JP2014234356A - 触媒量の超原子価ヨウ素試薬を用いるオレフィンへのアミノフッ素化法 - Google Patents
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Abstract
【課題】求核的なフッ素化剤を用いたオレフィンへのアミノフッ素化反応による効率的かつ安価な含フッ素有機化合物の合成法の提供。【解決手段】超原子価状態のヨウ素試薬を用いることにより求核的な部位に対して，求核的なフッ素化試薬を極性転換的に反応させてフッ素化を行い，さらに反応系中でヨードベンゼン誘導体に対して酸化剤を作用させ，再酸化することにより使用するヨードベンゼン誘導体の使用量を触媒量へと低減する方法。【選択図】なし
Description
本発明は，触媒量のヨウ素試薬を酸化剤とともに用いることで反応系中にて超原子価状態のヨウ素種を発生させ，比較的安価な求核的フッ素化剤を用いて医農薬，材料分野で注目されるフッ素化された含窒素環状有機化合物を合成する方法に関するものである。
フッ素原子は全原子中で最大の電気陰性度をもつ等，その特異的な性質から含フッ素有機化合物は医薬，農薬分野だけでなく近年では材料分野においてもその利用が広く行われている。フッ素原子はその高い電気陰性度のため電子を一つ受け取ってアニオンになりやすく，求核的な部位にフッ素化反応を行うことは困難であった。しかしながらＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）やＮ−フルオロビス（ベンゼンスルホニル）イミド（ＮＦＳＩ）といったＮ−Ｆ結合をもつ求電子的なフッ素化試薬が開発されたことで，その様な部位へのフッ素化が可能となり，含フッ素有機化合物の利用が一段と進むこととなった (非特許文献１，２) 。ただ，これらの試薬にも問題点は存在しており，それは試薬へのフッ素原子の導入には腐食性，爆発性の高いフッ素ガスを用いなければならず特別な設備が要求されることから，価格が高いという点が挙げられる。また試薬の原子効率が悪く，フッ素化反応を行った後に試薬の残骸を除去しなくてはならないという問題もある。そのため安価なフッ化物イオンをフッ素源とし，より効率的に求核的な位置へフッ素原子を導入する方法の開発が求められてきた。そのため近年では，オレフィンを含む鎖状のアミン化合物に対して，超原子価ヨウ素試薬を用いた環化反応の際に，本来求電子的な反応性を示す位置へフッ化物イオンからフッ素化を行う方法が報告されるようになった。(特許文献１，非特許文献３，４，５)しかしながらこれらの方法は高価な超原子価ヨウ素試薬を化学量論量以上用いなければならず，またそのために反応後に試薬の残骸を取り除かねばならない問題も残ったままになっており，真に安価でかつ廃棄物も少ないフッ素化法が求められている。
Ma, J.-A.; Cahard, D, Chem. Rev. 2008, 108, PR1.
Singh, R. P.; Shreeve, J. M. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 31.
Wang, Q.; Zhong, W.; Wei, X.; Ning, M.; Meng, X.; Li, Z. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 8566.
Kong, W.; Feige, P.; de Haro, T.; Nevado, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2469.
Huang, H.-T.; Lacy, T. C.; B■achut, B.; Ortiz Jr., G. X.; Wang, Q. Org. Lett. 2013, 15, 1818.
本発明は上記点に鑑みて，安価なフッ素源としてフッ化水素を用い，基質の当量以上の超原子価ヨウ素試薬を用いる代わりに，触媒量のヨードベンゼン誘導体を反応系中で酸化することで発生させる超原子価ヨウ素を用いて，オレフィンに対して極性を転換させながらアミノフッ素化反応を行う方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するため，発明者らは下記一般式（２）で示される不飽和アミン誘導体に対して触媒量の下記一般式（１）で示されるヨードベンゼン誘導体，酸化剤，フッ化物イオン源の存在下，溶媒中で撹拌することで下記一般式（３）に示されるフルオロアミン化合物のエンド環化体，あるいは下記一般式（４）に示されるエキソ環化体を合成できることを見出した。
すなわち請求項１に記載の発明は，下記一般式（２）で示される不飽和アミン誘導体に対して触媒量の下記一般式（１）で示されるヨードベンゼン誘導体，酸化剤，フッ化物イオン源の存在下，溶媒中で撹拌することで、下記一般式（３）に示されるフルオロアミン化合物のエンド環化体、もしくは、下記一般式（４）に示されるエキソ環化体を合成する方法にある。
すなわち請求項１に記載の発明は，下記一般式（２）で示される不飽和アミン誘導体に対して触媒量の下記一般式（１）で示されるヨードベンゼン誘導体，酸化剤，フッ化物イオン源の存在下，溶媒中で撹拌することで、下記一般式（３）に示されるフルオロアミン化合物のエンド環化体、もしくは、下記一般式（４）に示されるエキソ環化体を合成する方法にある。
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アラルキル基，ハロゲン原子，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基，アルキルチオ基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アリールオキシ基，アルケニル基，アルキニル基，シリル基又はスルホニル基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ２およびＲ３，Ｒ３およびＲ４又はＲ４およびＲ５が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
（式中，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アラルキル基，ハロゲン原子，アルキルチオ基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，アリール基，アリールオキシ基，アルケニル基，アルキニル基又はシリル基を示す。なおＲ７およびＲ８，Ｒ７およびＲ９，Ｒ７およびＲ１０，Ｒ８およびＲ９，Ｒ８およびＲ１０又はＲ９およびＲ１０が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。ＰＧは水素原子，アルキル基，アラルキル基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，アリール基，シリル基又はスルホニル基を示す。Ｘは炭素数１もしくは２のメチレン基を示す。）
（式中，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，ＰＧ及びＸは式（２）記載の通りである。）
（式中，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，ＰＧ及びＸは式（２）記載の通りである。）
前記酸化剤の種類は特に限定されないが，例えば，過酢酸，過酸化水素水，尿素・過酸化水素，過炭酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，亜塩素酸ナトリウム，臭素酸カリウム，過ヨウ素酸ナトリウム，過ホウ酸ナトリウム，過ホウ酸カリウム，四ホウ酸ナトリウム，ぺルオキソ二硫酸ジカリウム，Oxone（登録商標），過硫酸テトラブチルアンモニウム，三酸化クロム，過マンガン酸カリウム，二クロム酸カリウム，３-クロロ過安息香酸， Selectfluor（登録商標），酸素，フッ素，塩素，臭素，ジメチルジオキシラン，硝酸，発煙硝酸，tert-ブチルヒドロペルオキシド，次亜塩素酸tert-ブチル，ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム 六水和物，Ｎ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド，二酸化ケイ素，などの群から選らばれる１または２種以上の物質が挙げられ，特に好ましくは３-クロロ過安息香酸である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１０当量で，好ましくは１．３当量である(請求項２、３)。
前記フッ化物イオン源は特に限定されないが，例えば，フッ化水素酸，トリエチルアミン三フッ化水素酸塩，トリエチルアミン五フッ化水素酸塩，トリエチルアミン六フッ化水素酸塩，ピリジン三フッ化水素酸塩，ピリジン六フッ化水素酸塩，ピリジン九フッ化水素酸塩，ピリジンポリフッ化水素酸塩，フッ化カリウム，フッ化水素カリウム，フッ化セシウム，フッ化銀（Ｉ），テトラメチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムビフルオリド，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルすず，テトラブチルアンモニウム三ふっ化二水素などの群から選らばれる１または２種以上の物質が挙げられ，特に好ましくはピリジンポリフッ化水素酸塩である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１００当量で，好ましくは１０当量である(請求項４，５)。
前記酸化剤の種類は特に限定されないが，例えば，過酢酸，過酸化水素水，尿素・過酸化水素，過炭酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，亜塩素酸ナトリウム，臭素酸カリウム，過ヨウ素酸ナトリウム，過ホウ酸ナトリウム，過ホウ酸カリウム，四ホウ酸ナトリウム，ぺルオキソ二硫酸ジカリウム，Oxone（登録商標），過硫酸テトラブチルアンモニウム，三酸化クロム，過マンガン酸カリウム，二クロム酸カリウム，３-クロロ過安息香酸， Selectfluor（登録商標），酸素，フッ素，塩素，臭素，ジメチルジオキシラン，硝酸，発煙硝酸，tert-ブチルヒドロペルオキシド，次亜塩素酸tert-ブチル，ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム 六水和物，Ｎ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド，二酸化ケイ素，などの群から選らばれる１または２種以上の物質が挙げられ，特に好ましくは３-クロロ過安息香酸である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１０当量で，好ましくは１．３当量である(請求項２、３)。
前記フッ化物イオン源は特に限定されないが，例えば，フッ化水素酸，トリエチルアミン三フッ化水素酸塩，トリエチルアミン五フッ化水素酸塩，トリエチルアミン六フッ化水素酸塩，ピリジン三フッ化水素酸塩，ピリジン六フッ化水素酸塩，ピリジン九フッ化水素酸塩，ピリジンポリフッ化水素酸塩，フッ化カリウム，フッ化水素カリウム，フッ化セシウム，フッ化銀（Ｉ），テトラメチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムビフルオリド，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルすず，テトラブチルアンモニウム三ふっ化二水素などの群から選らばれる１または２種以上の物質が挙げられ，特に好ましくはピリジンポリフッ化水素酸塩である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１００当量で，好ましくは１０当量である(請求項４，５)。
前記溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン，１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等のフルオロカーボン系溶媒；超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられ，特に好ましくはジクロロエタンである。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である(請求項６)。
本明細書において，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すアルキル基としては，例えば，炭素数１乃至２０程度のアルキル基を用いることができる。具体的には，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，プロピル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基，イコシル基，又はこれらの環状アルキル基，分鎖アルキル基などを用いることができる。アルキル基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アリール基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアリールオキシ基としては，ヘテロアリールオキシ基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニルオキシ基，ナフチルオキシ基，アンスラニルオキシ基，ピレニルオキシ基，ビフェニルオキシ基，インデニルオキシ基，テトラヒドロナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，ピリミジニルオキシ基，ピラジニルオキシ基，ピリダニジルオキシ基，ピペラジニルオキシ基，ピラゾリルオキシ基，イミダゾリルオキシ基，キニリルオキシ基，ピロリルオキシ基，インドリルオキシ基，フリルオキシ基などが挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアルコキシ基としては，例えば，炭素数１〜６程度のアルコキシ基を用いることができる。より具体的には，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，シクロプロピルメチルオキシ基，ｎ−ペントキシ基，ｎ−ヘキソキシ基，トリエチレングリコシル基などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すハロゲン原子はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，又はヨウ素原子のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ2，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアミノ基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。より具体的には，炭素数１〜６程度のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基，又は炭素数１〜６程度の２個のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい）などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアルキルチオ基としては，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキルチオ基を用いることができる。例えば，メチルチオ基，エチルチオ基などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＰＧが示すスルホニル基としては，例えば，アルキル基，アルコキシ基，アルケニル基，アルキニル基，又はヘテロアリール基を含むアリール基を有するスルホニル基を用いることができる。具体的にはメタンスルホニル基，エタンスルホニル基，トリフルオロメタンスルホニル基，ベンゼンスルホニル基，パラトルエンスルホニル基，２-ニトロベンゼンスルホニル基などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すカルボニル基としては，例えば，アルキル基，アルコキシ基，アルケニル基，アルキニル基，又はアリール基を有するカルボニル基を用いることができる。具体的には，アセトキシ基，プロピオノキシ基，ブタノキシ基，ペンタノキシ基，ヘキサノキシ基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すカルバモイル基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。カルバモイル基が２個の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すシリル基としては例えば，２個又は３個の，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキル基，ヘテロアリール基を含むアリール基，炭素数１〜６程度のアルコキシ基で置換されたシリル基（２個又は３個の置換基は同一でも異なっていてもよい）を用いることができる。具体的には，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロピルシリル基，tert-ブチルジメチルシリル基，tert-ブチルジフェニルシリル基，トリメトキシシリル基，トリエトキシシリル基，などが挙げられる。
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子有していてもよく，２個以上のハロゲン原子が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，アルキル基，アルコキシ基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基，アルキルチオ基，スルホニル基，カルボニル基，シアノ基，ニトロ基，シリル基，アリール基，アルケニル基，又はアルキニル基からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよく，２個以上の置換基を有している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧはそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが，全部が同一の置換基であってもよい。
酸化剤の種類は特に限定されないが，例えば，過酢酸，過酸化水素水，尿素・過酸化水素，過炭酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，亜塩素酸ナトリウム，臭素酸カリウム，過ヨウ素酸ナトリウム，過ホウ酸ナトリウム，過ホウ酸カリウム，四ホウ酸ナトリウム，ぺルオキソ二硫酸ジナトリウム，ぺルオキソ二硫酸ジカリウム，Oxone（登録商標），過硫酸テトラブチルアンモニウム，三酸化クロム，二酸化マンガン，過マンガン酸カリウム，二クロム酸カリウム，３-クロロ過安息香酸， Selectfluor（登録商標），酸素，フッ素，塩素，臭素，ジメチルジオキシラン，硝酸，発煙硝酸， tert-ブチルヒドロペルオキシド，次亜塩素酸tert-ブチル，ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム 六水和物，Ｎ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド，二酸化ケイ素，などの群から選らばれる１または２以上の物質が挙げられ，特に好ましくは３-クロロ過安息香酸である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１０当量で，好ましくは１．３当量である。
フッ化物イオン源は特に限定されないが，例えば，フッ化水素酸，トリエチルアミン三フッ化水素酸塩，トリエチルアミン五フッ化水素酸塩，トリエチルアミン六フッ化水素酸塩，ピリジン三フッ化水素酸塩，ピリジン六フッ化水素酸塩，ピリジン九フッ化水素酸塩，ピリジンポリフッ化水素酸塩，フッ化カリウム，フッ化水素カリウム，フッ化セシウム，フッ化銀（Ｉ），テトラメチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムビフルオリド，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルすず，テトラブチルアンモニウム三ふっ化二水素などの群から選らばれる１または２以上の物質が挙げられ，特に好ましくはピリジンポリフッ化水素酸塩である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１００当量で，好ましくは１０当量である。
溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン，１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等のフルオロカーボン系溶媒；超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられ，特に好ましくはジクロロエタンである。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
本発明の環状フルオロアミンのエンド環化体及びエキソ環化体の絶対配置は（Ｓ）又は（Ｒ）配置のいずれであってもよく，光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。本発明の３-フルオロピペリジン誘導体及び３-フルオロヘキサメチレンイミン誘導体は置換基の種類に応じて塩を形成する場合があり，また水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが，これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
前記式（３）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは室温乃至４０℃付近である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常１時間〜５日で反応は完結する。
前記式（４）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは室温乃至４０℃付近である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常１時間〜５日で反応は完結する。
反応後，前記式（３）で示される３-フルオロヘキサメチレンイミン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
反応後，前記式（４）で示される３-フルオロヘキサメチレンイミン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すアラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアリールオキシ基としては，ヘテロアリールオキシ基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニルオキシ基，ナフチルオキシ基，アンスラニルオキシ基，ピレニルオキシ基，ビフェニルオキシ基，インデニルオキシ基，テトラヒドロナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，ピリミジニルオキシ基，ピラジニルオキシ基，ピリダニジルオキシ基，ピペラジニルオキシ基，ピラゾリルオキシ基，イミダゾリルオキシ基，キニリルオキシ基，ピロリルオキシ基，インドリルオキシ基，フリルオキシ基などが挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアルコキシ基としては，例えば，炭素数１〜６程度のアルコキシ基を用いることができる。より具体的には，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，シクロプロピルメチルオキシ基，ｎ−ペントキシ基，ｎ−ヘキソキシ基，トリエチレングリコシル基などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すハロゲン原子はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，又はヨウ素原子のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ2，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５が示すアミノ基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。より具体的には，炭素数１〜６程度のアルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基，又は炭素数１〜６程度の２個のアルキル基で置換されたジアルキルアミノ基（２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい）などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０が示すアルキルチオ基としては，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキルチオ基を用いることができる。例えば，メチルチオ基，エチルチオ基などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＰＧが示すスルホニル基としては，例えば，アルキル基，アルコキシ基，アルケニル基，アルキニル基，又はヘテロアリール基を含むアリール基を有するスルホニル基を用いることができる。具体的にはメタンスルホニル基，エタンスルホニル基，トリフルオロメタンスルホニル基，ベンゼンスルホニル基，パラトルエンスルホニル基，２-ニトロベンゼンスルホニル基などを挙げることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すカルボニル基としては，例えば，アルキル基，アルコキシ基，アルケニル基，アルキニル基，又はアリール基を有するカルボニル基を用いることができる。具体的には，アセトキシ基，プロピオノキシ基，ブタノキシ基，ペンタノキシ基，ヘキサノキシ基，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すカルバモイル基が置換基を有する場合，置換基として，例えば，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキル基又はハロゲン化アルキル基等を有していてもよい。カルバモイル基が２個の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧが示すシリル基としては例えば，２個又は３個の，上記に説明した炭素数１〜１０程度のアルキル基，ヘテロアリール基を含むアリール基，炭素数１〜６程度のアルコキシ基で置換されたシリル基（２個又は３個の置換基は同一でも異なっていてもよい）を用いることができる。具体的には，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプロピルシリル基，tert-ブチルジメチルシリル基，tert-ブチルジフェニルシリル基，トリメトキシシリル基，トリエトキシシリル基，などが挙げられる。
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，及びヨウ素原子からなる群から選ばれる１又は２個以上のハロゲン原子有していてもよく，２個以上のハロゲン原子が置換している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例えば，アルコキシ基，アルキルチオ基，アルコキシカルボニル基など）のアルキル部分，アリール基又はアリール部分を含む置換基(例えば,アリールオキシ基など)のアリール部分は，アルキル基，アルコキシ基，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基，アルキルチオ基，スルホニル基，カルボニル基，シアノ基，ニトロ基，シリル基，アリール基，アルケニル基，又はアルキニル基からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよく，２個以上の置換基を有している場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０及びＰＧはそれぞれ独立に上記に定義されたいずれかの置換基を示すが，全部が同一の置換基であってもよい。
酸化剤の種類は特に限定されないが，例えば，過酢酸，過酸化水素水，尿素・過酸化水素，過炭酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，亜塩素酸ナトリウム，臭素酸カリウム，過ヨウ素酸ナトリウム，過ホウ酸ナトリウム，過ホウ酸カリウム，四ホウ酸ナトリウム，ぺルオキソ二硫酸ジナトリウム，ぺルオキソ二硫酸ジカリウム，Oxone（登録商標），過硫酸テトラブチルアンモニウム，三酸化クロム，二酸化マンガン，過マンガン酸カリウム，二クロム酸カリウム，３-クロロ過安息香酸， Selectfluor（登録商標），酸素，フッ素，塩素，臭素，ジメチルジオキシラン，硝酸，発煙硝酸， tert-ブチルヒドロペルオキシド，次亜塩素酸tert-ブチル，ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム 六水和物，Ｎ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド，二酸化ケイ素，などの群から選らばれる１または２以上の物質が挙げられ，特に好ましくは３-クロロ過安息香酸である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１０当量で，好ましくは１．３当量である。
フッ化物イオン源は特に限定されないが，例えば，フッ化水素酸，トリエチルアミン三フッ化水素酸塩，トリエチルアミン五フッ化水素酸塩，トリエチルアミン六フッ化水素酸塩，ピリジン三フッ化水素酸塩，ピリジン六フッ化水素酸塩，ピリジン九フッ化水素酸塩，ピリジンポリフッ化水素酸塩，フッ化カリウム，フッ化水素カリウム，フッ化セシウム，フッ化銀（Ｉ），テトラメチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムビフルオリド，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルすず，テトラブチルアンモニウム三ふっ化二水素などの群から選らばれる１または２以上の物質が挙げられ，特に好ましくはピリジンポリフッ化水素酸塩である。使用量は一般的に式（２）に対して，１．０〜１００当量で，好ましくは１０当量である。
溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン，１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等のフルオロカーボン系溶媒；超臨界二酸化炭素，イオン性液体が挙げられ，特に好ましくはジクロロエタンである。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。
本発明の環状フルオロアミンのエンド環化体及びエキソ環化体の絶対配置は（Ｓ）又は（Ｒ）配置のいずれであってもよく，光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。本発明の３-フルオロピペリジン誘導体及び３-フルオロヘキサメチレンイミン誘導体は置換基の種類に応じて塩を形成する場合があり，また水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが，これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
前記式（３）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは室温乃至４０℃付近である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常１時間〜５日で反応は完結する。
前記式（４）の製造は加圧下に行うこともできるが，通常は常圧で行う。反応温度は−８０℃から溶媒の沸点までの間で行うことができるが，好ましくは室温乃至４０℃付近である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常１時間〜５日で反応は完結する。
反応後，前記式（３）で示される３-フルオロヘキサメチレンイミン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
反応後，前記式（４）で示される３-フルオロヘキサメチレンイミン誘導体は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，蒸留精製またはシリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
以下，実施形態により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。
（第１実施形態）
２，２-ジメチル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），ヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（１６．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を室温にて１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３-ジメチル-１-トシルピペリジン３aを８５％の収率で得た。
Compound ３a: ５-フルオロ-３，３-ジメチル-１-トシルピペリジン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.03 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.34 (dd, J = 21.6, 12.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 12.3, 12.6 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 18.8, 7.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 4.69-4.87 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-183.7 (dm, J = 48.5 Hz).
（第２実施形態）
２，２-ジメチル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３-ジメチル-１-トシルピペリジン３aを７３％の収率で得た。
（第３実施形態）
２，２-ジメチル-Ｎ-（２-ニトロベンゼンスルホニル）ペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３-ジメチル-１-（２-ニトロベンゼンスルホニル）ピペリジン３ｂを７５％の収率で得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.03 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.34 (dd, J = 21.6, 12.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 12.3, 12.6 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 18.8, 7.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.6, 8.1 Hz, 1H), 4.69-4.87 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-183.7 (dm, J = 48.5 Hz).
（第２実施形態）
２，２-ジメチル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３-ジメチル-１-トシルピペリジン３aを７３％の収率で得た。
（第３実施形態）
２，２-ジメチル-Ｎ-（２-ニトロベンゼンスルホニル）ペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３-ジメチル-１-（２-ニトロベンゼンスルホニル）ピペリジン３ｂを７５％の収率で得た。
Compound ３ｂ: ５-フルオロ-３，３-ジメチル-１-（２-ニトロベンゼンスルホニル）ピペリジン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.00 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.51 (dt, J = 12.9, 8.7 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 17.1, 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.75 (dt, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 4.81 (dm, J = 47.4 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 3H), 7.97-8.01 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-183.6 (dm, J = 36.9 Hz).
（第４実施形態）
２-フェニル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，３-フルオロ-５-フェニル-１-トシルピペリジン３ｃを６０％の収率，立体異性体比cis：trans＝８２：１８で得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.00 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.51 (dt, J = 12.9, 8.7 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 17.1, 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.03-3.18 (m, 2H), 3.75 (dt, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 4.81 (dm, J = 47.4 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 3H), 7.97-8.01 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-183.6 (dm, J = 36.9 Hz).
（第４実施形態）
２-フェニル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，３-フルオロ-５-フェニル-１-トシルピペリジン３ｃを６０％の収率，立体異性体比cis：trans＝８２：１８で得た。
Compound ３ｃ: ３-フルオロ-５-フェニル-１-トシルピペリジン
Cis体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.52-1.71 (m, 1H), 2.15 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.78 (dm, J = 48.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-181.7 (dm, J = 47.1 Hz). Trans体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.60-1.78 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 37.7, 13.2 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.90 (dm, J = 46.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-185.0 (m).
（第５実施形態）
２，２-ジフェニル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，更に薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認したのち，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて，１１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３-ジフェニル-１-トシルピペリジン３ｄを６８％の収率で得た。
Cis体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.52-1.71 (m, 1H), 2.15 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.78 (dm, J = 48.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-181.7 (dm, J = 47.1 Hz). Trans体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.60-1.78 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 37.7, 13.2 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.90 (dm, J = 46.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-185.0 (m).
（第５実施形態）
２，２-ジフェニル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，更に薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認したのち，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて，１１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３-ジフェニル-１-トシルピペリジン３ｄを６８％の収率で得た。
Compound ３ｄ: ５-フルオロ-３，３-ジフェニル-１-トシルピペリジン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.16 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (dm, J= 47.4 Hz, 1H), 7.13-7.36 (m, 10H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-186.0 (d, J = 48.5 Hz).
（第６実施形態）
（１-アリルシクロヘキシル）-Ｎ-トシルメタンアミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，４-フルオロ-２-トシル-２-アザスピロ[５，５]ウンデカン３eを７０％の収率で得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.16 (q, J = 11.4 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (dm, J= 47.4 Hz, 1H), 7.13-7.36 (m, 10H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-186.0 (d, J = 48.5 Hz).
（第６実施形態）
（１-アリルシクロヘキシル）-Ｎ-トシルメタンアミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，４-フルオロ-２-トシル-２-アザスピロ[５，５]ウンデカン３eを７０％の収率で得た。
Compound ３e: ４-フルオロ-２-トシル-２-アザスピロ[５，５]ウンデカン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.26-1.48 (m, 11H), 1.78-1.87 (m, 1H), 2.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 4.78 (dm, J= 47.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-183.1 (dm, J = 45.7 Hz).
（第７実施形態）
２-アリル-Ｎ-トシルシクロヘキサンアミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，更に薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認したのち，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて，５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，３-フルオロ-デカヒドロ-１-トシルキノリン３ｆを６２％の収率，立体異性体比cis：trans＝７１：２９で得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.26-1.48 (m, 11H), 1.78-1.87 (m, 1H), 2.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 4.78 (dm, J= 47.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-183.1 (dm, J = 45.7 Hz).
（第７実施形態）
２-アリル-Ｎ-トシルシクロヘキサンアミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，更に薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認したのち，ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて，５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，３-フルオロ-デカヒドロ-１-トシルキノリン３ｆを６２％の収率，立体異性体比cis：trans＝７１：２９で得た。
Compound ３ｆ: ３-フルオロ-デカヒドロ-１-トシルキノリン
Cis体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.01-1.23 (m, 4H), 1.41-1.80 (m, 5H), 2.09-2.12 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.47-4.79 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-175.7 (d, J= 45.7 Hz). Trans体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.96-1.04 (m, 1H), 1.10-1.28 (m, 3H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.64-1.92 (m, 5H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 24.3, 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.74 (dm, J = 48.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-181.3 (m).
（第８実施形態）
２，２，４-トリメチル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３，５-トリメチル-１-トシルピペリジン３ｇを３１％の収率で得た。
Cis体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.01-1.23 (m, 4H), 1.41-1.80 (m, 5H), 2.09-2.12 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.47-4.79 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-175.7 (d, J= 45.7 Hz). Trans体；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.96-1.04 (m, 1H), 1.10-1.28 (m, 3H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.64-1.92 (m, 5H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 24.3, 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.74 (dm, J = 48.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-181.3 (m).
（第８実施形態）
２，２，４-トリメチル-Ｎ-トシルペンタ-４-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，５-フルオロ-３，３，５-トリメチル-１-トシルピペリジン３ｇを３１％の収率で得た。
Compound ３ｇ: ５-フルオロ-３，３，５-トリメチル-１-トシルピペリジン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.91 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 16.5, 15.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 31.4, 12.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-145.6 (s).
（第９実施形態）
２，２-ジメチル-Ｎ-トシルヘキサ-５-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，６-フルオロ-３，３-ジメチル-１-トシルアゼパン４と２-（フルオロメチル）-５，５-ジメチル-１-トシルピペリジン５を４０％の収率，選択性４：５＝＞１０：１で得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.91 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 16.5, 15.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 2.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 31.4, 12.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-145.6 (s).
（第９実施形態）
２，２-ジメチル-Ｎ-トシルヘキサ-５-エン-１-アミン（０．２０ｍｍｏｌ），４-メチルヨードベンゼン(０．０１５ｍｍｏｌ)，ピリジンポリフッ化水素酸塩（２．０ｍｍｏｌ），ｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．０ｍｌに溶かし，反応溶液を４０℃に加熱した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認し，再びｍＣＰＢＡ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え，３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し水を加え，ジクロロメタンを用いて抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，Na2SO4を用いて溶液を乾燥させ減圧下，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し，６-フルオロ-３，３-ジメチル-１-トシルアゼパン４と２-（フルオロメチル）-５，５-ジメチル-１-トシルピペリジン５を４０％の収率，選択性４：５＝＞１０：１で得た。
Compound ４: ６-フルオロ-３，３-ジメチル-１-トシルアゼパン
Compound ５: ２-（フルオロメチル）-５，５-ジメチル-１-トシルピペリジン
Major product 4: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.96 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.71 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 19.2, 14.1, 5.7 Hz, 1H), 4.85 (dm, J = 48.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-174.7 (m); Minor product 5: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.40 (dm, J = 46.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-224.0 (m).
Major product 4: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.96 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.71 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 19.2, 14.1, 5.7 Hz, 1H), 4.85 (dm, J = 48.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-174.7 (m); Minor product 5: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.40 (dm, J = 46.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ-224.0 (m).
Claims (6)
- 下記一般式（２）で示される不飽和アミン誘導体に対して触媒量の下記一般式（１）で示されるヨードベンゼン誘導体，酸化剤，フッ化物イオン源の存在下，溶媒中で撹拌することで、下記一般式（３）に示されるフルオロアミン化合物のエンド環化体，もしくは，下記一般式（４）に示されるエキソ環化体を合成する方法。
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アラルキル基，ハロゲン原子，置換基を有していてもよいアミノ基，ヒドロキシル基，アルキルチオ基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アリールオキシ基，アルケニル基，アルキニル基，シリル基又はスルホニル基を示す。なおＲ１およびＲ２，Ｒ２およびＲ３，Ｒ３およびＲ４又はＲ４およびＲ５が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。）
（式中，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に水素原子，アルキル基，アルコキシ基，アラルキル基，ハロゲン原子，アルキルチオ基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，アリール基，アリールオキシ基，アルケニル基，アルキニル基又はシリル基を示す。なおＲ７およびＲ８，Ｒ７およびＲ９，Ｒ７およびＲ１０，Ｒ８およびＲ９，Ｒ８およびＲ１０又はＲ９およびＲ１０が一体となって，ヘテロ原子の介在もしくは非介在で環状構造の一部を形成してもよい。ＰＧは水素原子，アルキル基，アラルキル基，カルボニル基，置換基を有していてもよいカルバモイル基，アリール基，シリル基又はスルホニル基を示す。Ｘは炭素数１もしくは２のメチレン基を示す。）
（式中，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，ＰＧ及びＸは式（２）記載の通りである。）
（式中，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，ＰＧ及びＸは式（２）記載の通りである。） - 前記酸化剤が、過酢酸，過酸化水素水，尿素・過酸化水素，過炭酸ナトリウム，次亜塩素酸ナトリウム，亜塩素酸ナトリウム，臭素酸カリウム，過ヨウ素酸ナトリウム，過ホウ酸ナトリウム，過ホウ酸カリウム，四ホウ酸ナトリウム，ぺルオキソ二硫酸ジカリウム，Oxone（登録商標），過硫酸テトラブチルアンモニウム，三酸化クロム，過マンガン酸カリウム，二クロム酸カリウム，３-クロロ過安息香酸， Selectfluor（登録商標），酸素，フッ素，塩素，臭素，ジメチルジオキシラン，硝酸，発煙硝酸， tert-ブチルヒドロペルオキシド，次亜塩素酸tert-ブチル，ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム 六水和物，Ｎ−ブロモスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド，二酸化ケイ素，の群から選択される１または２種以上の物質であることを特徴とする請求項１記載の方法。
- 前記酸化剤の使用量が、一般的式（２）に対して，１．０〜１０当量であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
- 前記フッ化物イオン源が、フッ化水素酸，トリエチルアミン三フッ化水素酸塩，トリエチルアミン五フッ化水素酸塩，トリエチルアミン六フッ化水素酸塩，ピリジン三フッ化水素酸塩，ピリジン六フッ化水素酸塩，ピリジン九フッ化水素酸塩，ピリジンポリフッ化水素酸塩，フッ化カリウム，フッ化水素カリウム，フッ化セシウム，フッ化銀（Ｉ），テトラメチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムフロリド，テトラブチルアンモニウムビフルオリド，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート，テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルすず，テトラブチルアンモニウム三ふっ化二水素の群から選択される１または２種以上の物質であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
- 前記フッ化物イオン源の使用量が一般的式（２）に対して，１．０〜１００当量であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン，１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等のフルオロカーボン系溶媒；超臨界二酸化炭素，イオン性液体の群から選択される１種または２種以上の物質の混合であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
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