JP2017093460A - 気道感染症の予防及び／又は治療のためのヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｈＲＳＶ）に指向性を有する改良アミノ酸配列及びこれを含むポリペプチド - Google Patents

気道感染症の予防及び／又は治療のためのヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｈＲＳＶ）に指向性を有する改良アミノ酸配列及びこれを含むポリペプチド Download PDF

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Abstract

【課題】ｈＲＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）のタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合することができるアミノ酸配列を含むポリペプチドの提供。【解決手段】ａ）特定の１７種類のアミノ酸配列、ｂ）上記特定の１７種類のアミノ酸配列のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する、１つ又は２つ以上のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になるポリペプチド。該アミノ酸配列は１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有してよい。【選択図】なし

Description

本発明は、（本明細書で規定のように）ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合することができるアミノ酸配列に、並びに１つ又は複数のこのようなアミノ酸配列を含むか、又はこれから本質的になる化合物若しくは構築物、特にタンパク質及びポリペプチドに関する（それぞれ本明細書中で、「本発明のアミノ酸配列（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」、「本発明の構築物（複数可）」及び「本発明のポリペプチド（複数可）」とも称される）。
本発明は、このようなアミノ酸配列及びポリペプチドをコードする核酸（本明細書中で「本発明の核酸（複数可）」又は「本発明のヌクレオチド配列（複数可）」とも称される）に、このようなアミノ酸配列及びポリペプチドを調製する方法に、このようなアミノ酸配列又はポリペプチドを発現する、又は発現することができる宿主細胞に、このようなアミノ酸配列、ポリペプチド、化合物若しくは構築物、核酸及び／又は宿主細胞を含む組成物、特に薬学的組成物に、並びに特に本明細書で言及する予防目的及び／又は治療目的のような予防目的及び／又は治療目的のためのこのようなアミノ酸配列、ポリペプチド、化合物若しくは構築物、核酸、宿主細胞及び／又は組成物の使用にも関する。
本発明の他の態様、実施の形態、利点及び用途は、本明細書中の更なる記載から明らかになるであろう。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｈＲＳＶ）はパラミクスウイルス科の成員であり、ウイルス粒子のスパイクを構成する２つの主要な表面糖タンパク質を有するエンベロープウイルスである。これらの糖タンパク質の１つ（タンパク質Ｇ）はウイルスと細胞表面との結合を媒介する付着タンパク質である。他の糖タンパク質（タンパク質Ｆすなわち融合タンパク質）はウイルス膜及び細胞膜の融合を媒介し、ウイルスのヌクレオカプシドを細胞質へと侵入させる。Ｇ糖タンパク質又はＦ糖タンパク質のいずれかにより媒介される工程の阻害は、初期段階の感染サイクルを遮断し、ウイルスの感染性を中和する。そのため、Ｇ糖タンパク質又はＦ糖タンパク質のいずれかに指向性を有し、それぞれの活性を阻害する抗体がウイルスの感染性を中和することができ、ｈＲＳＶ感染症を防ぐことができる。Ｆタンパク質は高度に保存され、活性化の際に構造変化を起こす三量体スパイクを形成する。
ｈＲＳＶは、乳幼児における重度の下気道感染症（細気管支炎及び肺炎）の主因であり、毎年冬場の流行の原因となっている。このウイルスは高齢者にも相当な疾患の負担をもたらし、心肺障害及び／又は免疫抑制状態にある成人にも重度のｈＲＳＶ疾患の危険性がある。免疫応答では再感染は予防されない。
ｈＲＳＶ感染症を予防するのに利用可能なワクチンは存在しない。市販されている唯一の製剤は、ウイルス糖タンパク質の１つ（タンパク質Ｆ）に指向性を有するヒト化モノクローナル抗体（シナジス（登録商標））であり、重度のｈＲＳＶ感染症を患う危険性が非常に高い小児において予防的に使用されている。シナジス（登録商標）は製品のコストが高いために、少なくとも一部使用が制限されている。ｈＲＳＶによる感染症の予防及び／又は治療のために改善された及び／又はより安価な予防薬及び／又は治療薬が必要とされているのは明らかである。
本発明は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有し、従来技術のアミノ酸配列及び抗体と比較して、改善された予防的特性、治療的特性及び／又は薬理学的特性と、更に他の有益な特性（例えば調製の簡便性の改善及び／又は商品コストの低減等）とを有する、アミノ酸配列（「本発明のアミノ酸配列（複数可）」とも称される）、ポリペプチド（「本発明のポリペプチド（複数可）」とも称される）、並びに治療用の化合物及び組成物を提供する。これらの改善された有益な特性は本明細書の更なる記載から明らかになるであろう。限定されるものではないが、本発明により提供されるアミノ酸配列、ポリペプチド、並びに治療用の化合物及び組成物は、安定性の改善、免疫原性の低下、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性及び／又は結合活性の改善、（本明細書で規定のような）ｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する選択性の増大を示し得る、及び／又はこれらはｈＲＳＶのタンパク質Ｆと標的となる宿主細胞及び／又はその膜との相互作用を一部又は好ましくは完全に遮断することが可能である。これらはｈＲＳＶの感染性を調節、阻害及び／又は阻止することにより、標的となる宿主細胞（の細胞膜）とのｈＲＳＶの融合を調節、阻害及び／又は阻止することにより、及び／又は（本明細書で規定のように）標的となる宿主細胞においてｈＲＳＶ侵入を調節、阻害及び／又は予防することにより、ｈＲＳＶを中和することができる。これらはｈＲＳＶの種々の株及び／又は種々のｈＲＳＶエスケープ突然変異体と交差反応性であり得る、及び／又はこれを中和することができる。
第１の態様において、本発明は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の特定のエピトープと結合するのに特に適した多くの（本明細書で規定のような）アミノ酸残基ストレッチを提供する。これらのアミノ酸残基ストレッチは、特に本発明のアミノ酸配列の抗原結合部位（の一部）を形成するように、本発明のアミノ酸配列に存在し得る、及び／又はこれに組み込むことができる。得られるアミノ酸配列は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩ（すなわちｈＲＳＶのタンパク質Ｆのアミノ酸残基２５０〜２７５）にある、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩの一部を形成する、又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと重複する（すなわち一次構造又は三次構造で）、又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩに近接している（すなわち一次構造又は三次構造で）ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の特定のエピトープと結合することが可能である。
したがって一態様では、本発明は、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含む、アミノ酸配列を提供する。
好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基ストレッチを２つ以上含み、１つのストレッチが、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に本発明のアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである、アミノ酸配列を提供する。
更により好ましくは、本発明のアミノ酸配列はアミノ酸残基ストレッチを３つ以上含み、第１のアミノ酸残基ストレッチが、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第２のアミノ酸残基ストレッチが、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第３のアミノ酸残基ストレッチが、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される。
これらの特定のアミノ酸残基ストレッチを１つ又は複数含むアミノ酸配列は、例えば（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の特性の改善を示した。
本発明のアミノ酸配列は特に、ドメイン抗体（又はドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、単一ドメイン抗体（又は単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、「ｄＡｂ」（又はｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列）、若しくはナノボディ（登録商標）（本明細書に規定のようにＶＨＨ配列を含むが、これに限定されない）、他の単一可変ドメイン、又はそれらのいずれか一つの任意の好適な断片であり得る。
これに関して、本発明のアミノ酸配列は４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、 ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される。
これらの好ましい相補性決定領域（ＣＤＲ２配列）は「本発明のＣＤＲ２（複数可）」とも称される。
好ましくは、本発明のアミノ酸配列は４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、又は
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ１又はＣＤＲ３のうちの少なくとも１つが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ１、及び／又は
ｅ）配列番号１２１、又は
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ３
から選択される。
更により好ましくは、本発明のアミノ酸配列は４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ１が、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ２が、
ｃ）配列番号１０２、又は
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ３が、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される。
特定の態様では、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は少なくとも配列番号１０２を含む。好ましくは、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は配列番号９８、配列番号１０２及び配列番号１２１を含む。
本発明は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するのに特に適した多くのヒト化アミノ酸配列も提供する。本発明のアミノ酸配列はヒト被験体への投与の際に免疫原性の低減を示す。さらに、本発明のアミノ酸配列は、対応する野生型のアミノ酸配列と比較して、例えばｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の他の特性の改善を示す（"Amino acid sequences directed against envelope proteins of avirus and polypeptides comprising the same for the treatment of viraldiseases"と題された２００９年６月５日付けでAblynx N.Vにより出願された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９７５号に記載のように）。
したがって別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を提供する。
好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列は配列番号６０〜配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を提供する。
本発明の好ましいアミノ酸配列は、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
更に別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、 ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を提供する。
好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列は配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列は配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を提供する。
好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列は、配列番号１４６〜配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、 配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を提供する。
好ましい本発明のアミノ酸配列は、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
本発明は、安定性試験中、保管の際に安定性の増大を示し、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するのに特に適した多くの配列最適化アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を提供する。本発明のアミノ酸配列は、ピログルタミン酸（pyroglutamate）のＮ末端の翻訳後修飾の低減、そのため生成物の安定性の増大を示す。更に、本発明のアミノ酸配列は、対応する親アミノ酸配列と比較して、例えば免疫原性の低下、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の他の特性の改善を示す（"Amino acid sequences directed against envelope proteins of avirus and polypeptides comprising the same for the treatment of viraldiseases"と題された２００９年６月５日付けでAblynx N.Vにより出願された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９７５号に記載のように）。
したがって本発明の一態様では、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列から選択される、アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が提供される。
好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
本発明により提供されるアミノ酸配列及びナノボディ（登録商標）は、（本明細書で規定のように）本質的に単離形態であるか、又は本発明のタンパク質若しくはポリペプチド（「本発明のポリペプチド」又は「本発明のタンパク質」とも称される）（１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になってもよく、任意でさらに１つ又は複数の更なるアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）（全て任意で１つ又は複数の好適なリンカーを介して連結された）を含んでもよい）の一部を形成するのが好ましい。
したがって別の態様において本発明は、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）（又はその好適な断片）を含むか、又はこれから本質的になる、タンパク質又はポリペプチド（それぞれ本明細書で「本発明のポリペプチド」とも称される）にも関する。
例えばこれらに限定されないが、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、全て本明細書に記載のような本発明の一価、多価、又は多重パラトピックのポリペプチドをそれぞれ提供するために、このようなタンパク質又はポリペプチドにおける結合単位として使用することができる。このため本発明は、本発明のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる一価構築物であるポリペプチドにも関する。このため本発明は、多価ポリペプチド、例えば二価又は三価のポリペプチド等であるポリペプチドにも関する。本発明は多重パラトピックポリペプチド、例えば二重パラトピック又は三重パラトピックのポリペプチド等であるポリペプチドにも関する。
好ましい態様では、本発明は、（上記のように）少なくとも２つの本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価又は三価のポリペプチドを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含むアミノ酸配列から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の態様では、本発明は、１つのストレッチが、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、２つ以上のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供し、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に多価ポリペプチドの一部を形成するアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである。
好ましい多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、第１のアミノ酸残基ストレッチが、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第２のアミノ酸残基ストレッチが、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第３のアミノ酸残基ストレッチが、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される、３つ以上のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得るか、又はこれから本質的になり得る。
多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される。
多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、又は
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ１又はＣＤＲ３のうちの少なくとも１つが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、又は
からなる群から選択されるＣＤＲ１、及び／又は
ｅ）配列番号１２１、又は
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ３
から選択される。
好ましくは多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になっていてもよく、
ＣＤＲ１が、
ａ）配列番号９８、 ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ２が、
ｃ）配列番号１０２、又は
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ３が、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される。
特定の態様では、多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、少なくとも配列番号１０２を含む、好ましくは配列番号９８、配列番号１０２及び配列番号１２１を含む、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得るか、又はこれから本質的になり得る。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６０〜配列番号７６からなる群から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６からなる群から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６５及び配列番号７６からなる群から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６０〜配列番号７６からなる群から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６５及び配列番号７６からなる群から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明の好ましい多価ポリペプチドは、３つの、配列番号６２を有するアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。本発明の別の好ましい多価ポリペプチドは、３つの、配列番号６５を有するアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。本発明の別の好ましい多価ポリペプチドは、３つの、配列番号７６を有するアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１５３からなる群から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、 ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３からなる群から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１５３からなる群から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３からなる群から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７からなる群から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７からなる群から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディを含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドである。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８、
ｂ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び／又は８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の三価ポリペプチドは、配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７８及び配列番号７９、
ｂ）配列番号７８及び配列番号７９のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び／又は８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の三価ポリペプチドは、配列番号７８及び配列番号７９を含むか、又はこれから本質的になる。
別の特定の態様では、本発明のポリペプチドは配列番号７７のアミノ酸配列から本質的になる。別の特定の態様では、本発明のポリペプチドは配列番号７８のアミノ酸配列から本質的になる。別の特定の態様では、本発明のポリペプチドは配列番号７９のアミノ酸配列から本質的になる。別の特定の態様では、本発明のポリペプチドは配列番号１５８のアミノ酸配列から本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）該ポリペプチドが、
配列番号１５９（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１６０（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１６１（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号１５９〜配列番号１６１を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１４２〜１４５及び配列番号１６２〜１６５、
ｂ）配列番号１４２〜１４５及び配列番号１６２〜１６５のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含される第１のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
本発明の好ましい三価ポリペプチドは配列番号１４２〜１４５及び配列番号１６２〜１６５を含むか、又はこれから本質的になる。
これらの配列を有するポリペプチドは、例えば安定性の改善、免疫原性の低下、（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の予防的、治療的及び／又は薬理学的に活性のある作用因子としての使用に有益な特性を示す。
本発明は更に、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチド（又はその好適な断片）を含むか、又はこれから本質的になり、任意で更に１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位を含む、化合物又は構築物、特にタンパク質又はポリペプチド（本明細書で「本発明の化合物（複数可）」とも称される）に関する。本明細書中の更なる開示から当業者にとって明らかになるように、かかる更なる基、残基、部分、結合単位又はアミノ酸配列は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドに（及び／又はこれが存在する化合物又は構築物）に更なる官能基を与えても又は与えなくてもよく、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチドの特性を変更しても又は変更しなくてもよい。
本発明のアミノ酸配列及び／又はポリペプチドの部分、断片、類似体、突然変異体、変異体、対立遺伝子及び／又は誘導体の使用、及び／又は１つ又は複数のこのような部分、断片、類似体、突然変異体、変異体、対立遺伝子及び／又は誘導体を含むか、又はこれから本質的になるタンパク質若しくはポリペプチドの使用も、これらが本明細書で想定される使用に好適である限りは本発明の範囲内である。このような部分、断片、類似体、突然変異体、変異体、対立遺伝子及び／又は誘導体は通常、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩとの結合に関する機能的な抗原結合部位（の少なくとも一部分）を含有し、より好ましくはｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合することが可能であり、更により好ましくは本明細書に記載されるような（（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと結合することが可能である。このような部分、断片、類似体、突然変異体、変異体、対立遺伝子及び／又は誘導体は通常、本明細書で規定のようなｈＲＳＶ中和の有効性及び／又は効力も有する。このような部分、断片、類似体、突然変異体、変異体、対立遺伝子、誘導体、タンパク質及び／又はポリペプチドの幾つかの非限定的な例は本明細書中の更なる記載から明らかになるであろう。本発明の更なる断片又はポリペプチドは、本明細書に記載のように１つ又は複数の（より小さい）部分又は断片を好適に（すなわち連結又は遺伝子融合により）組み合わせることにより提供することもできる。
本発明は、本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）及び／又は本発明のポリペプチド（又はその好適な断片）をコードする核酸又はヌクレオチド配列にも関する。このような核酸は本明細書で「本発明の核酸（複数可）」とも称され、本明細書に更に記載のような遺伝子構築物の形態であり得る。したがって本発明は、遺伝子構築物の形態である核酸又はヌクレオチド配列にも関する。
本発明は更に、本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド及び／又は本発明の化合物又は構築物を発現する（又は好適な状況下で発現することが可能である）、及び／又は本発明の核酸を含有する宿主又は宿主細胞に関する。このような宿主又は宿主細胞の幾つかの好ましいが非限定的な例は本明細書中の更なる記載から明らかになるであろう。
本発明は更に、少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列（又はその好適な断片）、少なくとも１つの本発明のナノボディ（登録商標）、少なくとも１つの本発明のポリペプチド、少なくとも１つの本発明の化合物又は構築物、少なくとも１つの本発明の一価構築物、及び／又は少なくとも１つの本発明の核酸と、任意ですなわち組成物の使用目的に応じて、それ自体が既知のこのような組成物の１つ又は複数の更なる構成要素とを含有するか、又はこれを含む生成物又は組成物に関する。このような生成物又は組成物は例えば、（本明細書に記載のような）薬学的組成物又は獣医学的組成物であり得る。このような生成物又は組成物の幾つかの好ましいが、非限定的な例は本明細書中の更なる記載から明らかになるであろう。
本発明は更に、本明細書に記載のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、生成物及び組成物を調製する方法に関する。
本発明は更に、本明細書に記載のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物、核酸、宿主細胞、生成物及び組成物の適用及び使用に、並びにｈＲＳＶにより引き起こされる気道（respiratory track）感染症を予防及び／又は治療する方法に関する。幾つかの好ましいが非限定的な適用及び使用が本明細書中の更なる記載から明らかになるであろう。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物は一般的に、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと、標的となる宿主細胞及び／又はその膜との相互作用を遮断するのに、ｈＲＳＶ（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ変異体）を中和するのに、（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ変異体の）ｈＲＳＶ感染性を調節、阻害及び／又は予防するのに、（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ変異体と）標的となる宿主細胞（の細胞膜）との融合を調節、阻害及び／又は予防するのに、及び／又は（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ変異体の）標的となる宿主細胞におけるｈＲＳＶ侵入を調節、阻害及び／又は予防するのに使用することができる。
したがって、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物をｈＲＳＶ感染症に関連する疾患及び障害の予防及び／又は治療に使用することができる。ｈＲＳＶ感染症に関連するこのような疾患及び障害の例は本明細書中の開示に基づき当業者にとって明らかであり、例えば以下の疾患及び障害が挙げられる：呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び喘息。
したがって本発明は、ｈＲＳＶにより引き起こされる呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び喘息を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物若しくは構築物又は本発明の一価構築物、又は本発明の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法にも関する。
本発明は、呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び／又は喘息の予防及び／又は治療のための薬学的組成物の調製における、及び／又は本明細書に記載の１つ又は複数の方法における使用のための本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物若しくは構築物、又は本発明の一価構築物の使用に関する。
本発明は、呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び／又は喘息の予防及び／又は治療のための本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物若しくは構築物、又は本発明の一価構築物にも関する。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び化合物、並びに本発明の組成物の他の適用及び使用は、本明細書の更なる開示から当業者にとって明らかになるであろう。
競合ＥＬＩＳＡ：シナジス（登録商標）Ｆａｂが、実施例８に記載のようにＦＴＭ−タンパク質との結合に関して、精製されたＲＳＶ結合ナノボディ（登録商標）及びＮｕｍａｘ Ｆａｂと競合することを示す図である。ナノボディ（登録商標）２０２Ａ５はインフルエンザのＨＡと結合する無関連ナノボディ（登録商標）である。 実施例１０に記載のような一価、二価及び三価のナノボディ（登録商標）とＦＴＭ−タンパク質との結合を示す図である。 実施例１１に記載のような一価、二価及び三価の構築物のＬｏｎｇ及びＢ−１のＲＳＶ株を中和する効力（ＲＳＶ中和）を示す図である。 実施例１１に記載のような一価、二価及び三価の構築物のＬｏｎｇ及びＢ−１のＲＳＶ株を中和する効力（ＲＳＶ中和）を示す図である。 約２μＭ〜６ｎＭの濃度範囲の一価ナノボディ（登録商標）７Ｂ２によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ、並びにエスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１、Ｒ７Ｃ２／１１及びＲ７．９３６／４の中和アッセイを示す図である。曲線の適合は一価ナノボディ（登録商標）のデータに対してのみ行った。 約２μＭ〜６ｎＭの濃度範囲の一価ナノボディ（登録商標）１５Ｈ８によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ、並びにエスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１、Ｒ７Ｃ２／１１及びＲ７．９３６／４の中和アッセイを示す図である。曲線の適合は一価ナノボディ（登録商標）のデータに対してのみ行った。 約２μＭ〜６ｎＭの濃度範囲の一価ナノボディ（登録商標）ＮＣ４１によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ、並びにエスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１、Ｒ７Ｃ２／１１及びＲ７．９３６／４の中和アッセイを示す図である。曲線の適合は一価ナノボディ（登録商標）のデータに対してのみ行った。 約２０ｎＭ〜１００ｐＭの濃度範囲の三価ナノボディ（登録商標）ＲＳＶ４００によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ、並びにエスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１、Ｒ７Ｃ２／１１及びＲ７．９３６／４の中和アッセイを示す図である。 約２０ｎＭ〜１００ｐＭの濃度範囲の三価ナノボディ（登録商標）ＲＳＶ４０４によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ、並びにエスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１、Ｒ７Ｃ２／１１及びＲ７．９３６／４の中和アッセイを示す図である。 約２０ｎＭ〜１００ｐＭの濃度範囲の三価ナノボディ（登録商標）ＲＳＶ４０７によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ、並びにエスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１、Ｒ７Ｃ２／１１及びＲ７．９３６／４の中和アッセイを示す図である。 約２０ｎＭ〜１００ｐＭの濃度範囲の三価ナノボディ（登録商標）ＲＳＶ４０３によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ、並びにエスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１、Ｒ７Ｃ２／１１及びＲ７．９３６／４の中和アッセイを示す図である。 実施例１５に記載のようなリンカー長が異なる三価ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＲＳＶ Ｂ−１株の中和を示す図である。 選択されたＮＣ４１変異体に導入されたヒト化残基の概略図である。点は野生型残基の存在を示し、文字はヒト化残基に対応する。ナンバリングはカバットナンバリングに従うものとする。 本発明の好ましいヒト化ナノボディ（登録商標）配列のアラインメントを示す図である。 図７Ａの続き。 一価及び三価のヒト化ＮＣ４１変異体によるｈＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の中和を示す図である。この図は２つの三価ヒト化ＮＣ４１変異体（ＲＳＶ４１４及びＲＳＶ４２６）による中和を対応する一価ナノボディ（登録商標）のものと比較している。 一価及び三価のヒト化ＮＣ４１変異体によるｈＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の中和を示す図である。この図は三価ＮＣ４１変異体（ＲＳＶ４１４、ＲＳＶ４２６及びＲＳＶ４２７）による中和を示している。 ＲＳＶ４０７及びＲＳＶ４３４によるｈＲＳＶ Ｌｏｎｇ株の中和を示す図である。 ＲＳＶ４０７及びＲＳＶ４３４によるｈＲＳＶ Ｂ−１株の中和を示す図である。 実施例２１に記載のようなコットンラットモデルにおけるＲＳＶ４０７の（予防的）有効性試験を示す図である。ＲＳＶ感染（０日目）の２４時間前に（−１日目）、ラットに様々な濃度のＲＳＶ４０７を鼻内投与した。ウイルス力価（平均±標準誤差、ｎ＝６）を、感染後４日目のピークレベルのウイルス血症での肺洗浄液（lung lavages）において求めた（未処理群に対する両側スチューデントｔ検定において＊＝Ｐ＜０．０５）。 実施例２１に記載のようなコットンラットモデルにおけるＲＳＶ４０７の（予防的）有効性試験を示す図である。ＲＳＶ感染（０日目）の２４時間前に（−１日目）、ラットに様々な濃度のＲＳＶ４０７を鼻内投与した。ウイルスのＲＮＡレベルを、感染後４日目のピークレベルのウイルス血症での肺洗浄液において求めた（未処理群に対する両側スチューデントｔ検定において＊＝Ｐ＜０．０５）。 実施例２１に記載のようなコットンラットモデルにおけるＲＳＶ４３４の（治療的）有効性試験を示す図である。０日目にラットにＲＳＶを感染させ、２日目及び３日目に鼻内点滴により０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのＲＳＶ４３４で処理した（ｎ＝６）。ピークレベルのウイルス血症（感染後４日目）で鼻洗浄液においてウイルス力価を求めた。横線は検出限界を示す。 実施例２１に記載のようなコットンラットモデルにおけるＲＳＶ４３４の（治療的）有効性試験を示す図である。０日目にラットにＲＳＶを感染させ、２日目及び３日目に鼻内点滴により０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇのＲＳＶ４３４で処理した（ｎ＝６）。ピークレベルのウイルス血症（感染後４日目）で肺洗浄液においてウイルス力価を求めた。横線は検出限界を示す。
本明細書、実施例及び特許請求の範囲において：
ａ）特に他に指示又は規定がなければ、使用される全ての用語は、当業者にとって明らかな、当該技術分野における通常の意味を有する。例えば国際公開第０８／０２００７９号の４６頁のａ）段落で言及されている標準的なハンドブックを参照する。
ｂ）特に他に指示がなければ、「免疫グロブリン配列」、「配列」、「ヌクレオチド配列」及び「核酸」という用語は国際公開第０８／０２００７９号の４６頁のｂ）段落で説明されているようなものである。
ｃ）特に他に指示がなければ、具体的に詳しく説明されていない全ての方法、工程、技法及び操作を実施することができ、当業者にとって明らかなそれ自体が既知の方法で実施する。また例えば、標準的なハンドブック及び本明細書で言及される一般的な背景技術、並びにその中で引用される更なる参考文献並びに例えば以下の概説、Presta,Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58 （5-6）: 640-56、Levin and Weiss, Mol. Biosyst.2006, 2（1）: 49-57、Irving et al., J.Immunol. Methods, 2001, 248（1-2）, 31-45、Schmitzet al., Placenta, 2000, 21 Suppl. A, S106-12、Gonzaleset al., Tumour Biol., 2005, 26（1）, 31-43（これらは、親和性成熟等のタンパク質工学技法及び免疫グロブリン等のタンパク質の特異性及び他の所望の特性を改善する他の技法を記載している）を参照する。
ｄ）アミノ酸残基は、標準的な３文字アミノ酸コード又は１文字アミノ酸コードに従って示す。国際公開第０８／０２００７９号の４８頁の表Ａ−２を参照する。
ｅ）ヌクレオチド配列又はアミノ酸配列が、それぞれ別のヌクレオチド配列若しくはアミノ酸配列を「含む」、又は別のヌクレオチド配列若しくはアミノ酸配列「から本質的になる」というとき、これは、国際公開第０８／０２００７９号の５１頁〜５２頁のｉ）段落で与えられる意味を有する。
ｆ）「本質的に単離形態の」という用語は国際公開第０８／０２００７９号の５２頁及び５３頁のｊ）段落で与えられる意味を有する。
ｇ）「ドメイン」及び「結合ドメイン」という用語は国際公開第０８／０２００７９号の５３頁のｋ）段落で与えられる意味を有する。
ｈ）「抗原決定基」及び「エピトープ」という用語は、本明細書で区別なく使用することもでき、国際公開第０８／０２００７９号の５３頁のｌ）段落で与えられる意味を有する。
ｉ）国際公開第０８／０２００７９号の５３頁のｍ）段落で更に記載のように、特定の抗原決定基、エピトープ、抗原又はタンパク質（又はその少なくとも１つの部分、断片若しくはエピトープに関して）と（特異的に）結合することができる、特定の抗原決定基、エピトープ、抗原又はタンパク質に対する親和性を有する、及び／又は特定の抗原決定基、エピトープ、抗原又はタンパク質に対する特異性を有するアミノ酸配列（例えば本発明のナノボディ（登録商標）、抗体、ポリペプチド、又は概して抗原結合タンパク質若しくはポリペプチド、又はその断片）は、上記抗原決定基、エピトープ、抗原又はタンパク質「に対する（against）」、又は「に指向性を有する（directed against）」といわれる。
ｊ）「特異性」という用語は、国際公開第０８／０２００７９号の５３頁〜５６頁のｎ）段落で与えられる意味を有し、そこで言及されるように特定の抗原結合分子又は抗原結合タンパク質（例えば本発明のナノボディ（登録商標）又はポリペプチド）分子が結合することができる、様々な種類の抗原又は抗原決定基の数を表す。抗原結合タンパク質の特異性は、親和性及び／又は結合活性に基づき国際公開第０８／０２００７９号（参照により本明細書に援用される）（ここでは抗原結合分子（例えば本発明のナノボディ（登録商標）又はポリペプチド）と関連抗原との間の結合を測定するための好ましい技法も幾つか記載している）の５３頁〜５６頁に記載のように決定することができる。典型的には、抗原結合タンパク質（例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチド）は、１０−５モル／Ｌ〜１０−１２モル／Ｌ以下、及び好ましくは１０−７モル／Ｌ〜１０−１２モル／Ｌ以下、及びより好ましくは１０−８モル／Ｌ〜１０−１２モル／Ｌの解離定数（ＫＤ）で（すなわち１０５Ｌ／モル〜１０１２Ｌ／モル以上、及び好ましくは１０７Ｌ／モル〜１０１２Ｌ／モル以上、及びより好ましくは１０８Ｌ／モル〜１０１２Ｌ／モルの結合定数（ＫＡ）で）これらの抗原と結合する。１０４モル／Ｌより大きい任意のＫＤ値（すなわち１０４Ｍ−１（Ｌ／モル）よりも小さい任意のＫＡ値）は一般的に非特異的な結合を示すと考えられる。好ましくは、本発明の一価の免疫グロブリン配列は、５００ｎＭ未満、好ましくは２００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満（例えば１０ｎＭ〜５ｎＭ）の親和性で所望の抗原と結合する。抗原結合タンパク質と抗原又は抗原決定基との特異的な結合は、それ自体が既知の任意の好適な方法（例えばスキャッチャード解析及び／又は競合結合アッセイ（例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）及びサンドイッチ競合アッセイ）を含む）及び当該技術分野でそれ自体が既知の様々なその変更方法、並びに本明細書で言及される他の技法で求めることができる。当業者にとって明らかなように、及び国際公開第０８／０２００７９号の５３頁〜５６頁に記載のように、解離定数は実際又は見掛けの解離定数であってもよい。解離定数を決定する方法は、当業者にとって明らかであり、例えば国際公開第０８／０２００７９号の５３頁〜５６頁で言及される技法が含まれる。
ｋ）本発明のアミノ酸配列、化合物又はポリペプチドの半減期は概して、国際公開第０８／０２００７９号の５７頁のｏ）段落に記載のように定義することができ、そこで言及されるように例えば自然機構によるアミノ酸配列、化合物若しくはポリペプチドの分解及び／又はアミノ酸配列、化合物若しくはポリペプチドの排除若しくは捕捉（sequestration）のために、ｉｎ ｖｉｖｏでアミノ酸配列、化合物又はポリペプチドの血清濃度が５０％低減するのにかかる時間を指す。本発明のアミノ酸配列、化合物又はポリペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ半減期は、それ自体が既知の任意の方法（例えば薬物動態解析）で求めることができる。好適な技法は当業者にとって明らかであり、例えば概して、国際公開第０８／０２００７９号の５７頁のｏ）段落に記載のようなものであり得る。また国際公開第０８／０２００７９号の５７頁のｏ）段落で言及されるように、半減期は、ｔ１／２−α、ｔ１／２−β及び曲線下面積（ＡＵＣ）等のパラメータを利用して表すことができる。例えば、以下の実験部部分、及び標準的なハンドブック（例えばKenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbookfor Pharmacists及びPeters et al, Pharmacokineticanalysis: A Practical Approach（1996））を参照する。"Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, MarcelDekker出版, 2nd Rev. edition（1982）も参照する。国際公開第０８／０２００７９号の５７頁のｏ）段落でも定義されるように、「半減期の増大」又は「増大した半減期」という用語は特にｔ１／２−βの増大を表し、ｔ１／２−α及び／又はＡＵＣのいずれか又は両方は増大しても又は増大しなくてもよい。
ｌ）標的又は抗原に関して、標的又は抗原上の「相互作用部位」という用語は、受容体若しくは他の結合パートナーとの結合に関する部位、触媒部位、開裂部位、アロステリック相互作用に関する部位、標的又は抗原の多量体化（ホモマー化又はヘテロ二量体化等）に関与する部位である、標的又は抗原上のアミノ酸残基の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメイン若しくはストレッチ、又は標的若しくは抗原の生物学的作用又は機構に関与する標的又は抗原上のアミノ酸残基の任意の他の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメイン又はストレッチを意味する。より一般的には、「相互作用部位」は、本発明のアミノ酸配列又はポリペプチドが、（本明細書中に規定のように）標的又は抗原（及び／又は標的又は抗原が関与する任意の経路、相互作用、シグナル伝達、生物学的機構又は生物学的作用）を調節するように結合することができる、標的又は抗原上のアミノ酸残基の任意の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメイン又はストレッチであり得る。
ｍ）アミノ酸配列又はポリペプチドは、上記アミノ酸配列又はポリペプチドが第２の標的又は抗原と結合する親和性よりも少なくとも１０倍、例えば少なくとも１００倍、好ましくは少なくとも１０００倍、及び最大１００００倍以上良好な親和性（上記のように、好適にＫＤ値、ＫＡ値、Ｋｏｆｆ速度及び／又はＫｏｎ速度として表す）で第１の抗原と結合する場合、第２の標的又は抗原と比べて、第１の標的又は抗原「に特異的」であるという。例えば、アミノ酸配列又はポリペプチドは、上記アミノ酸配列又はポリペプチドが第２の標的又は抗原と結合するＫＤよりも少なくとも１０倍小さい、例えば少なくとも１００倍小さい、及び好ましくは少なくとも１０００倍小さい、例えば１００００倍以上小さいＫＤ値で第１の標的又は抗原と結合し得る。好ましくは、アミノ酸配列又はポリペプチドが、第２の標的又は抗原に比べて第１の標的又は抗原「に特異的」である場合、そのアミノ酸配列又はポリペプチドは、（本明細書中に規定のように）上記第１の標的又は抗原に指向性を有するが、上記第２の標的又は抗原に指向性を有しない。
ｎ）「交差遮断（"（cross）-block", "（cross）-blocked" and "（cross）-blocking"）」という用語は、本明細書中で区別なく使用し、アミノ酸配列又は他の結合因子（例えば本発明のポリペプチド）が、他の本発明のアミノ酸配列又は結合因子と所定の標的との結合を妨げる能力を意味する。本発明のアミノ酸配列又は他の結合因子が別のアミノ酸配列又は他の結合因子と標的との結合を妨げることができる範囲、ひいては本発明に従って交差遮断するということができるか否かを、競合結合アッセイを使用して求めることができる。１つの特に好適な定量的な交差遮断アッセイは、表面プラズモン共鳴技術を用いて相互作用の程度を測定することができるビアコア機器を使用する。別の好適な定量的な交差遮断アッセイは、標的とのこれらの結合に関して、アミノ酸配列又は他の結合因子間の競合を測定するＥＬＩＳＡに基づくアプローチを使用する。
概して以下に、アミノ酸配列又は他の結合因子が、本発明に従って交差遮断するか、又は交差遮断することができるか否かを求めるのに適したビアコアアッセイを説明している。このアッセイは、本明細書中に記載のアミノ酸配列又は他の結合因子のいずれかと共に使用することができることが理解されよう。ビアコア機器（例えばビアコア３０００）は、製造元の推奨に従って操作する。このように、１つの交差遮断アッセイでは、標的でコーティングした表面を作製するのに、標準的なアミンカップリングケミストリを用いて、標的タンパク質をＣＭ５ビアコアチップと結合させる。通常、標的の２００個〜８００個の共鳴単位をチップに結合させる（容易に測定可能なレベルの結合を与えるが、使用する試験試薬の濃度によって容易に飽和させることができる量）。互いに交差遮断する能力を評価する、２つの試験アミノ酸配列（Ａ＊及びＢ＊と称する）を、好適なバッファー中で、１：１の結合部位のモル比で混合し、試験混合物を作製する。結合部位ベースの濃度を算出する場合、アミノ酸配列の分子量は、アミノ酸配列の全分子量を、このアミノ酸配列上の標的結合部位の数で除算したものであるとみなす。試験混合物中の各アミノ酸配列の濃度は、ビアコアチップ上に捕捉された標的分子上のこのアミノ酸配列に対する結合部位を容易に飽和するのに十分高いものとする。混合物中のアミノ酸配列は、（結合部位ベースで）同じモル濃度で存在し、その濃度は通常１．００マイクロモル〜１．５マイクロモル（結合部位ベースで）である。Ａ＊及びＢ＊を単独で含有する別々の溶液も調製する。これらの溶液中のＡ＊及びＢ＊は、試験混合物と同じバッファー中で、かつ試験混合物と同じ濃度であるとする。試験混合物を標的でコーティングしたビアコアチップ上に通し、結合総量を記録する。それから、チップ結合標的を損なうことなく、結合したアミノ酸配列を取り除くようにチップを処理する。通常、チップを３０ｍＭのＨＣｌで６０秒処理することによってこれを行う。その後、Ａ＊単独の溶液を標的でコーティングした表面上に通し、結合量を記録する。さらに、チップを処理し、チップ結合標的を損なうことなく、結合したアミノ酸配列を全て取り除く。それから、Ｂ＊単独の溶液を標的でコーティングした表面上に通し、結合量を記録する。次に、Ａ＊とＢ＊との混合物の理論最大結合を算出し、これは単独で標的表面上を通した際の各アミノ酸配列の結合の合計である。実際に記録された混合物の結合がこの理論最大よりも小さい場合、２つのアミノ酸配列は互いに交差遮断している。このように概して、交差遮断する本発明によるアミノ酸配列又は他の結合因子は、アッセイ中、及び本発明の第２のアミノ酸配列又は他の結合因子の存在下で、記録された結合が、組合せた２つのアミノ酸配列又は結合因子の理論最大結合（直前に規定）の８０％〜０．１％（例えば８０％〜４％）、具体的に理論最大結合の７５％〜０．１％（例えば７５％〜４％）、及びより具体的に理論最大結合の７０％〜０．１％（例えば７０％〜４％）であるように、上記のビアコア交差遮断アッセイで標的と結合するものである。上記のビアコアアッセイは、アミノ酸配列又は他の結合因子が本発明に従って互いに交差遮断するかどうかを求めるのに使用する主なアッセイである。稀に、特定のアミノ酸配列又は他の結合因子が、ＣＭ５ビアコアチップとアミンケミストリを介して結合した標的と結合しないことがある（通常、標的上の関連の結合部位がチップとの結合によって塞がれるか、又は破壊される場合にこれが起こる）。このような場合、標識（tagged：タグ付き）型、例えばＮ末端Ｈｉｓ標識型の標的を用いて交差遮断を求めることができる。この特定のフォーマットで、抗Ｈｉｓアミノ酸配列をビアコアチップに結合させた後、Ｈｉｓ標識した標的をチップの表面上に通し、抗Ｈｉｓアミノ酸配列で捕捉する。各チップ再生サイクル後に、抗Ｈｉｓアミノ酸配列でコーティングした表面上に、新たなＨｉｓ標識した標的を充填し戻すことを除いて、本質的に上記のように、交差遮断解析を行う。Ｎ末端Ｈｉｓ標識した標的を使用するとして与えられた例の他に、代替的にＣ末端Ｈｉｓ標識した標的を使用することができる。さらに、当該技術分野で既知の様々な他の標識及び標識結合タンパク質の組合せをこのような交差遮断解析に使用することができる（例えば、抗ＨＡ抗体によるＨＡ標識；抗ＦＬＡＧ抗体によるＦＬＡＧ標識；ストレプトアビジンによるビオチン標識）。
概して以下に、標的に指向性を有するアミノ酸配列又は他の結合因子が、本明細書中に規定のように、交差遮断するか、又は交差遮断することができるか否か求めるＥＬＩＳＡアッセイを説明している。このアッセイは、本明細書中に記載のアミノ酸配列（又は本発明のポリペプチド等の他の結合因子）のいずれかと共に使用することができることが理解されよう。このアッセイの一般原理は、ＥＬＩＳＡプレートのウェル上にコーティングした標的に指向性を有するアミノ酸配列又は結合因子を有することである。過剰量の第２の、潜在的に交差遮断する抗標的アミノ酸配列を溶液中に添加する（すなわちＥＬＩＳＡプレートと結合しない）。それから、限定量の標的をウェルに添加する。コーティングしたアミノ酸配列と溶液中のアミノ酸配列とは、限定数の標的分子の結合に関して競合する。プレートを洗浄し、コーティングしたアミノ酸配列と結合していない過剰な標的を取り除き、また第２の溶液相のアミノ酸配列、及び第２の溶液相のアミノ酸配列と標的との間に形成される任意の複合体を取り除く。その後、標的を検出するのに適切な試薬を使用して、結合標的の量を測定する。コーティングしたアミノ酸配列を交差遮断することができる溶液中のアミノ酸配列によって、第２の溶液相のアミノ酸配列の非存在下でコーティングしたアミノ酸配列と結合することができる標的分子の数に比べて、コーティングしたアミノ酸配列と結合することができる標的分子の数を低減させることができる。アミノ酸配列を固定化させるように、第１のアミノ酸配列、例えばＡｂ−Ｘを選択する場合、第１のアミノ酸配列をＥＬＩＳＡプレートのウェル上にコーティングし、その後、プレートを好適な遮断溶液で遮断し、その後添加する試薬の非特異的な結合を最小にする。Ａｂ−Ｙ標的結合部位の１ウェル当たりのモル数が、ＥＬＩＳＡプレートのコーティング中に使用したＡｂ−Ｘ標的結合部位の１ウェル当たりのモル数の少なくとも１０倍になるように、過剰量の第２のアミノ酸配列、すなわちＡｂ−Ｙをその後ＥＬＩＳＡプレートに添加する。それから、添加した標的の１ウェル当たりのモル数が、各ウェルをコーティングするのに使用したＡｂ−Ｘ標的結合部位のモルよりも少なくとも２５倍小さくになるように、標的を添加する。好適なインキュベート期間の後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、標的を検出する試薬を添加し、コーティングした抗標的アミノ酸配列（この場合、Ａｂ−Ｘ）と特異的に結合した標的の量を測定する。アッセイに関するバックグラウンドシグナルは、コーティングしたアミノ酸配列（この場合、Ａｂ−Ｘ）、第２の溶液相のアミノ酸配列（この場合、Ａｂ−Ｙ）、標的バッファーのみ（すなわち標的が存在しない）及び標的検出試薬を用いてウェル中で得られたシグナルと定義する。アッセイに関する陽性対照シグナルは、コーティングしたアミノ酸配列（この場合、Ａｂ−Ｘ）、第２の溶液相のアミノ酸配列バッファーのみ（すなわち第２の溶液相のアミノ酸配列が存在しない）、標的及び標的検出試薬を用いてウェル中で得られたシグナルと定義する。陽性対照シグナルがバックグラウンドシグナルの少なくとも６倍になるように、ＥＬＩＳＡアッセイを行い得る。どのアミノ酸配列をコーティングアミノ酸配列として使用し、どのアミノ酸配列を第２の（競合）アミノ酸配列として使用するかという選択に起因する任意のアーチファクト（例えば有意に異なる、標的に対するＡｂ−ＸとＡｂ−Ｙとの親和性）を避けるために、交差遮断アッセイを２つのフォーマットで行い得る：１）フォーマット１は、Ａｂ−Ｘが、ＥＬＩＳＡプレート上にコーティングするアミノ酸配列であり、かつＡｂ−Ｙが、溶液中にある競合アミノ酸配列である場合であり、また２）フォーマット２は、Ａｂ−Ｙが、ＥＬＩＳＡプレート上にコーティングするアミノ酸配列であり、かつＡｂ−Ｘが、溶液中にある競合アミノ酸配列である場合である。Ａｂ−Ｘ及びＡｂ−Ｙは、フォーマット１又はフォーマット２のいずれかで、溶液相の抗標的アミノ酸配列が、溶液相の抗標的アミノ酸配列の非存在下で得られた標的検出シグナル（すなわち陽性対照ウェル）に比べて、標的検出シグナル（すなわちコーティングしたアミノ酸配列で結合した標的の量）の６０％〜１００％、具体的に７０％〜１００％、及びより具体的に８０％〜１００％の低減を引き起こすことができる場合、交差遮断すると定義する。
ｏ）アミノ酸配列が、（例えばヒト血清アルブミン及びカニクイザル血清アルブミン等の２つの異なる哺乳動物種からの血清アルブミン、例えばｈＲＳＶの種々の株のタンパク質Ｆ、例えばｈＲＳＶの種々のエスケープ突然変異体のタンパク質Ｆのような）２つの異なる抗原又は抗原決定基の両方に（本明細書中で規定されるように）特異的である場合、これらの異なる抗原又は抗原決定基の両方に「交差反応性」であるという。
ｐ）本明細書で更に記載されるように、ナノボディ（登録商標）におけるアミノ酸残基の総数は、１１０〜１２０、好ましくは１１２〜１１５の範囲内、及び最も好ましくは１１３であり得る。しかし、ナノボディ（登録商標）の部分、断片、類似体又は誘導体（本明細書中に更に記載されたように）は、本明細書に概説される更なる要求を満たし、また好ましくは本明細書に記載の目的に好適であれば、その長さ及び／又はサイズに関して特に限定されないことに留意すべきである。
ｑ）国際公開第０８／０２００７９号（参照により本明細書に援用される）の５８頁及び５９頁のｑ）段落に更に記載のように、ナノボディ（登録商標）のアミノ酸残基は、Riechmann and Muyldermans, J. Immunol. Methods 2000 Jun 23; 240 （1-2）:185-195の論文（例えばこの論文の図２を参照されたい）においてラクダ科動物由来のＶＨＨドメインに適用されるように、Kabat et al. （"Sequence of proteins ofimmunological interest", US Public Health Services, NIH Bethesda, MD,Publication No. 91）によって与えられたＶＨドメインに関する一般的なナンバリングに従って数字が付けられ、したがってナノボディ（登録商標）のＦＲ１は１位〜３０位のアミノ酸残基を含み、ナノボディ（登録商標）のＣＤＲ１は３１位〜３５位のアミノ酸残基を含み、ナノボディ（登録商標）のＦＲ２は３６位〜４９位のアミノ酸残基を含み、ナノボディ（登録商標）のＣＤＲ２は５０位〜６５位のアミノ酸残基を含み、ナノボディ（登録商標）のＦＲ３は６６位〜９４位のアミノ酸残基を含み、ナノボディ（登録商標）のＣＤＲ３は９５位〜１０２位のアミノ酸残基を含み、ナノボディ（登録商標）のＦＲ４は１０３位〜１１３位のアミノ酸残基を含む。
ｒ）本発明との関連では、「（ウイルスの）標的宿主細胞」は概して、上記ウイルスによる感染を受けやすい生きている被験体に由来する（is or is derived from）特定の細胞を表す。
ｓ）本明細書で使用される「ウイルスの感染性」という用語は、上記ウイルスに曝されると、実際に上記ウイルスにより感染状態になる生きている被験体の割合を表す。
ｔ）本明細書で使用される「ウイルスの中和」という用語は、（本明細書で言及されるもののような）好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイ（例えばAnderson et al. 1985 （J. Clin. Microbiol.22: 1050-1052）及び1988 （J. Virol.62: 4232-4238）により記載のマイクロ中和アッセイ、例えば実施例６に記載のようなこれらのアッセイの変法；例えばJohnson et al. 1997 （J. Inf. Dis. 176:1215-1224）により記載のようなプラーク減少アッセイ、並びにそれらの変法及び本明細書で言及されるもの）を使用して測定されるような、中和化合物とビリオンとの結合によるウイルスの（本明細書に規定のような）感染性の調節及び／又は低減及び／又は防止及び／又は阻害を表す。特に、「（ウイルスを）中和すること」（"neutralizing （a virus）" or "to neutralize （a virus）"）は、好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイ（本明細書で言及されるもの等）を使用して測定されるような、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが存在しない以外は同じ条件下での同じアッセイにおいてウイルスの正常な（すなわち天然の）感染性（本明細書に規定のような）と比較して、ウイルスの（本明細書に規定のような）感染性を少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％又は少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上調節、低減、防止又は阻害することのいずれかを意味し得る。
ｕ）「本発明のアミノ酸配列の効力」、「本発明のナノボディ（登録商標）の効力」、「本発明のポリペプチドの効力」、及び／又は「本発明の化合物又は構築物の効力」という用語は、本明細書で使用される場合、上記の本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、及び／又は本発明の化合物又は構築物の、特定のウイルス（例えばｈＲＳＶ等）を中和する、ウイルスの感染性を調節、阻害及び／又は予防する、ウイルスと、標的となる宿主細胞（の細胞膜）との融合を調節、阻害及び／又は予防する、及び／又は（本明細書に規定のような）ウイルスの標的となる宿主細胞への侵入を調節、阻害及び／又は予防する能力を表す。この効力は当該技術分野で既知の又は本明細書に記載の任意の好適なアッセイ、例えば実施例の項に記載のようなマイクロ中和アッセイ及び／又は上記の項目ｔ）で言及されるアッセイ等により測定することができる。
ｖ）「ウイルス付着」という用語は、本明細書で使用される場合、直接的な（例えばウイルス受容体との相互作用による）又は間接的な（例えば１つ又は複数の他のタンパク質又は分子とウイルス受容体との相互作用を媒介することによる）ウイルス（例えばｈＲＳＶ）の標的となる宿主細胞への付着である。
ｗ）「ウイルス融合」という用語は、本明細書で使用される場合、直接的な（例えば標的となる宿主細胞の膜化合物との相互作用による）又は間接的な（例えば１つ又は複数の他のタンパク質又は分子と標的となる宿主細胞の膜化合物との相互作用を媒介することによる）ウイルス（例えばｈＲＳＶ）と標的となる宿主細胞との融合である。
ｘ）「ウイルス侵入」という用語は、本明細書で使用される場合、標的となる宿主細胞とのビリオン付着及び／又は標的となる宿主細胞とのウイルス融合を達成するのに必要とされる任意のウイルス媒介性の生物学的経路を包含する。
ｙ）「アミノ酸残基ストレッチ」は、互いに隣接しているか、又は互いにごく近接している（すなわちそのアミノ酸配列の一次構造又は三次構造において）２つ以上のアミノ酸残基を意味する。本発明との関連では、「アミノ酸残基ストレッチ」は本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物又は構築物とｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩとの結合に（少なくとも部分的に）関与する。
ｚ）２つのアミノ酸残基ストレッチ（又は２つのＣＤＲ配列）を比較する場合、「アミノ酸差異」という用語は、ａ）、ｃ）又はｅ）のアミノ酸残基ストレッチ（又はＣＤＲ配列）と比較した、それぞれｂ）、ｄ）又はｆ）で特定されるアミノ酸残基ストレッチ（又はＣＤＲ配列）の或る位置での単一アミノ酸残基の挿入、欠失又は置換を表す。ｂ）、ｄ）及びｆ）のアミノ酸残基ストレッチ（又はＣＤＲ配列）が、それぞれａ）、ｃ）又はｅ）のアミノ酸残基ストレッチと比較して１つ、２つ又は最大で３つのこのようなアミノ酸差異を含有することができることが理解される。
「アミノ酸差異」は、本発明のアミノ酸配列の特性を改善させるか、又は本発明のアミノ酸配列の所望の特性又は所望の特性のバランス若しくは組合せを少なくとも過度に損わない、任意の１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失及び／又は挿入、又はそれらの任意の組合せであり得る。これに関して、得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失及び／又は挿入を有しない１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失及び／又は挿入を有しない１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力を有するものとする。当業者は概して、本明細書中の開示に基づき、任意で例えば限られた数の可能な置換、欠失又は挿入を導入すること、及びこのようにして得られたアミノ酸配列の特性に対する影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験後に好適な置換、欠失及び／又は挿入、又はその好適な組合せを求め、それを選択することができるであろう。
例えば、当業者の能力の範囲内で、本発明のアミノ酸配列を発現するために使用される宿主生物に応じて、このような欠失及び／又は置換を、翻訳後修飾に関する１つ又は複数の部位（例えば１つ又は複数のグリコシル化部位）を除去するように設計することができる。
本発明の好ましい態様では、「アミノ酸差異」はアミノ酸置換である。アミノ酸置換は、本発明のアミノ酸配列の特性を改善させるか、又は本発明のアミノ酸配列の所望の特性又は所望の特性のバランス若しくは組合せを少なくとも過度に損わない、任意の１つ、２つ又は最大で３つの置換であり得る。これに関して、得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換を有しない１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失及び／又は挿入を有しない１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力を有するものとする。
当業者は概して、本明細書中の開示に基づき、任意で例えば限られた数の可能な置換を導入すること、及びこのようにして得られたナノボディ（登録商標）の特性に対する影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験後に好適な置換を求め、それを選択することができるであろう。
１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチにおけるアミノ酸置換は保存的なアミノ酸置換であり得る。「保存的な」アミノ酸置換は一般的に、アミノ酸残基が同様の化学構造の別のアミノ酸残基に置き換わり、かつ得られるアミノ酸配列の機能、活性又は他の生物学的特性にほとんど又は本質的に全く影響を与えないアミノ酸置換である。このような保存的なアミノ酸置換は、例えば国際公開第０４／０３７９９９号、英国特許出願公開第３３５７７６８号、国際公開第９８／４９１８５号、国際公開第００／４６３８３号及び国際公開第０１／０９３００号から当該技術分野において既知であり、このような置換の（好ましい）種類及び／又は組合せは、国際公開第０４／０３７９９９号及び国際公開第９８／４９１８５号、並びにそれらに言及される更なる参考文献からの関連の教示に基づいて選択することができる。
このような保存的な置換は、好ましくは以下の（ａ）群〜（ｅ）群内の或るアミノ酸が、同じ群内の別のアミノ酸残基に置換される置換である：（ａ）低分子の脂肪族で非極性又は僅かに極性の残基：Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ及びＧｌｙ、（ｂ）極性で負に荷電した残基及びこの（非荷電）アミド：Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ及びＧｌｎ、（ｃ）極性で正に荷電した残基：Ｈｉｓ、Ａｒｇ及びＬｙｓ、（ｄ）巨大な脂肪族で非極性の残基：Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ及びＣｙｓ、並びに（ｅ）芳香族残基：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ及びＴｒｐ。
特に好ましい保存的置換は以下のようなものである：ＡｌａをＧｌｙに又はＳｅｒに、ＡｒｇをＬｙｓに、ＡｓｎをＧｌｎに又はＨｉｓに、ＡｓｐをＧｌｕに、ＣｙｓをＳｅｒに、ＧｌｎをＡｓｎに、ＧｌｕをＡｓｐに、ＧｌｙをＡｌａに又はＰｒｏに、ＨｉｓをＡｓｎ又はＧｌｎに、ＩｌｅをＬｅｕに又はＶａｌに、ＬｅｕをＩｌｅに又はＶａｌに、ＬｙｓをＡｒｇに、Ｇｌｎに又はＧｌｕに、ＭｅｔをＬｅｕに、Ｔｙｒに又はＩｌｅに、ＰｈｅをＭｅｔに、Ｌｅｕに又はＴｙｒに、ＳｅｒをＴｈｒに、ＴｈｒをＳｅｒに、ＴｒｐをＴｙｒに、ＴｙｒをＴｒｐに、及び／又はＰｈｅをＶａｌに、Ｉｌｅに又はＬｅｕに。
１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチにおけるアミノ酸置換はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関する親和性が増大したアミノ酸配列を提供し得る。これは、ランダム突然変異誘発法又は部位特異的変異誘発法等の技法、及び／又は例えば国際公開第０９／００４０６５号、国際公開第０５／００３３４５号、国際公開第０６／０２３１４４号、欧州特許第５２７８０９号、欧州特許第３９７８３４号等に記載のそれ自体が既知の親和性成熟に関する他の技法により行うことができる。
これらに限定されないが、ＣＤＲにおけるアミノ酸残基の置換に関する規則（部分的に又は完全に従う）は以下の通りであり得る（すなわち同様の側鎖の化学的性質を有するアミノ酸による置換）：
ＫをＲに置換し、
ＲをＫに置換し、
ＡをＳ又はＴに置換し、
ＳをＡ又はＴに置換し、
ＴをＡ又はＳに置換し、
ＩをＬ又はＶに置換し、
ＬをＩ又はＶに置換し、
ＶをＩ又はＬに置換し、
ＦをＹに置換し、
ＹをＦに置換し、
ＮをＤに置換し、
ＤをＮに置換し、
ＱをＥに置換し、
ＥをＱに置換し、
ＧをＡに置換し、
ＭをＬに置換し、 Ｈ、Ｃ、Ｗ及びＰは一定に保つ。
さらには、同様にこれらに限定されないが、ＣＤＲにおけるアミノ酸残基の置換に関する規則（部分的に又は完全に従う）は代替的に、２７位〜３５位及び５０位〜５８位（カバットナンバリングシステムを使用する）の置換に関しては以下の通りであり得る、
２７位〜３５位に関しては、
２７位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＦ；Ｇ；Ｒ；Ｓ；Ｆ、Ｇ、Ｒ、Ｓのうちの２つ；Ｆ、Ｇ、Ｒ、Ｓのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
２８位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＡ；Ｉ；Ｓ；Ｔ；Ａ、Ｉ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ａ、Ｉ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
２９位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＦ；Ｇ；Ｌ；Ｓ；Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｓのうちの２つ；Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｓのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
３０位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｇ；Ｓ；Ｔ；Ｄ、Ｇ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ｄ、Ｇ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
３１位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｉ；Ｎ；Ｓ；Ｔ；Ｄ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ｄ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
３２位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｎ；Ｙ；Ｄ、Ｎ、Ｙのうちの２つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
３３位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＡ；Ｇ；Ｔ；Ｖ；Ａ、Ｇ、Ｔ、Ｖのうちの２つ；Ａ、Ｇ、Ｔ、Ｖのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
３４位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＩ；Ｍ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
３５位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＡ；Ｇ；Ｓ；Ａ、Ｇ、Ｓのうちの２つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
元のアミノ酸配列が５２ａ位（カバットナンバリングを使用する）にアミノ酸配列を有する場合、５０位〜５８位に関しては、
５０位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＡ；Ｃ；Ｇ；Ｓ；Ｔ；Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｓ、Ｔのうちの４つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５１位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＩに置換し、
５２位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＮ；Ｒ；Ｓ；Ｔ；Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５２ａ位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＲ；Ｓ；Ｔ；Ｗ；Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗのうちの２つ；Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５３位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｇ；Ｎ；Ｓ；Ｔ；Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；Ｄ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、Ｔのうちの４つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５４位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｇ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５５位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｇ；Ｓ；Ｄ、Ｇ、Ｓのうちの２つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５６位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＩ；Ｎ；Ｒ；Ｓ；Ｔ；Ｉ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ｉ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；Ｉ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの４つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５７位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＴに置換し、
５８位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｈ；Ｎ；Ｓ；Ｙ；Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｙのうちの２つ；Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｙのうちの３つ；Ｄ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、Ｙのうちの４つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
元のアミノ酸配列が５２ａ位（カバットナンバリングを使用する）にアミノ酸配列を有しない場合、５０位〜５８位に関しては、
５０位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＡ；Ｇ；Ｒ；Ｓ；Ｔ；Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの４つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５１位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＩに置換し、
５２位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＮ；Ｓ；Ｔ；Ｎ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５３位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＮ；Ｒ；Ｓ；Ｔ；Ｙ；Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｙのうちの２つ；Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｙのうちの３つ；Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｙのうちの４つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５４位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｇ；Ｒ；Ｓ；Ｄ、Ｇ、Ｒ、Ｓのうちの２つ；Ｄ、Ｇ、Ｒ、Ｓのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５５位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＧに置換し、
５６位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＧ；Ｎ；Ｒ；Ｓ；Ｔ；Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの２つ；Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの３つ；Ｄ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔのうちの４つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
５７位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＴに置換し、
５８位（カバットナンバリングを使用する）の元のアミノ酸残基をＤ；Ｎ；Ｔ；Ｙ；Ｄ、Ｎ、Ｔ、Ｙのうちの２つ；Ｄ、Ｎ、Ｔ、Ｙのうちの３つ；又はこれらの全て、好ましくはこれらの全てに置換し、
その後（本明細書中に更に記載のように、それ自体が既知の任意の方法で）このようにして求めた、潜在的に有用な置換（又はその組合せ）の１つ又は複数を上記ＣＤＲ配列に導入することができ、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性、及び／又は例えば（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の他の所望の特性に関して、得られたアミノ酸配列（複数可）を試験することができる。このようにして、当業者は本明細書中の開示に基づき限定的な試行錯誤によって、ＣＤＲにおける他の好適な置換（又はその好適な組合せ）を求めることができる。
１つ、２つ又は最大で３つの置換、挿入又は欠失を有するアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列、及びこれをコードする核酸配列は、それ自体が既知の任意の方法で、例えば国際公開第０８／０２００７９号の１０３頁及び１０４頁で言及された１つ又は複数の技法を用いて提供することができる。
得られる本発明のアミノ酸配列は好ましくは、本明細書で規定のような（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は本明細書で規定のような有効性及び／又は効力でｈＲＳＶを中和するものとする。
ａａ）２つのアミノ酸配列を比較するとき、「アミノ酸差異」という用語は、第２のアミノ酸配列と比較して第１のアミノ酸配列の或る位置上での単一アミノ酸残基の挿入、欠失又は置換を表す。２つのアミノ酸配列は、１つ、２つ又は最大で３つのこのようなアミノ酸差異を含有し得ることが理解される。
「アミノ酸差異」は、本発明のアミノ酸配列の特性を改善させるか、又は本発明のアミノ酸配列の所望の特性を又は所望の特性のバランス若しくは組合せを少なくとも過度に損わない、アミノ酸配列における、すなわち１つ又は複数のフレームワーク領域における若しくは１つ又は複数のＣＤＲ（本発明のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ２）又は別のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２又はＣＤＲ３）であり得る）、又はそれらの任意の組合せにおける任意の１つ、任意の２つ又は最大で任意の３つの置換、欠失若しくは挿入であり得る。これに関して、得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失又は挿入を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失及び／又は挿入を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力を有するものとする。当業者は概して、本明細書中の開示に基づき、任意で例えば限られた数の可能な置換、欠失又は挿入を導入すること、及びこのようにして得られたアミノ酸配列の特性に対する影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験後に好適な置換、欠失若しくは挿入、又はその好適な組合せを求め、それを選択することができるであろう。
本発明の一態様では、「アミノ酸差異」はアミノ酸置換である。アミノ酸置換は、本発明のアミノ酸配列の特性を改善させるか、又は本発明のアミノ酸配列の所望の特性又は所望の特性のバランス若しくは組合せを少なくとも過度に損わない、１つ又は複数のフレームワーク領域における若しくは１つ又は複数のＣＤＲ（本発明のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ２）又は別のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２又はＣＤＲ３）であり得る）、又はそれらの任意の組合せにおける任意の１つ、２つ又は最大で３つの置換であり得る。これに関して、得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は得られる本発明のアミノ酸配列が少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力を有するものとする。当業者は概して、本明細書中の開示に基づき、任意で例えば限られた数の可能な置換を導入すること、及びこのようにして得られたアミノ酸配列の特性に対する影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験後に好適な置換を求め、それを選択することができるであろう。
上記のように、置換、挿入又は欠失は１つ又は複数のフレームワーク領域及び／又は１つ又は複数のＣＤＲに存在し得る。上述のように（上記の項目ｚを参照されたい））、１つ又は複数のＣＤＲにおけるアミノ酸置換は、（本明細書で規定のように）「保存的置換」等の任意の置換であっても、（本明細書に規定のように）或る特定の規則により働いても、及び／又は得られるアミノ酸配列に対する特性の改善を誘導してもよい。
このような置換、挿入又は欠失が１つ又は複数のフレームワーク領域で行われる場合、置換、挿入又は欠失は、（例えば国際公開第０８／０２００７９号、表Ａ−３〜表Ａ−８に規定のような）１つ又は複数の特徴的な残基で及び／又はフレームワーク残基における１つ又は複数の他の位置で行われてもよいが、（これらが本明細書に記載のような好適なヒト化置換ではない限り）特徴的な残基での置換、挿入又は欠失は概してあまり好ましくない。非限定的な例により、置換は例えば（本明細書に記載のような）保存的置換であってもよく、及び／又はアミノ酸残基を別のＶＨＨドメインにおける同じ位置で自然発生する別のアミノ酸残基に置き換えてもよいが（国際公開第０８／０２００７９号、表Ａ−５〜表Ａ−８を参照されたい）、本発明は概してそれらに限定されない。
（好ましくは）１つ又は複数のフレームワーク領域において行われる置換、挿入又は欠失は、ヒト化置換（すなわち天然のＶＨＨ配列のアミノ酸配列における（特にフレームワーク配列における）１つ又は複数のアミノ酸残基を、ヒト由来の従来の４鎖抗体のＶＨドメインにおける対応する位置（複数可）に生じる１つ又は複数のアミノ酸残基に置き換えること）であり得る。幾つかの好ましいが、非限定的なヒト化置換（及びそれらの好適な組合せ）は本明細書中での開示に基づき当業者にとって明らかになるであろう。ａ）に規定の本発明のアミノ酸配列のうちの１つのフレームワーク領域の配列を１つ又は複数の密接に関連したヒトＶＨ配列の対応するフレームワーク配列と比較することにより、潜在的に有用なヒト化置換を確認し、その後１つ又は複数のこのようにして求められた潜在的に有用なヒト化置換（又はそれらの組合せ）を（本明細書で更に記載のようにそれ自体が既知の任意の方法で）ａ）で規定の上記の本発明のアミノ酸配列に導入することができ、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性、安定性、発現の容易さ及びレベル、及び／又は本明細書に規定の他の所望の特性に関して、得られるヒト化アミノ酸配列を試験することができる。このようにして、当業者は本明細書中の開示に基づき限定的な試行錯誤によって、他の好適なヒト化置換（又はその好適な組合せ）を求めることができる。
ヒト化置換は、得られるヒト化アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が、本明細書で規定のようなナノボディ（登録商標）の有利な特性を依然として保持するように選択されるべきである。当業者は一般に、本明細書中の開示に基づいて、また任意に、例えば限られた数の可能なヒト化置換を導入すること、及びそのようにして得られるナノボディ（登録商標）の特性に対するその影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験の後に好適なヒト化置換又は適切なヒト化置換の組合せを求め、それを選択することができるであろう。
概して、ヒト化の結果として、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、本明細書中で記載のような本発明のナノボディ（登録商標）の有利な特性を依然として保持すると同時に、より「ヒト様」となり得る。結果として、このようなヒト化アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は幾つかの利点、例えば対応する天然のＶＨＨドメインと比較して低減された免疫原性を有し得る。同様に、当業者は、本明細書における開示に基づいて、また任意に限られた程度のルーチン実験の後に、一方ではヒト化置換によりもたらされる有利な特性と、他方では天然のＶＨＨドメインの有利な特性との間の所望の又は適切なバランスを最適化又は達成するヒト化置換又は好適なヒト化置換の組合せを求め、それを選択することができるであろう。
本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は任意のフレームワーク残基（複数可）、例えば１つ又は複数の特徴的な残基（本明細書で規定される）又は１つ又は複数の他のフレームワーク残基（すなわち、非特徴的な残基）又はこれらの任意の適切な組合せで適切にヒト化され得る。「Ｐ、Ｒ、Ｓ−１０３群」又は「ＫＥＲＥ群」のナノボディ（登録商標）に関する好適なヒト化置換の一つ（国際公開第０８／０２００７９号に規定のように）は、Ｑ１０８からＬ１０８への置換である。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを発現するのに使用される宿主生物に応じて、当業者の能力の範囲内で、このような欠失及び／又は置換を、翻訳後修飾に関する１つ又は複数の部位（例えば１つ又は複数のグリコシル化部位）を除去するように設計することもできる。代替的には、（本明細書に記載のように）置換又は挿入を、官能基の１つ又は複数の結合部位を導入する、例えば（同様に本明細書に記載のように）部位特異的ペグ化を可能にするように設計することができる。
国際公開第０８／０２００７９号の表Ａ−５〜表Ａ−８に示すＶＨＨエントロピー及びＶＨＨ変動性に関するデータから明らかなように、フレームワーク領域内の幾つかのアミノ酸残基は他よりも保存性が高い。一般に、任意の置換、欠失又は挿入は好ましくは保存されにくい位置で起こるが、本発明は最も広い意味ではこれに限定されない。また、一般に、アミノ酸置換はアミノ酸欠失又はアミノ酸挿入よりも好適である。
本明細書に記載のポリペプチドに適用される任意のアミノ酸置換はまた、Schulz et al., Principles of Protein Structure, Springer-Verlag,1978によって開発された異なる種の相同タンパク質間のアミノ酸変異頻度の解析、Chou and Fasman,Biochemistry 13: 211, 1974及びAdv. Enzymol., 47: 45-149, 1978によって開発された構造形成能（structure forming potentials）の解析、並びにEisenberget al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 81: 140-144, 1984、Kyte& Doolittle; J. Molec. Biol. 157: 105-132, 1981、及びGoldmanet al., Ann. Rev. Biophys. Chem. 15: 321-353, 1986によって開発されたタンパク質における疎水性パターンの解析に基づき得る（全て全体が参照により本明細書に援用される）。ナノボディ（登録商標）の一次構造、二次構造、及び三次構造に関する情報は、本明細書中の記載及び上記で言及された一般的な背景技術で与えられる。またこのため、ラマ由来のＶＨＨドメインの結晶構造は例えばDesmyter et al., Nature Structural Biology, 3, 9, 803（1996）、Spinelli et al., Natural StructuralBiology（1996）, 3, 752-757、及びDecanniere et al., Structure, Vol. 7, 4, 361（1999）によって与えられる。従来のＶＨドメインにおいてこれらの位置でＶＨ／ＶＬ界面及び潜在的なラクダ化置換を形成する幾つかのアミノ酸残基に関する更なる情報は、上記で言及された従来技術で見出すことができる。
１つ、２つ又は最大で３つの置換、挿入又は欠失を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、及びこれをコードする核酸配列は、それ自体が既知の任意の方法で、例えば国際公開第０８／０２００７９号の１０３頁及び１０４頁で言及された１つ又は複数の技法を用いて提供することができる。
得られる本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は好ましくは、本明細書で規定のような（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は本明細書で規定のような有効性及び／又は効力でｈＲＳＶを中和するものとする。
ｂｂ）２つのポリペプチドを比較するとき、「アミノ酸差異」という用語は、第２のポリペプチドと比較した第１のポリペプチドの或る位置上での単一アミノ酸残基の挿入、欠失又は置換を表す。２つのポリペプチドは、１つ、２つ又は最大で３つのこのようなアミノ酸差異を含有し得ることが理解される。
「アミノ酸差異」は、本発明のポリペプチドの特性を改善させるか、又は本発明のポリペプチドの所望の特性を又は所望の特性のバランス若しくは組合せを少なくとも過度に損わない、ポリペプチドにおける、すなわち１つ又は複数のフレームワーク領域における若しくは１つ又は複数のＣＤＲ（本発明のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ２）又は別のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２又はＣＤＲ３）であり得る）、又はそれらの任意の組合せにおける任意の１つ、任意の２つ又は最大で３つの置換、欠失若しくは挿入であり得る。これに関して、得られる本発明のポリペプチドが少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失又は挿入を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は得られる本発明のポリペプチドが少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失及び／又は挿入を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力を有するものとする。得られるポリペプチドは好ましくは、本明細書で規定のような（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は本明細書で規定のような有効性及び／又は効力でｈＲＳＶを中和するものとする。当業者は概して、本明細書中の開示に基づき、任意で例えば限られた数の可能な置換、欠失又は挿入を導入すること、及びこのようにして得られたポリペプチドの特性に対する影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験後に好適な置換、欠失若しくは挿入、又はその好適な組合せを求め、それを選択することができるであろう。
本発明の一態様では、「アミノ酸差異」はアミノ酸置換である。アミノ酸置換は、本発明のポリペプチドの特性を改善させるか、又は本発明のポリペプチドの所望の特性又は所望の特性のバランス若しくは組合せを少なくとも過度に損わない、１つ又は複数のフレームワーク領域における若しくは１つ又は複数のＣＤＲ（本発明のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ２）又は別のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２又はＣＤＲ３）であり得る）、又はそれらの任意の組合せにおける任意の１つ、任意の２つ又は最大で任意の３つの置換であり得る。これに関して、得られる本発明のポリペプチドが少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失又は挿入を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は得られる本発明のポリペプチドが少なくとも、１つ、２つ又は最大で３つの置換、欠失及び／又は挿入を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力を有するものとする。得られるポリペプチドは好ましくは、本明細書で規定のような（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は本明細書で規定のような有効性及び／又は効力でｈＲＳＶを中和するものとする。当業者は概して、本明細書中の開示に基づき、任意で例えば限られた数の可能な置換を導入すること、及びこのようにして得られたポリペプチドの特性に対する影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験後に好適な置換を求め、それを選択することができるであろう。
上記のように、置換、挿入又は欠失は１つ又は複数のフレームワーク領域及び／又は１つ又は複数のＣＤＲに存在し得る。上述のように（項目ｚを参照されたい））、ＣＤＲにおける置換、挿入又は欠失は、（本明細書で規定のように）「保存的置換」等の任意の可能な置換、挿入又は欠失であっても、（本明細書に規定のように）或る特定の規則により働いても、及び／又は得られるポリペプチドに対する特性の改善を誘導してもよい。
このような置換、挿入又は欠失が１つ又は複数のフレームワーク領域で行われる場合、置換、挿入又は欠失は、（例えば国際公開第０８／０２００７９号、表Ａ−３〜表Ａ−８に規定のような）１つ又は複数の特徴的な残基で及び／又はフレームワーク残基における１つ又は複数の他の位置で行われてもよいが、（これらが本明細書に記載のような好適なヒト化置換ではない限り）特徴的な残基での置換、挿入又は欠失は概してあまり好ましくない。非限定的な例により、置換は例えば（本明細書に記載のような）保存的置換であってもよく、及び／又はアミノ酸残基を別のＶＨＨドメインにおける同じ位置で自然発生する別のアミノ酸残基に置き換えてもよいが（国際公開第０８／０２００７９号、表Ａ−５〜表Ａ−８を参照されたい）、本発明は概してそれらに限定されない。
（好ましくは）１つ又は複数のフレームワーク領域において行われる置換、挿入又は欠失はヒト化置換であり得る。幾つかの好ましいが、非限定的なヒト化置換（及びそれらの好適な組合せ）は本明細書中での開示に基づき当業者にとって明らかになるであろう。ａ）に規定の本発明のポリペプチドに包含されるアミノ酸配列のうちの１つのフレームワーク領域の配列を１つ又は複数の密接に関連したヒトＶＨ配列の対応するフレームワーク配列と比較することにより、潜在的に有用なヒト化置換を確認し、その後１つ又は複数のこのようにして求められた潜在的に有用なヒト化置換（又はそれらの組合せ）を（本明細書で更に記載のようにそれ自体が既知の任意の方法で）ａ）で規定の上記の本発明のポリペプチドに導入することができ、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性、安定性、発現の容易さ及びレベル、及び／又は本明細書に規定の他の所望の特性に関して、得られるポリペプチド配列を試験することができる。このようにして、当業者は本明細書中の開示に基づき限定的な試行錯誤によって、他の好適なヒト化置換（又はその好適な組合せ）を求めることができる。
ヒト化置換は、得られるヒト化ポリペプチド配列が、本明細書で規定のようなポリペプチドに包含されるナノボディ（登録商標）の有利な特性を依然として保持するように選択されるべきである。当業者は一般に、本明細書中の開示に基づいて、また任意に、例えば限られた数の可能なヒト化置換を導入すること、及びそのようにして得られるポリペプチドに包含されたナノボディ（登録商標）の特性に対するその影響を求めることを含み得る限られた程度のルーチン実験の後に好適なヒト化置換又は適切なヒト化置換の組合せを求め、それを選択することができるであろう。
概して、ヒト化の結果として、本発明のポリペプチドは、本明細書中で記載のようなポリペプチドに包含された本発明のナノボディ（登録商標）の有利な特性を依然として保持すると同時に、より「ヒト様」となり得る。結果として、このようなヒト化ポリペプチドは幾つかの利点、例えば対応する天然のＶＨＨドメインを包含するポリペプチドと比較して低減された免疫原性を有し得る。同様に、当業者は、本明細書における開示に基づいて、また任意に限られた程度のルーチン実験の後に、一方ではヒト化置換によりもたらされる有利な特性と、他方では天然のＶＨＨドメインの有利な特性との間の所望の又は適切なバランスを最適化又は達成するヒト化置換又は好適なヒト化置換の組合せを選択することができるであろう。
本発明のポリペプチドは任意のフレームワーク残基（複数可）、例えば１つ又は複数の特徴的な残基（本明細書で規定される）又は１つ又は複数の他のフレームワーク残基（すなわち、非特徴的な残基）又はこれらの任意の適切な組合せで適切にヒト化され得る。「Ｐ、Ｒ、Ｓ−１０３群」又は「ＫＥＲＥ群」のナノボディ（登録商標）に関する好適なヒト化置換の一つは、Ｑ１０８からＬ１０８への置換である。
本発明のポリペプチドを発現するのに使用される宿主生物に応じて、当業者の能力の範囲内で、このような欠失及び／又は置換を、翻訳後修飾に関する１つ又は複数の部位（例えば１つ又は複数のグリコシル化部位）を除去するように設計することもできる。代替的には、（本明細書に記載のように）置換又は挿入を官能基の１つ又は複数の結合部位を導入する、例えば（同様に本明細書に記載のように）部位特異的ペグ化を可能にするように設計することができる。
国際公開第０８／０２００７９号の表Ａ−５〜表Ａ−８に示すＶＨＨエントロピー及びＶＨＨ変動性に関するデータから明らかなように、フレームワーク領域内の幾つかのアミノ酸残基は他よりも保存性が高い。一般に、任意の置換、欠失又は挿入は好ましくは保存されにくい位置で起こるが、本発明は最も広い意味ではこれに限定されない。また、一般に、アミノ酸置換はアミノ酸欠失又はアミノ酸挿入よりも好ましい。
本明細書に記載のポリペプチドに適用される任意のアミノ酸置換はまた、Schulz et al., Principles of Protein Structure, Springer-Verlag,1978によって開発された異なる種の相同タンパク質間のアミノ酸変異頻度の解析、Chou and Fasman,Biochemistry 13: 211, 1974及びAdv. Enzymol., 47: 45-149, 1978によって開発された構造形成能の解析、並びにEisenberg et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 81: 140-144, 1984、Kyte and Doolittle; J. Molec. Biol. 157: 105-132, 1981、及びGoldman et al., Ann. Rev. Biophys. Chem. 15: 321-353, 1986によって開発されたタンパク質における疎水性パターンの解析に基づき得る（全て全体が参照により本明細書に援用される）。ナノボディ（登録商標）の一次構造、二次構造、及び三次構造に関する情報は、本明細書中の記載及び上記で言及された一般的な背景技術で与えられる。またこのため、ラマ由来のＶＨＨドメインの結晶構造は例えばDesmyter et al., Nature Structural Biology, Vol.3, 9, 803（1996）、Spinelli et al., Natural StructuralBiology（1996）, 3, 752-757、及びDecanniere et al., Structure, Vol. 7, 4, 361（1999）によって与えられる。従来のＶＨドメインにおいてこれらの位置でＶＨ／ＶＬ界面及び潜在的なラクダ化置換を形成する幾つかのアミノ酸残基に関する更なる情報は、上記で言及された従来技術で見出すことができる。
１つ、２つ又は最大で３つの置換、挿入又は欠失を有するポリペプチド、及びこれをコードする核酸配列は、それ自体が既知の任意の方法で、例えば国際公開第０８／０２００７９号の１０３頁及び１０４頁で言及された１つ又は複数の技法を用いて提供することができる。
得られる本発明のポリペプチドは好ましくは、本明細書で規定のような（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するものとする、及び／又は本明細書で規定のような有効性及び／又は効力でｈＲＳＶを中和するものとする。
ｃｃ）図面、配列表及び実験部／実施例は、本発明を更に説明するためだけに与えられ、特に他にはっきりと本明細書中に指示がなければ、本発明の範囲及び／又は添付の特許請求の範囲を限定するものとしては決して解釈すべきではない。
ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上でのそのエピトープとの結合のために、アミノ酸配列は通常、そのアミノ酸配列内に１つ又は複数のアミノ酸残基又は１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチ（本明細書で更に規定のような、すなわちそれぞれの「ストレッチ」は、互いに隣接しているか、又は互いに近接している（すなわちそのアミノ酸配列の一次構造又は三次構造において）２つ以上のアミノ酸残基を含む）を含有し、それを介して本発明のアミノ酸配列はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上のエピトープと結合することができる。このようにしてこれらのアミノ酸残基又はアミノ酸残基ストレッチは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上のエピトープと結合する「部位」（本明細書で更に規定のように、本明細書では「抗原結合部位」とも称される）を形成する。
本発明は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと結合するのに特に適した多くの（本明細書に規定のような）アミノ酸残基ストレッチを提供する（ｈＲＳＶ Ｆタンパク質における抗原部位の説明に関しては、Lopez et al. 1998, J. virol. 72: 6922-6928を参照する）。これらのアミノ酸残基ストレッチは、特に本発明のアミノ酸配列の抗原結合部位（の一部）を形成するように本発明のアミノ酸配列に存在し得る、及び／又はそれに組み込むことができる。得られるアミノ酸配列は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩにある、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩの一部を形成する、又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと重複する（すなわち一次構造又は三次構造で）、又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩに近接している（すなわち一次構造又は三次構造で）ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の特定のエピトープと結合する。また、得られる本発明のアミノ酸配列は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合することができるようなもの、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上でシナジス（登録商標）と同じエピトープ若しくは結合部位に、又は上記結合部位に近接している、及び／又は上記結合部位と重複するエピトープに結合することができるようなものであるのが好ましい。
本発明は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するのに特に適したアミノ酸残基ストレッチ（配列番号１０２）を提供する。このアミノ酸残基ストレッチ（又は本明細書に規定のような配列番号１０２の変異体）は、特に本発明のアミノ酸配列の抗原結合部位（の一部）を形成するように本発明のアミノ酸配列に存在し得る、及び／又はそれに組み込むことができる。アミノ酸残基ストレッチは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対して産生され、（実施例の項に記載のように）ヒト化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）を生成するようにライブラリアプローチにおいて更に修飾された、重鎖抗体のＣＤＲ２配列又はＶＨＨ配列（ＮＣ４１；配列番号５）として生成されている。より具体的には、ＮＣ４１のＣＤＲ２の６位にあるグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）残基をアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）残基へと置換した。驚くべきことに、このアミノ酸残基ストレッチ（配列番号１０２）を含むアミノ酸配列において、（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善が観察された。このアミノ酸残基ストレッチ（又は本明細書に規定のような配列番号１０２の変異体）は本明細書では「本発明のＣＤＲ２配列」とも称される。
したがって一態様では、本発明は、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含むアミノ酸配列を提供する。
好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基ストレッチを２つ以上含むアミノ酸配列であって、１つのストレッチが、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に本発明のアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである、アミノ酸配列を提供する。
更により好ましくは本発明のアミノ酸は、アミノ酸残基ストレッチを３つ以上含み、第１のアミノ酸残基ストレッチが、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第２のアミノ酸残基ストレッチが、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第３のアミノ酸残基ストレッチが、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される。
上記の特定のアミノ酸残基ストレッチを１つ又は複数含むアミノ酸配列は、例えば（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の特性の改善を示す。
より具体的には、上記の特定のアミノ酸残基ストレッチを１つ又は複数含む本発明のアミノ酸配列は、好ましくは
１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１５ｎＭ〜１ｎＭ、又は更により好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、
（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合することができる。
本発明のアミノ酸配列とｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関する幾つかの好ましいＩＣ５０値が本明細書中の更なる記載及び実施例から明らかになる。
ＩＣ５０を求めるアッセイとしては、競合ＥＬＩＳＡ（例えばシナジス（登録商標）又はそのＦａｂ断片との競合）のような競合アッセイ、又はより好ましくはAnderson et al.（1985, J. Clin. Microbiol.22: 1050-1052、1988, J. Virol. 62: 4232-4238）により記載のマイクロ中和アッセイ、例えば実施例６に記載のようなこのアッセイの変法のような中和アッセイ、又は例えばJohnson et al.（1997, J. Inf. Dis. 176:1215-1224）により記載のようなプラーク減少アッセイ、及びそれらの変法が挙げられる。
例えば、シナジス（登録商標）のＦａｂ断片との競合アッセイにおいて、本発明のアミノ酸配列は、１ｎＭ〜１００ｎＭ、好ましくは１０ｎＭ〜５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有し得る。
例えば、（例えば実施例６に記載のような）ｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに対するマイクロ中和アッセイにおいて、本発明のアミノ酸配列は、１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有し得る。
本発明が、本発明のアミノ酸配列（又はこれを発現するのに使用される本発明のヌクレオチド配列）の起源に関しても、また本発明のアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を生成又は入手する（又は生成若しくは入手した）方法に関しても限定されないことに留意すべきである。したがって本発明のアミノ酸配列は、（任意の好適な種由来の）天然アミノ酸配列、又は合成若しくは半合成のアミノ酸配列であり得る。
本発明は最も広範な意味で、（本明細書に規定のように）これらのアミノ酸残基ストレッチが本発明のアミノ酸配列をｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩに或る特定の親和性及び／又は効力で結合させることが可能であれば、これらのアミノ酸残基ストレッチが本発明のアミノ酸配列において有し得る特定の構造的役割又は機能に限定されないことに留意すべきである。このため概して本発明は最も広範な意味で、アミノ酸配列全体がｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと結合することができる結合ドメイン及び／又は結合単位を形成するように、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと結合することが可能であり、１つ又は複数の更なるアミノ酸配列を介して互いに好適に連結した、本明細書で規定のように１つ又は複数のアミノ酸残基ストレッチ（特に２つ以上のこのようなアミノ酸残基ストレッチの好適な組合せ）を含む任意のアミノ酸配列を含む。
このようなアミノ酸配列は例えば、本明細書で規定のような（すなわちその抗原結合部位の一部として）少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチを含む、好適な「タンパク質足場（scaffold）」であり得る。アミノ酸配列を提示するのに好適な足場が当業者にとって明らかであり、例えばこれらに限定されないが、免疫グロブリンに基づく若しくはこれに由来する結合足場、タンパク質Ａドメイン由来のタンパク質足場（例えばアフィボディ（Affibodies）（商標））、テンダミスタット、フィブロネクチン、リポカリン、ＣＴＬＡ−４、Ｔ細胞受容体、設計アンキリン反復、アビマー（avimers）及びＰＤＺドメイン（Binz et al., 2005, Nat.Biotech. 23:1257）、並びにＤＮＡ又はＲＮＡに基づく結合部分（ＤＮＡアプタマー又はＲＮＡアプタマーを含むが、これに限定されない）（Ulrich et al., 2006, Comb. Chem. High Throughput Screen 9（8）: 619-32）が含まれる。
また、本発明のアミノ酸配列に関して本明細書で規定されるようなアミノ配列ストレッチを１つ又は複数含む、任意の本発明のアミノ酸配列は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと（本明細書に規定のように）特異的に結合することができるようなもの、及びより具体的には本明細書に規定のようなものである（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合することができるようなものであるのが好ましい。本発明のアミノ酸配列に関して本明細書で規定のようなアミノ酸残基ストレッチを１つ又は複数含む、任意の本発明のアミノ酸配列は、本明細書で規定のような（本明細書で規定のような好適なアッセイで測定されるような）効力でｈＲＳＶを中和することができるようなものであるのが好ましい。
更には、本発明のアミノ酸配列に関して本明細書で規定されるＣＤＲの１つ又は複数を、ヒトの足場又は非免疫グロブリンの足場を含むがこれらに限定されない他の「足場」上に「グラフト化」することが可能であり得ることは、当業者にとって明らかであろう。このようなＣＤＲグラフト化に好適な足場及び技法は当業者にとって明らかであり、当該技術分野において既知である。例えば米国特許第７，１８０，３７０号、国際公開第０１／２７１６０号、欧州特許第０６０５５２２号、欧州特許第０４６０１６７号、米国特許第７，０５４，２９７号、Nicaise et al., Protein Science.（2004）, 13: 1882-1891、Ewert et al., Methods, 2004Oct; 34 （2）: 184-199）、Kettleborough et al., Protein Eng. 1991 Oct; 4（7）: 773-783、O'Brienand Jones, Methods Mol. Biol. 2003:207:81-100、及びSkerra,J. Mol. Recognit. 2000:13:167-187、及びSaerens et al., J.Mol. Biol. 2005 Sep 23;352（3）:597-607、並びにそれらに引用される更なる参考文献を参照されたい。例えばマウス又はラットのＣＤＲをヒトのフレームワーク及び足場上にグラフト化するそれ自体が既知の技法は、本発明のアミノ酸配列に関して本明細書で規定されるＣＤＲ配列の１つ又は複数と、１つ又は複数のヒトフレームワーク領域又は配列とを含むキメラタンパク質をもたらすのに同じように使用することができる。
具体的ではあるが非限定的な一態様では、本発明のアミノ酸配列は、免疫グロブリンフォールドを含むアミノ酸配列、又は好適な条件（例えば生理的条件）下で（すなわちフォールディングによって）免疫グロブリンフォールドを形成することができるアミノ酸配列であり得る。特にHalaby et al.（1999, J. Protein Eng. 12:563-71）による概説を参照する。好ましくは、免疫グロブリンフォールドを形成するように適切にフォールディングする場合、アミノ酸残基ストレッチは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上で特異的抗原部位ＩＩと結合するための抗原結合部位を適切に形成することができ、より好ましくは本明細書に規定のようなものである（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上で抗原部位ＩＩと結合することができる。
具体的であるが、非限定的な別の態様において、本発明のアミノ酸配列は免疫グロブリン配列である。具体的であるが、非限定的に、本発明のアミノ酸配列は、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になるアミノ酸配列、又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上で抗原部位ＩＩと更に結合するこのようなアミノ酸配列の任意の好適な断片であり得る。
このような本発明のアミノ酸配列において、フレームワーク配列は任意の好適なフレームワーク配列であってもよく、好適なフレームワーク配列の例は、例えば標準的なハンドブック、並びに本明細書に言及される更なる開示及び従来技術に基づいて当業者にとって明らかである。
フレームワーク配列は、免疫グロブリンフレームワーク配列、又は（例えばヒト化又はラクダ化によって）免疫グロブリンフレームワーク配列から誘導されたフレームワーク配列（の好適な組合せ）であるのが好ましい。例えばフレームワーク配列は、軽鎖可変ドメイン（例えばＶＬ配列）及び／又は重鎖可変ドメイン（例えばＶＨ配列）から誘導されているフレームワーク配列であり得る。本発明のアミノ酸配列が重鎖可変ドメイン配列である場合、従来の４鎖抗体由来の重鎖可変ドメイン配列（例えばこれに限定されないが、ヒト抗体由来のＶＨ配列）又はいわゆる（本明細書に規定の）「重鎖抗体」由来のいわゆる（本明細書に規定の）ＶＨＨ配列であり得る。特に好ましい一態様では、フレームワーク配列は、ＶＨＨ配列（上記フレームワーク配列は任意で、部分又は完全ヒト化し得る）から誘導されているか、又は（本明細書に規定のように）ラクダ化した従来のＶＨ配列であるいずれかのフレームワーク配列である。
重鎖抗体及びその可変ドメインの概説に関しては、特に本明細書で引用される従来技術、並びに国際公開第０８／０２００７９号の５９頁に言及される従来技術、及び国際出願の国際公開第０６／０４０１５３号の４１頁〜４３頁に言及される参考文献一覧を参照する（従来技術及び参考文献は参照により本明細書に援用される）。
フレームワーク配列は、本発明のアミノ酸配列が、ドメイン抗体（又はドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、単一ドメイン抗体（又は単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、「ｄＡｂ」（又はｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列）、又はナノボディ（登録商標）（ＶＨＨ配列を含むが、これに限定されない）であるようなものであるのが好ましいことがある。また、好適なフレームワーク配列は、例えば標準的なハンドブック、並びに本明細書に言及される更なる開示及び従来技術に基づいて当業者にとって明らかである。
特に、本発明のアミノ酸配列に存在するフレームワーク配列は、本発明のアミノ酸配列がナノボディ（登録商標）であるように、（国際公開第０８／０２００７９号（表Ａ−３〜表Ａ−８）に規定のような）特徴的な残基を１つ又は複数含有し得る。このようなフレームワーク配列（の好適な組合せ）の幾つかの好ましいが非限定的な例は、本明細書中の更なる開示から明らかになる（例えば表Ａ−６を参照されたい）。概してナノボディ（登録商標）（特にＶＨＨ配列及び（部分）ヒト化ナノボディ（登録商標））は特に、（例えば国際公開第０８／０２００７９号の６１頁２４行目〜９８頁３行目に更に記載されるような）１つ又は複数のフレームワーク配列における１つ又は複数の「特徴的な残基」の存在を特徴とし得る。
本明細書中で既に記載のように、ナノボディ（登録商標）のアミノ酸配列及び構造は、これらに限定されないが、４つのフレームワーク領域すなわち「ＦＲ」から構成されていると考えることができ、これらは当該技術分野及び本明細書中でそれぞれ、「フレームワーク領域１」すなわち「ＦＲ１」、「フレームワーク領域２」すなわち「ＦＲ２」、「フレームワーク領域３」すなわち「ＦＲ３」及び「フレームワーク領域４」すなわち「ＦＲ４」と称され、このフレームワーク領域の間には、３つの相補性決定領域すなわち「ＣＤＲ」が挿入され、これは当該技術分野でそれぞれ、「相補性決定領域１」すなわち「ＣＤＲ１」、「相補性決定領域２」すなわち「ＣＤＲ２」及び「相補性決定領域３」すなわち「ＣＤＲ３」と称される。本発明のナノボディ（登録商標）に存在する、幾つかの好ましいフレームワーク配列及びＣＤＲ（及びこれらの組合せ）は本明細書に記載されるようなものである。
このため概して、ナノボディ（登録商標）は、（一般）構造
ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４
（ここで、ＦＲ１〜ＦＲ４はそれぞれフレームワーク領域１〜フレームワーク領域４を表し、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３はそれぞれ相補性決定領域１〜相補性決定領域３を表し、１つ又は複数の特徴的な残基は本明細書に更に規定されるようなものである）を有するアミノ酸配列として定義することができる。
これに関して、本発明のアミノ酸配列は、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、 ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される。
これらの好ましい相補性決定領域（ＣＤＲ２配列）は「本発明のＣＤＲ２（複数可）」とも称される。
好ましくは本発明のアミノ酸配列は、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、ＣＤＲ１又はＣＤＲ３のうちの少なくとも１つが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ１、及び／又は
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ３
から選択される。
更により好ましくは、本発明のアミノ酸配列は、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になっていてもよく、ここでＣＤＲ１が、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ２が、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ３が、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される。
特定の態様では、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１０２を少なくとも含む。
別の特定の態様では、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｃ）配列番号１２１、
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む。
好ましくは本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、少なくとも配列番号１０２と、１つのストレッチがａ）及びｂ）に規定のアミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、他のストレッチがｃ）及びｄ）に規定のアミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される、少なくとも２つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む。
別の特定の態様では、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む。
好ましくは、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、配列番号９８、配列番号１０２及び配列番号１２１を含む。
また、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列及びＣＤＲ３配列の好ましい組合せを表Ａ−６に示す。
本発明のアミノ酸配列は、従来の４鎖抗体由来の重鎖可変ドメイン配列から本質的になり得るか、又は重鎖抗体由来の重鎖可変ドメイン配列から本質的になり得る。本発明のアミノ酸配列は、ドメイン抗体（又はドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、単一ドメイン抗体（又は単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、「ｄＡｂ」（又はｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列）若しくはナノボディ（登録商標）から本質的になり得る。
（単一）ドメイン抗体の概説に関しては、上記で言及された従来技術、及び欧州特許第０３６８６８４号も参照する。「ｄＡｂ」という用語に関しては、例えばWard et al.（1989, Nature 341: 544-6）、Holt et al., 2003, Trends Biotechnol, 21:484-490、並びに例えば国際公開第０６／０３０２２０号、国際公開第０６／００３３８８号、及びDomantis Ltd.の他の公開された特許出願を参照する。哺乳動物起源ではないため、本発明との関連ではあまり好ましくはないが、単一ドメイン抗体又は単一可変ドメインは、或る特定種のサメ由来である可能性があることにも留意すべきである（例えばいわゆる「ＩｇＮＡＲドメイン」、例えば国際公開第０５／１８６２９号を参照されたい）。
特に本発明のアミノ酸配列は、（本明細書で規定の）ナノボディ（登録商標）又はその好適な断片から本質的になり得るか、又はそれらであり得る（注：ナノボディ（登録商標）、ナノボディ（登録商標）及びナノクローン（登録商標）は、Ablynx N. V.の登録商標である）。
ナノボディ（登録商標）は、（一般）構造
ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４
（ここで、ＦＲ１〜ＦＲ４はそれぞれフレームワーク領域１〜フレームワーク領域４を表し、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３はそれぞれ相補性決定領域１〜相補性決定領域３を表し、１つ又は複数の特徴的な残基は国際公開第０８／０２００７９号（表Ａ−３〜表Ａ−８）に規定されるようなものである）を有するアミノ酸配列として定義することができる。
より具体的には、ナノボディ（登録商標）は、（一般）構造
ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４
（ここで、ＦＲ１〜ＦＲ４はそれぞれフレームワーク領域１〜フレームワーク領域４を表し、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３はそれぞれ相補性決定領域１〜相補性決定領域３を表す）を有し、
ｉ）配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７（表Ａ−４を参照されたい）のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し（アミノ酸同一性の程度を求めるために、ＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は無視する）（これに関しては、配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７（表Ａ−４を参照されたい）のナノボディ（登録商標）のフレームワーク１配列（配列番号８１〜配列番号９７及び配列番号１６６）、フレームワーク２配列（配列番号９９〜配列番号１００）、フレームワーク３配列（配列番号１０３〜配列番号１２０及び配列番号１６７〜配列番号１６８）及びフレームワーク４配列（配列番号１２３及び配列番号１６９）が列挙されている表Ａ−６も参照する）、
ｉｉ）カバットナンバリングによる１１位、３７位、４４位、４５位、４７位、８３位、８４位、１０３位、１０４位及び１０８位にあるアミノ酸残基のうちの好ましくは１つ又は複数が、国際公開第０８／０２００７９号の表Ａ−３〜表Ａ−８に言及される特徴的な残基から選択される、アミノ酸配列であり得る。
ナノボディ（登録商標）の更なる概説に関しては、例えば国際公開第０８／０２００７９号（１６頁）に記載のような本発明で言及される従来技術を参照する。
このようなナノボディ（登録商標）は任意の好適な方法で、任意の好適な供給源から誘導することができ、例えば天然の（すなわち好適な種のラクダ科動物由来の）ＶＨＨ配列又は合成若しくは半合成のアミノ酸配列であり得る。
またこのようなナノボディ（登録商標）は、任意の好適な方法で任意の好適な供給源から誘導することができ、例えば天然の（すなわち好適な種のラクダ科動物由来の）ＶＨＨ配列、又は合成若しくは半合成のアミノ酸配列であってもよく、これにはこれらに限定されないが、（本明細書に規定の）「ヒト化」ナノボディ（登録商標）、（本明細書に規定の）「ラクダ化」免疫グロブリン配列（特にラクダ化重鎖可変ドメイン配列）、並びに本明細書に更に記載されるように、親和性成熟（例えば、合成、ランダム又は天然の免疫グロブリン配列から開始する）、ＣＤＲグラフト化、ベニヤリング、種々の免疫グロブリン配列由来の断片の結合、重複プライマーを使用したＰＣＲアセンブリ、及び当業者に既知の免疫グロブリン配列を遺伝子操作する同様の技法、又は上記のいずれかの任意の好適な組合せ等の技法によって得られるナノボディ（登録商標）が含まれる。また、ナノボディ（登録商標）がＶＨＨ配列を含む場合、上記ナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数の本発明の更なる（部分又は完全）ヒト化ナノボディ（登録商標）を提供するように、本明細書で更に記載されるように好適にヒト化され得る。同様に、ナノボディ（登録商標）が合成又は半合成の配列（例えば部分ヒト化配列）を含む場合、上記ナノボディ（登録商標）は、ここでもまた１つ又は複数の本発明の更なる（部分又は完全）ヒト化ナノボディ（登録商標）を提供するように、ここでもまた本明細書で記載されるように任意で更に好適にヒト化され得る。
特にヒト化ナノボディ（登録商標）は、概してこれまでの段落でナノボディ（登録商標）に関して規定されたようなアミノ酸配列であり得るが、この中に（本明細書に規定のような）ヒト化置換である、及び／又はヒト化置換に対応する少なくとも１つのアミノ酸残基が（特にフレームワーク残基の少なくとも１つに）存在する。本明細書中の開示に基づいて、当業者にとって、幾つかの好ましいが非限定的なヒト化置換（及びその好適な組合せ）は明らかになる。付加的に又は代替的に、天然ＶＨＨ配列のフレームワーク領域の配列を、１つ又は複数の密接に関連したヒトＶＨ配列の対応するフレームワーク配列と比較することによって、他の潜在的に有用なヒト化置換を確認することができ、その後このようにして決定した潜在的に有用なヒト化置換（又はその組合せ）のうちの１つ又は複数を上記ＶＨＨ配列に（それ自体が既知の任意の方法で、本明細書に更に記載のように）導入することができ、得られたヒト化ＶＨＨ配列を、標的に対する親和性、安定性、発現の容易さ及びレベル、及び／又は他の所望の特性に関して試験することができる。このように、限定的な試行錯誤によって、本明細書中の開示に基づき、当業者によって、他の好適なヒト化置換（又はその好適な組合せ）を決定することができる。また上記に基づいて、ナノボディ（登録商標）（のフレームワーク領域）を部分ヒト化又は完全ヒト化することができる。
これに関して、本発明の幾つかの好ましいナノボディ（登録商標）は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に（本明細書に更に規定のように）結合し、
ｉ）配列番号５を有するアミノ酸配列（表Ａ−１を参照されたい）のヒト化変異体であり、及び／又は
ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照されたい）のうちの少なくとも１つ及び／又は配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７（表Ａ−４を参照されたい）のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性（アミノ酸同一性の程度を決定するためにＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は無視する）を有し、
ｉｉｉ）カバットナンバリングによる１１位、３７位、４４位、４５位、４７位、８３位、８４位、１０３位、１０４位及び１０８位のアミノ酸残基のうちの好ましくは１つ又は複数が国際公開第０８／０２００７９号の表Ａ−３〜表Ａ−８に言及される特徴的な残基から選択される、
ナノボディ（登録商標）である。
本発明は、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するのに特に適した多くのヒト化及び／又は配列最適化アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を提供する。
そのため本発明の一態様では、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が提供される。
好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を提供する。
好ましい態様では、アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される。
好ましい本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
更に別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、 ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を提供する。
好ましい態様では、アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される。
好ましくは、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される多くのヒト化及び／又は配列最適化アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）も提供する。
好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、 ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を提供する。
好ましい態様では、アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される。
好ましい本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、ヒト被験体への投与の際に免疫原性の低減を示す。さらに、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、対応する親アミノ酸配列と比較して、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善を示す（"Amino acid sequences directed against envelope proteins of avirus and polypeptides comprising the same for the treatment of viraldiseases"と題された２００９年６月５日付けでAblynx N.Vにより出願された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９７５号に記載のように）。
本発明のナノボディを作製する際に、アミノ末端における高レベルのピログルタミン酸（ｐＧｌｕ）をＲＰ−ＨＰＬＣにより検出した。発酵後に１５％を超えるｐＧｌｕレベルを検出し、安定性試験中、保管の際にｐＧｌｕレベルが徐々に（steadily）増大した。このような変化が最終生成物の不均一性を引き起こし、これを回避する必要がある。そのためｐＧｌｕ形成の制御／阻止は治療用タンパク質を規格設定（set specifications）内に維持するのに重要である。ピログルタミン酸の形成を最小限に抑える特定の液体処方及び／又は保管条件がＮ末端グルタミン酸を有するタンパク質に必要とされる。
本発明では、Ｎ末端のグルタミン酸（Ｅ）［ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−−タンパク質］をアスパラギン酸（Ｄ）［ＨＯＯＣ−ＣＨ２−−タンパク質］に変えることによりＮ末端のｐＧｌｕ翻訳後修飾の可能性が排除され、生成物の安定性が増大した。したがって本発明は、１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、上記のようなアミノ酸配列及びナノボディにも関する。
本発明は、安定性試験中、保管の際に安定性の増大を示す多くの配列最適化アミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を提供する。そのため本発明の一態様では、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が提供される。
好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
好ましくは、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１３８を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１３９を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１４０を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１４１を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、配列番号１５４〜１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のＧｌｕがＡｓｐに変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
好ましくは、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、 Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、対応する野生型アミノ酸配列と比較して、例えば安定性の改善、免疫原性の低下、（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の特性の改善を示す（"Amino acid sequences directed against envelope proteins of avirus and polypeptides comprising the same for the treatment of viraldiseases"と題された２００９年６月５日付けでAblynx N.Vにより出願された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９７５号に記載のように）。
より具体的には、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）は、好ましくは
１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１５ｎＭ〜１ｎＭ、又は更により好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、
（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合することができる。
本発明のアミノ酸配列とｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関する幾つかの好ましいＩＣ５０値が本明細書中の更なる記載及び実施例から明らかになる。
ＩＣ５０を求めるアッセイとしては、競合ＥＬＩＳＡ（例えばシナジス（登録商標）又はそのＦａｂ断片との競合）のような競合アッセイ、又はより好ましくはAnderson et al.（1985, J. Clin. Microbiol.22: 1050-1052、1988, J. Virol. 62: 4232-4238）により記載のマイクロ中和アッセイ、例えば実施例６に記載のようなこのアッセイの変法のような中和アッセイ、又は例えばJohnson et al.（1997, J. Inf. Dis. 176:1215-1224）により記載のようなプラーク減少アッセイ、及びそれらの変法が挙げられる。
例えば、シナジス（登録商標）のＦａｂ断片との競合アッセイにおいて、本発明のアミノ酸配列は、１ｎＭ〜１００ｎＭ、好ましくは１０ｎＭ〜５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有し得る。
例えば、（例えば実施例６に記載のような）ｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに対するマイクロ中和アッセイにおいて、本発明のアミノ酸配列は、１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有し得る。
本発明により提供されるアミノ酸配列及びナノボディ（登録商標）は、（本明細書で規定のように）本質的に単離形態であるか、又は１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になっていてもよく、任意で更に１つ又は複数の更なるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含んでいてもよい（全て任意で１つ又は複数の好適なリンカーを介して連結された）本発明のポリペプチド（「本発明のポリペプチド」又は「本発明の構築物」とも称され、両方とも区別なく使用される）の一部分を形成するのが好ましい。
したがって別の態様では、本発明は、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）（又はそれらの好適な断片）を含むか、又はこれから本質的になるポリペプチド（本明細書では「本発明のポリペプチド」とも称される）に関する。
本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）から本発明のポリペプチドを設計／選択、及び／又は調製する方法は、本明細書では上記本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を「フォーマットすること（formatting）」とも称され、本発明のポリペプチドの一部を構成する本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、「フォーマットされた（formatted）」、又は上記本発明のポリペプチド「のフォーマット形態（in theformat of）」といわれる。本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）をフォーマットすることができる方法の例及びこのようなフォーマットの例が、本明細書中の開示に基づいて当業者にとって明らかであり、このようなフォーマットされたアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、本発明の更なる態様を形成する。
例えばこれらに限定されないが、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、全て本明細書に記載のような本発明の一価、多価、多重パラトピック又は多重特異性のポリペプチドをそれぞれ提供するために、任意で結合単位として働くことができる１つ又は複数の更なるアミノ酸配列を含有し得る（すなわちｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の同じ又は別のエピトープに対する及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆ以外の１つ又は複数の抗原、タンパク質又は標的に対する）このようなポリペプチドにおける結合単位として使用することができる。このため本発明は、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる一価のポリペプチド又は構築物であるポリペプチドにも関する。このため本発明は、多価のポリペプチド又は構築物、例えば二価又は三価のポリペプチド又は構築物等であるポリペプチドにも関する。本発明は多重特異性のポリペプチド又は構築物、例えば二重特異性又は三重特異性のポリペプチド又は構築物等であるポリペプチドにも関する。本発明は多重パラトピックのポリペプチド又は構築物、例えば二重パラトピック又は三重パラトピックのポリペプチド又は構築物等であるポリペプチドにも関する。
したがって好ましいが非限定的な態様によれば、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含み、これにより、少なくとも２つ、例えば２つ、３つ、４つ、５つ以上のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含む本発明のポリペプチドをもたらし、上記のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は任意で、（本明細書中に規定のように）１つ又は複数のリンカー配列を介して連結され得る。少なくとも１つ、好ましくは全てが本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）である２つ以上のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含む本発明のポリペプチドは、本明細書中では、本発明の「多価」ポリペプチドとも称され、このようなポリペプチド中に存在するアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、本明細書中で「多価フォーマット」とも称される。例えば本発明の「二価」ポリペプチドは、任意でリンカー配列を介して連結された２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含み、本発明の「三価」ポリペプチドは、任意で２つのリンカー配列を介して連結された３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含む等である。ここで、ポリペプチド中に存在するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）の少なくとも１つ、最大でポリペプチド中に存在する全てのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）である。
本発明の多価ポリペプチドでは、２つ以上のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、同じであっても又は異なっていてもよく、同じ抗原又は抗原決定基（例えば同じ部分（複数可）若しくはエピトープ（複数可）、又は異なる部分若しくはエピトープ）に指向性を有するものであってもよく、又は代替的に異なる抗原若しくは抗原決定基又はそれらの任意の好適な組合せに指向性を有するものであってもよい。例えば本発明の二価ポリペプチドは、（ａ）２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、（ｂ）タンパク質若しくは抗原の第１の抗原決定基に指向性を有する第１のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、及び第１のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）と異なる上記タンパク質若しくは抗原の同一抗原決定基に指向性を有する第２のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、（ｃ）タンパク質若しくは抗原の第１の抗原決定基に指向性を有する第１のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、及び上記タンパク質若しくは抗原の別の抗原決定基に指向性を有する第２のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、又は（ｄ）第１のタンパク質若しくは抗原に指向性を有する第１のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、及び第２の（すなわち、上記第１の抗原と異なる）タンパク質若しくは抗原に指向性を有する第２のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得る。同様に、本発明の三価ポリペプチドは例えばこれらに限定されるものではないが、（ａ）３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、（ｂ）抗原の第１の抗原決定基に対する２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、及び同一抗原の異なる抗原決定基に指向性を有する第３のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、（ｃ）抗原の第１の抗原決定基に対する２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、及び上記第１の抗原と異なる第２の抗原に指向性を有する第３のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、（ｄ）第１の抗原の第１の抗原決定基に指向性を有する第１のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、上記第１の抗原の第２の抗原決定基に指向性を有する第２のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、及び上記第１の抗原と異なる第２の抗原に指向性を有する第３のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、又は（ｅ）第１の抗原に指向性を有する第１のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、上記第１の抗原と異なる第２の抗原に指向性を有する第２のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、及び上記の第１の及び第２の抗原と異なる第３の抗原に指向性を有する第３のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得る。
好ましい態様では、本発明は、（上記のように）少なくとも２つの（好ましくは同一の）本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価又は三価のポリペプチドを提供する。
一態様では、本発明は、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含むアミノ酸配列から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の態様では、本発明は、１つのストレッチが、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、２つ以上のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供し、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に多価ポリペプチドの一部を形成するアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである。
好ましい多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、第１のアミノ酸残基ストレッチが、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第２のアミノ酸残基ストレッチが、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、 ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第３のアミノ酸残基ストレッチが、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される、３つ以上のアミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得るか、又はこれから本質的になり得る。
更に別の態様では、本発明は、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供し、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される。
更に別の態様では、本発明は、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供し、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、又は
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ１又はＣＤＲ３のうちの少なくとも１つが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ１、
ｅ）配列番号１２１、又は
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ３
から選択される。
好ましくは多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になっていてもよく、
ＣＤＲ１が、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、ＣＤＲ２が、
ｃ）配列番号１０２、又は
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ３が、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される。
特定の態様では、多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、少なくとも配列番号１０２を含む、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得るか、又はこれから本質的になり得る。
別の特定の態様では、多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、少なくとも配列番号１０２と、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得るか、又はこれから本質的になり得る。
好ましい多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、少なくとも配列番号１０２と、１つのストレッチがｃ）及びｄ）に規定のアミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、他のストレッチがｅ）及びｆ）に規定のアミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される、少なくとも２つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、少なくとも２つの（好ましくは同一の）若しくは少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得るか、又はこれから本質的になり得る。
特定の態様では、多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、少なくとも２つの（好ましくは同一の）又は少なくとも３つの（好ましくは同一の）、少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含むアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）、又は少なくとも配列番号９８、配列番号１０２及び配列番号１２１を含むアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含み得るか、又はこれから本質的になり得る。
別の好ましい態様では、本発明は、（上記に記載のような）少なくとも３つの（好ましくは同一の）本発明のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。別の好ましい態様では、本発明は、（上記に記載のような）２つの（好ましくは同一の）本発明のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価のポリペプチドを提供する。別の好ましい態様では、本発明は、（上記に記載のような）３つの（好ましくは同一の）本発明のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価のポリペプチドを提供する。
本発明は、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドも提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、 ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６５及び配列番号７６からなる群から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドも提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
好ましい本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、 Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つからなる群から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、 ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドも提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、 ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
好ましい本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは三価のポリペプチドを提供する。
本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、上記のような多価、好ましくは二価又は三価のポリペプチドも提供する。
これに関して、本発明は、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価、好ましくは二価若しくは三価のポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは二価ポリペプチドであり、配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから選択される、２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは二価ポリペプチドであり、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは二価ポリペプチドであり、配列番号６５及び配列番号７６から選択される、２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドも提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは二価ポリペプチドであり、配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、２つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、 配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３から選択される２つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
本発明は１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している上記のような二価ポリペプチドも提供する。
これに関して、本発明は、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、 ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドも提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは三価ポリペプチドであり、配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから選択される、３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは三価ポリペプチドであり、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは三価ポリペプチドであり、配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つから選択される、３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドも提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは三価ポリペプチドであり、配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、３つの同一のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明のポリペプチドは、配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３から選択される３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、 Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の多価ポリペプチドは、配列番号６２を有する３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の多価ポリペプチドは、配列番号６５を有する３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の多価ポリペプチドは、配列番号７６を有する３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の多価ポリペプチドは、配列番号７５を有する３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の多価ポリペプチドは、配列番号１４７を有する３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の多価ポリペプチドは、配列番号１４９を有する３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の多価ポリペプチドは、配列番号１５３を有する３つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
本発明は１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している上記のような三価ポリペプチドも提供する。
これに関して、本発明は、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドも提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、少なくとも１つのアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８、
ｂ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び／又は８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８、
ｂ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の三価ポリペプチドは、配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７８及び配列番号７９、
ｂ）配列番号７８及び配列番号７９のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び／又は８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７８及び配列番号７９、又は
ｂ）配列番号７８及び配列番号７９のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号７８を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号７９を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
本発明の好ましい三価ポリペプチドは配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）該ポリペプチドが、
配列番号１５９（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１６０（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１６１（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
本発明の好ましい三価ポリペプチドは配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、 Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは配列番号７７のアミノ酸配列から本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは配列番号７８のアミノ酸配列から本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは配列番号７９のアミノ酸配列から本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは配列番号１５８〜配列番号１６１のうちの１つから本質的になる。
本発明のポリペプチドを作製する際に、アミノ末端上で高レベルのピログルタミン酸（ｐＧｌｕ）をＲＰ−ＨＰＬＣにより検出した。発酵後に１５％を超えるｐＧｌｕレベルを検出し、安定性試験中、保管の際にｐＧｌｕレベルが徐々に増大した。このような変化が最終生成物の不均一性を引き起こし、これを回避する必要がある。そのためｐＧｌｕ形成の制御／阻止は治療用タンパク質をそれらの規格設定内に維持するのに重要である。ピログルタミン酸の形成を最小限に抑える特定の液体処方及び／又は保管条件がＮ末端グルタミン酸を有するタンパク質に必要とされる。
本発明では、Ｎ末端のグルタミン酸（Ｅ）［ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−−タンパク質］をアスパラギン酸（Ｄ）［ＨＯＯＣ−ＣＨ２−−タンパク質］に変えることによりＮ末端のｐＧｌｕ翻訳後修飾の可能性が排除され、生成物の安定性が増大した。したがって本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、上記のようなポリペプチドにも関する。
本発明は、安定性試験中、保管の際に安定性の増大を示す多くの配列最適化ポリペプチドを提供する。したがって本発明は、１位のアミノ酸（グルタミン酸）をアスパラギン酸に変えた、上記のような三価ポリペプチドを提供する。
一態様では、本発明は、以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５、
ｂ）配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含される第１のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される三価ポリペプチドを提供する。
好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号１４２を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号１４３を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号１４４を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号１４５を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい本発明の三価ポリペプチドは配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号７７を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号７８を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号７９を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号１５８を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号１５９を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号１６０を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号１６１を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している（Ｇｌｕ１Ａｓｐ）、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチドを提供する。
別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、本発明のポリペプチドは、配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
上記のようなアミノ酸配列及びポリペプチド配列を含むポリペプチドは、例えば安定性の改善、免疫原性の低下、（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）結合特性の改善、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する親和性の改善及び／又は結合活性の改善、及び／又はｈＲＳＶを中和する有効性及び／又は効力の改善等の予防的、治療的及び／又は薬理的に活性のある因子として使用するのに有益な特性を示した。
より具体的には、これらの本発明のポリペプチド及びアミノ酸配列は、好ましくは
１００ｎＭ〜０．１ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ〜０．１ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ〜０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１、より好ましくは５×１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、
（更に本明細書に記載されるような（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合することができる。
本発明のポリペプチドとｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関する幾つかの好ましいＩＣ５０値が本明細書中の更なる記載及び実施例から明らかになる。
ＩＣ５０を求めるアッセイとしては、競合ＥＬＩＳＡ（例えばシナジス（登録商標）又はそのＦａｂ断片との競合）のような競合アッセイ、又はより好ましくはAnderson et al.（1985, J. Clin. Microbiol.22: 1050-1052）により記載のマイクロ中和アッセイ、実施例６に記載のようなこのアッセイの変法のような中和アッセイ、又はJohnson et al.（1997, J. Inf. Dis. 176:1215-1224）により記載のようなプラーク減少アッセイ、及びそれらの変法が挙げられる。
例えば、シナジス（登録商標）との競合アッセイにおいて、本発明のポリペプチドは、１ｎＭ〜１００ｎＭ、好ましくは１０ｎＭ〜５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を有し得る。
例えば、（例えば実施例６に記載のような）ＲＳＶ Ｌｏｎｇ株の中和アッセイにおいて、本発明のポリペプチドは、１０ｐＭ〜１０００ｐＭ、好ましくは１０ｐＭ〜２５０ｐＭ、より好ましくは５０ｐＭ〜２００ｐＭ以下のＩＣ５０値を有し得る。中和アッセイにおいて、本発明のポリペプチドは、シナジス（登録商標）を用いて得られたＩＣ５０値と比較して少なくとも同じ、好ましくはより良好な、少なくとも１０倍良好な、好ましくは２０倍良好な、より好ましくは５０倍良好な、更により好ましくは６０倍、７０倍、８０倍又は８０倍超良好なＩＣ５０値を有し得る。
本発明は、１つの本発明のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、一価のポリペプチド又は構築物（「本発明の一価ポリペプチド」又は「本発明の一価構築物」とも称される）にも関する。好ましい本発明の一価構築物は、配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つ、例えば配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つ、例えば配列番号６５若しくは配列番号７５、配列番号１３８〜配列番号１４１のうちの１つ、配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つ、若しくは配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。このような一価構築物、並びに本発明のアミノ酸配列及びナノボディ（登録商標）を例えば上記の本発明の多価ポリペプチドのような本発明のポリペプチドの調製に使用することができる。
本発明のポリペプチドは概して、任意で１つ又は複数の好適なリンカーを介して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又は一価構築物と、１つ又は複数の更なる本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又は一価構築物とを好適に連結させ、本発明のポリペプチドを提供する、連結させる工程を少なくとも含む方法により調製することができる。本発明のポリペプチドは、一般的に本発明のポリペプチドをコードする核酸を準備する工程、上記核酸を好適な方法で発現させる工程、及び発現した本発明のポリペプチドを回収する工程を少なくとも含む方法によっても調製することができる。このような方法は、例えば本明細書に更に記載の方法及び技法に基づき、当業者にとって明らかなそれ自体が既知の方法で実施することができる。
本発明の多価、多重パラトピック及び／又は多重特異性のアミノ酸又はポリペプチドを調製する方法は、２つ以上の本発明の一価のアミノ酸配列又は一価構築物と、例えば１つ又は複数のリンカーとを好適な方法で共に連結させる工程を少なくとも含み得る。一価構築物（及びリンカー）は、当該技術分野で既知であり、本明細書に更に記載のような任意の方法により結合することができる。好ましい技法としては、多価、多重パラトピック及び／又は多重特異性のアミノ酸又はポリペプチドを発現する遺伝子構築物を調製するための一価構築物（及びリンカー）をコードする核酸配列の連結が挙げられる。アミノ酸配列又は核酸配列を連結させる技法は当業者にとって明らかであり、上述の標準的なハンドブック（例えばSambrook et al.及びAusubel et al.）、及び以下の実施例を参照する。
したがって、本発明は、本発明の多価ポリペプチドを調製する際の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又は一価構築物の使用にも関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又は一価構築物と、少なくとも１つの更なる本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又は一価構築物との連結を含む。そのため、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又は一価構築物は、２つ（例えば二価ポリペプチドにおいて）、３つ（例えば三価ポリペプチドにおいて）又はそれ以上（例えば多価ポリペプチドにおいて）の結合単位を含む多価ポリペプチドを提供及び／又は調製する際に結合ドメイン又は結合単位として使用される。これに関して、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び一価構築物は、２つ、３つ又はそれ以上の結合単位を含む、本発明の多価、好ましくは二価又は三価のポリペプチドを提供及び／又は調製する際に結合ドメイン又は結合単位として使用することができる。好ましくは、多価ポリペプチドが好ましくは分子間結合と比較して分子内結合を示すように、結合ドメイン又は結合単位がリンカーを介して連結される。また好ましくは、多価ポリペプチドはＲＳＶのＦタンパク質上で両方又は３つ全ての結合部位と同時に結合することができる。
したがって本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の（上記のような）本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）の使用にも関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、少なくとも１つの更なる本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）との連結を含む。
好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、 ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、又は
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる。
好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のアミノ酸（グルタミン酸）がアスパラギン酸に変化している上記から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。
これに関して、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１３８を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１３９を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４０を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４１を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、多価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、多価ポリペプチドを調製する際の、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の（上記のような）２つの本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）の使用にも関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意でリンカーを介した、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）の連結を含む。
したがって好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意でリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の（each other）連結を含む。
好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用される２つのアミノ酸配列は配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意でリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意でリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用される２つのアミノ酸配列は配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意でリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意でリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、又は
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる２つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のアミノ酸（グルタミン酸）がアスパラギン酸に変化している上記から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。
これに関して、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。二価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は複数のリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１３８を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１３９を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４０を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４１を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、二価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１５４〜配列番号１５７を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、二価ポリペプチドを調製する際の、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の（上記のような）３つの本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）の使用にも関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、本発明のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）の連結を含む。
好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用される３つのアミノ酸配列は配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用される３つのアミノ酸配列は配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列同士の連結を含む。
好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用される３つのアミノ酸配列は配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用される３つのアミノ酸配列は配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び／又は１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎの突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる３つの（好ましくは同一の）アミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号７７を調製する際の配列番号６２の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号６２を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なる配列番号６２を有するアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号７８を調製する際の配列番号６５の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号６５を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なる配列番号６５を有するアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号７９を調製する際の配列番号７６の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号７６を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なる配列番号７６を有するアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１５８を調製する際の配列番号７５の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号７５を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なる配列番号７５を有するアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１５９を調製する際の配列番号１４７の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１４７を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なる配列番号１４７を有するアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１６０を調製する際の配列番号１４９の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１４９を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なる配列番号１４９を有するアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１６１を調製する際の配列番号１５３の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１５３を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なる配列番号１５３を有するアミノ酸配列との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のアミノ酸（グルタミン酸）がアスパラギン酸に変化している上記から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。
これに関して、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列の使用に関する。三価ポリペプチドの調製方法は、任意で１つ又は２つのリンカーを介した、上記のアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列との連結を含む。
好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１３８を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１３９を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４０を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１４１を含むか、又はこれから本質的になる。別の好ましい態様では、三価ポリペプチドを調製する際に使用されるアミノ酸配列は配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、三価ポリペプチドを調製する際の、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列の使用に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１４２を調製する際の配列番号１３８の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１３８を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列（好ましくは配列番号５）との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１４３を調製する際の配列番号１３９の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１３９を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列（好ましくは配列番号６２）との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１４４を調製する際の配列番号１４０の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１４０を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列（好ましくは配列番号６５）との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１６２を調製する際の配列番号１５４の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１５４を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列（好ましくは配列番号７５）との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１６３を調製する際の配列番号１５５の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１５５を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列（好ましくは配列番号１４７）との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１６４を調製する際の配列番号１５６の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１５６を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列（好ましくは配列番号１４９）との連結を含む。
別の好ましい態様では、本発明は、配列番号１６５を調製する際の配列番号１５７の使用に関する。多価ポリペプチドの調製方法は、１５ＧＳ（配列番号１２８）リンカーを介した配列番号１５７を有するアミノ酸配列と、少なくとも２つの更なるアミノ酸配列（好ましくは配列番号１５３）との連結を含む。
少なくとも１つのアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が第１の抗原に（すなわち、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに）指向性を有するものであり、少なくとも１つのアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が第２の（すなわち、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと異なる）抗原に指向性を有するものである、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含有する本発明のポリペプチドは、本発明の「多重特異性」ポリペプチドとも称され、このようなポリペプチドに存在するアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、本明細書中で「多重特異性フォーマット」であるとも称される。このため例えば本発明の「二重特異性」ポリペプチドは、第１の抗原（すなわちｈＲＳＶのタンパク質Ｆ）に指向性を有する少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、第２の（すなわち、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと異なる）抗原に指向性を有する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含むポリペプチドであり、本発明の「三重特異性」ポリペプチドは、第１の抗原（すなわち、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ）に指向性を有する少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、第２の（すなわち、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと異なる）抗原に指向性を有する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、第３の（すなわち、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ及び第２の抗原の両方と異なる）抗原に指向性を有する少なくとも１つの更なるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含むポリペプチドである。
したがって、その最も単純な形態において、本発明の二重特異性ポリペプチドは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する本発明の第１のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、第２の抗原に指向性を有する第２のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含み、上記の第１及び第２のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が任意で（本明細書中に規定のような）リンカー配列を介して連結され得る（本明細書中に規定のような）本発明の二価ポリペプチドであり、その最も単純な形態の本発明の三重特異性ポリペプチドは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する本発明の第１のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、第２の抗原に指向性を有する第２のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、第３の抗原に指向性を有する第３のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含み、上記の第１、第２及び第３のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、任意で１つ又は複数、特に２つのリンカー配列を介して連結され得る（本明細書中に規定のような）本発明の三価ポリペプチドである。
特定の態様において、本発明のポリペプチドは三価の二重特異性ポリペプチドである。その最も単純な形態の本発明の三価の二重特異性ポリペプチドは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する２つの同一のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、別の抗原に指向性を有する第３のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含み、上記の第１、第２及び第３のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、任意で１つ又は複数、特に２つのリンカー配列を介して連結され得る（本明細書中に規定のような）本発明の三価ポリペプチドであり得る。
本発明の多重特異性ポリペプチドの好ましいが非限定的な例は、少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、半減期の増大をもたらす少なくとも１つのナノボディ（登録商標）とを含む。このようなナノボディ（登録商標）の好ましいが非限定的な幾つかの例としては、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、チロキシン結合タンパク質、（ヒト）トランスフェリン、フィブリノゲン、ＩｇＧ、ＩｇＥ若しくはＩｇＭ等の免疫グロブリン、又は国際公開第０４／００３０１９号に列挙された他の血清タンパク質のうちの１つに指向性を有するナノボディ（登録商標）が挙げられる。
例えばマウスにおける実験のためには、マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）に対するナノボディ（登録商標）を用いることができ、医薬用途のためには、ヒト血清アルブミンに対するナノボディ（登録商標）を用いることができる。
本発明の別の実施形態は、上記少なくとも１つの（ヒト）血清タンパク質が、（ヒト）血清アルブミン、（ヒト）血清免疫グロブリン、（ヒト）チロキシン結合タンパク質、（ヒト）トランスフェリン、（ヒト）フィブリノゲン等のいずれかである、上記のようなポリペプチド構築物である。
したがって特定の態様において、本発明のポリペプチドは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する本発明の第１のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、（ヒト）血清アルブミンに指向性を有する第２のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含み、上記の第１及び第２のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、任意でリンカー配列を介して連結され得る二重特異性ポリペプチドである。
別の特定の態様において、本発明のポリペプチドは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する２つの同一の本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、（ヒト）血清アルブミンに指向性を有する第３のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含み、上記の第１、第２及び第３のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が任意で、１つ又は複数、特に２つのリンカー配列を介して連結され得る三価の二重特異性ポリペプチドである。
別の特定の態様において、本発明のポリペプチドは、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する３つの同一の本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と、（ヒト）血清アルブミンに指向性を有する第４のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）とを含み、上記の第１、第２、第３及び第４のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が任意で、１つ又は複数、特に２つ又は３つのリンカー配列を介して連結され得る四価の二重特異性ポリペプチドである。
具体的であるが非限定的な本発明の態様によれば、本発明のポリペプチドは、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）以外に、少なくとも１つのヒト血清アルブミンに対するナノボディ（登録商標）を含有する。ヒト血清アルブミンに対するこれらのナノボディ（登録商標）は、上記で引用したAblynx N. V.による出願（例えば国際公開第０４／０６２５５１号を参照されたい）に包括的に記載されているものであってもよい。半減期の増大をもたらし、本発明のポリペプチドに使用することができる幾つかの特に好ましいナノボディ（登録商標）としては、国際公開第０６／１２２７８７号（表ＩＩ及び表ＩＩＩを参照されたい）に開示のナノボディ（登録商標）ＡＬＢ−１〜ＡＬＢ−１０が挙げられ、ＡＬＢ−８（国際公開第０６／１２２７８７号における配列番号６２）が特に好ましい。
別の態様では、本発明は、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチド（又はそれらの好適な断片）を含むか、又はこれから本質的になり、任意で１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位を更に含む、化合物又は構築物、特にタンパク質又はポリペプチド（本明細書で「本発明の化合物」とも称される）に関する。本明細書中の更なる開示から当業者にとって明らかになるように、かかる更なる基、残基、部分、結合単位又はアミノ酸配列は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドに（及び／又はこれが存在する化合物又は構築物）に更なる官能性を与えても又は与えなくてもよく、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチドの特性を変更しても又は変更しなくてもよい。
このような基、残基、部分又は結合単位は例えば化学的な基、残基、部分（それ自体が生物学的に及び／又は薬理学的に活性であっても、又は活性でなくてもよい）であり得る。例えばこれに限定されないが、このような基は、本明細書に更に記載のように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチドの「誘導体」を提供するように、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチドと連結され得る。
本明細書に記載のような１つ又は複数の誘導体を含むか、又はこれから本質的になり、任意で１つ又は複数のリンカーを介して連結された、１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位を任意で更に含む、化合物又は構築物も本発明の範囲内である。好ましくは、上記１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位はアミノ酸配列である。
上記のような化合物、構築物又はポリペプチドにおいて、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチド、及び１つ又は複数の基、残基、部分又は結合単位は、互いに直接、及び／又は１つ又は複数の好適なリンカー又はスペーサーを介して連結してもよい。例えば１つ又は複数の基、残基、部分又は結合単位がアミノ酸配列である場合、リンカーは、得られる化合物、構築物又はポリペプチドが融合体（タンパク質）又は融合体（ポリペプチド）になるようにアミノ酸配列であってもよい。
本発明の化合物又は構築物は、そのアミノ末端で、そのカルボキシ末端で、又はそのアミノ末端及びカルボキシ末端の両方で、少なくとも１つの更なるアミノ酸配列と融合する、すなわち上記の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドと１つ又は複数の更なるアミノ酸配列とを含む融合タンパク質をもたらすように本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを含み得る。
１つ又は複数の更なるアミノ酸配列は、任意の好適な及び／又は所望のアミノ酸配列であり得る。更なるアミノ酸配列は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドの（生物学的）特性を変更するか、改質するか、若しくはさもなければこれに影響を与えても又は与えなくてもよく、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドに更なる官能性を付加しても又は付加しなくてもよい。好ましくは、更なるアミノ酸配列は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドに、１つ又は複数の所望の特性又は官能性を付与する。
このようなアミノ酸配列の例は当業者にとって明らかであり、一般に、従来の抗体及びその断片に基づきペプチド融合体に用いられる全てのアミノ酸配列を含み得る（ＳｃＦｖ及び単一ドメイン抗体が挙げられるが、これらに限定されない）。例えばHolliger and Hudson, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136 （2005）による概説を参照する。
例えばこのようなアミノ酸配列は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチド自体と比較して、半減期、溶解性又は吸収性を増大させる、免疫原性又は毒性を低減させる、望ましくない副作用を排除する又は減衰させる、及び／又は他の有益な特性を本発明の化合物に付与するか、及び／又は本発明の化合物の望ましくない特性を低減させるアミノ酸配列であり得る。このようなアミノ酸配列の幾つかの非限定的な例は、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン（例えば国際公開第００／２７４３５号を参照されたい）又はハプテン分子（例えば循環抗体として認識されるハプテン（例えば国際公開第９８／２２１４１号を参照されたい））である。
更なるアミノ酸配列はまた、任意の所望のタンパク質、ポリペプチド、抗原、抗原決定基又はエピトープ（本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が指向性を有する同様のタンパク質、ポリペプチド、抗原、抗原決定基若しくはエピトープ、又は異なるタンパク質、ポリペプチド、抗原、抗原決定基若しくはエピトープが挙げられるが、これらに限定されない）のいずれかに指向性を有し得る第２の結合部位をもたらし得る。例えば更なるアミノ酸配列は、血清中の半減期の増大をもたらすように、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン又はＩｇＧ等の別の血清タンパク質）に指向性を有する第２の結合部位を提供することができる。このようなアミノ酸配列は例えばナノボディ（登録商標）、並びに国際公開第９１／０１７４３号、国際公開第０１／４５７４６号及び国際公開第０２／０７６４８９号に記載の小ペプチド及び結合タンパク質、並びに国際公開第０３／００２６０９号及び国際公開第０４／００３０１９号に記載のｄＡｂを含む。Harmsen et al., Vaccine, 23 （41）; 4926-42, 2005、並びに欧州特許第０３６８６８４号、並びにAblynxN.V.の国際公開第０８／０２８９７７号、国際公開第０８／０４３８２１号、国際公開第０８／０４３８２２号、及び国際公開第０８／０６８２８０号も参照する。
このようなアミノ酸配列は特に、血清アルブミン（より具体的にはヒト血清アルブミン）に及び／又はＩｇＧ（より具体的にはヒトＩｇＧ）に指向性を有し得る。例えばこのようなアミノ酸配列は、（ヒト）血清アルブミンに指向性を有するアミノ酸配列、及びＦｃＲｎへの血清アルブミンの結合に関与しない（ヒト）血清アルブミン上のアミノ酸残基と結合することができるアミノ酸配列（例えば国際公開第０６／０１２２７８７号を参照されたい）、及び／又は血清アルブミンのドメインＩＩＩ部分を形成しない血清アルブミン上のアミノ酸残基と結合可能なアミノ酸配列（例えば同様に国際公開第０６／０１２２７８７号を参照されたい）；増大した半減期を有するか又は半減期を増大させ得るアミノ酸配列（例えば国際公開第０８／０２８９７７号を参照されたい）；少なくとも１種の哺乳動物に由来の血清アルブミンと、特に少なくとも１種の霊長類（例えばこれらに限定されるものではないが、マカク属のサル（例えば特に、カニクイザル（マカク・ファシクラリス（Macaca fascicularis））及び／又はアカゲザル（マカク・ムラット（Macacamulatta）））及びヒヒ（パピオ・ウルジヌス（Papio ursinus））と交差反応性であるヒト血清アルブミンに対するアミノ酸配列（これも国際公開第０８／０２８９７７号を参照する）；ｐＨ非依存的に血清アルブミンと結合することができるアミノ酸配列（例えば国際公開第０８／０４３８２１号を参照されたい）、及び／又は条件付き結合因子（conditional binders）であるアミノ酸配列（例えば国際公開第０８／０４３８２２号を参照されたい）であり得る。
別の実施形態によれば、１つ又は複数の更なるアミノ酸配列は、従来の四本鎖抗体（特にヒト抗体）及び／又は重鎖抗体の１つ又は複数の部分、断片、又はドメインを含み得る。例えば通常はあまり好ましくないが、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、同様に任意でリンカー配列を介して、従来の（好ましくはヒト）ＶＨドメイン若しくはＶＬドメインに、又はＶＨドメイン若しくはＶＬドメインの天然型類似体若しくは合成類似体（Ward et al.によって説明されているｄＡｂ等の他の（単一）ドメイン抗体が挙げられるが、これらに限定されない）に連結され得る。
したがって本発明の化合物又は構築物では、上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択され得る。
本発明の特定の一態様において、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを少なくとも１つ含む本発明の化合物、構築物又はポリペプチドは、対応する本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドと比較して増大した半減期を有し得る。このような化合物、構築物及びポリペプチドの幾つかの好ましいが非限定的な例は、本明細書中の更なる開示に基づいて当業者にとって明らかとなり、例えば半減期が増大するように（例えばペグ化によって）化学修飾された本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）若しくはポリペプチド；又は本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドの半減期を増大させる少なくとも１つの部分（特に少なくとも１つのアミノ酸配列）と連結する本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを少なくとも１つ含む本発明の化合物を含む。このような半減期を延長させる部分を含む本発明の化合物の例は、本明細書中の更なる開示に基づいて当業者にとって明らかとなり、例えばこれらに限定されないが、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが、１つ又は複数の血清タンパク質若しくはその断片（例えば血清アルブミン又はその好適な断片）、又は血清タンパク質と結合することができる１つ又は複数の結合単位（例えば血清アルブミン等の血清タンパク質、ＩｇＧ等の血清免疫グロブリン又はトランスフェリンと結合することができるナノボディ（登録商標）又は（単一）ドメイン抗体）と好適に（suitable）連結した化合物；本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドがＦｃ部分（例えばヒトＦｃ）又はその好適な部分若しくは断片と連結した化合物；又は１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが、血清タンパク質と結合することができる１つ又は複数の小タンパク質又は小ペプチドと好適に連結した化合物が含まれる（例えばこれに限定されないが、国際公開第９１／０１７４３号、国際公開第０１／４５７４６号、国際公開第０２／０７６４８９号に記載のタンパク質及びペプチド）。
また、少なくとも１つのアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、任意でリンカー配列を介して、１つ又は複数の（好ましくはヒト）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン及び／又はＣＨ３ドメインと連結してもよい。例えば好適なＣＨ１ドメインと連結するアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、例えば従来のＦａｂ断片又はＦ（ａｂ’）２断片に類似するが、従来のＶＨドメインの１つ、又は（Ｆ（ａｂ’）２断片の場合）の１つ若しくは両方を本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドで置き換えた抗体断片／構造体を生成するように（好適な軽鎖と共に）使用することができる。また、２つのアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、（任意でリンカーを介して）ＣＨ３ドメインと連結してｉｎ ｖｉｖｏで半減期が増大した構築物をもたらすことができる。
特定の一態様によれば、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、１つ又は複数の定常ドメイン（例えばＦｃ部分の一部として使用する／Ｆｃの一部を形成することができる２つ又は３つの定常ドメイン）と、Ｆｃ部分と、及び／又は１つ又は複数のエフェクター機能を本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドに付与し、及び／又は１つ又は複数のＦｃ受容体に結合する能力を付与し得る１つ又は複数の抗体部分、断片又はドメインと（任意で好適なリンカー又はヒンジ領域を介して）連結し得る。例えばこの目的で、これらに限定されるものではないが、１つ又は複数の更なるアミノ酸配列は、（本明細書に記載のような）重鎖抗体及びより好ましくは従来のヒト四本鎖抗体に由来するような抗体の１つ又は複数のＣＨ２ドメイン及び／又はＣＨ３ドメインを含んでいてもよく、及び／又は例えばＩｇＧ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）、ＩｇＥ、又はＩｇＡ、ＩｇＤ若しくはＩｇＭ等の別のヒトＩｇに由来するＦｃ領域（の一部）を形成してもよい。例えば国際公開第９４／０４６７８号は、ラクダ科動物ＶＨＨドメイン又はそのヒト化誘導体（すなわち、ナノボディ（登録商標））を含む重鎖抗体を記載しており、ここでは、ラクダ科動物ＣＨ２ドメイン及び／又はＣＨ３ドメインが、ヒトＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインで置き換えられている。それによりナノボディ（登録商標）と（ＣＨ１ドメインは含まないが）ヒトのＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインとをそれぞれ含む２つの重鎖からなる免疫グロブリンがもたらされるが、その免疫グロブリンは、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインによって付与されるエフェクター機能を有し、如何なる軽鎖の非存在下でも機能することができる。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドと好適に連結してエフェクター機能をもたらし得る他のアミノ酸配列は当業者にとって明らかであり、所望のエフェクター機能（複数可）に基づき選択することができる。例えば国際公開第０４／０５８８２０号、国際公開第９９／４２０７７号、国際公開第０２／０５６９１０号、及び国際公開第０５／０１７１４８号、並びにHolliger and Hudsonの概説（同上）、並びに国際公開第０９／０６８６２８号を参照する。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドとＦｃ部分との共役によっても、対応する本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドと比較して半減期の増大が生じ得る。用途によっては、如何なる生物学的に重要なエフェクター機能も含まない半減期の増大を与えるＦｃ部分及び／又は定常ドメイン（すなわち、ＣＨ２ドメイン及び／又はＣＨ３ドメイン）の使用も好適であるか、又は一層好ましい場合がある。１つ又は複数のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドと、ｉｎ ｖｉｖｏで半減期が増大した１つ又は複数の定常ドメインとを含む他の好適な構築物は当業者にとって明らかであり、例えば任意でリンカー配列を介してＣＨ３ドメインに連結するアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを含み得る。一般に、半減期が増大した任意の融合タンパク質又は誘導体は好ましくは、５０ｋＤを超える分子量、すなわち腎臓吸収のカットオフ値を有する。
別の具体的であるが、非限定的な一態様において、本発明の化合物を形成するために、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、（すなわち従来の四本鎖抗体で自然発生する定常ドメインと比較して）二量体に自己会合する傾向が低減した（又は本質的にその傾向がない）天然、合成又は半合成の定常ドメイン（又はその類似体、変異体、突然変異体、部分又は断片）と（任意で好適なリンカー又はヒンジ領域を介して）連結され得る。このような単量体の（すなわち自己会合していない）Ｆｃ鎖変異体又はその断片は、当業者にとって明らかである。例えばHelm et al., J Biol Chem 1996 271 7494は、本発明のポリペプチド鎖で使用することができる単量体Ｆｃ鎖変異体を説明している。
また、このような単量体Ｆｃ鎖変異体は、依然として（これらが誘導されるＦｃ部分に応じて）補体又は関連のＦｃ受容体（複数可）に結合することができるようなもの、及び／又は依然としてこれらが誘導されるＦｃ部分のエフェクター機能を幾らか又は全て（又は依然として使用目的に適した低減レベルで）有するようなものであるのが好ましい。代替的に、このような本発明のポリペプチド鎖では、単量体Ｆｃ鎖を使用して、ポリペプチド鎖の半減期を増大させることができ、この場合、単量体Ｆｃ鎖はエフェクター機能を有しなくても、又は本質的に有しなくてもよい。
概して、半減期が増大した、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチド（又はこれを含む化合物、構築物若しくは）は、対応する本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチド自体の半減期よりも少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍（例えば少なくとも５倍）、例えば少なくとも１０倍、又は２０倍超大きい半減期を有するのが好ましい。例えば半減期が増大した、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物又はポリペプチドは、対応する本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチド自体と比較して、１時間超、好ましくは２時間超、より好ましくは６時間超（例えば１２時間超）、又は更に２４時間、４８時間若しくは７２時間超増大した血清半減期を有し得る。
好ましいが非限定的な本発明の態様において、このような本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物又はポリペプチドは、少なくとも約１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも４８時間、更により好ましくは少なくとも７２時間以上のヒトにおける血清半減期を示す。例えば本発明の化合物又はポリペプチドは、少なくとも５日（例えば約５日〜１０日）、好ましくは少なくとも９日（例えば約９日〜１４日）、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０日〜１５日）、若しくは少なくとも約１１日（例えば約１１日〜１６日）、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２日〜１８日以上）、又は１４日超（例えば約１４日〜１９日）の半減期を有し得る。
また、更なるアミノ酸配列は、（例えば本発明のポリペプチドを発現するのに用いられる宿主細胞に応じて、本発明のポリペプチドのプレフォーム、プロフォーム又はプレプロフォームをもたらすように）合成の際に宿主細胞からの本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドの分泌を導くシグナル配列又はリーダー配列を形成し得る。
また、更なるアミノ酸配列は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを、特定の器官、組織、細胞、又は細胞の一部若しくはコンパートメントに誘導し、及び／又はそれらに浸透させるか若しくは侵入させ、及び／又は本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを、細胞膜、上皮細胞の層等の細胞層のような生物学的障壁に浸透させるか若しくはそれらを横断させる配列又はシグナルを形成し得る。このようなアミノ酸配列の好適な例は当業者にとって明らかであり、例えばこれらに限定されないが、上述の「Ｐｅｐｔｒａｎｓ」ベクター、Cardinale et al.によって説明される配列、並びに例えば国際公開第９４／０２６１０号、国際公開第９５／２２６１８号、米国特許第７，００４，９４０号、国際公開第０３／０１４９６０号、国際公開第９９／０７４１４号；国際公開第０５／０１６９０号；欧州特許第１５１２６９６号；及びCattaneo, A. & Biocca, S. （1997） Intracellular Antibodies：Development andApplications. Landes and Springer-Verlag、及びKontermann,Methods 34,（2004）, 163-170、これらに記載の更なる参照文献に記載されるような、いわゆる「細胞内抗体」として本発明のナノボディ（登録商標）及びポリペプチドを発現又は産生するのに使用することができる、それ自体が既知のアミノ酸配列及び抗体断片が挙げられる。
このようなタンパク質、ポリペプチド、化合物又は構築物は（本明細書で規定のように）本質的に単離形態であってもよい。
本発明の化合物又はポリペプチドは概して、本発明の化合物又はポリペプチドを提供するように、任意で１つ又は複数の好適なリンカーを介して、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、一価構築物、及び／又はポリペプチドを、１つ又は複数の更なる基、残基、部分又は結合単位に好適に連結させる工程を少なくとも含む方法により調製することができる。本発明のポリペプチドは、概して本発明のポリペプチドをコードする核酸を用意する工程、好適に上記核酸を発現させる工程、及び発現された本発明のポリペプチドを回収する工程を少なくとも含む方法によっても調製することができる。このような方法はそれ自体が既知の方法で行うことができ、例えば本明細書に更に記載の方法及び技法に基づいて当業者にとって明らかである。
多価及び／又は多重特異性のポリペプチド又は構築物に使用するのに好適なスペーサー又はリンカーは当業者にとって明らかであり、一般に、アミノ酸配列を連結させるのに当該技術分野で使用する任意のリンカー又はスペーサーであってもよい。好ましくは、上記リンカー又はスペーサーは、医薬用途で意図されるタンパク質又はポリペプチドを構築する際の使用に好適である。
幾つかの特に好ましいスペーサーとしては、抗体断片又は抗体ドメインを連結させるのに当該技術分野で使用されるスペーサー及びリンカーが挙げられる。これらは、上記で引用した一般的な背景技術で言及されたリンカーと共に、例えばダイアボディ又はＳｃＦｖ断片を構築するのに当該技術分野で使用するリンカーを含む（しかし、この点で、ダイアボディ及びＳｃＦｖ断片では、使用するリンカー配列が、関連するＶＨドメイン及びＶＬドメインが一体となって、完全な抗原結合部位を形成することができるような長さ、柔軟性の程度、及び他の特性を有している必要があるが、それぞれのアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は単独で完全な抗原結合部位を形成するため、本発明のポリペプチドに使用するリンカーの長さ又は柔軟性に関しては特に制限がないことに留意されたい）。
例えばリンカーは、好適なアミノ酸配列、具体的には１個〜５０個、好ましくは１個〜３０個、例えば１個〜１０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であってもよい。このようなアミノ酸配列の幾つかの好ましい例としては、国際公開第９９／４２０７７号に記載のような例えば（ｇｌｙ４ｓｅｒ）３又は（ｇｌｙ３ｓｅｒ２）３等の例えば（ｇｌｙｘｓｅｒｙ）ｚ型のｇｌｙ−ｓｅｒリンカー、及び天然型重鎖抗体のヒンジ領域等のヒンジ様領域、又は（国際公開第９４／０４６７８号に記載のもののような）同様の配列が挙げられる。
幾つかの他の特に好ましいリンカーは、ポリアラニン（例えばＡＡＡ）、並びに表Ａ−７で言及されるリンカーであり、その中でもＧＳ１５が特に好ましい。
概して他の好適なリンカーは、有機化合物又はポリマー、特に医薬用途のタンパク質に使用するのに好適な有機化合物又はポリマーを含む。例えばポリ（エチレングリコール）部分が、抗体ドメインを連結させるのに使用されている。例えば国際公開第０４／０８１０２６号を参照されたい。
使用するリンカー（複数可）の長さ、柔軟性の程度及び／又は他の特性（ただし、通常はＳｃＦｖ断片に使用されるリンカーの場合と同様であるので重要ではない）は、最終的な本発明のポリペプチドの特性（ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ又は１つ又は複数の他の抗原に対する親和性、特異性又は結合活性を含むがこれらに限定されない）に何らかの影響を及ぼし得る点が、本発明の範囲内に包含される。当業者であれば本明細書中での開示に基づき、任意で、限定されたルーチン実験を幾つか実施した後に、特定の本発明のポリペプチドに使用するために最適なリンカー（複数可）を決定することができるであろう。
使用するリンカー（複数可）が、本発明のポリペプチドに、１つ又は複数の他の有利な特性又は官能性を付与し、及び／又は（例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物及びポリペプチドの誘導体について本明細書中に記載のような）誘導体の形成及び／又は官能基の結合のための１つ又は複数の部位をもたらすことも本発明の範囲内に包含される。例えば１つ又は複数の荷電アミノ酸残基を含有するリンカーは、親水性の改善をもたらすことができるのに対し、小さいエピトープ又はタグを形成するか又はこれらを含有するリンカーは、検出、同定及び／又は精製の目的で使用することができる。この場合でも、当業者であれば本明細書中での開示に基づき、任意で、限定されたルーチン実験を幾つか実施した後に、特定の本発明のポリペプチドに使用するために最適なリンカーを決定することができるであろう。
最終的に、本発明のポリペプチドに２つ以上のリンカーを使用する場合、これらのリンカーは同一であっても異なっていてもよい。この場合でも、当業者であれば本明細書中での開示に基づき、任意で、限定されたルーチン実験を幾つか実施した後に、特定の本発明のポリペプチドに使用するのに最適なリンカーを決定することができるであろう。
通常、発現及び産生を容易にするため、本発明のポリペプチドは直鎖ポリペプチドである。しかしながら、本発明は、最も広い意味ではこれに限定されない。例えば本発明のポリペプチドが３つ以上（three of more）のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）を含む場合、「星型」の構築物を得るように、各「アーム」がアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）に連結する３つ以上の「アーム」を有するリンカーを使用することによってこれらを連結させることが可能である。通常あまり好ましくないが、環状の構築物を使用することも可能である。
本明細書における開示から同様に明らかなように、本明細書で規定のような本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドの部分若しくは断片、又は２つ以上の部分若しくは断片の組合せ、特に配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１４６〜配列番号１５７のアミノ酸配列、又は配列番号７７〜配列番号７９、配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１５８〜配列番号１６５のポリペプチドの部分若しくは断片の使用もまた本発明の範囲内である。したがって、本発明の一実施形態によれば、「本発明のアミノ酸配列」、「本発明のナノボディ（登録商標）」及び「本発明のポリペプチド」という用語は最も広い意味ではこのような部分又は断片も包含する。
概して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチド（本明細書に規定のようなその変異体を含む）のこのような部分又は断片は、対応する本発明の全長アミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）のアミノ酸配列と比較して、Ｎ末端の１つ又は複数のアミノ酸残基、Ｃ末端の１つ又は複数のアミノ酸残基、１つ又は複数の連続内部アミノ酸残基、又はその任意の組合せが欠失している、及び／又は除去されたアミノ酸配列を有する。
部分又は断片は、本明細書で規定のような（本明細書中で更に記載されるように、（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度として、又は代替的にはＩＣ５０値として適切に測定される、及び／又は表される）親和性でｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上で抗原部位ＩＩと結合することができるようなものであるのが好ましい。
特にアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、及び部分又は断片が好ましくは、
１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するような、及び／又は
１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するようなものであるのが好ましい。
ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに対する部分又は断片の親和性は、それ自体が既知の方法、例えば本明細書中で説明されるアッセイを用いて求めることができる。
またこのような部分又は断片は通常、本明細書で規定のようにｈＲＳＶ中和の有効性及び／又は効力を有する。
任意の部分又は断片は、対応する本発明の全長のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドのアミノ酸配列のうちの少なくとも１０個の連続アミノ酸残基、好ましくは少なくとも２０個の連続アミノ酸残基、より好ましくは少なくとも３０個の連続アミノ酸残基、例えば少なくとも４０個の連続アミノ酸残基を含むものであるのが好ましい。
また、任意の部分又は断片は、好ましくは好適なフレームワーク配列（複数可）又は少なくともその一部により連結された、ＣＤＲのうちの少なくとも１つ（好ましくは少なくともＣＤＲ３又はその一部）と、少なくとも１つの他のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１又はＣＤＲ２）又は少なくともその一部とを含むものであるのが好ましい。より好ましくは、任意の部分又は断片は、同様に好ましくは適切なフレームワーク配列（複数可）又は少なくともその一部により連結された、ＣＤＲのうちの少なくとも１つ（好ましくは少なくともＣＤＲ３又はその一部）と、残り２つのＣＤＲの少なくとも一部とを含むものである。
別の特に好ましいが非限定的な実施形態によれば、このような部分又は断片は、対応する本発明の全長ナノボディ（登録商標）の少なくともＣＤＲ３、例えばＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む（すなわち、例えば国際出願の国際公開第０３／０５０５３１号（Lasters et al.）に記載されるようなものである）。
既に上述のように、２つ以上のこのような部分又は断片（すなわち、同一又は別個の本発明のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）に由来する）を組み合わせる、すなわち、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドの（本明細書で規定のような）更なる部分又は断片を提供することも可能である。例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドの１つ又は複数の部分又は断片を、ヒトＶＨドメインの１つ又は複数の部分又は断片と組み合わせることもまた可能である。
好ましい一実施形態によれば、部分又は断片は、配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１４６〜配列番号１５７のアミノ酸配列若しくはナノボディ（登録商標）のうちの１つと、又は配列番号７７〜配列番号７９、配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１５８〜配列番号１６５のポリペプチドのうちの１つと少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％、例えば少なくとも９０％、９５％又は９９％以上の程度の配列同一性を有する。
部分及び断片、並びにそれをコードする核酸配列を準備して、任意のそれ自体が既知の方法で任意に組み合わせることができる。例えばこのような部分又は断片は、完全長の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドをコードする核酸中に終止コドンを挿入すること、及び次にこのようにして得られた核酸を（例えば本明細書中で説明されるような）それ自体が既知の方法で発現させることで得ることができる。代替的には、このような部分又は断片をコードする核酸は、完全長の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドをコードする核酸を適切に制限すること、又はこのような核酸をそれ自体が既知の方法で合成することにより得ることができる。部分又は断片はまた、それ自体が既知のペプチド合成技法を用いて準備してもよい。
本発明は最も広い意味では本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの誘導体も含む。このような誘導体は概して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチド、及び／又は本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドを形成する１つ又は複数のアミノ酸残基の修飾、特に化学的及び／又は生物学的（例えば酵素的）修飾により得ることができる。
このような修飾の例、並びにこのような形（すなわち、タンパク質骨格、又は（but）好ましくは側鎖のいずれか）で修飾することができるアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）配列、化合物又はポリペプチド配列内のアミノ酸残基の例、このような修飾の導入のために使用することができる方法及び技法、並びにこのような修飾の潜在的使用及び利点は当業者に明らかである。
例えばこのような修飾は、１つ又は複数の官能基、残基又は部分、特に１つ又は複数の所望の特性又は官能性を本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドに付与する１つ又は複数の官能基、残基又は部分を本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチド内に又は上に（例えば共有結合によるか、又は他の任意の適切な形で）導入することを含み得る。このような官能基の例は当業者に明らかである。
例えばこのような修飾は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの半減期、溶解性及び／又は吸収性を増大させる（that that）、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの免疫原性及び／又は毒性を低減させる、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの任意の望ましくない副作用を排除する若しくは減衰させる、及び／又は本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドに他の有益な特性を付与する、及び／又は本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの不要な特性を低減させる、又は上記のうちの２つ以上の任意の組合せをもたらす１つ又は複数の官能基を（例えば共有結合によるか、又は他の任意の適切な形で）導入することを含み得る。このような官能基及びこれらを導入する技法の例は当業者に明らかであり、概して、上記で引用される一般的な背景技術で述べた全ての官能基及び技法、並びに医薬用タンパク質の修飾、特に抗体又は抗体断片（ＳｃＦｖ及び単一ドメイン抗体を含む）の修飾に関するそれ自体が既知の官能基及び技法を含み得る。これに関しては例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Co., Easton,PA（1980）を参照する。同様に当業者に明らかなように、このような官能基は、例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくはポリペプチドに直接（例えば共有結合的に）連結され得るか、又は任意に適切なリンカー若しくはスペーサーを介して連結され得る。
医薬用タンパク質の半減期を増大させる、及び／又はその免疫原性を低減させるために最も広く使用される技法の１つは、適切な薬理学的に許容可能なポリマー、例えばポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）又はその誘導体（例えばメトキシポリ（エチレングリコール）すなわちｍＰＥＧ）の結合を含む。概して、任意の適切な形のペグ化、例えば抗体及び抗体断片（（単一）ドメイン抗体及びＳｃＦｖを含むが、これらに限定されない）に対して当該技術分野で使用されるペグ化を使用することができる。例えばChapman, Nat. Biotechnol., 54:531-545（2002）、Veronese and Harris, Adv. Drug Deliv. Rev. 54:453-456（2003）、Harris and Chess, Nat. Rev. Drug. Discov.,2: （2003）及び国際公開第０４／０６０９６５号を参照する。タンパク質のペグ化に関する多様な試薬も、例えばNektar Therapeutics, USAより市販されている。
好ましくは、特にシステイン残基を介した部位特異的ペグ化を使用する（例えばYang et al., Protein Engineering, 16, 10, 761-770（2003）を参照されたい）。例えばそのために、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドにおいて自然発生するシステイン残基にＰＥＧを結合してもよく、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドを、ＰＥＧに結合する１つ又は複数のシステイン残基を適切に導入するように修飾してもよく、又はＰＥＧに結合する１つ又は複数のシステイン残基を含むアミノ酸配列を、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドのＮ末端及び／又はＣ末端と融合してもよい（全て、それ自体が当業者に既知であるタンパク質工学の技法を使用する）。
好ましくは、本発明の（of the invention of the invention）アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドに対して、５０００を超える（例えば１００００を超える）かつ２０００００未満（例えば１０００００未満）の分子量、例えば２００００〜８００００の範囲の分子量を有するＰＥＧを使用する。
別の、通常あまり好ましくない修飾は、通常翻訳時及び／又は翻訳後の修飾の一部として、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドを発現するのに用いられる宿主細胞に応じてＮ結合型又はＯ結合型のグリコシル化を含む。
更に別の修飾は、標識した本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの用途に応じて、１つ又は複数の検出可能な標識、又は他のシグナル発生基若しくはシグナル発生部分の導入を含んでいてもよい。それらを結合、使用及び検出するのに好適な標識及び技法は当業者にとって明らかであり、例としては、蛍光標識（例えばフルオレセイン、イソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタアルデヒド、及びフルオレサミン、並びに１５２Ｅｕ等の蛍光金属、又はランタニド種からの他の金属）、リン光標識、化学発光標識又は生物発光標識（例えばルミナール、イソルミナール、セロマティックアクリジニウムエステル（theromatic acridinium ester）、イミダゾール、アクリジニウム塩、シュウ酸エステル、ジオキセタン又はＧＦＰ、及びその類似体）、放射性同位体（例えば３Ｈ、１２５Ｉ、３２Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、３６Ｃｌ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、及び７５Ｓｅ）、金属、金属キレート又は金属カチオン（例えば９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、１１１Ｉｎ、１３１Ｉ、９７Ｒｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、及び６８Ｇａ等の金属カチオン）、若しくはｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ ｓｉｔｕ診断及びイメージングに特に適した他の金属若しくは金属カチオン、例えば（１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、１６２Ｄｙ、５２Ｃｒ、及び５６Ｆｅ）、並びに、発色団及び酵素（例えばリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、スタフィロコッカスヌクレアーゼ、δ−Ｖ−ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコールデヒドロゲナーゼ、α−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ビオチンアビジンペルオキシダーゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース−ＶＩ−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼ、及びアセチルコリンエステラーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な標識は当業者にとって明らかであり、例としては、ＮＭＲ分光法又はＥＳＲ分光法を用いて検出することができる部分が挙げられる。
このような標識した本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドは、例えば特異的標識の選択に応じて、（ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＩＡ及び他の「サンドイッチアッセイ」等のそれ自体が既知のイムノアッセイを含む）ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｓｉｔｕのアッセイに、並びにｉｎ ｖｉｖｏ診断及びイメージングの目的で使用することができる。
当業者にとって明らかであるように、別の修飾は、例えば上記の金属又は金属カチオンの１つをキレート化するキレート基（chelating group）の導入を含んでいてもよい。例えば好適なキレート基としては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
更に別の修飾は、ビオチン−（ストレプト）アビジン結合対等の特異的結合対の一部である官能基の導入を含んでいてもよい。このような官能基は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドを、結合対の残り半分と結合する（すなわち、結合対の形成を介して）別のタンパク質、ポリペプチド、又は化合物に連結させるのに使用され得る。例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドは、ビオチンと結合し、アビジン又はストレプトアビジンと結合する別のタンパク質、ポリペプチド、化合物又は担体に連結され得る。例えばこのような結合した本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドは、例えば検出可能なシグナル発生剤がアビジン又はストレプトアビジンに結合する診断系のレポーターとして使用することができる。このような結合対は、例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドを、担体（医薬目的に好適な担体を含む）に結合させるのにも使用することができる。非限定的な一例は、Cao and Suresh, Journal of Drug Targetting, 8, 4, 257（2000）により説明されるリポソーム製剤である。このような結合対はまた、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドに治療的に活性のある作用因子を連結させるのに使用することができる。
他の潜在的な化学修飾及び酵素修飾は当業者にとって明らかであろう。このような修飾を、（例えば機能−活性関係性を研究するために）調査目的で導入してもよい。例えばLundblad and Bradshaw, Biotechnol. Appl. Biochem., 26, 143-151（1997）を参照する。
好ましくは、この誘導体は、本明細書中に規定のような（すなわちアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド又は化合物自体に関して規定のような）（本明細書中に更に記載の（実際又は見掛けの）ＫＤ値、（実際又は見掛けの）ＫＡ値、ｋｏｎ速度及び／又はｋｏｆｆ速度として、又は代替的にＩＣ５０値として好適に測定及び／又は表される）親和性で、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合するようなものである。またこのような誘導体は通常、本明細書で規定のようにｈＲＳＶ中和の有効性及び／又は効力を有する。
上述のように、本発明は、少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドから本質的になるか又はこれを含む、タンパク質又はポリペプチドにも関する。「から本質的になる」とは、本発明のタンパク質又はポリペプチドのアミノ酸配列のいずれもが、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドと厳密に同じであるか、又は１個〜２０個のアミノ酸残基、例えば１個〜１０個のアミノ酸残基、及び好ましくは１個〜６個のアミノ酸残基（例えば１個、２個、３個、４個、５個又は６個のアミノ酸残基）のような限定数のアミノ酸残基をアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドのアミノ末端、カルボキシ末端、又はアミノ末端及びカルボキシ末端の両方に付加させた本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドに対応することを意味する。
上記のアミノ酸残基は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの（生物学的）特性を変更するか、改質するか、又はさもなければこれに影響を与えることもあり又は与えない場合もあり、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドに更なる官能性を付加することもあり又は付加しない場合もある。例えばこのようなアミノ酸残基は、
ａ）例えば異種宿主細胞又は異種宿主生物において発現した結果得られるＮ末端Ｍｅｔ残基を含み得る。
ｂ）合成の際に宿主細胞からのアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの分泌を導く、シグナル配列又はリーダー配列を形成してもよい。好適な分泌リーダーペプチドは当業者にとって明らかであり、本明細書中に更に記載される通りであり得る。通常、このようなリーダー配列は、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドのＮ末端に連結されるが、本発明は最も広い意味では、これに限定されるものではない。
ｃ）アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドが、特定の器官、組織、細胞、又は細胞の一部若しくはコンパートメントに指向性を有し、及び／又はそれらに浸透するか若しくは侵入することを可能にし、及び／又はアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドが、細胞膜、上皮細胞の層等の細胞層、固形腫瘍を含む腫瘍、又は血液脳関門のような生物学的障壁に浸透するか若しくはそれらを横断することを可能にする、配列又はシグナルを形成し得る。このようなアミノ酸配列の例は当業者にとって明らかであろう。幾つかの非限定的な例は、国際公開第０３／０２６７００号、並びにTemsamani et al., Expert Opin. Biol. Ther., 1, 773 （2001）、Temsamani and Vidal, Drug Discov.Today, 9, 1012 （004）及びRousselle,J. Pharmacol. Exp. Ther., 296, 124-131 （2001）に記載されている小さいペプチドベクター（「Ｐｅｐ−ｔｒａｎｓベクター」）、並びにZhao et al., Apoptosis, 8, 631-637 （2003）によって説明されている膜輸送体配列である。抗体断片の細胞内標的化のためのＣ末端アミノ酸配列及びＮ末端アミノ酸配列は、例えばCardinale et al., Methods, 34, 171 （2004）によって説明されている。細胞内標的化の他の好適な技法は、以下に記述されるような、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドを含むいわゆる「細胞内抗体」の発現及び／又は使用を伴う。
ｄ）「タグ」、例えばアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくはポリペプチドの精製を、例えば上記配列又は残基を対象とする親和性技法を用いて可能にするか又は容易にする、アミノ酸配列又は残基を形成し得る。その後、（例えば化学的又は酵素学的な切断によって）上記の配列又は残基を除去して、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチド配列をもたらし得る（この目的のために、タグは任意で、切断可能なリンカー配列を介してアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくはポリペプチドに連結されてもよく、又は切断可能なモチーフを含有していてもよい）。このような残基の好ましいが非限定的な幾つかの例は、複数のヒスチジン残基、グルタチオン残基、及びAAAEQKLISEEDLNGAA（配列番号１１１）等のｍｙｃタグである。
ｅ）官能基化した及び／又は官能基の結合部位として機能することができる１つ又は複数のアミノ酸残基であり得る。好適なアミノ酸残基及び官能基は当業者にとって明らかであり、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又はポリペプチドの誘導体について本明細書中に言及されたアミノ酸残基及び官能基が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は更に、本明細書に記載のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物、核酸、宿主細胞、生成物及び組成物を調製する方法に関する。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び核酸は、本明細書中の更なる説明により当業者にとって明らかであるように、それ自体が既知の方法で調製することができる。例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及びポリペプチドは、抗体の調製、特に抗体断片（（単一）ドメイン抗体及びＳｃＦｖ断片が挙げられるが、これらに限定されない）の調製のためのそれ自体が既知の任意の方法で調製することができる。アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び核酸を調製するための、好ましいが非限定的な幾つかの方法としては、本明細書中に記載の方法及び技法が挙げられる。
本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、又は本発明の一価構築物を調製する方法は、
好適な宿主細胞又は宿主生物（本明細書中では「本発明の宿主」とも称される）において、又は上記の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドをコードする核酸（本明細書中では「本発明の核酸」とも称される）に別の適切な発現系において、発現させる工程と、任意にその後、
このようにして得られる本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを単離及び／又は精製する工程とを含む。
特に、このような方法は、
上記の本発明の宿主が少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチドを発現及び／又は産生するような条件下で、本発明の宿主を培養及び／又は維持する工程と、任意にその後、
このようにして得られる本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを単離及び／又は精製する工程とを含み得る。
したがって本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、又は一価構築物をコードする核酸若しくはヌクレオチド配列（「本発明の核酸」又は「本発明のヌクレオチド配列」とも称される）にも関する。本発明の核酸は、一本鎖又は二本鎖のＤＮＡ又はＲＮＡの形態をとることができ、好ましくは二本鎖ＤＮＡの形態をとる。例えば本発明のヌクレオチド配列はゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ又は合成ＤＮＡ（対象となる宿主細胞又は宿主生物内の発現に特に適合したコドン使用頻度を有するＤＮＡ等）であってもよい。
本発明の一実施形態によれば、本発明の核酸は、本明細書中に規定したように、本質的に単離形態である。本発明の核酸は、例えばプラスミド、コスミド又はＹＡＣ等のベクターの形態をとり、ベクターに存在し、及び／又はその一部であってもよく、これもまた本質的に単離形態であってもよい。
本発明の核酸は、本明細書中に記載の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチドに関する情報に基づき、それ自体が既知の方法で調製されるか又は得ることができ、及び／又は好適な天然資源から単離することができる。また、当業者にとって明らかであるように、本発明の核酸を調製するために、例えばアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）をコードする少なくとも１つのヌクレオチド配列、及び例えば１つ又は複数のリンカーをコードする核酸等の幾つかのヌクレオチド配列を好適な方法で共に連結することができる。
本発明の核酸を生成するための技法は当業者にとって明らかであり、例えば自動ＤＮＡ合成、部位特異的突然変異誘発、２つ以上の天然型配列及び／又は合成型配列（又はこれらの２つ以上の部分）の組合せ、切断された発現産物を発現させる突然変異の導入、（例えば好適な制限酵素を用いて容易に消化及び／又はライゲーションすることができるカセット及び／又は領域を生成するための）１つ又は複数の制限部位の導入、及び／又は１つ又は複数の「ミスマッチ」プライマーを使用したＰＣＲ反応による突然変異の導入が挙げられるが、これらに限定されない。これらの技法及び他の技法は当業者にとって明らかであり、同様に上記のSambrook et al.及びAusubel et al.の文献等の標準的なハンドブック、及び以下の実施例を参照する。
本発明の核酸はまた、当業者にとって明らかであるように、遺伝子構築物の形態をとり、遺伝子構築物に存在し、及び／又はその一部であってもよい。このような遺伝子構築物は一般に、例えば１つ又は複数の好適な調節要素（好適なプロモーター（複数可）、エンハンサー（複数可）、ターミネーター（複数可）等）、及び本明細書中に言及されている遺伝子構築物の更なる要素等といった、それ自体が既知の遺伝子構築物の１つ又は複数の要素に、任意に連結する少なくとも１つの本発明の核酸を含む。少なくとも１つの本発明の核酸を含むこのような遺伝子構築物は、本明細書中において「本発明の遺伝子構築物」とも称される。
本発明の遺伝子構築物は、ＤＮＡ又はＲＮＡであってもよく、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。また、本発明の遺伝子構築物は、対象となる宿主細胞又は宿主生物の形質転換に好適な形態、対象となる宿主細胞のゲノムＤＮＡへの組込みに好適な形態、又は目的とする宿主生物における独立した複製、維持及び／又は遺伝に好適な形態をとり得る。例えば本発明の遺伝子構築物は、例えばプラスミド、コスミド、ＹＡＣ、ウイルスベクター又はトランスポゾン等のベクターの形態をとることができる。特に、ベクターは、発現ベクター、すなわちｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ（例えば好適な宿主細胞、宿主生物及び／又は発現系）での発現を提供し得るベクターであってもよい。
好ましいが非限定的な一実施形態では、本発明の遺伝子構築物は、
ａ）ｂ）と作用可能に結合している少なくとも１つの本発明の核酸と、
ｂ）プロモーター、及び任意に好適なターミネーター等の１つ又は複数の調節要素と、任意に更に
ｃ）それ自体が既知の遺伝子構築物の１つ又は複数の更なる要素とを含み、ここで、「調節要素」、「プロモーター」、「ターミネーター」、及び「作用可能に結合した」という用語は、当該技術分野における（本明細書中に更に記載のような）通常の意味を有しており、遺伝子構築物中に存在する上記「更なる要素」とは、例えば３’−又は５’−ＵＴＲ配列、リーダー配列、選択マーカー、発現マーカー／レポーター遺伝子、及び／又は形質転換若しくは組込み（の効率）を促進又は増大させ得る要素であってもよい。このような遺伝子構築物に好適なこれら及び他の要素は当業者にとって明らかであり、例えば使用する構築物の種類、対象となる宿主細胞又は宿主生物、対象の本発明のヌクレオチド配列を発現させる方法（例えば構成的発現、一時的発現、又は誘導性発現等を介するもの）、及び／又は使用する形質転換法に応じて決定することができる。例えば抗体及び抗体断片（（単一）ドメイン抗体及びＳｃＦｖ断片が挙げられるが、これらに限定されない）の発現及び産生のための、それ自体が既知の調節配列、プロモーター、及びターミネーターを、本質的に類似の方法で使用してもよい。
好ましくは、本発明の遺伝子構築物において、少なくとも１つの上記の本発明の核酸、及び上記調節要素、及び任意に１つ又は複数の上記の更なる要素は、互いに「作用可能に連結」しており、これは通常、これらが互いに機能的な関係にあることを意味する。例えばプロモーターが、コーディング配列の転写及び／又は発現を、開始又は他の方法により制御／調節することができる場合（ここで、上記コーディング配列は、上記プロモーター「の制御下にある」ものとする）、コーディング配列に「作用可能に連結」していると考えられる。一般に、２つのヌクレオチド配列が作用可能に連結している場合、これらは同一の配向を有し、通常同一リーディングフレーム内にある。通常、これらの配列は本質的に連続しているが、これは必ず要求されるものではない。
好ましくは、本発明の遺伝子構築物の調節要素及び更なる要素は、対象となる宿主細胞又は宿主生物において対象となる生物学的機能を付与することができるようなものである。
例えばプロモーター、エンハンサー又はターミネーターは、対象となる宿主細胞又は宿主生物において「作用可能」であるものとし、このことは（例えば）、上記プロモーターが、（本明細書で規定のように）作用可能に連結したヌクレオチド配列（例えばコーディング配列）の転写及び／又は発現を、開始、又は他の方法により制御／調節することができるものであることを意味する。
特に好ましい幾つかのプロモーターとしては、本明細書中に言及される宿主細胞における発現のためのそれ自体が既知のプロモーター、特に本明細書中に言及されるもの及び／又は実施例において使用されるもののような細菌細胞における発現のためのプロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。
選択マーカーは、本発明のヌクレオチド配列による形質転換が（首尾良く）起こった宿主細胞及び／又は宿主生物を、形質転換が（首尾良く）起こらなかった宿主細胞及び／又は宿主生物と（すなわち、適切な選択条件下で）区別することができるようなものとする。このようなマーカーの幾つかの好ましいが非限定的な例は、抗生物質（例えばカナマイシン又はアンピシリン）に対する耐性を付与する遺伝子、温度耐性を付与する遺伝子、又は形質転換されていない細胞若しくは生物が生存する上で不可欠な、培地中の或る種の因子、化合物及び／又は（食品）成分がない状態で宿主細胞若しくは宿主生物を維持させる遺伝子である。
リーダー配列は、（対象となる宿主細胞又は宿主生物において）所望の翻訳後修飾を可能にし、及び／又は転写されたｍＲＮＡを細胞の所望の部分又はオルガネラに配向させるような配列であるものとする。またリーダー配列は、上記細胞から発現生成物を分泌させてもよい。そのようなものとして、リーダー配列は、宿主細胞又は宿主生物中で作用可能な任意のプロ配列、プレ配列、又はプレプロ配列であってもよい。リーダー配列は、細菌細胞中での発現に必要とされない場合がある。例えば抗体及び抗体断片（単一ドメイン抗体及びＳｃＦｖ断片が挙げられるが、これらに限定されない）の発現及び産生のための、それ自体が既知であるリーダー配列を、本質的に類似の方法で使用することができる。
発現マーカー又はレポーター遺伝子は、（宿主細胞又は宿主生物中で）遺伝子構築物（に存在する遺伝子又はヌクレオチド配列）の発現を検出できるようなものとする。発現マーカーは、任意に発現産物を、例えば細胞の特定の部分又はオルガネラ、及び／又は多細胞生物の特定の細胞（複数可）、組織（複数可）、器官（複数可）、又は部分（複数可）に局在化させてもよい。このようなレポーター遺伝子は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドとのタンパク質融合として発現されてもよい。幾つかの好ましいが非限定的な例としては、ＧＦＰ等の蛍光タンパク質が挙げられる。
好適なプロモーター、ターミネーター、及び更なる要素の幾つかの好ましいが非限定的な例としては、本明細書中に言及した宿主細胞における発現に使用することができるもの、及び具体的には本明細書中に言及されたもの、及び／又は下記の実施例で用いられているもののような細菌細胞における発現に好適であるものが挙げられる。本発明の遺伝子構築物中に存在／使用し得るプロモーター、選択マーカー、リーダー配列、発現マーカー及び更なる要素（例えばターミネーター、転写及び／又は翻訳エンハンサー、及び／又は組込み因子）についての幾つかの（更なる）非限定的な例については、上述のSambrook et al.、及びAusubel et al.の文献による概説ハンドブック、並びに国際公開第９５／０７４６３号、国際公開第９６／２３８１０号、国際公開第９５／０７４６３号、国際公開第９５／２１１９１号、国際公開第９７／１１０９４号、国際公開第９７／４２３２０号、国際公開第９８／０６７３７号、国際公開第９８／２１３５５号、米国特許第７，２０７，４１０号、米国特許第５，６９３，４９２号、及び欧州特許第１０８５０８９号に示された例を参照する。他の例は当業者にとって明らかであろう。上記で引用された一般的な背景技術に関する参考文献及び本明細書中に引用した更なる参考文献も参照する。
本発明の遺伝子構築物は、通常例えば上述のSambrooket al.、及びAusubel et al.の文献による概説ハンドブックに記載の技法を用いて、本発明のヌクレオチド配列（複数可）を、１つ又は複数の上記の更なる要素と適切に連結させることにより得ることができる。
多くの場合、本発明の遺伝子構築物は、本発明のヌクレオチド配列を、それ自体が既知の好適な（発現）ベクターに挿入することによって得られる。好適な発現ベクターの幾つかの好ましいが非限定的な例は、以下の実施例において使用されるもの、及び本明細書中に言及されたものである。
本発明の核酸及び／又は本発明の遺伝子構築物は、宿主細胞又は宿主生物を形質転換させるため、すなわち本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを発現及び／又は産生させるために使用することができる。好適な宿主又は宿主細胞は当業者にとって明らかであり、例えば任意の好適な真菌、原核、又は真核の細胞若しくは細胞株又は任意の好適な真菌、原核生物、又は真核生物、例えば
細菌株（大腸菌の株、ミラビリス変形菌（Proteusmirabilis）等のプロテウス属の株、蛍光菌（Pseudomonas fluorescens）等のシュードモナス属の株等のグラム陰性株；及び枯草菌（Bacillus subtilis）又はブレビス菌（Bacillus brevis）等のバチルス属の株、ストレプトミセス・リビダンス（Streptomyces lividans）等のストレプトミセス属の株、スタフィロコッカス・カルノサス（Staphylococcus carnosus）等のブドウ球菌の株、及び乳酸連鎖球菌（Lactococcuslactis）等のラクトコッカス属の株等のグラム陽性株が挙げられるがこれらに限定されない）、
真菌細胞（トリコデルマ・リーゼイ（Trichodermareesei）等のトリコデルマ属、アカパンカビ（Neurospora crassa）等のニューロスポラ属、ソルダリア・マクロスポラ（Sordaria macrospora）等のソルダリア属、アスペルギルス・ニガー（Aspergillusniger）又はショウユコウジカビ（Aspergillus sojae）等のアスペルギルス属、又は他の糸状菌由来の細胞が挙げられるがこれらに限定されない）、
酵母細胞（出芽酵母（Saccharomycescerevisiae）等のサッカロミセス属、シゾサッカロミセス・ポンベ（Schizosaccharomycespombe）等のシゾサッカロミセス属、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）又はピキア・メタノリカ（Pichia methanolica）等のピキア属、ハンセヌラ・ポリモルファ（Hansenulapolymorpha）等のハンセヌラ属、クルイベロミセス・ラクティス（Kluyveromyces lactis）等のクルイベロミセス属、アークスラ・アデニニボランス（Arxula adeninivorans）等のアークスラ属、ヤロウィア・リポリチカ（Yarrowialipolytica）等のヤロウィア属由来の細胞が挙げられるがこれらに限定されない）、
両生類細胞又は細胞株、例えばアフリカツメガエル卵母細胞、
昆虫に由来する細胞又は細胞株、例えばシロイチモンジヨトウＳＦ９細胞及びＳｆ２１細胞を含むがこれらに限定されない鱗翅目に由来する細胞／細胞株、又はシュナイダー細胞及びＫｃ細胞等のショウジョウバエに由来する細胞／細胞株、
植物又は植物細胞、例えばタバコ植物、及び／又は
哺乳動物の細胞又は細胞株、例えばＣＨＯ細胞、ＢＨＫ細胞（例えばＢＨＫ−２１細胞）、並びにＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞（例えばＣＯＳ−７細胞）、及びＰＥＲ．Ｃ６細胞等のヒト細胞又は細胞株が挙げられるがこれらに限定されない、ヒトに由来する細胞又は細胞株、哺乳動物に由来する細胞又は細胞株、並びに
抗体及び抗体断片（（単一）ドメイン抗体及びＳｃＦｖ断片が挙げられるがこれらに限定されない）の発現及び産生に関してそれ自体が既知の他の全ての宿主又は宿主細胞であってもよく、これらは当業者に明らかであろう。上記で引用した一般的な背景技術、及び例えば国際公開第９４／２９４５７号、国際公開第９６／３４１０３号、国際公開第９９／４２０７７号、Frenken et al.,（1998）同上、Riechmann and Muyldermans,（1999）同上、van der Linden,（2000）同上、Thomassen et al., （2002）同上、Joosten et al.,（2003）同上、Joosten et al.,（2005）同上、及び本明細書中に引用した更なる文献を参照する。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及びポリペプチドは、例えば予防目的及び／又は治療目的（例えば遺伝子療法）のために、多細胞生物の１つ又は複数の細胞、組織又は器官に導入し、発現させることもできる。このために、本発明のヌクレオチド配列を、任意の好適な方法で、例えばそのままで（例えばリポソームを用いて）、又は好適な（例えばアデノウイルス等のレトロウイルス、アデノ随伴ウイルス等のパルボウイルスに由来する）遺伝子療法用ベクターに挿入後、細胞又は組織に導入することができる。当業者にとって明らかであるように、このような遺伝子療法は、本発明の核酸又は本発明の核酸をコードする好適な遺伝子療法用ベクターを、患者又は患者の特定の細胞若しくは特定の組織若しくは器官に投与することにより患者の体内において、ｉｎ ｖｉｖｏ及び／又はｉｎ ｓｉｔｕで行うことができ、又は好適な（多くの場合、外植リンパ球、骨髄吸引物又は組織生検試料等の、治療対象となる患者の身体より採取された）細胞は、本発明のヌクレオチド配列を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで処理した後、患者の体内に好適に（再）導入することができる。これらは全て、例えばCulver, K. W., "Gene Therapy", 1994, p. xii, Mary AnnLiebert, Inc., Publishers, New York, N.Y、Giordano,Nature F Medicine 2: （1996）, 534-539、Schaper, Circ. Res. 79（1996）, 911-919、Anderson, Science 256（1992）, 808-813、Verma,Nature 389（1994）, 239、Isner, Lancet 348（1996）, 370-374、Muhlhauser, Circ. Res. 77（1995）, 1077-1086、Onodera,Blood 91:（1998）, 30-36、Verma, Gene Ther. 5（1998）, 692-699、Nabel, Ann. N.Y. Acad. Sci.: 811（1997）, 289-292、Verzeletti,Hum. Gene Ther. 9（1998）, 2243-51、Wang, Nature Medicine 2（1996）, 714-716、国際公開第９４／２９４６９号、国際公開第９７／００９５７号、米国特許第５，５８０，８５９号、米国特許第５，５８９５４６６号又はSchaper,Current Opinion in Biotechnology 7（1996）, 635-640に記載の当業者に既知の遺伝子療法用ベクター、技法、及び送達システムを用いて行うことができる。例えばＳｃＦｖ断片（Afanasieva et al., Gene Ther., 10, 1850-1859（2003））及びダイアボディ（Blanco et al., J. Immunol.,171, 1070-1077（2003））のｉｎ ｓｉｔｕ発現は当該技術分野に記述されている。
細胞中でのアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドの発現のために、これらは、例えば国際公開第９４／０２６１０号、国際公開第９５／２２６１８号、米国特許第７００４９４０号、国際公開第０３／０１４９６０号、Cattaneo, A. & Biocca, S. （1997） Intracellular Antibodies: Development and Applications. Landes andSpringer-Verlag、及びKontermann, Methods 34,（2004）, 163-170）に記載の、いわゆる「細胞内抗体」として発現させることもできる。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及びポリペプチドを、例えばウサギ、ウシ、ヤギ又はヒツジの母乳等のトランスジェニック哺乳動物の母乳中（トランス遺伝子を哺乳動物に導入する一般的な技法については、例えば米国特許第６，７４１，９５７号、米国特許第６，３０４，４８９号、及び米国特許第６，８４９，９９２号を参照されたい）、植物、又は葉、花、果実、種、根、塊茎を含むがこれらに限定されない植物の一部中（例えばタバコ、トウモロコシ、大豆、又はアルファルファ）、又は、例えばカイコガの蛹中で産生することもできる。
さらに、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及びポリペプチドを、細胞を含まない発現系で発現及び／又は産生してもよく、このような系の好適な例は当業者にとって明らかであろう。幾つかの好ましいが非限定的な例としては、小麦麦芽系、ウサギ網状赤血球溶解物、又はZubayの方法による大腸菌を用いた系での発現が挙げられる。
上述のように、ナノボディ（登録商標）を使用する利点の１つは、それに基づくポリペプチドを、好適な細菌系における発現によって調製することができる点であり、及び好適な細菌発現系、ベクター、宿主細胞、調節要素等は、例えば上述した参考文献から当業者にとって明らかであろう。しかしながら、本発明は、最も広い意味では細菌系における発現に限定されないことに留意されたい。
好ましくは、本発明では、本発明のポリペプチドを医薬用途に適した形態で提供する細菌発現系等の（ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ）発現系を使用するが、このような発現系も当業者にとって明らかであろう。当業者にとって明らかであるように、医薬用途に適した本発明のポリペプチドは、ペプチド合成法を用いて調製することもできる。
工業規模の製造において、ナノボディ（登録商標）又はナノボディ（登録商標）を含有するタンパク質治療剤の（工業的）製造のために好ましい異種宿主としては、大規模の発現／産生／発酵、特に大規模の医薬用途での発現／産生／発酵に適した大腸菌、ピキア・パストリス、出芽酵母の株が挙げられる。このような株の好適な例は当業者にとって明らかであろう。このような株及び産生／発現系は、Biovitrum（Uppsala, Sweden）等の企業からも入手可能である。
代替的に、哺乳動物細胞株、特にチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、大規模の発現／産生／発酵、特に大規模の医薬用途での発現／産生／発酵のために用いることができる。このような発現／産生系も、上記企業の幾つかから入手可能である。
特定の発現系の選択は、或る特定の翻訳後修飾、より具体的にはグリコシル化の必要条件に一部依存している。グリコシル化が望ましいか又は必要とされるナノボディ（登録商標）を含有する組換えタンパク質の産生には、発現したタンパク質をグリコシル化する能力を有する哺乳動物の発現用宿主の使用が必要である。これに関連して、得られるグリコシル化パターン（すなわち、結合する残基の種類、数及び位置）が、発現に用いられる細胞又は細胞株に依存することは、当業者にとって明らかであろう。好ましくは、ヒト（すなわち、本質的にヒトのグリコシル化パターンを有するタンパク質を与える）細胞若しくは細胞株、又は本質的に及び／又は機能的にヒトのグリコシル化と同一であるか、又は少なくともヒトのグリコシル化を模倣したグリコシル化パターンを与えることができる別の哺乳動物の細胞株が用いられる。一般に、大腸菌等の原核生物の宿主はタンパク質をグリコシル化する能力を有しておらず、酵母等の下等真核細胞を使用すると、通常、ヒトのグリコシル化と異なるグリコシル化パターンがもたらされる。それにもかかわらず、上記宿主細胞及び発現系の全てを、得ようとする所望のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドに応じて、本発明に用いることができることを理解されたい。
したがって、本発明の非限定的な一実施形態によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドはグリコシル化されている。本発明の別の非限定的な実施形態によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドはグリコシル化されていない。
本発明の好ましいが非限定的な一実施形態によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、細菌細胞、具体的には大規模の医薬品製造に適した細菌細胞、例えば上記の株の細胞で産生する。
本発明の別の好ましいが非限定的な実施形態によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、酵母細胞、具体的には大規模の医薬品製造に適した酵母細胞、例えば上記の種の細胞で産生する。
本発明の更に別の好ましいが非限定的な実施形態によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、哺乳動物細胞で、具体的にはヒト細胞又はヒト細胞株の細胞で、更に具体的には大規模の医薬品製造に適したヒト細胞又はヒト細胞株、例えば上記の細胞株の細胞で産生する。
宿主細胞中での発現が、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及びポリペプチドの製造に用いられる場合、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及びポリペプチドは、細胞内（例えば細胞質中、ペリプラズム中、又は封入体中）で産生し、次いで宿主細胞から単離し、任意に更に精製してもよく、又は細胞外（例えば宿主細胞を培養する培地中）で産生し、次いで培地から単離し、任意に更に精製してもよい。真核宿主細胞を使用する場合、得られるアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及びタンパク質の更なる単離及び下流工程でのプロセシングが大幅に容易になるため、通常、細胞外で産生されることが好ましい。通常、上記で言及された大腸菌の株等の細菌細胞は、毒素及び血液毒等の数種のタンパク質を除き、タンパク質を細胞外に分泌せず、大腸菌において分泌物を産生することは、内膜を通してペリプラズム空間へタンパク質を移行させることを指す。ペリプラズムでの産生は、細胞質での産生に対して幾つかの利点がある。例えば分泌産物のＮ末端のアミノ酸配列は、特異的シグナルペプチダーゼによる分泌シグナル配列の切断後の天然遺伝子産物と同一であってもよい。また、ペリプラズム中では、細胞質中よりもプロテアーゼ活性がはるかに低いと思われる。更に、ペリプラズム中では、混入するタンパク質が少ないため、タンパク質の精製がより容易である。別の利点は、ペリプラズムが細胞質よりも酸化的な環境をもたらすため、正しい位置にジスルフィド結合が形成される可能性があるという点である。大腸菌中で過剰発現されたタンパク質は、封入体と呼ばれる不溶性の凝集物中に見られることが多い。これらの封入体は、細胞質中にも又はペリプラズム中にも存在させることができ、これらの封入体からの生物学的に活性のあるタンパク質の回収は、変性／リフォールディングプロセスを必要とする。治療用タンパク質を含む多くの組換えタンパク質は封入体から回収される。代替的には、当業者に明らかであるように、所望のタンパク質、特に本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを分泌するように遺伝的に修飾された細菌の組換え株を用いることができる。
したがって、本発明の非限定的な一実施形態によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、細胞内で産生され、宿主細胞から、特に細菌細胞又は細菌細胞中の封入体から単離したアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドである。本発明の非限定的な別の実施形態によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、細胞外で産生され、宿主細胞を培養する培地から単離されたアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドである。
これらの宿主細胞と共に用いる好ましいが非限定的な幾つかのプロモーターとしては、
大腸菌における発現のための、ｌａｃプロモーター（及びｌａｃＵＶ５プロモーター等のこれらの誘導体）、アラビノースプロモーター、λファージの左側（ＰＬ）及び右側（ＰＲ）プロモーター、ｔｒｐオペロンのプロモーター、ハイブリッドｌａｃ／ｔｒｐプロモーター（ｔａｃ及びｔｒｃ）、Ｔ７−プロモーター（より具体的にはＴ７−ファージ遺伝子１０のプロモーター）、及び他のＴ−ファージプロモーター、Ｔｎ１０テトラサイクリン耐性遺伝子のプロモーター、外来制御オペレーター配列の１つ又は複数のコピーを含む上記プロモーターの組換え変異体；
出芽酵母における発現のための、ＡＤＨ１（アルコール脱水素酵素１）、ＥＮＯ（エノラーゼ）、ＣＹＣ１（チトクロームｃ ｉｓｏ−１）、ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素）、ＰＧＫ１（ホスホグリセリン酸キナーゼ）、ＰＹＫ１（ピルビン酸キナーゼ）の構成的プロモーター；ＧＡＬ１、ＧＡＬ１０、ＧＡＬ７（ガラクトース代謝酵素）、ＡＤＨ２（アルコール脱水素酵素２）、ＰＨＯ５（酸ホスファターゼ）、ＣＵＰ１（銅メタロチオネイン）の制御的プロモーター、ＣａＭＶ（カリフラワーモザイクウイルス３５Ｓプロモーター）の外来プロモーター；
ピキア・パストリスにおける発現のための、ＡＯＸ１プロモーター（アルコール酸化酵素Ｉ）；
哺乳動物細胞における発現のための、ヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）前初期エンハンサー／プロモーター、プロモーターがＴｅｔリプレッサーによって制御可能なように２個のテトラサイクリンオペレーター配列を含有するヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）前初期プロモーター変異体、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター、ラウス肉腫ウイルスの長末端反復配列（ＲＳＶ ＬＴＲ）エンハンサー／プロモーター、ヒト、チンパンジー、マウス、又はラット由来の伸長因子１α（ｈＥＦ−１α）プロモーター、ＳＶ４０初期プロモーター、ＨＩＶ−１の長末端反復配列プロモーター、βアクチンプロモーターが挙げられる。
これらの宿主細胞と共に用いる好ましいが非限定的な幾つかのベクターとしては、
哺乳動物細胞における発現のためのベクター：ｐＭＡＭｎｅｏ（Clontech）、ｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）、ｐＭＣ１ｎｅｏ（Stratagene）、ｐＳＧ５（Stratagene）、ＥＢＯ−ｐＳＶ２−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ ３７５９３）、ｐＢＰＶ−１（８−２）（ＡＴＣＣ ３７１１０）、ｐｄＢＰＶ−ＭＭＴｎｅｏ（３４２−１２）（ＡＴＣＣ ３７２２４）、ｐＲＳＶｇｐｔ（ＡＴＣＣ ３７１９９）、ｐＲＳＶｎｅｏ（ＡＴＣＣ ３７１９８）、ｐＳＶ２−ｄｈｆｒ（ＡＴＣＣ ３７１４６）、ｐＵＣＴａｇ（ＡＴＣＣ ３７４６０）及び１ＺＤ３５（ＡＴＣＣ ３７５６５）、並びにアデノウイルスに基づくもの等のウイルスに基づく発現系；
細菌細胞における発現のためのベクター：ｐＥＴベクター（Novagen）及びｐＱＥベクター（Qiagen）；
酵母又は別の真菌細胞における発現のためのベクター：ｐＹＥＳ２（Invitrogen）及びピキア発現ベクター（Invitrogen）；
昆虫細胞における発現のためのベクター：ｐＢｌｕｅＢａｃＩＩ（Invitrogen）及び他のバキュロウイルスベクター；
植物又は植物細胞における発現のためのベクター：例えばカリフラワーモザイクウイルス又はタバコモザイクウイルス、アグロバクテリウムの好適な株に基づくベクター、又はＴｉ−プラスミドベースのベクターが挙げられる。
これらの宿主細胞と共に用いる好ましいが非限定的な幾つかの分泌配列としては、
大腸菌等の細菌細胞における使用のためのもの：ＰｅｌＢ、Ｂｌａ、ＯｍｐＡ、ＯｍｐＣ、ＯｍｐＦ、ＯｍｐＴ、ＳｔＩＩ、ＰｈｏＡ、ＰｈｏＥ、ＭａｌＥ、Ｌｐｐ、ＬａｍＢ等；ＴＡＴシグナルペプチド、ヘモリシンＣ−末端分泌シグナル；
酵母における使用のためのもの：α−接合因子プレプロ配列、ホスファターゼ（ｐｈｏ１）、インベルターゼ（Ｓｕｃ）等；
哺乳動物細胞における使用のためのもの：固有シグナル（標的タンパク質が真核細胞起源である場合）、マウスＩｇκ鎖Ｖ−Ｊ２−Ｃシグナルペプチド等が挙げられる。
本発明の宿主又は宿主細胞を形質転換するのに好適な技法は、当業者にとって明らかであり、対象となる宿主細胞／宿主生物及び使用する遺伝子構築物に依存することもある。同様に、上記ハンドブック及び特許出願を参照する。
形質転換後、本発明のヌクレオチド配列／遺伝子構築物によってうまく形質転換された宿主細胞又は宿主生物を検出及び選択する工程を実行することができる。この工程は、例えば本発明の遺伝子構築物に存在する選択可能なマーカーに基づいて選択する工程、又は、例えば特異的抗体を使用する本発明のアミノ酸配列の検出を含む工程であってもよい。
形質転換された宿主細胞（安定な細胞株の（of）形態をとることができる）又は宿主生物（安定な突然変異系又は株の形態をとることができる）は、本発明の更なる態様をなす。
好ましくは、これらの宿主細胞又は宿主生物は、（宿主生物の場合には、その少なくとも１つの細胞、部分、組織又は器官において）本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを発現し、又は（少なくとも）（例えば好適な条件下で）発現することができるようなものである。本発明はまた、本発明の宿主細胞又は宿主生物の更なる世代、後代及び／又は子孫を含んでおり、それらは、例えば細胞分裂又は有性若しくは無性生殖により得られるものであってよい。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドを発現させ／その発現を得るために、形質転換された宿主細胞又は形質転換された宿主生物は一般に、（所望の）本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが発現／産生されるような条件下で保持、維持及び／又は培養することができる。好適な条件は当業者にとって明らかであり、通常、使用する宿主細胞／宿主生物、及び（関連する）本発明のヌクレオチド配列の発現を制御する調節因子に依存する。この場合にも、本発明の遺伝子構築物に関する上記の段落に言及したハンドブック及び特許出願を参照する。
概して、好適な条件には、好適な培地の使用、好適な食餌及び／又は好適な栄養源の存在、好適な温度の使用、及び任意に好適な誘導因子又は化合物の存在（例えば本発明のヌクレオチド配列が誘導性プロモーターにより制御下にある場合）が含まれ、これらは全て当業者が選択することができる。この場合にも、このような条件下で、本発明のアミノ酸配列は、連続的、一時的、又は適切に誘導された場合にのみ発現することができる。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、（まず）未成熟型（上記）で産生され、次いで、使用する宿主細胞／宿主生物に応じて翻訳後修飾されてもよいことも、当業者にとって明らかであろう。また、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、この場合にも、使用する宿主細胞／宿主生物に応じてグリコシル化されてもよい。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドは、次いで、宿主細胞／宿主生物から、及び／又は上記宿主細胞若しくは宿主生物を培養した培地から、（分取）クロマトグラフィ法、及び／又は電気泳動法、分別沈殿法、アフィニティ法（例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドに融合した特定の切断可能なアミノ酸配列を用いる）、及び／又は分取免疫法（すなわち単離対象のアミノ酸配列に対する抗体を用いる）等の、それ自体が既知のタンパク質の単離技法及び／又は精製技法を用いて単離することができる。
本発明は更に、少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列（又はその好適な断片）、少なくとも１つの本発明のナノボディ（登録商標）、少なくとも１つの本発明のポリペプチド、少なくとも１つの本発明の化合物又は構築物、少なくとも１つの本発明の一価構築物、及び／又は少なくとも１つの本発明の核酸と、任意で組成物の使用用途に応じてそれ自体が既知のこのような組成物の１つ又は複数の更なる構成要素とを含有するか、又はこれを含む生成物又は組成物に関する。このような生成物又は組成物は例えば、（本明細書に記載のような）薬学的組成物、（これも本明細書に記載のような）獣医学的組成物若しくは生成物、又は診断用の組成物であり得る。このような生成物又は組成物の幾つかの好ましいが、非限定的な例は本明細書の更なる記載から明らかになるであろう。
概して、医薬用途のために、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及びポリペプチドは、少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤及び／又はアジュバントと、任意で１つ又は複数の更なる薬理学的に活性のあるポリペプチド及び／又は化合物とを含む薬学的調製物又は薬学的組成物として製剤化することができる。非限定的な例により、このような製剤は、経口投与のため、非経口投与（静脈内、筋内若しくは皮下注射、又は静脈内点滴等による）のため、局所投与のため、吸入、経皮パッチ、インプラント、坐剤等による投与のために適した形態を取ることができる。このような好適な投与形態は、投与の方法、及びその調製物で用いるための方法及び担体に応じて、固体、半固体又は液体であってよく、当業者にとって明らかであり、本明細書で更に説明する。
したがって、更なる態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列、少なくとも１つの本発明のナノボディ（登録商標）、少なくとも１つの本発明の化合物若しくは構築物、又は少なくとも１つの本発明のポリペプチドと、少なくとも１つの好適な（すなわち医薬用途に好適な）担体、希釈剤又は賦形剤と、任意で１つ又は複数の更なる活性物質とを含有する薬学的組成物に関する。
概して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドは、それ自体が既知の任意の好適な方法により製剤化及び投与することができ、これらについては、例えば上記で引用した一般的な背景技術（特に、国際公開第０４／０４１８６２号、国際公開第０４／０４１８６３号、国際公開第０４／０４１８６５号、国際公開第０４／０４１８６７号及び国際公開第０８／０２００７９号）、及びRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., MackPublishing Company, USA （1990）、Remington,the Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams andWilkins （2005）等の文献の標準的なハンドブック、又はTherapeuticAntibodies（S. Dubel, Ed.）,Wiley, Weinhelm, 2007のハンドブック（例えば２５２頁〜２５５頁を参照されたい）を参照する。
例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドは、従来の抗体及び抗体断片（ＳｃＦｖ及びダイアボディを含む）及び他の薬学的に活性のあるタンパク質のための、それ自体が既知の任意の方法で製剤化及び投与することができる。このような製剤及びそれを調製する方法は当業者にとって明らかであり、例えば非経口（例えば静脈内、腹腔内、皮下、筋内、管腔内、動脈内又は髄腔内）投与又は局所（すなわち経皮又は皮内）投与に好適な調製物が挙げられる。
非経口投与のための調製物は、例えば点滴又は注射に好適な滅菌液剤、懸濁剤、分散剤又は乳化剤であってもよい。このような調製物に好適な担体又は希釈剤としては、例えばこれらに限定するものではないが、国際公開第０８／０２００７９号の１４３頁に言及されるものが挙げられる。通常、水溶液又は懸濁液が好ましい。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドは、遺伝子療法の送達方法を使用して投与することもできる。例えば米国特許第５，３９９，３４６号（その全体が参照により援用される）を参照されたい。遺伝子療法の送達方法を使用して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドをコードする遺伝子によりトランスフェクトされた初代細胞を、特定の器官、組織、移植片、腫瘍又は細胞を標的とするための組織特異的プロモーターにより更にトランスフェクトすることができ、細胞内に局在化した発現のためのシグナル及び安定化配列により更にトランスフェクトすることもできる。
このように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドは、不活性希釈剤又は吸収可能な食用の担体等の薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口的に全身投与することができる。それらを、ハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤として打錠してもよく、又は患者の食事中の食品に直接組み込んでもよい。経口治療用の投与のために、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドを１つ又は複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で使用することができる。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物又はポリペプチドを含有しているものとする。組成物及び調製物中のそれらの割合は、当然ながら変えることができ、便宜上所定の単位投薬形態の重量の約２％〜約６０％であり得る。このような治療上有用な組成物中の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物又はポリペプチドの量は、有効な用量レベルが得られるような量である。
また、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等は、結着剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、又は香料、例えば国際公開第０８／０２００７９号の１４３頁〜１４４頁に言及されるものを含有していてもよい。単位投薬形態がカプセルである場合、上記のような種類の物質以外に、植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有していてもよい。種々の他の物質が、コーティングとして、又は固体の単位投薬形態の物理的形態を他の方法により変化させるために存在していてもよい。例えば錠剤、丸剤又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック又は砂糖等でコーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシルは、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチド、甘味料としてのスクロース又はフルクトース、保存料としてのメチルパラベン又はプロピルパラベン、色素、及びチェリー又はオレンジ香料等の香料を含有していてもよい。当然ながら、任意の単位投薬形態の調製に使用される全ての物質は、薬学的に許容され、使用する量において実質的に無毒でなければならない。更に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドは、徐放調製物及びデバイス中に組み込まれていてもよい。
経口投与のための調製物及び製剤にはまた、本発明の構築物が胃内環境に耐性を有しかつ腸内に入ることを可能にする腸溶コーティングが付与されていてもよい。より包括的には、経口投与のための調製物及び製剤は、消化管のいずれかの所望部分に送達するのに好適に製剤化され得る。また、好適な坐剤を消化管への送達に使用してもよい。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドはまた、国際公開第０８／０２００７９号の１４４頁及び１４５頁に更に記載のように、点滴又は注射によって静脈内投与又は腹腔内投与してもよい。
局所投与のためには、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドは純粋な形態で、すなわち液体の場合に適用することができる。しかし、一般に、それらは、更に国際公開第０８／０２００７９号の１４５頁に更に記載のように、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体と共に、組成物又は製剤として皮膚に投与されることが望ましい。
概して、ローション等の液体組成物中の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドの濃度は、約０．１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは、約０．５ｗｔ％〜１０ｗｔ％である。ゲル又は粉末等の半固形又は固形組成物中の濃度は、約０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％〜２．５ｗｔ％である。
好ましい態様において、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれを含む組成物を肺組織（pulmonary tissue）に投与する。本発明との関連では、「肺組織」は、本発明の目的では肺組織（lung tissue）又は肺と同じようなものである。肺は２つの異なる領域、気道領域及び呼吸領域を含み、その中に気道及び血管コンパートメントがある（例えば、Karoline Bechtold-Peters and Henrik Luessenにより編集された"Pulmonary Drug Delivery", 2007, ISBN 978-3-87193-322-6pages 16-28を参照されたい）。
肺送達のために、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドは純粋形態で、すなわち液体又は乾燥粉末である場合に適用することができる。しかしながら、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドと、肺送達に好適な担体とを含む組成物又は配合物として肺組織にこれらを送達することが好ましい。したがって本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドと、肺送達に好適な担体とを含む薬学的組成物にも関する。肺送達に好適な担体は当該技術分野で既知である。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドは、肺送達に有利な粒径及び粒子分布を有する純粋な薬物のマイクロ粒子又はナノ粒子としても投与してもよい。
したがって本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドの肺送達に好適であり、かつこれを含む組成物の使用に好適である薬学的デバイスにも関する。このデバイスは、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含む液体（例えば固体微粒子の懸濁液又は液滴）用の吸入器であり得る。好ましくは、このデバイスは、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含むエアロゾルである。このデバイスは、乾燥粉末形態で本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含む乾燥粉末吸入器であってもよい。
好ましい方法では、肺組織への投与は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれを含む組成物をエアロゾルクラウド（aerosol cloud）で吸入することにより行う。本発明によれば、エアロゾルクラウドの吸入は、吸入デバイスにより行うことができる。このデバイスは、哺乳動物の吸入サイクルの適切な時点で、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチド（及び／又はこれを含む組成物）を含む配合物から、正しい用量の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含有する、所望の粒径（粒子分布）のエアロゾルクラウドを発生させるものとする（"Pulmonary drug delivery", Bechtold-Peters and Luessen,eds., ISBN 978-3-87193-322-6 page 125）。
本発明との関連では、「エアロゾル」はガス状の固体微粒子又は液滴（又はこれらの組合せ）の懸濁液を示し、ここでは本発明の目的のために、粒子及び／又は液滴は本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含む。
このデバイスは、哺乳動物の吸入サイクルの適切な時点で、配合物から、正しい用量の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含有する、所望の粒径（粒子分布）のエアロゾルクラウドを発生させるものとする。以下の４つの要件（配合物、粒径、時間及び用量）を考慮するべきである（"Pulmonary Drug Delivery", Bechtold-Peters and Luessen,eds.,（同上）、pages 125 and 126）：
デバイスに使用される配合物は、ネブライザーに使用される水溶液又は懸濁液から、定量吸入器に使用される高圧ガス（propellant）ベースの溶液若しくは懸濁液、又は更に乾燥粉末吸入器のために特別に設計された粉末混合物と様々であり得る。これらの様々な配合物全てがエアロゾル発生のために異なる原理を要求しており、このことがデバイス及び配合物の相互依存性を強調する。
エアロゾル粒子の沈着部位がそれらの（空気力学的な）大きさ及び速度に応じて様々であるので、エアロゾルクラウドの所望の粒径は肺における所望の沈着部位に応じて変動し、このことは投与の治療目的に関係する。
エアロゾルクラウドは、哺乳動物で生じる吸入サイクル中の異なる時点で放出されるように調整することができるので、本発明の作用因子（肺の周辺部に沈着させる）については、吸入サイクルの開始時にエアロゾルを放出するのが好ましい。
用量は、大幅に異なってもよく、例えばヒトでは数マイクログラムから数百マイクログラム又は更には数ミリグラムまで、例えば最大約１０ミリグラム〜１００ミリグラムと様々であり得る。
様々な吸入システムが、例えば概説（"PulmonaryDrug Delivery", Bechtold-Peters and Luessen, eds.,（同上））の１２９頁〜１４８頁に記載されており、これにはネブライザー、定量吸入器、定量液体吸入器及び乾燥粉末吸入器が含まれるが、これらに限定されない。吸入操作（manoeuvres）の制御に最適化した個別の呼吸パターンを考慮したデバイスも使用してもよい（"Pulmonary Drug Delivery", Bechtold-Peters and Luessen,eds.,（同上）の１５７頁でのＡＫＩＴＡ（登録商標）技術を参照されたい）。
しかしながら、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドの肺送達にこのデバイスが重要であることに加えて、適切な配合物が効果的な送達を達成するのに不可欠である。原則として、これは以下のアプローチの１つを使用することにより達成することができる：
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含む水溶液又は懸濁液（例えば点鼻薬）の鼻腔への投与；
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドを含む水溶液又は懸濁液の噴霧化；
液化高圧ガスによる微粒化；及び
乾燥粉末の分散。
したがって本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドの配合物を、選択された吸入デバイスに適合及び調整させる必要がある。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物、及び／又はポリペプチドに加えて、適切な配合物、すなわち賦形剤は、例えば"Pulmonary Drug Delivery", Bechtold-Peters and Luessen,eds.,（同上）の第ＩＶ章に記載されている。これに関しては、２０１０年２月１２日付けでAblynx N.V.により出願された"Methods and compositions for the preparation of aerosols"と題された米国仮特許出願第６１／３０３，４４７号も参照する。
治療における使用に必要な本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドの量は、選択される特定のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物又はポリペプチドだけでなく、投与経路、治療する症状の性質、並びに患者の年齢及び状態によっても変動し、最終的には担当する医師又は臨床医の判断に委ねられる。また、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物、構築物及びポリペプチドの用量は、標的となる宿主細胞、腫瘍、組織、移植片又は器官によっても変動する。
望ましい用量は便宜上、単回用量で、又は例えば、１日２回、３回、４回以上の部分用量（sub-doses）として、適切な間隔で投与される分割用量で示され得る。部分用量自体を、例えば、吸入器からの複数回の吸入又は複数滴の点眼投与等の、個別で、大まかな間隔の数多くの投与に更に分割してもよい。
投与計画には、長期間の毎日の処理が含まれ得る。「長期間」とは、少なくとも２週間、好ましくは数週間、数ヶ月、又は数年の期間を意味する。この用量範囲における必要な変更は、本明細書中で教示されるルーチン実験のみを使用して当業者によって決定され得る。Remington's Pharmaceutical Sciences （Martin,E. W., ed. 4）, Mack Publishing Co., Easton, PAを参照されたい。投与量は、何らかの合併症が発症した場合には、個々の医師が調整することもできる。
本発明は更に、本明細書に記載のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物、核酸、宿主細胞、生成物及び組成物の適用及び使用に、並びにｈＲＳＶにより引き起こされる気道感染症を予防及び／又は治療する方法に関する。幾つかの好ましいが非限定的な適用及び使用が本明細書中の更なる記載から明らかになるであろう。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物は一般的に、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと、標的となる宿主細胞及び／又はその膜との相互作用を遮断するのに、ｈＲＳＶ（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ突然変異体）を中和するのに、（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ突然変異体の）ｈＲＳＶ感染性を調節、阻害及び／又は予防するのに、（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ突然変異体と）標的となる宿主細胞（の細胞膜）との融合を調節、阻害及び／又は予防するのに、及び／又は（様々なｈＲＳＶ株及び／又はエスケープ突然変異体の）標的となる宿主細胞におけるｈＲＳＶ侵入を調節、阻害及び／又は予防するのに使用することができる。
一態様では、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物は、例えば本明細書で記載のアッセイのうちの１つを用いて、それ自体が既知の任意の好適な方法で測定される、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが存在しない以外は同じ条件下でのｈＲＳＶのタンパク質Ｆと標的となる宿主細胞及び／又はその膜との相互作用と比較して、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと標的となる宿主細胞及び／又はその膜との相互作用を少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％又は少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上遮断することができる。
別の態様では、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物は、例えば本明細書で記載のアッセイのうちの１つを用いて、それ自体が既知の任意の好適な方法で測定される、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが存在しない以外は同じ条件下でのｈＲＳＶの中和と比較して、ｈＲＳＶ感染性を少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％又は少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上中和する。
本発明との関連では、「調節すること（"modulating"or "to modulate"）」は一般的に、好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して測定されるような、ウイルス感染性、融合及び／又はウイルス侵入を低減、予防又は阻害する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆにより媒介される生物学的経路を低減、予防又は阻害することのいずれかを意味する。特に「調節すること」は、（本明細書で言及されるもののような）好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ、又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて測定されるような、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが存在しない以外は同じ条件下での同じアッセイにおける、正常な（すなわち天然の）ウイルス感染性、融合及び／又はウイルス侵入、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆにより媒介される正常な（すなわち天然の）生物学的経路と比較して、少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％若しくは少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上ウイルス感染性、融合及び／又はウイルス侵入を低減、予防又は阻害する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆにより媒介される生物学的経路を低減、予防又は阻害することのいずれかを意味し得る。
一態様では、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物は、例えば本明細書で記載のアッセイのうちの１つを用いて、それ自体が既知の任意の好適な方法で測定される、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが存在しない以外は同じ条件下での感染性と比較して、少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％若しくは少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上ｈＲＳＶ感染性を調節、阻害及び／又は予防することができる。
本明細書で使用される「ウイルス侵入」という用語は、標的宿主細胞とのビリオン結合及び／又は標的宿主細胞とのウイルス融合を達成するのに必要とされる任意のウイルス媒介性の生物学的経路を包含する。ウイルス侵入（標的宿主細胞とのビリオン結合及び／又は標的宿主細胞とのウイルス融合を達成するのに必要とされる任意のウイルス媒介性の生物学的経路であり得る）が、（本明細書で言及されるもののような）好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して測定されるように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び／又は化合物の特異的結合により調節及び／又は低減及び／又は防止及び／又は阻害することができることが本発明に包含される。特に、（本明細書で言及されるもののような）好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して測定されるように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び／又は化合物とｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの特異的結合により、ウイルス侵入（ｈＲＳＶのタンパク質Ｆにより媒介することができる）を、（本明細書に規定のような）正常な（すなわち天然の）ウイルス侵入（本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び／又は化合物が存在しない以外は同じ条件下での同じアッセイにおいてｈＲＳＶのタンパク質Ｆにより媒介することができる）と比較して、少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％又は少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上調節、低減、防止又は阻害することができる。したがって（本明細書で言及されるもののような）好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して測定されるように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び／又は化合物とｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの特異的な結合により、ウイルス付着及び／又はウイルス融合を調節及び／又は低減及び／又は防止及び／又は阻害することができることも包含される。特に、（本明細書で言及されるもののような）好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞アッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して測定されるように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び／又は化合物とｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの特異的な結合により、ウイルス付着及び／又はウイルス融合（ｈＲＳＶのタンパク質Ｆにより媒介することができる）を、正常な（すなわち天然の）ウイルス付着及び／ウイルス融合（本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド及び／又は化合物が存在しない以外は同じ条件下での同じアッセイにおいてｈＲＳＶのタンパク質Ｆにより媒介することができる）と比較して、少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％又は少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上調節、低減、防止又は阻害することができる。
これに関して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物は、例えば本明細書で記載のアッセイのうちの１つを用いて、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが存在しない以外は同じ条件下での標的となる宿主細胞への侵入と比較して、少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％若しくは少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上標的となる宿主細胞へのｈＲＳＶ侵入を調節、阻害及び／又は予防することができる。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物は、例えば本明細書で記載のアッセイのうちの１つを用いて、それ自体が既知の任意の好適な方法で測定される、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）又はポリペプチドが存在しない以外は同じ条件下でのｈＲＳＶと標的となる宿主細胞（の細胞膜）との融合と比較して、少なくとも１％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％若しくは少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は９０％以上ｈＲＳＶと標的となる宿主細胞（の細胞膜）との融合を調節、阻害及び／又は予防することができる。
本発明の多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、一価のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）と比較してｈＲＳＶの種々の遺伝子型、亜型、ウイルスエスケープ突然変異体及び／又は株に対する親和性の改善及び／又は交差反応性の改善を示した。一態様では、本発明の多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、種々のＲＳＶ株（例えばＬｏｎｇ、Ａ−２及び／又はＢ−１）に結合することができる。更に別の態様では、本発明の多価（例えば二価又は三価）ポリペプチドは、（例えばLopez et al. 1998, J. Virol. 72: 6922-6928に記載のような）ｈＲＳＶの種々のエスケープ変異体及び／又は抗原部位ＩＩ、抗原部位ＩＶ〜ＶＩ又は両方の抗原部位の組合せに特異的なエスケープ突然変異体に結合することができる。
したがって本発明は、種々のｈＲＳＶ株の結合及び／又は中和のための本発明の多価（例えば三価、二価）ポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物の使用にも関する。好ましい態様では、二価のヒト化及び／又は配列最適化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を２つ含む二価ポリペプチド等）が使用される。別の好ましい態様では、三価のヒト化及び／又は配列最適化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を３つ含む三価ポリペプチド等）が使用される。別の好ましい態様では、配列番号７７〜配列番号７９、配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１５８〜配列番号１６５のうちの１つが使用される。
本発明は、ｈＲＳＶの１つ又は複数のエスケープ突然変異体の結合及び／中和のための本発明の多価（例えば三価、二価）ポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物の使用にも関する。好ましい態様では、二価のヒト化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を２つ含む二価ポリペプチド等）が使用される。別の好ましい態様では、三価のヒト化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を３つ含む三価ポリペプチド等）が使用される。別の好ましい態様では、配列番号７７〜配列番号７９、配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１５８〜配列番号１６５のうちの１つが使用される。
本発明は、少なくとも１つのウイルス疾患を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物又は構築物、及び／又はこれらを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法にも関する。
したがって、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物及び組成物をｈＲＳＶ感染に関連する疾患及び障害の予防及び／又は治療に使用することができる。ｈＲＳＶ感染に関連するこのような疾患及び障害の例は、本明細書の開示に基づき当業者にとって明らかであり、これには例えば以下の疾患及び障害が挙げられる：呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び／又は喘息。
したがって本発明は、ｈＲＳＶにより引き起こされる、呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び／又は喘息を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物若しくは構築物、又は本発明の一価構築物、又は本発明の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法にも関する。
本発明は、呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び／又は喘息の予防及び／又は治療のための、及び／又は１つ又は複数の本明細書に記載の方法における使用のための薬学的組成物の調製における本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物若しくは構築物、又は本発明の一価構築物の使用にも関する。
本発明は、呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び／又は喘息の予防及び／又は治療のための本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物若しくは構築物、又は本発明の一価構築物にも関する。
本発明との関連では、「予防及び／又は治療」という用語は、疾患を予防及び／又は治療することを含むだけでなく、概して、疾患の発症を予防すること、疾患の進行を遅延又は退行させること、疾患に関連する１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延させること、疾患に関連する１つ又は複数の症状を低減及び／又は軽減すること、疾患及び／又はこれに関連するあらゆる症状の重症度及び／又は期間を低減させること、及び／又は疾患及び／又はこれに関連するあらゆる症状の重症度の更なる増大を予防すること、疾患によって生じるあらゆる生理学的損傷を予防、低減又は退行させること、及び概して治療対象の患者に有益なあらゆる薬理作用も含む。
治療対象の被験体とは、任意の温血動物であり得るが、具体的には哺乳動物、より具体的にはヒトである。当業者にとって明らかであるように、治療対象の被験体は、特に本明細書で言及される疾患及び障害を患っているか又はこれらの危険性のあるヒトであり得る。
より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明の多価（例えば三価又は二価）ポリペプチド又は化合物、及び／又はこれを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明の二価の化合物又はポリペプチドを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の二価のヒト化及び／又は配列最適化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば、配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を２つ含む二価ポリペプチド等）を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明の三価の化合物又はポリペプチドを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の三価のヒト化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば、配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を３つ含む三価ポリペプチド等）を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の配列番号７７〜配列番号７９、配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１５８〜配列番号１６５のうちの１つを、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関し得る。
より具体的には、本発明は、ｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関し得る。
別の態様では、本発明は、免疫療法、特に受動免疫療法に関する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物又は構築物、及び／又はこれらを含む薬学的組成物を、本明細書で言及される疾患及び障害を患っているか又はこれらの危険性のある被験体に、投与することを含む、方法に関する。
上記の方法において、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物は、使用される特定の薬学的配合物又は薬学的組成物に応じて任意の好適な方法で投与することができる。したがって、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）及び／又はポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物は、例えば、この場合にも使用される特定の薬学的配合物又は薬学的組成物に応じて経口的、腹腔内（例えば、静脈内、皮下、筋内、又は消化管を回避した投与の任意の他の経路を介して）、鼻腔内、経皮、局所的に、坐薬を用いて、吸入によって投与することができる。臨床医は、予防又は治療対象の疾患又は障害、及び臨床医に既知の他の因子に応じて、好適な投与経路、及びこのような投与に使用される好適な薬学的配合物又は薬学的組成物を選択することができるであろう。
したがって概して、本発明によるアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及びポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物を任意の好適な方法で投与することができ、例えばこれらに限定されないが、本発明によるアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及びポリペプチド、並びにこれらを含む組成物は、鼻内に、及び／又は吸引により、及び／又は肺送達の任意の他の好適な形態により投与することができる。本発明のナノボディ（登録商標）、アミノ酸配列、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドの肺送達及び／又は鼻内送達及び／又は吸引による送達のための方法が当業者にとって既知であり、例えばBinghe Wang, Teruna Siahaan and Richard Solteroによるハンドブック"Drug Delivery: Principles and Applications" （2005）（Eds. Wiley Interscience （John Wiley & Sons））に、"Intranasaldelivery of polypeptides and proteins"と題されたAblynxN.V.の国際出願の国際公開第０８／０４９８９７号に、Rosenfeld G.C.,Loose-Mitchell D.S.による"Pharmacology PreTestTMSelf-Assessment and Review"（11thEdition）に、及びLippincott Williams & Wilkins, New York、Shlafer M. McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York、Yang K.Y., Graff L.R., Caughey A.B. Blueprints Pharmacology, BlackwellPublishingによる"Pharmacology"（3rdEdition）に記載されている。
したがって、本発明は、効果的な量の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物を投与する方法であって、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物を肺組織に投与する工程を含む、方法にも関する。このような方法では、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物を、肺送達に関して当該技術分野で既知の任意の方法により、例えば吸入器又は鼻内送達デバイス又はエアロゾルの使用により投与することができる。
本発明の好ましい態様において、アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドが肺組織に存在するウイルスと結合する、及び／又はウイルスを中和する。好ましくは、肺送達に関するこのような方法において、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、７０％、更により好ましくは少なくとも８０％又はそれ以上の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドが少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４８時間、より好ましくは少なくとも７２時間、肺組織で安定である。
驚くべきことに、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドが肺組織において長期安定性を有することが見出された。例えば、ｈＲＳＶに指向性を有するナノボディ（登録商標）が少なくとも４８時間、肺において機能性を保つことが見出されている（"Amino acid sequences directed against envelope proteins of a virusand polypeptides comprising the same for the treatment of viral diseases"と題された２００９年６月５日付けでAblynx N.Vにより出願された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９７５号を参照されたい）。このため、１日１回、２日で１回、３日で１回、４日で１回、５日で１回、６日で１回、又は１週間で１回等の治療間隔を有する本発明の実施形態は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドの推定される長期安定性をとることが可能であると思われる。
したがって、本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドを、不活性化することなく、被験体の肺組織に送達する方法であって、上記の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドを上記被験体に肺投与する工程を含む、方法に関する。
本発明は、ｈＲＳＶ感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、本発明の化合物又は構築物、及び／又はこれらを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法にも関する。
より具体的には本発明は、呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び／又は喘息を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（登録商標）、本発明のポリペプチド、又は本発明の化合物又は構築物、及び／又はこれらを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関する。
より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明の多価（例えば三価、二価）ポリペプチド又は化合物、及び／又はこれらを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明の二価の化合物又はポリペプチドを、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の二価のヒト化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば、配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を２つ含む二価ポリペプチド等）を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の本発明の三価の化合物又はポリペプチドを、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の三価のヒト化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）（例えば、配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７から選択されるナノボディ（登録商標）を３つ含む三価ポリペプチド等）を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関し得る。より具体的には、本発明はｈＲＳＶによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の配列番号７７〜配列番号７９、配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１５８〜配列番号１６５のうちの１つを、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法に関し得る。
また例えばこれらに限定されないが、本発明によるアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及びポリペプチド、並びにこれらを含む組成物を、筋肉内に、及び／又は任意の好適な脳への送達形態、例えば上記のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、化合物又は構築物、及びこれらを含む組成物を血液脳関門を横断して輸送させる任意の好適な送達形態で投与することができる。本発明のナノボディ（登録商標）、アミノ酸配列、及び／又はポリペプチドの筋肉内送達及び／又は任意の好適な脳への送達形態に関するこのような方法が当業者にとって既知であり、例えばBinghe Wang, Teruna Siahaan and Richard Solteroによるハンドブック"Drug Delivery: Principles and Applications" （2005）（Eds. Wiley Interscience （John Wiley & Sons））に、Rosenfeld G.C.,Loose-Mitchell D.S.による"Pharmacology PreTestTMSelf-Assessment and Review"（11thEdition）に、及びLippincott Williams & Wilkins, New York、Shlafer M. McGraw-Hill Medical Publishing Division, New York、Yang K.Y., Graff L.R., Caughey A.B. Blueprints Pharmacology,Blackwell Publishingによる"Pharmacology"（3rdEdition）に記載されている。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物は、予防又は治療対象の疾患又は障害の予防及び／又は治療に好適な治療計画に従って投与される。臨床医は一般的に、予防又は治療対象の疾患又は障害、治療対象の疾患の重症度及び／又はその症状の重症度、使用される本発明の特定のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくは構築物、又はポリペプチド、特定の投与経路、及び使用される薬学的配合物又は薬学的組成物、患者の年齢、性別、体重、食事、全身状態等の因子、並びに臨床医に既知の同様の因子に応じて、好適な治療計画を決定することができるであろう。
概して、治療計画には、１つ又は複数の薬学的に有効な量又は用量の１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチド、又はこれらを含む１つ又は複数の組成物の投与が含まれるであろう。具体的な投与量（複数可）又は投与用量はこの場合でも上記の因子に基づき臨床医によって決定することができる。
概して、本明細書で言及された疾患及び障害の予防及び／又は治療に関して、また治療対象の特定の疾患又は障害、使用される本発明の特定のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及びポリペプチドの効力、特定の投与経路、及び使用される特定の薬学的配合物又は薬学的組成物に応じて、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及びポリペプチドは概して、１グラム／ｋｇ（体重）／日〜１ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、好ましくは、０．１グラム／ｋｇ（体重）／日〜１０ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、最も好ましくは０．０１グラム／ｋｇ（体重）／日〜１００ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、例えば約０．１ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、０．５ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、１ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、２ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、５ミリグラム／ｋｇ（体重）／日、又は１０ミリグラム／ｋｇ（体重）／日の量で、連続して（例えば、点滴によって）、日々の単回用量として、又は１日の中の複数回の分割用量として投与されるであろう。半減期を延長させる部分を含有する本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及びポリペプチドを１ヶ月に１回又は２回、１ミリグラム／ｋｇ（体重）〜１００ミリグラム／ｋｇ（体重）、好ましくは１ミリグラム／ｋｇ（体重）〜５０ミリグラム／ｋｇ（体重）、例えば約１０ミリグラム／ｋｇ（体重）、１５ミリグラム／ｋｇ（体重）、２０ミリグラム／ｋｇ（体重）、又は３０ミリグラム／ｋｇ（体重）の量で投与することができる。臨床医は概して、本明細書に言及される因子に応じて好適な１日量を決定することができるであろう。特定の場合には、例えば、上記の因子及び臨床医の専門的判断に基づきこれらの量から外れるように臨床医が選択することもあることが明らかであろう。概して、親和性／結合活性、有効性、体内分布、半減期及び当業者に既知の同様の因子の差異は考慮するものの、本質的に同様の経路を介して投与される、同様の標的に対する比較可能な従来の抗体又は抗体断片に関して通常投与される量から、投与量に関する指針を幾らか得ることができる。
アミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチド、及び／又はこれらを含む組成物を肺組織に投与する場合、治療計画は、１日１回又は２回、好ましくは１日１回、又は２日、３日、４日、５日、６日若しくは７日毎に１回であり得る。
通常上記の方法では、単一の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくは構築物、又はポリペプチドを使用するであろう。しかしながら、２つ以上の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及び／又はポリペプチドを組み合わせて使用することも本発明の範囲内である。
本発明のナノボディ（登録商標）、アミノ酸配列、化合物又は構築物、及びポリペプチドは、１つ又は複数の更なる薬学的に活性のある化合物又は成分と組み合わせて、すなわち相乗効果をもたらすことも又はもたらさないこともある複合治療計画として使用することもできる。この場合でも、臨床医は、上記の因子及び臨床医の専門的判断に基づき、このような更なる化合物又は成分、並びに好適な複合治療計画を選択することができるであろう。
特に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物又は構築物、及びポリペプチドは、本明細書中に記載の疾患及び障害の予防及び／又は治療に用いられるか又は用いることができる他の薬学的に活性のある化合物又は成分と組み合わせて使用することができ、その結果、相乗効果が得られることも又は得られないこともある。このような化合物及び成分、並びにこれらを投与するための経路、方法及び薬学的配合物又は薬学的組成物の例は臨床医にとって明らかであろう。
２つ以上の物質又は成分を複合治療計画の一環として使用する場合、これらは、同様の投与経路を介して又は異なる投与経路を介して、本質的に同じ時間で又は異なる時間で（例えば、本質的に同時に、連続して、又は交互の計画に従って）投与することができる。物質又は成分を、同じ投与経路を介して同時に投与しようとする場合、当業者にとって明らかであるように、異なる薬学的配合物又は薬学的組成物、又は併せた薬学的配合物若しくは薬学的組成物の一部として投与してもよい。
また、２つ以上の活性のある物質又は成分を複合治療計画の一環として使用しようとする場合、化合物又は成分を単独で使用する場合に用いられるものと同様の量で、また同じ計画に従って、物質又は成分の各々を投与してもよく、このような併用によって、相乗効果がもたらされることも又はもたらされないこともある。しかしながら、２つ以上の活性のある物質又は成分の併用によって相乗効果がもたらされる場合には、所望の治療作用を達成しつつも、投与される物質又は成分の１つ、複数又は全ての量を低減させることも可能性であり得る。これは、例えば、所望の薬学的効果又は治療効果を依然として得ると共に、一般的な量で使用される場合の１つ又は複数の物質又は成分の使用に関連するあらゆる望ましくない副作用を回避、制限又は低減するのに有用であり得る。
本発明に従って使用される治療計画の有効性は、臨床医にとって明らかであるように、関与する疾患又は障害についてそれ自体が既知の任意の方法で決定及び／又は追及され得る。臨床医はまた、必要に応じて及びケースバイケースで、特定の治療計画を変更又は修正し、それにより、所望の治療効果を達成し、望ましくない副作用を回避、制限又は低減し、及び／又は一方で所望の治療効果を達成することと、他方で望ましくない副作用を回避、制限又は低減することとの適切な均衡を達成することができる。
概して、所望の治療効果が達成されるまで、及び／又は所望の治療効果を維持する必要がある以上、治療計画は続けられる。この場合も、これは臨床医が決定することができるものである。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つのウイルス疾患を予防及び／又は治療するため；及び／又は本明細書に言及される１つ又は複数の治療方法に使用するための薬学的組成物の調製における本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくは構築物、又はポリペプチドの使用に関する。
治療対象の被験体とは、任意の温血動物であり得るが、具体的には哺乳動物、より具体的にはヒトである。当業者にとって明らかであるように、治療対象の被験体は、特に本明細書に言及される疾患及び障害を患っているか又はこれらの危険性のあるヒトである。
本発明はまた、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくは構築物、又はポリペプチドを患者に投与することによって予防及び／又は治療することができる少なくとも１つの疾患又は障害を予防及び／又は治療するための薬学的組成物の調製における本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくは構築物、又はポリペプチドの使用に関する。
より具体的には、本発明は、ウイルス疾患を予防及び／又は治療するための、並びに特に本明細書中に列挙した１つ又は複数の疾患及び障害を予防及び治療するための薬学的組成物の調製における本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくは構築物、又はポリペプチドの使用に関する。
また、このような薬学的組成物でも、１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、化合物若しくは構築物、又はポリペプチドを、本明細書に言及したもの等の１つ又は複数の他の活性のある成分と好適に組み合わせてもよい。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（登録商標）、ポリペプチド、核酸、遺伝子構築物、並びに宿主及び宿主細胞の更なる使用は、本明細書中の開示に基づき当業者にとって明らかであろう。例えば、限定するものではないが、本発明のアミノ酸配列は、好適な担体又は固体支持体と連結することができ、それにより組成物及び組成物を含む調製物からウイルスのエンベロープタンパク質を精製するそれ自体が既知の方法で使用することができる（than）培地がもたらされる。好適な検出可能な標識を含む本発明のアミノ酸配列の誘導体はまた、組成物若しくは調製物中のウイルスのエンベロープタンパク質の存在を（定性的に又は定量的に）測定するマーカーとして、又は（例えば、好適な細胞選別技法と組み合わせて）細胞若しくは組織の表面上のウイルスのエンベロープタンパク質の存在を選択的に検出するマーカーとして使用することができる。
これより本発明は、以下の非限定的な好ましい態様、実施例及び図面により更に説明される。
本願全体で引用された全ての引例（参考文献、交付済み特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容全体が参照により特に上記で言及された教示に関して明示的に援用される。
態様
態様Ａ−１．ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有し及び／又はこれと特異的に結合し、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含む、アミノ酸配列。
態様Ａ−２．アミノ酸残基ストレッチを２つ以上含み、１つのストレッチが、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、 ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択され、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に本発明のアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである、態様Ａ−１に記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−３．アミノ酸残基ストレッチを３つ以上含み、第１のアミノ酸残基ストレッチが、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第２のアミノ酸残基ストレッチが、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
第３のアミノ酸残基ストレッチが、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される、態様Ａ−１又はＡ−２に記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−４．ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ａ−１〜Ａ−３のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−５．天然アミノ酸配列（任意の好適な種由来）、又は合成若しくは半合成のアミノ酸配列である、態様Ａ−１〜Ａ−４のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−６．免疫グロブリンフォールドを含む、又は好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することが可能である、態様Ａ−１〜Ａ−５のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−７．免疫グロブリン配列である、態様Ａ−１〜Ａ−６のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−８．天然アミノ酸配列（任意の好適な種由来）、又は合成若しくは半合成のアミノ酸配列である、態様Ａ−１〜Ａ−７のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−９．ヒト化免疫グロブリン配列、ラクダ化免疫グロブリン配列、又は親和性成熟等の技法により得られる免疫グロブリン配列である、態様Ａ−１〜Ａ−８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１０．重鎖可変ドメイン配列（例えばＶＨ配列）から本質的になる、態様Ａ−１〜Ａ−９のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１１．従来の４鎖抗体由来の重鎖可変ドメイン配列から本質的になる、又は重鎖抗体由来の重鎖可変ドメイン配列から本質的になる、態様Ａ−１〜Ａ−１０のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１２．ドメイン抗体（又はドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、単一ドメイン抗体（又は単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列）、「ｄＡｂ」（又はｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列）又はナノボディ（登録商標）（ＶＨＨ配列を含むが、これに限定されない）から本質的になる、態様Ａ−１〜Ａ−１１のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１３．４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になり、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、態様Ａ−１〜Ａ−１２のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１４．４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になり、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、又は
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から３１又はＣＤＲ３のうちの少なくとも１つが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ１、及び／又は
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ３
から選択される、態様Ａ−１３に記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１５．４つのフレームワーク領域（それぞれ、ＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれ、ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とから本質的になり、ここでＣＤＲ１が、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ２が、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ３が、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される、態様Ａ−１３又はＡ−１４に記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１６．配列番号１０２を少なくとも含む、態様Ａ−１〜Ａ−１５のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１７．少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、態様Ａ−１６に記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１８．少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、及び
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ１配列と、 ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ３配列とを含む、態様Ａ−１６又はＡ−１７に記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−１９．少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、態様Ａ−１６〜Ａ−１８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２０．配列番号９８、配列番号１０２、及び配列番号１２１を含む、態様Ａ−１６〜Ａ−１９のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２１．
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性（アミノ酸同一性の程度を決定するためにＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は無視する）を有し、
ｂ）カバットナンバリングによる１１位、３７位、４４位、４５位、４７位、８３位、８４位、１０３位、１０４位及び１０８位のアミノ酸残基のうちの好ましくは１つ又は複数が国際公開第０８／０２００７９号の表Ａ−３〜表Ａ−８に言及される特徴的な残基から選択される、
ナノボディ（登録商標）から本質的になる、態様Ａ−１〜Ａ−２０のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２２．ヒト化ナノボディ（登録商標）から本質的になる、態様Ａ−１〜Ａ−２１のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２３．ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと（本明細書に規定のように）結合することができ、
ｉ）配列番号５のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照されたい）のヒト化変異体であり、及び／又は
ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照されたい）及び／又は配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７（表Ａ−４を参照されたい）のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性（アミノ酸同一性の程度を決定するためにＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は無視する）を有し、
ｉｉｉ）カバットナンバリングによる１１位、３７位、４４位、４５位、４７位、８３位、８４位、１０３位、１０４位及び１０８位のアミノ酸残基のうちの好ましくは１つ又は複数が国際公開第０８／０２００７９号の表Ａ−３〜表Ａ−８に言及される特徴的な残基から選択される、
ヒト化ナノボディ（登録商標）から本質的になる、態様Ａ−２２に記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２４．本質的に単離形態である、態様Ａ−１〜Ａ−２３のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２５．被験体に投与するためのものであり、上記被験体では自然発生しない、態様Ａ−１〜Ａ−２４のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２６．１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ａ−１〜Ａ−２５のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２７．１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ａ−１〜Ａ−２６のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２８．１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ａ−１〜Ａ−２７のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ａ−２９．１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ａ−１〜Ａ−２８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｂ−１．ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ（登録商標）であって、ここでＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−２．ＣＤＲ２が、
ａ）配列番号１０２、又は
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ１又はＣＤＲ３のうちの少なくとも１つが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ１、及び／又は
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択されるＣＤＲ３
から選択される、態様Ｂ−１に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−３．ＣＤＲ１が、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ２が、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択され、
ＣＤＲ３が、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される、態様Ｂ−１又はＢ−２に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−４．配列番号１０２を少なくとも含む、態様Ｂ−１〜Ｂ−３のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−５．少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのＣＤＲ配列とを含む、態様Ｂ−４に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−６．少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、及び
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ１配列と、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ３配列とを含む、態様Ｂ−４又はＢ−５に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−７．少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのＣＤＲ配列とを含む、態様Ｂ−４〜Ｂ−６のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−８．配列番号９８、配列番号１０２、及び配列番号１２１を含む、態様Ｂ−４〜Ｂ−７のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−９．本質的に単離形態である、態様Ｂ−１〜Ｂ−８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１０．１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｂ−１〜Ｂ−９のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１１．１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｂ−１〜Ｂ−１０のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１２．１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｂ−１〜Ｂ−１１のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１３．１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｂ−１〜Ｂ−１２のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１４．天然ナノボディ（登録商標）（任意の好適な種由来）、又は合成若しくは半合成のナノボディ（登録商標）である、態様Ｂ−１〜Ｂ−１３のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１５．ＶＨＨ配列、部分ヒト化ＶＨＨ配列、完全ヒト化ＶＨＨ配列、ラクダ化重鎖可変ドメイン、又は親和性成熟等の技法により得られるナノボディ（登録商標）である、態様Ｂ−１〜Ｂ−１４のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１６．部分ヒト化ナノボディ（登録商標）である、態様Ｂ−１〜Ｂ−１５のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１７．完全ヒト化ナノボディ（登録商標）である、態様Ｂ−１〜Ｂ−１６のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｂ−１８．ｈＲＳＶのタンパク質Ｆと（本明細書に規定のように）結合することができ、
ｉ）配列番号５のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照されたい）のヒト化変異体であり、及び／又は
ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照されたい）及び／又は配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７（表Ａ−４を参照されたい）のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性（アミノ酸同一性の程度を決定するためにＣＤＲ配列を形成するアミノ酸残基は無視する）を有し、
ｉｉｉ）カバットナンバリングによる１１位、３７位、４４位、４５位、４７位、８３位、８４位、１０３位、１０４位及び１０８位のアミノ酸残基のうちの好ましくは１つ又は複数が国際公開第０８／０２００７９号の表Ａ−３〜表Ａ−８に言及される特徴的な残基から選択される、
ヒト化ナノボディ（登録商標）から本質的になる、態様Ｂ−１〜Ｂ−１７のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｃ−１：
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するアミノ酸配列。
態様Ｃ−２：配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−３：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するアミノ酸配列。
態様Ｃ−４：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される（hat）、態様Ｃ−３に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−５：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−３又はＣ−４に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−６：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するアミノ酸配列。
態様Ｃ−７：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、態様Ｃ−６に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−８：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するアミノ酸配列。
態様Ｃ−９：配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−８に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１０：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）
と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するアミノ酸配列。
態様Ｃ−１１：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、態様Ｃ−１０に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１２：配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１０又はＣ−１１に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１３：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｃ−１４：２つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１３に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１５：３つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１４に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１６：４つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１５に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１７：５つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１６に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１８：６つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１７に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−１９：７つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１８に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２０：８つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１９に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２１：９つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−２０に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２２：１０個以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−２１に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２３：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−２２に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２４：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１３に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２５：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−１３に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２６：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−２５に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−２７：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｃ−２８：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｃ−２９：
アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｃ−８に記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−３０：配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｃ−３１：配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｃ−３２：配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｃ−３３：配列番号１４６〜配列番号１５３：配列番号７６のうちのいずれかを含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｃ−３４：１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｃ−１〜Ｃ−３３のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−３５：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｃ−１〜Ｃ−３４のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−３６：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｃ−１〜Ｃ−３５のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−３７：１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｃ−１〜Ｃ−３６のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｃ−３８：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ｃ−１〜Ｃ−３７のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｄ−１：
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２：配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−４：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、態様Ｄ−３に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−５：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−３又はＤ−４に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−６：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−７：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、 該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、態様Ｄ−６に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−８：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−９：配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−８に記載のナノボディ。
態様Ｄ−１０：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ。
態様Ｄ−１１：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、 配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、態様Ｄ−１０に記載のナノボディ。
態様Ｄ−１２：配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１０又はＤ−１１に記載のナノボディ。
態様Ｄ−１３：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−１４：２つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１３に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−１５：３つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１４に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−１６：４つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１５０に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−１７：５つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１６に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−１８：６つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１７に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−１９：７つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１８に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２０：８つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１９に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２１：９つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−２０に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２２：１０個以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−２１に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２３：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−２２に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２４：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１３に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２５：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−８に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２６：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−２０に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２７：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２８：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−２９：
アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｄ−１３に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３０：配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３１：配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３２：配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３３：配列番号１４６〜配列番号１５３のうちのいずれかを含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３４：１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｄ−１〜Ｄ−３３のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３５：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｄ−１〜Ｄ−３４のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３６：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｄ−１〜Ｄ−３５のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３７：１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｄ−１〜Ｄ−３６のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｄ−３８：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ｄ−１〜Ｄ−３７のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｗ−１：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有し及び／又はこれと特異的に結合し、該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有する、態様Ａ−１〜Ａ−２９及びＣ−１〜Ｃ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２：
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するアミノ酸配列。
態様Ｗ−３：配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−２に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−４：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−５：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−６：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−７：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−８：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−９：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−１０：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−１１：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−１２：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−１３：２つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１２に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−１４：３つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１３に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−１５：４つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１４に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−１６：５つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１５に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−１７：６つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１６に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−１８：７つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１７に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−１９：８つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１８に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２０：９つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１９に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２１：１０個以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−２０に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２２：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−２１に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２３：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１２に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２４：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−１２に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２５：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−２４に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２６：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−２７：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−２８：
アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｗ−２又はＷ−３に記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−２９：配列番号１３８を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−３０：配列番号１３９を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−３１：配列番号１４０を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−３２：配列番号１４１を含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−３３：配列番号１５４〜１５７のいずれかを含むか、又はこれから本質的になるアミノ酸配列。
態様Ｗ−３４：１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｗ−１〜Ｗ−３３のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−３５：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｗ−１〜Ｗ−３４のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−３６：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｗ−１〜Ｗ−３５のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−３７：１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｗ−１〜Ｗ−３６のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｗ−３８：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ｗ−１〜Ｗ−３７のいずれか一つに記載のアミノ酸配列。
態様Ｘ−１：１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有する、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８及び態様Ｄ−１〜Ｄ−３８のいずれか一つに記載の、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ。
態様Ｘ−２：
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３：配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−２に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−４：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−５：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−６：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−７：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−８：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−９：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１０：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１１：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１２：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１３：２つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１２に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１４：３つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１３に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１５：４つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１４に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１６：５つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１５に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１７：６つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１６に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１８：７つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１７に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−１９：８つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１８に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２０：９つ以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１９に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２１：１０個以上のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−２０に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２２：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−２１に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２３：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１２に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２４：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−１２に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２５：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−２４に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２６：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２７：１つ又は複数のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２８：
アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｘ−２に記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−２９：配列番号１３８を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３０：配列番号１３９を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３１：配列番号１４０を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３２：配列番号１４１を含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３３：配列番号１５４〜１５７のいずれかを含むか、又はこれから本質的になるナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３４：１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｘ−１〜Ｘ−３３のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３５：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｘ−１〜Ｘ−３４のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３６：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｘ−１〜Ｘ−３５のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３７：１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１００ｎＭ〜５００ｎＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｘ−１〜Ｘ−３６のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｘ−３８：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ｘ−１〜Ｘ−３７のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）。
態様Ｅ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載の１つ又は複数のアミノ酸配列、及び／又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載の１つ又は複数のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、任意で１つ又は複数のペプチドリンカーを介して連結された１つ又は複数の他のアミノ酸結合単位を更に任意で含む、ポリペプチド。
態様Ｅ−２：上記の１つ又は複数の他の結合単位が免疫グロブリン配列である、態様Ｅ−１に記載のポリペプチド。
態様Ｅ−３：上記の１つ又は複数の他の結合単位が、ドメイン抗体、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択される、態様Ｅ−１又はＥ−２に記載のポリペプチド。
態様Ｅ−４：上記の１つ又は複数のアミノ酸配列が免疫グロブリン配列である、態様Ｅ−１〜Ｅ−３のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−５：上記の１つ又は複数のアミノ酸配列が、ドメイン抗体、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択される、態様Ｅ−１〜Ｅ−４のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−６：態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載の１つ又は複数のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、上記の１つ又は複数の他の結合単位がナノボディ（登録商標）である、態様Ｅ−１〜Ｅ−５のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−７：多価構築物である、態様Ｅ−１〜Ｅ−６のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−８：少なくとも２つの、態様Ａ−１〜Ａ−２９及び態様Ｃ−１〜Ｃ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、及び／又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８及び態様Ｄ−１〜Ｄ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、及び／又は態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、及び／又は態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載の少なくとも１つのナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−８に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含む、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−９のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含み、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に本発明のアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである、態様Ｅ−７〜Ｅ−１０のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２：
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチと、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第２のアミノ酸残基ストレッチと、
ｅ）配列番号１２１、
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第３のアミノ酸残基ストレッチとを含む、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−１１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３：少なくとも配列番号１０２を含む、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−１２のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−１３のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ１配列と、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ３配列とを含む、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−１４のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６：少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−１５のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７：配列番号９８、配列番号１０２、及び配列番号１２１を含む、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−１６のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−８〜Ｅ−１７のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９：
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−９のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１９に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１：配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２０に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−９のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２２に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−２２又はＥ−２３に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２４に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２６：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−９のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２７：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２８：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−２６又はＥ−２７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−２９：配列番号６５及び配列番号７６から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２８に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３０：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−９のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３１：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−３０に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３２：配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−３１に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３３：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−９のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３４：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−３３に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３５：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−３３又はＥ−３４に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３６：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、配列番号７６、配列番号１４７、配列番号１４９、及び配列番号１５３から選択される、少なくとも２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−３５に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３７：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３８：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−３７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−３９：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−３７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４０：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−３７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４１：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４０に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４２：１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４３：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４４：
アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−３７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４５：少なくとも３つの、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、及び／又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４６：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−４５に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４７：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含む、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４８：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチを含み、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に本発明のアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−４９：
ａ）配列番号９８、及び
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチと、
ｃ）配列番号１０２、及び
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第２のアミノ酸残基ストレッチと、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第３のアミノ酸残基ストレッチとを含む、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５０：少なくとも配列番号１０２を含む、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５１：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５２：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ１配列と、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ３配列とを含む、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５３：少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５４：配列番号９８、配列番号１０２、及び配列番号１２１を含む、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５５：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−４７〜Ｅ−５３のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５６：
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５７：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−５６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５８：配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−５７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−５９：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、 ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６０：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−５９に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６１：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−５９又はＥ−６０に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６２：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−６１に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６３：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６４：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−６３に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６５：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−６３又はＥ−６４に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６６：配列番号６５及び配列番号７６から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−６５に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６７：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６８：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−６７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−６９：配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−６８に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７０：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−４５又はＥ−４６に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７１：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７０に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７２：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−７０又はＥ−７１に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７３：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、配列番号７６、配列番号１４７、配列番号１４９、及び配列番号１５３から選択される、少なくとも３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７２に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７４：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７５：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７４に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７６：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７４に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７７：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７４に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７８：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７７に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−７９：１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８０：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８１：
アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７４に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８２：
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７〜Ｅ−９のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８３：配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−８２に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８４：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８５：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８６：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８７：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８８：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−８９：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９０：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９１：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９２：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９３：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−９２に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９４：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−９２に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９５：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−９２に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９６：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−９５に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９７：１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９８：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる多価ポリペプチド。
態様Ｅ−９９：
アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−９２に記載の多価ポリペプチド。
態様Ｅ−１００：２つの、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、及び／又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０１：上記の２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１００に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０２：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含む、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０３：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチを含み、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に本発明のアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０４：
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチと、
ｃ）配列番号１０２、
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第２のアミノ酸残基ストレッチと、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第３のアミノ酸残基ストレッチとを含む、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０５：少なくとも配列番号１０２を含む、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０６：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０７：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、及び
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ１配列と、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ３配列とを含む、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０８：少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１０９：配列番号９８、配列番号１０２、及び配列番号１２１を含む、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１０：上記の少なくとも２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１０２〜Ｅ−１０９のいずれか一つに記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１１：
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１２：上記の２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１１１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１３：配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから選択される、２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１１２に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１４：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１５：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１１４に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１６：上記の２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１１４又はＥ−１１５に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１７：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１１６に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１８：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１１９：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１１８に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２０：上記の２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１１８又はＥ−１１９に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２１：配列番号６５及び配列番号７６から選択される、２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２０に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２２：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２３：上記の２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１２２に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２４：配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２３に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２５：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２６：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、 配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２５に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２７：上記の２つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１２５又はＥ−１２６に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２８：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、配列番号７６、配列番号１４７、配列番号１４９、及び配列番号１５３のうちの１つから選択される、２つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２７に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１２９：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３０：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２９に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３１：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２９に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３２：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２９に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３３：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１３２に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３４：１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３５：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３６：
アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、２つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１２９に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３７：
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１００又はＥ−１０１に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３８：配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１３７に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１３９：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４０：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４１：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４２：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４３：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４４：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４５：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４６：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４７：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４８：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１４７に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１４９：アミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）の突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１４７に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５０：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１４７に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５１：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５０に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５２：アミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）の突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５３：アミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）の突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５４：
アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１４７に記載の二価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５５：３つの、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、及び／又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−７に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５６：上記の３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１５５に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５７：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるアミノ酸残基ストレッチを少なくとも１つ含む、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５８：
ａ）配列番号１０２、
ｂ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチを含み、
少なくとも１つのストレッチが、
ｃ）配列番号９８、
ｄ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、ａ）及びｂ）のうちの１つに対応するアミノ酸残基ストレッチが常に本発明のアミノ酸配列に存在するようなものであり、第２のアミノ酸残基ストレッチがｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）のうちの１つから選択されるようなものである、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１５９：
ａ）配列番号９８、及び
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチと、
ｃ）配列番号１０２、及び
ｄ）配列番号１０２と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、
ｉ）上記アミノ酸残基ストレッチが６位（カバットナンバリングにより求められる５４位）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第２のアミノ酸残基ストレッチと、
ｅ）配列番号１２１、及び
ｆ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチからなる群から選択される第３のアミノ酸残基ストレッチとを含む、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６０：少なくとも配列番号１０２を含む、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６１：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチ、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６２：少なくとも配列番号１０２と、
ａ）配列番号９８、
ｂ）配列番号９８と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ１配列と、
ｃ）配列番号１２１、及び
ｄ）配列番号１２１と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸残基ストレッチであって、上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しない上記アミノ酸残基ストレッチを含むアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸残基ストレッチから選択されるＣＤＲ３配列とを含む、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６３：少なくとも配列番号１０２と、配列番号９８及び配列番号１２１から選択される、少なくとも１つのアミノ酸残基ストレッチ（ＣＤＲ配列）とを含む、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６４：配列番号９８、配列番号１０２、及び配列番号１２１を含む、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６５：上記の少なくとも３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１５７〜Ｅ−１６４のいずれか一つに記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６６：
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６７：上記の３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１６６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６８：配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから選択される、３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１６７に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１６９：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、 ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７０：
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１６９に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７１：上記の３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１６９又はＥ−１７０に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７２：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから選択される、３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１７１に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７３：
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７４： ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１７３に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７５：上記の３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１７３又はＥ−１７４に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７６：配列番号６５及び配列番号７６から選択される、３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１７５に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７７：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７８：上記の３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１７７に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１７９：配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから選択される、３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１７８に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８０：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８１：
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１８０に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８２：上記の３つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）が同一である、態様Ｅ−１８０又はＥ−１８１に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８３：配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、配列番号７６、配列番号１４７、配列番号１４９、及び配列番号１５３から選択される、３つの同一のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１８２に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８４：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）の突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８５：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１８４に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８６：アミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）の突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１８４に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８７：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）の突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１８４に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８８：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１８７に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１８９：１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９０：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９１：
アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、 Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、３つの、配列番号５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１８４に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９２：３つの、配列番号６２を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９３：３つの、配列番号６５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９４：３つの、配列番号７６を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９５：３つの、配列番号７５を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９６：３つの、配列番号１４７を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９７：３つの、配列番号１４９を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９８：３つの、配列番号１５３を有するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−１９９：
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１５５又はＥ−１５６に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２００：配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから選択される、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−１９９に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０１：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０２：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６２を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０３：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号６５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０４：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７６を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０５：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０６：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４７を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０７：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１４９を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０８：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５３を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２０９：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１０：アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２０９に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１１：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２０９に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１２：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２０９に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１３：アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２１２に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１４：
アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５を有する、少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる、態様Ｅ−２０９に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１５：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８、
ｂ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び／又は８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１６：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８、
ｂ）配列番号７７〜配列番号７９及び配列番号１５８のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、態様Ｅ−２１５に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１７：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７８及び配列番号７９、
ｂ）配列番号７８及び配列番号７９のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び／又は８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１８：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号７８及び配列番号７９、
ｂ）配列番号７８及び配列番号７９のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、 ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、態様Ｅ−２１７に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２１９：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２０：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、態様Ｅ−２１９に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２１：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１５９〜配列番号１６１、
ｂ）配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）該ポリペプチドが、
配列番号１５９（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１６０（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、 配列番号１６１（上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、上記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、態様Ｅ−２１９又はＥ−２２０に記載の三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２２：１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２３：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２４：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２５：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２６：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２７：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２８：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２２９：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３０：配列番号７７を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３１：配列番号７８を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３２：配列番号７９を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３３：配列番号１５９〜配列番号１６１のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３４：以下のポリペプチド：
ａ）配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５、
ｂ）配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
ｉ）上記ポリペプチド内に包含される第１のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３５：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３６：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７７を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３７：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７８を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３８：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号７９を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２３９：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５８を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４０：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１５９を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４１：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１６０を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４２：１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号１６１を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４３：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４４：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４５：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）の突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４６：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４７：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４８：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２４９：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５０：配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（好ましくは２つ、より好ましくは３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５１：配列番号１４２を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５２：配列番号１４３を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５３：配列番号１４４を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５４：配列番号１４５を含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５５：配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる三価ポリペプチド。
態様Ｅ−２５６：１００ｎＭ〜０．１ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ〜０．１ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ〜０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｅ−１〜Ｅ−２５５のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２５７：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｅ−１〜Ｅ−２５６のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２５８：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１、より好ましくは５×１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｅ−１〜Ｅ−２５７のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２５９：１０ｐＭ〜１０００ｐＭ、好ましくは１０ｐＭ〜２５０ｐＭ、より好ましくは５０ｐＭ〜２００ｐＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｅ−１〜Ｅ−２５８のいずれか一つに記載のポリペプチド（polypeptidev）。
態様Ｅ−２６０：シナジス（登録商標）を用いて得られたＩＣ５０値と比較して少なくとも同じ、好ましくはより良好な、少なくとも１０倍良好な、好ましくは２０倍良好な、より好ましくは５０倍良好な、更により好ましくは６０倍、７０倍、８０倍又は８０倍超良好なＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｅ−１〜Ｅ−２５９のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６１：多重特異性構築物である、態様Ｅ−１〜Ｅ−２６０のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｆ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載の１つのアミノ酸配列、及び／又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載の１つのナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる一価構築物。
態様Ｆ−２：上記のアミノ酸配列が、ドメイン抗体、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択される、態様Ｆ−１に記載の一価構築物。
態様Ｆ−３：態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載の１つのナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる一価構築物。
態様Ｆ−４：配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７からなる群から選択される一価構築物。
態様Ｆ−５：態様Ｅ−１〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−６：結合単位を２つ以上含む多価構築物を調製する際に該一価構築物が結合ドメイン又は結合単位として使用される、態様Ｆ−５に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−７：好ましくは分子間結合と比較して分子内結合を示す多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５又はＦ−６に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８：多価ポリペプチドが分子間結合と比較して分子内結合を示す、及び／又は多価ポリペプチドをｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の全ての結合部位に同時に結合させることができるように、結合ドメイン又は結合単位がリンカーを介して連結された、多価構築物を調製する際の結合ドメイン又は結合単位としての態様Ｆ−５〜Ｆ−７のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９：一価構築物が、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０：一価構築物が配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−９に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１：一価構築物が、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２：一価構築物が、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、又は
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１１に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１３：一価体が配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−１１又はＦ−１２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４：一価構築物が、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１５：一価構築物が、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１４に記載の（accordingaspect F-14）一価構築物の使用。
態様Ｆ−１６：多価ポリペプチドを調製する際の配列番号６２から本質的になる一価構築物の使用。
態様Ｆ−１７：多価ポリペプチドを調製する際の配列番号６５から本質的になる一価構築物の使用。
態様Ｆ−１８：多価ポリペプチドを調製する際の配列番号７６から本質的になる一価構築物の使用。
態様Ｆ−１９：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２０：一価構築物が配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−１９に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２１：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２２：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−２１に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２３：一価体が配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−２１又はＦ−２２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２４：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２５：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−２４に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２６：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−２４に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２７：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−２４に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２８：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−２７に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−２９：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３０：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３１：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−２４に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３２：一価構築物が、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３３：一価構築物が配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−３２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３４：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３５：一価構築物が配列番号６２から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３６：一価構築物が配列番号６５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３７：一価構築物が配列番号７６から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３８：一価構築物が配列番号７５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−３９：一価構築物が配列番号１４７から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４０：一価構築物が配列番号１４９から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４１：一価構築物が配列番号１５３から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４２：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４３：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−４２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４４：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−４２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４５：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−４２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４６：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−４２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４７：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４８：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、多価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５〜Ｆ−８のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−４９：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、多価構築物を調製する際の態様Ｆ−４２に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−５０：二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５１：好ましくは分子間結合と比較して分子内結合を示す二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５２：二価ポリペプチドが分子間結合と比較して分子内結合を示す、及び／又は二価ポリペプチドをｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の両方の結合部位に同時に結合させることができるように、結合ドメイン又は結合単位がリンカーを介して連結された、二価ポリペプチドを調製する際の結合ドメイン又は結合単位としての態様Ｆ−５０又はＦ−５１に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５３：一価構築物が、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５４：２つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−５３に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５５：２つの一価構築物が配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−５３又はＦ−５４に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５６：一価構築物が、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５７：一価構築物が、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５６に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５８：２つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−５６又はＦ−５７に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−５９：２つの一価構築物が配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−５８に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６０：一価構築物が、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６１：一価構築物が、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−６０に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６２：２つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−６０又はＦ−６１に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６３：二価ポリペプチドを調製する際の配列番号６２から本質的になる２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６４：二価ポリペプチドを調製する際の配列番号６５から本質的になる２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６５：二価ポリペプチドを調製する際の配列番号７６から本質的になる２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６６：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６７：２つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−６６に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６８：２つの一価構築物が配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−６６又はＦ−６７に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−６９：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７０：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−６９に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７１：２つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−６９又はＦ−７０に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７２：２つの一価構築物が配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−７１に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７３：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７４：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−７３に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７５：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−７３に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７６：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−７３に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７７：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−７６に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７８：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）の突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−７９：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−８０：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎの突然変異を受けた、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−７３に記載の２つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−８１：一価構築物が、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８２：一価構築物が配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−８１に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８３：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８４：一価構築物が配列番号６２から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８５：一価構築物が配列番号６５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８６：一価構築物が配列番号７６から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８７：一価構築物が配列番号７５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８８：一価構築物が配列番号１４７から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−８９：一価構築物が配列番号１４９から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９０：一価構築物が配列番号１５３から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９１：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９２：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９１に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９３：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９１に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９４：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９１に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９５：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９４に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９６：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９７：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、二価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−５０〜Ｆ−５２のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９８：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、二価構築物を調製する際の態様Ｆ−９１に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−９９：三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１００：好ましくは分子間結合と比較して分子内結合を示す三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０１：三価ポリペプチドが分子間結合と比較して分子内結合を示す、及び／又は三価ポリペプチドをｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の３つ全ての結合部位に同時に結合させることができるように、結合ドメイン又は結合単位がリンカーを介して連結された、三価ポリペプチドを調製する際の結合ドメイン又は結合単位としての態様Ｆ−９９又はＦ−１００に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０２：一価構築物が、
ａ）配列番号６０〜配列番号７６、
ｂ）配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０３：３つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−１０２に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０４：３つの一価構築物が配列番号６０〜配列番号７６のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−１０２又はＦ−１０３に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０５：一価構築物が、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０６：一価構築物が、
ａ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１０５に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０７：３つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−１０５又はＦ−１０６に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０８：３つの一価構築物が配列番号６２、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７５、及び配列番号７６のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−１０７に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１０９：一価構築物が、
ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び／又は８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１０：一価構築物が、 ａ）配列番号６５及び配列番号７６、
ｂ）配列番号６５及び配列番号７６のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、５４位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、７８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１０９に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１１：３つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−１０９又はＦ−１１０に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１２：三価ポリペプチドを調製する際の配列番号６２から本質的になる３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１３：三価ポリペプチドを調製する際の配列番号６５から本質的になる３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１４：三価ポリペプチドを調製する際の配列番号７６から本質的になる３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１５：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１６：３つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−１１５に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１７：３つの一価構築物が配列番号１４６〜配列番号１５３のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−１１５又はＦ−１１６に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１８：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１１９：一価構築物が、
ａ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３、
ｂ）配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、
配列番号１４６（このアミノ酸配列は好ましくは１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４７（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４８（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１４９（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）及び１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）を有する）、
配列番号１５１（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）を有する）、
配列番号１５２（このアミノ酸配列は好ましくは８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）、
配列番号１５３（このアミノ酸配列は好ましくは８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）及び８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）を有する）
と僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有する場合のように、該アミノ酸配列は、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１１８に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２０：３つの一価構築物が同一である、態様Ｆ−１１８又はＦ−１１９に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２１：３つの一価構築物が配列番号１４６〜配列番号１４９及び配列番号１５１〜配列番号１５３のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−１２０に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２２：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２３：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１２２に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２４：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）の突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１２２に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２５：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）の突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１２２に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２６：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１２５に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２７：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）の突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２８：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）の突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１２９：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｙ５４Ａｓｐ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１２２に記載の３つの一価構築物の使用。
態様Ｆ−１３０：配列番号６２を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号６２を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号７７を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号６２を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１３１：配列番号６５を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号６５を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号７８を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号６５を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１３２：配列番号７６を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号７６を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号７９を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号７６を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１３３：配列番号７５を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号７５を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１５８を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号７５を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１３４：配列番号１４７を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号１４７を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１５９を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１４７を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１３５：配列番号１４９を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号１４９を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１６０を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１４９を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１３６：配列番号１５３を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号１５３を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１６１を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１５３を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１３７：一価構築物が、
ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、好ましくは僅か２つ、より好ましくは僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
ｉ）該アミノ酸配列が、１位（上記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
ｉｉ）該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（上記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
から選択される、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１３８：一価構築物が配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つから本質的になる、態様Ｆ−１３７に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１３９：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４０：一価構築物が配列番号６２から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４１：一価構築物が配列番号６５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４２：一価構築物が配列番号７６から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４３：一価構築物が配列番号７５から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４４：一価構築物が配列番号１４７から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４５：一価構築物が配列番号１４９から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４６：一価構築物が配列番号１５３から本質的になり、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４７：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４８：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１４７に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１４９：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個）のアミノ酸残基が、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１４７に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１５０：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個又は５個）のアミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１４７に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１５１：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ｄの突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−１５０に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１５２：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される１つ又は複数（例えば２個、３個又は４個）の突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１５３：一価構築物が配列番号５から本質的になり、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個又は７個）のアミノ酸残基が、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、三価ポリペプチドを調製する際の態様Ｆ−９９〜Ｆ−１０１のいずれか一つに記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１５４：一価構築物が配列番号５から本質的になり、アミノ酸残基が、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ及びＧｌｙ５４Ａｓｐ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、 Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
の突然変異を受けた、三価構築物を調製する際の態様Ｆ−１４７に記載の一価構築物の使用。
態様Ｆ−１５５：配列番号１３８を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号５を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１４２を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１３８を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１５６：配列番号１３９を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号６２を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１４３を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１３９を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１５７：配列番号１４０を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号６５を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１４４を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１４０を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１５８：配列番号１４１を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号７６を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１４５を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１４１を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１５９：配列番号１５４を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号７５を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１６２を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１５４を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１６０：配列番号１５５を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号１４７を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１６３を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１５５を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１６１：配列番号１５６を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号１４９を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１６４を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１５６を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｆ−１６２：配列番号１５７を有するアミノ酸配列が、少なくとも２つの更なる、配列番号１５３を有するアミノ酸配列と１５ＧＳリンカーを介して連結された、配列番号１６５を有する三価ポリペプチドを調製する際の配列番号１５７を有するアミノ酸配列の使用。
態様Ｅ−２６２：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体と比較して半減期が増大した、態様Ｅ−１〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６３：１つ又は複数の他の結合単位が、それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体と比較して半減期が増大したポリペプチドを提供する、態様Ｅ−２６２に記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６４：半減期が増大したポリペプチドを提供する上記の１つ又は複数の他の結合単位が、血清タンパク質又はその断片、血清タンパク質と結合することができる結合単位、Ｆｃ部分、及び血清タンパク質と結合することができる小タンパク質又は小ペプチドからなる群から選択される、態様Ｅ−２６２又はＥ−２６３に記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６５：半減期が増大したポリペプチドを提供する上記の１つ又は複数の他の結合単位が、ヒト血清アルブミン又はその断片からなる群から選択される、態様Ｅ−２６２〜Ｅ−２６４のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６６：半減期が増大したポリペプチドを提供する上記の１つ又は複数の他の結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）又は血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）と結合することができる結合単位からなる群から選択される、態様Ｅ−２６２〜Ｅ−２６５のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６７：半減期が増大したポリペプチドを提供する上記の１つ又は複数の他の結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）若しくは血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）と結合することができる、ドメイン抗体、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択される、態様Ｅ−２６２〜Ｅ−２６６のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６８：半減期が増大したポリペプチドを提供する上記の１つ又は複数の他の結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）又は血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）と結合することができるナノボディ（登録商標）である、態様Ｅ−２６２〜Ｅ−２６７のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２６９：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体の半減期よりも少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍（例えば少なくとも５倍）、例えば少なくとも１０倍、又は２０倍超大きい半減期を有する、態様Ｅ−２６２〜Ｅ−２６８のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２７０：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体と比較して、１時間超、好ましくは２時間超、より好ましくは６時間超（例えば１２時間超）、又は更に２４時間、４８時間若しくは７２時間超増大した血清半減期を有する、態様Ｅ−２６２〜Ｅ−２６９のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｅ−２７１：少なくとも約１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも４８時間、更により好ましくは少なくとも７２時間以上；例えば少なくとも５日（例えば約５日〜１０日）、好ましくは少なくとも９日（例えば約９日〜１４日）、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０日〜１５日）、若しくは少なくとも約１１日（例えば約１１日〜１６日）、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２日〜１８日以上）、又は１４日超（例えば約１４日〜１９日）のヒトにおける血清半減期を有する、態様Ｅ−２６２〜Ｅ−２７０のいずれか一つに記載のポリペプチド。
態様Ｇ−１：１つ又は複数の態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、及び／又は１つ又は複数の態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、及び／又は１つ又は複数の態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチドを含むか、又はこれから本質的になり、任意で１つ又は複数のリンカーを介して連結された、１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位を任意で更に含む、化合物又は構築物。
態様Ｇ−２：上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位がアミノ酸配列である、態様Ｇ−１に記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−３：上記の１つ又は複数のリンカーが存在する場合、１つ又は複数のアミノ酸配列である、態様Ｇ−１又はＧ−２に記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−４：上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が免疫グロブリン配列である、態様Ｇ−１〜Ｇ−３のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−５：上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、ドメイン抗体、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択される、態様Ｇ−１〜Ｇ−４のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−６：上記の１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列が免疫グロブリン配列である、、態様Ｇ−１〜Ｇ−５のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−７：上記の１つ又は複数の本発明のアミノ酸配列が、ドメイン抗体、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択される、態様Ｇ−１〜Ｇ−６のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−８：態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載の１つ又は複数のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位がナノボディ（登録商標）である、態様Ｇ−１〜Ｇ−７のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−９：多価構築物である、態様Ｇ−１〜Ｇ−８のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１０：多重特異性構築物である、態様Ｇ−１〜Ｇ−９のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１１：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体、又は態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド自体と比較して半減期が増大した、態様Ｇ−１〜Ｇ−１０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１２：１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が、それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体、又は態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド自体と比較して半減期が増大した化合物又は構築物を提供する、態様Ｇ−１〜Ｇ−１１のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１３：半減期が増大した化合物又は構築物を提供する上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が、血清タンパク質又はその断片、血清タンパク質と結合することができる結合単位、Ｆｃ部分、及び血清タンパク質と結合することができる小タンパク質又は小ペプチドからなる群から選択される、態様Ｇ−１２に記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１４：半減期が増大した化合物又は構築物を提供する上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が、ヒト血清アルブミン又はその断片からなる群から選択される、態様Ｇ−１２〜Ｇ−１３に記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１５：半減期が増大した化合物又は構築物を提供する上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）又は血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）と結合することができる結合単位からなる群から選択される、態様Ｇ−１２〜Ｇ−１４のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１６：半減期が増大した化合物又は構築物を提供する上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）若しくは血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）と結合することができる、ドメイン抗体、ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体としての使用に好適なアミノ酸配列、「ｄＡｂ」、ｄＡｂとしての使用に好適なアミノ酸配列、又はナノボディ（登録商標）からなる群から選択される、態様Ｇ−１２〜Ｇ−１５のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１７：半減期が増大した化合物又は構築物を提供する上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）又は血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）と結合することができるナノボディ（登録商標）である、態様Ｇ−１２〜Ｇ−１６のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１８：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体、又は態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド自体の半減期よりも少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍（例えば少なくとも５倍）、例えば少なくとも１０倍、又は２０倍超大きい半減期を有する、態様Ｇ−１１〜Ｇ−１７のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−１９：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体、又は態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド自体と比較して、１時間超、好ましくは２時間超、より好ましくは６時間超（例えば１２時間超）、又は更に２４時間、４８時間若しくは７２時間超増大した血清半減期を有する、態様Ｇ−１１〜Ｇ−１８のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。
態様Ｇ−２０：少なくとも約１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも４８時間、更により好ましくは少なくとも７２時間以上；例えば少なくとも５日（例えば約５日〜１０日）、好ましくは少なくとも９日（例えば約９日〜１４日）、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０日〜１５日）、若しくは少なくとも約１１日（例えば約１１日〜１６日）、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２日〜１８日以上）、又は１４日超（例えば約１４日〜１９日）のヒトにおける血清半減期を有する、態様Ｇ−１１〜Ｇ−１９のいずれか一つに記載の化合物又は構築物。

態様Ｍ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３０、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３０、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物（これをコードする核酸又はヌクレオチド配列の発現により得ることができるようなものである）、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物をコードする、核酸又はヌクレオチド配列。
態様Ｍ−２：遺伝子構築物の形態である、態様Ｍ−１に記載の核酸又はヌクレオチド配列。
態様Ｍ−３：態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチドをコードする遺伝子構築物を調製するための態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物をコードする、態様Ｍ−１に記載の核酸又はヌクレオチド配列の使用。
態様Ｍ−４：遺伝子構築物が多価（例えば二価）構築物をコードする、態様Ｍ−２に記載の核酸又はヌクレオチド配列の使用。
態様Ｎ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物（これをコードする核酸又はヌクレオチド配列の発現により得ることができるようなものである）、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物を発現する、又は好適な状況下で発現することができる；及び／又は態様Ｍ−１又はＭ−２に記載の核酸又はヌクレオチド配列を含む、宿主又は宿主細胞。
態様Ｏ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、又は態様Ｍ−１若しくはＭ−２に記載の核酸若しくはヌクレオチド配列を少なくとも１つ含む組成物。
態様Ｏ−２：薬学的組成物である、態様Ｏ−１に記載の組成物。
態様Ｏ−３：薬学的組成物であり、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤、及び／又はアジュバントを更に含み、任意で１つ又は複数の更なる薬学的に活性のあるポリペプチド及び／又は化合物を含む、態様Ｏ−１又はＯ−２に記載の組成物。
態様Ｐ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物（これをコードする核酸又はヌクレオチド配列の発現により得ることができるようなものである）、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を製造する方法であって、
ａ）好適な宿主細胞若しくは宿主生物において又は別の好適な発現系において、態様Ｍ−１又はＭ−２に記載の核酸又はヌクレオチド配列を発現させる工程、任意でその後に
ｂ）このようにして得られた、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物（これをコードする核酸又はヌクレオチド配列の発現により得ることができるようなものである）、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物を単離及び／又は精製する工程
を少なくとも含む、方法。
態様Ｐ−２：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｋ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物（これをコードする核酸又はヌクレオチド配列の発現により得ることができるようなものである）、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を製造する方法であって、
ａ）態様Ｎ−１に記載の宿主又は宿主細胞が、少なくとも１つの、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物（これをコードする核酸又はヌクレオチド配列の発現により得ることができるようなものである）、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を発現及び／又は産生するような条件下で、上記宿主又は上記宿主細胞を培養及び／又は維持する工程、任意でその後に
ｂ）このようにして得られた、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物（これをコードする核酸又はヌクレオチド配列の発現により得ることができるようなものである）、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を単離及び／又は精製する工程
を少なくとも含む、方法。
態様Ｐ−３：態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の二価又は三価のポリペプチドを調製する方法であって、２つ以上の一価アミノ酸配列又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物と、例えば１つ又は複数のリンカーとを連結させる工程を少なくとも含む、方法。
態様Ｐ−４：
ａ）態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物をコードする態様Ｍ−１に記載の２つ以上の核酸配列（また例えば１つ又は複数のリンカーをコードする核酸及び更に１つ又は複数のそれ自体が既知の遺伝子構築物の更なる要素）を連結させ、態様Ｍ−２に記載の遺伝子構築物を得る、連結させる工程、
ｂ）好適な宿主細胞若しくは宿主生物において又は別の好適な発現系において、ａ）で得られた遺伝子構築物を発現させる工程、任意でその後に
ｃ）このようにして得られた態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の二価又は三価のポリペプチドを単離及び／又は精製する工程
を含む、態様Ｐ−３に記載の方法。
態様Ｑ−１：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有するアミノ酸配列をスクリーニングする方法であって、
ａ．アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクション又はライブラリを準備する工程、
ｂ．ウイルスのエンベロープタンパク質と結合することができる及び／又はこれに対する親和性を有し、本発明のナノボディ（登録商標）、例えば配列番号６０〜配列番号７６、配列番号１３８〜配列番号１４１、及び配列番号１４６〜配列番号１５７のうちの１つ（表Ａ−４）、又は本発明のナノボディ（登録商標）を少なくとも１つ含むポリペプチド若しくは構築物、例えば配列番号７７〜配列番号９９、配列番号１４２〜配列番号１４５、及び配列番号１５８〜配列番号１６５（表Ａ−５を参照されたい）の少なくとも１つを含むポリペプチド若しくは構築物により交差遮断される、若しくはこれを交差遮断するアミノ酸配列をコードする核酸配列に関して核酸配列の上記セット、コレクション又はライブラリをスクリーニングする工程、並びに
ｃ．上記核酸配列を単離し、その後上記アミノ酸配列を発現する、単離する工程、
を少なくとも含む、方法。
態様Ｒ−１：ｈＲＳＶ感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３０、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
態様Ｒ−２：呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び喘息のうちの少なくとも１つを予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
態様Ｒ−３：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することにより予防及び／又は治療することができる少なくとも１つの疾患又は障害を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
態様Ｒ−４：免疫療法に関する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
態様Ｒ−５：ｈＲＳＶ感染症の予防及び／又は治療用の薬学的組成物の調製における、及び／又は態様Ｒ−１〜Ｒ−４に記載の方法のうちの１つ又は複数における使用のための態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物の使用。
態様Ｒ−６：呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び喘息のうちの少なくとも１つの予防及び／又は治療のための態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又は態様Ｏ−１〜Ｏ−３のいずれか一つに記載の組成物。
態様Ｓ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、及び／又は態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチドの部分又は断片。
態様Ｓ−２：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合する、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ｓ−１に記載の部分又は断片。
態様Ｓ−３：１０００ｎＭ〜１ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ〜１ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ〜１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｓ−１又はＳ−２に記載の部分又は断片。
態様Ｓ−４：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｓ−２又はＳ−３のいずれか一つに記載の部分又は断片。
態様Ｓ−５：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｓ−２〜Ｓ−４のいずれか一つに記載の部分又は断片。
態様Ｓ−６：１つ又は複数の態様Ｓ−１〜Ｓ−５のいずれか一つに記載の部分又は断片を含むか、又はこれから本質的になり、任意で１つ又は複数のリンカーを介して連結された、１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位を任意で更に含む、化合物又は構築物。
態様Ｓ−７：上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位がアミノ酸配列である、態様Ｓ−６に記載の化合物又は構築物。
態様Ｓ−８：上記の１つ又は複数のリンカーが存在する場合、１つ又は複数のアミノ酸配列である、態様Ｓ−６又はＳ−７に記載の化合物又は構築物。
態様Ｓ−９：態様Ｓ−１〜Ｓ−５のいずれか一つに記載の部分若しくは断片、又は態様Ｓ−６〜Ｓ−８のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物をコードする核酸又はヌクレオチド配列。
態様Ｓ−１０：態様Ｓ−１〜Ｓ−５のいずれか一つに記載の部分若しくは断片、態様Ｓ−６〜Ｓ−８のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物、又は態様Ｓ−９に記載の核酸若しくはヌクレオチド配列を少なくとも１つ含む組成物。
態様Ｔ−１：態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、又は態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）の誘導体。
態様Ｔ−２：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合することができる、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ｔ−１に記載の誘導体。
態様Ｔ−３：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｔ−１又はＴ−２に記載の誘導体。
態様Ｔ−４：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｔ−２又はＴ−３に記載の誘導体。
態様Ｔ−５：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｔ−２〜Ｔ−４のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−６：態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物、又は態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチドの誘導体。
態様Ｔ−７：ｈＲＳＶのタンパク質Ｆ上の抗原部位ＩＩと特異的に結合することができる、及び／又はｈＲＳＶのタンパク質Ｆとの結合に関してシナジス（登録商標）と競合する、態様Ｔ−６に記載の誘導体。
態様Ｔ−８：１００ｎＭ〜０．１ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ〜０．１ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ〜０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｔ−６又はＴ−７に記載の誘導体。
態様Ｔ−９：１０４Ｍ−１ｓ−１〜約１０７Ｍ−１ｓ−１、好ましくは１０５Ｍ−１ｓ−１〜１０７Ｍ−１ｓ−１、より好ましくは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上のｋｏｎ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｔ−６〜Ｔ−８に記載の誘導体。
態様Ｔ−１０：１０−２ｓ−１（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０−４ｓ−１（ｔ１／２が数日である略不可逆的な複合体の場合）、好ましくは１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１、より好ましくは５×１０−３ｓ−１〜１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと特異的に結合することができる、態様Ｔ−６〜Ｔ−９のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−１１：１０ｐＭ〜１０００ｐＭ、好ましくは１０ｐＭ〜２５０ｐＭ、より好ましくは５０ｐＭ〜２００ｐＭ以下のＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばｈＲＳＶ株Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイで測定されるように、ｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｔ−６〜Ｔ−１０のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−１２：シナジス（登録商標）を用いて得られたＩＣ５０値と比較して少なくとも同じ、好ましくはより良好な、少なくとも１０倍良好な、好ましくは２０倍良好な、より好ましくは５０倍良好な、更により好ましくは６０倍、７０倍、８０倍又は８０倍超良好なＩＣ５０値で、（例えば実施例６に記載のように）例えばＲＳＶ株Ｌｏｎｇに関してマイクロ中和アッセイにおいてｈＲＳＶを中和することができる、態様Ｔ−６〜Ｔ−１１のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−１３：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物自体、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物自体の半減期よりも少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍（例えば少なくとも５倍）、例えば少なくとも１０倍、又は２０倍超大きい半減期を有する、態様Ｔ−１〜Ｔ−１２のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−１４：それぞれ対応する、態様Ａ−１〜Ａ−２９、態様Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び態様Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列自体、態様Ｂ−１〜Ｂ−１８、態様Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び態様Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）自体、態様Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、態様Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物自体、又は態様Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物自体と比較して、１時間超、好ましくは２時間超、より好ましくは６時間超（例えば１２時間超）、又は更に２４時間、４８時間若しくは７２時間超増大した血清半減期を有する、態様Ｔ−１〜Ｔ−１３のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−１５：少なくとも約１２時間、好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも４８時間、更により好ましくは少なくとも７２時間以上；例えば少なくとも５日（例えば約５日〜１０日）、好ましくは少なくとも９日（例えば約９日〜１４日）、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０日〜１５日）、若しくは少なくとも約１１日（例えば約１１日〜１６日）、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２日〜１８日以上）、又は１４日超（例えば約１４日〜１９日）のヒトにおける血清半減期を有する、態様Ｔ−１〜Ｔ−１４のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−１６：ペグ化誘導体である、態様Ｔ−１〜Ｔ−１５のいずれか一つに記載の誘導体。
態様Ｔ−１７：１つ又は複数の態様Ｔ−１〜Ｔ−１６のいずれか一つに記載の誘導体を含むか、又はこれから本質的になり、任意で１つ又は複数のリンカーを介して連結された、１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位を任意で更に含む、化合物又は構築物。
態様Ｔ−１８：上記の１つ又は複数の他の基、残基、部分又は結合単位がアミノ酸配列である、態様Ｔ−１７に記載の化合物又は構築物。
態様Ｔ−１９：上記の１つ又は複数のリンカーが存在する場合、１つ又は複数のアミノ酸配列である、態様Ｔ−１７又はＴ−１８に記載の化合物又は構築物。
態様Ｔ−２０：態様Ｔ−１〜Ｔ−１６のいずれか一つに記載の誘導体、又は態様Ｔ−１７〜Ｔ−１９のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物をコードする核酸又はヌクレオチド配列。
態様Ｔ−２１：態様Ｔ−１〜Ｔ−１６のいずれか一つに記載の誘導体、態様Ｔ−１７〜Ｔ−１９のいずれか一つに記載の化合物若しくは構築物、又は態様Ｔ−２０に記載の核酸若しくはヌクレオチド配列を少なくとも１つ含む組成物。
態様Ｕ−１：有効量の請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物を投与する方法であって、請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物を肺組織に投与する工程を含む、方法。
態様Ｕ−２：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物を吸入器、鼻腔内送達デバイス又はエアロゾルの使用により投与する、態様Ｕ−１に記載の方法。
態様Ｕ−３：少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、７０％、更に好ましくは少なくとも８０％又はそれ以上の請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物が少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４８時間、より好ましくは少なくとも７２時間肺組織において安定している、態様Ｕ−１又はＵ−２に記載の方法。
態様Ｕ−４：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物を純粋な形態で、すなわち液体又は乾燥粉末である場合に適用する、態様Ｕ−１〜Ｕ−３のいずれか一つに記載の方法。
態様Ｕ−５：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物を、請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物と、肺送達に好適な担体とを含む組成物又は配合物として肺組織に投与する、態様Ｕ−１〜Ｕ−３のいずれか一つに記載の方法。
態様Ｕ−６：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物と、肺送達に好適な担体とを含む薬学的組成物。
態様Ｕ−７：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物の肺送達に好適な、及び／又はこれを含む組成物の使用に好適な薬学的デバイス。
態様Ｕ−８：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物を含む液体（例えば固体微粒子又は液滴の懸濁液）用の吸入器である、態様Ｕ−７に記載の薬学的デバイス。
態様Ｕ−９：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物を含むエアロゾルである、態様Ｕ−７に記載の薬学的デバイス。
態様Ｕ−１０：請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物を乾燥粉末の形態で含む乾燥粉末吸入器である、態様Ｕ−７に記載の薬学的デバイス。
態様Ｕ−１１：ｈＲＳＶ感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法。
態様Ｕ−１２：呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び喘息のうちの少なくとも１つを予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の請求項Ａ−１〜Ａ−２９、請求項Ｃ−１〜Ｃ−３８、及び請求項Ｗ−１〜Ｗ−３８のいずれか一つに記載のアミノ酸配列、請求項Ｂ−１〜Ｂ−１８、請求項Ｄ−１〜Ｄ−３８、及び請求項Ｘ−１〜Ｘ−３８のいずれか一つに記載のナノボディ（登録商標）、請求項Ｅ−１〜Ｅ−２７１のいずれか一つに記載のポリペプチド、請求項Ｇ−１〜Ｇ−２０のいずれか一つに記載の化合物又は構築物、及び／又は請求項Ｆ−１〜Ｆ−４のいずれか一つに記載の一価構築物、及び／又はこれを含む組成物を、それを必要とする被験体の肺組織に投与することを含む、方法。
態様Ｖ−１：ｈＲＳＶ感染症を予防及び／又は治療する方法であって、態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
態様Ｖ−２：ｈＲＳＶの結合及び／又は中和のための態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物の使用。
態様Ｖ−３：ｈＲＳＶの種々の株の結合及び／又は中和のための態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物の使用。
態様Ｖ−４：ウイルスの１つ又は複数のエスケープ変異体の結合及び／又は中和のための態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物の使用。
態様Ｖ−５：多価ポリペプチドが二価体である、態様Ｖ−１〜Ｖ−４のいずれか一つに記載の方法又は使用。
態様Ｖ−６：多価ポリペプチドが三価体である、態様Ｖ−１〜Ｖ−４のいずれか一つに記載の方法又は使用。
態様Ｖ−７：上記多価ポリペプチドを請求項Ｕ−１〜Ｕ−５及び／又はＵ−１１〜Ｕ−１２に記載の方法のいずれか一つに従って投与する、態様Ｖ−１〜Ｖ−６のいずれか一つに記載の方法又は使用。
態様Ｖ−８：ｈＲＳＶウイルスによる感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価ポリペプチド、及び／又はこれを含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
態様Ｖ−９：多価の化合物又は構築物が表Ａ−５（配列番号７７〜配列番号９９、配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１４６〜配列番号１５７）から選択される、態様Ｖ−８に記載の方法。
態様Ｖ−１０：１つ又は複数のＲＳＶエスケープ変異体による感染症を治療する、態様Ｖ−８又はＶ−９に記載の方法。
態様Ｖ−１１：エスケープ変異体が抗原部位ＩＩに特異的なエスケープ変異体である、態様Ｖ−１０に記載の方法。
態様Ｖ−１２：ＲＳＶの１つ又は複数の種々のエスケープ変異体の結合及び／又は中和のための態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価の化合物又は構築物、及び／又はこれを含む薬学的組成物の使用。
態様Ｖ−１３：エスケープ変異体が抗原部位ＩＩに特異的なエスケープ変異体である、請求項Ｖ−１２に記載の使用。
態様Ｖ−１４：ｈＲＳＶの１つ又は複数の株による感染症を治療する、態様Ｖ−８又はＶ−９に記載の方法。
態様Ｖ−１５：ＲＳＶ株がＬｏｎｇである、態様Ｖ−１４に記載の方法。
態様Ｖ−１６：ＲＳＶ株がＡ−２である、態様Ｖ−１４に記載の方法。
態様Ｖ−１７：ＲＳＶ株がＢ−１である、態様Ｖ−１４に記載の方法。
態様Ｖ−１８：多価ポリペプチドがＲＳＶ株のＬｏｎｇ及びＡ−２と結合する、及び／又はこれを中和する、態様Ｖ−１４に記載の方法。
態様Ｖ−１９：多価ポリペプチドがＲＳＶ株のＬｏｎｇ及びＢ−１と結合する、及び／又はこれを中和する、態様Ｖ−１４に記載の方法。
態様Ｖ−２０：多価ポリペプチドがＲＳＶ株のＢ−１及びＡ−２と結合する、及び／又はこれを中和する、態様Ｖ−１４に記載の方法。
態様Ｖ−２１：多価ポリペプチドがＲＳＶ株のＬｏｎｇ、Ａ−２及びＢ−１と結合する、及び／又はこれを中和する、態様Ｖ−１４に記載の方法。
態様Ｖ−２２：ｈＲＳＶの種々の株の結合及び／又は中和のための態様Ｅ−７〜Ｅ−２６１のいずれか一つに記載の多価の化合物又は構築物、及び／又はこれを含む薬学的組成物の使用。
態様Ｖ−２３：ＲＳＶの株がＬｏｎｇ及びＡ−２である、態様Ｖ−２２に記載の使用。
態様Ｖ−２４：ＲＳＶの株がＬｏｎｇ及びＢ−１である、態様Ｖ−２２に記載の使用。
態様Ｖ−２５：ＲＳＶの株がＡ−１及びＢ−１である、態様Ｖ−２２に記載の使用。
態様Ｖ−２６：ＲＳＶの株がＬｏｎｇ、Ａ−２及びＢ−１である、態様Ｖ−２２に記載の使用。
実施例１：免疫付与
２頭のラマ（１５６及び１５７）に、標準的なプロトコルに従って、ｈＲＳＶ ＦＴＭ−（膜アンカーを欠く（anchorless）形態の融合タンパク質、７０ｋＤａ；Corrall T. etal. 2007, BMC Biotechnol. 7: 17）で６回の追加免疫を行うことによって免疫付与した。６回目の追加免疫の７日後及び６回目の追加免疫の１０日後に、これらの動物から血液を採取した。
２頭のラマ（２１２及び２１３）に、頸部の筋肉注射により１ｍｇのＲＮＡ不活化ＲＳＶ株ｌｏｎｇ Ａ（Hytest（Turku，Finland）；＃８ＲＳＶ７９）で免疫付与し、続いて０．５ｍｇのＲＳＶで隔週レジメンにより４回追加免疫した。２頭のラマ（２０６及び２０７）に、筋肉内注射により１ｍｇのＲＮＡ不活化ＲＳＶ株ｌｏｎｇ Ａで免疫付与し、２週間後に０．２５ｍｇのＲＳＶで追加免疫し、続いて５０μｇの組換えｈＲＳＶ ＦＴＭ−ＮＮ（膜アンカーを欠く形態の融合タンパク質、７０ｋＤａ：Corral et al. 2007; BMC Biotechnol. 7: 17）で隔週レジメンで３回追加免疫した。全ての免疫付与について、抗原はＳｔｉｍｕｎｅをアジュバントとして有する油−ＰＢＳエマルションとして調製した。４回目の免疫付与の４日後及び１０日後にこれらの動物から血液を採取し、同様に４回目の免疫付与の４日後にリンパ節生検材料を採取した。ナノクローン手順については、最後の追加免疫の１１日後にラマ２０６及びラマ２０７から１００ｍＬの血液を回収した。
実施例２：ライブラリ構築
製造元の取扱説明書に従って、フィコール−ハイパークを使用して、血液試料から末梢血単核細胞を調製した。次に、これらの細胞とリンパ節弓細胞とから全ＲＮＡを抽出して、ナノボディ（登録商標）をコードする遺伝子断片を増幅するＲＴ−ＰＣＲの出発物質として使用した。これらの断片を、ＬａｃＺプロモーター、大腸菌ファージｐＩＩＩタンパク質コード配列、アンピシリン又はカルベニシリンの耐性遺伝子、マルチクローニング部位及びｇｅｎ３リーダー配列を含有するｐＵＣ１１９に由来するファージミドベクターにクローニングした。ナノボディ（登録商標）コード配列とインフレームで、ベクターはＣ末端ｃ−ｍｙｃタグ及び（Ｈｉｓ）６タグをコードする。標準的な方法に従って、ファージを調製し、更なる使用のために４℃で保存し、ファージライブラリ１５６、１５７、２０６、２０７、２１２及び２１３を作製した。
実施例３：ｈＲＳＶのＦタンパク質によるナノボディ（登録商標）選択
ＲＳＶの融合タンパク質を認識するナノボディ（登録商標）を同定するために、ライブラリ１５６、１５７、２０６、２０７、２１２及び２１３をＦＴＭ−ＮＮ（膜アンカーを欠く形態のＬｏｎｇ融合タンパク質、７０ｋＤａ；Corral T. et al. 2007, BMC Biotechnol. 7: 17）での選択に使用した。ＦＴＭ−タンパク質（２５ｎｇ／ウェル）を、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ＥＬＩＳＡプレート上に固定化した。対照には０μｇ／ｍｌ ＦＴＭ−が含まれていた。１回目及び２回目の選択において、トリプシン及びシナジス（登録商標）（パリビズマブ、MedImmune、Zhao and Sullender 2005, J. Virol.79: 3962に記載のヒト化モノクローナル抗体）を用いてＦＴＭ−から結合したファージを溶出した。レミケード（インフリキシマブ、抗ＴＮＦ；Centocor）をシナジス（登録商標）に対する対照として使用した。ＲＳＶ上のシナジス（登録商標）の結合部位で特異的に結合するナノボディ（登録商標）を同定するために、１００モル過剰のシナジス（登録商標）を使用した。シナジス（登録商標）を用いて溶出させた１回目の選択のアウトプットを２回目の選択に使用した。
また、不活化ｈＲＳＶ株Ｌｏｎｇ（Hytest＃８ＲＳＶ７９）を用いて選択を行った。ＦＴＭ−ＮＮタンパク質（２５ｎｇ／ウェル）又はＲＳＶ（５μｇ／ウェル〜５０μｇ／ウェル）を、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ＥＬＩＳＡプレート上に、０μｇ／ｍｌの抗原を有する対照の隣に固定化した。１回目の選択では、結合したファージをトリプシン、シナジス（登録商標）（パリビズマブ、ヒト化モノクローナル抗体、Zhao and Sullender 2005, J. Virol. 79: 396に記載される）、又は１０１Ｆ Ｆａｂ（国際公開第０６／０５０２８０号、ヒト化モノクローナル抗体）を用いてＦＴＭ−ＮＮから溶出させた。シナジス（登録商標）又は１０１Ｆ Ｆａｂを用いて溶出させた１回目の選択のアウトプットを、Ｎｕｍａｘ Ｆａｂ（モタビズマブ又はＭＥＤＩ−５２４、パリビズマブから展開させた第３世代ヒト化モノクローナル抗体製品；国際公開第０６／０５０１６６号）、シナジス（登録商標）又は１０１Ｆ Ｆａｂのいずれかを溶出に用いて、２回目の選択に使用した。レミケード（インフリキシマブ、抗ＴＮＦ、国際公開第０９／０６８６２５号を参照されたい）をシナジス（登録商標）に対する対照として使用し、Ｏｍｎｉｔａｒｇ Ｆａｂ（抗Ｈｅｒ２；自家生産（in-house produced））をＮｕｍａｘ Ｆａｂ及び１０１Ｆ Ｆａｂに対する対照とした。ＲＳＶ Ｆタンパク質上の抗原部位ＩＩ又はＩＶ〜ＶＩエピトープに特異的に結合するナノボディ（登録商標）を同定するために、１００モル過剰のシナジス（登録商標）、Ｎｕｍａｘ Ｆａｂ又は１０１Ｆ Ｆａｂを使用した。抗原部位ＩＶ〜ＶＩに特異的なナノボディ（登録商標）を得るため、２回目の選択を２つのビオチン化ペプチド：１つ目は、１０１Ｆ結合エピトープ（Wu et al. 2007, J. Gen. Virol. 88: 2719-2723）を包含する、Ｆタンパク質の残基４２２〜４３６を含むペプチド（Ｌｏｎｇ）（Abgent（San Diego，CA））、２つ目は、Ｍａｂ１９のエピトープのペプチド模倣体（ＨＷＳＩＳＫＰＱ−ＰＥＧ４−Ｋ−ビオチン）（Chargelegue et al. 1998, J. Virol.72: 2040-2056）を用いて行った。
両方の選択から得られたものを、濃縮係数（対照と比較した、溶出液中に存在するファージ）について分析した。これらのパラメータに基づき、最良の選択を更なる分析のために選択した。個々のコロニーを取り出し、９６ディープウェルプレート（１ｍＬ容）中で培養して、ＩＰＴＧを添加することによってナノボディ（登録商標）発現を誘導した。ペリプラズム抽出物（容量：約８０μｌ）を、標準的な方法に従って調製した。
選択されたクローンをＲＳＶ中和アッセイにおいて試験するために、１０ｍｌの培養物からのペリプラズム抽出物を、ＩＭＡＣ ＰｈｙＴｉｐｓ（Phynexus Inc（San Jose，CA））のを用いて部分的に精製した。ここでは、８００μｌのペリプラズム抽出物を、固定化金属アフィニティクロマトグラフィ樹脂を予め充填した（prepacked）Ｐｈｙｔｉｐｓ２００＋カラムにロードし、続いてＨｉｓタグ付きナノボディ（登録商標）を３０μｌの０．１Ｍグリシン−ＨＣｌ／０．１５Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ３）中で溶出させ、その後溶出液を５μｌの０．５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）で中和した。
実施例４：ナノクローン技術を用いたＲＳＶのＦＴＭ−ＮＮによるナノボディ（登録商標）選択
製造元の取扱説明書に従って、フィコール−ハイパークを使用して、血液試料から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製した。その表面上に重鎖抗体を発現する抗原特異的Ｂ細胞を、ＦＡＣＳ選別によってＰＢＭＣから単離した（ナノクローン技術の説明に関しては、国際公開第０６／０７９３７２号を参照する）。これに加え、ＦＴＭ−ＮＮタンパク質をＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８色素（Invitrogen（Carlsbad，CA）；カタログ番号Ａ２００００）で、製造元の取扱説明書に従って標識し、続いて脱塩して、残留する非結合Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８色素を除去した。
ラマの免疫前ＰＢＭＣ（バックグラウンド対照）及び免疫ＰＢＭＣを、蛍光色素結合ＩｇＧ１（従来の重鎖＋軽鎖免疫グロブリン）、ＩｇＧ２及びＩｇＧ３（重鎖免疫グロブリン群）特異的マウスモノクローナル抗体、蛍光標識したＤＨ５９Ｂ抗体（ＣＤ１７２ａ）（VMRD, Inc.（Pullman，WA）；カタログ番号ＤＨ５９Ｂ；Davis et al. 1987, Vet. Immunol. Immunopathol. 15: 337-376）及びＡｌｅｘａ ４８８標識抗原を用いて染色した。生細胞／死細胞識別色素としてＴＯＰＲＯ３が含まれていた。ＩｇＧ１＋Ｂリンパ球、単球、好中球及び死細胞をゲートアウトし（gated out）、それにより選別から排除した。抗原特異的（Ａ４８８＋）ＩｇＧ２又はＩｇＧ３陽性Ｂ細胞は、ＲＴ−ＰＣＲバッファーを含有する別個のＰＣＲプレートウェルに個々に選別された単一の細胞であった。
ラマ２０６については、ＩｇＧ２／ＩｇＧ３陽性生細胞の総量の１．９％の抗原陽性細胞が得られ（免疫前参照試料中１．０％）、ラマ２０７については４．２％の陽性細胞が得られた（免疫前参照試料中０．７％）。重鎖可変領域遺伝子をシングルセルＲＴ−ＰＣＲ及びネステッドＰＣＲによって、これらのＢ細胞から直接増幅した。ＰＣＲ産物を続いてＬａｃＺプロモーター、アンピシリン又はカルベニシリンの耐性遺伝子、マルチクローニング部位及びｇｅｎ３リーダー配列を含有するｐＵＣ１１９に由来するＴＯＰＯ適合発現ベクターにクローニングした。ナノボディ（登録商標）コード配列とインフレームで、ベクターはＣ末端ｃ−ｍｙｃタグ及び（Ｈｉｓ）６タグをコードしていた。クローン化した構築物をＴＯＰ１０大腸菌細胞にハイスループットエレクトロポレーションによって形質転換した。単一クローンを９６ディープウェルプレート（１ｍｌ容）中で培養して、ＩＰＴＧを添加することによってナノボディ（登録商標）発現を誘導した。ペリプラズム抽出物（容量：約８０μｌ）を浸透圧衝撃によって調製し、結合ＥＬＩＳＡにおいてＦＴＭ−との結合に関して分析した。
手短に述べると、２μｇ／ｍｌのＦＴＭ−をＭａｘｉｓｏｒｐマイクロタイタープレート（Nunc）上に直接固定化した。遊離した結合部位をＰＢＳ中で４％ Ｍａｒｖｅｌを用いてブロッキングさせた。次に、１００μｌの２％ Ｍａｒｖｅｌ ＰＢＳＴ中の異なるクローンのナノボディ（登録商標）を含有するペリプラズム抽出物１０μｌを固定化抗原に結合させた。インキュベーション及び洗浄工程の後、（ペリプラズム画分のために）ウサギ抗ＶＨＨ二次抗体を用いて、ナノボディ（登録商標）結合を明らかにした。洗浄工程の後、ペリプラズム画分中のナノボディ（登録商標）をＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ抗体で検出した。ナノボディ（登録商標）が投与されていない対照と比較したＯＤ値に基づき結合特異性を求めた。
５２個のクローニングしたＶＨＨから合計して８個の陽性ＦＴＭ−ＮＮ結合因子（ラマ２０６から４個、ラマ２０７から４個）が得られた。
実施例５：抗原部位ＩＩ又はＩＶ〜ＶＩと結合するナノボディ（登録商標）のスクリーニング
単一のナノボディ（登録商標）を含有するペリプラズム抽出物を、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（Perkin Elmer（Waltham，MA））を用いて、抗原部位ＩＩ又はＩＶ〜ＶＩとの結合に関して分析した（Garcia-Barrenoet al. 1989, J. Virol. 63: 925-932、Lopeze et al. 1998,J. Virol. 72: 6922-6928）。この設定では、ＦＴＭ−ＮＮはシナジス（登録商標）及び１０１ＦのＦａｂに同時に結合し、それぞれの抗原部位ＩＩ及びＩＶ〜ＶＩの各々の結合を妨げるナノボディ（登録商標）の検出が可能である。ここでは、ペリプラズム抽出物をＦＴＭ−ＮＮタンパク質（０．３ｎＭ）に添加し、１５分間インキュベートした。続いて、ビオチン化Ｆａｂ シナジス（登録商標）（０．３ｎＭ）及びＦａｂ １０１Ｆ結合アクセプタービーズ（１０μｇ／ｍｌ）を添加し、この混合物を１時間インキュベートした。最後に、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズ（１０μｇ／ｍｌ）を添加し、１時間のインキュベーションの後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで読み取った。ペリプラズム抽出物を２５倍に希釈した（おおよそ４０ｎＭの最終濃度に相当する）。アッセイをシナジス（登録商標）の既知の競合因子であるｍａｂ １８Ｂ２（Argene（Varilhes，France）；１８０４２ Ｎ１９０２）及び２Ｆ７（Abeam（Cambridge，UK）；ａｂ４３８１２）の滴定によって実証した。また、シナジス（登録商標）Ｆａｂ、Ｎｕｍａｘ Ｆａｂ及び１０１Ｆ Ｆａｂを、最も低いＩＣ５０値（８．６×１０−１１Ｍ）を有するＮｕｍａｘ Ｆａｂ、続いてシナジス（登録商標）Ｆａｂ（５．９７×１０−１０Ｍ）及び１０１Ｆ Ｆａｂ（１．１２×１０−９Ｍ）を用いて分析した。ペリプラズム抽出物（２５倍希釈）のスクリーニングについては、Ｎｕｍａｘ Ｆａｂ（４０ｎＭ）及び１０１Ｆ Ｆａｂ（４０ｎＭ）の両方を陽性対照として使用し、一方で無関連ペリプラズム抽出物を陰性対照とした。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）においてＦＴＭ−ＮＮタンパク質との結合を陰性対照と比べて７５％超妨げるクローンがヒット（hit）として同定された。６頭全てのラマに由来する１８５６個のクローンから合計して３４１個のヒットが同定されたが、大多数はラマ２０６及びラマ２０７に由来するものであった。また、ナノクローン選択により得られた８個のクローンのうち３個のクローンが競合を示した。
競合因子の正確な抗原部位（ＩＩ又はＩＶ〜ＶＩ）を、ＦＴＭ−ＮＮタンパク質（１μｇ／ｍｌ）との結合に関するビオチン化シナジス（登録商標）Ｆａｂ（２ｎＭ）又はビオチン化１０１Ｆ Ｆａｂ（３ｎＭ）を用いた競合ＥＬＩＳＡによって解析した。手短に述べると、ＦＴＭ−ＮＮタンパク質をＭａｘｉｓｏｒｐマイクロタイタープレート（Nunc）上に直接固定化し、遊離した結合部位をＰＢＳ中で４％ Ｍａｒｖｅｌを用いてブロッキングさせた。ペリプラズム抽出物を１０倍希釈し、固定化したＦＴＭ−ＮＮタンパク質との結合の前にビオチン化Ｆａｂと混合した。他のウイルスコーティングタンパク質に対して選択された対照のペリプラズム画分が含まれていた。競合抗体を、ナノボディ（登録商標）の存在下又は非存在下で固定化抗原と結合させた。インキュベーション及び洗浄工程の後、エキストラビジン−ＨＲＰ結合二次抗体（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO、カタログ番号Ｅ２８８６）により検出を行った。ナノボディ（登録商標）が投与されていない対照と比較してＯＤ値に基づき結合特異性を求めた。
全てのヒットを配列分析に供し、そのＣＤＲ３配列に従ってファミリーに分類した（"Amino acid sequences directed against envelope proteins of avirus and polypeptides comprising the same for the treatment of viraldiseases"と題された２００９年６月５日付けでAblynx N.Vにより出願された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５６９７５号の表Ｃ−４及び表Ａ−１を参照されたい）。
実施例６：ＲＳＶ中和ナノボディ（登録商標）のスクリーニング ６個全てのｈＲＳＶライブラリから、１６３個のユニーク配列（１６０個がファージライブラリから同定され、３個がナノクローンに由来する）を、部分的に精製されたタンパク質としてマイクロ中和アッセイにおいてＲＳＶ Ｌｏｎｇ中和能に関して分析した。Ｈｅｐ２細胞を、ペニシリン及びストレプトマイシンを添加した（それぞれ１００Ｕ／ｍｌ及び１００μｇ／ｍｌ）１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するＤＭＥＭ培地中、１．５×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２４時間、インキュベートした。使用されたウイルスストックは、ｈＲＳＶ株ｌｏｎｇ、Ｌｏｎｇ ＬＭ−２及びＬｏｎｇ Ｍ２（区別なく使用される）と称され、Ｆタンパク質の配列がＰ１２５６８又はＭ２２６４３に対応するＡＴＣＣ ＶＲ−２６に由来するウイルスストックである。ＡＴＣＣストックからウイルスストックを数回継代した。Ｆタンパク質の配列がＰ１２５６８と同一であることが確認された（実施例９を参照されたい）。標準量のｈＲＳＶ株Ｌｏｎｇ ＬＭ−２を総容量５０μｌの固定容量のPhytipsの精製ナノボディ（登録商標）（２０μｌ）の段階希釈液と３７℃で３０分間、プレインキュベートした。Ｈｅｐ２細胞の培地をプレミックスと交換し、２時間感染させた後、０．１ｍｌのアッセイ培地を添加した。２．５％ウシ胎仔血清、並びにペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍｌ及び１００μｇ／ｍｌ）を添加したＤＭＥＭ培地でアッセイを行った。細胞を５％ ＣＯ２雰囲気下、３７℃で更に７２時間インキュベートした後、細胞をＰＢＳ中の０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０で２回、ＰＢＳ単独で１回洗浄し、その後細胞を４℃で２０分間、ＰＢＳ（１００μｌ／ウェル）中の８０％冷アセトン（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）で固定し、完全に乾燥させた。次に細胞表面上のＦタンパク質の存在をＥＬＩＳＡタイプのアッセイで検出した。これに加え、固定したＨｅｐ２細胞を、２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のＰＢＳ溶液を用いて室温で１時間ブロッキングした後（than）、シナジス（登録商標）（２μg／ｍｌ）と共に１時間インキュベートした。ヤギ抗ヒトＩｇＧの検出については、Ｆｃγ断片特異的ＨＲＰ（Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA）を使用し、その後ＥＬＩＳＡを標準的な手順に従い展開した。
陽性対照としてスクリーニングに含まれた先に同定されたＲＳＶ中和ナノボディ（登録商標）１９１Ｄ３（配列番号９）及び１９２Ｃ４（配列番号１１）に加えて、５個の抗原部位ＩＩクローンが強いＲＳＶ Ｌｏｎｇ中和活性を示した：１Ｅ４（２０７Ｄ１とも称される；配列番号１）、７Ｂ２（配列番号２）、ＮＣ２３（配列番号３）、及び同じファミリーの２つの成員１５Ｈ８（配列番号４）及びＮＣ４１（配列番号５）（表Ａ−１）。抗原部位ＩＶ〜ＶＩ特異的ナノボディ（登録商標）のいずれも、ｈＲＳＶ Ｌｏｎｇ ＬＭ−２株に対して非常に弱い中和活性しか示さなかった。
実施例７：ｈＲＳＶナノボディ（登録商標）の作製
陽性対照としてスクリーニングに含まれた先に同定されたＲＳＶ中和ナノボディ（登録商標）１９１Ｄ３（配列番号９）及び１９１Ｅ４（配列番号１０）に加えて、上記のスクリーニングから選択された５個の新たな中和ナノボディ（登録商標）（１Ｅ４、７Ｂ２、１５Ｈ８、ＮＣ２３及びＮＣ４１）、並びに１つの抗原部位ＩＶ〜ＶＩナノボディ（登録商標）（１５Ｂ３、配列番号７）を発現し、精製して、更に特徴付けた。これに加え、コード配列をＬａｃＺプロモーター、カナマイシン耐性遺伝子、マルチクローニング部位及びＯｍｐＡシグナルペプチド配列を含有するｐＵＣ１１９に由来する発現ベクターに再クローニングした。ナノボディ（登録商標）コード配列とインフレームで、ベクターはＣ末端ｃ−ｍｙｃタグ及び（Ｈｉｓ）６タグをコードしていた。
発現は、１Ｌの培養容量でｃ−ｍｙｃ、Ｈｉｓ６タグ付きタンパク質として大腸菌ＴＧ−１細胞において行われた。１ｍＭ ＩＰＴＧを添加することによって発現を誘導し、３７℃で３時間継続させた。細胞培養物を遠沈した（spinning）後、ペレットを凍結融解し、ｄＰＢＳ中に再懸濁することによってペリプラズム抽出物を調製した。これらの抽出物を、Ｈｉｓｔｒａｐ ＦＦ粗カラム（GE healthcare（Uppsala，Sweden））を用いた固定化金属アフィニティクロマトグラフィ（ＩＭＡＣ）の出発物質として使用した。ナノボディ（登録商標）を２５０ｍＭイミダゾールを用いてカラムから溶出させ、続いてｄＰＢＳまで脱塩した。
実施例８：ｈＲＳＶナノボディ（登録商標）の特徴付け
ＥＬＩＳＡにおけるＦタンパク質との結合
全ての精製ナノボディ（登録商標）が、ＦＴＭ−ＮＮタンパク質及びｈＲＳＶに対する結合ＥＬＩＳＡにおいてＦタンパク質と結合することを示した。ｈＲＳＶ結合の結果を表Ｂ−１に示す。手短に述べると、１μｇ／ｍｌのＦＴＭ−ＮＮ又は５μｇ／ｍｌのｈＲＳＶ（Hytest（Turku，Finland））を、Ｍａｘｉｓｏｒｐマイクロタイタープレート上に直接固定化した。遊離した結合部位を１％カゼインでブロッキングした。精製ナノボディ（登録商標）の段階希釈物を抗原に１時間結合させた。ウサギ抗ＶＨＨ二次抗体、及びＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ抗体による最終的な検出を用いてナノボディ（登録商標）結合を明らかにした。無関連ナノボディ（登録商標）対照と比較したＯＤ値に基づいて結合特異性を求めた。
精製ナノボディ（登録商標）の正確な結合親和性を求めるために、反応速度分析をＦＴＭ−ＮＮタンパク質に対する表面プラズモン共鳴分析を用いて行った。Ｓｅｎｓｏｒｃｈｉｐ ＣＭ５のプレインキュベーションに関して、１０μｇ／ｍｌのｈＲＳＶ ＦＴＭ−タンパク質を１２０秒間放置した。アミンカップリングによる固定化に関して、ＥＤＣ／ＮＨＳを活性化に、エタノールアミンＨＣｌを非活性化に使用した（Biacore、アミンカップリングキット）。１００ｎＭのシナジス（登録商標）、それから１００ｎＭのナノボディ（登録商標）を添加した。解離速度の評価を、BiacoreのＴ１００ソフトウェアｖ１．１で１：１の相互作用モデル（ラングミュア結合モデル）を適合させることにより行った。解離速度及び親和性定数は表Ｂ−１に示した。
シナジス（登録商標）との競合
ＦＴＭ−ＮＮとの結合に対してシナジス（登録商標）Ｍａｂ又はビオチン化シナジス（登録商標）Ｆａｂと競合する精製ナノボディ（登録商標）の能力を、競合ＥＬＩＳＡにおいて実施例５に本質的に記載される手順に従って求めた。図１は競合ＥＬＩＳＡの代表的な例を示すが、ここでは精製ナノボディ（登録商標）はＦＴＭ−ＮＮとの結合に対してビオチン化シナジス（登録商標）Ｆａｂと競合する。Ｅ５０値を表Ｂ−１に要約する。
ビアコアにおけるＦタンパク質との結合
実施例９：別個のｈＲＳＶ株のｉｎ ｖｉｔｒｏマイクロ中和
種々のＡ型及びＢ型ＲＳＶ株の中和における精製ナノボディ（登録商標）の効力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏマイクロ中和アッセイによって試験した（実施例６を参照されたい）。ＲＳＶ Ｌｏｎｇ ＬＭ−２（アクセッション番号Ｐ１２５６８；ＡＴＣＣ ＶＲ−２６）、ＲＳＶ Ａ−２（ＡＴＣＣ ＶＲ−１５４０；ロット番号３１９９８４０）及びＲＳＶ Ｂ−１（ＡＴＣＣ ＶＲ−１５８０；ロット番号５２７１３５６）のウイルスストックを、Ｈｅｐ２細胞中に調製し、続いて滴定して、マイクロ中和アッセイにおいて使用するのに最適な感染用量を求めた。種々の精製ナノボディ（登録商標）の中和効力の結果を表Ｂ−１に示す。シナジス（登録商標）エピトープを認識する６個全てのナノボディ（登録商標）がＡ型Ｌｏｎｇ株及びＡ−２株を効率的に中和することができたが、Ｂ−１株による感染を中和することができなかったか、又は１μＭを超える濃度で感染を中和した。１０１Ｆの競合因子１５Ｂ３及び１９１Ｅ４は、μＭ濃度で投与した場合にのみＢ−１株に対して非常に弱い中和効力を示した。
種々のＲＳＶ株のそれぞれのＦタンパク質の配列を、逆転写酵素ＰＣＲ及び続く配列分析によって検証した。簡潔に述べると、ＲＳＶ感染Ｈｅｐ２細胞からＲＮｅａｓｙミニキット（Qiagen（Venlo，Netherlands））を用いて全ＲＮＡを単離し、その後Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ逆転写酵素キット（Invitrogen（Carlsbad，CA））を用いて相補的ＤＮＡを調製した。ＲＳＶ Ａ株のＦタンパク質を増幅し、Kimura et al. 2004 （Antiviral Research 61:165-171）に記載されるプライマーを用いてシークエンシングした。ＲＳＶ Ｂ−１株のＦタンパク質の増幅については、以下のプライマーを使用した：ＦＢ１＿ｏｕｔｅｒ＿ｆｏｒ：cttagcagaaaaccgtga（配列番号１３）；ＦＢ１＿ｏｕｔｅｒ＿ｒｅｖ：tgggttgatttgggattg（配列番号１４）；ＦＢ１＿ｓｅｑ＿１１２３−ｆｏｒ：ggactgatagaggatggta（配列番号１５）；ＦＢ１＿ｓｅｑ＿１５２６−ｒｅｖ：gctgacttcacttggtaa（配列番号１６）。ＲＳＶ Ｂ−１株の配列は、アクセッション番号Ｐ１３８４３に対応していた（更なる点突然変異Ｓｅｒ５４０Ｌｅｕを含む）。ＲＳＶ Ｌｏｎｇ Ｍ２株の配列は、報告された配列（アクセッション番号Ｍ２２６４３）に完全に対応していた。ＲＳＶ Ａ−２株の配列は、アクセッション番号Ｍ１１４８６に対応していた。表Ａ−２も参照されたい。
実施例１０：多価ｈＲＳＶナノボディ（登録商標）の構築、作製及び特徴付け
異なる長さ及び組成のＧｌｙ−Ｓｅｒリンカーによって連結した多価ナノボディ（登録商標）構築物を、特定の制限部位を含む異なるプライマーセットを用いた別個のＰＣＲ反応（１つはＮ末端、１つは中間（三価の場合）、１つはＣ末端のナノボディ（登録商標）サブユニットに対する）によって生成した。同様に、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａリンカーによって連結した多価構築物を生成した。全ての構築物をＬａｃＺプロモーター、カナマイシン耐性遺伝子、マルチクローニング部位及びＯｍｐＡシグナルペプチド配列を含有するｐＵＣ１１９に由来する発現ベクターにクローニングした。ナノボディ（登録商標）コード配列とインフレームで、ベクターはＣ末端ｃ−ｍｙｃタグ及び（Ｈｉｓ）６タグをコードしていた。３５Ｇｌｙ−Ｓｅｒリンカーが多価構築物中に存在する場合、ＬａｃＺプロモーター、カナマイシン耐性遺伝子及びＯｍｐＡシグナルペプチド配列を含有するｐＵＣ１１９に由来する発現ベクターを使用した。シグナルペプチドの直接下流に、ナノボディ（登録商標）挿入のためのマルチ（multiple）クローニング部位が、続いて３５Ｇｌｙ−ＳｅｒリンカーをコードするＤＮＡ配列、及び第２のナノボディ（登録商標）配列のクローニングのための第２のマルチクローニング部位が存在していた。得られたナノボディ（登録商標）−３５Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ナノボディ（登録商標）コード配列とインフレームで、ベクターはＣ末端ｃ−ｍｙｃタグ及び（Ｈｉｓ）６タグをコードしていた。ＲＳＶ特異的ナノボディ（登録商標）を用いて生成した多価構築物を表Ｂ−２に挙げる。多価構築物の配列は表Ａ−３に示す。
多価ＲＳＶナノボディ（登録商標）構築物を発現させ、精製し、更に特徴付けした。大腸菌ＴＧ１細胞中で作製を行い、続いて本質的に実施例７に記載されるように、ＩＭＡＣ及び脱塩によってペリプラズム画分からＨｉｓタグを介して精製を行った。或る特定の三価構築物（例えばＲＳＶ４０１、ＲＳＶ４０４、ＲＳＶ４０６）については、ピキア・パストリス（P. pastoris）中で作製を行い、続いて培地画分から精製した。全ての三価ナノボディ（登録商標）を最終工程としてゲル濾過に供し、生じ得る二価及び一価の分解産物を除去した。
精製多価ナノボディ（登録商標）とｈＲＳＶ Ｆタンパク質との結合を、ＦＴＭ−タンパク質及びｈＲＳＶの両方に対するＥＬＩＳＡにおいて確認した（実施例８を参照されたい）。大多数のナノボディ（登録商標）については、二価及び三価の構築物へとフォーマットすることにより、その一価対応物と同様のＥＣ５０値を示した（図２の７Ｂ２に示すように）７Ｂ２及びＮＣ２３の多価体（multivalents）を除いて、明らかであるが限定的な（最大で１０倍の増大）結合活性効果をもたらした。
実施例１１：ｈＲＳＶを中和する二価及び三価の構築物の効力
ナノボディ（登録商標）構築物の効力を種々のＲＳＶ株に対するＲＳＶ中和アッセイにおいて評価した（実施例６及び実施例９を参照されたい）。抗原部位ＩＩに結合する二価ナノボディ（登録商標）は、その一価の対応物と比べてＬｏｎｇの中和における効力の顕著な増大（１００倍〜１０００倍）を示し（すなわち親和性の増大よりもはるかに高い）、ＩＣ５０値は５０ｐＭ〜３８０ｐＭの範囲であった（Ｎｕｍａｘ Ｆａｂよりも良好であるか又はそれと同様である）。しかしながら、ＲＳＶ Ｂ−１株については、効力の増大はそれほど強くはなく、二量体構築物のいずれもシナジス（登録商標）よりも強力ではなかった。驚くべきことに、図３に示されるように、これは三価構築物の生成によって克服することができた。抗原部位ＩＩに結合する３つのナノボディ（登録商標）を有する三価構築物は、ＲＳＶ Ｂ−１株に対してその一価の対応物よりも少なくとも１０００倍強力な中和剤であった。
実施例１２：Ｌｏｎｇ株のエスケープ突然変異体との一価ナノボディ（登録商標）の反応性
Lopez et al. 1998 （J. Virol. 72: 6922-6928）に記載される、抗原部位ＩＩ（Ｒ４７Ｆ／４、Ｒ４７Ｆ／７、ＲＡＫ１３／４、Ｒ７Ｃ２／１１、Ｒ７Ｃ２／１）又は抗原部位ＩＶ〜ＶＩ（Ｒ７．９３６／１、Ｒ７．９３６／４、Ｒ７．９３６／６、Ｒ７．４３２／１）、又はその両方の組合せ（ＲＲＡ３）に特異的な多数のエスケープ突然変異体を、抗原部位ＩＩ又は抗原部位ＩＶ〜ＶＩに結合しないものとして既に同定されたナノボディ（登録商標）１９１Ｃ７（配列番号８）を含む、１０個の一価ナノボディ（登録商標）とのその反応性を試験するために選択した。
このアッセイは、Lopez et al. 1998 （J. Virol. 72: 6922-6928）に従って行った。手短に述べると、各々のナノボディ（登録商標）を種々のエスケープ突然変異体に感染させたＨＥｐ−２細胞の抗原抽出物を用いたＥＬＩＳＡにおいて０．２μｇ／ｍｌで試験した。吸光度の結果を参照ウイルス（Ｌｏｎｇ野生型）株及び対照ナノボディ（登録商標）１９１Ｃ７に対する反応性に関して正規化した。結果を表Ｂ−３に示す。
７５％を超える反応性は黒く塗りつぶしたマスとして示され、濃く網掛けしたマスは７５％〜５０％の反応性に対応し、薄く網掛けしたマスは２５％〜５０％の反応性に対応し、２５％未満の反応性は空白のマスによって示される。概して、先の実施例において抗原部位ＩＩ結合因子として既に同定されたナノボディ（登録商標）（１９２Ｃ４、１９１Ｄ３、１９１Ｆ２、ＮＣ２３、１５Ｈ８、７Ｂ２及びＮＣ４１）は、抗原部位ＩＩにおける典型的な突然変異に対して感受性があることが見出され、一方で抗原部位ＩＶ〜ＶＩ結合因子として既に同定されている他のナノボディ（登録商標）は、実際はこれらの部位における突然変異に対して感受性があった。
実施例１３：Ｌｏｎｇ株のエスケープ突然変異体との多価ナノボディ（登録商標）の反応性
続いて、エスケープウイルスの限定集団に対して多数の多価構築物を分析し、結合を評価した。このアッセイはLopez et al. 1998 （J. Virol. 72: 6922-6928）に従って行った。手短に述べると、各々のナノボディ（登録商標）を、種々のエスケープ突然変異体に感染させたＨＥｐ−２細胞の抗原抽出物を用いたＥＬＩＳＡにおいて、一価ナノボディ（登録商標）については０．１μｇ／ｍｌ、二価及び三価のナノボディ（登録商標）については０．０５μｇ／ｍｌで試験した。吸光度の結果を参照ウイルス（Ｌｏｎｇ野生型）株及び対照ナノボディ（登録商標）（この特定のアッセイにおいては１９１Ｅ４；配列番号１０）に対する反応性に関して正規化した。結果は表Ｂ−４に示す。
７５％を超える反応性は黒く塗りつぶしたマスとして示され、濃く網掛けしたマスは７５％〜５０％の反応性に対応し、薄く網掛けしたマスは２５％〜５０％の反応性に対応し、２５％未満の反応性は空白のマスによって示される。注目すべきことには、多価構築物は突然変異体ウイルスＲ７Ｃ２／１１に対して、その一価の対応物と比較して改善された結合を示した。また、二重パラトピック構築物ＲＳＶ４０３は、突然変異体のいずれに対しても感受性でなかった。
実施例１４：多価ナノボディ（登録商標）によるＬｏｎｇ株のエスケープ突然変異体の中和
実施例１２及び実施例１３では、典型的な抗原部位ＩＩ及び／又は抗原部位ＩＶ〜ＶＩ ＲＳＶエスケープ突然変異体に対する一価ナノボディ（登録商標）の結合を説明した。これらの抗原部位を特異的に認識するナノボディ（登録商標）の結合は、ほぼ失われるか、又は有意に低減された。これらのナノボディ（登録商標）の二価又は三価の構築物へのフォーマッティング（Formatting）は、結合活性を部分的に回復した（ただし３つ全てのエスケープ突然変異体ウイルスに対してではない）。エスケープ突然変異体Ｒ７Ｃ２／１（抗原部位ＩＩでの突然変異Ｋ２７２Ｅ）への結合は、抗原部位ＩＩと結合するナノボディ（登録商標）のみからなる任意の二価又は三価の構築物については２５％のレベルより低いままであった。抗原部位ＩＶ〜ＶＩと結合するナノボディ（登録商標）１５Ｂ３及び１９１Ｅ４は、この突然変異体に（それ自体として又は二重パラトピック構築物中で）７５％以上のレベルで結合することが可能な唯一のナノボディ（登録商標）であった。
データのより詳細な分析によって、ナノボディ（登録商標）の価数を増大させた場合にＲ７Ｃ２／１に対する結合が僅かに増大することが示された。７Ｂ２構築物の結合は一価、二価（ＲＳＶ１０６）及び三価（ＲＳＶ４００）のフォーマットに対してそれぞれ０％、４．４％及び１３％であった。このような低レベルの残基結合は、ＲＳＶを中和する効力の非常に大きな喪失をもたらすことが予想される。
ナノボディ（登録商標）の中和効力を、実施例１３に記載されるものと同じ選択されたエスケープ突然変異体セットに対して評価した。この目的で、一価ナノボディ（登録商標）７Ｂ２、１５Ｈ８及びＮＣ４１を、そのそれぞれの三価対応物ＲＳＶ４００、ＲＳＶ４０４及びＲＳＶ４０７と比較した。実施例１３では、ＲＳＶ４００のみをこれらのエスケープ突然変異体への結合について評価したことに留意されたい。また、二重パラトピック三価分子ＲＳＶ４０３（７Ｂ２−１５Ｂ３−７Ｂ２）もその中和能について分析した。
ｈＲＳＶマイクロ中和アッセイを、本質的に実施例６に記載されるように行った。手短に述べると、Ｈｅｐ２細胞を１．５×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに、ペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍｌ及び１００μｇ／ｍｌ）を添加した、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するＤＭＥＭ培地中に播種して、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２４時間インキュベートした。種々のウイルスのウイルスストックをＨｅｐ２細胞中で調製し、続いて滴定して、マイクロ中和アッセイでの使用に最適な感染用量を求めた。標準量の特異的ｈＲＳＶ株を、精製ナノボディ（登録商標）の段階希釈物と共に５０μｌの総量で、３７℃で３０分間プレインキュベートした。Ｈｅｐ２細胞の培地をそのプレミックスと交換し、２時間感染させ、その後０．１ｍｌのアッセイ培地を添加した。アッセイは、２．５％ウシ胎仔血清、並びにペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ１００Ｕ／ｍｌ及び１００μｇ／ｍｌ）を添加したＤＭＥＭ培地中で行った。細胞を３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で更に７２時間インキュベートした後、細胞をＰＢＳ中の０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０で２回及びＰＢＳ単独で１回洗浄し、その後細胞をＰＢＳ中の８０％冷アセトン（Sigma-Aldrich（St. Louis，MO））（１００μｌ／ウェル）を用いて、４℃で２０分間固定し、完全に乾燥させた。次に、細胞表面上のＦタンパク質の存在をＥＬＩＳＡタイプのアッセイで検出した。これに加え、固定したＨｅｐ２細胞を、５％ブタ血清アルブミンのＰＢＳ溶液を用いて室温で１時間ブロッキングした後、抗Ｆタンパク質ポリクローナルウサギ血清（Corral et al. 2007, BMC Biotechnol. 7: 17）又はシナジス（登録商標）（２μｇ／ｍｌ）と共に１時間インキュベートした。ヤギ抗ウサギＨＲＰ結合抗体又はヤギ抗ヒトＩｇＧの検出については、Ｆｃγ断片特異的ＨＲＰ（Jackson ImmunoResearch, West Grove，PA）を使用し、その後ＥＬＩＳＡを標準的な手順に従って展開した。
図４Ａ〜図４Ｃに示されるように、一価ナノボディ（登録商標）は、抗原部位ＩＩエスケープ突然変異体ウイルスＲ７Ｃ２／１１及びＲ７Ｃ２／１に対する中和能をほとんど有していなかった。Ｒ７．９３６／４抗原部位ＩＶ〜ＶＩ変異体を中和する効力は、野生型Ｌｏｎｇ株を中和する効力と同程度であった。これらのデータは、実施例１２の結合データ及び実施例５においてこれらのナノボディ（登録商標）について記載されるエピトープマッピングに一致する。
しかしながら、三価ナノボディ（登録商標）構築物は３つ全てのエスケープ突然変異体を強く中和していた（図４Ｄ〜図４Ｇ）。最大の阻害は約２０ｎＭという低い濃度で観察されたが、この阻害レベルは一価ナノボディ（登録商標）については２μＭまでの濃度では観察されなかった。Ｒ７Ｃ２／１の強力な中和（Ｒ７Ｃ２／１１の中和にほぼ等しい）が、実施例１３では中和効力の非常に大きな喪失をもたらすことが予想される三価分子ＲＳＶ４００に対する結合活性の非常に有意な喪失が示されたために、最も驚くべきことである。二価ＩｇＧのシナジス（登録商標）パリビズマブ（これも抗原部位ＩＩを認識する）が約０．２μＭの濃度ではほとんどＲ７Ｃ２／１又はＲ７Ｃ２／１１の複製を遮断することができなかった。この濃度ではＩＣ５０に達せず、Ｒ７．９３６／４及び野生型Ｌｏｎｇウイルスは数ｎＭのＩＣ５０で中和した（データ図示せず）。
実施例１５：ＮＣ４１三価体（trivalents）の効力に対するリンカー長の影響の分析
ＮＣ４１の三価体のリンカー長の影響を決定するために、３Ａｌａリンカー、９ＧＳリンカー、１５ＧＳリンカーから２０ＧＳリンカーまでの範囲のリンカーを有する種々の構築物（それぞれＲＳＶ４０８、ＲＳＶ４０９、ＲＳＶ４０７及びＲＳＶ４１０）を生成した。４つのＮＣ４１三価体は全て、ＲＳＶのＢ−１株及びＬｏｎｇ株の両方を完全に中和することが可能なものであった（図５）。ＲＳＶ Ｌｏｎｇ株の中和においては、全ての構築物が等しく効力を有していたため、リンカー長の影響は観察されなかった。それに対して、９ＧＳリンカー及び３Ａｌａリンカーを有する構築物のＢ−１株に関するＩＣ５０値は増大しており、１５ＧＳの最小リンカー長が最大効力のために必要とされることが示された。このことは、Ｌｏｎｇ株に対しては二価ＮＣ４１構築物が既に非常に強力な中和剤であるがＢ−１株に対しては二価ＮＣ４１と三価ＮＣ４１との間の効力の差異がずっと大きいという観察結果により説明することができる（実施例１１を参照されたい）。ＲＳＶ４０８及びＲＳＶ４０９では、中間のナノボディ（登録商標）の到達性はあまり最適でない可能性がある。
実施例１６：ナノボディ（登録商標）ＮＣ４１のヒト化
ナノボディ（登録商標）配列の更なるヒト化に好適な残基を選択できるように、ナノボディ（登録商標）ＮＣ４１の配列をヒト生殖細胞系列ＶＨ３−２３と整列させた。また、コンピュータ解析を行って、潜在的に翻訳後修飾（例えばＡｓｐ異性化）される傾向を有する残基を同定し、化学的安定性を改善し得る突然変異を同定した。ナノボディ（登録商標）の安定性及び効力に必須であることが既知であるＣＤＲ領域及びいわゆる特徴的な残基は、修飾に関して除外した。
ＮＣ４１に関しては、計１１個の位置を、対応するヒト残基への突然変異のために選択した。４つの突然変異（Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ）は、これらの残基が（他のナノボディ（登録商標）からのデータに基づき）ナノボディ（登録商標）の機能に劇的に影響を及ぼすことは期待されなかったため、同時に導入した。この基本変異体では、ヒト対応物への突然変異が許容されるか否かが不明である７つの残基を、ライブラリアプローチを使用して突然変異させて（Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０ｌｅｕ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ）、各位置で野生型アミノ酸又は対応するヒトアミノ酸のいずれかにさせた。１２８の理論上の多様性を有する得られたライブラリを、縮重コドン使用（use）を含有する重複オリゴヌクレオチド配列を使用する遺伝子アセンブリにより生成し、続いて、ＬａｃＺプロモーター、カナマイシン耐性遺伝子、マルチクローニング部位、及びＯｍｐＡリーダー配列を含有するｐＵＣ１１９由来の発現ベクター中にクローニングした。ナノボディ（登録商標）コード配列とインフレームで、ベクターはＣ末端ｃ−ｍｙｃタグ及び（Ｈｉｓ）６タグをコードしていた。ナノボディ（登録商標）を、大腸菌のペリプラズムにおいて作製した（実施例７を参照されたい）。ライブラリ多様性は配列解析により確認した。
３６８個の個々のＮＣ４１変異体及び野生型ＮＣ４１由来のペリプラズム抽出物を生成し、機能的スクリーニングカスケードに供して、効力及び安定性の両方の観点から最良のヒト化ＮＣ４１変異体を同定した。第１の工程では、ヒト化ＮＣ４１変異体とＲＳＶ Ｌｏｎｇ株とのＲＳＶ結合をＥＬＩＳＡ（Hytest, Turku Finland；＃８ＲＳＶ７９）において求めた（実施例８を参照されたい）。
さらに、陽性の結合因子を、ＲＳＶ Ｂ−１株に感染させたＨｅｐ２細胞との結合に関して分析した。ここではＨｅｐ２細胞を、中和アッセイに関して記載される手順に本質的に従って９６ウェルプレート中に播種し、ＲＳＶ Ｂ−１株に感染させた（実施例６を参照されたい）。３日後、細胞を氷冷アセトンを用いて固定し、種々の希釈倍率のペリプラズム抽出物を使用するＥＬＩＳＡアッセイにプレートを使用した。Ｈｅｐ２−Ｂ１感染細胞と結合するナノボディ（登録商標）を、抗ＶＨＨウサギポリクローナル抗体、続いてヤギ抗ウサギＨＲＰ結合抗体を使用して検出して、その後標準的な手順に従ってＥＬＩＳＡを展開した。
加えて、導入した突然変異が温度安定性に影響を及ぼすか否かを検証するために、全ての結合因子のペリプラズム抽出物を野生型ＮＣ４１の融解温度を５℃上回る７４℃まで２時間加熱した。加熱前後のＲＳＶ ｌｏｎｇ株との結合をＥＬＩＳＡで分析し、加熱後対加熱前の結合シグナルの比を、温度安定性に関する尺度とした。
最後に、変異体の速度論的解離速度を、実施例８に記載されるようにＦｔｍ−ＮＮタンパク質に関してビアコアアッセイにおいて求めた。
全ての結合因子をシークエンシングし、ＲＳＶのＦタンパク質に結合するその能力によりランク付けした。最も強い結合因子の配列を解析すると、Ｇｌｎ１０５（ヒト残基）に対する明らかな選好性（preference）が全ての場合において観察された。Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ突然変異は少ない（underrepresented）と考えられたが、他の全ての位置に関しては野生型配列又はヒト配列のいずれに関しても明らかな選好性は存在せず、変異体は野生型ＮＣ４１と比較して最大１０個の突然変異を含有していた。注目すべきことに、１つの変異体でＣＤＲ２領域内に更なる点突然変異（Ｇｌｙ５４Ａｓｐ）が観察された。この変異体（ＮＣ４１変異体６）は、全ての変異体及び野生型のＮＣ４１のうち最も低い解離速度を示し、親和性の増大をもたらした。
配列データ及び機能データに基づき、精製したタンパク質としての更なる特徴付けのために１８個の変異体（表Ａ−４）を選択した（図６及び図７）。全ての変異体を作製及び精製し、ＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の中和に関する効力を、マイクロ中和アッセイにおいて求めた。大部分の変異体が野生型ＮＣ４１と極めて類似の活性を示したが、幾つかの変異体はＬｏｎｇ株（２倍）及びＢ−１株（６倍）の両方に対して効力の増大を示し、最も強い中和剤はＮＣ４１変異体６、８、９、１７及び１８であった。注目すべきは、変異体１８が１１個の位置全てで最大限ヒト化されており、ＣＤＲ２領域にＡｓｐ５４が更に導入されていた。変異体１０及び変異体１１はＢ−１株を中和する上ではＮＣ４１よりも強力であったが、Ｌｏｎｇ株に対してはそうではなかった。
ＮＣ４１変異体の選択パネルに関して、実施例８に記載されるように、Ｆｔｍ−ＮＮタンパク質に対するビアコアにおいて速度論的結合パラメータを求めた（表Ｂ−５）。算出したデータでは、ＮＣ４１とヒト化ＮＣ４１変異体６、８及び１７とに関しては有意差は観察されなかった。全てのＮＣ４１変異体の結合速度が機器の検出限界であったが、解離速度はｖ０６＜ｖ１７＜ＮＣ４１＜ｖ０８とランク付けすることができたことに留意されたい。ＣＤＲ２におけるＧｌｙからＡｓｐへの突然変異（５４位）の影響は、ｖ１７及びｖ１８を比較すると、この突然変異がこれらの最大限ヒト化された変異体における唯一の差異であるため、明確に実証することができた。表Ｂ−５に示されるように、ＮＣ４１野生型と比較する２つの独立したアッセイで、Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の両方に関して中和を試験した。両方のアッセイにおいてＮＣ４１ｖ１８は両方のウイルスに対してＮＣ４１よりも強力であり、両方のアッセイにおいてＮＣ４１ｖ１８は、Ｌｏｎｇ株に対してＮＣ４１ｖ１７よりも強力であった。またＮＣ４１ｖ１８の中和の改善が、第２のアッセイにおいてＢ−１株に対して観察された。
全てのＮＣ４１変異体を熱誘導性アンフォールディングに供して、導入した突然変異がタンパク質の安定性に及ぼす効果を評価した。これに加え、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（タンパク質のアンフォールディングにより露出するＴｒｐ残基と結合する色素）の存在下における温度の段階的な増大により、融解温度（Ｔｍ）を求めた。全ての変異体が、野生型ＮＣ４１（６９℃）と比べて（変異体１８に関しては最大９℃）増大したＴｍを有することを示した。
実施例１７：発現のための更なる配列の最適化
ナノボディ（登録商標）ＮＣ４１の配列をピキア・パストリスにおける発現を最適化する目的で更に分析した。ＮＣ４１変異体１９〜２６を、マイクロ中和アッセイにおいて効力を損うことなく許容されることが分かっているヒト化位置を組み合わせることにより設計した（実施例１６）。４つの突然変異を同時に導入し（Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ）、３つの突然変異を個々に及びそれぞれの可能な試験組合せの両方で行った（Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ）（表Ａ−４を参照されたい）。全ての構築物を発現ベクターにクローニングして、ピキア・パストリスＸＬ−３３株に導入した後、ピキアゲノムにおける組込みの数を定量リアルタイムＰＣＲにより評価した。それぞれの構築物から、１個〜２個のコピーを有するクローン１つと、４つ以上のコピーを有するクローン１つとを小規模生産のために選択し、野生型に対するＮＣ４１変異体の発現収率をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上のゲル電気泳動により推測した。ＮＣ４１変異体２０、２２、２４、２５及び２６は最も高い発現を示し、低コピー数で既に野生型ＮＣ４１と同程度の発現レベルであった。
Ｍｙｃ−Ｈｉｓタグ付きナノボディの作製及び精製のために、ＮＣ４１変異体２２及び２６を大腸菌の発現ベクターに再クローニングした（実施例７を参照されたい）。ＲＳＶ Ｌｏｎｇの中和に関する両方の変異体の効力を実施例６に記載のようにマイクロ中和アッセイで試験した。両方の変異体は野生型ＮＣ４１と効力が等しかった（ｖ２２及びｖ２６でそれぞれ１２６ｎＭ及び３１０ｎＭのＩＣ５０）。
実施例１８：化学安定性のためのＲＳＶ４０７の配列の最適化 本発明のナノボディ及びポリペプチドの作製中、アミノ末端にピログルタミン酸（ｐＧｌｕ）が（ＲＰ−ＨＰＬＣにより）観察された。発酵後に１５％を超えるｐＧｌｕレベルが検出され、安定性試験中、保管の際にｐＧｌｕレベルが徐々に増大した。このようにして、Ｎ末端のグルタミン酸（Ｅ）がアスパラギン酸（Ｄ）へと変わった。これにより、Ｎ末端のｐＧｌｕ翻訳後修飾の可能性が排除され、生成物の安定性が増大した。
配列最適化ナノボディ（登録商標）変異体のアミノ酸配列がそれぞれ表Ａ−５に与えられる（ＲＳＶ４３４、配列番号１４２）。このナノボディ（登録商標）の作製のために、宿主株としてＸ−３３を用いてInvitrogen製の市販のシステムに基づき、ピキアの発現系を開発した。この系はＡＯＸ１プロモーターを利用し、ナノボディ（登録商標）の作製を誘導し、ナノボディ（登録商標）を培地に分泌するためにα接合分泌ペプチドを使用する。
ＲＳＶ中和に関して親分子（ＲＳＶ４０７）と比較した配列最適化ＲＳＶ４３４の発現レベルをＲＰ−ＨＰＬＣ、ＳＥ−ＨＰＬＣにより分析した。
ＲＳＶ４０７と比較した発現レベルに有意な差はなく、低コピー数のクローン及び高コピー数のクローンの両方で１ｇ／Ｌを超える清澄培地（細胞を含まない）が生じた。
１ｍｌの試料を１ｍｌのＭＥＰ Ｈｙｐｅｒｃｅｌカラム上に捕捉し、溶出して、ＳＥ−ＨＰＬＣ及びＲＰ−ＨＰＬＣで分析した。ＳＥ−ＨＰＬＣ分析は単量体物質を示し、予想通りＲＰ−ＨＰＬＣ分析はｐＧｌｕポストピークがないことをはっきりと示していた。
ＲＳＶ４３４を培地から更に精製し、ＭＥＰ ＨｙｐｅｒＣｅｌｌカラム上に捕捉して、アニオン交換クロマトグラフィで精製した。
ｈＲＳＶマイクロ中和アッセイを本質的に実施例６に記載のように行った。図９はＲＳＶ４０７及びその配列最適化変異体ＲＳＶ４３４の両方によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の両方に対する中和を示す。
実施例１９：ヒト化及び／又は配列最適化ＮＣ４１ナノボディ（登録商標）の多価構築物の調製
実施例１６のＮＣ４１ヒト化変異体を、１５ＧＳリンカー（配列を表Ａ−５に示す）を用いて三価構築物としてフォーマッティングした。実施例１０に記載のように、三価体を作製すると共に、精製した。図８Ａは三価ヒト化ＮＣ４１変異体のうちの２つと、その対応する一価ナノボディ（登録商標）とによるＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の両方に対する中和を示す。図８Ｂは三価ＮＣ４１変異体のＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の両方に対する中和を示す。三価ＮＣ４１変異体によるＲＳＶ Ｌｏｎｇ株及びＢ−１株の中和に関するＩＣ５０値を表Ｂ−７に示す。親ＮＣ４１三価体（ＲＳＶ４０７）と同様に、ヒト化ＮＣ４１変異体の三価体は、シナジス（登録商標）よりおよそ６０倍超強力なＬｏｎｇの中和剤であった。Ｂ−１株では、三価体はシナジスよりも強力な中和剤であり、またここではＲＳＶ４２７＞ＲＳＶ４２６＞ＲＳＶ４１４の順番で親ＮＣ４１ ＲＳＶ４０７の三価体と比較して僅かに向上した。このため、一価変異体のＢ−１に対する効力の増大により、三価体の僅かな改善がもたらされたと考えられた。
実施例１７及び実施例１８に示される更なる配列最適化に基づき、多くの更なる三価構築物（表Ｂ−６）を生成した。全ての構築物をピキア・パストリスの発現ベクターにクローニングし、ピキアへと形質転換して、発酵させ、発現レベル、安定性及び効力を試験した。小規模の振盪フラスコでの発現及び発酵の両方で、ＲＳＶ４４０（変異体２６）及びＲＳＶ４４１（変異体２２）は高い発現レベルを示した。
実施例２０：多価構築物のｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性
ナノボディＲＳＶ４３４及びシナジスの中和能を３１個のＲＳＶ／Ａ臨床単離株及び３０個のＲＳＶ／Ｂ臨床単離株に対するプラーク減少アッセイにおいて評価した。抗ＲＳＶ化合物及びシナジスの両方を４０μｇ／ｍｌの単一濃度で試験した。
シナジス及びＲＳＶ４３４の両方で、それぞれ株の８７％及び９７％においてＰＢＳ対照と比較して少なくとも１００倍のウイルス力価の低減が効果的に起こった（表Ｂ−８）。また、ＲＳＶ４３４はシナジスと比較してより大きい中和能を示した。ＲＳＶ株の大部分（８４％）がＲＳＶ４３４により完全に阻害され、有意により少ない株（２０％）がシナジスにより完全に阻害された（表Ｂ−８）。
実施例２１：多価構築物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性
コットンラットモデルはＲＳＶでの標準（golden standard）モデルである。このモデルでは、コットンラットにＲＳＶ／Ｔｒａｃｙ株を感染させ（０日目）、感染の４日後に、ウイルス力価及びウイルスＲＮＡを肺洗浄液及び鼻洗浄液において評価した。予防的な構成では、ＲＳＶ感染の２４時間前のＲＳＶ４０７の鼻内投与に対して、ウイルス負荷の有意かつ用量依存的な低減が観察された（図１０）。
また、感染したコットンラットを感染の２４時間後又は４８時間後にナノボディで処理し、それによりＲＳＶ感染したヒトの状況を模倣する治療的アプローチを調査した。両方の場合で、ウイルス複製の有意な阻害が観察された（表Ｂ−９及び図１１）。
これまでに行った全ての実験で、ナノボディを肺送達の模倣として鼻内に送達した。この投与経路を用いると、ナノボディの９％〜４１％が、投与の直後に採取した気管支洗浄液でＥＬＩＳＡにより評価されるように肺において利用可能であった。
肺洗浄液における残りのナノボディの起こり得る干渉を避けるために、ウイルスの検出は接種後７日目まで遅らせた。スプラーグドーリーラットで行われた別個の薬物動態試験により、肺におけるナノボディの半減期が約１０．８であると推定された。最後の投与の５〜６日後である７日目に、アッセイにおいて干渉がなくなるまで、肺からナノボディを十分に取り除く。陽性対照動物のウイルス負荷は１０５ｐｆｕ／ｍｌから１０２ｐｆｕ／ｍｌへと低減した。それでもなお依然として、ＲＳＶ４０７による処理により対数で約０．６（about 0.6 log）の低減を示すことが可能であった（表Ｂ−９）。
代替的なアプローチとして、ウイルスＲＮＡを検出するために定量ＰＣＲを展開した。予防的実験及び治療的実験の両方で、ＲＳＶ ＲＮＡの有意な低減が観察された（表Ｂ−９）。
実施例２２：ＲＳＶエスケープ突然変異体の生成
Ｆタンパク質との重大な接触残基を同定するために、それぞれのＩＣ９０濃度付近でナノボディの存在下においてＲＳＶ Ｌｏｎｇを培養した後に、ＲＳＶ Ｌｏｎｇエスケープ突然変異体の生成を分析した。一価ＮＣ４１（５μｇ／ｍｌ）及びその三価ＲＳＶ４０７（２．５ｎｇ／ｍｌ）の両方、並びに２つの異なるエピトープを認識する構築物がウイルスエスケープの発生の時間枠に影響を与えるかを検証するために二重特異性の三価ＲＳＶ４１３（ＮＣ４１−１５Ｂ３−ＮＣ４１）を用いた。ナノボディの存在下でのＨｅｐ２細胞でのＬｏｎｇの１２回の連続したインキュベーション後、一価ＮＣ４１を用いた条件ではウイルス伸長が観察されたが、驚くべきことに三価ナノボディを用いた条件では観察されなかった。単一のウイルスストックをプラークから反復して精製した後に、潜在的なエスケープ変異体のＦタンパク質の配列を求めることができた。２つの異なるエスケープ変異体をＮＣ４１、Ｎ２６２Ｙの突然変異を有するＮＣ４１／１３、及び突然変異Ｎ２７６Ｙを含有するＮＣ４１／１７で同定した。
表Ａ−１：ＲＳＶ Ｆタンパク質に結合する一価ナノボディ（登録商標）の配列
表Ａ−２：Ｆタンパク質の配列
表Ａ−３：ｈＲＳＶに結合する多価構築物のアミノ酸配列






表Ａ−４：ヒト化及び／又は配列最適化ＮＣ４１変異体の配列

表Ａ−５：ｈＲＳＶに結合する多価のヒト化及び／又は配列最適化構築物のアミノ酸配列


表Ａ−６：ＣＤＲ配列の好ましい組合せ

表Ａ−７：リンカー配列
以下を表示：
リンカー
配列番号
配列
ヒンジ
表Ｂ−１：ｈＲＳＶ Ｆタンパク質に結合するナノボディ（登録商標）の特徴付け
以下を表示：
クローン
ファミリー
エピトープ
結合
競合
シナジス（登録商標）
反応速度分析
ＲＳＶの中和
表Ｂ−２：ｈＲＳＶ Ｆタンパク質に指向性を有する多価ナノボディ（登録商標）構築物の命名
以下を表示：
タイプ
名称
構築物
配列番号
二価
二重パラトープ
三価
表Ｂ−３：Ｌｏｎｇ株の種々のエスケープ突然変異体を感染させたＨＥｐ−２細胞の抗原抽出物との一価ナノボディ（登録商標）の反応性
以下を表示：
ウイルス
ナノボディ（登録商標）
アミノ酸置換
表Ｂ−４：Ｌｏｎｇ株の種々のエスケープ突然変異体を感染させたＨＥｐ−２細胞の抗原抽出物との一価及び二価のナノボディ（登録商標）の反応性
以下を表示：
ウイルス
ナノボディ（登録商標）
アミノ酸置換
表Ｂ−５：選択されたＮＣ４１変異体に関するＦｔｍ−ＮＮタンパク質に対するビアコアにおける中和及び速度論的結合パラメーター
以下を表示：
名称
中和
ビアコア
シナジス
表Ｂ−６：ＮＣ４１の三価のヒト化及び／又は配列最適化変異体
以下を表示：
名称
構築物
配列番号
表Ｂ−７：三価ＮＣ４１変異体によるＬｏｎｇ及びＢ−１の中和
以下を表示：
三価
シナジスに対する比率
実験系列
表Ｂ−８：様々な臨床単離株に対するプラークアッセイにおけるＲＳＶ４３４及びシナジスの中和能
以下を表示：
１００倍以上低減した数（％）
試験薬物間の比較
完全にウイルス阻害した数（％）
ＲＳＶ群
シナジス
合計
Ｐ値
表Ｂ−９：接種後４日目における複製可能ウイルス及びウイルスＲＮＡの両方の検出を示す、実施した全てのコットンラット実験の概略表（実験３では７日目にも検出を行った）
以下を表示：
ナノボディ
用量
処理計画
対照に対するウイルス負荷の差異
ウイルスＲＮＡの低減倍率
予防日
治療日７日目の読み出し値
図３Ａ
Synagis Mab シナジスモノクローナル抗体
図３Ｂ
Synagis シナジス
図４Ａ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
図４Ｂ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
図４Ｃ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
図４Ｄ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
図４Ｅ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
図４Ｆ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
図４Ｇ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
図５
Synagis シナジス
図６
# mutations 突然変異の数
図８Ａ
Synagis シナジス
図８Ｂ
% Viral antigen ウイルス抗原（％）
Synagis シナジス
図９Ａ
A strain Ａ株
図９Ｂ
B strain Ｂ株
図１０Ａ
Lung lavage virus titers 肺洗浄液のウイルス力価
Log10 PFU/g lung Ｌｏｇ１０ ＰＦＵ／ｇ（肺）
TREATMENT 処理
図１０Ｂ
Lung lavage q-RT-PCR 肺洗浄液のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ
FOLD REDUCTION IN MEAN CTVALUES 平均ＣＴ値の低減倍率
TREATMENT 処理
図１１Ａ
MEAN（±SD） VIRUS TITER （log10 PFU/g lung） 平均（±ＳＤ）ウイルス力価（ｌｏｇ１０ ＰＦＵ／ｇ（肺））
v Untreated （未処理に対して）
TREATMENT（mean mg/kg） 処理（平均（ｍｇ／ｋｇ））
図１１Ｂ
MEAN（±SD） VIRUS TITER （log10 PFU/g lung） 平均（±ＳＤ）ウイルス力価（ｌｏｇ１０ ＰＦＵ／ｇ（肺））
v Untreated （未処理に対して）
TREATMENT（mean mg/kg） 処理（平均（ｍｇ／ｋｇ））

Claims (30)

  1. ａ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
    ｂ）配列番号１３８〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、又は僅か２つ、又は僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
    ｉ）該アミノ酸配列が１位（前記位置はカバットナンバリングにより求められる）にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
    ｉｉ）該アミノ酸配列が、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（前記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
    から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合するアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）。
  2. ａ）配列番号１４０〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
    ｂ）配列番号１４０〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、又は僅か２つ、又は僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
    ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（前記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
    ｉｉ）該アミノ酸配列が、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（前記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
    から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する、請求項１に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）。
  3. ａ）配列番号１４０〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７、
    ｂ）配列番号１４０〜配列番号１４１及び配列番号１５４〜配列番号１５７のうちの１つと僅か３つ、又は僅か２つ、又は僅か１つのアミノ酸差異を有するアミノ酸配列であって、
    ｉ）該アミノ酸配列が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（前記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
    ｉｉ）該アミノ酸配列が、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（前記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該アミノ酸配列が、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、アミノ酸配列
    から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する、請求項１又は２に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）。
  4. １つ又は複数のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ｄから選択される突然変異を受けており、１位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化している、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）。
  5. アミノ酸残基が、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
    の突然変異を受けた、配列番号５を含むか、又はこれから本質的になる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのアミノ酸配列及び／又は１つ又は複数のナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になり、任意で１つ又は複数のペプチドリンカーを介して連結された、１つ又は複数の他のアミノ酸結合単位を任意で更に含む、ポリペプチド。
  7. 多価ポリペプチドである、請求項６に記載のポリペプチド。
  8. 少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる二価又は三価のポリペプチドである、請求項７に記載の多価ポリペプチド。
  9. 以下のポリペプチド：
    ａ）配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５、
    ｂ）配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つと僅か３つ、又は僅か２つ、又は僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
    ｉ）前記ポリペプチド内に包含される第１のアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１位にアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）を有し、
    ｉｉ）該ポリペプチドが、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（前記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
    から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する、請求項８に記載の三価ポリペプチド。
  10. 以下のポリペプチド：
    ａ）配列番号１４４〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５、
    ｂ）配列番号１４４〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つと僅か３つ、又は僅か２つ、又は僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
    ｉ）前記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）を有し（前記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
    ｉｉ）該ポリペプチドが、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（前記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないアミノ酸配列と比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
    から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する、請求項８又は９に記載の三価ポリペプチド。
  11. 以下のポリペプチド：
    ａ）配列番号１４４〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５、
    ｂ）配列番号１４４〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つと僅か３つ、又は僅か２つ、又は僅か１つのアミノ酸差異を有するポリペプチドであって、
    ｉ）前記ポリペプチド内に包含されるアミノ酸配列又はナノボディ（登録商標）が、１４位にプロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、１９位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、２０位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、及び１０８位にロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）と、更に８３位にアルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、８５位にグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、及び／又は１０５位にグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）とを有し（前記位置はカバットナンバリングにより求められる）、
    ｉｉ）該ポリペプチドが、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い親和性（前記親和性は表面プラズモン共鳴により測定されるようなものである）でｈＲＳＶのタンパク質Ｆと結合する、及び／又は該ポリペプチドが、該３つ、２つ又は１つのアミノ酸差異を有しないポリペプチドと比較して同じ、ほぼ同じ、又はより高い効力（本明細書で規定のような）を有するものとする、ポリペプチド
    から選択される、ｈＲＳＶのタンパク質Ｆに指向性を有する及び／又はこれと特異的に結合する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の三価ポリペプチド。
  12. １位のグルタミン酸がアスパラギン酸に変化しており、任意で配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つ（又は２つ、又は３つ全て）のナノボディ（登録商標）において、１つ又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個若しくは９個、１０個、１１個、又は１２個）のアミノ酸残基が、Ｖａｌ５Ｌｅｕ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ｒ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｕ４４Ｇｌｙ、Ａｌａ７４Ｓｅｒ、Ｇｌｙ７８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、Ａｒｇ１０５Ｇｌｎ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＧｌｙ５４Ａｓｐから選択される突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の三価ポリペプチド。
  13. 配列番号５３の一部を形成する少なくとも１つのナノボディ（登録商標）において、アミノ酸残基が、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、及びＧｌｎ１０８Ｌｅｕ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｌａ８３Ａｒｇ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｓｐ８５Ｇｌｕ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ、又は
    Ｇｌｕ１Ａｓｐ、Ａｌａ１４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９Ａｒｇ、Ｉｌｅ２０Ｌｅｕ、Ｇｌｎ１０８Ｌｅｕ、Ａｌａ８３Ａｒｇ、Ａｓｐ８５Ｇｌｕ、及びＡｒｇ１０５Ｇｌｎ
    の突然変異を受けた、配列番号５３を含むか、又はこれから本質的になる、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の三価ポリペプチド。
  14. 配列番号１４２〜配列番号１４５及び配列番号１６２〜配列番号１６５のうちの１つを含むか、又はこれから本質的になる、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の三価ポリペプチド。
  15. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の１つのアミノ酸配列及び／又は１つのナノボディ（登録商標）を含むか、又はこれから本質的になる一価構築物。
  16. 請求項７〜１４のいずれか一項に記載の多価ポリペプチド、例えば二価又は三価のポリペプチドを調製する際の請求項１５に記載の一価構築物の使用。
  17. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物をコードする核酸又はヌクレオチド配列。
  18. 請求項７〜１４のいずれか一項に記載の多価ポリペプチドをコードする遺伝子構築物の調製のための請求項１５に記載の一価構築物をコードする請求項１７に記載の核酸又はヌクレオチド配列の使用。
  19. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物を発現する、又は好適な状況下で発現することができる；及び／又は請求項１７に記載の核酸若しくはヌクレオチド配列を含む、宿主又は宿主細胞。
  20. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物、又は請求項１７に記載の核酸若しくはヌクレオチド配列を少なくとも１つ含む組成物。
  21. 薬学的組成物である、請求項２０に記載の組成物。
  22. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物、又は請求項２０若しくは２１に記載の組成物を製造する方法であって、
    ａ）好適な宿主細胞若しくは宿主生物において又は別の好適な発現系において、請求項１７に記載の核酸若しくはヌクレオチド配列を発現させる工程、又は
    請求項１９に記載の宿主又は宿主細胞が、少なくとも１つの、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物、又は請求項２０若しくは２１に記載の組成物を発現及び／又は生成するような条件下で、前記宿主又は前記宿主細胞を培養及び／又は維持する工程、任意でその後に
    ｂ）このようにして得られた、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物を単離及び／又は精製する工程
    を少なくとも含む、方法。
  23. 請求項７〜１４のいずれか一項に記載の二価又は三価のポリペプチドを調製する方法であって、２つ以上の一価アミノ酸配列又は請求項１５に記載の一価構築物と、例えば１つ又は複数のリンカーとを連結させる工程を少なくとも含む、方法。
  24. ｈＲＳＶ感染症を予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物、及び／又は請求項２０又は２１に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  25. 呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び喘息のうちの少なくとも１つを予防及び／又は治療する方法であって、薬学的に活性のある量の少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物、及び／又は請求項２０又は２１に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  26. ｈＲＳＶ感染症の予防及び／又は治療用の薬学的組成物の調製における、及び／又は１つ又は複数の請求項２４又は２５に記載の方法における使用のための請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物、及び／又は請求項２０又は２１に記載の組成物の使用。
  27. 呼吸器疾患、上気道感染症、下気道感染症、細気管支炎（肺における末梢気道の炎症）、肺炎、呼吸困難、咳、（再発性）喘鳴及び喘息のうちの少なくとも１つの予防及び／又は治療のための請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物、及び／又は請求項２０又は２１に記載の組成物。
  28. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）
    、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物と、肺送達に好適な担体とを含む薬学的組成物。
  29. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物の肺送達に好適な、及び／又は請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物を含む組成物の使用に好適な薬学的デバイス。
  30. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列及び／又はナノボディ（登録商標）、請求項６〜１４のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項１５に記載の一価構築物を含む、液体（例えば固体微粒子又は液滴の懸濁液）用の吸入器、エアロゾル又は乾燥粉末吸入器である、請求項２９に記載の薬学的デバイス。
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