных участков, определенных в данном описании как остатки CDR. Что касается канинизированного антитела, в большинстве вариантов осуществления аминокислотные последовательности нативных собачьих CDR в обеих цепях заменены соответствующими чужеродными CDR (например, полученными из мышиного антитела). При необходимости тяжелые и/или легкие цепи собачьего антитела могут содержать некоторые чужеродные остатки, отличные от CDR, например, позволяющие сохранить конформацию чужеродных CDR в собачьем антителе, и/или модифицировать функции Fc, как описано ниже.
Установлено, что PD-1 собак содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В конкретном варианте осуществления PD-1 собак кодируется нуклеиновой кислотой, которая содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 1. Последовательности PD-1 собак могут отличаться, например, они могут содержать консервативные различия в неконсервативных участках, однако полученный в результате PD-1 собак должен выполнять по существу такую же биологическую функцию, как и PD-1 собак, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. Например, биологическая функция PD-1 включает в себя ослабление Т-клеточного ответа в результате связывании с PD-L1 и/или PD-L2. То есть, PD-1 можно считать отрицательным регулятором. Следует отметить, что цитоплазматический хвост PD-1 содержит два сигнальных мотива на основе тирозина, ITIM (иммунорецепторный тирозин-содержащий ингибиторный мотив) и ITSM (иммунорецепторный тирозин-содержащий переключающий мотив). Кроме того, биологическая функция PD-1 собак может включать в себя, например, специфическое связывание антитела согласно настоящему изобретению посредством эпитопа во внеклеточном домене.
Установлено, что собачий PD-L1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8. В конкретном варианте осуществления собачий PD-L1 кодируется нуклеотидной последовательностью, содержащей SEQ ID NO: 7. Последовательности собачьего PD-L1 могут отличаться, например, они могут содержать консервативные различия в неконсервативных участках, однако полученный в результате собачий PD-L1 должен выполнять по существу такую же биологическую функцию, как и собачий PD-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8. Например, одна из биологических функций PD-L1 включает в себя ослабление Т-клеточного ответа в результате связывании с PD-1.
Конкретная аминокислотная последовательность PD-1 собак или PD-L1, как правило, по меньшей мере, на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 PD-1 собак, или аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8 собачьего PD-L1, соответственно. В некоторых случаях PD-1 собак или PD-L1 может быть идентичен соответственно PD-1 собак, содержащему аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, или собачему PD-L1, содержащему аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, по меньшей мере, на 95%, или даже, по меньшей мере, на 96%, 97%, 98% или 99%. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность PD-1 собак или PD-L1 может содержать не более 10 различий по сравнению с собачьим PD-1, содержащим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, или PD-L1 собак, содержащим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, соответственно. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность PD-1 собак или PD-L1 может содержать не более 5 различий, или даже не более 4, 3, 2 или 1 различия по сравнению с собачьим PD-1, содержащим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, или PD-L1 собак, содержащим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, соответственно. Процент идентичности можно определить с помощью описанного ниже способа.
Термин "иммунный ответ" относится к функционированию, например, лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, фагоцитарных клеток, гранулоцитов и растворимых макромолекул, продуцирцемых указанными клетками или печенью (таких как антитела, цитокины, и комплемент), приводящему к селективному повреждению, разрушению или удалению из организма млекопитающего (например, из организма собаки) раковых клеток, клеток или тканей, инфицированных патогенами, или инвазивных патогенов.
Антитела к PD-1 собак
Настоящее изобретение предлагает выделенные антитела (такие как мышиные антитела к PD-1 собак и соответствующие им канинизированные антитела) или их антигенсвязывающие фрагменты, способные связыватьтся с собачьим PD-1, а также применение таких антител или их фрагментов. В конкретных вариантах осуществления изобретение предлагает мышиные CDR к PD-1 собак, полученные из мышиных антител к PD-1 собак, которые, как показано, способны связываться с собачьим PD-1 и блокировать связывание PD-1 собак с его лигандом, PD-L1 собак. Указанные CDR можно вставить в модифицированный собачий каркасный участок собачьего антитела с получением канинизированного мышиного антитела к PD-1 собак.
Используемый здесь термин "антитело к PD-1 собак" относится к антителу, вырабатываемому к PD-1 собак (например, в организме млекопитающего, такого как мышь или кролик), и способному специфически связываться с собачьим PD-1. Антитело, способное "специфически связываться с собачьим PD-1", в частности, с собачьим PD-1, или антитело, способное "специфически связываться с полипептидом, содержащим аминокислотную последовательность PD-1 собак", представляет собой антитело, способное избирательно связывать PD-1 собак среди других антигенов, однако данная специфичность не является абсолютной специфичностью связывания. Антитело к PD-1 собак считается "специфическим" в отношении PD-1 собак, если с его помощью можно определить присутствие PD-1 собак в образце, или, если оно способно изменить активность PD-1 собак, не препятствуя проявлению активности других молекул в собачьем образце, например, при отсутствии нежелательных результатов, таких как ложноположительные результаты в диагностическом контексте, или побочные эффекты в терапевтическом контексте. Степень специфичности, необходимая для антитела к PD-1 собак, может зависеть от предполагаемого применения антитела, и, в любом случае, определяется его пригодностью для использования по прямому назначению. Антитело или связывающее соединение, полученное из антигенсвязывающего участка антитела, предназначенное для применения в предполагаемом способе, связывается со своим антигеном, или его вариантом или мутеином, со сродством, которое превышает сродство к любому другому антигену, по меньшей мере, в два раза, предпочтительно, по меньшей мере, в десять раз, более предпочтительно, по меньшей мере, в 20 раз, и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в 100 раз.
В соответствии с данным описанием считают, что антитело специфически связывается с полипептидом, содержащим конкретную антигенную последовательность (в данном случае фрагмент аминокислотной последовательности PD-1 собак), если оно связывается с полипептидами, содержащими фрагмент аминокислотной последовательности PD-1 собак, но не связывается с другими собачьими белками, не содержащими указанный фрагмент последовательности PD-1 собак. Например, антитело, способное специфически связыватьтся с полипептидом, содержащим PD-1 собак, может связываться с FLAG®-меченной формой PD-1 собак, но не с другими FLAG®-меченными собачьими белками. Антитело или связывающее соединение, полученное из антигенсвязывающего участка антитела, способно "специфически" связываться с собачьим антигеном, или его вариантом или мутеином, если его сродство к указанному собачьему антигену, или его варианту или мутеину, превышает сродство к любому другому тестируемому собачьему антигену, по меньшей мере, в десять раз, более предпочтительно, по меньшей мере, в 20 раз, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, в 100 раз.
В данном описании термин "антитело" относится к любой форме антитела, которая проявляет желательную биологическую активность. Таким образом, данный термин используется в самом широком смысле и конкретно включает в себя, без ограничения, моноклональные антитела (в том числе полноразмерные моноклональные антитела), поликлональные антитела, полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), канинизированные антитела, полностью собачьи антитела, химерные антитела и камелизированные однодоменные антитела. "Исходные антитела" представляют собой антитела, полученные в результате воздействия антигена на иммунную систему, до модификации антител в целях предполагаемого применения, такой как канинизация антитела с целью его применения в качестве собачьего терапевтического антитела.
Если не указано иное, в данном описании термин "фрагмент антитела", или "антигенсвязывающий фрагмент", включает в себя антигенсвязывающие фрагменты антител, то есть, фрагменты антител, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном, связываемым полноразмерным антителом, например, фрагменты, которые сохраняют один или несколько участков CDR. Примеры антигенсвязывающих фрагментов включают в себя, без ограничения, Fab, Fab', F(аb')2 и Fv-фрагменты; диатела; линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител, например, SC-Fv; нанотела и полиспецифические антитела, полученные из фрагментов антител.
"Фрагмент Fab" содержит одну легкую цепь и CH1, а также вариабельные участки одной тяжелой цепи. Тяжелая цепь молекулы Fab не может образовывать дисульфидные связи с тяжелой цепью другой молекулы. "Фрагмент Fab" может представлять собой продукт расщепления антитела папаином.
"Кристаллизующийся фрагмент" ("Fc") представляет собой участок, который содержит два фрагмента тяжелых цепей, содержащие домены антитела CH1 и СН2. Два фрагмента тяжелых цепей удерживаются вместе двумя или более дисульфидными связями и гидрофобными взаимодействиями доменов CH3.
"Фрагмент Fab'" содержит одну легкую цепь и часть или фрагмент одной тяжелой цепи, содержащий домен VH и домен СH1, а также участок между доменами CH1 и CH2, так, что между двумя тяжелыми цепями двух фрагментов Fab' может образовываться дисульфидная связь с получением молекулы F(аb')2.
"Фрагмент F(аb')2" содержит две легкие цепи и две тяжелые цепи, содержащие часть константного участка между доменами CH1 и CH2, так, что между двумя тяжелыми цепями образуется межцепочная дисульфидная связь. Таким образом, фрагмент F(аb')2 состоит из двух фрагментов Fab', которые удерживаются вместе дисульфидной связью, образованной между двумя тяжелыми цепями. "Фрагмент F(аb')2" может являться продуктом расщепления антитела пепсином.
"Участок Fv" содержит вариабельные участки тяжелой и легкой цепей, но не содержит константные участки.
Термин "одноцепочечный Fv" или антитело "scFv" относится к фрагментам антител, включающим в себя домены VH и VL антитела, присутствующие в одной полипептидной цепи. Как правило, полипептид Fv дополнительно содержит полипептидный линкер между доменами VH и VL, который позволяет ScFv формировать структуру, необходимую для связывания антигена. [см. Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113 Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994); WO 88/01649; US 4946778 и US 5260203].
Используемый в данном описании термин "каноническая структура" относится к локальной конформации, которую может приобретать каждый из гипервариабельных участков тяжелой и легкой цепей антитела в пределах каркасного участка, в котором они находятся. Для каждого гипервариабельного участка, существует небольшое число канонических структур (как правило, обозначаемыми простыми целыми числами, такими как 1, 2 и т.д.), которые можно предсказать с высокой степенью точности на основании аминокислотных последовательностей соответствующего гипервариабельного участка (в частности, с учетом аминокислотной последовательности его каркасного участка, как описано ниже для соответствующих вариабельных доменов к PD-1 собак). С использованием указанных канонических структур можно определить, приводит ли модификация аминокислотной последовательности данного CDR к сохранению или потере способности связываться с антигеном как партнером по связыванию [см. Chothia and Lesk, Canonical Structures for the hypervariable regions of immunoglobulins, J. Mol. Biol. 196: 901-917(1987); Chothia et al., Conformation of immunoglobulin hypervaribale regions, Nature, 34: 877-883(1989); и Al-Lazikani et al., Standard Conformations for the canonical structures of immunoglobulins, J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997)].
"Доменное антитело" представляет собой иммунологически функциональный фрагмент иммуноглобулина, содержащий только вариабельный участок тяжелой цепи, или вариабельной участок легкой цепи. В некоторых случаях два или более участка VH ковалентно соединяют пептидным линкером с получением двухвалентного доменного антитела. Два участка VH двухвалентного доменного антитела могут быть специфичными к одному и тому же антигену, или к разным антигенам.
"Двухвалентное антитело" содержит два антигенсвязывающих участка. В некоторых случаях два связывающих участка обладают одинаковой антигенной спефичностью. Однако двухвалентные антитела могут быть биспецифическими (см. ниже).
В некоторых вариантах осуществления моноклональные антитела согласно настоящему изобретению также включают в себя камелизированные однодоменные антитела. [см., например, Muyldermans et al., Trends Biochem. Sci. 26: 230 (2001); Reichmann et al., J. Immunol. Methods 231: 25 (1999); WO 94/04678; WO 94/25591; US 6005079]. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает однодоменные антитела, содержащие два домена VH, модифицированные таким образом, чтобы образовались однодоменные антитела.
Используемый в настоящем описании термин "диатела" относится к небольшим фрагментам антител, содержащим два антигенсвязывающих участка, где фрагменты содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в одной полипептидной цепи (VH-VL или VL-VH). При использовании линкера, который является слишком коротким для того, чтобы обеспечить спаривание двух доменов, находящихся в одной цепи, домены вынуждены спариваться с комплементарными доменами другой цепи, образуя два антигенсвязывающих участка. [См., EP 0404097B1; WO 93/11161; и Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)]. Обзор по рекомбинантным вариантам антител можно найти в [Holliger and Hudson Nat. Biotechnol. 23:1126-1136 (2005)].
Как правило, антитело или антигенсвязывающий фрагмент настоящего изобретения сохраняет, по меньшей мере, 10% активности, направленной на связывание PD-1 собак (по сравнению с исходным антителом), если эта активность выражается в молях. Предпочтительно сродство связывания антитела или антигенсвязывающего фрагмента настоящего изобретения в отношении PD-1 собак составляет, по меньшей мере, 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100% или более от сродства связывания исходного антитела в отношении PD-1 собак. Также подразумевается, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент настоящего изобретения может содержать консервативные или неконсервативные аминокислотные замены (так называемые "консервативные варианты" или "функционально консервативные варианты" антитела), которые практически не влияют на биологическую активность.
Термин "выделенное антитело" относится к степени очистки и в таком контексте означает, что молекула практически не содержит других биологических молекул, таких как нуклеиновые кислоты, белки, липиды, углеводы, или других материалов, таких как клеточный дебрис и питательная среда. Как правило, термин "выделенный" не означает полного отсутствия таких материалов, или отсутствия воды, буферов или солей, если они не присутствуют в количествах, которые в значительной степени препятствуют экспериментальному или терапевтическому применению описанного здесь связывающего соединения.
В данном описании "химерное антитело" представляет собой антитело, содержащее вариабельный домен первого антитела и константный домен второго антитела, где первое и второе антитела получены от разных видов. [US 4816567; и Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984)]. Как правило, вариабельный домен получают из антитела ("исходное антитело") экспериментального животного, такого как грызун, а последовательности константного домена получают из антитела животного-пациента, например, человека или собаки, чтобы полученное в результате химерное антитело с меньшей вероятностью вызывало неблагоприятные иммунные ответы у человека или собаки, соответственно, чем исходное антитело (например, антитело грызуна).
Используемый в данном описании термин "канинизированное антитело" относится к формам антител, которые содержат последовательности как собачьих, так и несобачьих (например, мышиных) антител. Как правило, канинизированное антитело содержит практически все из, по меньшей мере, одного или, чаще, двух вариабельных доменов, в которых все, или почти все гипервариабельные петли получены из несобачьего иммуноглобулина (например, содержащего 6 мышиных CDR к PD-1 собак, как описано ниже), а все или почти все каркасные участки (FR) (и обычно весь или почти весь оставшийся каркас) получены из последовательности собачьего иммуноглобулина. Как описано в настоящем описании, канинизированное антитело содержит три CDR тяжелой цепи и три CDR легкой цепи, полученные из мышиного антитела к PD-1 собак, а также собачий каркас или модифицированный собачий каркас. Модифицированный собачий каркас содержит одну или несколько аминокислотных замен, примеры которых описаны в настоящем описании, которые позволяют дополнительно оптимизировать эффективность канинизированного антитела, например, повысить его способность связывать PD-1 собак и/или блокировать связывание PD-1 собак с PD-L1 собак.
Термин "полностью собачье антитело" относится к антителу, которое содержит белковые последовательности только собачьих иммуноглобулинов. Полностью собачье антитело может содержать мышиные углеводные цепи, если оно продуцируется в организме мыши, мышиной клеткой, или гибридомой, полученной из мышиной клетки. Подобным образом, "мышиное антитело" представляет собой антитело, которое содержит последовательности только мышиных иммуноглобулинов. Альтернативно полностью собачье антитело может содержать крысиные углеводные цепи, если оно продуцируется в организме крысы, крысиной клеткой, или гибридомой, полученной из крысиной клетки. Подобным образом, "крысиное антитело" представляет собой антитело, которое содержит последовательности только крысиных иммуноглобулинов.
Существуют четыре известных подтипа тяжелых цепей IgG собаки, которые обозначают IgG-А, IgG-B, IgG-C и IgG-D. Два известных подтипа легких цепей называют лямбда и каппа.
Вариабельные участки каждой пары легкая цепь/тяжелая цепь образуют связывающий участок антитела. Таким образом, интактное антитело обычно содержит два связывающих участка. За исключением бифункциональных или биспецифических антител, два связывающих участка являются, как правило, одинаковыми.
Как правило, вариабельные домены как тяжелых, так и легких цепей содержат три гипервариабельных участка, называемых также участки, определяющие комплементарность (CDR), которые находятся в относительно консервативных каркасных участках (FR). Каркасные участки отвечают за правильную ориентацию CDR, обеспечивающую связывание с конкретным эпитопом. Как правило, в направлении от N-конца к С-концу вариабельные домены как легких, так и тяжелых цепей содержат FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Отнесение аминокислот к каждому домену обычно осуществляют в соответствии с правилами, описанными в Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat, Adv. Prot. Chem. 32: 1-75 (1978); Kabat, et al., J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977); Chothia, et al., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987) или Chothia, et al., Nature 342: 878-883 (1989)].
Используемый в данном описании термин "гипервариабельный участок" относится к аминокислотным остаткам антитела, которые отвечают за связывание антигена. Гипервариабельный участок содержит аминокислотные остатки из "участка, определяющего комплементарность" или "CDR" (т.е. CDRL1, CDRL2 и CDRL3 в вариабельном домене легкой цепи и CDRH1, CDRH2 и CDRH3 в вариабельном домене тяжелой цепи). [Определение участков CDR антитела по последовательности описано в Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991). Определение участков CDR антитела по структуре также можно найти в Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)]. Используемый в данном описании термин остатки "каркасного участка" или "FR" относится к остаткам, отличным от остатков гипервариабельных участков, определенных в настоящем документе как остатки CDR.
Помимо связывания и способности активировать собачьи иммунные клетки, собачье или канинизированное антитело против PD-1 в идеале должно обладать следующими двумя характеристиками:
1. отсутствие эффекторных функций, таких как антитело-зависимая цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), и
2. способность легко подвергаться очистке в крупных масштабах с помощью стандартных промышленных технологий, таких, как хроматография с использованием белка A.
Ни один из встречающихся в природе изотипов собачьего IgG не удовлетворяет обоим критериям. Например, IgG-В можно очистить с использованием белка A, но он характеризуется высоким уровнем активности ADCC. IgG-А, наоборот, слабо связывается с белком А, но проявляет нежелательную активность ADCC. Кроме того, ни IgG-С, ни IgG-D нельзя очистить на колонках с белком А, хотя IgG-D не проявляет активности ADCC. (IgG-С обладает значительной активностью ADCC). Настоящее изобретение позволяет преодолеть данную проблему путем предоставления мутантных собачьих антител IgG-B, специфичных к PD-1; такие антитела не обладают эффекторными функциями, такими как ADCC, и могут легко подвергаться очистке стандартным методом промышленной хроматографии с использованием белка A.
Термин "гомология" относится к подобию двух полинуклеотидных последовательностей или двух полипептидных последовательностей, определяемому при их оптимальном выравнивании. Если в некотором положении обеих сравниваемых последовательностей находятся одинаковые основания или аминокислотные мономерные субъединицы, например, если в конкретном положении каждой из двух молекул ДНК находится аденина, то молекулы являются гомологичными по данному положению. Процент гомологии рассчитывают как число гомологичных положений в двух последовательностях, деленное на общее число положений и ×100. Например, если 6 из 10 положений в двух последовательностях являются совпадающими или гомологичными при оптимальном выравнивании последовательностей, то две указанные последовательности являются гомологичными на 60%. Как правило, сравнение осуществляют при выравнивании двух последовательностей с получением максимального процента гомологии.
Термин "выделенная молекула нуклеиновой кислоты" относится к молекуле ДНК или РНК геномного или синтетического происхождения, мРНК, кДНК, или некоторым их сочетаниям, которая не связана со всем полинуклеотидом, в котором выделенная молекула полинуклеотида встречается в природе, или с его частью, или связана с полинуклеотидом, с которым она не связана в природе. Следует понимать, что в целях данного описания термин "молекула нуклеиновой кислоты, содержащая" конкретную нуклеотидную последовательность, не охватывает интактные хромосомы. Выделенные молекулы нуклеиновых кислот, "содержащие" указанные нуклеотидные последовательности, могут включать в себя, в дополнение к указанным последовательностям, последовательности, кодирующие до десяти или даже до двадцати или более других белков, или их частей или фрагментов, или они могут включать в себя функционально связанные регуляторные последовательности, контролирующие экспрессию кодирующего участка указанных нуклеотидных последовательностей, и/или они могут включать в себя векторные последовательности.
Выражение "контролирующие последовательности" относится к последовательностям ДНК, необходимым для экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в конкретном организме-хозяине. Контролирующие последовательности, подходящие для прокариотов, например, включают в себя промотор, необязательно последовательность оператора и участок связывания рибосом. Эукариотические клетки, как известно, используют промоторы, сигналы полиаденилирования и энхансеры.
Нуклеиновая кислота является "функционально связанной", если она находится в функциональной зависимости от другой нуклеотидной последовательности. Например, ДНК, кодирующая предпоследовательность или секреторную лидерную последовательность, функционально связана с ДНК, кодирующей полипептид, если она экспрессируется в виде белка-предшественника, который участвует в секреции полипептида; промотор или энхансер функционально связан с кодирующей последовательностью, если он влияет на транскрипцию последовательности; или участок связывания рибосом функционально связан с кодирующей последовательностью, если его расположение обеспечивает проведение трансляции. Как правило, термин "функционально связанный" означает, что функционально связанные последовательности ДНК являются смежными, а в случае секреторной лидерной последовательности они являются смежными и находятся в одной рамке считывания. Однако энхансеры не обязательно находятся в смежном положении. Связывание осуществляют путем лигирования по подходящим участкам рестрикции. Если такие участки отсутствуют, используют синтетические олигонуклеотидные адаптеры или линкеры в соответствии с традиционной практикой.
В данном описании выражения "клетка", "клеточная линия" и "клеточная культура" используются как взаимозаменяемые, и все они включают в себя потомство. Так, термины "трансформанты" и "трансформированные клетки" включают в себя первичную исследуемую клетку и полученные из нее культуры, независимо от числа пересеваний. Следует также понимать, что не все потомство будет иметь совершенно одинаковый состав ДНК вследствие преднамеренных или случайных мутаций. Мутантное потомство, которое имеет ту же функцию или биологическую активность, по которой проводится скрининг исходно трансформированных клеток, входит в объем настоящего изобретения. При наличии разных обозначений контекст определяет конкретное применение.
Используемый в данном описании термин "зародышевая последовательность" относится к нереаранжированной последовательности ДНК иммуноглобулина. Можно использовать любой подходящий источник нереаранжированных последовательностей иммуноглобулина. Человеческие зародышевые последовательности можно получить, например, из зародышевой базы данных JOINSOLVER® на веб-сайте Национального института артрита, костно-мышечных и кожных заболеваний Национальных институтов здравоохранения США. Мышиные зародышевые последовательности можно получить, например, по способу, описанному в Giudicelli et al. [Nucleic Acids Res. 33:D256-D261 (2005)].
Характеристики мышиных антител к PD-1 собак и канинизированных мышиных антител к PD-1 собак
Настоящее изобретение предлагает выделенные мышиные антитела к PD-1 собак и полученные из них канинизированные антитела, а также способы применения таких антител или их антигенсвязывающих фрагментов для лечения заболевания, например, для лечения рака у собак. У собак обнаружены четыре тяжелые цепи IgG, обозначаемые А, В, С и D. Эти тяжелые цепи соответствуют четырем разным подклассам собачьих IgG, обозначаемым IgGA, IgGB, IgGC и IgGD. Аминокислотные последовательности указанных четырех тяжелых цепей и кодирующие их последовательности ДНК были впервые идентифицированы Tang et al. [Vet. Immunol. Immunopathol. 80: 259-270 (2001)]. Аминокислотные последовательности указанных тяжелых цепей и кодирующие их последовательности ДНК также можно получить из базы данных GenBank. Например, аминокислотная последовательность тяжелой цепи IgGA имеет номер доступа AAL35301.1, IgGB имеет номер доступа AAL35302.1, IgGC имеет номер доступа AAL35303.1 и IgGD имеет номер доступа (AAL35304.1). Собачьи антитела также содержат два типа легких цепей, каппа и лямбда. Аминокислотные последовательности указанных легких цепей и кодирующие их последовательности ДНК можно получить из базы данных GenBank. Например, аминокислотная последовательность легкой цепи каппа имеет номер доступа ABY 57289.1, а последовательность легкой цепи лямбда имеет номер доступа ABY 55569.1. В настоящем изобретении аминокислотные последовательности Fc-фрагментов всех четырех собачьих IgG определяют с использованием идентифицированной границы между доменами CH1 и СН2, как описано в Tang et al, выше. Канинизированные мышиные антитела к PD-1 собак, способные связывать PD-1 собак, включают в себя, без ограничения: антитела, которые содержат тяжелые цепи собачьих IgG-A, IgG-B и IgG-D, и/или собачьи легкие цепи каппа наряду с мышиными CDR к PD-1 собак. Соответственно, настоящее изобретение предлагает выделенные мышиные антитела к PD-1 собак, и/или канинизированные мышиные антитела к PD-1 собак, или их антигенсвязывающие фрагменты, способные связываться с собачьим PD-1 и блокировать связывание PD-1 собак с PD-L1 собак.
Настоящее изобретение также предлагает полноразмерные собачьи тяжелые цепи, которые могут спариваться с соответствующими легкими цепями, с образованием канинизированного антитела. Соответственно, настоящее изобретение также предлагает канинизированные мышиные антитела против собачьего антигена (в том числе выделенные канинизированные мышиные антитела к PD-1 собак), а также способы применения таких антител, или их антигенсвязывающих фрагментов, для лечения заболеваний, например, для лечения рака у собак.
Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связывать PD-1 собак, могу содержать один, два, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных участков (CDR) мышиных антител против собачьего антигена, как описано в настоящем документе. Один, два, три, четыре, пять или шесть CDR могут быть независимо выбраны из последовательностей CDR, приведенных ниже. В другом варианте осуществления выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связывать PD-1 собак, содержат легкую цепь каппа собачьего антитела, содержащую CDR-1, CDR-2 и/или CDR-3 мышиной легкой цепи, и тяжелую цепь собачьего антитела IgG, содержащую CDR-1, CDR-2 и/или CDR-3 мышиной тяжелой цепи.
В других вариантах осуществления изобретение предлагает антитела, или их антигенсвязывающие фрагменты, способные специфически связывать PD-1, которые содержат легкие цепи каппа собачьего антитела, содержащие от одного до шести разных CDR, по меньшей мере, на 80%, 85%, 90%, 95%, 98% или 99% идентичных аминокислотным последовательностям SEQ ID NO: 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и/или 26, и тяжелые цепи собачьего антитела IgG, содержащие от одного до шести разных CDR, по меньшей мере, на 80%, 85%, 90%, 95%, 98% или 99% идентичных аминокислотным последовательностям SEQ ID NO: 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 и/или 114, и при этом обладающих желательными характеристиками связывания и функциональными свойствами. В другом варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент настоящего изобретения содержит собачий каркас, содержащий сочетание последовательности тяжелой цепи IgG с легкой цепью каппа, содержащей одну или несколько из вышеупомянутых аминокислотных последовательностей CDR, отличающихся на 0, 1, 2, 3, 4 или 5 консервативных или неконсервативных аминокислотных замен, и при этом обладающих желательными характеристиками связывания и функциональными свойствами.
Термин "идентичность последовательностей" относится к степени совпадения аминокислот двух полипептидов, находящихся в эквивалентных положениях при оптимальном выравнивании последовательностей. В соответствии с данным описанием одна аминокислотная последовательность на 100% "идентична" второй аминокислотной последовательности, если аминокислотные остатки обеих последовательностей идентичны. Соответственно, аминокислотная последовательность на 50% "идентична" второй аминокислотной последовательности, если 50% аминокислотных остатков двух аминокислотных последовательностей являются идентичными. Сравнение последовательностей осуществляют на протяжении непрерывного блока аминокислотных остатков, входящих в состав конкретного белка, например, подлежащего сравнению белка, или фрагмента полипептида. В конкретном варианте осуществления учитывают отдельные делеции или инсерции, которые в противном случае могли бы привести к изменению соответствия двух аминокислотных последовательностей.
Термин "подобие последовательностей" относится к присутствию идентичных остатков, а также неидентичных остатков биохимически родственных аминокислот. Учитываются биохимически родственные аминокислоты, которые обладают подобными свойствами и могут использоваться как взаимозаменяемые.
Термин "консервативно модифицированные варианты" или "консервативное замещение" относится к заменам аминокислот в белке на другие аминокислоты, имеющие аналогичные характеристики (например заряд, размер боковой цепи, гидрофобность/гидрофильность, конформация скелета, жесткость и т.д.), которые зачастую не приводят к изменению биологической активности белка. Специалистам в данной области техники известно, что одиночные аминокислотные замены в участках полипептида, не играющих важной роли в поддержании его функции, не оказывают существенного влияния на биологическую активность [см., например, Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.; 1987)]. Кроме того, замены на структурно или функционально подобные аминокислоты с меньшей вероятностью нарушают биологическую активность. Примеры консервативных замен приведены ниже в таблице 3.
Таблица 3 Примеры консервативных аминокислотных замен |
|
Исходный остаток | Консервативная замена |
Ala (A) | Gly; Ser; |
Arg (R) | Lys; His |
Asn (N) | Gln; His |
Asp (D) | Glu; Asn |
Cys (C) | Ser; Ala |
Gln (Q) | Asn |
Glu (E) | Asp; Gln |
Gly (G) | Ala |
His (H) | Asn; Gln |
Ile (I) | Leu; Val |
Leu (L) | Ile; Val |
Lys (K) | Arg; His |
Met (M) | Leu; Ile; Tyr |
Phe (F) | Tyr; Met; Leu |
Pro (P) | Ala; Gly |
Ser (S) | Thr |
Thr (T) | Ser |
Trp (W) | Tyr; Phe |
Tyr (Y) | Trp; Phe |
Val (V) | Ile; Leu |
Функционально консервативные варианты антител согласно настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения. В данном описании термин "функционально консервативные варианты" относится к антителам или фрагментам, которые содержат замены одного или нескольких аминокислотных остатков, не приводящие к изменению желательного свойства, такого как сродство и/или специфичность к антигену. Такие варианты включают в себя, без ограничения, молекулы, полученные в результате замены аминокислоты на аминокислоту, обладающую сходными свойствами, например, в результате консервативных аминокислотных замен, приведенных выше в таблице 3.
Нуклеиновые кислоты
Настоящее изобретение также предлагает нуклеиновые кислоты, кодирующие иммуноглобулиновые цепи мышиных антител к PD-1 собак, и/или канинизированных мышиных антител к PD-1 собак, и их антигенсвязывающие фрагменты, описанные в настоящем описании (см. раздел Примеры ниже).
Кроме того, настоящее изобретениие охватывает нуклеиновые кислоты, которые кодируют иммуноглобулиновые полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности, которые, по меньшей мере, примерно на 70%, предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 90%, и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 95% (например, на 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) идентичны описанным здесь аминокислотным последовательностям CDR и антителам, где сравнение проводят с использованием алгоритма BLAST, параметры которого выбирают так, чтобы получить наибольшее совпадение соответствующих последовательностей на протяжении всей длины соответствующих стандартных последовательностей. Настоящее изобретение также предлагает нуклеиновые кислоты, которые кодируют иммуноглобулиновые полипептиды, содержащие аминокислотные последовательности, которые, по меньшей мере, примерно на 70%, предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 90%, и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 95% (например, на 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%) подобны любой из стандартных аминокислотных последовательностей, где сравнение проводят с использованием алгоритма BLAST, параметры которого выбирают так, чтобы получить наибольшее совпадение соответствующих последовательностей на протяжении всей длины соответствующих стандартных последовательностей.
В соответствии с данным описанием, процент идентичности нуклеотидных и аминокислотных последовательностей можно определить с помощью алгоритмов C, MacVector (MacVector, Inc. Cary, NC 27519), Vector NTI (InforMax, Inc. MD), Oxford Molecular Group PLC (1996) и Clustal W, используя параметры по умолчанию для выравнивания и определения идентичности. С помощью указанных коммерчески доступных программ также можно определять подобие последовательностей, используя такие же или аналогичные параметры по умолчанию. В качестве альтернативы можно использовать расширенный поиск Blast в условиях фильтрования по умолчанию, например, с помощью программы для наложения GCG (Genetics Computer Group, руководство по программированию для пакета GCG, версия 7, Madison, Wisconsin), используя параметры по умолчанию.
Следующие ссылки, относящиеся к алгоритмам BLAST, часто используют для анализа последовательностей: BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990); Gish, W., et al., Nature Genet. 3: 266-272 (1993); Madden, T.L., et al., Meth. Enzymol. 266: 131-141 (1996); Altschul, S.F., et al., Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402 (1997); Zhang, J., et al., Genome Res. 7: 649-656 (1997); Wootton, J.C., et al., Comput. Chem. 17: 149-163 (1993); Hancock, J.M. et al., Comput. Appl. Biosci. 10: 67-70 (1994); ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins" in Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, (1978); Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships" in Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, suppl. 3." (1978), M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358 (1978), Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., J. Mol. Biol. 219: 555-565 (1991); States, D.J., et al., Methods 3: 66-70(1991); Henikoff, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919 (1992); Altschul, S.F., et al., J. Mol. Evol. 36: 290-300 (1993); ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268 (1990); Karlin, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877 (1993); Dembo, A., et al., Ann. Prob. 22: 2022-2039 (1994); и Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments" in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), pp. 1-14, Plenum, New York (1997).
Настоящее изобретение также предлагает векторы экспрессии, содержащие выделенные нуклеиновые кислоты настоящего изобретения, в которых нуклеиновая кислота функционально связана с регуляторными последовательностями, которые распознаются клеткой-хозяином, трансфицированной вектором. Изобретение также предлагает клетки-хозяева, содержащие вектор экспрессии настоящего изобретения, и способы получения раскрытого здесь антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающие в себя культивирование клетки-хозяина, несущей вектор экспрессии, кодирующий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, в культуральной среде, и выделение антигена или его антигенсвязывающего фрагмента из клетки-хозяина или культуральной среды.
Связывание эпитопа и сродство связывания
Настоящее изобретение также предлагает антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, способные связываться с аминокислотными остатками эпитопа PD-1 собак, такие как мышиные антитела к PD-1 собак, раскрытые в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления мышиные антитела к PD-1 собак, или их антигенсвязывающие фрагменты, также способны ингибировать/блокировать связывание PD-1 собак с PD-L1 собак.
Канинизированное мышиное антитело к PD-1 собак можно получить с помощью рекомбинантных методов, известных в данной области. Линии клеток млекопитающих, которые можно использовать в качестве хозяев для экспрессии раскрытых здесь антител или их фрагментов, хорошо известны в данной области и включают в себя многочисленные иммортализованные клеточные линии, которые можно получить из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Такие клетки включают в себя, в числе прочего, клетки яичника китайского хомячка (СНО), NSO, клетки SP2, клетки HeLa, клетки почки детеныша хомячка (ВНК), клетки почки обезьяны (COS), клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека (например, Hep G2), клетки А549 , клетки 3Т3, клетки НЕК-293 и ряд других клеточных линий. Клетки млекопитающих, которые можно использовать в качестве хозяев, включают в себя клетки человека, мыши, крысы, собаки, обезьяны, свиньи, козы, крупного рогатого скота, лошади и хомяка. Особенно предпочтительными являются клеточные линии, характеризующиеся высоким уровнем экспрессии. Другие подходящие клеточные линии включают в себя линии клеток насекомых, таких как клетки Sf9, клеток амфибий, бактериальных клеток, клеток растений и клеток грибов. Если рекомбинантные векторы экспрессии, кодирующие тяжелую цепь или ее антигенсвязывающий участок или фрагмент, легкую цепь и/или ее антигенсвязывающий фрагмент, вводят в клетки-хозяева млекопитающих, антитела получают путем культивирования клеток-хозяев в течение периода времени, достаточного для обеспечения экспрессии антитела в клетках-хозяевах, или, более предпочтительно, секреции антитела в культуральную среду, в которой выращивают клетки-хозяева.
Антитела можно выделить из культуральной среды с помощью стандартных способов очистки белков. Кроме того, экспрессию антител согласно настоящему изобретению (или их фрагментов) продуцирующими клеточными линиями можно повысить с помощью ряда известных методов. Например, система экспрессии гена глутаминсинтетазы (система GS) является общим способом повышения экспрессии в определенных условиях. Система GS описана полностью или частично в европейских патентах №№ 0216846, 0256055 и 0323997 и заявке на европейский патент 89303964.4.
Как правило, гликопротеины, продуцирующиеся в конкретной клеточной линии или в конкретном трансгенном животном, определяют характер гликозилирования, специфичный для гликопротеинов, продуцирующихся в клеточной линии или в трансгенном животном. Таким образом, конкретный характер гликозилирования антитела зависит от конкретной клеточной линии или трансгенного животного, используемого для получения антитела. Однако все антитела, кодируемые описанными здесь молекулами нуклеиновых кислот, или содержащие описанные здесь аминокислотные последовательности, входят в объем настоящего изобретения независимо от характера гликозилирования антител. Подобным образом, в конкретных вариантах осуществления антитела с характером гликозилирования, включающим в себя только нефукозилированные N-гликаны, являются предпочтительными, поскольку показано, что данные антитела обычно являются более эффективными, чем их фукозилированные аналоги, как in vitro, так и in vivo [см., например, Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003); патенты США №№ 6946292 и 7214775].
Настоящее изобретение также предлагает фрагменты мышиных антител к PD-1 собак, раскрытых в настоящем описании. Фрагменты антител включают в себя фрагменты F(аb)2, которые можно получить путем ферментативного расщепления IgG, например, пепсином. Фрагменты Fab можно получить, например, путем восстановления F(аb)2 дитиотреитолом или меркаптоэтиламином. Фрагмент Fab представляет собой цепь VL-CL, присоединенную к цепи VH-CH1 посредством дисульфидного мостика. Фрагмент F(аb)2 состоит из двух фрагментов Fab, которые, в свою очередь, соединяются двумя дисульфидными мостиками. Фрагменты Fab молекулы F(аb)2 содержат фрагменты Fc-участков, между которыми образуются дисульфидные мостики. Фрагмент Fv представляет собой участок VL или VH.
В одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константный участок тяжелой цепи, например, собачий константный участок, такой как константной участок тяжелой цепи собачьего IgG-А, IgG-B, IgG-C и IgG-D, или его вариант. В другом варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константный участок легкой цепи, например, константный участок собачей легкой цепи, такой как участок собачей легкой цепи лямбда или каппа, или его вариант. В качестве неограничивающего примера константный участок собачей тяжелой цепи можно получить из IgG-B, а константный участок собачей легкой цепи можно получить из легкой цепи каппа.
Конструирование антител рекомбинантными методами
С помощью рекомбинантных методов можно получить канинизированные мышиные антитела к PD-1 собак настоящего изобретения, которые содержат модификации в собачьем каркасном участке и/или среди собачьих каркасных остатков вариабельных доменов исходного (т.е. собачьего) моноклонального антитела, например, с целью улучшения свойств антитела.
Экспериментальные и диагностические способы применения
Мышиные антитела к PD-1 собак, и/или канинизированные мышиные антитела к PD-1 собак настоящего изобретения, или их антигенсвязывающие фрагменты также можно использовать в диагностических анализах на собачий белок PD-1, например, путем детекции его экспрессии в конкретных опухолевых клетках, тканях, или в сыворотке. Такие диагностические методы можно использовать для диагностики разных заболеваний, особенно некоторых видов рака у собак.
Например, такой способ включает в себя следующие стадии:
(a) покрытие подложки (такой как поверхность лунки планшета для микротитрования, например, пластикового планшета) мышиным антителом к PD-1 собак, или его антигенсвязывающим фрагментом;
(b) нанесение на подложку образца, тестируемого на наличие PD-1 собак;
(c) промывание планшета, чтобы удалить несвязанные вещества;
(d) нанесение антител, содержащих детектируемую метку (например, связанных с ферментом антител) и специфичных в отношении антигена PD-1;
(e) промывание подложки, чтобы удалить несвязанные меченые антитела;
(f) если меченые антитела связаны с ферментом, добавление химического вещества, способного к превращению под действием фермента с генерированием флуоресцентного сигнала; и
(g) детекция присутствия меченого антитела.
В другом варианте осуществления антитело метят пероксидазой, которая взаимодействует с ABTS [2,2'-азино-бис(3-этилбензтиазолин-6-сульфоновая кислота)] или 3,3',5,5'-тетраметилбензидином, вызывая изменение цвета, которое можно детектировать. Альтернативно антитело метят детектируемым радиоактивным изотопом (например, 3H), который можно обнаружить путем подсчета сцинтилляций с помощью сцинтиллятора. Мышиные антитела к PD-1 собак настоящего изобретения можно использовать при проведении вестерн-блоттинга или процедуры иммуноанализа белков методом блоттинга.
Такая процедура является частью настоящего изобретения и включает в себя, например:
(i) приведение мембраны или другой твердой подложки, тестируемой на наличие связанного PD-1 собак или его фрагмента, в контакт с мышиным антителом к PD-1 собак или антигенсвязывающего фрагмента настоящего изобретения. Такая мембрана может представлять собой нитроцеллюлозную или виниловую [например, из поливинилиденфторида (PVDF)] мембрану, на которую переносят (например, после электрофоретического разделения в геле) белки, подлежащие тестированию на наличие PD-1 собак методом неденатурирующего PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле) или SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия). Перед приведением в контакт с мышиным антителом к PD-1 собак или его антигенсвязывающим фрагментом, мембрану необязательно блокируют, например, обезжиренным сухим молоком или подобным средством, чтобы блокировать участки неспецифического связывания белков на мембране;
(ii) промывание мембраны один или несколько раз, чтобы удалить несвязанное мышиное антитело к PD-1 собак или его антигенсвязывающего фрагмента, и другие несвязанные вещества; и
(iii) детекцию связанного мышиного антитела к PD-1 собак или его антигенсвязывающего фрагмента.
Детекцию связанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента можно осуществлять путем связывания антитела или его антигенсвязывающего фрагмента со вторичным антителом (антителом против иммуноглобулина), содержащим детектируемую метку, с последующей детекцией вторичного антитела.
Описанные здесь мышиные антитела к PD-1 собак и их антигенсвязывающие фрагменты также можно использовать для иммуногистохимического анализа. Такой анализ входит в объем настоящего изобретения и включает в себя, например, (1) приведение клетки, подлежащей тестированию на присутствие PD-1 собак, в контакт с мышиным антителом к PD-1 собак или антигенсвязывающим фрагментом настоящего изобретения; и (2) детекцию антитела или его фрагмента на клетке, или в клетке. Если антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит детектируемую метку, его можно обнаружить непосредственно. Альтернативно антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, можно подвергнуть связыванию со вторичным антителом, содержащим детектируемую метку, с его последующей детекцией.
Некоторые описанные здесь мышиные антитела к PD-1 собак и их антигенсвязывающие фрагменты можно использовать для визуализации опухоли in vivo. Такой способ может включать в себя введение меченных радиоактивным изотопом мышиных антител к PD-1 собак, или их антигенсвязывающих фрагментов, в организм собаки, подлежащей тестированию на наличие опухоли, связанной с экспрессией PD-1 собак, с последующей ядерной визуализацией организма пациента с целью детекции присутствия меченого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, в локусах, содержащих высокую концентрацию антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, связанных с опухолью.
Методы визуализации включают в себя томографию SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) или PET (позитронно-эмиссионная томография). В качестве меток можно использовать, например, йод-123 (123I) и технеций-99m (99mTc), например, в сочетании с томографией SPECT, или 11C, 13N, 15O или 18F, например, в сочетании с PET, или индий-111 [см., например, Gordon et al., International Rev. Neurobiol. 67:385-440 (2005)].
Перекрестно-блокирующие антитела
Кроме того, антитело к PD-1 собак или антигенсвязывающий фрагмент настоящего изобретения включают в себя любое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с тем же эпитопом PD-1 собак, с которым связываются описанные здесь антитела и фрагменты, и любое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные перекрестно блокировать (частично или полностью) связывание описанного здесь антитела или его фрагмента с собачьим PD-1, или связывание которых с собачьим PD-1 перекрестно блокируется (частично или полностью) описанным здесь антителом или его фрагментом; а также любые их варианты.
Описанные здесь поперечно блокирующие антитела и их антигенсвязывающие фрагменты можно идентифицировать по их способности перекрестно конкурировать с любым из IB5, 3B6, 4D12, 7C9, 2H9, 5G5 и/или 2G9 в стандартных анализах связывания (таких как BIACore®, ELISA, примеры которых приведены ниже, или проточная цитометрия). Например, можно использовать стандартные анализы ELISA, включающие в себя иммобилизацию рекомбинантного собачьего белка PD-1 на планшете, присоединение флуоресцентной метки к одному из антител и определение способности немеченого антитела конкурировать с меченным антителом за связывание. Дополнительно или альтернативно, анализ BIAcore® можно использовать для оценки способности антител к перекрестной конкуренции. Способность тестируемого антитела ингибировать связывание, например, IB5, 3B6, 4D12, 7C9, 2H9, 5G5 и/или 2G9, с собачьим PD-1 свидетельствует о том, что тестируемое антитело может конкурировать с IB5, 3B6, 4D12 , 7C9, 2H9, 5G5 и/или 2G9 за связывание с собачьим PD-1 и, следовательно, в некоторых случаях может связываться с тем же эпитопом PD-1 собак, что и IB5, 3B6, 4D12, 7C9, 2H9, 5G5 и/или 2G9. Как указано выше, антитела и фрагменты, способные связываться с тем же эпитопом, что и любое из описанных в настоящем изобретении антител к PD-1 собак, или их фрагментов, также составляют часть настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции и способы введения
Фармацевтические или стерильные композиции канинизированного мышиного антитела к PD-1 собак или его антигенсвязывающего фрагмента можно получить путем смешивания их с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. [см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)].
Композиции терапевтических и диагностических средств можно получить путем их смешивания с приемлемыми носителями, наполнителями или стабилизаторами, например, в виде лиофилизированных порошков, взвесей, водных растворов или суспензий [см., например, Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY]. В одном из вариантов осуществления антитела против PD-1 настоящего изобретения разбавляют до подходящей концентрации раствором ацетата натрия, рН 5-6, и для поддержания тоничности добавляют NaCl или сахарозу. Для повышения стабильности можно добавить вспомогательные средства, такие как полисорбат 20 или полисорбат 80.
Токсичность и терапевтическую эффективность композиций антител, вводимых отдельно или в сочетании с другим средством, можно определить с помощью стандартных фармацевтических процедур, проводимых на клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, путем измерения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Отношение токсического и терапевтического эффектов дозы называют терапевтическим индексом (LD50/ED50). В конкретных аспектах желательными являются антитела с высокими терапевтическими индексами. Результаты, полученные с помощью указанных анализов клеточных культур и исследований на животных, можно использовать для определения диапазона доз, подходящего для собак. Доза таких соединений предпочтительно находится в диапазоне, обеспечивающем концентрации в кровотоке, включающие в себя ED50 при низкой токсичности, или при отсутствии токсичности. Доза может варьировать в пределах указанного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и способа введения.
Можно использовать разные способы введения. Подходящие способы введения включают в себя пероральное введение, ректальное введение, введение через слизистую оболочку, парентеральное введение; внутримышечное введение, подкожное введение, внутрикожное введение, интрамедуллярное введение, интратекальное введение, прямое внутрижелудочковое введение, внутривенное введение, внутрибрюшинное введение, интраназальное введение, внутриглазное введение, введение путем ингаляции, путем вдувания, местное введение, кожное введение, трансдермальное введение или внутриартериальное введение.
В конкретных вариантах осуществления мышиное антитело к PD-1 собак, или его антигенсвязывающий фрагмент, можно вводить инвазивным способом, например путем инъекции. В других вариантах осуществления настоящего изобретения мышиное антитело к PD-1 собак, или его антигенсвязывающий фрагмент, или его фармацевтическую композицию вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутриартериально, внутрь опухоли, или путем ингаляции, аэрозольной доставки. Введение неинвазивными способами (например, пероральное введение композиции в виде пилюль, капсул или таблеток) также входит в объем настоящего изобретения.
Композиции можно вводить с помощью медицинских устройств, известных в данной области техники. Например, фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить с помощью иглы для подкожных инъекций, в том числе, например, с использовнием предварительно заполненного шприца или автоинъектора. Описанные здесь фармацевтические композиции также можно вводить с помощью безыгольного устройства для подкожных инъекций; включающего в себя устройства, раскрытые в патентах США №№ 6620135; 6096002; 5399163; 5383851; 5312335; 5064413; 4941880; 4790824 или 4596556.
Описанные здесь фармацевтические композиции также можно вводить путем инфузии. Примеры введения фармацевтических композиций с использованием хорошо известных имплантатов и модульных форм описаны, например, в патенте США № 4487603, который раскрывает имплантируемый микроинфузионный насос для дозирования лекарства с контролируемой скоростью; патенте США № 4447233, который раскрывает инфузионный насос для доставки лекарственного средства с точной скоростью инфузии; патенте США № 4447224, который раскрывает имплантируемое инфузионное устройство с переменным потоком для непрерывной доставки лекарственного средства; патенте США № 4439196, который раскрывает осмотическую многокамерную систему доставки лекарственного средства. Специалистам в данной области техники хорошо известны многие другие подобные имплантаты, системы доставки и модули.
Альтернативно мышиное антитело к PD-1 собак или канинизированное мышиное антитело к PD-1 собак можно вводить местно, а не системно, например, путем инъекции антитела непосредственно в артритический сустав или участок индуцированного патогеном повреждения, характеризующегося иммунопатологией, часто в виде депо или композиции с замедленным высвобождением. Кроме того, антитело можно вводить с использованием системы направленной доставки лекарственного средства, такой как липосомы, покрытые тканесецифическим антителом, для доставки, например, в артритический сустав или участок индуцированного патогеном повреждения, характеризующегося иммунопатологией. Такие липосомы селективно направляются к пораженной ткани и поглощаются ею.
Режим введения зависит от нескольких факторов, включающих скорость превращения терапевтического антитела в сыворотке крови или ткани, тяжесть симптомов, иммуногенность терапевтического антитела и доступность клеток-мишеней в биологической среде. Предпочтительно режим введения обеспечивает количество терапевтического антитела, достаточное для улучшения состояния целевого заболевания при одновременной минимизации нежелательных побочных эффектов. Соответственно, количество доставляемого биологического средства отчасти зависит от конкретного терапевтического антитела и тяжести состояния, подлежащего лечению. Существует руководство по выбору подходящих доз терапевтических антител [см., например, Wawrzynczak Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK (1996); Kresina (ed.) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY (1991); Bach (ed.) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY (1993); Baert, et al. New Engl. J. Med. 348:601-608 (2003); Milgrom et al. New Engl. J. Med. 341:1966-1973 (1999); Slamon et al. New Engl. J. Med. 344:783-792 (2001); Beniaminovitz et al. New Engl. J. Med. 342:613-619 (2000); Ghosh et al. New Engl. J. Med. 348:24-32 (2003); Lipsky et al. New Engl. J. Med. 343:1594-1602 (2000)].
Определение подходящей дозы осуществляет ветеринар, например, с учетом параметров или факторов, которые, как известно или предполагается в данной области техники, могут влиять на лечение. Как правило, начинают с дозы, которая несколько меньше, чем оптимальная, и затем увеличивают ее с небольшим шагом до тех пор, пока не будет достигнут желательный или оптимальный эффект с учетом каких-либо негативных побочных эффектов. Важные диагностические показатели включают в себя такие симптомы, как, например, воспаление или уровень продуцируемых воспалительных цитокинов.
Описанные здесь антитела или их антигенсвязывающие фрагменты моно доставлять путем непрерывной инфузии, или путем введения доз, например, ежедневно, 1-7 раз в неделю, раз в неделю, раз в две недели, раз в месяц, два раза в месяц, раз в квартал, раз в полгода, раз в год и т.д. Дозы можно вводить, например, внутривенно, подкожно, местно, перорально, интраназально, ректально, внутримышечно, интрацеребрально, интраспинально, или путем ингаляции. Общая недельная доза предпочтительно составляет, по меньшей мере, 0,05 мкг/кг массы тела, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,2 мкг/кг, 0,5 мг/кг, 1 мкг/кг, 10 мкг кг, 100 мкг/кг, 0,25 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 5,0 мг/мл, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг или более [см., например, Yang, et al. New Engl. J. Med. 349:427-434 (2003); Herold, et al. New Engl. J. Med. 346:1692-1698 (2002); Liu, et al. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456 (1999); Portielji, et al. Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144 (2003)]. Также можно использовать дозы, позволяющие достичь заранее определенной концентрации канинизированного мышиного антитела к PD-1 собак в сыворотке индивидуума, такой как 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 мкг/мл или более. В других вариантах осуществления канинизированное мышиное антитело к PD-1 собак настоящего изобретения вводят подкожно или внутривенно, раз в неделю, раз в две недели, "каждые 4 недели," раз в месяц, два раза в месяц, или ежеквартально в дозе 10, 20, 50, 80, 100, 200, 500, 1000 или 2500 мг/индивидуума.
Антигенные пептиды, распознаваемые mAb против собачьих PD-1 и PDL-1, также можно использовать в качестве вакцин, вызывающих образование антител, которые блокируют связывание PD-1 с PDL-1, приводя к активации Т-клеток и усилению иммунного ответа. Данные вакцины можно использовать в качестве терапевтических вакцин против таких заболеваний, как рак, или для усиления иммунного ответа на другие вакцины. Чтобы использовать указанные антигенные пептиды в качестве вакцин, один или несколько таких пептидов можно присоединить химически или с помощью методов рекомбинантных ДНК к другому белку-носителю с целью усиления иммуногенности этих пептидов и индукции пептид-специфичных антител. Способы присоединения пептидов к белкам-носителям известны специалистам в данной области техники. Пептидные вакцины можно использовать для вакцинации животных посредством в.м., п/к, перорального, аэрозольного или in ovo способов. Пептидные вакцины можно использовать в виде субъединичных белков, экспрессированных бактериальными, вирусными, дрожжевыми или бакуловирусными системами. Альтернативно такие пептидные вакцины можно доставлять путем введения ряда вирусных или бактериальных векторов, экспрессирующих такие пептидные вакцины, с использованием способов, известных специалистам в данной области техники. Пептидные вакцины, которые можно вводить в дозах от 1-1000 мкг, могут необязательно содержать адъювант и приемлемый фармацевтический носитель.
Используемый здесь термин "ингибировать", или "лечить", или "лечение" включает в себя отсрочку развития симптомов, связанных с расстройством, и/или уменьшение тяжести симптомов такого расстройства. Данные термины также включают в себя облегчение существующих неконтролируемых или нежелательных симптомов, предотвращение появления других симптомов, а также ослабление или предотвращение причин появления таких симптомов. Таким образом, указанные термины означают достижение положительного результата у позвоночного, страдающего от расстройства, заболевания или симптома, или имеющего риск развития такого расстройства, заболевания или симптома.
В данном описании термин "терапевтически эффективное количество", "терапевтически эффективная доза" и "эффективное количество" относятся к количеству канинизированного мышиного антитела к PD-1 собак настоящего изобретения, или его антигенсвязывающего фрагмента, которое при введении указанного антитела, или его фрагмента, отдельно или в сочетании с другим терапевтическим средством, в клетку, ткань или организм индивидуума, способно эффективно вызывать измеримое улучшение одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, или предотвращать развитие такого заболевания или состояния. Терапевтически эффективная доза также относится к количеству связывающего соединения, достаточному для достижения, по меньшей мере, частичного облегчения симптомов, например, для лечения, исцеления, предотвращения или улучшения соответствующего медицинского состояния, или увеличения скорости лечения, заживления, профилактики или облегчения таких состояний. При применении к отдельному активному ингредиенту в чистом виде терапевтически эффективная доза относится только к этому ингредиенту. При применении к сочетанию, терапевтически эффективная доза относится к суммарному количеству активных ингредиентов, которое обеспечивает достижение терапевтического эффекта, независимо от того, вводят ли сочетание последовательно или одновременно. Эффективное количество терапевтического средства приводит к улучшению диагностического показателя или параметра, по меньшей мере, на 10%; как правило, по меньшей мере, на 20%; предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 30%; более предпочтительно, по меньшей мере, на 40%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 50%. Эффективное количество также может приводить к улучшению субъективного показателя, если для оценки тяжести заболевания используют субъективные показатели.
Другие сочетанные способы лечения
Как указано ранее, канинизированное мышиное антитело к PD-1 собак, или его антигенсвязывающий фрагмент, и/или антигенный пептид настоящего изобретения, можно вводить в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами (такими как химиотерапевтическое средство). Антитело может быть связано с таким средством (с образованием иммунокомплекса), или его можно вводить отдельно от указанного средства. В последнем случае (раздельное введение) антитело можно вводить до, после или одновременно с указанным средством, или его можно вводить совместно с другими известными терапевтическими средствами.
Наборы
Кроме того, изобретение предлагает наборы, содержащие один или несколько компонентов, которые включают в себя, без ограничения, описанные здесь антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с PD-1 (например, канинизированное мышиное антитело к PD-1 собак или его антигенсвязывающий фрагмент), наряду с одним или несколькими другими компонентами, включающими в себя, без ограничения, фармацевтически приемлемый носитель и/или химиотерапевтическое средство, как указано в настоящем описании. Связывающую композицию и/или химиотерапевтическое средство можно использовать в виде чистого средства, или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем в составе фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления набор содержит связывающую композицию настоящего изобретения (например, канинизированное мышиное антитело к PD-1 собак, или его фармацевтическую композицию, в одном контейнере (например, в стерильном стакане или пластиковом флаконе)) и ее фармацевтическую композицию и/или химиотерапевтическое средство в другом контейнере (например, в стерильном стеклянном или пластиковом флаконе).
Если набор содержит фармацевтическую композицию для парентерального введения индивидууму, он также может содержать устройство для осуществления такого введения. Например, набор может содержать одну или несколько игл для подкожных инъекций или других инъекционных устройств, описанных выше. Набор также может включать в себя вкладыш в упаковку, содержащий информацию, касающуюся фармацевтических композиций и лекарственных форм, присутствующих в наборе. Как правило, такая информация помогает владельцам домашних животных и ветеринарам эффективно и безопасно использовать входящие в состав набора фармацевтические композиции и лекарственные формы. Например, вкладыш может содержать следующую информацию о сочетании настоящего изобретения: фармакокинетика, фармакодинамика, результаты клинических исследований, параметры эффективности, показания и способы применения, противопоказания, предупреждения, меры предосторожности, побочные реакции, передозировка, подходящие дозы и способы введения, формы выпуска, надлежащие условия хранения, ссылки, информация о производителе/дистрибьюторе и патентная информация.
Для удобства набор может содержать описанное здесь антитело или специфическое связывающее средство, т.е. упакованное сочетание реагентов в заранее определенных количествах с инструкциями по проведению диагностического или детекционного анализа. В случае применения меченного ферментом антитела набор может содержать субстраты и кофакторы, необходимые для функционирования фермента (например, субстратный предшественник, который предоставляет детектируемый хромофор или флуорофор). Кроме того, состав набора могут входить другие добавки, такие как стабилизаторы, буферы (например, блокирующий буфер или буфер для лизиса) и т.п. Относительные количества разных реагентов, которые могут широко варьировать, обеспечивают концентрации реагентов в растворе, способные существенно оптимизировать чувствительность анализа. В частности, реагенты, включающие в себя вспомогательные вещества, могут предоставляться в виде сухих порошков, обычно лиофилизированных, которые можно растворить с получением раствора реагента, имеющего подходящую концентрацию.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
PD-1 СОБАК и PD-L1
Идентификация и клонирование PD-1 собак:
Нуклеиновую кислоту, кодирующую полноразмерный PD-1 собак (cPD-1), идентифицируют посредством поиска в базе данных банка генов NCBI (номер доступа XM_543338.4, SEQ ID NO: 1). Транслируемую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 (номер доступа XP-543338.3), которая соответствует предполагаемому собачьему белку PD-1, также идентифицируют путем поиска в белковой базе данных банка генов (NCBI) с последующим выравниванием идентифицированной аминокислотной последовательности с аминокислотными последовательностями мышиного, кошачьего и человеческого PD-1. Синтезируют последовательность ДНК, соответствующую полноразмерному гену PD-1 собак и оптимизированную по кодонам для клеток СНО, после чего ее клонируют в плазмиде, обозначаемой p96793. Сравнение последовательности ДНК и белковой последовательности предполагаемого PD-1 собак с известными последовательностями ДНК и белковыми последовательностями PD-1 позволяет идентифицировать последовательности ДНК, кодирующие внеклеточный домен (ECD) PD-1 собак (SEQ ID NO: 3), и аминокислотную последовательность ECD PD-1 собак (SEQ ID NO: 4).
Синтезируют последовательность ДНК, кодирующую ECD PD-1 собак, наряду с линкером GT и 8 остатками гистидина, и затем клонируют ее в плазмиде, обозначаемой LPD2726. Нуклеотидную последовательность (SEQ ID NO: 5), соответствующую ECD PD-1 собак, содержащему линкер GT и Fc-участок гена Fc человеческого IgG1, синтезируют с помощью химических способов и клонируют в плазмиде, обозначаемой LPD2727. ECD PD-1 собак и Fc-участок человеческого IgG1 содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
Идентификация и клонирование собачьего PD-L1:
Нуклеиновую кислоту, кодирующую полноразмерный собачий PD-L1, идентифицируют посредством поиска в базе данных банка генов NCBI (номер доступа XM_541302.4, SEQ ID NO: 7). Транслируемую аминокислотную последовательность (номер доступа XP-541302.4; SEQ ID NO: 8), которая соответствует предполагаемому собачьему белку PD-L1, идентифицируют путем поиска в белковой базе данных банка генов (NCBI) с последующим выравниванием идентифицированной аминокислотной последовательности с известными мышиными и человеческими последовательностями PD-L1.
Сравнение ДНК, кодирующей собачий PD-L1, с известными последовательностями PD-L1 позволяет идентифицировать последовательность ДНК, соответствующую домену ECD собачьего PD-L1 (SEQ ID NO: 9; кодон-оптимизированная для клеток СНО). Предсказанная аминокислотная последовательность ECD собачьего PD-L1 описана в SEQ ID NO: 10. Синтезируют ДНК, кодирующую ECD PD-L1, наряду с линкером GT и 8 остатками гистидина, и затем клонируют ее в плазмиде, обозначаемой LPD2695.
Последовательность ДНК, кодирующую аминокислотную последовательность ECD собачьего PD-L1, содержащую линкер GT и Fc-участок человеческого IgG1 (SEQ ID NO: 11), синтезируют с помощью химических способов и клонируют в плазмиде, обозначаемой LPD2697. ECD собачьего PD-L1 плюс линкер GT и Fc-участок человеческого IgG1 содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12. В таблице 4 приведено описание упомянутых выше плазмид экспрессии.
Таблица 4 Плазмиды, содержащие ДНК, кодирующую PD-1 или PD-L1 |
|
НАЗВАНИЕ ПЛАЗМИДЫ | ЭКСПРЕССИРУЕМЫЙ ГЕН |
P96793 | PD-1 собак |
LPD2726 | ECD PD-1 собак-8HIS |
LPD2727 | ECD PD-1 собак/Fc человеческого IgG1 |
LPD2695 | ECD собачьего PD-L1-8HIS |
LPD2697 | ECD собачьего PD-L1/Fc человеческого IgG1 |
Экспрессия белков PD-1 и PD-L1:
Экспрессионные плазмиды, кодирующие белки PD-1ECD-HIS, PD-1ECD-Fc, PDL-1ECD-HIS и PD-L1ECD-Fc, трансфицируют в клетки НЕК 293, после чего белки выделяют из супернатанта трансфицированных клеток методом хроматографии на колонке, содержащей белок A в случае Fc-гибридных белков, или никель (Ni) в случае HIS-меченых белков. Очищенные белки используют для ELISA или анализов связывания, описанных ниже. Экспрессированные белки анализируют методом SDS-PAGE.
Последовательность ДНК полноразмерного PD-1 собак: сигнальная последовательность подчеркнута и выделена жирным шрифтом
В SEQ ID NO: 1 сигнальная последовательность отсутствует; в SEQ ID NO: 105 сигнальная последовательность присутствует.
atggggagccggcgggggccctggccgctcgtctgggccgtgctgcagctgggctggtggccaggatggctcctagactcccctgacaggccctggagcccgctcaccttctccccggcgcagctcacggtgcaggagggagagaacgccacgttcacctgcagcctggccgacatccccgacagcttcgtgctcaactggtaccgcctgagcccccgcaaccagacggacaagctggccgccttccaggaggaccgcatcgagccgggccgggacaggcgcttccgcgtcatgcggctgcccaacgggcgggacttccacatgagcatcgtcgctgcgcgcctcaacgacagcggcatctacctgtgcggggccatctacctgccccccaacacacagatcaacgagagtccccgcgcagagctctccgtgacggagagaaccctggagccccccacacagagccccagccccccacccagactcagcggccagttgcaggggctggtcatcggcgtcacgagcgtgctggtgggtgtcctgctactgctgctgctgacctgggtcctggccgctgtcttccccagggccacccgaggtgcctgtgtgtgcgggagcgaggacgagcctctgaaggagggccccgatgcagcgcccgtcttcaccctggactacggggagctggacttccagtggcgagagaagacgccggagcccccggcgccctgtgccccggagcagaccgagtatgccaccatcgtcttcccgggcaggccggcgtccccgggccgcagggcctcggccagcagcctgcagggagcccagcctccgagccccgaggacggacccggcctgtggcccctctga
Аминокислотная последовательность полноразмерного PD-1 собак: сигнальная последовательность подчеркнута и выделена жирным шрифтом
В SEQ ID NO: 2 сигнальная последовательность отсутствует; в SEQ ID NO: 106 сигнальная последовательность присутствует.
MGSRRGPWPLVWAVLQLGWWPGWLLDSPDRPWSPLTFSPAQLTVQEGENATFTCSLADIPDSFVLNWYRLSPRNQTDKLAAFQEDRIEPGRDRRFRVMRLPNGRDFHMSIVAARLNDSGIYLCGAIYLPPNTQINESPRAELSVTERTLEPPTQSPSPPPRLSGQLQGLVIGVTSVLVGVLLLLLLTWVLAAVFPRATRGACVCGSEDEPLKEGPDAAPVFTLDYGELDFQWREKTPEPPAPCAPEQTEYATIVFPGRPASPGRRASASSLQGAQPPSPEDGPGLWPL
Последовательность ДНК внеклеточного домена сбачьего PD-1: SEQ ID NO: 3 (кодон-оптимизированная для экспрессии в клетках СНО)
ctggattcccccgacagaccctggagccctctcaccttctcccctgcccagctgaccgtccaggaaggcgagaatgccaccttcacctgcagcctcgccgacatccccgacagcttcgtgctgaactggtacagactgagccccaggaaccagaccgacaagctggccgctttccaggaggacaggatcgaacccggcagggacaggaggtttagggtcatgaggctgcccaacggcagggacttccacatgtccatcgtggccgccagactgaacgactccggcatctacctgtgcggcgctatctacctgccccccaacacccagatcaacgagagccccagggccgaactgagcgtgacagagagaaccctggaacctcccacccagagcccttcccctcctcctagactgagcggacagctgcagggcctggtg
Внеклеточный домен PD-1 собак: SEQ ID NO: 4:
LDSPDRPWSPLTFSPAQLTVQEGENATFTCSLADIPDSFVLNWYRLSPRNQTDKLAAFQEDRIEPGRDRRFRVMRLPNGRDFHMSIVAARLNDSGIYLCGAIYLPPNTQINESPRAELSVTERTLEPPTQSPSPPPRLSGQLQGLV
Последовательность ДНК внеклеточного домена сбачьего PD-1-Fc человеческого IgG1: SEQ ID NO: 5 (кодон-оптимизированная для экспрессии в клетках НЕК-293)
ctggattcccccgacagaccctggagccctctcaccttctcccctgcccagctgaccgtccaggaaggcgagaatgccaccttcacctgcagcctcgccgacatccccgacagcttcgtgctgaactggtacagactgagccccaggaaccagaccgacaagctggccgctttccaggaggacaggatcgaacccggcagggacaggaggtttagggtcatgaggctgcccaacggcagggacttccacatgtccatcgtggccgccagactgaacgactccggcatctacctgtgcggcgctatctacctgccccccaacacccagatcaacgagagccccagggccgaactgagcgtgacagagagaaccctggaacctcccacccagagcccttcccctcctcctagactgagcggacagctgcagggcctggtgggtaccgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga
Гибридный белок, содержащий внеклеточный домен PD-1 собак и Fc человеческого IgG1: сигнальная последовательность подчеркнута и выделена жирным шрифтом:
В SEQ ID NO: 6 сигнальная последовательность отсутствует; в SEQ ID NO: 113 сигнальная последовательность присутствует.
MNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQALDSPDRPWSPLTFSPAQLTVQEGENATFTCSLADIPDSFVLNWYRLSPRNQTDKLAAFQEDRIEPGRDRRFRVMRLPNGRDFHMSIVAARLNDSGIYLCGAIYLPPNTQINESPRAELSVTERTLEPPTQSPSPPPRLSGQLQGLVGTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Последовательность ДНК полноразмерного собачьего PD-L1: сигнальная последовательность подчеркнута и выделена жирным шрифтом
В SEQ ID NO: 7 сигнальная последовательность отсутствует; в SEQ ID NO: 107 сигнальная последовательность присутствует.
atgagaatgtttagtgtctttacattcatggcctactgccatttgctaaaagcatttacgatcacagtttctaaggacctgtatgtggtagagtatggtggcaatgtgacaatggaatgcaaattcccggtggaaaaacagttaaacttgtttgcactaatcgtctactgggaaatggaggataaaaaaattatacaatttgtgaatggaaaggaagacctgaaagttcagcacagcagctacagccagagggctcagctattgaaggaccagctcttcttggggaaggctgcgcttcagatcacagatgtgagattgcaggatgcaggggtttactgctgcttgatcggctatggcggtgctgactacaagcggattactttgaaagttcatgccccgtaccgcaacatcagccaaagaatttctgtggatcctgtcacctctgaacatgaactaatgtgtcaggctgagggttaccctgaggctgaagtcatctggacaagcagtgaccaccgagtcctgagtggcaaaaccaccatcactaattccaatagggaagagaagcttttcaatgtgaccagcacgctgaacatcaatgcaacagctaatgagattttctactgcacttttcaaagatcaggtcctgaggaaaacaatactgccgagttggtcatcccagaacgactgcccgttccagcaagtgagaggactcatttcatgattctgggacctttcctgttgcttcttggtgtagtcctggcagtcactttctgtctaaaaaaacatgggagaatgatggatgtggaaaaatgttgcacccgagataggaactcaaagaaacgaaatgatatacaatttgaagagacataa
Полноразмерный собачий PD-L1: сигнальная последовательность подчеркнута и выделена жирным шрифтом
В SEQ ID NO: 8 сигнальная последовательность отсутствует; в SEQ ID NO: 108 сигнальная последовательность присутствует.
MRMFSVFTFMAYCHLLKAFTITVSKDLYVVEYGGNVTMECKFPVEKQLNLFALIVYWEMEDKKIIQFVNGKEDLKVQHSSYSQRAQLLKDQLFLGKAALQITDVRLQDAGVYCCLIGYGGADYKRITLKVHAPYRNISQRISVDPVTSEHELMCQAEGYPEAEVIWTSSDHRVLSGKTTITNSNREEKLFNVTSTLNINATANEIFYCTFQRSGPEENNTAELVIPERLPVPASERTHFMILGPFLLLLGVVLAVTFCLKKHGRMMDVEKCCTRDRNSKKRNDIQFEET
Последовательность ДНК внеклеточного домена собачьего PD-L1: SEQ ID NO: 9 (кодон-оптимизированная для экспрессии в клетках СНО)
tttaccatcaccgtgtccaaggacctgtacgtggtcgagtacggcggcaatgtgaccatggagtgcaagttccccgtggagaagcagctgaacctgttcgccctcatcgtgtactgggagatggaggacaagaagatcatccagttcgtgaacggcaaggaggacctgaaggtgcagcactccagctactcccagagagcccagctgctgaaggaccagctgttcctgggcaaggccgccctgcagatcaccgacgtgagactgcaggacgccggcgtgtattgctgcctgatcggctacggaggcgccgactacaagaggatcaccctgaaggtgcatgcaccctacaggaacatcagccagaggatcagcgtcgatcccgtgaccagcgagcacgagctgatgtgccaagccgagggctatcccgaggccgaagtgatctggaccagcagcgaccacagggtcctgagcggcaagaccaccatcaccaacagcaacagggaggagaagctgttcaacgtgaccagcaccctcaacatcaacgccaccgccaacgagatcttctactgcaccttccagaggagcggccccgaagagaacaacaccgccgagctggtgatccccgagagactgcctgtgcctgccagcgagaggacccac
Белковая последовательность внеклеточного домена собачьего PD-L1: SEQ ID NO: 10
FTITVSKDLYVVEYGGNVTMECKFPVEKQLNLFALIVYWEMEDKKIIQFVNGKEDLKVQHSSYSQRAQLLKDQLFLGKAALQITDVRLQDAGVYCCLIGYGGADYKRITLKVHAPYRNISQRISVDPVTSEHELMCQAEGYPEAEVIWTSSDHRVLSGKTTITNSNREEKLFNVTSTLNINATANEIFYCTFQRSGPEENNTAELVIPERLPVPASERTH
Последовательность ДНК внеклеточного домена собачьего PD-L1-Fc человеческого IgG1: SEQ ID NO: 11 (кодон-оптимизированная для экспрессии в клетках НЕК-293)
tttaccatcaccgtgtccaaggacctgtacgtggtcgagtacggcggcaatgtgaccatggagtgcaagttccccgtggagaagcagctgaacctgttcgccctcatcgtgtactgggagatggaggacaagaagatcatccagttcgtgaacggcaaggaggacctgaaggtgcagcactccagctactcccagagagcccagctgctgaaggaccagctgttcctgggcaaggccgccctgcagatcaccgacgtgagactgcaggacgccggcgtgtattgctgcctgatcggctacggaggcgccgactacaagaggatcaccctgaaggtgcatgcaccctacaggaacatcagccagaggatcagcgtcgatcccgtgaccagcgagcacgagctgatgtgccaagccgagggctatcccgaggccgaagtgatctggaccagcagcgaccacagggtcctgagcggcaagaccaccatcaccaacagcaacagggaggagaagctgttcaacgtgaccagcaccctcaacatcaacgccaccgccaacgagatcttctactgcaccttccagaggagcggccccgaagagaacaacaccgccgagctggtgatccccgagagactgcctgtgcctgccagcgagaggacccacggtaccgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga
Гибридный белок, содержащий внеклеточный домен собачьего PD-L1 и Fc человеческого IgG1: SEQ ID NO: 12
FTITVSKDLYVVEYGGNVTMECKFPVEKQLNLFALIVYWEMEDKKIIQFVNGKEDLKVQHSSYSQRAQLLKDQLFLGKAALQITDVRLQDAGVYCCLIGYGGADYKRITLKVHAPYRNISQRISVDPVTSEHELMCQAEGYPEAEVIWTSSDHRVLSGKTTITNSNREEKLFNVTSTLNINATANEIFYCTFQRSGPEENNTAELVIPERLPVPASERTHGTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ПРИМЕР 2
АНТИТЕЛА к PD-1 собак
Получение моноклональных антител против собачьего PD1:
В общей сложности трех мышей Balb/c иммунизируют несколько раз (10 мкг каждый раз) в течение 17 дней. В качестве иммунизирующего антигена используют гибридный белок ECD PD-1 собак-Fc. После иммунизации собирают сыворотку от каждой мыши и анализируют ее на реакционноспособность в отношении HIS-меченного белка ECD PD-1 собак. Клетки селезенки мыши с самым высоким уровнем титра сыворотки против PD-1 ECD-HIS гибридизуют с миеломной клеточной линией P3X63Ag8.653. Примерно через 2 недели после гибридизации супернатант предполагаемых гибридомных клеток анализируют методом ELISA на реакционноспособность в отношении меченного белка PD-1 ECD-HIS. Гибридомы, продуцирующие интенсивные положительные сигналы в анализе ELISA, субклонируют методом серийных разведений и повторно анализируют на реакционноспособность в отношении меченного белка PD-1 собак ECD-HIS.
Подтверждение реакционноспособности моноклональных мышиных антител в отношении PD-1 собак:
Реакционную способность антител, секретируемых гибридомами в отношении ECD PD-1 собак подтверждают методом ELISA. Гибридомные клетки культивируют с использованием биореакторов CELLine (Integra-biosciences) в течение 10-30 дней. Вначале клетки культивируют в среде DMEM, содержащей 4 мМ L-глутамин и 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) со сверхнизким содержанием IgG, Gibco. Гибридомные клетки высевают в клеточные камеры биореактора CELLine при плотности клеток примерно 2×106 клеток/мл в 15 мл той же среды с концентрацией FBS, повышенной до 20%. Внешнюю камеру заполняют 1 л питательной среды (DMEM, содержащая 4 мМ L-глутамин и 2% стандартной FBS). Клетки гибридомы в клеточной камере выращивают до плотности примерно 2,5×107 клеток/мл в течение 3-7 дней. Затем из клеточной камеры собирают 10 мл суспензии клеток и заменяют свежей средой, чтобы обеспечить новый рост клеток и последующий сбор. Данную процедуру повторяют, по мере необходимости, нужное число раз чтобы получить достаточное количество mAb от каждого гибридомного клона. Собранные клеточные суспензии центрифугируют и супернатанты фильтруют через фильтрующие мембраны 0,2 мкм. Чтобы выделить антитела, супернатант каждого клона очищают с использованием быстропроточной колонки объемом 5 мл, содержащей сефарозу 4-белок G (GE Healthcare), с гравитационным течением. После промывания буфером трис-ЭДТА (ТЕ), рН 8,0, связанные антитела элюируют буфером, содержащим 0,1М глицин, рН 2,7, после чего рН нейтрализуют с помощью 1М трис, рН 8,0. Антитела концентрируют и буфер заменяют на забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) с использованием центрифужных фильтров Centriprep YM-10,10 кДа NMWL (Millipore). Концентрацию антител количественно определяют методом спектрофотометрии.
Очищенные mAb к PD-1 собак тестируют на реакционноспособность в отношении HIS-меченного домена ECD PD-1 собак методом ELISA следующим образом: HIS-меченный белок ECD PD-1 собак разводят до 10 мкг/мл буфером для нанесения покрытия (карбонат/бикарбонатный, рН 9,0) и вносят по 100 мкл/лунку в 96-луночные плоскодонные планшеты ELISA (Nunc). Планшеты инкубируют при 4°С в течение ночи. Затем планшеты трижды промывают фосфатно-буферным раствором, содержащим 0,05% Tween-20 (PBST). Затем в каждую лунку добавляют 200 мкл блокирующего буфера (5% обезжиренное молоко в PBST) и планшеты инкубировали при 37°С в течение 60 минут. Затем планшеты промывают три раза PBST. В первые лунки соответствующих столбцов добавляют 100 мкл тестируемых mAb, разведенных блокирующим буфером. Тестируемые mAb разводят в два раза в соответствующих положениях планшета. После инкубации при температуре 37°С в течение 60 минут планшеты промывают PBST три раза. Затем в планшеты добавляют 100 мкл на лунку пероксидазы хрена, конъюгированной с козьим антителом против мышиного IgG (KPL), в разведении 1:2000, и инкубируют при 37°С в течение 60 минут. Планшеты промывают три раза PBST и добавляют 100 мкл/лунку 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМВ), используемого в качестве субстрата (KPL). Цветной реакции дают развиваться в течение 5-20 минут при 37°C и затем измеряют оптическую плотность при 650 нм.
Клетки СНО, экспрессирующие собачий белок PD-1:
Ген полноразмерного PD-1 собак клонируют в плазмиде p96793. В данной плазмиде экспрессию белка PD-1 регулирует промотор HCMV. Клетки CHO DXB11 (dhfr-) поддерживают в среде MEM-альфа (Gibco), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. Трансфекцию клеток СНО плазмидой p96793 проводят в колбах объемом 75 см2, содержащих примерно 6×106 клеток, путем опосредованной липосомами доставки генов с использованием липофектамина (Invitrogen). Через 48 часов клетки пересаживают в среду МЕМ-альфа, не содержащую нуклеозидов, дополненную 10% FBS и 400 мкг/мл гигромицина В (селективная среда). Клонирование методом серийных разведений проводят на пуле dhfr+, устойчивых к гигромицину клеток. Клоны тестируют на экспрессию PD-1 собак путем анализа иммунофлуоресценции. Коротко говоря, монослои клеток фиксируют в 96-луночных планшетах 80% ацетоном. Затем фиксированные и высушенные клеточные монослои инкубируют в течение 1 часа с поликлональным козьим антителом против человеческого PD-1 (R&D Systems). Планшеты промывают PBS и затем инкубируют в течение 1 часа с меченным флуоресцеином кроличьим антителом против козьего IgG (KPL). Планшеты промывали PBS. Клоны, генерирующие флуоресценцию, культивируют и создают запасы клеток.
Реакционная способность мышиных mAb в отношении собачьих белков PD-1, экспрессируемых на клетках СНО:
Реакционную способность мышиных mAb к PD-1 собак в отношении PD-1 собак на клетках СНО определяют с помощью клеточного анализа, используя клетки СНО, которые экспрессируют PD-1. Коротко говоря, клетки СНО, экспрессирующие PD-1 собак, культивируют до 80-100% слияния в 50 мкл среды (DMEM/HAM's F12, 10% FBS). Затем добавляют 50 мкл среды, содержащей разные концентрации очищенных mAb, и инкубируют в течение 1 часа при 37°С. После трех промываний PBS-Tween добавляют 100 мкл раствора козьего антитела против мышиных иммуноглобулинов, конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP), разведенного 1:1000 культуральной средой, и инкубируют в течение одного часа при 37°С. Промывают еще три раза PBS-Tween и затем связанные mAb визуализируют с помощью субстрата пероксидазы (ТМВ). Увеличение поглощения света, связанное с активностью пероксидазы, измеряют при 450 нм с помощью ридера для микропланшетов.
Анализ связывания мышиных mAb к PD-1 собак и канинизированных мышиных mAb к PD-1 собак с собачьим PD-1
Примерно 70 резонансных единиц (RU) собачьего антигена PD-1 иммобилизуют непосредственно путем аминного сочетания. Измерение сродства проводят методом поверхностного плазмонного резонанса в отсутствии меток (например, Biacore® T200) с временем ассоциации 300 секунд, временем диссоциации 1200 секунд, при концентрациях 50, 100, 200 (×2) 400 и 800 наномолей (нмоль). Используют соответствующую модель связывания 1:1. Антиген (PD-1 собак) иммобилизуют на сенсорном чипе путем аминного сочетания и затем четыре антитела, указанные ниже в таблице 5, используемые в качестве анализируемых веществ, пропускают над поверхностью, содержащей антиген. Результаты демонстрируют, что антитела согласно настоящему изобретению к PD-1 собак обладают высоким сродством к собачьему антигену PD-1, которое характеризуется константой диссоциации (Kd) в наномолярном и даже субнаномолярном диапазоне. Кроме того, мышиное моноклональное антитело к PD-1 собак и соответствующее канинизированное мышиное моноклональное антитело к PD-1 собак из того же клона дают поразительно сходные значения Kd (см. приведенную ниже таблицу 5).
Таблица 5 Определение константы связывания |
|||||
Антитело | kon (k1) M-1с-1 |
koff (k-1) с-1 |
Kd M |
Chi2 (RU2) |
Rmax (RU) |
Мышиное 2H9 | 2,3×104 | ≤5×10-6# | ≤2,0×10-10# | 0,19 | 25,6 |
Канинизиро-ванное 2H9 | 1,0×104 | 5,9×10-6 | 5,9×10-10 | 0,10 | 27,7 |
Мышиное 3B6 | 1,8×104 | 3,4×10-5 | 2,0×10-9 | 0,13 | 48,7 |
Канинизиро-ванное 3B6 | 1,6×104 | 4,7×10-5 | 2,9×10-9 | 0,07 | 49,9 |
#Скорость диссоциации ниже предела чувствительности используемого прибора. |
Блокада лиганда мышиными mAb к PD-1 собак:
Клеточный анализ ELISA (CELISA), проводимый на клеточной линии СНО, экспрессирующей PD-1 собак, используют для идентификации мышиных mAb, способных взаимодействовать с собачьим PD-1 (cPD-1). Блокаду лиганда подтверждают с помощью указанного анализа, используя биотинилированный белок cPD-L1/Fc. Коротко говоря, клетки cPD-1 CHO высевают в 96-луночные планшеты при плотности 4×104 клеток на лунку и инкубируют при 37°С в течение 18-24 часов, до достижения 95-100% слияния. Среду для культивирования клеток отсасывают и планшеты промывали 3 раза PBS+0,05% Tween20 и 1× средой CHO. Готовят трехкратные серийные разведения mAb против cPD1 в среде CHO, начиная с 30 мкг/мл, и каждое разведение антитела вносят в планшет в объеме 50 мкл/лунку. Инкубацию проводили при 37°C, 5% CO2, непрерывно встряхивая, в течение 30 мин. Добавляют 50 мкл/лунку cPD-L1-Fc-биотина (2 мкг/мл в исходной среде CHO) и инкубации при 37°C, 5% CO2, продолжая встряхивать, в течение 45 мин. Планшеты 6 раз промывают PBS+0,05% Tween 20. Добавляют 100 мкл/лунку стрептавидин-HRP (1:2000) в среде CHO и инкубируют в течение 30-60 мин при 37°C, 5% CO2. Планшеты промывают 5 раз PBS+0,05% Tween 20 и затем добавляют 100 мкл/лунку ТМВ, развивающего окраску субстрата. Развитие окрашивания останавливают путем добавления 50 мкл/лунку 1М фосфорной кислоты. Измеряют оптическую плотность (OD) при A450-A620 с помощью планшет-ридера ELISA.
Реакционная способность мышиных mAb в отношении PD-1, экспрессированного на РВМС, полученных от здоровых и больных раком собак:
РВМС получают из образцов крови, обработанных EDTA, полученных от здоровых и больных раком собак, путем разделения на фиколле. РВМС, ресуспендированные в буфере FACS (PBS, 1% FBS и 0,1% азида натрия), добавляют в концентрации 2,5×105 клеток на лунку и инкубируют с тестируемыми моноклональными антителами (mAb) в разных концентрациях. Клетки инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре и затем промывают два раза. После этого клетки ресуспендируют и инкубируют с ослиным антителом против мышиных IgG (цепи H+L), конъюгированным с Alexa-488, в течение 30 мин при комнатной температуре и затем промывают два раза. Затем клетки инкубируют с PB- и PE-конъюгированными антителами против собачьих CD4 и CD8 в течение 30 мин и промывают. Промытые клетки ресуспендируют в буфере FACS и анализируют с помощью проточной цитометрии, чтобы определить процент Т-клеток CD4 или CD8, связывающихся с моноклональными антителами против PD-1. В качестве контролей используют клетки, инкубированные только со вторичными антителами, или с mAb, обладающими другой специфичностью, но относящимися к тому же изотипу.
Высвобождение цитокинов из РВМС, полученных от здоровых и больных раком собак:
РВМС получают из образцов крови, обработанных EDTA, полученных от здоровых и больных раком собак, путем разделения на фиколле. Клетки промывают 3 раза, ресуспендируют в полной среде для культивирования тканей при концентрации 2,5×105 клеток на лунку и вносят в 96-луночные планшеты с тройными повторами. Клетки активируют конканавалином А, 1 мкг/мл. Тестируемые антитела добавляют в разных концентрациях и культуры инкубируют в течение 96 часов. В качестве контролей используют клетки, инкубированные с conA в отсутствии антитела или с conA и антителом, обладающим другой специфичностью, но относящимся к тому же изотипу. После культивирования в течение 96 часов супернатанты собирают и анализируют на высвобождение IFN-гамма, используя коммерческий набор для определения собачьего IFN-гамма методом ELISA (R&D Systems).
Клонирование и идентификация последовательностей ДНК, соответствующих вариабельным участкам мышиных mAb:
ДНК-последовательность мышиных цепей VH и VL и ДНК-последовательности, кодирующие их CDR, идентифицируют после выделения мРНК из каждой гибридомы с помощью стандартных методов молекулярной биологии. SEQ ID NO предсказанных аминокислотных последовательностей CDR, полученных из данных гибридом перечислены ниже:
Следует отметить, что существуют значительная степень гомологии между аминокислотными последовательностями CDR каждого из семи мышиных антител к PD-1 собак, примеры которых приведены ниже.
Аминокислотные последовательности CDR
Канонические структуры (классы) CDR VH-цепи:
Канонические структуры (классы) CDR VL-цепи:
ПРИМЕР 3
МУТАНТНЫЕ СОБАЧЬИ АНТИТЕЛА IgG-B, СПЕЦИФИЧНЫЕ К PD-1
Существуют четыре известных подтипа тяжелой цепи IgG собаки, обозначаемые IgG-А, IgG-B, IgG-C и IgG-D. Два известных подтипа легкой цепи называют лямбда и каппа. Однако помимо связывания и способности активировать собачьи иммунные клетки, собачье или канинизированное антитело против PD-1 в идеале должно обладать следующими двумя характеристиками:
1. отсутствие эффекторных функций, таких как антитело-зависимая цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), и
2. способность легко подвергаться очистке в крупных масштабах с помощью стандартных промышленных технологий, таких, как хроматография с использованием белка A.
Ни один из встречающихся в природе изотипов собачьего IgG не удовлетворяет обоим критериям. Например, IgG-В можно очистить с использованием белка A, но он характеризуется высоким уровнем активности ADCC. IgG-C также обладает значительной активностью ADCC. IgG-А, наоборот, слабо связывается с белком А, но проявляет нежелательную активность ADCC. Кроме того, ни IgG-С, ни IgG-D нельзя очистить на колонках с белком А, хотя IgG-D не проявляет активности ADCC. Настоящее изобретение позволяет преодолеть данную проблему путем предоставления мутантных собачьих антител IgG-B, специфичных к PD-1; такие антитела не обладают эффекторными функциями, такими как ADCC, и могут легко подвергаться очистке стандартным методом промышленной хроматографии с использованием белка A. Конкретные модификации показаны на фигуре 8.
Описанные варианты IgG-B с пониженными эффекторными функциями включают в себя первый вариант IgG-B, который получают путем замены каждого из остатка лизина (D 277) и остатка аспарагина (N 325) на остаток аланина [cIgGB(-)ADCC], второй вариант, который получают путем замены шарнирного участка IgG-B на шарнирный участок IgG-D [cIgGB(+)D-шарнир], третий вариант, который получают путем замены шарнирного участка IgG-B на шарнирный участок IgG-A [cIgGB(+)A-шарнир]. Кроме того, второй и третий варианты также содержат замену тех же остатков лизина и аспарагина, что и в первом варианте, на остаток аланина. Нумерация остатков лизина и аспарагина, заменяемых в данном изобретении, соответствует схеме нумерации, описанной для тяжелых цепей собачьих IgG в Tang et al., [Vet Immunol and Immunopathol, 80:259-270 (2001)].
Собачий IgGB дикого типа
sasttapsvfplapscgstsgstvalaclvsgyfpepvtvswnsgsltsgvhtfpsvlqssglyslssmvtvpssrwpsetftcnvahpasktkvdkpvpkrengrvprppdcpkcpapemlggpsvfifppkpkdtlliartpevtcvvvdldpedpevqiswfvdgkqmqtaktqpreeqfngtyrvvsvlpighqdwlkgkqftckvnnkalpspiertiskargqahqpsvyvlppsreelskntvsltclikdffppdidvewqsngqqepeskyrttppqldedgsyflysklsvdksrwqrgdtficavmhealhnhytqeslshspgkSEQ ID NO:39
Собачий IgGB(+)A-шарнир
sasttapsvfplapscgstsgstvalaclvsgyfpepvtvswnsgsltsgvhtfpsvlqssglyslssmvtvpssrwpsetftcnvahpasktkvdkpvfnecrctdtppcpapemlggpsvfifppkpkatlliartpevtcvvvdldpedpevqiswfvdgkqmqtaktqpreeqfagtyrvvsvlpighqdwlkgkqftckvnnkalpspiertiskargqahqpsvyvlppsreelskntvsltclikdffppdidvewqsngqqepeskyrttppqldedgsyflysklsvdksrwqrgdtficavmhealhnhytqeslshspgkSEQ ID NO:40
Собачий IgGB(+)D-шарнир
sasttapsvfplapscgstsgstvalaclvsgyfpepvtvswnsgsltsgvhtfpsvlqssglyslssmvtvpssrwpsetftcnvahpasktkvdkpvpkestckcispcpapemlggpsvfifppkpkatlliartpevtcvvvdldpedpevqiswfvdgkqmqtaktqpreeqfagtyrvvsvlpighqdwlkgkqftckvnnkalpspiertiskargqahqpsvyvlppsreelskntvsltclikdffppdidvewqsngqqepeskyrttppqldedgsyflysklsvdksrwqrgdtficavmhealhnhytqeslshspgkSEQ ID NO: 41
Собачий IgGB(-)ADCC
sasttapsvfplapscgstsgstvalaclvsgyfpepvtvswnsgsltsgvhtfpsvlqssglyslssmvtvpssrwpsetftcnvahpasktkvdkpvpkrengrvprppdcpkcpapemlggpsvfifppkpkatlliartpevtcvvvdldpedpevqiswfvdgkqmqtaktqpreeqfagtyrvvsvlpighqdwlkgkqftckvnnkalpspiertiskargqahqpsvyvlppsreelskntvsltclikdffppdidvewqsngqqepeskyrttppqldedgsyflysklsvdksrwqrgdtficavmhealhnhytqeslshspgkSEQ ID NO: 42
ПРИМЕР 4
ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЯХ АНТИТЕЛ
(из приведенного выше ПРИМЕРА 2)
Лидерная последовательность подчеркнута; последовательности CDR выделены жирным шрифтом; а последовательность каркасного участка не подчеркнута и не выделена жирным шрифтом.
mAb 1B5: Вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 43)
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
cagatccagttggtacagtctggacctgaactgaagaagcctggagagacagtcaagatctcctgcaaggcttctgggtataccttcacaacctatggaatgagctgggtgaaacaggctccaggaaagggtttaaagtggatgggctggattaatatctactctggaatcccaacatatgctgatgacttcaagggacggtttgccttctctttggaaacctctgccagcactgcctatttgcagatcgacaacctcaaaaatgaggacacggctacatatttctgtgcaagatttgatggtcccgactactggggccaaggcaccactctcaccgtctcccca
mAb 1B5: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 44)
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTYGMSWVKQAPGKGLKWMGWINIYSGIPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQIDNLKNEDTATYFCARFDGPDYWGQGTTLTVSP
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Ile Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Pro
mAb 1B5: вариабельную участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 45)
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
gacattgtgatgacacagtctccatcctccctggctatgtcagtaggacagaaggtcactatgagctgcaagtccagtcagagccttttaaatagtgtcaatcaaaagaactatttggcctggtaccagcagaaaccaggacagtctcctaaagttctggtatactttgcatccactagggtatctggggtccctgatcgcttcataggcagtggatctgggacagatttcactcttaccatcaccagtgtgcaggctgaagacctgacaacttacctctgtcagcaatattttagcactcctctcacgttcggtgctgggaccaagctggaaataaaa
mAb 1B5: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 46)
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSVNQKNYLAWYQQKPGQSPKVLVYFASTRVSGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQAEDLTTYLCQQYFSTPLTFGAGTKLEIK
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Thr Thr Tyr Leu Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
mAb 2G9: вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 47)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgggattcagcaggatctttctcttcctcctgtcagtaactacaggtgtccactcccaggcttatctacagcagtctggggctgagctggtgaggcctggggcctcagtgaagatctcctgcaaggcttctggctacacatttaccagatacaatatgcactgggtaaagcagacacctagacagggcctggaatggattggaactatttatcccggatatggtgatacttcttacaatcagaaattcaagggcaaggccacactgactgtagacatatcctccagcacagcctacatgcagctcaccagcctgacatctgaggactctgcggtctatttctgttcaagggagtttgccgatgattaccccattcccccctttgactactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca
mAb 2G9: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 48)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MGFSRIFLFLLSVTTGVHSQAYLQQSGAELVRPGASVKISCKASGYTFTRYNMHWVKQTPRQGLEWIGTIYPGYGDTSYNQKFKGKATLTVDISSSTAYMQLTSLTSEDSAVYFCSREFADDYPIPPFDYWGQGTTLTVSS
Met Gly Phe Ser Arg Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Thr Gly Val His Ser Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Tyr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ser Arg Glu Phe Ala Asp Asp Tyr Pro Ile Pro Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
mAb 2G9: вариабельный участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 49)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgcttccagcagtgatgttttgatgacccaaactccactctccctgcctgtcagtcttggagatcaagcctccatctcttgtagatctagtcagaacattgtacatagtaatggaaacacctacttagaatggtacctgcagaaaccaggccagtctccaaagctcctgatctacaaagtttccaaccgattttctggggtcccagacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactcaagatcagcagagtggaggctgaggatctgggaatttattactgctttcaaggttcacatgttccgtacacgttcggaggggggaccaagctggaaataaaa
mAb 2G9: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 50)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
mAb 2H9: вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 51)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgaaattcagctgggtcatcttcttcctgatggcagtggttacaggggtcaattcagaggttcagctgcagcagtctgtggcagagcttgtgaggccaggggcctcagtcaagttgtcctgcacagcttctggcttcaacattaaaaacacctatatgcactggataaaacagaggcctgaacagggcctggagtggattggaaggattgctcctgcgaatgttgatactaaatatgccccgaagttccagggcaaggccactataactgcagacacatcctccaacacagcctacatgcagctcagcaccctgacatcggaggacactgccatctattactgtgtcctgatctactatgattacgacggggacatcgatgtctggggcacagggaccacggtcaccgtctcctca
mAb 2H9: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 52)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MKFSWVIFFLMAVVTGVNSEVQLQQSVAELVRPGASVKLSCTASGFNIKNTYMHWIKQRPEQGLEWIGRIAPANVDTKYAPKFQGKATITADTSSNTAYMQLSTLTSEDTAIYYCVLIYYDYDGDIDVWGTGTTVTVSS
Met Lys Phe Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Val Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr Tyr Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Ala Pro Ala Asn Val Asp Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Thr Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val Leu Ile Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Ile Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
mAb 2H9: вариабельный участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 53)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgagggtccttgctgagctcctggggctgctgctgttctgctttttaggtgtgagatgtgacatccagatgaaccagtctccatccagtctgtctgcatcccttggagacacaattaccatcacttgccatgccagtcagaacattaatgtttggttaagttggtaccagcagagaccaggaaatattcctaaactattgatctataaggcttctcacttacacacaggcgtcccatcaaggtttagtggcagtggatctggaacaggtttcacattaaccatcagcagcctgcagcctgaagacattgccacttactactgtcaacagggtcaaagttggccgctcacgttcggtgctgggaccaaactggagctgaaa
mAb 2H9: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 54)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MRVLAELLGLLLFCFLGVRCDIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNINVWLSWYQQRPGNIPKLLIYKASHLHTGVPSRFSGSGSGTGFTLTISSLQPEDIATYYCQQGQSWPLTFGAGTKLELK
Met Arg Val Leu Ala Glu Leu Leu Gly Leu Leu Leu Phe Cys Phe Leu Gly Val Arg Cys Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser His Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Trp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
mAb 3B6: вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 55)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgggttggctgtggaacttgctattcctgatggcagctgcccaaagtgcccaaacacagatccagttggtacagtctggacctgaactgaagaagcctggagagacagtcaagatctcctgcaaggcttctgggtataccttcacaacctatggaatgagctgggtgaaacaggctccaggaaagggtttaaagtggatgggctggattaatatctactctggaatcccaacatatgctgatgacttcaagggacgatttgccttctctttggaaacctctgccagcactgcctatttgcagatcgacaacctcaaaaatgaggacacggctacatatttctgtgcaagatttgatggtcccgactactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca
mAb 3B6: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 56)
MGWLWNLLFLMAAAQSAQTQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTYGMSWVKQAPGKGLKWMGWINIYSGIPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQIDNLKNEDTATYFCARFDGPDYWGQGTTLTVSS
Met Gly Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser Ala Gln Thr Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Ile Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
mAb 3B6: вариабельный участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 57)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atggaatcacagacccaggtcctcatgtttcttctgctctgggtatctggtgcctgtgcagacattgtgatgacacagtctccatcctccctggctgtgtcagtaggacggaaggtcactatgagctgcaagtccagtcagagccttttaaatagtgtcaatcaaaagaactatttggcctggtaccagcagaaaccaggacagtctcctaaagttctggtatactttgcatccgctagggtatctggggtccctgatcgcttcataggcagtggatctgggacagatttcactcttgccatcagcagtgtgcaggctgaagacctgacaacttacttctgtcagcaatattttagcactcctctcacgttcggtgctgggaccaagctggaactgaaa
mAb 3B6: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 58)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MESQTQVLMFLLLWVSGACADIVMTQSPSSLAVSVGRKVTMSCKSSQSLLNSVNQKNYLAWYQQKPGQSPKVLVYFASARVSGVPDRFIGSGSGTDFTLAISSVQAEDLTTYFCQQYFSTPLTFGAGTKLELK
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Phe Leu Leu Leu Trp Val Ser Gly Ala Cys Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly Arg Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Ala Arg Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Thr Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
mAb 4D12: вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 59)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgggttggctgtggaacttgctattcctgatggcagctgcccaaagtgcccaagcacagatccagttggtacagtctggacctgaactgaagaagcctggagagacagtcaagatctcctgcaaggcttctgggtataccttcacaacctatggaatgagctgggtgaaacaggcgccaggaaagggtttaaagtggatgggctggataaatatctactctggaatgccaacatatgctgatgacttcaagggacggtttgccttctctttggaaacctctgtcagcactgcctatttgcagatcaacaacctcaaaaatgaggacacggctacatatttctgtgcaagatttgatggtcccgactactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca
mAb 4D12: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 60)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MGWLWNLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTTYGMSWVKQAPGKGLKWMGWINIYSGMPTYADDFKGRFAFSLETSVSTAYLQINNLKNEDTATYFCARFDGPDYWGQGTTLTVSS
Met Gly Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser Ala Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Met Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
mAb 4D12: вариабельный участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 61)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atggaatcacagacccaggtcctcatgtttcttctgctctgggtatctggtgcctgtgcagacattgtgatgacacagtctccatcctccctggctatgtcagtaggacagaaggtcactatgagctgcaagtccagtcagagccttttaaatagtgtcaatcaaaagaactatttggcctggtaccagcagaaaccaggacagtctcctaaagttctggtatactttgcatccactaggatatctggggtccctgatcgcttcataggcagtggatctgggacagatttcactcttaccatcagcagtgtgcaggctgaagacctggcagattacttctgtcagcaatattttagcactcctctcacgttcggtgctgggaccaagctggagctgaaa
mAb 4D12: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 62)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MESQTQVLMFLLLWVSGACADIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSVNQKNYLAWYQQKPGQSPKVLVYFASTRISGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQYFSTPLTFGAGTKLELK
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Phe Leu Leu Leu Trp Val Ser Gly Ala Cys Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
mAb 5G5: вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO 63)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgaaattcagctgggtcatcttcttcctgatggcagtggttacaggggtcaattcagaggttcagctgcagcagtctgtggcagagcttgtgaggccaggggcctcagtcaagttgtcctgcacagtttctggcttcaacattaaaaacacctatatgcactgggtgaagcagaggcctgaacagggcctggagtggattggaagaattgatcctgcgaatgttaatactaaatatgccccgaagttccagggcaaggccactataactacagacacatcctccaacacagcctacatgcagctcagcagcctgacatcggaggacactgccatctattactgtgtcctgattttctatgattacgacggggacatcgatgtctggggcacagggaccaaggtcaccgtctcctca
mAb 5G5: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 64)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MKFSWVIFFLMAVVTGVNSEVQLQQSVAELVRPGASVKLSCTVSGFNIKNTYMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANVNTKYAPKFQGKATITTDTSSNTAYMQLSSLTSEDTAIYYCVLIFYDYDGDIDVWGTGTKVTVSS
Met Lys Phe Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Val Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Val Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val Leu Ile Phe Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Ile Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Ser Ser
mAb 5G5: вариабельный участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 65)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgagggtccttgctgagctcctggggctgctgctgttctgctttttaggtgtgagatgtgacatccagatgaaccagtctccatccagtctgtctgcatcccttggagacacaattaccatcacttgccatgccagtcagaacattaatgtttggttaagctggtaccagcagaaaccaggaaatattcctaaactattgatctataaggcttccaacttacacacaggcgtcccatcaaggtttagtggcagtggatctggaacagatttcacattaaccatcagcagcctgcagcctgaagacattgccacttactactgtcaacagggtcaaagttatccgctcacgttcggtgctgggaccaagctggagctgaaa
mAb 5G5: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 66)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MRVLAELLGLLLFCFLGVRCDIQMNQSPSSLSASLGDTITITCHASQNINVWLSWYQQKPGNIPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDIATYYCQQGQSYPLTFGAGTKLELK
Met Arg Val Leu Ala Glu Leu Leu Gly Leu Leu Leu Phe Cys Phe Leu Gly Val Arg Cys Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
mAb 7C9: вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 67)
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
caggtgcagctgaagcagtcaggacctggcctagtgcagccctcacagagcctgtccataacctgcacagtctctggtttctcattaactagctatggtgtacactgggttcgccagtctccaggaaagggtttaaagtggatgggctggattaatatctactctggaatcccaacatatgctgatgacttcaagggacggtttgccttctctttggaaacctctgccagcactgcctatttgcagatcgacaacctcaaaaatgaggacacggctacatatttctgtgcaagatttgatggtcccgactactggggccaaggcatcactctcactgtctccgca
mAb 7C9: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 68)
QVQLKQSGPGLVQPSQSLSITCTVSGFSLTSYGVHWVRQSPGKGLKWMGWINIYSGIPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQIDNLKNEDTATYFCARFDGPDYWGQGITLTVSA
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Ile Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Thr Leu Thr Val Ser Ala
mAb 7C9: вариабельный участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 69)
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
gacattgtgatgacacagtctccatcctccctggctatgtcagtaggacagaaggtcactatgagctgcaagtccagtcagagccttttaaatagtgtcaatcaaaagaactatttggcctggtaccagcagaaaccaggacagtctcctaaagttctggtatactttgcatccactagggtatctggggtccctgatcgcttcataggcagtggatctgggacagatttcactcttaccatcaccagtgtgcaggctgaagacctgacaacttacttctgtcagcaatattttagcactcctctcacgttcggtgctgggaccaagctggaactgaaa
mAb 7C9: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 70)
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSVNQKNYLAWYQQKPGQSPKVLVYFASTRVSGVPDRFIGSGSGTDFTLTITSVQAEDLTTYFCQQYFSTPLTFGAGTKLELK
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Thr Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
mAb 1E4: вариабельный участок тяжелой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 109)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgggattcagcaggatctttctcttcctcctgtcagtaactacaggtgtccactcccaggcttatctacagcagtctggggctgagctggtgaggcctggggcctcagtgaagatgtcctgcaaggcttttggctacacatttaccagttacaatatgcactgggtgaagcagacacctagacagggcctggaatggattggaaccatttatccaggagatggtgacgcttcctacaatcagaaattccaggacaaggccacactgactgttgacaaatcctccagcacagcctacatgcagctcagcagcctgacatctgaagactctgcggtctatttctgttcaagggagtttgccgatgcttaccccattcccccctttgactactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca
mAb 1E4: вариабельный участок тяжелой цепи, белок (SEQ ID NO: 110)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MGFSRIFLFLLSVTTGVHSQAYLQQSGAELVRPGASVKMSCKAFGYTFTSYNMHWVKQTPRQGLEWIGTIYPGDGDASYNQKFQDKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCSREFADAYPIPPFDYWGQGTTLTVSS
mAb 1E4: вариабельный участок легкой цепи, ДНК (SEQ ID NO: 111)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgattttctggattcctgcttccagtagtgatgttttgatgacccaaactccactctccctggttgtcagtcttggagatcaggcctccatctcttgcagatctagtcagagcattgtatatagtaatggaaacacctatttagaatggtacctgcaaaaaccaggccagtctccaaagctcctgatttacaaagtttccaaccgattttctggggtcccagacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactcaagatcagcagagtggaggctgaggatctgggagtttattactgctttcaaggttcacatgttccgtacacgttcggaggggggaccaagctggaaataaaa
mAb 1E4: вариабельный участок легкой цепи, белок (SEQ ID NO: 112)
Лидерная последовательность-FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4
MKLPVRLLVLIFWIPASSSDVLMTQTPLSLVVSLGDQASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK
ПРИМЕР 5
ЭПИТОПНОЕ КАРТИРОВАНИЕ АНТИТЕЛ к PD-1 собак
Введение
Взаимодействие антител с распознаваемыми ими белковыми антигенами осуществляется посредством связывания специфических аминокислот (паратопов) антитела с определенными аминокислотами (эпитопами) антигенов-мишеней. Эпитоп представляет собой антигенную детерминанту, способную вступать в специфическое взаимодействие с иммуноглобулином. Он состоит из группы аминокислот на поверхности антигена.
Представляющий интерес белок может содержать несколько эпитопов, которые распознаются разными антителами. Эпитопы, распознаваемые антителами, классифицируются как линейные или конформационные эпитопы. Линейные эпитопы образованы непрерывной цепочкой аминокислот, входящих в состав белка, тогда как конформационные эпитопы состоят из аминокислот, которые не являются смежными (например, находятся далеко друг от друга) в первичной аминокислотной последовательности, но сближаются в результате трехмерной укладки белка.
Картирование эпитопов представляет собой процесс идентификации аминокислотных последовательностей (т.е. эпитопов), которые распознаются антителами на антигенах-мишенях. Идентификация эпитопов, распознаваемых моноклональными антителами (mAb) на антигенах-мишенях, имеет важное значение. Например, она может способствовать разработке новых терапевтических средств, диагностических средств и вакцин. Картирование эпитопов также можно использовать для выбора оптимизированных терапевтических моноклональных антител и выяснения механизмов их действия. Информацию по эпитопам также можно использовать для идентификации уникальных эпитопов рака и определения защитных или патогенных эффектов вакцин.
Картирование эпитопов можно проводить с помощью поликлональных или моноклональных антител, используя разные методы для идентификации эпитопов, в зависимости от предполагаемой природы эпитопа (т.е. линейной или конформационной). Картирование линейных эпитопов является более простым и относительно легко выполняется. Для картирования линейных эпитопов коммерческие службы часто используют сканирование пептида. В данном случае путем химического синтеза получают множество перекрывающихся коротких пептидных последовательностей белка-мишени и тестируют их на способность связывать представляющие интерес антитела. Данная стратегия является быстрой, относительно недорогой и характеризуется высокой пропускной способностью. С другой стороны, картирование прерывистого эпитопа является технически более сложным и требует более специализированных методов, таких как рентгеновская совместная кристаллография моноклонального антитела вместе с белком-мишенью, водород-дейтериевый (H/D) обмен, и/или масс-спектроскопия в сочетании с ферментативным расщеплением.
Картирование эпитопов PD-1 с использованием микрочипа ProImmune®:
Чтобы идентифицировать аминокислоты, которые образуют эпитопы для mAb против PD1, химически синтезируют в общей сложности 28 пептидов, которые содержат 15 аминокислот в длину и перекрываются по 10 аминокислотам. Такая библиотека перекрывающихся пептидов охватывает всю длину собачьего белка PD-1. Последовательности указанных пептидов приведены в таблице 6 ниже. Определение связывания пептид-антитело проводят путем присоединения образцов антитела к пептидному микрочипу ProArray Ultra®, с последующей инкубацией с вторичным антителом, содержащим флуоресцентную метку. Все пептиды синтезируют отдельно и затем присоединяют к рабочей поверхности ProArray Ultra® наряду с мышиными IgG ProImmune®, используемыми в качестве контроля. Данный оптимизированный способ гарантирует, что пептиды, присутствующие на чипе, будут точно имитировать свойства соответствующего участка белка, позволяет избежать физикохимических вариаций, присущих свободным пептидам, и получить совместимую, объединенную пептидную и белковую матричную платформу. Тестируемые анализируемые вещества (пептиды) распределяют на пластинах ProArray Ultra® в отдельных точках и затем соответствующие gal-файлы обеспечивают точное совпадение полученных параметров чипа с нанесенными анализируемыми веществами. Пластины ProArray Ultra® блокируют проверенным блокирующим буфером, чтобы уменьшить неспецифическое связывание mAb. После этого их инкубируют с образцами mAb и затем со специфическим флуоресцентно-меченным вторичным антителом. После нескольких стадий промывки чипы ProArray Ultra® сушат и сканируют с помощью системы для сканирования флуоресцентных микрочипов с высоким разрешением. После сканирования флуоресцентно-меченных пластин ProArray Ultra®, сканер регистрирует изображение, которое анализируют с помощью программного обеспечения для анализа изображений, позволяющего интерпретировать и количественно оценивать уровни интенсивности флуоресценции в каждом флуоресцентном пятне на сканируемой пластине микрочипа. Результаты данного эксперимента свидетельствуют о том, что некоторые пептиды PD-1 собак распознаются отдельными анализируемыми mAb. Конкретные mAb и распознаваемые ими аминокислотные последовательности приведены в таблице 7. Результаты данного исследования демонстрируют, что mAb 2H9 распознает эпитоп, расположенный во внеклеточном домене PD-1 собак и содержащий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 84, а mAb 1A1 распознает эпитоп, содержащий аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 84, и перекрывающуюся аминокислотную последовательность, описанную в SEQ ID NO: 83.
Картирование эпитопов PD-1 методом масс-спектрометрии:
Чтобы идентифицировать потенциально прерывающиеся эпитопы, распознаваемые антителом к PD-1 собак, используют способ, включающий в себя химическую сшивку и детекцию методом масс-спектрометрии (CovalX® Instrument Incorporated). Применение данной технологии для картирования эпитопов PD-1 собак позволило идентифицировать, по меньшей мере, часть эпитопов, распознаваемых mAb, перечисленными в таблице 8. Как видно из таблицы 8, mAb 3B6 распознает, по меньшей мере, часть эпитопа, расположенного во внеклеточном домене PD-1 собак, в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 99, а mAb 2G9 распознает, по меньшей мере, часть эпитопа, расположенного в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 100. С другой стороны, mAb 1E4 и mAb 1B5 распознают, по меньшей мере, часть эпитопа в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 101 и в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 102, соответственно.
Как показано на фигуре 9а, результаты исследования, проводимого с использованием химической сшивки, масс-спектрометрии MALDI для анализа частиц с большой массой и масс-спектрометрии nLC-Orbitrap, показывают, что эпитоп на собачьем PD-1, распознаваемый канинизированным антителом 2G9, включает в себя R62, R69, R72 и R75 из последовательности SEQ ID NO: 2. Результаты аналогичного анализа демонстрируют, что эпитоп на собачьем PD-1, распознаваемый канинизированным антителом 3B6, включает в себя R75 и R90 из последовательности SEQ ID NO: 2. Соответственно, R75 представляет собой особенно важный остаток аминокислоты, входящий в состав одного или нескольких эпитопов PD-1 собак. Интересно отметить, что после проведения указанных анализов было обнаружено, что аминокислотные последовательности CDR 1A1 идентичны аминокислотным последовательностям CDR 2G9. Совпадающие результаты, полученные с помощью двух указанных очень разных методов для участка PD-1, с которым связывается 2G9, и для участка, с которым связывается 1A1, свидетельствуют о том, что данный участок содержит аминокислотные остатки, входящие в состав эпитопа PD-1, который распознается канинизированными антителами против PD-1 (см. таблицы 7 и 8 ниже).
Кроме того, участок аминокислотной последовательности PD-1, который распознается тестируемыми блокирующими антителами настоящего изобретения, находится во внеклеточном домене PD-1 собак. Распознаваемый участок входит в состав приведенного ниже пептида (см. таблицы 7 и 8 ниже).
NQTDKLAAFQEDRIEPGRDRRFRVM*RLPNGRDFHMSIVAARLNDS (SEQ ID NO: 103)
В пределах данного пептида существует короткий пептид, который выделен жирным шрифтом. Указанный короткий пептид распознается микрочипом ProImmune® (см. таблицу 7).
DRIEPGRDRRFRVM*RLPNGR (SEQ ID NO:104)
Следует отметить, что все R62, R69, R72 и R75 из последовательности SEQ ID NO: 2 входят в состав как более длинного (SEQ ID NO: 103), так и более короткого пептида (SEQ ID NO: 104), тогда как R90 из последовательности SEQ ID NO: 2 входит в состав как более длинного пептида. Пять указанных остатков аргинина, по-видимому, являются важными аминокислотными остатками одного или нескольких эпитопов PD-1 собак. Как указано в таблицах 6-8, отмеченный звездочкой остаток метионина (*) также описывается как остаток треонина.
ТАБЛИЦА 6 ПЕПТИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ КАРТИРОВАНИЯ ЭПИТОПОВ С ПОМОЩЬЮ МИКРОЧИПА ProImmune® |
|||
SEQ ID NO: | АНТИГЕННЫЙ ПЕПТИД | SEQ ID NO: | АНТИГЕННЫЙ ПЕПТИД |
71 | LDSPDRPWSPLTFSP | 85 | FRVM*RLPNGRDFHMS |
72 | RPWSPLTFSPAQLTV | 86 | LPNGRDFHMSIVAAR |
73 | LTFSPAQLTVQEGEN | 87 | DFHMSIVAARLNDSG |
74 | AQLTVQEGENATFTC | 88 | IVAARLNDSGIYLCG |
75 | QEGENATFTCSLADI | 89 | LNDSGIYLCGAIYLP |
76 | ATFTCSLADIPDSFV | 90 | IYLCGAIYLPPNTQI |
77 | SLADIPDSFVLNWYR | 91 | AIYLPPNTQINESPR |
78 | PDSFVLNWYRLSPRN | 92 | PNTQINESPRAELSV |
79 | LNWYRLSPRNQTDKL | 93 | NESPRAELSVTERTL |
80 | LSPRNQTDKLAAFQE | 94 | AELSVTERTLEPPTQ |
81 | QTDKLAAFQEDRIEP | 95 | TERTLEPPTQSPSPP |
82 | AAFQEDRIEPGRDRR | 96 | EPPTQSPSPPPRLSG |
83 | DRIEPGRDRRFRVM*R | 97 | SPSPPPRLSGQLQGL |
84 | GRDRRFRVM*RLPNGR | 98 | PSPPPRLSGQLQGLV |
* Данный остаток метионина также упоминается как остаток треонина. |
ТАБЛИЦА 7 ЭПИТОПЫ PD-1, РАСПОЗНАВАЕМЫЕ mAb к PD-1 собак, ИДЕНТИФИЦИРОВАННЫЕ С ПОМОЩЬЮ МИКРОЧИПА ProImmune® |
||
АНТИТЕЛО | АНТИГЕННЫЙ ПЕПТИД | SEQ ID NO: |
2H9 | GRDRRFRVM*RLPNGR | 84 |
1A1# | DRIEPGRDRRFRVM*R | 83 |
1A1 | GRDRRFRVM*RLPNGR | 84 |
* Данный остаток метионина также упоминается как остаток треонина. # CDR антитела 1A1 идентичны CDR антитела 2G9. |
ТАБЛИЦА 8 ЭПИТОПЫ PD-1, РАСПОЗНАВАЕМЫЕ mAb к PD-1 собак, ИДЕНТИФИЦИРОВАННЫЕ МЕТОДОМ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ |
||
АНТИТЕЛО | АНТИГЕННЫЙ ПЕПТИД | SEQ ID NO: |
3B6 | RFRVM*RLPNGRDFHMSIVAARLNDS | 99 |
2G9 | LAAFQEDRIEPGRDRRFRVM*RLPNGR | 100 |
1E4 | EDRIEPGRDRRFRVM*RLPNGRDFHMSIVAAR | 101 |
1B5 | NQTDKLAAFQEDRIEPGRDRRFRVM*RLPNGR | 102 |
* Данный остаток метионина также упоминается как остаток треонина. |
ТАБЛИЦА 9 ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ PD-1 СОБАК и СОБАЧЬЕГО PD-L1 |
|||||||
SEQ ID NO | Н.П. | А.П. | Описание | SEQ ID NO | Н.П. | А.П. | Описание |
1 | √ | Полноразмерный PD-1 собак | 7 | √ | Полноразмерный собачий PD-L1 | ||
2 | √ | Полноразмерный PD-1 собак | 8 | √ | Полноразмерный собачий PD-L1 | ||
3 | √ | ECD PD-1 собак | 9 | √ | ECD собачьего PD-L1 | ||
4 | √ | ECD PD-1 собак | 10 | √ | ECD собачьего PD-L1 | ||
5 | √ | PD-1 собак - человеческий IgG1 | 11 | √ | Собачий PD-L1 - человеческий IgG1 | ||
6 | √ | PD-1 собак - человеческий IgG1 | 12 | √ | Собачий PD-L1 - человеческий IgG1 | ||
105 | √ | Полноразмерный PD-1 собак + сигнальная последова-тельность | 107 | √ | Полноразмерный собачий PD-L1 + сигнальная последовательность | ||
106 | √ | Полноразмерный PD-1 собак + сигнальная последова-тельность | 108 | √ | Полноразмерный собачий PD-L1+ сигнальная последовательность |
||
113 | √ | PD-1 собак - человеческий IgG1 + сигнальная последова-тельность |
ТАБЛИЦА 10 ОПИСАНИЕ МОДИФИКАЦИЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ СОБАЧЬЕГО IgGB |
|||||||
№ | Н.П. | А.П. | Описание | № | Н.П. | А.П. | Описание |
39 | √ | cIgGB дикого типа | 41 | √ | cIgGB(+)D-шарнир | ||
40 | √ | cIgGB(+)A-шарнир | 42 | √ | cIgGB(-)ADCC |
Все ссылки, приведенные в данном описании, включены в настоящее описание в качестве ссылки в такой степени, как если бы каждая отдельная ссылка, включающая в себя публикацию, компонент базы данных (такой как последовательность GenBank или значение GeneID), заявку на патент или патент, была бы конкретно и отдельно указана как включенная в качестве ссылки. Данное заявление о включении путем ссылки приведено заявителями в соответствии с 37 C.F.R. §1.57(b)(1) в отношении ко всем и каждой из отдельных ссылок, включающих публикацию, компонент базы данных (такой как последовательность GenBank или значение GeneID), заявку на патент или патент, каждая из которых четко определена в соответствии с 37 C.F.R. §1.57(b)(2), даже если такая цитата не находится в непосредственной близости к указанному заявлению о включении путем ссылки. Упоминание указанных заявлений о включении путем ссылки, если таковые имеются, в пределах описания не ослабляет каким-либо образом общее заявление о включении путем ссылки. Цитирование ссылок в настоящем документе не следует рассматривать как допущение, что ссылка относится к предшествующему уровню техники, а также как допущение, касающееся содержания или даты публикации указанных документов.
Объем настоящего изобретения не должен ограничиваться конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем описании. В действительности специалисты в данной области смогут осуществить разные модификации изобретения, помимо описанных здесь, на основании приведенного выше описания и прилагаемых чертежей. Такие модификации также входят в объем приложенной формулы изобретения.
Приведенное выше описание считается достаточным для того, чтобы специалист в данной области техники смог осуществить настоящее изобретение. На основании приведенного выше описания специалисты в данной области могут осуществить разные модификации изобретения, помимо показанных и описанных здесь, которые входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Intervet International B.V.
Morsey, Mohamad
Zhang, Yuanzheng
Bartels-Morozov, Denise
Erskine, Jason
Tarpey, Ian
<120> Антитела против собачьего PD-1
<130> 23705
<150> 61/918946
<151> 2013-12-20
<150> 61/918847
<151> 2013-12-20
<150> 62/030812
<151> 2014-07-30
<160> 114
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 795
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 1
ctagactccc ctgacaggcc ctggagcccg ctcaccttct ccccggcgca gctcacggtg 60
caggagggag agaacgccac gttcacctgc agcctggccg acatccccga cagcttcgtg 120
ctcaactggt accgcctgag cccccgcaac cagacggaca agctggccgc cttccaggag 180
gaccgcatcg agccgggccg ggacaggcgc ttccgcgtca tgcggctgcc caacgggcgg 240
gacttccaca tgagcatcgt cgctgcgcgc ctcaacgaca gcggcatcta cctgtgcggg 300
gccatctacc tgccccccaa cacacagatc aacgagagtc cccgcgcaga gctctccgtg 360
acggagagaa ccctggagcc ccccacacag agccccagcc ccccacccag actcagcggc 420
cagttgcagg ggctggtcat cggcgtcacg agcgtgctgg tgggtgtcct gctactgctg 480
ctgctgacct gggtcctggc cgctgtcttc cccagggcca cccgaggtgc ctgtgtgtgc 540
gggagcgagg acgagcctct gaaggagggc cccgatgcag cgcccgtctt caccctggac 600
tacggggagc tggacttcca gtggcgagag aagacgccgg agcccccggc gccctgtgcc 660
ccggagcaga ccgagtatgc caccatcgtc ttcccgggca ggccggcgtc cccgggccgc 720
agggcctcgg ccagcagcct gcagggagcc cagcctccga gccccgagga cggacccggc 780
ctgtggcccc tctga 795
<210> 2
<211> 264
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 2
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Ser Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Gln Leu Thr Val Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Leu
20 25 30
Ala Asp Ile Pro Asp Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Leu Ser Pro
35 40 45
Arg Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu
50 55 60
Pro Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Met Arg Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Ile Val Ala Ala Arg Leu Asn Asp Ser Gly Ile
85 90 95
Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Tyr Leu Pro Pro Asn Thr Gln Ile Asn Glu
100 105 110
Ser Pro Arg Ala Glu Leu Ser Val Thr Glu Arg Thr Leu Glu Pro Pro
115 120 125
Thr Gln Ser Pro Ser Pro Pro Pro Arg Leu Ser Gly Gln Leu Gln Gly
130 135 140
Leu Val Ile Gly Val Thr Ser Val Leu Val Gly Val Leu Leu Leu Leu
145 150 155 160
Leu Leu Thr Trp Val Leu Ala Ala Val Phe Pro Arg Ala Thr Arg Gly
165 170 175
Ala Cys Val Cys Gly Ser Glu Asp Glu Pro Leu Lys Glu Gly Pro Asp
180 185 190
Ala Ala Pro Val Phe Thr Leu Asp Tyr Gly Glu Leu Asp Phe Gln Trp
195 200 205
Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Ala Pro Cys Ala Pro Glu Gln Thr
210 215 220
Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Gly Arg Pro Ala Ser Pro Gly Arg
225 230 235 240
Arg Ala Ser Ala Ser Ser Leu Gln Gly Ala Gln Pro Pro Ser Pro Glu
245 250 255
Asp Gly Pro Gly Leu Trp Pro Leu
260
<210> 3
<211> 438
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Кодон-оптимизированная
<400> 3
ctggattccc ccgacagacc ctggagccct ctcaccttct cccctgccca gctgaccgtc 60
caggaaggcg agaatgccac cttcacctgc agcctcgccg acatccccga cagcttcgtg 120
ctgaactggt acagactgag ccccaggaac cagaccgaca agctggccgc tttccaggag 180
gacaggatcg aacccggcag ggacaggagg tttagggtca tgaggctgcc caacggcagg 240
gacttccaca tgtccatcgt ggccgccaga ctgaacgact ccggcatcta cctgtgcggc 300
gctatctacc tgccccccaa cacccagatc aacgagagcc ccagggccga actgagcgtg 360
acagagagaa ccctggaacc tcccacccag agcccttccc ctcctcctag actgagcgga 420
cagctgcagg gcctggtg 438
<210> 4
<211> 438
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 4
Cys Thr Gly Gly Ala Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Gly Ala Cys Ala
1 5 10 15
Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Ala Gly Cys Cys Cys Thr Cys Thr
20 25 30
Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Thr Cys Cys Cys Cys Thr Gly Cys Cys
35 40 45
Cys Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Cys Cys Ala Gly Gly
50 55 60
Ala Ala Gly Gly Cys Gly Ala Gly Ala Ala Thr Gly Cys Cys Ala Cys
65 70 75 80
Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Thr Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Cys
85 90 95
Gly Cys Cys Gly Ala Cys Ala Thr Cys Cys Cys Cys Gly Ala Cys Ala
100 105 110
Gly Cys Thr Thr Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly
115 120 125
Gly Thr Ala Cys Ala Gly Ala Cys Thr Gly Ala Gly Cys Cys Cys Cys
130 135 140
Ala Gly Gly Ala Ala Cys Cys Ala Gly Ala Cys Cys Gly Ala Cys Ala
145 150 155 160
Ala Gly Cys Thr Gly Gly Cys Cys Gly Cys Thr Thr Thr Cys Cys Ala
165 170 175
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Gly Ala Thr Cys Gly Ala Ala
180 185 190
Cys Cys Cys Gly Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Gly Ala
195 200 205
Gly Gly Thr Thr Thr Ala Gly Gly Gly Thr Cys Ala Thr Gly Ala Gly
210 215 220
Gly Cys Thr Gly Cys Cys Cys Ala Ala Cys Gly Gly Cys Ala Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ala Cys Thr Thr Cys Cys Ala Cys Ala Thr Gly Thr Cys Cys Ala
245 250 255
Thr Cys Gly Thr Gly Gly Cys Cys Gly Cys Cys Ala Gly Ala Cys Thr
260 265 270
Gly Ala Ala Cys Gly Ala Cys Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Thr Cys
275 280 285
Thr Ala Cys Cys Thr Gly Thr Gly Cys Gly Gly Cys Gly Cys Thr Ala
290 295 300
Thr Cys Thr Ala Cys Cys Thr Gly Cys Cys Cys Cys Cys Cys Ala Ala
305 310 315 320
Cys Ala Cys Cys Cys Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Cys Gly Ala Gly
325 330 335
Ala Gly Cys Cys Cys Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Ala Ala Cys
340 345 350
Thr Gly Ala Gly Cys Gly Thr Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Ala Gly
355 360 365
Ala Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Ala Ala Cys Cys Thr Cys Cys Cys
370 375 380
Ala Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Cys Cys Cys Thr Thr Cys Cys Cys
385 390 395 400
Cys Thr Cys Cys Thr Cys Cys Thr Ala Gly Ala Cys Thr Gly Ala Gly
405 410 415
Cys Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Gly Cys
420 425 430
Cys Thr Gly Gly Thr Gly
435
<210> 5
<211> 1128
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Оптимизированная по собачьим и человеческим кодонам
<400> 5
ctggattccc ccgacagacc ctggagccct ctcaccttct cccctgccca gctgaccgtc 60
caggaaggcg agaatgccac cttcacctgc agcctcgccg acatccccga cagcttcgtg 120
ctgaactggt acagactgag ccccaggaac cagaccgaca agctggccgc tttccaggag 180
gacaggatcg aacccggcag ggacaggagg tttagggtca tgaggctgcc caacggcagg 240
gacttccaca tgtccatcgt ggccgccaga ctgaacgact ccggcatcta cctgtgcggc 300
gctatctacc tgccccccaa cacccagatc aacgagagcc ccagggccga actgagcgtg 360
acagagagaa ccctggaacc tcccacccag agcccttccc ctcctcctag actgagcgga 420
cagctgcagg gcctggtggg taccgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 480
gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 540
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 600
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 660
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 720
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 780
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 840
ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 900
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 960
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1020
gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1080
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaatga 1128
<210> 6
<211> 375
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> собачья и человеческая
<400> 6
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Ser Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Gln Leu Thr Val Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Leu
20 25 30
Ala Asp Ile Pro Asp Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Leu Ser Pro
35 40 45
Arg Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu
50 55 60
Pro Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Met Arg Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Ile Val Ala Ala Arg Leu Asn Asp Ser Gly Ile
85 90 95
Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Tyr Leu Pro Pro Asn Thr Gln Ile Asn Glu
100 105 110
Ser Pro Arg Ala Glu Leu Ser Val Thr Glu Arg Thr Leu Glu Pro Pro
115 120 125
Thr Gln Ser Pro Ser Pro Pro Pro Arg Leu Ser Gly Gln Leu Gln Gly
130 135 140
Leu Val Gly Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
165 170 175
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
180 185 190
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
195 200 205
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
210 215 220
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
225 230 235 240
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
245 250 255
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
260 265 270
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
275 280 285
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
290 295 300
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
305 310 315 320
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
325 330 335
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
340 345 350
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
355 360 365
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375
<210> 7
<211> 816
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 7
tttacgatca cagtttctaa ggacctgtat gtggtagagt atggtggcaa tgtgacaatg 60
gaatgcaaat tcccggtgga aaaacagtta aacttgtttg cactaatcgt ctactgggaa 120
atggaggata aaaaaattat acaatttgtg aatggaaagg aagacctgaa agttcagcac 180
agcagctaca gccagagggc tcagctattg aaggaccagc tcttcttggg gaaggctgcg 240
cttcagatca cagatgtgag attgcaggat gcaggggttt actgctgctt gatcggctat 300
ggcggtgctg actacaagcg gattactttg aaagttcatg ccccgtaccg caacatcagc 360
caaagaattt ctgtggatcc tgtcacctct gaacatgaac taatgtgtca ggctgagggt 420
taccctgagg ctgaagtcat ctggacaagc agtgaccacc gagtcctgag tggcaaaacc 480
accatcacta attccaatag ggaagagaag cttttcaatg tgaccagcac gctgaacatc 540
aatgcaacag ctaatgagat tttctactgc acttttcaaa gatcaggtcc tgaggaaaac 600
aatactgccg agttggtcat cccagaacga ctgcccgttc cagcaagtga gaggactcat 660
ttcatgattc tgggaccttt cctgttgctt cttggtgtag tcctggcagt cactttctgt 720
ctaaaaaaac atgggagaat gatggatgtg gaaaaatgtt gcacccgaga taggaactca 780
aagaaacgaa atgatataca atttgaagag acataa 816
<210> 8
<211> 271
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 8
Phe Thr Ile Thr Val Ser Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Gly
1 5 10 15
Asn Val Thr Met Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asn Leu
20 25 30
Phe Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Lys Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val Asn Gly Lys Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Ser
50 55 60
Gln Arg Ala Gln Leu Leu Lys Asp Gln Leu Phe Leu Gly Lys Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Arg Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Cys Cys
85 90 95
Leu Ile Gly Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu Lys Val
100 105 110
His Ala Pro Tyr Arg Asn Ile Ser Gln Arg Ile Ser Val Asp Pro Val
115 120 125
Thr Ser Glu His Glu Leu Met Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Glu Ala
130 135 140
Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Arg Val Leu Ser Gly Lys Thr
145 150 155 160
Thr Ile Thr Asn Ser Asn Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr Ser
165 170 175
Thr Leu Asn Ile Asn Ala Thr Ala Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr Phe
180 185 190
Gln Arg Ser Gly Pro Glu Glu Asn Asn Thr Ala Glu Leu Val Ile Pro
195 200 205
Glu Arg Leu Pro Val Pro Ala Ser Glu Arg Thr His Phe Met Ile Leu
210 215 220
Gly Pro Phe Leu Leu Leu Leu Gly Val Val Leu Ala Val Thr Phe Cys
225 230 235 240
Leu Lys Lys His Gly Arg Met Met Asp Val Glu Lys Cys Cys Thr Arg
245 250 255
Asp Arg Asn Ser Lys Lys Arg Asn Asp Ile Gln Phe Glu Glu Thr
260 265 270
<210> 9
<211> 660
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Оптимизированная по собачьим кодонам
<400> 9
tttaccatca ccgtgtccaa ggacctgtac gtggtcgagt acggcggcaa tgtgaccatg 60
gagtgcaagt tccccgtgga gaagcagctg aacctgttcg ccctcatcgt gtactgggag 120
atggaggaca agaagatcat ccagttcgtg aacggcaagg aggacctgaa ggtgcagcac 180
tccagctact cccagagagc ccagctgctg aaggaccagc tgttcctggg caaggccgcc 240
ctgcagatca ccgacgtgag actgcaggac gccggcgtgt attgctgcct gatcggctac 300
ggaggcgccg actacaagag gatcaccctg aaggtgcatg caccctacag gaacatcagc 360
cagaggatca gcgtcgatcc cgtgaccagc gagcacgagc tgatgtgcca agccgagggc 420
tatcccgagg ccgaagtgat ctggaccagc agcgaccaca gggtcctgag cggcaagacc 480
accatcacca acagcaacag ggaggagaag ctgttcaacg tgaccagcac cctcaacatc 540
aacgccaccg ccaacgagat cttctactgc accttccaga ggagcggccc cgaagagaac 600
aacaccgccg agctggtgat ccccgagaga ctgcctgtgc ctgccagcga gaggacccac 660
<210> 10
<211> 220
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 10
Phe Thr Ile Thr Val Ser Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Gly
1 5 10 15
Asn Val Thr Met Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asn Leu
20 25 30
Phe Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Lys Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val Asn Gly Lys Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Ser
50 55 60
Gln Arg Ala Gln Leu Leu Lys Asp Gln Leu Phe Leu Gly Lys Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Arg Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Cys Cys
85 90 95
Leu Ile Gly Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu Lys Val
100 105 110
His Ala Pro Tyr Arg Asn Ile Ser Gln Arg Ile Ser Val Asp Pro Val
115 120 125
Thr Ser Glu His Glu Leu Met Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Glu Ala
130 135 140
Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Arg Val Leu Ser Gly Lys Thr
145 150 155 160
Thr Ile Thr Asn Ser Asn Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr Ser
165 170 175
Thr Leu Asn Ile Asn Ala Thr Ala Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr Phe
180 185 190
Gln Arg Ser Gly Pro Glu Glu Asn Asn Thr Ala Glu Leu Val Ile Pro
195 200 205
Glu Arg Leu Pro Val Pro Ala Ser Glu Arg Thr His
210 215 220
<210> 11
<211> 1350
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Оптимизированная по собачьим и человеческим кодонам
<400> 11
tttaccatca ccgtgtccaa ggacctgtac gtggtcgagt acggcggcaa tgtgaccatg 60
gagtgcaagt tccccgtgga gaagcagctg aacctgttcg ccctcatcgt gtactgggag 120
atggaggaca agaagatcat ccagttcgtg aacggcaagg aggacctgaa ggtgcagcac 180
tccagctact cccagagagc ccagctgctg aaggaccagc tgttcctggg caaggccgcc 240
ctgcagatca ccgacgtgag actgcaggac gccggcgtgt attgctgcct gatcggctac 300
ggaggcgccg actacaagag gatcaccctg aaggtgcatg caccctacag gaacatcagc 360
cagaggatca gcgtcgatcc cgtgaccagc gagcacgagc tgatgtgcca agccgagggc 420
tatcccgagg ccgaagtgat ctggaccagc agcgaccaca gggtcctgag cggcaagacc 480
accatcacca acagcaacag ggaggagaag ctgttcaacg tgaccagcac cctcaacatc 540
aacgccaccg ccaacgagat cttctactgc accttccaga ggagcggccc cgaagagaac 600
aacaccgccg agctggtgat ccccgagaga ctgcctgtgc ctgccagcga gaggacccac 660
ggtaccgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960
tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020
gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggatgagctg 1080
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320
aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1350
<210> 12
<211> 449
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> собачья и человеческая
<400> 12
Phe Thr Ile Thr Val Ser Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Gly
1 5 10 15
Asn Val Thr Met Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asn Leu
20 25 30
Phe Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Lys Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val Asn Gly Lys Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Ser
50 55 60
Gln Arg Ala Gln Leu Leu Lys Asp Gln Leu Phe Leu Gly Lys Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Arg Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Cys Cys
85 90 95
Leu Ile Gly Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu Lys Val
100 105 110
His Ala Pro Tyr Arg Asn Ile Ser Gln Arg Ile Ser Val Asp Pro Val
115 120 125
Thr Ser Glu His Glu Leu Met Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Glu Ala
130 135 140
Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Arg Val Leu Ser Gly Lys Thr
145 150 155 160
Thr Ile Thr Asn Ser Asn Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr Ser
165 170 175
Thr Leu Asn Ile Asn Ala Thr Ala Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr Phe
180 185 190
Gln Arg Ser Gly Pro Glu Glu Asn Asn Thr Ala Glu Leu Val Ile Pro
195 200 205
Glu Arg Leu Pro Val Pro Ala Ser Glu Arg Thr His Gly Thr Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 13
<211> 17
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 13
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 14
<211> 16
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 14
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 15
<211> 11
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 15
His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 16
<211> 7
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 16
Phe Ala Ser Thr Arg Val Ser
1 5
<210> 17
<211> 7
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 17
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 18
<211> 7
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 18
Lys Ala Ser His Leu His Thr
1 5
<210> 19
<211> 7
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 19
Phe Ala Ser Ala Arg Val Ser
1 5
<210> 20
<211> 7
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 20
Phe Ala Ser Thr Arg Ile Ser
1 5
<210> 21
<211> 7
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 21
Lys Ala Ser Asn Leu His Thr
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 22
Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 23
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 24
Gln Gln Gly Gln Ser Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 25
Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 26
Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 27
<211> 10
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 27
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 28
<211> 10
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 28
Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 29
<211> 10
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 29
Gly Phe Asn Ile Lys Asn Thr Tyr Met His
1 5 10
<210> 30
<211> 10
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 30
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5 10
<210> 31
<211> 17
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 31
Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Ile Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 32
<211> 17
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 32
Thr Ile Tyr Pro Gly Tyr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 33
<211> 17
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 33
Arg Ile Ala Pro Ala Asn Val Asp Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 17
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 34
Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Met Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 17
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 35
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Val Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 6
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 36
Phe Asp Gly Pro Asp Tyr
1 5
<210> 37
<211> 13
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 37
Glu Phe Ala Asp Asp Tyr Pro Ile Pro Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 38
<211> 11
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 38
Ile Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Ile Asp Val
1 5 10
<210> 39
<211> 336
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 39
Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Cys
1 5 10 15
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Thr Val Ala Leu Ala Cys Leu Val Ser Gly
20 25 30
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Thr
35 40 45
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ser Ser Arg Trp Pro Ser Glu
65 70 75 80
Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Lys Thr Lys Val Asp
85 90 95
Lys Pro Val Pro Lys Arg Glu Asn Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp
100 105 110
Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro
130 135 140
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val
145 150 155 160
Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr
165 170 175
Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
180 185 190
Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys
195 200 205
Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
210 215 220
Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro
225 230 235 240
Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile
245 250 255
Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly
260 265 270
Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp
275 280 285
Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser
290 295 300
Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala
305 310 315 320
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
325 330 335
<210> 40
<211> 331
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> модифицированная собачья
<400> 40
Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Cys
1 5 10 15
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Thr Val Ala Leu Ala Cys Leu Val Ser Gly
20 25 30
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Thr
35 40 45
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ser Ser Arg Trp Pro Ser Glu
65 70 75 80
Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Lys Thr Lys Val Asp
85 90 95
Lys Pro Val Phe Asn Glu Cys Arg Cys Thr Asp Thr Pro Pro Cys Pro
100 105 110
Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
115 120 125
Pro Lys Ala Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
130 135 140
Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe
145 150 155 160
Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu
165 170 175
Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His
180 185 190
Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys
195 200 205
Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln
210 215 220
Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro
245 250 255
Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu
260 265 270
Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr
275 280 285
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly
290 295 300
Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
305 310 315 320
Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 41
<211> 331
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> модифицированная собачья
<400> 41
Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Cys
1 5 10 15
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Thr Val Ala Leu Ala Cys Leu Val Ser Gly
20 25 30
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Thr
35 40 45
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ser Ser Arg Trp Pro Ser Glu
65 70 75 80
Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Lys Thr Lys Val Asp
85 90 95
Lys Pro Val Pro Lys Glu Ser Thr Cys Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro
100 105 110
Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
115 120 125
Pro Lys Ala Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
130 135 140
Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe
145 150 155 160
Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu
165 170 175
Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His
180 185 190
Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys
195 200 205
Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln
210 215 220
Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro
245 250 255
Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu
260 265 270
Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr
275 280 285
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly
290 295 300
Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
305 310 315 320
Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 42
<211> 336
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> модифицированная собачья
<400> 42
Ser Ala Ser Thr Thr Ala Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Cys
1 5 10 15
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Thr Val Ala Leu Ala Cys Leu Val Ser Gly
20 25 30
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ser Leu Thr
35 40 45
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ser Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Met Val Thr Val Pro Ser Ser Arg Trp Pro Ser Glu
65 70 75 80
Thr Phe Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Lys Thr Lys Val Asp
85 90 95
Lys Pro Val Pro Lys Arg Glu Asn Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp
100 105 110
Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Ala Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro
130 135 140
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val
145 150 155 160
Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr
165 170 175
Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Ala Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
180 185 190
Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys
195 200 205
Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
210 215 220
Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro
225 230 235 240
Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile
245 250 255
Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly
260 265 270
Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp
275 280 285
Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser
290 295 300
Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala
305 310 315 320
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
325 330 335
<210> 43
<211> 345
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 43
cagatccagt tggtacagtc tggacctgaa ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta taccttcaca acctatggaa tgagctgggt gaaacaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg attaatatct actctggaat cccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatcg acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagatttgat 300
ggtcccgact actggggcca aggcaccact ctcaccgtct cccca 345
<210> 44
<211> 115
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 44
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Ile Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Pro
115
<210> 45
<211> 339
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 45
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtgtca atcaaaagaa ctatttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaagttctgg tatactttgc atccactagg 180
gtatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 240
atcaccagtg tgcaggctga agacctgaca acttacctct gtcagcaata ttttagcact 300
cctctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gaaataaaa 339
<210> 46
<211> 113
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Val Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Thr Thr Tyr Leu Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 47
<211> 423
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 47
atgggattca gcaggatctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcccag 60
gcttatctac agcagtctgg ggctgagctg gtgaggcctg gggcctcagt gaagatctcc 120
tgcaaggctt ctggctacac atttaccaga tacaatatgc actgggtaaa gcagacacct 180
agacagggcc tggaatggat tggaactatt tatcccggat atggtgatac ttcttacaat 240
cagaaattca agggcaaggc cacactgact gtagacatat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcacca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt tctgttcaag ggagtttgcc 360
gatgattacc ccattccccc ctttgactac tggggccaag gcaccactct cacagtctcc 420
tca 423
<210> 48
<211> 141
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 48
Met Gly Phe Ser Arg Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Arg Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Tyr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Arg Glu Phe Ala Asp Asp Tyr Pro Ile Pro Pro Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 49
<211> 393
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 49
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120
tcttgtagat ctagtcagaa cattgtacat agtaatggaa acacctactt agaatggtac 180
ctgcagaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatctaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggaatttat tactgctttc aaggttcaca tgttccgtac 360
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 393
<210> 50
<211> 131
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 50
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 51
<211> 417
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 51
atgaaattca gctgggtcat cttcttcctg atggcagtgg ttacaggggt caattcagag 60
gttcagctgc agcagtctgt ggcagagctt gtgaggccag gggcctcagt caagttgtcc 120
tgcacagctt ctggcttcaa cattaaaaac acctatatgc actggataaa acagaggcct 180
gaacagggcc tggagtggat tggaaggatt gctcctgcga atgttgatac taaatatgcc 240
ccgaagttcc agggcaaggc cactataact gcagacacat cctccaacac agcctacatg 300
cagctcagca ccctgacatc ggaggacact gccatctatt actgtgtcct gatctactat 360
gattacgacg gggacatcga tgtctggggc acagggacca cggtcaccgt ctcctca 417
<210> 52
<211> 139
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 52
Met Lys Phe Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Val Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asn Thr Tyr Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Ala Pro Ala Asn Val Asp Thr Lys Tyr Ala
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Thr Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Leu Ile Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Ile Asp Val
115 120 125
Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 53
<211> 381
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 53
atgagggtcc ttgctgagct cctggggctg ctgctgttct gctttttagg tgtgagatgt 60
gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 120
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gttggtacca gcagagacca 180
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttctcact tacacacagg cgtcccatca 240
aggtttagtg gcagtggatc tggaacaggt ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 300
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt ggccgctcac gttcggtgct 360
gggaccaaac tggagctgaa a 381
<210> 54
<211> 127
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 54
Met Arg Val Leu Ala Glu Leu Leu Gly Leu Leu Leu Phe Cys Phe Leu
1 5 10 15
Gly Val Arg Cys Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
35 40 45
Ile Asn Val Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Asn Ile Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser His Leu His Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
100 105 110
Ser Trp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
115 120 125
<210> 55
<211> 402
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 55
atgggttggc tgtggaactt gctattcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaaacacag 60
atccagttgg tacagtctgg acctgaactg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt ctgggtatac cttcacaacc tatggaatga gctgggtgaa acaggctcca 180
ggaaagggtt taaagtggat gggctggatt aatatctact ctggaatccc aacatatgct 240
gatgacttca agggacgatt tgccttctct ttggaaacct ctgccagcac tgcctatttg 300
cagatcgaca acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag atttgatggt 360
cccgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct ca 402
<210> 56
<211> 134
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 56
Met Gly Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ala Gln Thr Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Thr Tyr Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Ile Pro Thr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Leu Thr Val Ser Ser
130
<210> 57
<211> 399
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 57
atggaatcac agacccaggt cctcatgttt cttctgctct gggtatctgg tgcctgtgca 60
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctgtgt cagtaggacg gaaggtcact 120
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtgtca atcaaaagaa ctatttggcc 180
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaagttctgg tatactttgc atccgctagg 240
gtatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttgcc 300
atcagcagtg tgcaggctga agacctgaca acttacttct gtcagcaata ttttagcact 360
cctctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gaactgaaa 399
<210> 58
<211> 133
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 58
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Phe Leu Leu Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ala Cys Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Val Gly Arg Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Ala Arg
65 70 75 80
Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Thr Thr Tyr
100 105 110
Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Leu Lys
130
<210> 59
<211> 402
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 59
atgggttggc tgtggaactt gctattcctg atggcagctg cccaaagtgc ccaagcacag 60
atccagttgg tacagtctgg acctgaactg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt ctgggtatac cttcacaacc tatggaatga gctgggtgaa acaggcgcca 180
ggaaagggtt taaagtggat gggctggata aatatctact ctggaatgcc aacatatgct 240
gatgacttca agggacggtt tgccttctct ttggaaacct ctgtcagcac tgcctatttg 300
cagatcaaca acctcaaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgtgcaag atttgatggt 360
cccgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct ca 402
<210> 60
<211> 134
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 60
Met Gly Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ala Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Thr Tyr Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Met Pro Thr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Val Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Leu Thr Val Ser Ser
130
<210> 61
<211> 399
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 61
atggaatcac agacccaggt cctcatgttt cttctgctct gggtatctgg tgcctgtgca 60
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 120
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtgtca atcaaaagaa ctatttggcc 180
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaagttctgg tatactttgc atccactagg 240
atatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 300
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gattacttct gtcagcaata ttttagcact 360
cctctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gagctgaaa 399
<210> 62
<211> 133
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 62
Met Glu Ser Gln Thr Gln Val Leu Met Phe Leu Leu Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Ala Cys Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala
20 25 30
Met Ser Val Gly Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Asn Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr
100 105 110
Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Leu Lys
130
<210> 63
<211> 417
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 63
atgaaattca gctgggtcat cttcttcctg atggcagtgg ttacaggggt caattcagag 60
gttcagctgc agcagtctgt ggcagagctt gtgaggccag gggcctcagt caagttgtcc 120
tgcacagttt ctggcttcaa cattaaaaac acctatatgc actgggtgaa gcagaggcct 180
gaacagggcc tggagtggat tggaagaatt gatcctgcga atgttaatac taaatatgcc 240
ccgaagttcc agggcaaggc cactataact acagacacat cctccaacac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc ggaggacact gccatctatt actgtgtcct gattttctat 360
gattacgacg gggacatcga tgtctggggc acagggacca aggtcaccgt ctcctca 417
<210> 64
<211> 139
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 64
Met Lys Phe Ser Trp Val Ile Phe Phe Leu Met Ala Val Val Thr Gly
1 5 10 15
Val Asn Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Val Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Asn Ile
35 40 45
Lys Asn Thr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Val Asn Thr Lys Tyr Ala
65 70 75 80
Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Leu Ile Phe Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Ile Asp Val
115 120 125
Trp Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Ser Ser
130 135
<210> 65
<211> 381
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 65
atgagggtcc ttgctgagct cctggggctg ctgctgttct gctttttagg tgtgagatgt 60
gacatccaga tgaaccagtc tccatccagt ctgtctgcat cccttggaga cacaattacc 120
atcacttgcc atgccagtca gaacattaat gtttggttaa gctggtacca gcagaaacca 180
ggaaatattc ctaaactatt gatctataag gcttccaact tacacacagg cgtcccatca 240
aggtttagtg gcagtggatc tggaacagat ttcacattaa ccatcagcag cctgcagcct 300
gaagacattg ccacttacta ctgtcaacag ggtcaaagtt atccgctcac gttcggtgct 360
gggaccaagc tggagctgaa a 381
<210> 66
<211> 127
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 66
Met Arg Val Leu Ala Glu Leu Leu Gly Leu Leu Leu Phe Cys Phe Leu
1 5 10 15
Gly Val Arg Cys Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn
35 40 45
Ile Asn Val Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln
100 105 110
Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
115 120 125
<210> 67
<211> 345
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 67
caggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
acctgcacag tctctggttt ctcattaact agctatggtg tacactgggt tcgccagtct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg attaatatct actctggaat cccaacatat 180
gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatcg acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagatttgat 300
ggtcccgact actggggcca aggcatcact ctcactgtct ccgca 345
<210> 68
<211> 115
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 68
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Ser Gly Ile Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Asp Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ala
115
<210> 69
<211> 339
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 69
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 60
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtgtca atcaaaagaa ctatttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaagttctgg tatactttgc atccactagg 180
gtatctgggg tccctgatcg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 240
atcaccagtg tgcaggctga agacctgaca acttacttct gtcagcaata ttttagcact 300
cctctcacgt tcggtgctgg gaccaagctg gaactgaaa 339
<210> 70
<211> 113
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 70
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Val Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Val Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Thr Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Thr Thr Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Phe Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 71
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 71
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Ser Pro Leu Thr Phe Ser Pro
1 5 10 15
<210> 72
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 72
Arg Pro Trp Ser Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ala Gln Leu Thr Val
1 5 10 15
<210> 73
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 73
Leu Thr Phe Ser Pro Ala Gln Leu Thr Val Gln Glu Gly Glu Asn
1 5 10 15
<210> 74
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 74
Ala Gln Leu Thr Val Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Phe Thr Cys
1 5 10 15
<210> 75
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 75
Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Leu Ala Asp Ile
1 5 10 15
<210> 76
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 76
Ala Thr Phe Thr Cys Ser Leu Ala Asp Ile Pro Asp Ser Phe Val
1 5 10 15
<210> 77
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 77
Ser Leu Ala Asp Ile Pro Asp Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg
1 5 10 15
<210> 78
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 78
Pro Asp Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Leu Ser Pro Arg Asn
1 5 10 15
<210> 79
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 79
Leu Asn Trp Tyr Arg Leu Ser Pro Arg Asn Gln Thr Asp Lys Leu
1 5 10 15
<210> 80
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 80
Leu Ser Pro Arg Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Gln Glu
1 5 10 15
<210> 81
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 81
Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro
1 5 10 15
<210> 82
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 82
Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg
1 5 10 15
<210> 83
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 83
Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Xaa Arg
1 5 10 15
<210> 84
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 84
Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Xaa Arg Leu Pro Asn Gly Arg
1 5 10 15
<210> 85
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 85
Phe Arg Val Xaa Arg Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser
1 5 10 15
<210> 86
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 86
Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Ile Val Ala Ala Arg
1 5 10 15
<210> 87
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 87
Asp Phe His Met Ser Ile Val Ala Ala Arg Leu Asn Asp Ser Gly
1 5 10 15
<210> 88
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 88
Ile Val Ala Ala Arg Leu Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Leu Cys Gly
1 5 10 15
<210> 89
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 89
Leu Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Tyr Leu Pro
1 5 10 15
<210> 90
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 90
Ile Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Tyr Leu Pro Pro Asn Thr Gln Ile
1 5 10 15
<210> 91
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 91
Ala Ile Tyr Leu Pro Pro Asn Thr Gln Ile Asn Glu Ser Pro Arg
1 5 10 15
<210> 92
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 92
Pro Asn Thr Gln Ile Asn Glu Ser Pro Arg Ala Glu Leu Ser Val
1 5 10 15
<210> 93
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 93
Asn Glu Ser Pro Arg Ala Glu Leu Ser Val Thr Glu Arg Thr Leu
1 5 10 15
<210> 94
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 94
Ala Glu Leu Ser Val Thr Glu Arg Thr Leu Glu Pro Pro Thr Gln
1 5 10 15
<210> 95
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 95
Thr Glu Arg Thr Leu Glu Pro Pro Thr Gln Ser Pro Ser Pro Pro
1 5 10 15
<210> 96
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 96
Glu Pro Pro Thr Gln Ser Pro Ser Pro Pro Pro Arg Leu Ser Gly
1 5 10 15
<210> 97
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 97
Ser Pro Ser Pro Pro Pro Arg Leu Ser Gly Gln Leu Gln Gly Leu
1 5 10 15
<210> 98
<211> 15
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 98
Pro Ser Pro Pro Pro Arg Leu Ser Gly Gln Leu Gln Gly Leu Val
1 5 10 15
<210> 99
<211> 25
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 99
Arg Phe Arg Val Xaa Arg Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser
1 5 10 15
Ile Val Ala Ala Arg Leu Asn Asp Ser
20 25
<210> 100
<211> 26
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa может обозначать любую природную аминокислоту
<400> 100
Leu Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg
1 5 10 15
Phe Arg Val Xaa Arg Leu Pro Asn Gly Arg
20 25
<210> 101
<211> 31
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 101
Glu Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Xaa Arg
1 5 10 15
Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Ile Val Ala Ala Arg
20 25 30
<210> 102
<211> 31
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 102
Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro
1 5 10 15
Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Xaa Arg Leu Pro Asn Gly Arg
20 25 30
<210> 103
<211> 45
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 103
Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro
1 5 10 15
Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Xaa Arg Leu Pro Asn Gly Arg Asp
20 25 30
Phe His Met Ser Ile Val Ala Ala Arg Leu Asn Asp Ser
35 40 45
<210> 104
<211> 20
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> Xaa может обозначать Met или Thr
<400> 104
Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg Val Xaa Arg Leu
1 5 10 15
Pro Asn Gly Arg
20
<210> 105
<211> 867
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 105
atggggagcc ggcgggggcc ctggccgctc gtctgggccg tgctgcagct gggctggtgg 60
ccaggatggc tcctagactc ccctgacagg ccctggagcc cgctcacctt ctccccggcg 120
cagctcacgg tgcaggaggg agagaacgcc acgttcacct gcagcctggc cgacatcccc 180
gacagcttcg tgctcaactg gtaccgcctg agcccccgca accagacgga caagctggcc 240
gccttccagg aggaccgcat cgagccgggc cgggacaggc gcttccgcgt catgcggctg 300
cccaacgggc gggacttcca catgagcatc gtcgctgcgc gcctcaacga cagcggcatc 360
tacctgtgcg gggccatcta cctgcccccc aacacacaga tcaacgagag tccccgcgca 420
gagctctccg tgacggagag aaccctggag ccccccacac agagccccag ccccccaccc 480
agactcagcg gccagttgca ggggctggtc atcggcgtca cgagcgtgct ggtgggtgtc 540
ctgctactgc tgctgctgac ctgggtcctg gccgctgtct tccccagggc cacccgaggt 600
gcctgtgtgt gcgggagcga ggacgagcct ctgaaggagg gccccgatgc agcgcccgtc 660
ttcaccctgg actacgggga gctggacttc cagtggcgag agaagacgcc ggagcccccg 720
gcgccctgtg ccccggagca gaccgagtat gccaccatcg tcttcccggg caggccggcg 780
tccccgggcc gcagggcctc ggccagcagc ctgcagggag cccagcctcc gagccccgag 840
gacggacccg gcctgtggcc cctctga 867
<210> 106
<211> 288
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 106
Met Gly Ser Arg Arg Gly Pro Trp Pro Leu Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Trp Pro Gly Trp Leu Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Ser Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ala Gln Leu Thr Val Gln Glu Gly Glu
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Leu Ala Asp Ile Pro Asp Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Leu Ser Pro Arg Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg Phe Arg
85 90 95
Val Met Arg Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Ile Val Ala
100 105 110
Ala Arg Leu Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Tyr Leu
115 120 125
Pro Pro Asn Thr Gln Ile Asn Glu Ser Pro Arg Ala Glu Leu Ser Val
130 135 140
Thr Glu Arg Thr Leu Glu Pro Pro Thr Gln Ser Pro Ser Pro Pro Pro
145 150 155 160
Arg Leu Ser Gly Gln Leu Gln Gly Leu Val Ile Gly Val Thr Ser Val
165 170 175
Leu Val Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr Trp Val Leu Ala Ala
180 185 190
Val Phe Pro Arg Ala Thr Arg Gly Ala Cys Val Cys Gly Ser Glu Asp
195 200 205
Glu Pro Leu Lys Glu Gly Pro Asp Ala Ala Pro Val Phe Thr Leu Asp
210 215 220
Tyr Gly Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro
225 230 235 240
Ala Pro Cys Ala Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro
245 250 255
Gly Arg Pro Ala Ser Pro Gly Arg Arg Ala Ser Ala Ser Ser Leu Gln
260 265 270
Gly Ala Gln Pro Pro Ser Pro Glu Asp Gly Pro Gly Leu Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 107
<211> 870
<212> ДНК
<213> Canis familiaris
<400> 107
atgagaatgt ttagtgtctt tacattcatg gcctactgcc atttgctaaa agcatttacg 60
atcacagttt ctaaggacct gtatgtggta gagtatggtg gcaatgtgac aatggaatgc 120
aaattcccgg tggaaaaaca gttaaacttg tttgcactaa tcgtctactg ggaaatggag 180
gataaaaaaa ttatacaatt tgtgaatgga aaggaagacc tgaaagttca gcacagcagc 240
tacagccaga gggctcagct attgaaggac cagctcttct tggggaaggc tgcgcttcag 300
atcacagatg tgagattgca ggatgcaggg gtttactgct gcttgatcgg ctatggcggt 360
gctgactaca agcggattac tttgaaagtt catgccccgt accgcaacat cagccaaaga 420
atttctgtgg atcctgtcac ctctgaacat gaactaatgt gtcaggctga gggttaccct 480
gaggctgaag tcatctggac aagcagtgac caccgagtcc tgagtggcaa aaccaccatc 540
actaattcca atagggaaga gaagcttttc aatgtgacca gcacgctgaa catcaatgca 600
acagctaatg agattttcta ctgcactttt caaagatcag gtcctgagga aaacaatact 660
gccgagttgg tcatcccaga acgactgccc gttccagcaa gtgagaggac tcatttcatg 720
attctgggac ctttcctgtt gcttcttggt gtagtcctgg cagtcacttt ctgtctaaaa 780
aaacatggga gaatgatgga tgtggaaaaa tgttgcaccc gagataggaa ctcaaagaaa 840
cgaaatgata tacaatttga agagacataa 870
<210> 108
<211> 289
<212> Белок
<213> Canis familiaris
<400> 108
Met Arg Met Phe Ser Val Phe Thr Phe Met Ala Tyr Cys His Leu Leu
1 5 10 15
Lys Ala Phe Thr Ile Thr Val Ser Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Gly Asn Val Thr Met Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asn Leu Phe Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Lys Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val Asn Gly Lys Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Ser Gln Arg Ala Gln Leu Leu Lys Asp Gln Leu Phe Leu Gly Lys
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Arg Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Cys Cys Leu Ile Gly Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Leu
115 120 125
Lys Val His Ala Pro Tyr Arg Asn Ile Ser Gln Arg Ile Ser Val Asp
130 135 140
Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Met Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro
145 150 155 160
Glu Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Arg Val Leu Ser Gly
165 170 175
Lys Thr Thr Ile Thr Asn Ser Asn Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val
180 185 190
Thr Ser Thr Leu Asn Ile Asn Ala Thr Ala Asn Glu Ile Phe Tyr Cys
195 200 205
Thr Phe Gln Arg Ser Gly Pro Glu Glu Asn Asn Thr Ala Glu Leu Val
210 215 220
Ile Pro Glu Arg Leu Pro Val Pro Ala Ser Glu Arg Thr His Phe Met
225 230 235 240
Ile Leu Gly Pro Phe Leu Leu Leu Leu Gly Val Val Leu Ala Val Thr
245 250 255
Phe Cys Leu Lys Lys His Gly Arg Met Met Asp Val Glu Lys Cys Cys
260 265 270
Thr Arg Asp Arg Asn Ser Lys Lys Arg Asn Asp Ile Gln Phe Glu Glu
275 280 285
Thr
<210> 109
<211> 423
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 109
atgggattca gcaggatctt tctcttcctc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcccag 60
gcttatctac agcagtctgg ggctgagctg gtgaggcctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ttggctacac atttaccagt tacaatatgc actgggtgaa gcagacacct 180
agacagggcc tggaatggat tggaaccatt tatccaggag atggtgacgc ttcctacaat 240
cagaaattcc aggacaaggc cacactgact gttgacaaat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaagactct gcggtctatt tctgttcaag ggagtttgcc 360
gatgcttacc ccattccccc ctttgactac tggggccaag gcaccactct cacagtctcc 420
tca 423
<210> 110
<211> 141
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 110
Met Gly Phe Ser Arg Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Phe Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Ala Ser Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Arg Glu Phe Ala Asp Ala Tyr Pro Ile Pro Pro Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 111
<211> 393
<212> ДНК
<213> Mus musculus
<400> 111
atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg attttctgga ttcctgcttc cagtagtgat 60
gttttgatga cccaaactcc actctccctg gttgtcagtc ttggagatca ggcctccatc 120
tcttgcagat ctagtcagag cattgtatat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180
ctgcaaaaac caggccagtc tccaaagctc ctgatttaca aagtttccaa ccgattttct 240
ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300
agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcaca tgttccgtac 360
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 393
<210> 112
<211> 131
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 112
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Ile Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Val Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Val Tyr Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
<210> 113
<211> 401
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> собачья и человеческая
<400> 113
Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Leu Asp Ser Pro Asp Arg
20 25 30
Pro Trp Ser Pro Leu Thr Phe Ser Pro Ala Gln Leu Thr Val Gln Glu
35 40 45
Gly Glu Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Leu Ala Asp Ile Pro Asp Ser
50 55 60
Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Leu Ser Pro Arg Asn Gln Thr Asp Lys
65 70 75 80
Leu Ala Ala Phe Gln Glu Asp Arg Ile Glu Pro Gly Arg Asp Arg Arg
85 90 95
Phe Arg Val Met Arg Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Ile
100 105 110
Val Ala Ala Arg Leu Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Leu Cys Gly Ala Ile
115 120 125
Tyr Leu Pro Pro Asn Thr Gln Ile Asn Glu Ser Pro Arg Ala Glu Leu
130 135 140
Ser Val Thr Glu Arg Thr Leu Glu Pro Pro Thr Gln Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Pro Pro Arg Leu Ser Gly Gln Leu Gln Gly Leu Val Gly Thr Asp Lys
165 170 175
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
180 185 190
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
195 200 205
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
210 215 220
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
225 230 235 240
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
245 250 255
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
260 265 270
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
275 280 285
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
290 295 300
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
305 310 315 320
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
325 330 335
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
340 345 350
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
355 360 365
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
370 375 380
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
385 390 395 400
Lys
<210> 114
<211> 11
<212> Белок
<213> Mus musculus
<400> 114
Ile Phe Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Ile Asp Val
1 5 10
<---
Claims (24)
1. Выделенное антитело млекопитающего для лечения рака, ассоциированного с экспрессией PD-L1, причем указанное антитело млекопитающего специфически связывается с собачьим рецептором программируемой смерти 1 (PD-1 собак), где указанное антитело содержит набор из шести участков, определяющих комплементарность (CDR), которые включают три определяющих комплементарность участка (CDR) легкой цепи: CDR легкой цепи 1 (CDRL1), CDR легкой цепи 2 (CDRL2) и CDR легкой цепи 3 (CDRL3); и три CDR тяжелой цепи: CDR тяжелой цепи 1 (CDRH1), CDR тяжелой цепи 2 (CDRH2) и CDR тяжелой цепи 3 (CDRH3); причем указанный набор из шести CDR выбран из группы, состоящей из (a)-(f) или (g)-(l):
(a) где CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15;
(b) где CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18;
(c) где CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24;
(d) где CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29;
(e) где CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33; и
(f) где CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38;
или
(g) где CDRL1 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 13;
(h) где CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19;
(i) где CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25;
(j) где CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27;
(k) где CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31;
(l) где CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36;
где антитело связывает PD-1 собак и блокируют связывание PD-1 собак с собачьим лигандом программируемой смерти 1 (PD-L1).
2. Выделенное антитело млекопитающего по п. 1, в котором вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54.
3. Выделенное антитело млекопитающего по п. 1, в котором вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и вариабельный участок легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58.
4. Выделенное антитело млекопитающего по пп. 1, 2 или 3, где при связывании с собачьим PD-1 указанное антитело связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав одной или более последовательностей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103 и SEQ ID NO: 104; причем антитело связывает PD-1 собак и блокирует связывание PD-1 собак с собачьим лигандом программируемой смерти 1 (PD-L1).
5. Выделенное антитело млекопитающего по п. 4, где при связывании с собачьим PD-1 указанное антитело связывается с по меньшей мере одним аминокислотным остатком, входящим в состав последовательности SEQ ID NO: 104.
6. Выделенное антитело млекопитающего по п. 5, где при связывании с собачьим PD-1 указанное антитело связывается с одним или несколькими аминокислотными остатками, выбранными из группы, включающей R62, R69, R72, R75 и R90 из последовательности SEQ ID NO: 2.
7. Выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует тяжелую цепь антитела млекопитающего по пп. 1-6.
8 Выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует легкую цепь антитела млекопитающего по пп. 1-6.
9. Вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 7 или 8.
10. Фармацевтическая композиция для лечения рака, ассоциированного с экспрессией PD-L1, содержащая эффективное количество антитела млекопитающего по пп. 1-5 или 6 или любой их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361918847P | 2013-12-20 | 2013-12-20 | |
US201361918946P | 2013-12-20 | 2013-12-20 | |
US61/918,847 | 2013-12-20 | ||
US61/918,946 | 2013-12-20 | ||
US201462030812P | 2014-07-30 | 2014-07-30 | |
US62/030,812 | 2014-07-30 | ||
PCT/EP2014/078655 WO2015091911A2 (en) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Antibodies against canine pd-1 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020129387A Division RU2761663C2 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Антитела к pd-1 собак |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016129113A RU2016129113A (ru) | 2018-01-25 |
RU2732604C2 true RU2732604C2 (ru) | 2020-09-21 |
Family
ID=52273133
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016129280A RU2687209C1 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Собачьи антитела с модифицированными последовательностями ch2-ch3 |
RU2020129387A RU2761663C2 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Антитела к pd-1 собак |
RU2016129113A RU2732604C2 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Антитела к pd-1 собак |
RU2016129274A RU2676158C1 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Канинизированные мышиные антитела к человеческому pd-1 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016129280A RU2687209C1 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Собачьи антитела с модифицированными последовательностями ch2-ch3 |
RU2020129387A RU2761663C2 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Антитела к pd-1 собак |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016129274A RU2676158C1 (ru) | 2013-12-20 | 2014-12-19 | Канинизированные мышиные антитела к человеческому pd-1 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US10023636B2 (ru) |
EP (4) | EP4124624A3 (ru) |
JP (7) | JP6681832B2 (ru) |
CN (7) | CN106029697B (ru) |
AU (6) | AU2014368449C1 (ru) |
BR (2) | BR112016014284A2 (ru) |
CA (5) | CA2932567C (ru) |
DK (1) | DK3083694T3 (ru) |
ES (1) | ES2969350T3 (ru) |
FI (1) | FI3083694T3 (ru) |
PT (1) | PT3083694T (ru) |
RU (4) | RU2687209C1 (ru) |
WO (3) | WO2015091914A2 (ru) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10023636B2 (en) * | 2013-12-20 | 2018-07-17 | Intervet Inc. | Caninized murine antibodies to human PD-1 |
RU2722562C2 (ru) * | 2014-09-30 | 2020-06-01 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Антитела к pd-l1, связывающие pd-l1 собаки |
US10858437B2 (en) | 2015-04-02 | 2020-12-08 | Intervet, Inc. | Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha |
CA2991976A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
MA42459A (fr) | 2015-07-16 | 2018-05-23 | Bioxcel Therapeutics Inc | Nouvelle approche pour le traitement du cancer par immunomodulation |
KR20180057637A (ko) * | 2015-08-31 | 2018-05-30 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 개의 암을 치료하기 위한 키메라 aav-항-vegf |
JP6869987B2 (ja) | 2015-09-01 | 2021-05-12 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗pd−1抗体及びその使用方法 |
WO2017079112A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and their uses |
US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
JP7008020B2 (ja) * | 2015-12-18 | 2022-01-25 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | ヒトおよびイヌil-4rアルファに対するイヌ化ヒト抗体 |
EP3471753A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
AU2017313495B2 (en) * | 2016-08-15 | 2023-09-07 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Anti-PD-1 antibody |
KR102569068B1 (ko) * | 2016-08-15 | 2023-08-21 | 국립대학법인 홋가이도 다이가쿠 | 항pd-l1 항체 |
WO2018073185A1 (en) * | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Vetoquinol Sa | Modified antibody constant region |
PE20190921A1 (es) | 2016-12-07 | 2019-06-26 | Agenus Inc | Anticuerpos y metodos de su utilizacion |
AU2018246252A1 (en) * | 2017-03-29 | 2019-09-19 | Celgene Corporation | Formulations comprising PD-1 binding proteins and methods of making thereof |
GB2578867A (en) * | 2018-10-09 | 2020-06-03 | Genome Res Ltd | Animal models and therapeutic molecules |
JP7453219B2 (ja) | 2018-10-11 | 2024-03-19 | インヒブリックス, インコーポレイテッド | Pd-1単一ドメイン抗体およびその治療用組成物 |
AU2019360271A1 (en) * | 2018-10-18 | 2021-04-29 | Elanco Us Inc. | Fc variants with altered binding to neonatal Fc receptor (FcRn) for veterinary use |
KR20220089688A (ko) * | 2018-11-19 | 2022-06-28 | 바이오사이토젠 파마슈티컬스 (베이징) 컴퍼니 리미티드 | 항-pd-1 항체 및 이의 용도 |
CN109452229B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-10-22 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 狗源化pd-1基因改造动物模型的制备方法及应用 |
WO2020116560A1 (ja) * | 2018-12-05 | 2020-06-11 | 株式会社バイカ・セラピュティクス | 抗体のFc領域改変体 |
EP3902564A4 (en) * | 2018-12-27 | 2022-09-28 | Kindred Biosciences, Inc. | IGG-FC VARIANTS FOR USE IN VETERINARY MEDICINE |
CN113087797B (zh) * | 2019-06-03 | 2021-12-31 | 北京希诺谷生物科技有限公司 | 抗犬pd-1抗体及其应用 |
US20220251208A1 (en) | 2019-07-15 | 2022-08-11 | Intervet Inc. | Caninized Antibodies Against Canine CTLA-4 |
AU2020312687A1 (en) | 2019-07-15 | 2022-01-27 | Intervet International B.V. | Caninized antibodies to human and canine CTLA-4 |
US11629190B2 (en) | 2019-08-15 | 2023-04-18 | Oregon State University | Canine antibody therapeutic for treating cancer |
CN110590959B (zh) * | 2019-09-19 | 2021-01-05 | 北京伟杰信生物科技有限公司 | 重组犬pd-1融合蛋白及其制备方法与应用 |
WO2021123092A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Intervet International B.V. | Bispecific caninized antibodies for treating atopic dermatitis |
MX2022007672A (es) | 2019-12-20 | 2022-07-19 | Intervet Int Bv | Anticuerpos del receptor alfa de interleucina-4 canina. |
WO2021165417A1 (en) | 2020-02-19 | 2021-08-26 | Adivo Gmbh | Modified fc regions |
EP4121108A4 (en) * | 2020-03-18 | 2024-04-03 | Elanco Us Inc | ANTI-IL4 RECEPTOR ANTIBODIES FOR VETERINARY USE |
AU2021359068A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-06-15 | Intervet International B.V. | Caninized antibodies to canine interleukin-31 receptor alpha |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
AU2022329459A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-02-29 | Intervet International B.V. | Antibodies and igg fusion proteins with an extended half-life |
AU2022331122A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-02-15 | Intervet International B.V. | Homodimer fusion proteins for treating atopic dermatitis |
CA3240188A1 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Donald L. Siegel | Fully canine anti-canine pd-1 antibodies and uses thereof |
CA3240904A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Intervet International B.V. | Caninized and felinized antibodies to human ngf |
WO2023111148A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Intervet International B.V. | Caninized antibodies to canine interleukin-31 receptor alpha 1 |
CN117343185B (zh) * | 2023-12-06 | 2024-03-01 | 北京伟杰信生物科技有限公司 | 一种抗犬pd-1抗体及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007145419A (ru) * | 2005-05-09 | 2009-06-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
US20100203056A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-08-12 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
US20120237522A1 (en) * | 2008-10-02 | 2012-09-20 | Seoul National University Industry Foundation | Anticancer agent comprising anti-pd-1 antibody or anti-pd-l1 antibody |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
WO1986005807A1 (en) | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Celltech Limited | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
DE3785186T2 (de) | 1986-09-02 | 1993-07-15 | Enzon Lab Inc | Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette. |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
JPH07501451A (ja) | 1991-11-25 | 1995-02-16 | エンゾン・インコーポレイテッド | 多価抗原結合タンパク質 |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
DE69334258D1 (de) | 1992-08-21 | 2009-02-26 | Univ Bruxelles | Immunoglobuline ohne Leichtkette |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
ES2162863T3 (es) | 1993-04-29 | 2002-01-16 | Unilever Nv | Produccion de anticuerpos o fragmentos (funcionalizados) de los mismos derivados de inmunoglobulinas de cadena pesada de camelidae. |
IL138608A0 (en) | 1998-04-02 | 2001-10-31 | Genentech Inc | Antibody variants and fragments thereof |
GB9818110D0 (en) | 1998-08-19 | 1998-10-14 | Weston Medical Ltd | Needleless injectors and other devices |
US6096002A (en) | 1998-11-18 | 2000-08-01 | Bioject, Inc. | NGAS powered self-resetting needle-less hypodermic jet injection apparatus and method |
DK2270149T3 (en) | 1999-04-09 | 2016-05-09 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PROCEDURE TO CONTROL THE ACTIVITY OF IMMUNOLOGICAL FUNCTIONAL MOLECULE. |
EP2360254A1 (en) | 1999-08-23 | 2011-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Assays for screening anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
US6936704B1 (en) | 1999-08-23 | 2005-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Nucleic acids encoding costimulatory molecule B7-4 |
AU2001253282A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-23 | Heska Corporation | Compositions and methods related to canine igg and canine il-13 receptors |
US20020164600A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-11-07 | Gordon Freeman | PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
EP2388590A1 (en) | 2001-04-02 | 2011-11-23 | Dana Farber Cancer Institute | PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof |
CA2466279A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
WO2003060080A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Idexx Laboratories, Inc. | Canine immunoglobulin variable domains, caninized antibodies, and methods for making and using them |
US7662925B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-02-16 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
ATE481985T1 (de) * | 2002-07-03 | 2010-10-15 | Ono Pharmaceutical Co | Immunpotenzierende zusammensetzungen |
AU2004290070A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Neonatal Fc receptor (FcRn)-binding polypeptide variants, dimeric Fc binding proteins and methods related thereto |
MXPA06010715A (es) | 2004-03-19 | 2007-05-23 | Imclone Systems Inc | Anticuerpo del receptor del factor de crecimiento humano anti-epidermico. |
TWI306862B (en) | 2005-01-03 | 2009-03-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
JP2010512744A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | シェーリング−プラウ・リミテッド | イヌの胸腺間質リンホポエチンタンパク質およびその使用 |
CA2947292C (en) * | 2006-12-27 | 2019-07-23 | Emory University | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
ES2616355T3 (es) * | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
US8337842B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-12-25 | Vet Therapeutics, Inc. | Monoclonal antibodies |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
WO2010110838A2 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Vet Therapeutics Inc. | Antibody constant domain regions and uses thereof |
EP2413969A4 (en) | 2009-03-30 | 2012-09-05 | Boehringer Ingelheim Int | FUSION PROTEINS WITH DOG FC ELEMENTS |
WO2010117448A2 (en) | 2009-04-05 | 2010-10-14 | Provenance Biopharmaceuticals Corp. | Chimeric immunocytokines and methods of use thereof |
AU2011223547B2 (en) | 2010-03-04 | 2016-05-05 | Vet Therapeutics, Inc. | Monoclonal antibodies directed to CD52 |
US9616120B2 (en) | 2010-03-04 | 2017-04-11 | Vet Therapeutics, Inc. | Monoclonal antibodies directed to CD20 |
US8907053B2 (en) * | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
JP6014116B2 (ja) | 2011-03-31 | 2016-10-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | ヒト・プログラム死受容体pd−1に対する抗体の安定製剤および関連治療 |
CN103764677A (zh) | 2011-05-06 | 2014-04-30 | Nvip私人有限公司 | 抗神经生长因子抗体及其制备和使用方法 |
CA2835094C (en) | 2011-05-06 | 2020-12-22 | David Gearing | Anti-nerve growth factor antibodies and methods of preparing and using the same |
GB2528401A (en) | 2011-05-06 | 2016-01-20 | Nvip Pty Ltd | Anti-nerve growth factor antibodies and methods of preparing and using the same |
KR101783929B1 (ko) | 2011-05-06 | 2017-10-11 | 넥스베트 오스트레일리아 피티와이 리미티드 | 항신경성 성장 인자 항체 및 그의 제조방법과 이용방법 |
GB201114858D0 (en) * | 2011-08-29 | 2011-10-12 | Nvip Pty Ltd | Anti-nerve growth factor antibodies and methods of using the same |
TR201104773A1 (tr) * | 2011-05-16 | 2013-01-21 | Yeşi̇l İsmet | Belaltı giysisi. |
US8790651B2 (en) * | 2011-07-21 | 2014-07-29 | Zoetis Llc | Interleukin-31 monoclonal antibody |
CN103958545A (zh) | 2011-08-30 | 2014-07-30 | Nvip私人有限公司 | 犬源化肿瘤坏死因子抗体及其使用方法 |
CA2851758A1 (en) * | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Nvip Pty Ltd | Canine/feline cd20 binding epitope and compositions for binding thereto |
EP2771694A4 (en) | 2011-10-26 | 2015-08-05 | Novartis Tiergesundheit Ag | MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE |
SG11201405013RA (en) | 2012-02-22 | 2014-09-26 | Nvip Pty Ltd | Tumour necrosis factor receptor fusion proteins and methods of using the same |
JP6062748B2 (ja) | 2013-01-22 | 2017-01-18 | 株式会社パイロットコーポレーション | 水性ボールペン |
CN112457403B (zh) * | 2013-09-13 | 2022-11-29 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
US10023636B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-07-17 | Intervet Inc. | Caninized murine antibodies to human PD-1 |
US10899840B2 (en) * | 2014-02-04 | 2021-01-26 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and a 4-1BB agonist for treating cancer |
US10280223B2 (en) | 2014-07-09 | 2019-05-07 | Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd. | Anti-canine PD-1 antibody or anti-canine PD-L1 antibody |
RU2722562C2 (ru) * | 2014-09-30 | 2020-06-01 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Антитела к pd-l1, связывающие pd-l1 собаки |
-
2014
- 2014-12-19 US US15/104,838 patent/US10023636B2/en active Active
- 2014-12-19 AU AU2014368449A patent/AU2014368449C1/en active Active
- 2014-12-19 EP EP22156561.7A patent/EP4124624A3/en active Pending
- 2014-12-19 WO PCT/EP2014/078665 patent/WO2015091914A2/en active Application Filing
- 2014-12-19 FI FIEP14833345.3T patent/FI3083694T3/fi active
- 2014-12-19 CA CA2932567A patent/CA2932567C/en active Active
- 2014-12-19 RU RU2016129280A patent/RU2687209C1/ru active
- 2014-12-19 WO PCT/EP2014/078655 patent/WO2015091911A2/en active Application Filing
- 2014-12-19 CN CN201480075969.3A patent/CN106029697B/zh active Active
- 2014-12-19 CA CA3154540A patent/CA3154540A1/en active Pending
- 2014-12-19 CA CA3185195A patent/CA3185195A1/en active Pending
- 2014-12-19 CN CN201480069679.8A patent/CN105829344B/zh active Active
- 2014-12-19 US US15/105,211 patent/US10106607B2/en active Active
- 2014-12-19 JP JP2016540605A patent/JP6681832B2/ja active Active
- 2014-12-19 RU RU2020129387A patent/RU2761663C2/ru active
- 2014-12-19 CN CN202110533946.4A patent/CN113402609B/zh active Active
- 2014-12-19 CN CN202311519683.7A patent/CN117603354A/zh active Pending
- 2014-12-19 CA CA2932519A patent/CA2932519C/en active Active
- 2014-12-19 JP JP2016540607A patent/JP6622703B2/ja active Active
- 2014-12-19 ES ES14833345T patent/ES2969350T3/es active Active
- 2014-12-19 CA CA2932515A patent/CA2932515C/en active Active
- 2014-12-19 EP EP14833345.3A patent/EP3083694B1/en active Active
- 2014-12-19 EP EP14821162.6A patent/EP3083685A2/en active Pending
- 2014-12-19 RU RU2016129113A patent/RU2732604C2/ru active
- 2014-12-19 WO PCT/EP2014/078653 patent/WO2015091910A2/en active Application Filing
- 2014-12-19 US US15/104,844 patent/US9944704B2/en active Active
- 2014-12-19 RU RU2016129274A patent/RU2676158C1/ru active
- 2014-12-19 DK DK14833345.3T patent/DK3083694T3/da active
- 2014-12-19 AU AU2014368453A patent/AU2014368453B2/en active Active
- 2014-12-19 BR BR112016014284A patent/BR112016014284A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-19 CN CN201480075559.9A patent/CN106029695B/zh active Active
- 2014-12-19 EP EP14833344.6A patent/EP3083693B1/en active Active
- 2014-12-19 JP JP2016540606A patent/JP6701079B2/ja active Active
- 2014-12-19 CN CN202110533910.6A patent/CN113173993B/zh active Active
- 2014-12-19 BR BR112016014293-4A patent/BR112016014293B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-19 CN CN202410327917.6A patent/CN117986366A/zh active Pending
- 2014-12-19 AU AU2014368450A patent/AU2014368450B2/en active Active
- 2014-12-19 PT PT148333453T patent/PT3083694T/pt unknown
-
2018
- 2018-02-12 US US15/894,493 patent/US10711061B2/en active Active
- 2018-06-13 US US16/007,077 patent/US10927172B2/en active Active
- 2018-09-13 US US16/130,578 patent/US11248047B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-02 JP JP2019182256A patent/JP6974409B2/ja active Active
- 2019-10-28 JP JP2019194872A patent/JP7142618B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-17 JP JP2020005740A patent/JP2020072727A/ja active Pending
- 2020-06-05 US US16/893,529 patent/US11680097B2/en active Active
- 2020-07-27 AU AU2020210142A patent/AU2020210142B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-12 AU AU2021200946A patent/AU2021200946A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-12 US US17/573,870 patent/US20220204615A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-08 US US18/313,759 patent/US20240084004A1/en active Pending
- 2023-12-21 AU AU2023285870A patent/AU2023285870A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-26 JP JP2024048914A patent/JP2024075741A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007145419A (ru) * | 2005-05-09 | 2009-06-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
US20120237522A1 (en) * | 2008-10-02 | 2012-09-20 | Seoul National University Industry Foundation | Anticancer agent comprising anti-pd-1 antibody or anti-pd-l1 antibody |
US20100203056A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-08-12 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FOLKL A. AND ET.AL., Feline programmed death and its ligand: Characterization and changes with feline immunodeficiency virus infection, Veterinary Immunology and Immunopathology, 2010, n.134 pp.107-114. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020210142B2 (en) | Antagonistic anti-canine PD-1 antibodies | |
AU2021218094B2 (en) | PD-L1 antibodies binding canine PD-L1 | |
RU2750675C1 (ru) | Антитела против pd-1 и композиции | |
CN113861294B (zh) | 针对犬白介素-4受体α的抗体 | |
EP3445784B1 (en) | Administration of a bispecific construct binding to cd33 and cd3 for use in a method for the treatment of myeloid leukemia | |
KR20230121772A (ko) | Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이적 항체 | |
KR20230132468A (ko) | Npr1 작용제에 결합하는 면역글로불린 단백질 | |
CN112771075A (zh) | 结合至cd33和cd3的双特异性抗体构建体的延长施用 | |
RU2801209C2 (ru) | Собачьи антитела с модифицированными последовательностями ch2-ch3 | |
JP7504952B2 (ja) | イヌ化抗体 | |
RU2815059C2 (ru) | Собачьи антитела с модифицированными последовательностями ch2-ch3 |