JP2017218460A

JP2017218460A - 放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ＮＯＲ−β−ＣＩＴの調製

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Publication number: JP2017218460A
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Inventors: シー．ハドソンエドモンド; C Hudson Edumnd
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Abstract

【課題】放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴの調製のための方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、一般に放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴの調製方法を提供する。具体的には、前記方法はアリールシラン中間体を使用し、そのため、ヘキサメチルジスズの使用を回避し、アンヒドロエクゴニンメチルエステルから放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴを調製するための以前から必要とされるステップ数を少なくする。また、本発明は、３−フルオロプロパナールを使用して、ノルトロパンを対応するＮ−（３−フルオロプロピル）類似体にアルキル化することに関する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される２０１３年９月２５日に出願された米国仮出願第６１／８８２，０３９号の優先権を主張する。

本発明は、放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴの調製のための改良された方法に関する。

Ｉ−１２３放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴ（すなわち、化合物Ｉ）は、運動障害及び認知症を診断及びモニタリングするのに有用な診断薬であり、パーキンソン病の診断及びモニタリングに特定の用途を有する。Ｉ−１２３放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴは、以下の構造を有する。

この化合物は、６ステップの工程を用いて、アリールスタンナン前駆体をＩ−１２３標識化合物に転換することに依存するアンヒドロエクゴニンメチルエステルから調製することができる。当該方法は、一般に、例えば、Ｓｗａｈｎ，ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、１９９６、Ｖｏｌ．ＸＸＸＶＩＩＩ、Ｎｏ．７、ｐ．６７５−６８５．に開示されている。Ｕ．Ｓ．ＰａｔｅｎｔＮｏ．６，４４７，７４７（ｈａｌｏｇｅｎｄｅｓｔａｎｎｙｌａｔｉｏｎ反応を開示している）も参照されたい。Ｉ−１２３放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴを調製するために多く使用される反応スキームを以下に記述する。

アリールスタンナン前駆体の調製には、非常に有毒なスズ試薬ヘキサメチルジスズを使用する必要がある。ヘキサメチルジスズの安全な使用には、工学的な制御としっかりとした個人用保護具を必要とする。そのため、ヘキサメチルジスズの使用を必要としないＩ−１２３放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴの製造方法が求められている。
さらに、３−フルオロ−１−ブロモプロパンを用いたアルキル化に依存した、ノルトロパンを、対応するＮ−（３−フルオロプロピル）類似体に変換する方法は以前から周知である。例えば、Ｓｗａｈｎ，ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、１９９６、Ｖｏｌ．ＸＸＸＶＩＩＩ，Ｎｏ．７、ｐ．６７５−６８５を参照のこと。しかしながら、３−フルオロ−１−ブロモプロパンは、オゾン枯渇化合物であることが知られている。そのため、３−フルオロ−１−ブロモプロパンの使用を必要としない、ノルトロパンのＮ−（３−フルオロプロピル）類似体、とりわけＩ−１２３放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴの製造方法が求められている。

米国特許第６，４４７，７４７号明細書

Ｓｗａｈｎ，ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、１９９６、Ｖｏｌ．ＸＸＸＶＩＩＩ、Ｎｏ．７、ｐ．６７５−６８５

発明の概要
一態様では、本発明は、以下の反応スキームを含む化合物（Ｉ）を調製する方法に関する。

式中、Ｘはハロゲンであり、Ｍｅはメチルである。

別の態様では、本発明は、Ｎ−（３−フルオロプロピル）化合物（ＩＩＩ）の調製方法に関するものであり、前記方法は、ノルトロパン化合物（ＩＩ）を３−フルオロプロパナールに接触させ、化合物（ＩＩＩ）を形成することを含む。

ここで、Ｒ^１は、ハロゲン、｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３及び｛−｝Ｓｎ（ＣＨ_３）_３から成る群から選択される。

本発明の他の態様及び特徴は以下に詳述する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の反応スキームを含む化合物（Ｉ）の調製方法であって、

ここで、
Ｘはハロゲンであり、
Ｍｅはメチルある、前記方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、（１）ステップＡを約−４０℃〜約−９０℃の温度で実施するか、（２）前記方法が、さらに、トリフルオロ酢酸でステップＡをクエンチすることを含むか、または（３）それらの組み合わせである、前記方法。
（項目３）
脱メチル化試薬は、１−クロロエチルクロロギ酸、クロロギ酸ビニル、及び２，２，２−トリエチルクロロギ酸からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
アルキル化剤は、３−フルオロ−１−ブロモプロパン、３−フルオロ−１−ヨードプロパン、３−フルオロプロパナールからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
ステップＣの反応混合物は、さらに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びギ酸からなる群から選択される還元剤を含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
還元剤が化合物３−１に対して約２当量〜約１５当量の量で反応混合物中に存在する、項目５に記載の方法。
（項目７）
ステップＤの反応混合物は、ヨウ化ナトリウム及びヨウ素一塩化物からなる群から選択されるＩ−１２３の供給源を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
ステップＤの反応混合物は、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、過酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸化剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
ステップＤの反応混合物はヨウ素一塩化物及びテトラフルオロホウ酸銀を含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
ノルトロパン化合物（ＩＩ）を３−フルオロプロパナールに接触させ、化合物（ＩＩＩ）を形成することを含む、Ｎ−（３−フルオロプロピル）化合物（ＩＩＩ）を調製する方法であって、

ここで、Ｒ^１は、ハロゲン、｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３及び｛−｝Ｓｎ（ＣＨ_３）_３から成る群から選択される、前記方法。
（項目１１）
Ｒ^１は｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である項目１０に記載の方法。
（項目１２）
反応は還元剤の存在下で行われる、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びギ酸からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
還元剤は化合物（ＩＩ）に対して約２当量〜約１５当量の量で反応混合物中に存在する、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
ハロゲンはＢｒまたはＩである、前記項目のいずれか一つに記載の方法。

発明の詳細な説明
本発明は、アリールシラン中間体を用いたＩ−１２３放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴの調製に関する。当該方法は、ヘキサメチルジスズの使用を回避し、アンヒドロエクゴニンメチルエステル（化合物１−１）から放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴを調製するための以前から周知のステップ数より少なくする。また、本発明は、３−フルオロプロパナールを使用した、ノルトロパンの対応するＮ−（３−フルオロプロピル）類似体へのアルキル化に関する。当該方法は、オゾン枯渇化合物３−フルオロ−１−ブロモプロパンの使用を回避する。

そのため、一態様では、本発明は、以下の反応スキームを含む化合物（Ｉ）を調製する方法を提供し、
反応スキーム１：

ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｍｅはメチルである。

ここで、Ｒ^１は、ハロゲン、｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３及び｛−｝Ｓｎ（ＣＨ_３）_３から成る群から選択される。
化合物の製造（Ｉ）

一態様では、本発明は、アリールシラン中間体を使用したＩ−１２３放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴ（化合物Ｉ）の調製に関する。有利なことに、当該方法はヘキサメチルジスズの使用を回避し、アンヒドロエクゴニンメチルエステル（化合物１−１）から放射ヨウ素標識された３−フルオロプロピル−ｎｏｒ−β−ＣＩＴを調製するために以前必要とされたステップ数を減らす。
ステップＡ：化合物１−１の化合物２−１への変換

工程のステップＡは、グリニャール付加反応においてアンヒドロエクゴニンメチルエステル（化合物１−１）をハロゲン置換フェニルトリメチルシランと反応させることによって、アリールシラン前駆体の形成を伴うまたは含む。

式中、Ｘはハロゲンであり、好ましくはＩまたはＢｒである。
（ｉ）グリニャール試薬の形成

グリニャール試薬は、溶媒の存在下でハロゲン置換フェニルトリメチルシランをマグネシウムに接触させることによって調製してもよい。グリニャール試薬の形成に使用するのに適した溶媒として、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。ハロゲン置換フェニルトリメチルシランは、典型的には約０．２Ｍ〜約１．０Ｍのモル濃度で溶媒に存在する。

反応混合物は、グリニャール試薬の形成を開始するための化合物をさらに含んでいてもよい。適切な化合物として、ヨウ素結晶またはエチレンジブロミドが挙げられる。化合物は、好ましくはグリニャール試薬の形成を触媒するのに十分な量で反応混合物中に含まれる。

反応は、例えば、約３０℃〜約９０℃、好ましくは還流温度といった種々の温度で実施することができる。反応は実質的に完了するまで進行し、典型的には少なくとも３０分間、より典型的には約３０分〜約１８０分、または約４５分〜約１８０分である。いくつかの実施形態では、反応を形成するグリニャール試薬は、アルゴンまたは窒素等の不活性雰囲気下で行うことができる。
（ｉｉ）グリニャール付加反応

アリールシラン前駆体（化合物２−１）を形成するために、グリニャール試薬を含む溶液を化合物１−１と接触させる。グリニャール試薬は、化合物１−１に対して約２．２〜約２．４当量の量で反応混合物中に存在することが好ましい（例えば、約２．２：１〜約２．４：１モル当量）。

いくつかの実施形態では、追加の溶媒を反応混合物に添加してもよい。適切な溶媒として、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２−メチルトレチドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。一実施形態では、溶媒は、体積中に約１．２：１の体積比で塩化メチレンとジエチルエーテルを含む（例えば、グリニャール試薬の調製時に添加されるジエチルエーテル）。一般的に、化合物１−１は、約０．１Ｍ〜約０．３Ｍの濃度、好ましくは０．１７Ｍの濃度で反応混合物中に存在する。

反応は、例えば、約−６０℃〜約−８５℃、約−７５℃〜約−８０℃を含む、約−４０℃〜約−９０℃といった種々の温度で実施してもよい。好ましくは、反応は−７８℃の温度で実施し、０℃に温まる。反応は、完了するまで、典型的には少なくとも２０分間進行する。

いくつかの実施形態では、反応混合物の温度を反応後にさらに低下させ、例えば、約−７５℃〜約−８０℃、好ましくは−７８℃に低下させてもよい。この第二の冷却後、反応をトリフルオロ酢酸等の酸でクエンチする。

他の実施形態では、反応混合物は、化合物１−１の添加後、例えば、約０℃〜約２２℃に温まり、その後、約−４０℃〜約−９０℃、好ましくは−７８℃に再び冷却する。この第二の冷却後、反応をトリフルオロ酢酸等の酸でクエンチし、アリールシラン前駆体（化合物２−１）を得ることができる。一般的に、酸を、グリニャール試薬とモル比１：１で反応混合物に添加する。

化合物２−１は、当技術分野で周知の任意の適切な技術、例えば、濾過、エーテル抽出、溶媒の回転蒸発、クロマトグラフィー、またはそれらの組合せを用いて反応混合物から単離してもよい。
ステップＢ：化合物２−１の化合物３−１への変換

工程のステップＢは、化合物３−１を形成するためにアリールシラン前駆体（化合物２−１）の脱メチル化を伴うまたは含む。

適切な脱メチル化試薬として、１−クロロエチルクロロギ酸、ビニルクロロギ酸、２，２，２−トリエチルクロロギ酸等が挙げられる。脱メチル化試薬は、化合物２−１に対して、好ましくは約１当量〜約１０当量、より好ましくは約７当量の量で反応混合物中に存在する。

反応混合物は一つ以上の非プロトン性溶媒をさらに含んでいてもよい。適切な非プロトン性溶媒の非限定的な例として、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、溶媒は、１，２−ジクロロエタンまたはトルエンである。溶媒は、化合物２−１のグラム当たり約１ｍＬ〜約１００ｍＬ、好ましくは、化合物２−１のグラム当たり約２０ｍＬの量で反応混合物中に存在することができる。

反応混合物はさらに無機塩基を含んでもよい。適切な無機塩基の非限定的な例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。反応混合物は、典型的には、無機塩基に対する化合物２−１のモル比約１：１〜約１：６で、無機塩基を含む。

脱メチル化反応によって、カルバミン酸中間体化合物を形成することができる。そのため、脱メチル化反応の後、典型的には、混合物をメタノール中で濃縮し、加熱し、中間体カルバミン酸を分解する。いくつかの実施形態では、反応混合物は、中間カルバミン酸の分解を補助するために、一つ以上の試薬をさらに含んでもよい。適切な試薬として、亜鉛と酢酸の組み合わせが挙げられる。

反応は、例えば、約７５℃〜約１１５℃を含む約６０℃〜約１１５℃といった種々の温度で実施されてもよく、好ましくは約８０℃で実施される。典型的には、反応は、少なくとも約１時間、好ましくは約３時間進む。

一実施形態では、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基は、反応から約３時間後に反応混合物に添加してもよい。塩基は、典型的には、化合物２−１に対して、約１当量の量で添加される。その後、反応混合物を、約７５℃〜約１１５℃、好ましくは約８０℃を含む、約６０℃〜約１１５℃の温度に再加熱してもよく、さらに３時間反応は進む。

好ましい一実施形態では、脱メチル化試薬は、１−クロロエチルクロロギ酸であり、反応混合物は化合物２−１に対して、約７当量の１−クロロエチルクロロギ酸を含む。好ましくは、反応混合物を、３時間８０℃に加熱し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、さらに３時間８０℃に加熱する。

化合物３−１は、当技術分野で周知の任意の適切な技術、例えば、濾過、クロマトグラフィー、またはそれらの組合せを用いて反応混合物から単離してもよい。
ステップＣ：化合物３−１の化合物４−１への変換

工程のステップＣは、化合物４−１を形成するために、化合物３−１のＮ−アルキル化を伴うまたは含む。

このステップでは、化合物３−１を、３−フルオロ−１−ブロモプロパン、３−フルオロ−１−ヨードプロパン、または３−フルオロプロパナール等の適切なアルキル化剤と接触させる。好ましい実施形態では、アルキル化剤は、３−フルオロプロパナールである。３−フルオロプロパナールは市販されており、またはデス・マーチンペルヨージナンまたはトリクロロイソシアヌル酸及びＴＥＭＰＯ（すなわち、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）を使用して、３−フルオロパン−１−オールの酸化により調製することができる。一般的に、反応混合物は、化合物３−１に対して約１〜約３当量のアルキル化剤を含む。

反応混合物は、さらに溶媒を含んでいてもよい。適切な溶媒の非限定的な例として、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

３−フルオロプロパナールがアルキル化剤である場合、反応混合物は、還元剤を含んでいてもよい。適切な還元剤の非限定的な例として、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びギ酸が挙げられる。一般的には、還元剤は、化合物３−１に対して約２当量〜約１５当量の量で反応混合物中に存在する。

反応は、例えば約−２０℃〜約５０℃といった種々の温度で実施することができ、典型的には約２０℃で行われる。反応は実質的に完了するまで、一般的には約１５分〜約２４時間、好ましくは約２時間進む。反応の完了は、ＨＰＬＣ等の任意の適切な技術を用いて決定するができる。

化合物４−１は、当技術分野で周知の任意の適切な技術、例えば、溶媒蒸発、濾過、クロマトグラフィー、またはそれらの組合せを用いて反応混合物から単離してもよい。
ステップＤ：化合物４−１の化合物（Ｉ）への変換

工程のステップＤは、化合物４−１のトリメチルシラン部分がＩ−１２３で置換されるラジオヨードデシレーション（ｒａｄｉｏｉｏｄｏｄｅｓｉｌａｔｉｏｎ）反応であり、化合物（Ｉ）を形成する。

この反応は、酸化剤の存在下、溶媒中の化合物４−１の溶液に、Ｉ−１２３を添加することによって行われる。反応混合物はさらに、酢酸塩等のバッファを含んでいてもよい。

適切な溶媒の非限定的な例として、メタノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びエタノール中の酢酸が挙げられる。

Ｉ−１２３の適切な供給源の非限定的な例として、ヨウ化ナトリウム（すなわち、［^１２３Ｉ］のＮａｌ）及び一塩化ヨウ素（すなわち、［^１２３Ｉ］ＩＣｌ）が挙げられる。

適切な酸化剤の非限定的な例として、クロラミン−Ｔ（すなわち、（Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド）ナトリウム）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、過酢酸、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、酸化剤の代わりに、反応混合物は、Ｉ−１２３供給源の求電子性を増加させるテトラフルオロホウ酸銀等の試薬を含んでもよい。

典型的には、反応混合物は、Ｉ−１２３供給源からのＩ−１２３のｍＣｉあたり、約０．６〜約１０マイクログラムの化合物４−１を含む。特定の一実施形態では、反応混合物は、Ｉ−１２３のｍＣｉあたり、約０．６〜約１０マイクログラムの化合物４−１、約３マイクロリットルのトリフルオロ酢酸の、約１．５マイクロリットルのクロラミン−Ｔ、約０．２５マイクロリットルのメタノール：酢酸（９９：１）を含んでいてもよい。

一実施形態では、反応混合物は、［^１２３Ｉ］Ｎａｌ、クロラミン−Ｔ、及びトリフルオロ酢酸を含む。別の実施形態では、反応混合物は、［^１２３Ｉ］ＩＣｌ及びテトラフルオロホウ酸銀を含む。さらに別の実施形態では、反応混合物は、［^１２３Ｉ］Ｎａｌ及び次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む。別の実施形態では、反応混合物は、［^１２３Ｉ］Ｎａｌ及び酢酸緩衝液中の過酢酸を含む。

この反応は、典型的には、約２１℃〜約２５℃の温度で実施され、少なくとも約１５分間、典型的には約１５分〜約２時間進む。

反応は、ＮＨ_４ＯＨ等の塩基の添加によってクエンチすることができ、化合物（Ｉ）は、溶媒蒸発、クロマトグラフィー、及びそれらの組み合わせ等の当技術分野で周知の任意の適切な技術を用いて単離することができる。ステップＤに適した反応条件は、例えば、Ｍｕｓａｃｈｉｏら、Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｌ．，１９９６，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１，ｐ．７９−８１に記述されている。
化合物（ＩＩＩ）の調製

別の態様では、本発明は、３−フルオロプロパナールを使用して、ノルトロパンを対応するＮ−（３−フルオロプロピル）類似体へアルキル化することに関する。当該方法は、
有利なことに、オゾン枯渇化合物３−フルオロ−１−ブロモプロパンの使用を回避する。

したがって、一実施形態では、Ｎ−（３−フルオロプロピル）化合物（ＩＩＩ）を調製する方法を提供し、前記方法はノルトロパン化合物（ＩＩ）を３−フルオロプロパナールに接触させ、化合物（ＩＩＩ）を形成することを含み、

ここで、Ｒ^１は、ハロゲン、｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３及び｛−｝Ｓｎ（ＣＨ_３）_３から成る群から選択される。好ましくは、ハロゲンはＩである。好ましい実施形態では、Ｒ^１はＩまたは｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

３−フルオロプロパナールは市販されており、またはデス・マーチンペルヨージナンまたはトリクロロイソシアヌル酸及びＴＥＭＰＯ（すなわち、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）を使用して、以下の反応に従って、３−フルオロパン−１−オールの酸化により調製することができる。

化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）に変換することによって、イミニウム中間体（化合物１−２）を形成することができ、

ここで、Ｒ^１は上記で定義した通りである。

そのため、いくつかの実施形態では、イミニウム中間体化合物１−２の化合物（ＩＩＩ）への還元を促進するために、反応混合物中に還元剤を含むことが望ましい。適切な還元
剤の非限定的な例として、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びギ酸が挙げられる。典型的には、還元剤は、化合物（ＩＩ）に対して約２当量〜約１５当量の量で反応混合物中に存在する。還元剤は、化合物（ＩＩ）を３−フルオロプロパナールで反応させる前または反応後に反応混合物に添加してもよい。

適切な反応条件は、反応スキーム１のステップＣについて上述している。

化合物（ＩＩＩ）は、当技術分野で周知の任意の適切な技術、例えば、溶媒蒸発、濾過、クロマトグラフィー、またはそれらの組合せを用いて反応混合物から単離してもよい。-----

以下の実施例は、本明細書に記載される方法の様々な反復を記述している。
実施例１：化合物２−１の製造

グリニャール試薬を次のように調製した：約０．６ｍＬ（４ｍｍｏｌ）の（４−ブロモフェニル）トリメチルシランを、７ｍＬのエーテル中のマグネシウム（０．２８６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液及びヨウ素結晶に添加することによって反応を開始し、油浴中で加熱還流した。反応を開始した後、混合物を７ｍＬのエーテルで希釈し、残りの１．７ｍＬ（８ｍｍｏｌ）の（４−ブロモフェニル）トリメチルシランを加えた。その後、混合物を１．５時間加熱還流した。

室温に冷却した後、グリニャール溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した（−７８℃）ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のアンヒドロエクゴニンメチルエステル（化合物１−１）（４．９ｍｍｏｌ）の溶液に２５分かけて添加した。混合物を浴中でさらに２５分間撹拌した。浴を除去し、混合物をさらに２５分間撹拌した。

反応物を再び乾燥アセトン浴で冷却し、４ｍＬのジクロロメタン中の１．６ｇ（１１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を２５分かけて添加した。混合物を一晩浴中で室温まで温めた。

混合物を、１：２の濃縮した水酸化アンモニウム：水（１８ｍＬ）の溶液の撹拌混合物に注ぎ、１８ｍＬの酢酸エチルのエチルを添加した。追加の４ｍＬの濃縮した水酸化アンモニウムを添加し、ｐＨを１０．０に上昇させた。混合物を０．４５ミクロンの濾紙を通して真空濾過し、ゲル状の固体を除去した。

層を分離し、水層を２つに分けた追加の１８ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。

溶液を酢酸エチルからデカントし、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、深さ１．２ｃｍ、直径約２ｃｍのシリカプラグを通して濾過した。プラグを１００ｍＬのＥｔＯＡｃでフラッシュした。ろ液を約１．６ｇの液体に濃縮した。

液体残渣を約４ｍＬのヘキサンに溶解し、ヘキサン中に充填した２５ｇのシリカのフラッシュカラムで精製した。次のようにカラムを溶出させた。

９８％超の純度のカラム画分を一つに合わせ、濃縮し、０．３８ｇの化合物２−１を得た。
実施例２：化合物２−１の脱メチル化

試験管に、２５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）分の化合物２−１を、トルエン（０．５ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸１−クロロエチル（５０マイクロリットル、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、試験管を８５℃で加熱した。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１１マイクロリットル、０．０６５ｍｍｏｌ）を試験管に添加し、混合物を加熱し、さらに３時間後、加熱を停止するようにタイマーを設定した。混合物をロータリーエバポレーターによって固体に濃縮し、残渣を０．６ｍＬのメタノールに溶解した。溶液を加熱ブロック温度６８℃で、２時間、加熱還流した。反応物を、２ｍＬの１：１の水：濃水酸化アンモニウムを添加しながら、真空濃縮することによって後処理した。混合物を３つに分けた１ｍＬのジクロロメタンで抽出した。各抽出物を一つに合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物の試料を、ガスクロマトグラフィーにより分析し、８０％の化合物３−１を示した。
実施例３：Ｎ−（３−フルオロプロピル）ＣＩＴの調製

バイアル中、１６ｍｇの３−フルオロプロパノールを１．３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン中、１．３ｍＬの０．３Ｍデス・マーチンペルヨージナンを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０．５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を−３０℃の浴で冷却し、０．１７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む２５ｍｇのｎｏｒ−ＣＩＴの溶液に添加し、−３０℃の浴で冷却した（溶液の温度は−２１℃であった）。２時間後、反応物の試料を後処理し、ガスクロマトグラフィーにより分析し、７５％のＮ−（３−フルオロプロピル）ＣＩＴを示した。
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本発明またはその好ましい実施形態の要素を紹介するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「前記」は、１つまたは複数の要素があることを意味するものとする。用語「含む」（”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”、”ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）及び「有する」は、全てを包括し、記載した構成要素以外の追加の要素は存在し得ることを意味する。

上記の化合物、製造物、及び方法において、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができるため、上記の説明に含まれる全ての事項は例示として存在し、限定の意味ではないことを解釈されるべきである。

Claims

ノルトロパン化合物（ＩＩ）を３−フルオロプロパナールに接触させ、化合物（ＩＩＩ）を形成することを含む、Ｎ−（３−フルオロプロピル）化合物（ＩＩＩ）を調製する方法であって、

ここで、Ｒ^１は、ハロゲン、｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３及び｛−｝Ｓｎ（ＣＨ_３）_３から成る群から選択される、前記方法。
Ｒ^１は｛−｝Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である請求項１に記載の方法。
反応は還元剤の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びギ酸からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
還元剤は化合物（ＩＩ）に対して約２当量〜約１５当量の量で反応混合物中に存在する、請求項３に記載の方法。
ハロゲンはＢｒまたはＩである、請求項１、３、４または５のいずれか一つに記載の方法。