JP2016537422A - ボリジ抽出物を含む代謝疾患の改善、予防または治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ボリジ（Borageofficinalis）抽出物を含む代謝疾患（metabolic disease）の改善、予防または治療用組成物に関し、ボリジ抽出物を有効成分として含む肥満、糖尿、脂質異常症（dyslipidemia）、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群（insulinresistance syndrome）からなる群より選択される代謝疾患の改善、予防または治療用組成物である。本発明の組成物は、優れた脂肪細胞分化の抑制効果、腹腔脂肪の減少効果および血中脂質の改善効果を示す。
【選択図】図５
【選択図】図５
Description
本特許出願は、２０１３年１１月１２日大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０−２０１３−０１３６８７７号に対して優先権を主張し、前記特許出願の開示事項は本明細書に参照として含まれる。
本発明は、ボリジ抽出物を含む代謝疾患の改善、予防または治療用組成物に関する。
代謝疾患とは、慢性的な代謝障害によって発生する糖尿病、高血圧、高脂血症、肥満、冠動脈または動脈硬化症のような色々な疾患が同時に発生する疾患を指すものであり、１９８８年Ｒｅａｖｅｎ（Reaven GM,Diabetes,1988,37:1595-1607）によって初めて究明された。代謝疾患はインスリン抵抗性と高血圧、脂質異常症を特徴としており、その大半は過体重や肥満を伴っている。また、代謝疾患は心血管疾患の危険因子であり、全ての原因による死亡と関連していると報告された。２型糖尿病患者の場合、１型糖尿病とは異なって代謝疾患の有病率が高いと報告されており、２型糖尿病患者が代謝疾患を伴う時に死亡率が増加すると知られている（Bonora E,et al.Diabet Med.,2004,21:52-8;Ford ES,DiabetesCare.,2005,28:1769-78;Alexander CM,et al.Diabetes,2003,52:1210-1214）。また、２型糖尿病の大血管および微細血管合併症と高血圧、脂質異常症などの代謝疾患の構成要素との関連性に関する研究が発表されている（Mykkanen L,et al.Diabetologia.,1993,36:553-559;Haffner SM,etal.Diabetes,1992,41:715-722）。
代謝疾患の最も深刻な問題点は、糖尿病性網膜症、腎症、神経障害、高脂血症、心血管疾患（脳卒中、狭心症、心筋梗塞症、末梢血管疾患）のような慢性合併症の発生である（Wolf SP,Br Med Bull.,1993,49:642-652）。このような慢性合併症の大半は、一旦発生した後には非可逆的な進行過程を踏むこととなり、今のところはこのような過程を完全に遮断できる方法はなく、適切な治療が並行されない場合には、深刻な症状を招いて患者が死亡に至ることとなる。従って、複合的な症状を有する代謝疾患の効果的な管理または治療のためには、正常な血糖を維持するための血糖降下効果と同時に腎症、肝障害、高脂血症などを治療する効果を有することが理想的であるが、未だにこのような治療剤は開発されず、血糖降下剤、血圧降下剤、コレステロール治療剤などを各々個別的に別途服用している。
ボリジ（Borage officinalis）は古代ギリシャやローマ時代から好んで使用したハーブの一種であり、花や葉を酒に浸けて飲めば全ての悲しみや悩みを晴らし気分を引き立てるので「快活草（ｃｕｐｈｏｒｏｓｉｕｍ）」とも呼ばれた。特に、葉にはミネラル、カルシウム、カリウムなどが多く含まれており、利尿、鎮痛、発汗、浄化、皮膚軟化作用などに優れる。最近の研究結果によれば、ボリジの種は「ガンマリノレン酸（力）」を多く含有しており、生理前にイライラし易くなる軽躁状態、湿疹や皮膚病に効果があると報告されている。葉と花を入浴剤として利用すれば、皮膚を軟らかく清潔にすることは勿論、心身の緊張まで解いてくれるため、最近ではボリジ種子からオイルを絞り出してマッサージオイル、化粧用クリームなどとして利用している。
本明細書の全体にかけて多数の論文および特許文献が参照されており、その引用が表示されている。引用された論文および特許文献の開示内容は、その全体で本明細書に参照として含まれ、本発明が属する技術分野の水準および本発明の内容がより明確に説明される。
本発明者らは、肥満、糖尿、脂質異常症（dyslipidemia）、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群（insulin resistance syndrome）のような代謝疾患（metabolicdisease）を改善、予防または治療できる天然物を開発しようと努力した。その結果、ボリジ（Borageofficinalis）抽出物を処理する場合に、脂肪細胞分化の減少効果、腹腔脂肪の減少効果および血中脂質の改善効果を究明することによって本発明を完成するに至った。
本発明の他の目的および利点は下記発明の詳細な説明、請求範囲および図面によってさらに明らかになる。
本発明の一態様によれば、本発明は、ボリジ（Borage officinalis）抽出物を有効成分として含む代謝疾患（metabolic disease）の改善、予防または治療用組成物を提供する。
本発明者らは、肥満、糖尿、脂質異常症、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群のような代謝疾患を改善、予防または治療できる天然物を開発しようと努力した。その結果、ボリジ抽出物を処理する場合に、脂肪細胞分化の減少効果、腹腔脂肪の減少効果および血中脂質の改善効果を究明した。
本発明の組成物に用いられるボリジ抽出物は、ボリジに抽出溶媒を処理して得る場合、様々な抽出溶媒が用いられる。好ましくは、極性溶媒または非極性溶媒を用いることができる。極性溶媒として好適なものは、（ｉ）水、（ｉｉ）アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ブトキシエタノールまたはエチレングリコール）、（ｉｉｉ）酢酸、（ｉｖ）ＤＭＦＯ（dimethyl-formamide）および（ｖ）ＤＭＳＯ（dimethylsulfoxide）を含む。非極性溶媒として好適なものは、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、メチルアセテート、フルオロアルカン、ペンタン、ヘキサン、２，２，４−トリメチルペンタン、デカン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジイソブチレン、１−ペンテン、１−クロロブタン、１−クロロペンタン、ｏ−キシレン、ジイソプロピルエーテル、２−クロロプロパン、トルエン、１−クロロプロパン、クロロベンゼン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジエチルスルフィド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アニリン、ジエチルアミン、エーテル、四塩化炭素およびＴＨＦを含む。
より好ましくは、本発明で用いられる抽出溶媒は、（ａ）水、（ｂ）炭素数１−４の無水または含水低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、（ｃ）前記低級アルコールと水との混合溶媒、（ｄ）アセトン、（ｅ）エチルアセテート、（ｆ）クロロホルム、（ｇ）ブチルアセテート、（ｈ）１，３−ブチレングリコール、（ｉ）ヘキサンおよび（ｊ）ジエチルエーテルを含む。最も好ましくは、本発明の抽出物は、水、エタノールまたはその組み合わせをボリジに処理して得たものである。
本発明の一実現例によれば、本発明のボリジ抽出物は、水、エタノールまたはその組み合わせによって抽出したボリジ抽出物である。
本明細書で用いられる用語「抽出物」は、上述したように当業界で生エキス（crude extract）として通用する意味を有するが、広義的には抽出物をさらに分画（fractionation）した分画物も含む。すなわち、ボリジ抽出物は、上述した抽出溶媒を用いて得たものだけでなく、それに精製過程をさらに適用して得たものも含む。例えば、前記抽出物を一定の分子量カットオフ値を有する限外ろ過膜を通過させて得た分画、様々なクロマトグラフィー（大きさ、電荷、疏水性または親和性による分離のために調製されたもの）による分離など、追加的に実施された様々な精製方法によって得えられた分画も本発明のボリジ抽出物に含まれる。
本発明で用いられるボリジ抽出物は、減圧蒸留および凍結乾燥または噴霧乾燥等のような追加的な過程によって粉末状態に調製されることができる。
本明細書において、用語「有効成分として含む」とは、下記のボリジ抽出物の効能または活性を達成するのに十分な量を含むことを意味する。本発明は、天然植物材料のボリジから抽出した組成物であり、過量投与しても人体に副作用がないため、ボリジ抽出物が本発明の組成物に含まれた量的な上限は当業者が適切な範囲内で選択して実施することができる。
本発明のボリジ抽出物は、肥満、糖尿、脂質異常症、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群からなる群より選択される代謝疾患を改善、予防または治療することができる。
本発明の一実現例によれば、前記脂質異常症は高脂血症である。
本発明の一実現例によれば、前記インスリン抵抗症候群は、インスリン抵抗性による肥満、高血圧、動脈硬化、高脂血症、高インスリン血症および非アルコール性脂肪肝からなる群より選択される１つ以上のインスリン抵抗症候群を含む。
本発明のボリジ抽出物は脂肪細胞の分化を減少させる。本発明の一実現例によれば、前記ボリジ抽出物は、脂肪細胞の分化を１０〜６０％、１５〜５５％または２０〜５０％減少させる。
本発明のボリジ抽出物は、中性脂肪の生成を減少させる。本発明の一実現例によれば、前記ボリジ抽出物は中性脂肪を２０〜６０％、３０〜５０％または３５〜４５％減少させる。
本発明のボリジ抽出物は、アディポネクチンの発現を増加させる。本発明の一実現例によれば、前記ボリジ抽出物はアディポネクチンのｍＲＮＡ発現を対照群に比べて３０〜７０％、４０〜６０％または４５〜５５％増加させる。
本発明のボリジ抽出物は、レプチンの発現を減少させる。本発明の一実現例によれば、前記ボリジ抽出物はレプチンのｍＲＮＡ発現を対照群に比べて３０〜７０％、４０〜６０％または４５〜５５％減少させる。
本発明のボリジ抽出物は、腹腔脂肪を減少させる。本発明の一実現例によれば、前記ボリジ抽出物は腹腔脂肪の生成を対照群に比べて３０〜７０％、４０〜６０％または４５〜５５％減少させる。
前記腹腔脂肪は内臓脂肪と同じ意味であり、組織（例えば、胃、肝、腸、腎臓など）の間および腹部内に位置した脂肪を意味する。腹腔脂肪は、皮膚下の皮下脂肪（subcutaneous fat）および骨格筋に位置する筋肉内脂肪（intramuscularfat）とは差がある。太股および臀部のような下半身に位置する脂肪は皮下であり、組織と一定の間隔をおかない反面、腹腔脂肪は概ね内臓および半流動性の特徴を有する。腹腔脂肪は、腸間膜（mesenteric）、精巣上体の白色脂肪組織（epididymal whiteadipose tissue；ＥＷＡＴ）および腎周囲脂肪組織（perirenal adipose tissue）の脂肪蓄積（adipose depot）で構成される。腹腔脂肪は脂肪組織と見なされる反面、皮下脂肪は脂肪組織と見なされない。
本発明のボリジ抽出物は、血中総コレステロール、血中中性脂肪、血中遊離脂肪酸および血糖を減少させる。本発明の一実現例によれば、前記ボリジ抽出物は対照群に比べて各々１０〜５０％、２０〜４０％または２５〜３５％、４５〜８５％、５５〜７５％または６０〜７０％、３０〜７０％、４０〜６０％または４５〜５５％、および１０〜６０％、１２〜５５％または１４〜５０％減少させる。
本発明のボリジ抽出物は、血圧上昇を減少させる。本発明の一実現例によれば、前記ボリジ抽出物は２〜２０％、３〜１８％または５〜１５％減少させる。
本発明の組成物は、食品組成物、機能性食品組成物または薬剤学的組成物として提供され得る。
本発明の組成物は食品組成物として提供され得る。本発明のボリジ抽出物を有効成分として含む肥満、糖尿、脂質異常症、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群からなる群より選択される代謝疾患の改善、予防または治療用組成物が食品組成物として調製される場合、有効成分としてボリジ抽出物のみならず、食品製造時に通常添加される成分を含み、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤および香味剤を含む。上述した炭水化物の例としては、単糖類、例えば葡萄糖、果糖など、二糖類、例えばマルトース、スクロース、オリゴ糖など、および多糖類、例えばデキストリン、シクロデキストリン等のような通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリトリトール等の糖アルコールである。香味剤としては、天然香味剤［タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウジオシドＡ、グリシルリジンなど］）、および合成香味剤（サッカリン、アスパルテーム等）を用いられる。例えば、本発明の食品組成物がドリンク剤として製造される場合には、本発明のボリジ抽出物の他にクエン酸、異性化糖、砂糖、葡萄糖、酢酸、リンゴ酸、果汁、ナツメ抽出液、ナツメ抽出液、甘草抽出液などをさらに含むことができる。
本発明のボリジ抽出物を有効成分として含む肥満、糖尿、脂質異常症、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群からなる群より選択される代謝疾患の改善、予防または治療用組成物は、機能性食品組成物として調製されることができる。本発明の組成物が機能性食品組成物として調製される場合、食品製造時に通常添加される成分を含み、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素および調味剤を含む。例えば、ドリンク剤として製造される場合には、有効成分としてボリジ抽出物の他に、香味剤または天然炭水化物を追加成分として含むことができる。例えば、天然炭水化物は、単糖類（例えば、グルコース、フルクトース等）、二糖類（例えば、マルトース、スクロース等）、オリゴ糖、多糖類（例えば、デキストリン、シクロデキストリン等）、および糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール等）を含む。香味剤としては、天然香味剤（例えば、タウマチン、ステビア抽出物等）、および合成香味剤（例えば、サッカリン、アスパルテーム等）を用いることができる。
本発明の組成物は薬剤学的組成物として調製され得る。
本発明の好ましい実現例によれば、本発明の組成物は、（ａ）上述した本発明のボリジ抽出物、および（ｂ）薬剤学的に許容される担体を含む薬剤学的組成物である。本明細書において、用語「薬剤学的な有効量」は、上述したボリジ抽出物の効能または活性を達成するのに十分な量を意味する。
本発明の組成物が薬剤学的組成物として調製される場合、本発明の薬剤学的組成物は薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるものであり、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でん粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル等を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の他に潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。好適な薬剤学的に許容される担体および製剤はRemington’s Pharmaceutical Sciences(19th ed.,1995）に詳細に記載されている。
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口投与ができ、好ましくは経口投与方式で適用される。
本発明の薬剤学的組成物の好適な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年令、体重、性別、病状、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感応性のような要因によって多様に処方できる。本発明の薬剤学的組成物の一般的な投与量は、成人を基準に０．０００１〜１０００ｍｇ／ｄａｙ／ｋｇの範囲内である。
本発明の薬剤学的組成物は、当該発明が属する技術分野で通常の知識を有した者が容易に実施できる方法により、薬剤学的に許容される担体および／または賦形剤を用いて製剤化することによって、単位容量の形態で調製されるか、または多用量容器内に入れて調製され得る。この時、剤形は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液、シロップ剤または乳化液の形態であるか、エキス剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含むことができる。
本発明の他の態様によれば、本発明は、ボリジ（Borage officinalis）抽出物を有効成分として含む組成物を対象（subject）に投与するステップを含む代謝疾患（metabolic diseases）の改善、予防または治療方法を提供する。
本発明の代謝疾患の改善、予防または治療方法は、上述した組成物を用いて実施するので、この両者間の共通した内容は本明細書の過度な複雑性を避けるためにその記載を省略する。
本発明の特徴および利点を要約すれば次の通りである。
（ａ）本発明は、ボリジ（Borage officinalis）抽出物を有効成分として含む肥満、糖尿、脂質異常症（dyslipidemia）、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群（insulinresistance syndrome）からなる群より選択される代謝疾患（metabolic disease）の改善、予防または治療用組成物を提供する。
（ｂ）本発明の組成物は、優れた脂肪細胞分化の抑制効果、腹腔脂肪の減少効果および血中脂質の改善効果を示す。
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨に応じて本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないことは当業界で通常の知識を有した者に明らかである。
（実施例）
［実施例１：ボリジ抽出物の調製］
ボリジの葉、花、種を混合して粉砕した後、１０倍体積量の精製水を混合し、これらの混合溶媒から８０℃の抽出温度で６時間５回繰り返して熱水抽出した。本抽出物をろ過して真空濃縮した後、１：２でボリジとデキストリンを混合した後に噴霧乾燥してボリジ抽出物を得た。
［実施例１：ボリジ抽出物の調製］
ボリジの葉、花、種を混合して粉砕した後、１０倍体積量の精製水を混合し、これらの混合溶媒から８０℃の抽出温度で６時間５回繰り返して熱水抽出した。本抽出物をろ過して真空濃縮した後、１：２でボリジとデキストリンを混合した後に噴霧乾燥してボリジ抽出物を得た。
［実施例２：ボリジ抽出物の活性分析］
本発明の組成物の脂肪細胞分化の抑制および細胞内の肥満関連脂質、リポタンパク質およびホルモンの測定による内臓脂肪の減少効果を確認した。
本発明の組成物の脂肪細胞分化の抑制および細胞内の肥満関連脂質、リポタンパク質およびホルモンの測定による内臓脂肪の減少効果を確認した。
＜前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞分化の抑制効果＞
前脂肪細胞（preadipocyte）である３Ｔ３−Ｌ１細胞は、脂肪細胞の代謝過程を研究するのに広く用いられており、本発明においても、細胞の培養過程で組成物を処理した後、細胞の分化が少ないほど抗肥満効果が大きいことを示した。３Ｔ３−Ｌ１細胞を、培養液を用いて５％で二酸化炭素が供給される培養器にて３７℃で培養した。細胞培養液としては、１０％ ＦＢＳ（fetal bovine serum）と抗生物質（antibiotics）が含まれたDulbecco’s Modified Eagle’s Media（ＤＭＥＭ）を用いた。２〜３日の間隔で培養された細胞表面をリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）で洗浄した後、０．５％トリプシン（trypsin）を入れて処理し、細胞を脱着させて継代培養した。細胞は、分化誘導物質のインスリン（５μｇ／ｍ）、デキサメタゾン（dexamethasone；ＤＥＸ、０．２５μΜ）およびＭＴＸ（l-methyl-3-methylxanthine、０．５ｍΜ）が含まれた分化誘導培養液に交換して１〜３日間培養し、脂肪細胞に分化を誘導した。培養３日後、インスリンのみ含有する培地で２〜３日間培養した後、インスリンを除去した培養液に取り替えた。中性脂肪に流入される葡萄糖測定実験や葡萄糖酸化実験時には１０〜１２日目に低濃度（５ｍＭ）葡萄糖を含有した培養液で培養し、分化誘導後にボリジ抽出物を処理した。処理された細胞は、２４ｈｒ、４８ｈｒおよび７２ｈｒ後に９６ウェルについている細胞を、ＭＴＴ分析方法を利用して細胞数を測定した。次に、ボリジ抽出物の処理後に１０日間分化させた３Ｔ３−Ｌ１細胞から中性脂肪（triacylglycerol）、アディポネクチン（adiponectin）およびレプチン（leptin）の量を各々測定した。
前脂肪細胞（preadipocyte）である３Ｔ３−Ｌ１細胞は、脂肪細胞の代謝過程を研究するのに広く用いられており、本発明においても、細胞の培養過程で組成物を処理した後、細胞の分化が少ないほど抗肥満効果が大きいことを示した。３Ｔ３−Ｌ１細胞を、培養液を用いて５％で二酸化炭素が供給される培養器にて３７℃で培養した。細胞培養液としては、１０％ ＦＢＳ（fetal bovine serum）と抗生物質（antibiotics）が含まれたDulbecco’s Modified Eagle’s Media（ＤＭＥＭ）を用いた。２〜３日の間隔で培養された細胞表面をリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline、ＰＢＳ）で洗浄した後、０．５％トリプシン（trypsin）を入れて処理し、細胞を脱着させて継代培養した。細胞は、分化誘導物質のインスリン（５μｇ／ｍ）、デキサメタゾン（dexamethasone；ＤＥＸ、０．２５μΜ）およびＭＴＸ（l-methyl-3-methylxanthine、０．５ｍΜ）が含まれた分化誘導培養液に交換して１〜３日間培養し、脂肪細胞に分化を誘導した。培養３日後、インスリンのみ含有する培地で２〜３日間培養した後、インスリンを除去した培養液に取り替えた。中性脂肪に流入される葡萄糖測定実験や葡萄糖酸化実験時には１０〜１２日目に低濃度（５ｍＭ）葡萄糖を含有した培養液で培養し、分化誘導後にボリジ抽出物を処理した。処理された細胞は、２４ｈｒ、４８ｈｒおよび７２ｈｒ後に９６ウェルについている細胞を、ＭＴＴ分析方法を利用して細胞数を測定した。次に、ボリジ抽出物の処理後に１０日間分化させた３Ｔ３−Ｌ１細胞から中性脂肪（triacylglycerol）、アディポネクチン（adiponectin）およびレプチン（leptin）の量を各々測定した。
その結果は平均と標準偏差で示し、有意性の検証のために、統計処理はStudent’s t-testを利用し、ｐ＜０．０５の時に有意であると見なして表示した。その結果を図１〜図４に示す。
測定の結果、図１から確認できるように、ボリジ抽出物を処理した場合、２４ｈｒ、４８ｈｒおよび７２ｈｒに対照群に比べて各々約２１％、３５％および４２％細胞数が対照群と比較して統計的に有意なレベルに減少した。
本抽出物の処理による中性脂肪の変化は、図２から確認できるように、ボリジ抽出物を４８時間処理した場合、対照群に比べて脂肪細胞内の中性脂肪の量が約３８％程度の有意な減少を示した。また、本抽出物を処理した後にアディポネクチンのｍＲＮＡ発現量を比較した結果、図３に示すように、アディポネクチンのｍＲＮＡ量において、ボリジ抽出物を４８時間処理した場合、対照群に比べて約１．５１倍程度のｍＲＮＡ発現量の増加を確認した。
本抽出物を４８時間処理した後にレプチンのｍＲＮＡ発現量を比較した結果においては、図４から確認できるように、レプチンｍＲＮＡの量において、ボリジ抽出物を処理した場合、対照群に比べて約０．４９倍の減少効果を確認した。
［実施例３：ボリジ抽出物の内臓肥満の減少効果の確認］
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを対象に本発明の組成物を摂取するようにし、摂取前後の内臓脂肪の減少効果を確認して内臓脂肪の減少効果を確認した。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを対象に本発明の組成物を摂取するようにし、摂取前後の内臓脂肪の減少効果を確認して内臓脂肪の減少効果を確認した。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス３０匹（雌、１０週齢）に高脂肪／高糖分の食品（Oriental Yeast社製）を任意に８週間与えて食餌性肥満に誘導した。その後、マウスを１５匹ずつ２群に分け、正常食品（Oriental Yeast社製）を基本食として使い、非処理群（対照群）および調製済ボリジ抽出物で補充食餌を供給した群をもって研究を行った。２群の両方とも、マウスが４週間自由に食べるようにし、４週間後、一晩絶食させた後、エーテルロムプン（Rompun）／ケタミン麻酔下で開腹して腹部大動脈から放血させてマウスを犠牲にした。次に、子宮周辺の脂肪および腎臓周辺の脂肪を摘出して測量した。この２部分の脂肪重量を合わせて腹腔内の脂肪量として記録し、その結果を表１に示す。
その結果によれば、ボリジ抽出物を１ケ月間持続的に摂取したマウスから、全体的な体重の減少だけでなく腹腔内脂肪量が著しく減少したことを確認することができた。従って、高脂肪／高糖分食品の摂取によって蓄積された内臓脂肪がボリジ抽出物を含有する食品の摂取によって減少することが分かった。
［実施例４：ボリジ抽出物の糖尿病予防効果の確認］
遺伝性肥満を示し、２型糖尿病が進行される動物モデルであるＫＫ−Ａｙマウスを利用してボリジ抽出物の糖尿病予防効果と脂質代謝の改善効能を確認した。
遺伝性肥満を示し、２型糖尿病が進行される動物モデルであるＫＫ−Ａｙマウスを利用してボリジ抽出物の糖尿病予防効果と脂質代謝の改善効能を確認した。
糖尿病マウス（雌、８週齢）を８匹ずつ２群に分け、正常食品を基本食餌として使い、対照群（非処理群）とボリジ抽出物処理群を作った。２群の両方とも、糖尿病マウスは４週間自由に食べるようにした。ボリジ抽出物は最終濃度０．３％で正常食品に添加して研究に使った。
給食期間の間、マウスの体重とマウスの尾静脈から少量の血液を毎週採取し、簡易血糖試験機器を利用して血糖を測定して表２に示す。
給食期間の終了後、マウスは一晩絶食させた後、ロムプン／ケタミン麻酔下で開腹して腹部大動脈から採血し、肝を摘出して測量した。また、この血液から血清中総コレステロール（Total-Cholesterol；Ｔ−ＣＨ０）、トリグリセリド（Triglyceride；ＴＧ）、遊離脂肪酸（Non-esterified Fatty Acid；ＮＥＦＡ）、ＧＯＴ（GlutamicOxaloacetic Transaminase）、ＧＰＴ（Glutamic PyruvateTransaminase）、ＬＡＰ（Liver Activator Protein）、コリンエステラーゼ（Cholinesterase；ＣｈｏＥ）、総タンパク質（ＴＰ−Ｓ）およびアルブミン（ＡＬＢ−Ｓ）を、韓国中央大学病院の臨床病理学科に依頼して分析した。
表２は、マウスの４週間の体重変化を確認した結果である。対照群に比べてボリジ抽出物を処理した実験群の場合、マウスの平均体重は大きく増加することなく、ボリジ抽出物の摂取３週後から４ｇ以上の顕著な減少が確認された。血糖を示すデータでは、ボリジ抽出物の摂取を始めて２週後から対照群に比べて顕著な血糖の減少を示し始めた。これは、時間が経つにつれ４週目には、ボリジ抽出物を４週間摂取した時に対照群に比べて約２００ｍｇ／ｄ以上の血糖減少効果を示した。これは、抽出物が血糖上昇を効果的に阻害するということを意味する。
表３は、肝重量および血液試験データを示す結果である。結果によれば、先ず、肝重量、ＧＯＴおよびＧＰＴなど毒性と関連して、対照群とボリジ抽出物を摂取した群を比較すると統計的な差を示さなかった。これは、ボリジ抽出物が肝毒性を全く有しないということを示す結果である。一方、ボリジ抽出物を摂取した糖尿病マウスにおいて、Ｔ−ＣＨＯ、ＴＧおよびＮＥＦＡの全てにおいて、対照群に比べて各々約２９％、６５％、４９％の統計学的に明らかな減少を確認した。これは、ボリジ抽出物が、脂質代謝の改善作用によって高脂質血症を減少できるということを意味する。
前記結果から、ボリジ抽出物は血糖上昇の阻害と体重減少だけでなく脂質代謝の改善作用を全て有していることを示す。
［実施例５：ボリジ抽出物の高血圧の予防効果］
老化により高血圧が誘発される高血圧動物モデルである自発性高血圧ラット（SpontaneouslyHypertensive Rat；ＳＨＲ）を使い、ボリジ抽出物の抗高血圧効能を確認した。
老化により高血圧が誘発される高血圧動物モデルである自発性高血圧ラット（SpontaneouslyHypertensive Rat；ＳＨＲ）を使い、ボリジ抽出物の抗高血圧効能を確認した。
ＳＨＲ（雄、６週齢）を各群当たり１０匹ずつ２群に分け、正常な基本食餌を摂取する対照群と、ボリジ抽出物を含有した食品を摂取する群とに分けて実験を行った。高血圧を誘発するために、対照群は３ｍ／ｋｇ／日のプロピレングリコールを処理し、ボリジ抽出物群は３０ｍｇ／３ｍ／ｋｇ／日の投薬量でプロピレングリコールにボリジ抽出物を混合して摂取させた。いずれも４週間血圧低下効能を経口投与により確認した。その他の食事摂取と水は自由に摂取するようにした。
処理開始日の直前日および処理後７日、１４日、２１日および２８日目に非観血式自動血圧測定装置を用いて尾動脈で血圧を測定した。血圧の測定は、各試料の投与前に行った。血圧データを表４に示す。投与開始前、血圧は１１５ｍｍＨｇで、各群はいずれも正常数値に該当した。対照群の場合、処理後７日目に血圧が上昇し始め高血圧が現れ始めた。しかし、ボリジ抽出物を処理した場合、対照群とは異なって血圧上昇を抑制するのが観察され、１４日、２１日および２８日目には対照群と顕著な差を示し始め、投与後２８日目には約１２％程度の血圧低下が観察された。
［実施例６：人体試験を通じた体重調節および肥満改善効能］
男女に本発明の組成物を摂取するようにし、摂取前後の体重変化および体脂肪測定を通じて体重調節および肥満改善効果を確認した。
男女に本発明の組成物を摂取するようにし、摂取前後の体重変化および体脂肪測定を通じて体重調節および肥満改善効果を確認した。
＜研究対象および期間＞
本検査に同意した満１９才以上６０才未満の男女５０名（男性２２名、女性２８名）を、偽薬を摂取した対照群（ｐｌａｃｅｂｏ）と本抽出物の混合物（８：２混合比）を摂取した実験群に各２５名ずつ任意に分類し、４週間偽薬または実験薬を１日４００ｍｇずつ摂取するようにした。被験者としては、体格指数（Body-Mass Index；ＢＭＩ）が２３以上の人またはウエスト径が男性９０ｃｍ、女性８０ｃｍ以上の人を選定した。摂取前と後に身長、体重、体格指数、ウエスト径、血圧、脈拍、身体組成（体脂肪率および除脂肪量−インピーダンス法）および血液検査によってＨＤＬ−コレステロール、中性脂肪および総コレステロール等を測定し、ボリジ組成物の摂取による代謝性疾患危険因子症候群の予防および改善効能評価を実施した。
本検査に同意した満１９才以上６０才未満の男女５０名（男性２２名、女性２８名）を、偽薬を摂取した対照群（ｐｌａｃｅｂｏ）と本抽出物の混合物（８：２混合比）を摂取した実験群に各２５名ずつ任意に分類し、４週間偽薬または実験薬を１日４００ｍｇずつ摂取するようにした。被験者としては、体格指数（Body-Mass Index；ＢＭＩ）が２３以上の人またはウエスト径が男性９０ｃｍ、女性８０ｃｍ以上の人を選定した。摂取前と後に身長、体重、体格指数、ウエスト径、血圧、脈拍、身体組成（体脂肪率および除脂肪量−インピーダンス法）および血液検査によってＨＤＬ−コレステロール、中性脂肪および総コレステロール等を測定し、ボリジ組成物の摂取による代謝性疾患危険因子症候群の予防および改善効能評価を実施した。
＜体格指数（Body-Mass Index）＞
本発明のボリジ抽出物摂取群と偽薬群（Ｐｌａｃｅｂｏ）のＢＭＩ（体格指数）結果は表４に示し、結果値は平均と標準偏差とで示し、統計処理はStudent’s t-testを利用し、ｐ＜０．０５の時に有意であると見なして表示した。
本発明のボリジ抽出物摂取群と偽薬群（Ｐｌａｃｅｂｏ）のＢＭＩ（体格指数）結果は表４に示し、結果値は平均と標準偏差とで示し、統計処理はStudent’s t-testを利用し、ｐ＜０．０５の時に有意であると見なして表示した。
試験の結果、対照群のＢＭＩは摂取前後に大きな差はない反面、本組成物摂取群は摂取前に比べてＢＭＩが約２．４ｋｇ／ｍ２として有意な減少を示した。これにより、本発明の組成物が肥満あるいは過体重を調節あるいは改善できることが体格指数の減少によって示された。
＜ウエスト径＞
本発明のボリジ抽出物摂取群と偽薬群（Ｐｌａｃｅｂｏ）のウエスト径を図５に示し、結果値は平均と標準偏差とで示し、統計処理はStudent’s t-testを利用し、p<0.05時に有意であると見なして表示した。
本発明のボリジ抽出物摂取群と偽薬群（Ｐｌａｃｅｂｏ）のウエスト径を図５に示し、結果値は平均と標準偏差とで示し、統計処理はStudent’s t-testを利用し、p<0.05時に有意であると見なして表示した。
試験の結果、対照群のウエスト径は摂取前／後に大きな差はない反面、ボリジ抽出物摂取群は、摂取前に比べてウエスト径が約３．９８ｃｍほど有意な減少が観察された。これにより、本発明の組成物が腹部脂肪の増加を予防し改善できることがウエスト径の減少によって示された。
以上、本発明の特定部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これに本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は添付された請求項とその等価物によって定義されると言える。
Claims (9)
- ボリジ（Borage officinalis）抽出物を有効成分として含む代謝疾患（metabolic diseases）の改善、予防または治療用組成物。
- 前記代謝疾患は、肥満、糖尿、脂質異常症（dyslipidemia）、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群（insulin resistance syndrome）からなる群より選択される代謝疾患（metabolic diseases）であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- 前記脂質異常症は高脂血症であることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
- 前記インスリン抵抗症候群は、インスリン抵抗性による肥満、高血圧、動脈硬化、高脂血症、高インスリン血症および非アルコール性脂肪肝からなる群より選択される１つ以上のインスリン抵抗症候群を含むことを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
- 前記組成物は、食品組成物、機能性食品組成物または薬剤学的組成物であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- ボリジ（Borage officinalis）抽出物を有効成分として含む組成物を対象（subject）に投与するステップを含む代謝疾患（metabolic diseases）の改善、予防または治療方法。
- 前記代謝疾患は、肥満、糖尿、脂質異常症（dyslipidemia）、脂肪肝およびインスリン抵抗症候群（insulin resistance syndrome）からなる群より選択される代謝疾患（metabolic diseases）であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
- 前記脂質異常症は高脂血症であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
- 前記インスリン抵抗症候群は、インスリン抵抗性による肥満、高血圧、動脈硬化、高脂血症、高インスリン血症および非アルコール性脂肪肝からなる群より選択される１つ以上のインスリン抵抗症候群を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
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