KR20230135001A - 신규한 디메틸칼콘 유도체 - Google Patents

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KR20230135001A
KR20230135001A KR1020230033415A KR20230033415A KR20230135001A KR 20230135001 A KR20230135001 A KR 20230135001A KR 1020230033415 A KR1020230033415 A KR 1020230033415A KR 20230033415 A KR20230033415 A KR 20230033415A KR 20230135001 A KR20230135001 A KR 20230135001A
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methoxy
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KR1020230033415A
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박광용
박경수
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중앙대학교 산학협력단
서울대학교산학협력단
서울대학교병원
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

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Abstract

본 발명은 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘 (DMC)의 메타-치환에 기반한 신규한 화합물 등에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol) 등을 시작물질로 하여 메타-치환된 신규한 DMC 유도체를 간단하고 효율적으로 합성할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 DMC 유도체들은 기존의 DMC 유도체들에 비해 우수한 지방산 산화효과를 갖는 것이 확인된 바, 대사질환 등의 치료 물질로 사용될 것으로 기대된다.

Description

신규한 디메틸칼콘 유도체 {Novel dimethylchalcone derivatives}
본 발명은 신규한 디메틸칼콘 (Dimethylchalcone; DMC) 유도체 등에 관한 것이다.
천연 식물로부터 추출된 다양한 물질은 인간의 질병 치료에 있어 막대한 영향을 끼쳐왔다. 그러나 자연물 섭취의 경우 수요에 대비하여 양이 제한적이고, 특정 성분 조절을 통한 부작용이나 효능의 변화가 불가능하므로, 전합성 연구를 통한 천연물을 대체할 의약품의 생산은 필수적이다.
2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘(2',4'-dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, DMC)는 칼콘계 화합물로 방향족 케톤의 골격을 갖고 있다. DMC는 대표적으로 Cleistocalyx operculatus의 꽃 봉오리에서 추출되고 있으며, 항종양 활성 등이 보고된 바 있다.
생물학적 가치가 높은 DMC는 많은 관심과 함께 다양한 약리학적 연구가 진행되고 있지만, 현재까지의 연구는 DMC 자체에 대해서만 이루어지고 있으며, DMC 화합물의 유도체 및 이의 특성에 관해서는 아직 명확히 알려진 바 없다.
또한, Cleistocalyx operculatus 자체가 드물게 분포하고 있으며, Cleistocalyx operculatus 에서의 DMC 추출 함량이 매우 낮기 때문에 생산량이 부족하여 이에 대한 다양한 약리학적 연구를 진행하는 것에 한계가 있다. 따라서 저렴한 반응 물질을 사용하여 DMC 및 DMC 유도체의 경제적이고 효율적인 합성 경로를 설계하고, 작용기 변화를 통해 다양한 유도체들을 생산하고, 이를 통해 DMC 및 그 유도체가 가지는 효능을 극대화시킬 수 있는 새로운 제조 방법에 대한 연구가 필요하다.
한편, 대사질환(metabolic disease)이란 만성적인 대사 장애로 인하여 발생하는 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 관상 또는 동맥경화증, 비알코올성 지방간 등과 같은 여러 가지 질환이 동시에 발생하는 질환을 일컫는 것으로서 1988년 Reaven에 의해 처음으로 규명되었다. 대사질환은 인슐린저항성, 고혈압, 이상지질혈증 등을 특징으로 하고 있으며, 대부분 과체중이나 비만을 동반하고 있다. 대사질환의 가장 심각한 문제점은 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증, 고지혈증, 심혈관질환(뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 말초혈관질환) 등과 같은 만성 합병증의 발생이며, 이러한 만성 합병증은 대부분 일단 발생된 이후에는 비가역적인 진행과정을 밟게 되며, 아직까지는 이러한 과정을 완전히 차단할 수 있는 방법이 없어서, 적절한 치료가 병행되지 않을 경우, 심각한 증상을 초래하여 환자를 죽음에까지 이르게 한다. 그리고 아직까지는 이러한 복합적 증상을 갖는 대사질환의 치료를 위해서 혈당강하제, 혈압강하제, 콜레스테롤 치료제 등을 각각 개별적으로 복용하고 있는 실정이다. 따라서 이러한 복합적 증상을 가지는 대사질환을 효율적으로 관리 및 치료하기 위해서는 다양한 증상을 동시에 치료할 수 있는 신규 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허공보 제10-2015-0054439호
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol) 등을 시작물질로 하여 메타-치환된 신규한 DMC 유도체를 간단하고 효율적으로 합성할 수 있으며, 상기 DMC 유도체들은 지방산 산화효과가 뛰어나 대사질환 등의 치료 물질로 사용될 수 있음을 확인하여 완성된 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 DMC 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 DMC 유도체를 유효성분으로 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R0, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM), 또는 C1-C10 알콕시기이고;
R8, 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기이며;
R3 내지 R7은 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 싸이올기(SH), 시아노기(CN), 니트로기(NO2), 치환 또는 비치환된 아미노기(NH2), 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬싸이오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술포닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술폭시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐기, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
상기 "치환 또는 비치환"은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이되;
R4 및 R6 중 적어도 어느 하나는 수소가 아니고;
R0, R1, 및 R2 중 적어도 어느 하나는 OH가 아니며;
R0 및 R1가 동시에 OMe 이거나 또는 동시에 OMOM 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 R8, 및 R9는 각각 메틸기일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 R8, 및 R9는 각각 메틸기이고, 상기 R0은 OMe일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-1로 표시될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 I-1]
상기 화학식 I-1에서,
상기 R4는 수소가 아니고;
상기 R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-2로 표시될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 I-2]
상기 화학식 I-2에서,
상기 R6은 수소가 아니고;
R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-3로 표시될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 I-3]
상기 화학식 I-3에서,
상기 R6은 수소가 아니고;
R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다:
(1) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(2) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(3) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
(4) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(5) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(6) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
(7) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-온;
(8) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(9) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(10) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
(11) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(12) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(13) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
(14) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-온;
(15) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(16) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
(17) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜-1-온; 및
(18) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜-1-온.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물을 포함한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 대사질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 대사질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유효량으로 투여될 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 대사질환의 치료용 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 대사질환은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 관상동맥증, 비알코올성 지방간, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증, 고지혈증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 및 말초혈관질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘 (DMC)의 메타-치환에 기반한 신규한 화합물 등에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 저렴한 플로로글루시놀(phloroglucinol) 등을 시작물질로 하여 메타-치환된 신규한 DMC 유도체를 간단하고 효율적으로 합성할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 DMC 유도체들은 기존에 알려진 DMC 유도체들에 비해 우수한 지방산 산화효과를 갖는 것이 확인된 바, 대사질환 등의 치료 물질로 사용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 지방산 산화에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
도 2 내지 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체들의 구조식을 나타낸다.
도 5는 실시예 4에서 사용된 대조군 화합물들의 구조식을 나타낸다.
본 발명은 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘 (DMC)의 메타-치환에 기반한 신규한 화합물, 이의 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 명세서 전반에서, '화학식 N으로 표시되는 화합물'은 간단히 '화합물 N', '화학식 N', 또는 (N)으로 표기될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 I로 표시될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
[화학식 I]
(상기 화학식 I에서,
R0, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM), 또는 C1-C10 알콕시기이고;
R8, 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기이며;
R3 내지 R7은 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 싸이올기(SH), 시아노기(CN), 니트로기(NO2), 치환 또는 비치환된 아미노기(NH2), 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬싸이오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술포닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술폭시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐기, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
상기 "치환 또는 비치환"은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이되;
R4 및 R6 중 적어도 어느 하나는 수소가 아니고;
R0, R1, 및 R2 중 적어도 어느 하나는 OH가 아니며;
R0 및 R1가 동시에 OMe 이거나 또는 동시에 OMOM 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.)
본 발명의 일 구현예에서, 상기 R0, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시기(OCH3; OMe), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM), 또는 C1-C10 알콕시기일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 R0, R1 및 R2 중 적어도 하나는 OMe 이고, 적어도 둘 이상이 동시에 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기로서 서로 동일할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 R8, 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기 또는 메틸기일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 R8, 및 R9는 서로 동일하다. 가장 바람직하게는, 상기 R8, 및 R9는 각각 메틸기이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 R0은 C1-C10 알콕시기 또는 OMe일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 I-1, 화학식 I-2, 또는 화학식 I-3로 표시될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 I-1]
(상기 화학식 I-1에서,
상기 R4는 수소가 아니고;
상기 R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.)
[화학식 I-2]
(상기 화학식 I-2에서,
상기 R6은 수소가 아니고;
R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.)
[화학식 I-3]
상기 화학식 I-3에서,
상기 R6은 수소가 아니고;
R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘(2',4'-dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone, DMC)의 유도체인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 있어서, "DMC 유도체 (DMC derivatives)"는 DMC로부터 파생된 유도체라면 제한 없이 포함되나, 바람직하게는 플로로글루시놀(phloroglucinol)을 시작물질로 하여 다양하게 치환된 칼콘 구조를 가지는 디메틸칼콘 유도체일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 메타(meta)-치환기를 갖는 DMC 유도체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 메타-치환기는 상기 화학식 I의 우측 고리에 존재한다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기 표 1에 나타낸 18종의 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 있어서, 할로겐 (halogen)은 F, Cl, Br, 또는 I 등을 포함한다.
본 발명에 있어서 알킬 (alkyl)은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 의미한다. 본 발명에 있어서 상기 알킬은 C1-C20, C1-C15, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, 또는 C1-C3의 알킬일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차 부틸(sec-butyl), n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸이다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 알킬은 아미노알킬 또는 할로알킬일 수 있다. 상기 알킬아미노기는 하나 이상의 N 원자로 치환된 알킬기를 의미하며, 할로알킬은 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 발명에 있어서 알콕시 (alkoxy)는 산소 원자에 단일 결합된 알킬을 의미한다 (-O-R). 본 발명에 있어서 상기 알콕시기는 C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C3 또는 C1-C2의 알콕시일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 부톡시 등을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서 알케닐 (alkenyl)은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본 발명에 있어서 상기 알케닐기는 C2-C10, C2-C8, C2-C6, C2-C5, 또는 C2-C3의 알케닐기일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐이 포함된다.
본 발명에 있어서 알키닐 (alkynyl)은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본 발명에 있어서 상기 알키닐기는 C2-C10, C2-C8, C2-C6, C2-C5, 또는 C2-C3의 알키닐기일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 프로파르길, 부틴일 등이 이에 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서 아릴 (aryl)은 단독 또는 조합으로 사용되는, 하나 이상의 고리를 포함하는 방향족 시스템을 의미하며, 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 이에 포함된다. 본 발명에 있어서 상기 아릴은 C3-C20, C3-C15, C3-C12, C3-C10, C3-C8, C3-C6, C3-C5, C6-C20, C6-C18, C6-C16, C6-C14, C6-C12, 또는 C6-C10의 아릴일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 아릴은 예를 들어, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 테트라히드로나프틸을 의미할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 "치환 또는 비치환된"에서의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 의미하며, 치환기는 도입된 원자단을 말한다. 본 발명에 있어서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자단으로 치환될 수 있다. 본 발명에 있어서, "치환"은 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 "이성질체 (Isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 상이한　화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체 (Structural Isomers), 및 입체이성질체 (Stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체 (Diastereomer) 또는 거울상 이성질체 (enantiomer)일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체 (Optical Isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R (Rectus: 시계방향) 및 S (Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체 이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스 (cis)-트랜스 (trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 요오드화수소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, (+)-L-타르타르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵탄산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, a-옥소-글루타르산, 히푸르산, (+)-L-락트산, (+-)-DL-락트산, 락토비온산, (-)-L-말산, (+-)-DL-만델산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 벤젠설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 탄닌산, 티오시안산, 캄실산, 및 운데실산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 범위에는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 이성질체, 수화물 및 용매화물이 모두 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대사질환의 예방, 개선, 및/또는 치료 용도로 사용될 수 있다.
상기 화합물은, 바람직하게는 상기 화학식 I-1, I-2, 또는 I-3으로 표시되는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 본 명세서의 표 1에 나타낸 화합물 1 내지 18 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 대사질환 (metabolic disease)이란 만성적인 대사 장애로 인하여 발생하는 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 관상동맥증, 비알코올성 지방간 등과 같은 여러가지 질환이 복합적으로 발생되는 질환, 나아가 이로 인한 합병증을 총칭하며, 이로 인한 합병증으로는 당뇨병성 합병증인 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증 등, 심혈관계 질환인 고지혈증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 말초혈관질환 등이 있으나, 대사질환으로 인하여 발생되는 모든 질환이라면 제한 없이 포함될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 동맥경화란 동맥혈관벽에 여러 겹의 지방이 축적된 플라그가 생겨 발생하는 것으로서, 이 플라그에는 콜레스테롤 덩어리, 면역세포, 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cells)와 이들 세포의 분비물들이 포함되어 있다. 동맥경화는 단계적으로 진행되는데, 초기에는 여러 환경적 요인에 의해 내피세포(endothelial cells)가 adhesion molecules을 발현시키고, 그 결과 monocyte의 adhesion이 증가되고, monocyte가 intimal layer로 이동하여 macrophage로 분화되게 된다. 이후 macrophage는 oxLDL uptake를 통하여 foam cell로 발전하고, foam cell 층에 있는 macrophage와 T lymphocytes가 inflammatory cytokine들을 분비하여 혈관평활근세포의 혈관내막으로의 이동을 야기한다. 그리고 최종적으로 혈관으로 이동한 혈관평활근세포는 복제와 extracellular matrix 등의 분비를 통하여, 혈관 벽을 두껍게 하여 플라그, thrombus 등을 형성함으로써 동맥경화를 유발하게 된다.
본 명세서에 있어서, AMPK는 에너지대사의 주요 조절 인자로, 에너지가 부족할 때 α-subunit의 Thr172가 인산화되면서 활성이 증가되는 것으로 알려져 있다. AMPK는 acetyl-CoA carboxylase(ACC)를 인산화시켜 ACC의 활성을 억제한다. ACC는 malonyl-CoA 합성을 촉진시키는 효소이며, malonyl-CoA는 지방산 산화의 주요 효소인 carnitine palmitoyltransferase 1(CPT1)의 inhibitor로 작용하여, AMPK 활성 증가는 최종적으로 CPT1의 활성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이에 AMPK가 당뇨병 치료에 있어서 중요한 표적으로 활발히 연구되고 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 화합물의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9% 염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16 (Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈 (Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입 (AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈 (N, Es), 웨코비 (W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제 (TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "투여"란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 "예방"이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다. 본 발명에 있어서 "키트 (kit)"란 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 대사질환을 예방 또는 치료하기 위한 물질 내지 기기 등의 조합을 의미하며, 구체적인 형태에는 제한이 없다. 본 발명에 따른 키트는 대사질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 질환의 예방, 개선, 또는 치료에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액, 장치, 또는 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 또는 적절한 사용방법을 제시하는 설명서 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 화합물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20 g, 또는 약 0.04-0.10 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 명세서에 있어서, "건강기능식품"이란 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 대사질환의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 포함 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명의 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 본 발명에 따른 DMC 유도체의 제조-1
본 발명에 따른 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘 (DMC)의 신규한 유도체 중 화합물 1 내지 7, 및 8 내지 14는 하기 반응식 1에 나타낸 과정에 따라 합성하였다.
[반응식 1]
실시예 1-1. 2,4-diformylphloroglucinol (화합물 i)의 합성
Phosphorus oxychloride (59.3 mL, 0.634 mol)을 0℃에서 교반하면서 DMF (49.1 mL, 0.634 mol)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 황색 점성 액체 (Vilsmeier 시약)을 0℃에서 교반하면서 1,4-dioxane (200 mL) 중의 무수 플로로글루시놀 (40.0 g, 0.317 mol) 용액에 적가하였다. 25℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반한 후, 생성된 황색 무종형 고체를 물 (1.5 L)를 사용하여 2 L 부피의 원형-바닥 플라스크에 옮기고, 25℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전된 황색 고체를 여과하고, 물로 세척하였으며, 30℃에서 12시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 화합물 i (56.8 g, 0.312 mol)를 수득하였다. 조 생성물 (crude product)는 추가 정제 없이 이후의 단계에서 사용하기에 충분히 순도가 높았다: mp 221-224℃; TLC R f = 0.21 (n-hexane/acetone = 1:2); IR νmax (cm-1) 2888, 1599, 1503, 1439, 1393, 1254, 1187; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ12.52 (br s, 2H, -OH), 10.01 (s, 2H, -CHO), 5.90 (s, 1H, Ar-H), one hydroxyl proton was not observable, presumably owing to rapid proton exchange; 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ191.4 (2C), 169.4 (2C), 169.0 (1C), 103.8 (2C), 94.1 (1C).
실시예 1-2. 1,3-dihydroxy-2,4-diformyl-5-methoxybenzene (화합물 ii)의 합성
무수 아세톤 (dry acetone; 500 mL) 중의 화합물 i (9.00 g, 49.4 mmol) 용액을 N2 대기 하에서 10분 동안 교반한 후, dimethyl sulfate (5.16 mL, 54.4 mmol) 및 NaHCO3 (1.66 g, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 추가로 NaHCO3 (1.66 g, 19.8 mmol)를 12시간 간격으로 2회 첨가하고, 혼합물을 42℃에서 8일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 1% HCl 수용액 (100 mL), 물 (3 × 200 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/acetone = 20:1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 ii (6.51 g, 33.2 mmol)을 수득하였다: mp 139-140 ℃; TLC R f = 0.65 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2898, 1614, 1594, 1189, 1081; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz,) δ 13.64 (s, 1H, -OH), 13.09 (s, 1H, -OH), 10.18 (s, 1H, -CHO), 10.05 (s, 1H, -CHO), 5.92 (s, 1H, Ar-H), 3.95 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 191.9 (1C), 191.5 (1C), 171.2 (1C), 168.9 (1C), 168.9 (1C), 104.6 (1C), 104.5 (1C), 92.0 (1C), 57.5 (1C).
실시예 1-3. 1,3-dihydroxy-2,4-dimethyl-5-methoxybenzene (화합물 iii)의 합성
아연 분말 (30.0g)을 1% HCl 수용액 (300 mL)에 첨가하고 1시간 동안 교반하여 활성하였다. 3% HCl 수용액 (150 mL)에 염화수은(II) (0.900 g)을 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 솜털 모양의 고체를 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하고, 1,4-디옥산 (200 mL) 중의 화합물 ii (3.00 g, 15.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 36% HCl 수용액 (12 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 (200mL)로 희석하고, EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl 수용액 (200mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세톤 = 30:1)로 정제하여 백색 고체인 화합물 iii (2.44g, 14.5mmol)를 수득하였다: mp 95-96℃; TLC R f = 0.50 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3376, 2921, 2852, 1615, 1505, 1454, 1330, 1276, 1208, 1113, 1089; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H, -OH), 7.95 (s, 1H, -OH), 6.01 (s, 1H, Ar-H), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 1.91 (s, 3H, -CH3), 1.90 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 155.9 (1C), 154.4 (1C), 154.0 (1C), 103.7 (1C), 103.2 (1C), 91.5 (1C), 55.5 (1C), 9.2 (1C), 9.0 (1C).
실시예 1-4. 1,3-diacetoxy-2,4-dimethyl-5-methoxybenzene (화합물 iv)의 합성
아세트산 무수물 (30.9 mL, 327 mmol) 중의 화합물 iii (5.50 g, 32.7 mmol)의 용액에 BF3Et2O (4.85mL, 39.3mmol)를 N2 대기 하에 0℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액 (100mL), 물 (3 × 200 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (200mL)으로 세척하였으며, 이어서 MgSO4로 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세톤 = 300:1)로 정제하여 투명한 오일인 화합물 iv (7.38 g, 29.3 mmol)을 수득하였다: TLC R f = 0.61 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2935, 1756, 1368, 1189, 1116, 1009, 1074; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ 6.69 (s, 1H, Ar-H), 3.75 (s, 3H, -OCH3), 2.34 (s, 3H, -OCOCH3), 2.29 (s, 3H, -OCOCH3), 1.91 (s, 3H, -CH3), 1.81 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ168.8 (1C), 168.3 (1C), 155.7 (1C), 148.3 (1C), 147.5 (1C), 116.0 (1C), 114.6 (1C), 103.1 (1C), 55.8 (1C), 20.5 (1C), 20.1 (1C), 9.3 (1C), 9.1 (1C); Anal. Calcd for C13H16O5: C 61.90; H 6.39. Found: C 62.19; H 6.32.
실시예 1-5. 2-hydroxy-4-acetoxy-6-methoxy-3,5-dimethylacetophenone (화합물 v)의 합성
BF32AcOH (15.4 mL, 111.1 mmol)를 화합물 iv (7.00g, 27.7mmol)에 첨가하고 혼합물을 N2 대기 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, EtOAc (100mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액 (100mL), 물 (3 × 200 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세톤 = 50:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 v (4.57 g, 18.1 mmol)를 수득하였다: mp 79-80℃; TLC R f = 0.71 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2922, 1743, 1615, 1585, 1406, 1386, 1361, 1316, 1283, 1219, 1169; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.28 (s, 1H, -OH), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H, -COCH3), 2.37 (s, 3H, -OCOCH3), 1.96 (s, 3H, -CH3), 1.91 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 204.3 (1C), 168.0 (1C), 157.4 (1C), 157.1 (1C), 152.8 (1C), 115.0 (1C), 114.9 (1C), 114.7 (1C), 61.9 (1C), 31.8 (1C), 20.1 (1C), 9.2 (1C), 8.9 (1C); Anal. Calcd for C13H16O5: C 61.90; H 6.39. Found: C 62.28; H 6.46.
실시예 1-6. 2,4-dihydroxy-6-methoxy-3,5-dimethylacetophenone (화합물 vi)의 합성
MeOH/물 (1:1, 30mL) 중의 화합물 v (4.54 g, 18.0 mmol) 용액에 K2CO3 (9.96g, 72.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 초음파 처리하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액 (100 mL), 물 (3 × 200 mL), 포화 NaCl 수용액 (200mL)으로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세톤 = 250:1)로 정제하여 화합물 vi를 담황색 고체로 얻었다. 생성물을 DCM으로부터 재결정화하여 황색 결정질 고체 (3.65g, 17.4mmol)를 얻었다.
실시예 1-7. 2-hydroxy-4-methoxymethoxy-6-methoxy-3,5-dimethylacetophenone (화합물 vii)의 합성
무수 아세톤 (40 mL) 중의 화합물 vi (0.950 g, 4.52 mmol) 및 K2CO3 (0.749 g, 5.42 mmol)의 현탁액에 클로로메틸 메틸 에테르 (0.411 mL, 5.42 mmol)를 N2 대기 하에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 환류시킨 다음, 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액 (100 mL), 물 (3 × 200 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세톤 = 50:1)로 정제하여 담황색 고체 형태의 화합물 vii (1.09g, 4.27mmol)을 수득했다: mp 59-60℃; TLC R f = 0.68 (n-hexane/acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 2953, 2922, 2852, 1602, 1454, 1410, 1356, 1317, 1268, 1219, 1173; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.80 (br s, 1H, -OH), 5.00 (s, 2H, -CH2-O), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.51 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.04 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 204.3 (1C), 160.8 (1C), 159.1 (1C), 158.2 (1C), 115.3 (1C), 114.7 (1C), 112.4 (1C), 99.0 (1C), 61.5 (1C), 57.1 (1C), 31.6 (1C), 9.8 (1C), 9.2 (1C).
실시예 1-8. MOM-DMC 유도체 (화합물 1~7)의 일반적인 합성 과정
EtOH 중의 화합물 vii 및 KOH의 용액에 벤즈알데히드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액 (100 mL), 물 (3 × 200 mL), 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세톤 = 500:1)로 정제하였다. 생성물을 적절한 용매로부터 재결정화하여 추가로 정제하였다.
실시예 1-9. 2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylchalcone (2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸칼콘) 유도체 (화합물 8~14)의 일반적인 합성 과정
MeOH 중의 화합물 1~7의 용액에 p-톨루엔설폰산을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1% HCl 수용액 (100 mL), 물 (3 × 200 mL), 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물 (화합물 8~14)을 얻었고, 이를 추가로 정제하였다.
실시예 2. 본 발명에 따른 DMC 유도체의 제조-2
본 발명에 따른 DMC의 신규한 유도체 중 화합물 15~18은 하기 반응식 2에 나타낸 과정에 따라 합성하였다. 아래 반응식에 표시한 반응 1 내지 6 단계의 구체적인 설명은 아래 기재하였다.
[반응식 2]
반응 1 단계
2구 둥근 바닥 플라스크에 dimethylformamide 59.30 mL(6.34 mol)을 첨가하고, phosphorus(V) oxychloride 49.12 mL(6.34 mol)를 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하며 30분간 강하게 교반하였다. 화학식 A인 anhydrous phloroglucinol(40 g, 3.17 mol)을 1,4-dioxane(200 mL)에 녹인 뒤 앞서 만든 Vilsmeyer reagent에 0 ℃에서 점적투입하며 강하게 교반하였다. 상온에서 4시간 이상 교반하고 노란색 고체를 얻었다. 이 화합물을 2 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DI water(1.5 L)를 첨가하고 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반 후, 침전된 노란색 고체를 여과하여 진공 오븐에서 30 ℃에서 12 시간 동안 건조시켜 연한 주황색의 화학식 B(56.84 g, 98.4 %)를 얻었다.
mp = 221-224 ℃; TLC R f = 0.208 (n-hexane: acetone = 1:2); IR νmax(cm-1) 2887.88, 1598.70, 1503.24, 1438.64, 1393.32, 1253.50, and 1186.97; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ12.52 (br s, 2H, -OH), 10.01 (s, 2H, CHO), 5.90 (s, 1H, Ar-H); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ191.37 (2C), 169.42 (2C), 169.02 (1C), 103.77 (2C) and 94.07 (1C).
반응 2 단계
1000 mL 비커에 1% HCl 수용액 300 mL과 Zn 30 g을 넣고 교반한 후, 3% HCl 450 mL와 mercury(II) chloride(HgCl2, 0.9 g)에 넣고 상온에서 강하게 교반하였다. 제조된 zinc amalgam을 물과 1,4-dioxane을 사용하여 씻은 후, 화학식 B(3 g, 19.46 mmol)와 용매 1,4-dioxane(300 mL) 용액에 넣고 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 36% HCl 수용액(12 mL)을 천천히 넣어 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 물을 사용하여 여과하고, 300 mL의 ethyl acetate로 희석하였다. 유기용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻은 후, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 8 : 1)를 이용하여 분리하여 적갈색의 화학식 C(1.717g, 67.4 %)를 얻었다.
mp 162-163 ℃; TLC R f = 0.67 (n-hexane:acetone = 1:2); IR νmax (cm1) 3527, 3465, 3425, 2921, 2852, 1609, 1457, 1433, 1247, 1150; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.62 (s, 2H, -OH), 7.76 (s, 1H, -OH), 5.92 (s, 1H, Ar-H), 1.86 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 154.1 (2C), 153.2 (2C), 102.6 (1C), 94.6 (1C), 8.7 (2C).
반응 3 단계
화학식 C(1.717 g, 11.14 mmol)와 potassium carbonate(K2CO3, 6.1573 g, 44.55 mmol)를 dry acetone를 넣어 녹인 후, dimethyl sulfate (DMS 4.2154ml, 44.55mmol)을 주입하고 하루동안 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 식히고, 300mL의 ethyl acetate로 희석한 후, 1% HCl수용액으로 씻어주었다. 유기용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화학식 D(2.1550g, 98.6%)을 얻었다.
mp 152-155 ℃; TLC R f = 0.69 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm1) 2926, 1608, 1496, 1464, 1435, 1401, 1321, 1219, 1193, 1127; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 6.41 (s, 1H, Ar-H), 3.77 (s, 6H, -OCH3), 3.57 (s, 3H, -OCH3), 1.98 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 157.2 (1C), 156.3 (2C), 109.9 (2C), 91.8 (1C), 59.7 (1C), 55.5 (2C), 8.5 (2C).
반응 4 단계
화학식 D(2.1550 g, 10.98 mmol)에 acetic anhydride(2.07 mL, 21.96 mmol)를 주입했다. 용액 온도를 0℃로 낮추고, boron-trifluoride diethyl etherate(BF3Et2O, 2.7582 mL, 21.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 온도를 90℃로 유지하면서 3시간 교반하였다. 이후, 반응물을 상온으로 식히고, 300 mL의 ethyl acetate로 희석하였다. 그리고 유기 용매 층을 1% HCl 수용액, 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane)를 이용하여 분리하여 노란색 고체인 화학식 E(1.8812 g, 76.4%)를 얻었다.
mp 48-50 ℃; TLC R f = 0.66 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3440, 2941, 1621, 1454, 1417, 1364, 1318, 1283, 1198, 1171, 1120; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.80 (s, 1H, -OH), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H,-COCH3), 2.09 (s, 3H, -CH3), 2.03 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ203.8(1C), 163.2 (1C), 158.8 (1C), 156.7 (1C), 115.4 (1C), 114.8 (1C), 113.9 (1C), 61.6 (1C), 59.9 (1C), 31.4 (1C), 8.7 (2C).
반응 5 단계
화학식 E(1.8812 g, 8.389 mmol)와 potassium carbonate(K2CO3, 1.3913 g, 10.06 mmol)를 dry acetone에 넣어 녹인 후, dimethyl sulfate(DMS, 0.9519 mL, 10.06 mmol)을 주입하고 하루 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 상온에서 식히고 300 mL의 ethyl acetate로 희석한 후, 1% HCl수용액으로 세척했다. 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화학식 F(1.933g, 96.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 6H, -OCH3), 2.66 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.04 (s, 3H, -CH3)
반응 6 단계
화학식 F(0.25 g, 1.0492 mmol)를 methanol 20 mL에 용해시킨 후, benzaldehyde (1.259 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 10 mL Methanol에 녹인 potassium hydroxide (KOH, 0.1761g, 3.1471 mmol)를 가한 후, 48 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 150 mL의 ethyl acetate로 희석하고, NH4Cl 수용액 100 mL로 중화시켰다. 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane 혹은 n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 화학식 15~18을 얻었다.
실시예 3. DMC 유도체의 확인
상기 과정을 통해 제조된, 본 발명에 따른 화합물 1 내지 18은 아래 표 1에 나타냈으며, 스펙트로스코피 분석을 통해 화학 구조를 확인하였다.
이름 IUPAC 명칭 구조식
화합물 1 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 2 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 3 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 4 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 5 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 6 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 7 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 8 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 9 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 10 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 11 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 12 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 13 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 14 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 15 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 16 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 17 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜-1-온
화합물 18 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜-1-온
3-1. 1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)- 3-(3-fluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 1)의 분석 데이터
1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ11.83 (s, 1H, OH), 7.70 (d, J=15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 7.65 (d, J=15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 7.62 (dd, J=10.15 Hz, J=2.33 Hz 1H, Ar-H), 7.59 (d, J=7.78 Hz, 1H, Ar-H), 7.49 (ddd, J=8.15 Hz, J=7.78 Hz, J=5.98 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (ddd, J=10.89 Hz, J=8.15 Hz, J=2.33 Hz ,1H, Ar-H), 5.02(s, 2H, -CH2), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 3.52 (s, 3H, -OCH3), 2.11 (s, 3H, -CH3) , 2.08 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ193.7 (1C), 162.4 (d, J = 244.14 Hz, 1C), 160.1 (1C), 157.8 (1C), 157.1 (1C), 141.7 (1C), 137.5 (d, J = 8 Hz, 1C), 131.0 (d, J = 8.4 Hz, 1C), 128.4 (1C), 124.7 (d, J=2.54 Hz, 1C), 117.2 (d, J=21.35 Hz, 1C), 115.7 (1C), 115.0 (1C), 114.8 (d, J = 21.93 Hz, 1C), 113.8 (1C), 99.0 (1C), 61.9 (1C), 57.1 (1C), 9.5 (1C), 9.4 (1C)
3-2. 1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 2)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ12.95 (s, 1H, OH), 7.86 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.74 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.46 (ddd, J = 11.02 Hz, J = 7.63 Hz, J = 2.00 Hz, 1H, Ar-H), 7.37-7.35 (m, 1H, Ar-H), 7.21 (ddd, J = 9.92 Hz, J = 8.27 Hz, J = 8.21 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3), 2.17 (s, 3H, -CH3).
3-3. 1-(2′-hydroxy-4'-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-propen-1-one (화합물 3)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ12.96 (s, 1H, OH), 7.99 (d, J = 15.72 Hz, 1H, -C=C-H), 7.86 (s, 1H, Ar-H), 7.84 (d, J = 15.72 Hz, 1H, -C=C-H), 7.81 (d, J = 7.72 Hz, 1H, Ar-H), 7.65 (d, J = 7.80 Hz, 1H, Ar-H), 7.55 (t, J = 7.75 Hz, 1H, Ar-H), 5.03 (s, 2H, -CH2), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.20 (s, 3H, -CH3) , 2.18 (s, 3H, -CH3).
3-4. 1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2,5-difluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 4)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ12.99 (s, 1H, OH), 7.99 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.90 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.36-7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.12-7.04 (m, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3) , 2.17 (s, 3H, -CH3).
3-5. 1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 5)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ12.91 (s, 1H, OH), 7.91 (d, J = 15.60 Hz, 1H, -C=C-H), 7.70 (d, J = 15.60 Hz, 1H, -C=C-H), 7.13 (dt, J = 6.07 Hz, J = 1.84 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 (tt, J = 8.67 Hz, J = 2.33 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 4.12 (q, J = 6.99 Hz, 2H, -CH2), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3) , 2.17 (s, 3H, -CH3).
3-6. 1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-2-propen-1-one (화합물 6)의 분석 데이터
1H NMR (DMSO-d 6 , 600MHz) δ11.94 (s, 1H, OH), 7.65 (d, J = 15.83 Hz, 1H, -C=C-H), 7.61 (d, J = 15.83 Hz, 1H, -C=C-H), 7.34 (s, 2H, Ar-H), 7.10 (s, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 3.52 (s, 3H, -OCH3), 2.31 (s, 6H, -CH3) , 2.12 (s, 3H, -CH3), 2.07 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ193.8 (1C), 160.0 (1C), 157.9 (1C), 157.1 (1C), 140.0 (1C), 138.2 (2C), 134.4 (1C), 132.3 (1C), 126.5 (1C), 126.3 (2C), 115.7 (1C), 115.0 (1C), 113.8 (1C), 99.0 (1C), 62.0 (1C), 57.1 (1C), 20.7 (2C), 9.5 (1C), 9.5 (1C)
3-7. 1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-bromophenyl)-2-propen-1-one (화합물 7)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ12.97 (s, 1H, OH), 7.92 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.78 (s, 1H, Ar-H), 7.75 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.55 (d, J = 7.85 Hz, 1H, Ar-H), 7.52 (d, J = 7.93 Hz, 1H, Ar-H), 7.29 (t, J = 7.85 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.20 (s, 3H, -CH3) , 2.17 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ193.9 (1C), 162.0 (1C), 161.7 (1C), 158.8 (1C), 141.6 (1C), 137.6 (1C), 133.6 (1C), 131.6 (1C), 130.7 (1C), 128.1 (1C), 127.4 (1C), 123.3 (1C), 116.2 (1C), 116.1 (1C), 112.1 (1C), 99.5 (1C), 62.6 (1C), 58.0 (1C), 9.8 (1C), 9.7 (1C).
3-8. 1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-fluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 8)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.51 (s, 1H, OH), 7.96 (d, J = 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.77 (d, J = 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.41-7.36 (m, 2H, Ar-H), 7.34 (d, J = 9.67 Hz, 1H, Ar-H), 7.11-7.07 (m, 1H, Ar-H), 5.37 (s, 1H, OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3) , 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ193.3 (1C), 163.3 (d, J=243.91, 1C), 162.3 (1C), 159.6 (1C), 159.1 (1C), 141.4 (d, J=1.65, 1C), 137.9 (d, J=7.75, 1C), 130.6 (d, J=8.4, 1C), 128.3 (1C), 124.7 (d, J= 2.28, 1C), 117.2 (d, J= 20.68, 1C), 114.6 (d, J=21.84, 1C), 109.2 (1C), 109.1 (1C), 106.8 (1C), 62.6 (1C), 8.4 (1C), 7.7 (1C).
3-9. 1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 9)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.47(s, 1H, OH), 7.88 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.71 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.45 (ddd, J =10.93 Hz, J = 7.57 Hz, J = 1.95 Hz 1H, Ar-H), 7.34-7.36 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (ddd, J =10.00 Hz, J = 8.33 Hz, J = 8.20 Hz, Ar-H), 5.42 (s, 1H, OH), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3).
3-10. 1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-propen-1-one (화합물 10) 의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.48 (s, 1H, OH), 8.01 (d, J = 15.68 Hz, 1H, -C=C-H), 7.85 (s, 1H, Ar-H), 7.82 (d, J = 15.68 Hz, 1H, -C=C-H), 7.81 (d, J = 8.51 Hz, 1H, Ar-H), 7.64 (d, J = 7.79 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (t, J = 7.77 Hz, 1H, Ar-H), 5.36 (s, 1H, OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3) , 2.14 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ193.1 (1C), 162.3 (1C), 159.7 (1C), 159.1 (1C), 140.9 (1C), 136.4 (1C), 131.5 (1C), 129.7 (1C), 128.8 (1C), 126.7 (q, J = 3.65 Hz, 1C), 125.0 (q, J = 3.67 Hz, 1C), 109.2 (1C), 109.2 (1C), 106.8 (1C), 62.6 (1C), 8.4 (1C), 7.7 (1C).
3-11. 1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2,5-difluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 11)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.51 (s, 1H, OH), 8.01 (d, J = 15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 7.88 (d, J = 15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 7.36-7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.11-7.03 (m, 2H, Ar-H), 5.34 (s, 1H, OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.13 (s, 3H, -CH3).
3-12. 1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 12)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.42(s, 1H, OH), 7.93 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.67 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.13 (dt, J =10.93 Hz, J = 1.95 Hz, 2H, Ar-H), 7.20 (tt, J =10.00 Hz, J = 8.20 Hz, 1H, Ar-H), 5.38 (s, 1H, OH), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3)
3-13. 1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)-2-propen-1-one (화합물 13)의 분석 데이터
1H NMR (DMSO-d 6 , 600MHz) δ13.59 (s, 1H, OH), 9.64 (s, 1H, OH), 7.88 (d, J = 15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.69 k(d, J = 15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.32 (s, 2H, Ar-H), 7.09 (s, 1H, Ar-H), 3.60 (s, 3H, -OCH3), 2.32 (s, 6H, -CH3), 2.07 (s, 3H, -CH3), 2.02 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ192.5 (1C), 161.2 (1C), 161.1 (1C), 158.2 (1C), 142.8 (1C), 138.2 (2C), 134.8 (1C), 132.1 (1C), 126.2 (1C), 126.1 (2C), 110.1 (1C), 107.9 (1C), 107.1 (1C), 61.9 (1C), 20.8 (2C), 8.93 (1C), 8.32 (1C).
3-14. 1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-bromophenyl)-2-propen-1-one (화합물 14)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 13.49 (s, 1H, OH), 7.94 (d, J = 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.76 (s, 1H, Ar-H), 7.72 (d, J = 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.54 (d, J = 7.74 Hz, 1H, Ar-H), 7.51 (d, J = 7.92 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (t, J = 7.84 Hz, 1H, Ar-H), 5.49 (s, 1H, OH), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.2 (1C), 162.3 (1C), 159.7 (1C), 159.0 (1C), 141.1 (1C), 137.7 (1C), 133.1 (1C), 131.0 (1C), 130.6 (1C), 128.3 (1C), 127.2 (1C), 123.3 (1C), 109.2 (1C), 109.2 (1C), 106.8 (1C), 62.6 (1C), 8.4 (1C), 7.7 (1C).
3-15. 1-(2′,4′,6′-trimethoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-fluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 15)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.34-7.28 (m, 1H, Ar-H), 7.32 (d, J = 15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 7.29 (d, J = 8.63 Hz, 1H, Ar-H), 7.23 (dd, J = 9.57 Hz, J = 1.95 Hz, 1H, Ar-H), 7.07-7.02 (m, 1H, Ar-H), 7.02 (d, J = 15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 3.74 (s, 3H, -OCH3), 3.68 (s, 6H, -OCH3), 2.20 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 194.6 (1C), 163.0 (d, J = 246.83 Hz, 1C), 159.4 (1C), 154.6 (1C), 143.7 (1C), 136.9 (d, J = 7.65 Hz, 1C), 130.4 (d, J = 8.18 Hz, 1C), 129.6 (2C), 124.7 (1C), 124.5 (d, J = 2.84 Hz, 1C), 120.9 (2C), 117.3 (d, J = 21.42 Hz, 1C), 114.7 (d, J = 21.90 Hz, 1C), 62.2 (2C), 60.0 (1C), 9.3 (2C).
3-16. 1-(2′,4′,6′-trimethoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propen-1-one (화합물 16)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7.36 (t, J = 8.60 Hz, 1H, Ar-H), 7.26 (d, J = 16.04 Hz, 1H, -C=C-H), 7.24-7.28 (m, 1H, Ar-H), 7.15 (q, J = 8.81 Hz, 1H, Ar-H), 6.93 (d, J = 16.04 Hz, 1H, -C=C-H), 3.76 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 6H, -OCH3), 2.21 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 194.6 (1C), 159.7 (1C), 154.7 (1C), 151.7 (dd, J = 253.73 Hz, J = 12.96 Hz, 1C), 150.8 (dd, J = 249.28 Hz, J = 13.19 Hz, 1C), 142.8 (1C), 132.1 (dd, J = 5.62 Hz, J = 4.49 Hz, 1C), 129.4 (d, J = 2.50 Hz, 1C), 125.4 (dd, J = 6.60 Hz, J = 3.37 Hz, 1C), 124.8 (1C), 121.1 (2C), 117.9 (d, J = 17.81 Hz, 1C), 116.9 (d, J = 17.40 Hz, 1C), 62.4 (2C), 60.2 (1C), 9.4 (2C).
3-17. 1-(2′,4′,6′-trimethoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-propen-1-one (화합물 17)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.75 (s, 1H, Ar-H), 7.72 (d, J = 7.77 Hz, 1H, Ar,H), 7.61 (d, J = 7.47 Hz, 1H, Ar-H), 7.50 (t, J = 7.78 Hz, 1H, Ar-H), 7.36 (d, J = 16.12 Hz, 1H, -C=C-H), 7.07 (d, J = 16.12 Hz, 1H, -C=C-H), 3.76 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 6H, -OCH3), 2.21 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150MHz) δ 194.7 (1C), 159.7 (1C), 154.7 (1C), 143.4 (1C), 135.7 (1C), 131.6 (q, J = 31.51 Hz, 1C), 131.5 (d, J = 1.35 Hz, 1C), 130.1 (1C), 129.6 (2C), 126.9 (q, J = 3.82 Hz, 1C), 125.3 (q, J = 3.77 Hz, 1C), 124.8 (1C), 123.9 (q, J = 272.44 Hz, 1C), 121.1 (2C), 62.4 (2C), 60.2 (1C), 9.4 (2C).
3-18. 1-(2′,4′,6′-trimethoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-propen-1-one (18)의 분석 데이터
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 7.90 (br-d, J = 1.85 Hz, 1H, Ar-H), 7.82 (d, J = 16.09 Hz, 1H, -C=C-H), 7.54 (dd, J = 8.10 Hz J = 1.85 Hz, 1H, Ar-H), 7.52 (d, J = 8.10 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (d, J = 16.09 Hz, 1H, -C=C-H), 3.75 (s, 3H, -OCH3), 3.70 (s, 6H, -OCH3), 2.21 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150MHz) δ 193.9 (1C), 159.8 (1C), 154.9 (2C), 138.7 (d, J = 1.47 Hz, 1C), 138.6 (1C), 134.0 (1C), 131.9 (1C), 130.9 (1C), 129.8 (q, J = 33.23 Hz, 1C), 127.4 (q, J = 3.53 Hz, 1C), 124.8 (q, J = 3.77 Hz, 1C), 124.6 (1C), 123.5 (d, J = 272.52 Hz, 1C), 121.1 (2C), 62.4 (2C), 60.2 (1C), 9.3 (2C).
실시예 4. DMC 유도체가 지방산 산화에 미치는 영향 확인
지방산(fatty acid) 대사가 비정상적인 경우, 중성지방이 증가하고, 고밀도 콜레스테롤은 저하됨으로 인하여 대사질환 및 심혈관질환의 위험성이 증가한다. 따라서, 실시예 1 또는 2에 따라 합성한 본 발명의 DMC 유도체가 지방산 산화에 영향을 미치는지 확인하였다.
지방산 산화율 측정을 위해서 C2C12 근원세포를 10% 우태아혈청이 첨가된 DMEM에서 1차 배양한 후에, 2%의 말혈청이 첨가된 DMEM에서 5 일간 배양하여 근관세포로 분화시켰다. 그리고 분화된 근관세포에 10 μM의 DMC 유도체를 처리하고, 24 시간 동안 배양한 후에, 세포를 획득하였다. 그리고 획득된 세포는 미토콘드리아 분리 buffer(250 mmol/L sucrose, 10 mmol/L Tris-HCl, 및 1 mmol/L EDTA)를 이용하여 용해(lysis)시킨 후, 0.2 mmol/L [1-14C]palmitate를 처리하고 3 시간 동안 반응시켰다. 그리고 이때 발생한 14CO2 양을 측정하고, 측정된 14CO2 양은 전체 단백질량으로 보정하여 지방산 산화율을 비교하였다. 이 때, 양성 대조군으로 AICAR를 사용하였으며, 대조군 화합물로 하기 표 2에 나타낸 화합물들을 사용하였다.
명칭 구조식
CON1
CON2
CON3
CON4
CON5
CON6
그 결과, 본 발명에 따른 DMC 유도체 (화합물 1 내지 18)들은 양성 대조군 AICAR와 유사하거나 더 우수한 지방산 산화율을 나타냈으며, 대조군 화합물에 비해 더 높은 수준의 지방산 산화율을 보이는 것으로 나타났다.
보다 구체적으로, 본 명세서에 따른 [화학식 I]의 2개 고리 구조 중 우측 고리를 “A-ring”, 좌측 고리를 “B-ring”이라고 지칭할 때, 도 1에 나타난 바와 같이 우측 고리 (A-ring)에 불소 치환기가 오쏘-위치나 파라-위치에 결합되어 있는 유도체들 (CON3, CON4)에 비해 메타-위치에 결합되어 있는 유도체 (화합물 8)의 지방산 산화 효과가 높게 나타났다. 대조군 유도체들과 본 발명에 따른 유도체 간에 좌측 고리 (B-ring)의 구조는 동일하다는 점에서, 이는 우측 고리 (A-ring)의 메타-위치의 치환기가 지방산 산화 효과를 높이는데 매우 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다.
이러한 현상은 좌측 고리 (B-ring)의 구조가 변화되어도 동일하게 관찰되었다. 즉, 좌측 고리 (B-ring)에 메톡시메톡시기가 도입된 경우에도, 우측 고리 (A-ring)에서 불소 치환기가 오쏘-위치나 파라-위치에 결합되어 있는 유도체들 (CON1, CON2)에 비해 상기 치환기가 메타-위치에 결합되어 있는 유도체 (화합물 1)의 지방산 산화 효과가 높게 나타났다. 또한, 좌측 고리 (B-ring)에 3개의 메톡시기가 도입된 경우에도, 우측 고리 (A-ring)에 불소 치환기가 오쏘-위치나 파라-위치에 결합되어 있는 유도체들 (CON5, CON6)에 비해 상기 치환기가 메타-위치에 결합되어 있는 유도체 (화합물 15)의 지방산 산화 효과가 높게 나타났다. 대조군 유도체들과 본 발명에 따른 유도체들 간에 좌측 고리 (B-ring)의 구조가 동일하다는 점에서, 메타-위치의 치환기가 지방산 산화 효과를 높이는데 매우 중요한 역할을 한다는 것을 일관되게 보여준다.
결론적으로, 상기 실험 결과는 좌측 고리 (B-ring)의 구조와 무관하게, 우측 고리 (A-ring)의 메타-위치가 치환된 유도체들이 오쏘-위치나 파라-위치가 치환된 유도체들에 비해 상대적으로 더 뛰어난 지방산 산화 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.
상기 결과는 본 발명에 따른 DMC 유도체들의 지방산 산화 효과가 뛰어나며, 당뇨를 비롯한 대사질환의 진행을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여준다. 특히, 대조군 화합물과의 구조적 특성을 비교해보았을 때, 본 발명에 따른 DMC 유도체들의 우수한 지방산 산화 효과는 상기 유도체들이 특징적으로 갖는, 우측 고리 (A-ring)의 메타-치환에 기인한 것으로 판단된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    R0, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM), 또는 C1-C10 알콕시기이고;
    R8, 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬기이며;
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 싸이올기(SH), 시아노기(CN), 니트로기(NO2), 치환 또는 비치환된 아미노기(NH2), 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬싸이오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술포닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술폭시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐기, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    상기 "치환 또는 비치환"은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이되;
    R4 및 R6 중 적어도 어느 하나는 수소가 아니고;
    R0, R1, 및 R2 중 적어도 어느 하나는 OH가 아니며;
    R0 및 R1가 동시에 OMe 이거나 또는 동시에 OMOM 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R8, 및 R9는 각각 메틸기인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R8, 및 R9는 각각 메틸기이고, 상기 R0은 OMe인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 I-1로 표시되는 것인, 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-1]

    상기 화학식 I-1에서,
    상기 R4는 수소가 아니고;
    상기 R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
    상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 I-2로 표시되는 것인, 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-2]

    상기 화학식 I-2에서,
    상기 R6은 수소가 아니고;
    R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
    상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 I-3로 표시되는 것인, 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-3]

    상기 화학식 I-3에서,
    상기 R6은 수소가 아니고;
    R1, 및 R2는 각각 독립적으로 OH, OMOM, 또는 C1-C10 알콕시기이되;
    상기 R1이 OMe 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아님.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (2) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (3) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
    (4) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (5) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (6) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
    (7) 1-(2′-하이드록시-4′-(메톡시메톡시)-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-온;
    (8) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (9) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (10) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
    (11) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (12) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (13) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)-2-프로펜-1-온;
    (14) 1-(2′,4′-디하이드록시-6′-메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-브로모페닐)-2-프로펜-1-온;
    (15) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (16) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜-1-온;
    (17) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜-1-온; 및
    (18) 1-(2′,4′,6′-트리메톡시-3′,5′-디메틸페닐)-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로펜-1-온.
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