KR20230134994A - 디메틸칼콘 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

디메틸칼콘 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디메틸칼콘 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다. 본 발명의 DMC 유도체들은 TGFβ1에 의한 PAI-1 및 α-SMA의 발현을 억제시키는 효과를 나타낸다. 따라서, DMC 유도체들은 신장섬유증을 포함한 다양한 섬유화 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

디메틸칼콘 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating fibrotic diseases comprising dimethylchalcone derivatives as an active ingredient}
본 발명은 디메틸칼콘 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
생체 조직의 섬유화는 콜라겐 등과 같은 세포외 기질(extracellular matrix)이 과도하게 조직에 축적되는 현상으로, 손상 받은 조직이 회복(injury and repair)되는 과정에서 일어난다. 이러한 섬유화는 체내 모든 장기에서 발생할 수 있으며, 특히 손상이 심하고 광범위할 때와 만성 질환에서와 같이 손상과 회복이 반복될 때 잘 발생한다. 섬유화가 일어나면 손상된 조직이 정상 기능을 할 수 없는 섬유화 조직으로 대체되면서 장기의 기능이 감소한다. 그러므로 섬유화가 광범위하게 발생하면 장기의 기능이 크게 감소하여 각종 질병이 유발된다. 특히 간, 폐, 신장, 심장 등 생명에 직접적인 영향을 주는 내부 장기에서 섬유화가 일어나면 건강에 치명적인 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로 섬유화가 일어나는 과정은, 1) 섬유화 유발질환(대개 만성질환) 또는 유발물질에 노출되는 과정과, 2) 그 결과로 발생하는 섬유화 과정(염증, 섬유화, 그리고 혈관신생)으로 나눌 수 있다. 섬유화 유발질환이나 유발물질에 의해 염증 및 손상이 발생하면, 이 과정에 참여하는 세포들에서 분비되는 성장인자(growth factor)와 사이토카인 등에 의해 섬유화와 혈관신생(angiogenesis)이 촉진된다. 그러므로 섬유화 질환은 섬유화 유발 원인(질환이나 물질)을 제거하거나, 섬유화 과정을 억제하여 치료할 수 있다. 그런데 섬유화 원인을 완전히 제거하는 것은 사실상 불가능하다. 특발성 폐섬유화증과 같이 원인을 알 수 없는 경우도 있고, 간 섬유화의 주요 원인인 만성 바이러스성 간염과 지방성 간염, 심장 및 콩팥 섬유화를 유발하는 당뇨병, 각종 섬유화 질병이 많이 발생하는 노화 등 대부분 원인들은 완치가 불가능하다. 그러므로 섬유화 질환 치료는 원인 질환에 대한 치료뿐만 아니라, 섬유화 과정(염증, 섬유화, 혈관신생)을 억제하는 치료도 반드시 병행해야 한다. 그러나 아직까지 섬유화 과정을 억제하는 치료제는 개발되지 않고 있다. 따라서, 이러한 섬유화 질환을 효율적으로 예방 및 치료할 수 있는 신규 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2021-0104001호
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 섬유화 질환의 복합적 증상을 동시에 치료할 수 있는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체를 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘(DMC)의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유화 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 바람직하게는 약학적 조성물, 식품 조성물, 기능성 식품 조성물 등일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R0, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM), 또는 C1-C10 알콕시기이고,
R3 내지 R7은 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 하이드록시기(OH), 싸이올기(SH), 아미노기(NH2), 니트릴기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술폭시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬싸이오기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 R0, R1, 및 R2 중 적어도 어느 하나는 OH가 아닐 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 R0 및 R1이 동시에 메톡시기(OCH3; OMe)이거나 또는 동시에 OMOM 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아닐 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, C1-C5 알콕시기, 또는 OMOM일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게는, 상기 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, OH, OMe, 또는 OMOM일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 알킬싸이오기는 C1-C5 알킬싸이오기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 메틸싸이오기 또는 에틸싸이오기일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
그리고 상기 할로겐 원소는 주기율표의 17족 원소로서, 플루오린(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I) 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서 전반에서, C1-C10은 C1-C10, C1-C8, C1-C5, C1-C3, 및 C1-C2 등을 포함한다. 마찬가지로, C2-C10은 C2-C10, C2-C8, C2-C6, C2-C5, C2-C4, 및 C2-C3 등을 포함한다. C6-C20은 C6-C18, C6-C15, C6-C12, C6-C10, 및 C6-C8 등을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체는 바람직하게는 하기 화학식 2 내지 화학식 40으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으나, 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘으로부터 파생된 유도체라면 이에 제한되지 않는다:
본 명세서 전반에서, '화학식 N으로 표시되는 화합물'은 간단히 '화합물 N' 또는 '화학식 N'으로 표기될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체는 PAI-1 및 α-SMA로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 억제시키는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 섬유화 질환은 바람직하게는 신장 섬유증, 간경화증, 심장 섬유증, 경피증, 골격근 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 및 당뇨성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, PAI-1 및 α-SMA로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 억제시킴으로써 치료할 수 있는 섬유화 질환이라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 섬유화 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 섬유화 질환의 예방, 개선, 또는 치료를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 섬유화 질환에 이용되는 약제 (즉, 섬유화 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 약제)를 생산하기 위한 상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 DMC 유도체들은 TGFβ1에 의한 PAI-1 및 α-SMA의 발현 증가를 억제시키는 효과를 나타낸다. 따라서, DMC 유도체들은 신장섬유증을 포함한 다양한 섬유화 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체들이 PAI-1 발현에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체들이 α-SMA 발현에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3 내지 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체들의 구조식을 나타낸다.
본 발명의 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체들은 TGFβ1에 의한 PAI-1 및 α-SMA의 발현 증가를 억제시키는 바, 본 발명의 유도체들은 섬유화 질환을 효과적으로 예방, 개선, 치료할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "섬유화 질환(fibrotic disesaes)"은 장기의 일부가 굳어지는 현상을 나타내는 질환을 포괄적으로 포함할 수 있으며, 비정상적인 섬유아세포의 활성화 및 세포외 기질(ECM)의 축적과 같은 공통적인 특징을 나타내는 질환을 말한다. 상기 섬유화 질환은 신장 섬유증, 간경화증, 심장 섬유증, 경피증, 골격근 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 또는 당뇨성 섬유증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 섬유화 질환은 확산성 섬유증 또는 국소성 섬유증일 수 있으나, 이제 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서, "신장 섬유증(renal fibrosis)"은 신장 뇨세관 간질성 섬유증을 포함한다. 신장 섬유증을 포함한 다양한 섬유화 질환에서는 TGFβ1에 의하여 PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1)의 발현이 증가한다. 상기 신장 뇨세관 간질성 섬유증(tubulointerstitial fibrosis)은 만성 신장질환의 전형적인 특징이며, 결국 말기 신장 질환(end-stage renal disease, ESRD)으로 진행하게 만든다. 상기 만성 신장질환(chronic kidney disease, CKD)의 가장 주된 요인은 당뇨와 고혈압이며 그 외 패혈증, 허혈증, 패쇄신장병 등도 주요 병인이 된다.
본 발명자들은 구체적인 실시예를 통해 본 발명에 따른 DMC 유도체들이 TFG β1에 의해 유도되는 PAI-1 및 α-SMA의 발현을 효과적으로 저해하는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명에 따른 DMC 유도체는 PAI-1 및 α-SMA로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 할 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 DMC 유도체들은 특히 PAI-1 및/또는 α-SMA의 발현 또는 활성 증가를 수반한 섬유화 질환에 대해 특히 우수한 예방, 개선, 및/또는 치료 효과를 발휘할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, “PAI-1 또는 α-SMA 단백질의 발현”은 최종적으로 PAI-1 또는 α-SMA 단백질의 생성을 의미하는 것으로서, “PAI-1 또는 α-SMA의 발현 억제”란 PAI-1 또는 α-SMA 코딩 유전자의 전사 단계에서 mRNA의 발현을 억제시키거나, 또는 상기 mRNA의 번역을 감소시키는 것을 모두 포함하는 의미이다. 본 발명에 있어서, mRNA의 발현 억제는 PAI-1 또는 α-SMA 코딩 유전자의 상위 작용기전에서 PAI-1 또는 α-SMA 유전자의 전사를 감소시킬 수 있는 작용기전이 활성화되거나, 반대로 PAI-1 또는 α-SMA 유전자의 전사를 촉진할 수 있는 상위 작용기전이 억제되는 것일 수 있고, 또한 PAI-1 또는 α-SMA 유전자 프로모터 부위의 메틸화 (methylation), 또는 PAI-1 또는 α-SMA 유전자 발현과 관련된 히스톤 단백질의 변형 (histone modification) 등 직간접적으로 PAI-1 또는 α-SMA 발현을 억제시킬 수 있는 개념이 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 PAI-1 또는 α-SMA mRNA의 번역 감소는 생산된 PAI-1 또는 α-SMA mRNA의 번역을 감소시킬 수 있는 모든 기전들이 포함될 수 있으며, 예컨대 PAI-1 또는 α-SMA mRNA의 번역을 막는 miRNA 등의 발현 또는 활성을 촉진하거나, PAI-1 또는 α-SMA mRNA의 번역 관련 효소들의 활성을 억제시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 있어서 " PAI-1 또는 α-SMA 단백질의 활성"은 번역과정을 통해 생산된 PAI-1 또는 α-SMA 단백질 혹은 이미 세포 내 생산되어 존재하는 PAI-1 또는 α-SMA 단백질의 활성을 의미하는 것으로서, “PAI-1 또는 α-SMA 단백질의 활성 감소”는 번역 후 변형 (post-translational modification) 등의 과정을 거치거나 혹은 함께 상호작용하는 단백질 등의 활성/불활성에 의해 PAI-1 또는 α-SMA 단백질의 활성이 감소되는 것을 모두 포함한다.
본 명세서에 있어서, "TGFβ1 (transforming growth factor β1)"은 주로 손상된 신장 상피세포에서 분비되며, 신장조직내 대식세포(macrophage)에서도 분비된다. 상기 TGFβ1은 혈관주세포(vascular pericytes)와 조직간 섬유아세포(interstitial fibroblast)를 활성화시켜서 섬유증을 야기시킨다.
본 명세서에 있어서, “α-SMA(alpha smooth muscle actin)”는 조직 섬유화의 주요 효과기 세포(effector cells)로 간주되는 활성화된 섬유화 세포인 근섬유아세포(myofibroblast)의 마커 단백질이다. 따라서 α-SMA는 섬유화의 대표적인 마커 단백질로 활용되는데, 섬유아세포에서 TGF-β1/α-SMA/collagen 경로의 활성화는 섬유증을 더욱 진행 및 악화시키는 것으로 알려져 있다 (Cell Physiol Biochem 2018;47:851-863).
본 명세서에 있어서, "PAI-1(plasminogen activator inhibitor 1)"은 ECM(extracellular matrix) 축적을 촉진하고, ECM 분해를 억제하여 섬유증을 일으킨다. 그 외에도 TGFβ1에 반응하여 α-SMA(α-smooth muscle actin), 콜라겐 I, 피브로넥틴(fibronectin) 등 ECM 관련 단백질들의 발현이 증가시켜, 섬유증을 촉진시킨다.
본 명세서에 있어서, "간경화증(liver fibrosis)"은 간조직내 여러 종류의 세포들, 즉 간세포(hepatocytes), 간성상세포(hepatic stellate cells, HSCs), 쿠퍼성상세포(Kupffer cells) 간의 복잡한 상호 작용을 통하여 이루어진다. 구체적으로, 간세포의 사멸이 HSC와 간 내 대식세포(macrophage)를 활성화시키고, 활성화된 HSC와 대식세포들이 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)을 분비하여 다른 면역세포들을 불러온다. HSC는 근섬유아세포(myofibroblast)의 주요 제공자로, HSC가 활성화되면서 콜라겐-1과 같은 ECM(extracellular matrix) 단백질과 α-SMA의 발현이 증가된다. 또한, 간손상에 따라 괴사되는 간세포에서 분비된 TGFβ1이 주위의 HSC를 활성화시켜 근섬유아세포로 직접교차분화(trans-differentiation)시킨다. 한편, SMAD2/3 가 TGFβ1 신호(signaling)를 매개하게 되는데, TGFβ1이 수용체에 결합하면 SMAD3의 인산화가 일어나 활성화되어 핵 안으로 이동하고, 콜라겐, α-SMA, E-cadherin의 발현을 유도한다. 또한, TIMP-1을 발현시켜서 ECM 분해를 억제한다.
본 명세서에 있어서, "디메틸칼콘 유도체(DMC derivative)"는 디메틸칼콘으로부터 파생된 유도체라면 제한이 없으나, 바람직하게는 플로로글루시놀(phloroglucinol)을 시작물질로 하여 다양하게 치환된 칼콘 구조를 가지는 디메틸칼콘 유도체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한, 본 발명의 DMC 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 본 발명의 DMC 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출 첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는 에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 명세서에 있어서, "예방(prevention)"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 섬유화 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "치료(treatment)"란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 섬유화 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서 "개선(improvement)"이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 행위를 의미한다. 이때 상기 본 발명의 조성물을 섬유화 질환의 예방 또는 개선을 위하여 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, "개체(individual)"란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 바람직하게는 섬유화 질환을 가지고 있는 환자일 수 있으나, 그 대상에는 제한이 없다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 섬유화 질환의 예방, 개선, 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명에 있어서 “키트 (kit)”는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며 섬유화 질환의 예방 또는 치료 목적으로 사용되는 도구를 의미한다. 상기 키트에는 상기 화합물 외에도 상기 물질들의 제조, 보관, 투여 등에 통상적으로 필요한 다른 구성성분, 조성물, 용액, 장치 등이 포함될 수 있다. 예컨대, 상기 키트에는 본 발명에 따른 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 특성, 이들의 적합한 사용 및 보관 등을 지시하는 설명서 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유화 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 본 발명에서 용어, “식품학적으로 허용 가능한 염”이란 식품학적으로 허용되는 유기산, 무기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "식품 조성물(food composition)"은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등에 사용할 수 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용할 수 있다. 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물을 포함한다. 이때, 식품 또는 음료 중의 본 발명의 DMC 유도체의 양은, 일반적으로 본 발명의 식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 30 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100mL를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물, 이의 유도체, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 화합물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 필수 성분으로서 본 발명의 DMC 유도체 외에 첨가되는 성분에는 특별한 제한은 없으며, 당업계에서 사용되는 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 천연 탄수화물, 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제, 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질) 등을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있다. 상기 향미제의 예로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 풍미제의 예로는 꿀, D-만니톨, 말티톨액, 크릴 농축액 등을 사용할 수 있다. 이외에도 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘 유도체의 준비
하기 표 1의 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체를 합성하였다.
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 2 내지 7, 화학식 24 내지 40으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응경로 1을 도시하면 다음과 같다.
<반응경로 1>
<반응 1 단계>
2구 둥근 바닥 플라스크에 dimethylformamide 59.30 mL(6.34 mol)을 첨가하고, phosphorus(V) oxychloride 49.12 mL(6.34 mol)를 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하며 30분간 강하게 교반하였다. 화학식 A인 anhydrous phloroglucinol(40 g, 3.17 mol)을 1,4-dioxane(200 mL)에 녹인 뒤 앞서 만든 Vilsmeyer reagent에 0 ℃에서 점적투입하며 강하게 교반하였다. 상온에서 4시간 이상 교반하고 노란색 고체를 얻었다. 이 화합물을 2 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DI water(1.5 L)를 첨가하고 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반 후, 침전된 노란색 고체를 여과하여 진공 오븐에서 30 ℃에서 12 시간 동안 건조시켜 연한 주황색의 화학식 B(56.84 g, 98.4 %)를 얻었다.
mp = 221-224 ℃; TLC Rf = 0.208 (n-hexane: acetone = 1:2); IR νmax (cm-1) 2887.88, 1598.70, 1503.24, 1438.64, 1393.32, 1253.50, and 1186.97; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.52 (br s, 2H, -OH), 10.01 (s, 2H, CHO), 5.90 (s, 1H, ArH); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ191.37 (2C), 169.42 (2C), 169.02 (1C), 103.77 (2C) and 94.07 (1C).
<반응 2 단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 B(9 g, 49.42 mmol)를 넣은 뒤, 질소 분위기를 만들고 주사기를 사용하여 dry acetone을 500 mL 주입하였다. 10분간 교반 후 dimethyl sulfate(5.16 mL, 54.36 mmol)와 sodium bicarbonate(1.66 g, 19.77 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 sodium bicarbonate(1.66 g, 19.77 mmol)를 12 시간 간격으로 2 회 더 첨가하고, 42 ℃에서 8 일간 교반하였다. 반응 후에 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 column chromatography(n-hexane : acetone = 20 : 1)를 이용하여 분리하여 백색의 화학식 C(6.51 g, 67.2 %)를 얻었다.
mp = 139-140 ℃; TLC Rf = 0.647 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2897.52, 1614.13, 1593.88, 1188.90, and 1080.90; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ13.64 (s, 1H, -OH), 13.09 (s, 1H, -OH), 10.18 (s, 1H, -CHO), 10.05 (s, 1H, -CHO), 5.92 (s, 1H, Ar-H), 3.95 (s, 3H, -OCH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ191.85 (1C), 191.48 (1C), 171.21 (1C), 168.89 (1C), 168.87 (1C), 104.60 (1C), 104.53 (1C) 91.96 (1C), and 57.46 (1C).
<반응 3단계>
Zinc powder(30 g)를 1 % HCl 수용액(300 mL)에서 1 시간 동안 교반한 후, mercury(II) chloride(0.9 g)와 3% HCl 수용액(150 mL)을 넣고 상온에서 격렬하게 4시간 동안 교반하여 zinc 아말감을 제조하였다. 아말감을 여과하여 1,4-dioxane으로 세척한 후, 화학식 C와 1,4-dioxane(200 mL) 용액에 넣었다. 0 ℃에서 이 혼합물에 36 % HCl 수용액 (12 mL)을 천천히 첨가하고 30분간 교반시켰다. 반응혼합물을 여과하고 ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 이후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane : acetone = 30 : 1)를 이용하여 분리하여 백색의 화학식 D(2.44 g, 94.9 %)을 얻었다.
mp = 95-96 ℃; TLC Rf = 0.500 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3375.78, 2920.66, 2852.20, 1615.09, 1505.17, 1454.06, 1329.68, 1275.68, 1208.18, 1112.73, and 1088.62; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.83 (s, 1H, - OH), 7.95 (s, 1H, -OH), 6.01 (s, 1H, Ar-H), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 1.91(s, 3H, -CH3) and 1.90 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ155.92 (1C), 154.41 (1C), 153.99 (1C), 103.70 (1C), 103.15 (1C), 91.50 (1C), 55.48 (1C) 9.21 (1C), and 9.01 (1C).
<반응 4단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 D(5.5 g, 32.7 mmol)를 넣은 뒤 주사기를 사용하여 acetic anhydride(30.93 mL, 327.2 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 boron trifluoride diethyl etherate(4.93 mL, 39.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여 화학식 D-1를 얻었다.
둥근 바닥 플라스크에 화학식 D-1(7 g, 27.7 mmol)을 넣은 뒤, 주사기를 이용하여 boron trifluoride-acetic acid complex(15.43 mL, 111.1 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하고, 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여 화학식 D-2를 얻었다.
둥근 바닥 플라스크에 화학식 D-2(4.54 g, 18.0 mmol), 메탄올/물(1:1 v/v, 30 mL), potassium carbonate(9.96 g, 72.0 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 ethyl acetate로 희석하고, 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane : acetone = 250 : 1)를 이용하여 분리하여 연한 노란색 고체의 화학식 E를 얻었다. 화학식 D로부터 화학식 E를 제조하는 세 단계 반응의 총수율은 72%였다.
mp = 156 ℃; TLC Rf = 0.634 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3268.75, 2920.66, 2852.20, 1604.48, 1573.63, 1438.64, 1419.35, 1366.32, 1305.57, 1271.82, 1214.93, 1189.86, and 1101.15; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.63 (s, 1H, -OH), 9.56 (s, 1H, -OH), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.62 (s, 3H, -COCH3), 2.04 (s, 3H, -CH3), and 1.98 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ203.05 (1C), 161.02 (1C), 160.77 (1C), 158.78 (1C) 109.61 (1C), 107.74 (1C), 106.80 (1C), 61.37 (1C), 31.03 (1C), 9.23 (1C), and 8.20 (1C).
<반응 5단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 E(0.95 g, 4.52 mmol)와 potassium carbonate(0.75 g, 5.42 mmol)를 넣은 뒤, 여기에 dry acetone(40 mL)과 chloromethyl methyl ether(0.42 mL, 5.42 mmol)를 투입하고 1시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하고, 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane : acetone = 50 : 1)를 이용하여 분리하여 연한 노란색의 화학식 F(1.085 g, 94.4 %)을 얻었다.
mp = 59-60 ℃; TLC Rf = 0.676 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 2953.45, 2921.63, 2852.20, 1601.55, 1454.06, 1409.71, 1355.71, 1317.14, 1267.97, 1218.79, and 1172.51; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (br s, 1H, -OH), 5.00 (s, 3H, -CH2-O), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.51 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), and 2.04 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ204.33 (1C), 160.79 (1C), 159.09 (1C), 158.21 (1C), 115.34 (1C), 114.69 (1C), 112.42 (1C), 98.96 (1C), 61.52 (1C), 57.14 (1C), 31.59 (1C), 9.76 (1C), and 9.25 (1C).
<반응 6단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 F(1.42 g, 5.58 mmol)와 potassium hydroxide(0.94 g, 16.7 mmol)를 넣은 뒤, ethanol(30 mL)을 투입하여 완전히 녹인다. 이 용액에 적절히 치환된 benzaldehyde(6.70 mmol)를 투입하고 상온에서 7일 동안 교반하였다. Ethyl acetate로 희석한 뒤, 유기층을 1% NH4Cl수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. Column chromatography(n-hexane : acetone = 500 : 1)를 이용하여 분리하고 methanol을 이용하여 재결정시켜, 노란색 고체의 화학식 11 내지 15, 화학식 24 내지 30, 화학식 34 내지 36, 화학식 38을 얻었다.
[화학식 11 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율(Yield): 84.6%
TLC R f = 0.65 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2926, 23611, 1603, 1410, 1111; 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ12.95 (s, 1H, OH), 7.86 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.74 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.46 (ddd, J = 11.02 Hz, J = 7.63 Hz, J = 2.00 Hz, 1H, Ar-H), 7.37-7.35 (m, 1H, Ar-H), 7.21 (ddd, J = 9.92 Hz, J = 8.27 Hz, J = 8.21 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3) , 2.17 (s, 3H, -CH3)
[화학식 12 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethyphenyl)-3-(4-chlorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율(Yield): 86.2%
TLC R f = 0.67 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 13.01 (s, 1H, OH), 7.92 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.80 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.58 (d, J = 8.50 Hz, 2H, Ar-H), 7.39 (d, J = 8.50 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -OCH3), 2.17 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.9 (1C), 161.8 (1C), 161.6 (1C), 158.6 (1C), 142.0 (1C), 136.4 (1C), 133.8 (1C), 129.7 (2C), 129.4 (2C), 127.2 (1C), 116.1 (1C), 116.0 (1C), 112.1 (1C), 99.5 (1C), 62.5 (1C), 57.9 (1C), 9.7 (1C), 9.6 (1C).
[화학식 13 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethyphenyl)-3-(4-methylthiophenyl)-2-propen-1-one)] 수율(Yield): 85.9%
TLC R f = 0.59 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 13.13 (s, 1H, OH), 7.92 (d, J = 15.93 Hz, 1H, -C=C-H), 7.82 (d, J = 15.93 Hz, 2H, -C=C-H), 7.56 (d, J = 6.84 Hz, 1H, Ar-H), 7.25 (d, J = 6.84 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.52 (s, 3H, -SCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3) , 2.17 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 194.0 (1C), 161.6 (1C), 161.5 (1C), 158.6 (1C), 143.2 (1C), 142.4 (1C), 131.8 (1C), 129.0 (2C), 126.2 (1C), 125.6 (1C), 116.0 (1C), 115.9 (1C), 112.1 (1C), 99.4 (1C), 62.4 (1C), 57.8 (1C), 15.3 (1C), 9.7 (1C), 9.6 (1C).
[화학식 14 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-propen-1-one)] 수율(Yield): 88.4%
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 12.95 (s, 1H, OH), 8.01 (d, J = 15.71 Hz, 1H, -C=C-H), 7.83 (d, J = 15.71 Hz, 1H, -C=C-H), 7.74 (d, J = 8.06 Hz, 2H, Ar-H), 7.67 (d, J = 8.06 Hz, 2H, Ar-H), 5.03 (s, 2H, -CH2), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.20 (s, 3H, -CH3) , 2.18 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.8 (1C), 162.0 (1C), 161.7 (1C), 158.7 (1C), 141.1 (1C), 138.7 (1C), 131.7 (d, J = 291.74 Hz, 1C), 129.1 (q, J = 35.05 Hz, 1C), 129.1 (1C), 128.6 (2C), 126.0 (q, J = 3.82 Hz, 2C), 116.2 (1C), 116.1 (1C), 112.0 (1C), 99.5 (1C), 66.3 (1C), 62.5 (1C), 9.7 (1C), 9.6 (1C).
[화학식 15 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율(Yield): 81.8%
TLC R f = 0.60 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2935, 2358, 1624, 1457, 1143; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 13.21 (s, 1H, OH), 8.21 (d, J = 15.80 Hz, 1H, -C=C-H), 7.98 (d, J = 15.80 Hz, 1H, -C=C-H), 7.20 (d, J = 2.96 Hz, 1H, Ar-H), 6.94 (dd, J = 8.82 Hz, J = 2.96 Hz, 1H, Ar-H), 6.88 (d, J = 8.82 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 3.82 (s, 3H, -OCH3), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3) , 2.17 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 194.5 (1C), 161.6 (1C), 161.4 (1C), 158.7 (1C), 153.7 (1C), 153.5 (1C), 143.2 (1C), 138.7 (1C), 127.1 (1C), 117.2 (1C), 115.9 (1C), 115.8 (1C), 113.5 (1C), 112.6 (1C), 112.2 (1C), 99.4 (1C), 62.4 (1C), 57.8 (1C), 56.3 (1C), 56.0 (1C), 9.7 (1C), 9.6 (1C).
[화학식 24 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율(Yield): 91.7%
mp = 68 ℃; TLC Rf = 0.719 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3440.94 2943.39, 1628.88, 1603.67, 1508.86, 1143.68, and 1113.05; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.03 (s, 1H, OH), 7.907.87 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.847.81 (d, J = 15.62 Hz, 1H, C=CH), 7.657.62 (q, J = 8.28 Hz, J = 5.53 Hz, 2H, ArH), 7.127.09 (t, J = 8.46 Hz, J = 8.46 Hz, 2H, ArH), 5.02 (2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 3H, OCH3), 2.19 (s, 3H, CH3), and 2.17 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 194.14(1C), 164.69163.04(1C), 160.54(1C), 158.49(1C), 157.63(1C), 142.76(1C), 131.69131.67(1C), 131.39131.33 (2C), 127.18127.17 (1C), 116.64116.50(2C), 116.17(1C), 115.43(1C), 114.09(1C), 99.45(1C), 62.42(1C), 57.60 (1C), 9.98(1C), and 9.92(1C).
[화학식 25 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-one)] 수율: 93.1%
mp = 66 ℃; TLC Rf = 0.703 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3461.57, 2958.27, 1630.64, 1563.19, 1345.28, 1144.75, 1113.27, 1057.07, 940.13 and 1225.54; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H, OH), 7.987.95 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.887.86 (d, J = 15.68 Hz, 1H, C=CH), 7.667.65 (m, 2H, ArH), 7.447.39 (m, 3H, ArH), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 2.20 (s, 3H, , CH3), and 2.18 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 194.23 (1C), 160.54 (1C), 158.58 (1C), 157.65 (1C), 143.96 (1C), 135.01 (1C), 131.13 (1C), 129.55(2C), 129.00(2C), 127.30 (1C), 116.12 (1C), 115.44 (1C), 114.10 (1C), 99.46 (1C), 62.43 (1C), 57.61 (1C), 10.00 (1C), and 9.93 (1C).
[화학식 26 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-tolyl)-2-propen-1-one)] 수율: 85.2%
mp = 61 ℃; TLC Rf = 0.721 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3391.10, 2932.35, 1625.94, 1601.35, 1586.41, 1547.84, 1341.49, 1163.11, 1137.07, 1096.09, 1060.42 and 980.87; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1H, -OH), 7.94-7.92 (d, J = 15.61 Hz, 1H, -C=C-H), 7.87-7.85 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.56-7.55 (d, J = 7.81 Hz, 2H, Ar-H), 7.23-7.22 (d, J = 7.82 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.40 (s, 3H, , -CH3), 2.20 (s, 3H, , -CH3), and 2.17 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 194.18 (1C), 160.49 (1C), 158.63 (1C), 157.64 (1C), 144.22 (1C), 141.30 (1C), 132.29 (1C), 130.18(2C), 129.05(2C), 126.20 (1C), 116.11 (1C), 115.41 (1C), 114.02 (1C), 99.45 (1C), 62.40 (1C), 57.60 (1C), 21.52 (1C), 9.99 (1C), and 9.92 (1C).
[화학식 27 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-isopropylphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 83.9%
mp = 65 ℃; TLC Rf =0.730 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3420.22, 2961.13, 1633.54, 1560.36, 1344.72, 1141.05, 1110.29, and 985.97; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1H, -OH), 7.95-7.92 (d, J = 15.65 Hz, 1H, -C=C-H), 7.88-7.86 (d, J = 15.57 Hz, 1H, -C=C-H), 7.60-7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.29-7.27 (d, J = 7.94 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.98-2.91 (septet, J = 6.96 Hz, 1H, -CH), 2.20 (s, 3H, -CH3), 2.17 (s, 3H, , -CH3), and 1.28-1.27 (d, J = 6.91 Hz, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 194.16 (1C), 160.56 (1C), 158.74 (1C), 157.70 (1C), 152.03 (1C), 144.18 (1C), 132.70 (1C), 129.19(2C), 127.55(2C), 126.23 (1C), 116.12 (1C), 115.41 (1C), 113.93 (1C), 99.45 (1C), 62.42 (1C), 57.60 (1C), 33.86 (1C), 24.03(2C), 9.99 (1C), and 9.92 (1C).
[화학식 28 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-methoxymethoxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 83.1%
mp = 66 ℃; TLC Rf = 0.633 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3431.67, 2958.57, 1631.02, 1152.50, 1140.45, 1057.15, 1054.54, 1005.70// 1632.64, 1560.69, 1512.01, and 1156.51; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.14 (s, 1H, -OH), 7.88-7.86 (d, J = 15.61 Hz, 1H, -C=C-H), 7.86-7.83 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.61-7.59 (d, J = 7.81 Hz, 2H, Ar-H), 7.08-7.06 (d, J = 7.82 Hz, 2H, Ar-H), 5.22 (s, 2H, -CH2-O-), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 3.49 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, , -CH3), and 2.17 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 194.04 (1C), 160.41 (1C), 159.32 (1C), 158.69 (1C), 157.62 (1C), 144.07 (1C), 130.84(2C), 128.57 (1C), 125.16 (1C), 116.99(2C), 116.03 (1C), 115.38 (1C), 114.01 (1C), 99.44 (1C), 94.15 (1C), 62.38 (1C), 57.60 (1C), 56.20 (1C), 10.00 (1C), and 9.93 (1C).
[화학식 29 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 92.7%
mp = 88 ℃; TLC Rf = 0.650 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3530.27 2945.69, 1625.57, 1548.34, 1511.09, 1172.30, 1141.29 1113.79, and 939.40; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.16 (s, 1H, -OH), 7.89-7.86 (d, J = 15.76 Hz, 1H, -C=C-H), 7.86-7.83 (d, J = 15.68 Hz, 1H, -C=C-H), 7.62-7.60 (d, J = 8.77 Hz, 2H, Ar-H), 6.94-6.93 (d, J = 8.76 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3), and 2.17 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ194.01 (1C), 161.94 (1C), 160.37 (1C), 158.67 (1C), 157.61 (1C), 144.37 (1C), 130.96(2C), 127.60 (1C), 124.63 (1C), 116.05 (1C), 115.37 (1C), 115.08(2C), 113.99 (1C), 99.44 (1C), 62.37 (1C), 57.60 (1C), 55.86 (1C), 9.99 (1C), and 9.92 (1C).
[화학식 30 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 76.4%
TLC Rf = 0.57 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ12.64 (s, 1H, OH), 7.73 (d, J=15.46 Hz, 1H, -C=C-H), 7.56 (d, J=8.94 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J=15.46 Hz, 1H, -C=C-H), 6.74 (d, J=7.48 Hz, 2H, Ar-H), 5.0(s, 2H, -CH2), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 3.52 (s, 3H, -OCH3), 3.01 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.11 (s, 3H, -CH3) , 2.06 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ 192.9 (1C), 159.7 (1C), 158.7 (1C), 157.1 (1C), 152.1 (1C), 145.6 (1C), 130.6 (2C), 121.7 (1C), 120.2 (1C), 115.4 (1C), 114.7 (1C), 113.1 (1C), 111.9 (2C), 98.97 (1C), 61.8 (1C), 57.1 (1C), 39.6 (2C), 9.5 (1C), 9.4 (1C)
[화학식 34 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 86.2%
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.08 (s, 1H, OH), 8.04 (d, J=15.83 Hz, 1H, -C=C-H), 7.98 (d, J=15.83 Hz, 1H, -C=C-H), 7.67 (dt, J=7.51 Hz, J=1.69 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (dq, J=8.04 Hz, J=7.41 Hz, J=1.69 Hz, 1H, Ar-H), 7.19 (t, J=7.41 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (dd, J=10.40 Hz, J=8.04 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -OCH3), 2.17 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 194.1 (1C), 161.9 (d, J=254.55 Hz, 1C), 161.8 (1C), 161.7 (1C), 158.7 (1C), 135.9 (d, J=2.68 Hz, 1C), 131.8 (d, J=8.81 Hz, 1C), 129.4 (d, J=2.88 Hz, 1C), 129.1 (d, J=6.47 Hz, 1C), 124.6 (d, J=3.62 Hz, 1C), 123.5 (1C), 123.4 (1C), 116.4 (d, J=21.98 Hz, 1C), 116.1 (d, J=23.04 Hz, 1C), 112.1 (1C), 99.4 (1C), 62.5 (1C), 57.9 (1C), 9.8 (1C), 9.6 (1C)
[화학식 35 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 88.5%
TLC Rf = 0.59 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ11.83z (s, 1H, OH), 7.70 (d, J=15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 7.65 (d, J=15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 7.62 (dd, J=10.15 Hz, J=2.33 Hz 1H, Ar-H), 7.59 (d, J=7.78 Hz, 1H, Ar-H), 7.49 (ddd, J=8.15 Hz, J=7.78 Hz, J=5.98 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (ddd, J=10.89 Hz, J=8.15 Hz, J=2.33 Hz ,1H, Ar-H), 5.02(s, 2H, -CH2), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 3.52 (s, 3H, -OCH3), 2.11 (s, 3H, -CH3) , 2.08 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ 193.7 (1C), 162.4 (d, J = 244.14 Hz, 1C), 160.1 (1C), 157.8 (1C), 157.1 (1C), 141.7 (1C), 137.5 (d, J = 8 Hz, 1C), 131.0 (d, J = 8.4 Hz, 1C), 128.4 (1C), 124.7 (d, J=2.54 Hz, 1C), 117.2 (d, J=21.35 Hz, 1C), 115.7 (1C), 115.0 (1C), 114.8 (d, J = 21.93 Hz, 1C), 113.8 (1C), 99.0 (1C), 61.9 (1C), 57.1 (1C), 9.5 (1C), 9.4 (1C).
[화학식 36 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-ethoxy-3-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 75.2%
mp. 80-81 °C; TLC R f = 0.62 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2935, 2359, 1627, 1425, 1146; 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 13.08 (s, 1H, OH), 7.82 (d, J = 15.63 Hz, 1H, -C=C-H), 7.78 (d, J = 15.63 Hz, 1H, -C=C-H), 7.41 (dd, J = 12.00 Hz, J = 2.47 Hz, 1H, Ar-H), 7.33 (d, J = 8.55 Hz, 1H, Ar-H), 6.96 (t, J = 8.55 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 4.16 (q, J = 6.99 Hz, 2H, -CH2), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3) , 2.17 (s, 3H, -CH3), 1.48 (t, J = 6.99 Hz, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.8 (1C), 161.6 (1C), 161.6 (1C), 158.9 (1C), 158.6 (1C), 152.8 (d, J = 246.81 Hz, 1C), 149.2 (d, J = 10.95 Hz, 1C), 142.5 (d, J = 2.51 Hz, 1C), 128.5 (d, J = 6.46 Hz, 1C), 126.1 (d, J = 3.15 Hz, 1C), 125.4 (1C), 116.0 (1C), 115.9 (1C), 115.1 (d, J = 18.75 Hz, 1C), 114.4 (1C), 112.1 (1C), 99.4 (1C), 65.0 (1C), 62.4 (1C), 57.8 (1C), 14.8 (1C), 9.7 (1C), 9.6 (1C).
[화학식 38 (1-(2′-hydroxy-4′-(methoxymethoxy)-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 85.7%
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ12.98 (s, 1H, OH), 8.24 (d, J= 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.92 (d, J=15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.76 (dd, J=7.31 Hz, J=2.17 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (dd, J=7.56 Hz, J=1.76 Hz, 1H, Ar-H), 7.34-7.29 (m, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -OCH3), 2.17 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.8 (1C), 161.7 (1C), 161.5 (1C), 158.5 (1C), 138.7 (1C), 135.6 (1C), 133.4 (1C), 131.1 (1C), 130.3 (1C), 128.9 (1C), 127.7 (1C), 127.1 (1C), 115.9 (1C), 115.8 (1C), 99.3 (1C), 62.4 (1C), 57.7 (1C), 9.5 (1C), 9.4 (1C).
<반응 7단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 11 내지 15, 화학식 24 내지 30, 화학식 34 내지 36, 화학식 38 중 한가지 화합물(2.3 mmol)과 methanol 30 mL을 넣은 뒤, p-toluenesulfonic acid(0.528 g, 2.76 mmol)를 첨가하고 상온에서 24시간 교반하였다. Ethyl acetate로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. Column chromatography(n-hexane : acetone = 500 : 1)를 이용하여 분리하여, 백색의 화학식 2 내지 10, 화학식 31 내지 33, 화학식 37, 화학식 39, 화학식 40을 얻었다.
[화학식 2 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 90.1%
mp = 110 ℃; TLC Rf = 0.623 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3375.95, 2926.49, 1630.57, 1604.34, 1543.85, 1510.49, 1416.08, 1237.34, 1165.80, 1157.02, and 1113.64; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ13.56 (s, 1H, OH), 7.927.89 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.817.79 (d, J = 15.66 Hz, 1H, C=CH), 7.647.62 (q, J = 8.55 Hz, J = 5.45 Hz, 2H, Ar-H), 7.11-7.09 (t, J = 8.56 Hz, J = 8.56 Hz, 2H, Ar-H), 5.37 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ192.76(1C), 164.53-162.88(1C), 161.70(1C), 161.66(1C), 158.73(1C), 141.65(1C), 132.01-131.99(1C), 131.14-131.08(2C), 126.92-126.91(1C), 116.63-116.46(2C), 110.59(1C), 108.25(1C), 107.60(1C), 62.34(1C), 9.40(1C), and 8.78(1C).
[화학식 3 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-tolyl)-2-propen-1-one)] 수율: 90.5%
mp = 126 ℃; TLC Rf = 0.656 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3373.74, 2917.05, 1625.81, 1609.97 1540.24, 1359.81, 1163.45, and 1111.58; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ13.65 (s, 1H, -OH), 7.96-7.94 (d, J = 15.62 Hz, 1H, -C=C-H), 7.85-7.82 (d, J = 15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.55-7.54 (d, J = 7.72 Hz, 2H, Ar-H), 7.23-7.21 (d, J = 7.76 Hz, 2H, Ar-H), 5.42 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.39 (s, 3H, -CH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ192.78(1C), 161.73(1C), 161.65(1C), 158.70(1C), 143.07(1C), 140.95(1C), 132.63(1C), 130.17 (2C) , 128.84 (2C) , 125.93(1C), 110.57(1C), 108.20(1C), 107.58(1C), 62.30(1C), 21.51(1C), 9.41(1C), and 8.79(1C).
[화학식 4 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-isopropylphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 98.4%
mp = 101 ℃; TLC Rf = 0.656 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3343.73, 2956.05, 1628.47, 1605.90, 1552.23, 1354.84, 1166.48, and 1113.41; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ13.65 (s, 1H, -OH), 7.97-7.94 (d, J = 15.65 Hz, 1H, -C=C-H), 7.86-7.83 (d, J = 15.62 Hz, 1H, -C=C-H), 7.59-7.58 (d, J = 7.99 Hz, 2H, Ar-H), 7.28-7.27 (d, J = 7.97 Hz, 2H, Ar-H), 5.36 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.97-2.92 (septet, J = 6.92 Hz, 1H, -CH), 2.16 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3) and 1.28-1.27 (d, J = 6.89 Hz, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ192.77 (1C), 161.74 (1C), 161.66 (1C), 158.71 (1C), 151.71 (1C), 143.05 (1C), 133.02 (1C), 128.98(2C), 127.54(2C), 125.99 (1C), 110.58 (1C), 108.21 (1C), 107.58 (1C), 62.31 (1C), 33.85 (1C), 24.06(2C), 9.41 (1C), and 8.79 (1C).
[화학식 5 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 94.9%
mp = 164 ℃; TLC Rf = 0.590 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3516.40, 2943.09, 1628.13, 1606.73, 1558.04, 1509.35, 1348.72, 1162.34, and 1109.43; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ13.69 (s, 1H, -OH), 7.89-7.87 (d, J = 15.55 Hz, 1H, -C=C-H), 7.85-7.82 (d, J = 15.62 Hz, 1H, -C=C-H), 7.61-7.59 (d, J = 8.57 Hz, 2H, Ar-H), 6.94-6.92 (d, J = 8.46 Hz, 2H, Ar-H), 5.44 (s, 1H, -OH), 3.85 (s, 3H, -OCH3), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ192.71 (1C), 161.73 (1C), 161.70 (1C), 161.38 (1C), 158.64 (1C), 143.24 (1C), 130.70(2C), 127.94 (1C), 124.34 (1C), 115.07(2C), 110.48 (1C), 108.23 (1C), 107.57 (1C), 62.27 (1C), 55.84 (1C), 9.41 (1C), and 8.79 (1C).
[화학식 6 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 89.7%
TLC R f = 0.59 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3373, 2922, 2359, 1603, 1457, 1111; 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.47(s, 1H, OH), 7.88 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.71(d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.45 (ddd, J =10.93 Hz, J = 7.57 Hz, J = 1.95 Hz 1H, Ar-H), 7.36-7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (ddd, J =10.00 Hz, J = 8.33 Hz, J = 8.20 Hz, Ar-H), 5.38 (s, 1H, OH), 3.64 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ192.9 (1C), 162.2 (1C), 159.6 (1C), 158.9 (1C), 151.4 (dd, J = 244.34 Hz, 13.03 Hz, 1C), 150.6 (dd, J = 249.48 Hz, J = 13.11 Hz, 1C), 140.4 (1C), 127.9 (1C), 125.3 (d, J = 3.45 Hz, 1C), 125.2 (d, J = 3.45 Hz, 1C), 118.0 (d, J = 17.67 Hz, 1C), 116.5 (d, J = 17.34 Hz, 1C), 109.1 (1C), 109.0 (1C) 106.7 (1C), 62.5 (1C), 8.3 (1C), 7.6 (1C).
[화학식 7 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 88.3%
TLC Rf = 0.57 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.90 (s, 1H, OH), 7.86 (d, J=15.47 Hz, 1H, -C=C-H), 7.81 (d, J=15.47 Hz, 1H, -C=C-H), 7.55 (d, J=8.36 Hz, 2H, Ar-H), 6.69 (d, J=8.36 Hz, 2H, Ar-H), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 3.03 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.12 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ193.2 (1C), 162.1 (1C), 159.0 (1C), 158.7 (1C), 152.1 (1C), 144.6 (1C), 130.5 (2C), 123.3 (1C), 121.3 (1C), 112.1 (2C), 109.2 (1C), 108.9 (1C), 106.8 (1C), 62.3 (1C), 40.2 (2C), 8.4 (1C), 7.8 (1C).
[화학식 8 (1-(2′, 4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-chlorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 91.2%
TLC R f = 0.57 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ13.57 (s, 1H, OH), 7.92(d, J = 15.50 Hz, 1H, -C=C-Hz), 7.76 (d, J = 8.37 Hz, Ar-H), 7.74 (d, J = 15.50 Hz, 1H, -C=C-H), 7.52 (d, J = 8.37 Hz, 1H, Ar-H), 3.59 (s, 3H, -OCH3), 2.06 (s, 3H, -CH3), 2.01 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6, 150 MHz) δ 192.2(1C), 161.4 (1C), 161.3 (1C), 161.0 (1C), 160.7 (1C), 158.3 (1C), 140.8 (1C), 134.8 (1C), 133.8 (1C), 130.0 (1C), 129.1 (1C), 127.3 (1C), 110.2 (1C), 107.7 (1C), 107.1 (1C), 61.9 (1C), 8.9 (1C), 8.3 (1C).
[화학식 9 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 92.0%
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.46 (s, 1H, OH), 8.03 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.81 (d, J = 15.69 Hz, 1H, -C=C-H), 7.74 (d, J = 8.09 Hz, 2H, Ar-H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 2H, Ar-H), 5.37 (s, 1H, OH), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3), 2.14 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ193.0 (1C), 162.3 (1C), 159.6 (1C), 159.0 (1C), 140.6 (1C), 138.9 (1C), 134.6 (d, J = 293.62 Hz, 1C), 129.6 (1C), 129.3 (q, J = 35.05 Hz, 1C), 128.5 (2C), 126.0 (q, J = 3.72 Hz, 2C), 109.1 (1C), 109.1 (1C), 106.7 (1C), 62.5 (1C), 8.3 (1C), 7.6 (1C)
[화학식 10 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 92.5%
TLC R f = 0.50 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3440, 2924, 2362, 1616, 1457, 1163; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 13.75 (s, 1H, OH), 8.18 (d, J = 15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 8.00 (d, J = 15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 7.20 (d, J = 2.91 Hz, 1H, Ar-H), 6.93 (dd, J = 8.97 Hz, J = 2.91 Hz, 1H, Ar-H), 6.87 (d, J = 8.97 Hz, 1H, Ar-H), 5.75 (s, 1H, OH), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 2.14 (s, 3H, -CH3) , 2.12 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ 193.8 (1C), 162.2 (1C), 159.1 (1C), 159.0 (1C), 153.7 (1C), 153.4 (1C), 138.1 (1C), 127.3 (1C), 125.2 (1C), 116.9 (1C), 113.4 (1C), 112.6 (1C), 109.3 (1C), 108.8 (1C), 106.6 (1C), 62.5 (1C), 56.2 (1C), 56.0 (1C), 8.4 (1C), 7.7 (1C).
[화학식 31 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 93.7%
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ13.60 (s, 1H, OH), 8.07 (d, J=15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 7.96 (d, J=15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 7.66 (t, J=7.64 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (q, J=6.89 Hz, 1H, Ar-H), 7.18 (t, J=7.55 Hz, ,1H, Ar-H), 7.12 (t, J=9.41 Hz, 1H, Ar-H), 5.41 (s, 1H, OH), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.4 (1C), 162.3 (1C), 161.7 (d, J=255.19 Hz, 1C), 159.4 (1C), 159.1 (1C), 135.3 (d, J=2.93 Hz, 1C), 131.6 (d, J=8.71 Hz, 1C), 129.3 (d, J=3 Hz, 1C), 129.2 (d, J=6.38 Hz, 1C), 124.6 (d, J=3.58 Hz, 1C), 123.6 (1C), 123.6 (1C), 116.4 (d, J=21.91 Hz, 1C), 109.1 (d, J=24.62 Hz, 1C), 106.7 (1C), 62.5 (1C), 8.4 (1C), 7.7 (1C).
[화학식 32 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(3-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 95.8%
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 13.51 (s, 1H, OH), 7.96 (d, J = 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.77 (d, J = 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.41-7.36 (m, 2H, Ar-H), 7.34 (d, J = 9.67 Hz, 1H, Ar-H), 7.11-7.07 (m, 1H, Ar-H), 5.37 (s, 1H, OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3) , 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.3 (1C), 163.3 (d, J=243.91, 1C), 162.3 (1C), 159.6 (1C), 159.1 (1C), 141.4 (d, J=1.65, 1C), 137.9 (d, J=7.75, 1C), 130.6 (d, J=8.4, 1C), 128.3 (1C), 124.7 (d, J= 2.28, 1C), 117.2 (d, J= 20.68, 1C), 114.6 (d, J=21.84, 1C), 109.2 (1C), 109.1 (1C), 106.8 (1C), 62.6 (1C), 8.4 (1C), 7.7 (1C).
[화학식 33 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-ethoxy-3-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 88.6%
TLC R f = 0.56 (n-hexane/acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3438, 2924, 2359, 1615, 1436, 1163; 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ 13.61 (s, 1H, OH), 7.84 (d, J = 15.56 Hz, 1H, -C=C-H), 7.75 (d, J = 15.56 Hz, 1H, -C=C-H), 7.40 (dd, J = 12.11 Hz, J = 2.12 Hz, 1H, Ar-H), 7.32 (d, J = 8.46 Hz, 1H, Ar-H), 6.96 (t, J = 8.46 Hz, 1H, Ar-H), 5.51 (s, 1H, OH), 4.16 (q, J = 7.00 Hz, 2H, -CH2), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.12 (s, 3H, -CH3), 1.47 (t, J = 7.00 Hz, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.1 (1C), 162.1 (1C), 159.3 (1C), 158.9 (1C), 152.8 (d, J = 246.65 Hz, 1C), 149.0 (d, J = 10.96 Hz, 1C), 141.9 (d, J = 2.33 Hz, 1C), 128.7 (d, J = 6.63 Hz, 1C), 126.0 (d, J = 3.21 Hz, 1C), 125.6 (1C), 115.0 (d, J = 18.76 Hz, 1C), 114.9 (1C), 109.1 (1C), 109.0 (1C), 106.7 (1C), 65.0 (1C), 62.4 (1C), 14.8 (1C), 8.3 (1C), 7.7 (1C)
[화학식 37 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 96.1%
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) δ13.50 (s, 1H, OH), 8.22 (d, J=15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.95 (d, J=15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.76 (dd, J=6.89 Hz, J=2.55 Hz, 1H, -C=C-H), 7.44 (dd, J=6.81 Hz, J= 2.28 Hz, 1H, -C=C-H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.2 (1C), 162.2 (1C), 159.5 (1C), 159.1 (1C), 138.3 (1C), 135.6 (1C), 133.7 (1C), 130.9 (1C), 130.4 (1C), 129.3 (1C), 127.8 (1C), 127.2 (1C), 109.2 (1C), 109.1 (1C), 106.7 (1C), 62.5 (1C), 8.3 (1C), 7.7 (1C).
[화학식 39 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-one)] 수율: 98.9%
mp 126 ℃; TLC R f = 0.62 (n-hexane/acetone = 1:1); IR νmax (cm-1); 3354, 2936, 1628, 1609, 1538 1360, 1220, 1166, 1111, 987; 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 13.61 (s, 1H, -OH), 7.99 (d, J = 15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.84 (d, J = 15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.65-7.64 (m, 2H, Ar-H), 7.43-7.38 (m, 3H, Ar-H), 5.44 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 192.4 (1C), 161.3 (1C), 161.2 (1C), 158.3 (1C), 142.4 (1C), 134.9 (1C), 130.4 (1C), 129.1 (2C), 128.3 (2C), 126.6 (1C), 110.1 (1C), 107.8 (1C), 107.1 (1C), 61.9 (1C), 8.9 (1C), 8.3 (1C).
[화학식 40 (1-(2′,4′-dihydroxy-6′-methoxy-3′,5′-dimethylphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 90.5%
mp 180 °C; TLC R f = 0.52 (n-hexane/acetone = 1:1); IR νmax (cm-1); 3390, 3329, 2930, 1634, 1606, 1556, 1450, 1431, 1168, 1110; 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 13.66 (s, 1H, -OH), 7.87 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.82 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.56 (d, J = 8.56 Hz, 2H, Ar-H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H, Ar-H), 5.30 (s, 1H, -OH), 5.21 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 192.2 (1C), 161.2 (1C), 160.8 (1C), 160.0 (1C), 158.1 (1C), 143.4 (1C), 130.5 (2C), 125.9 (1C), 122.7 (1C), 116.0 (2C), 110.0 (1C), 107.7 (1C), 107.1 (1C), 61.8 (1C), 8.9 (1C), 8.3 (1C)
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 16 내지 23으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응경로 2을 도시하면 다음과 같다.
<반응경로 2>
<반응 1 단계>
상기 <반응 1 단계>와 같음.
<반응 8 단계>
1000 mL 비커에 1% HCl 수용액 300 mL과 Zn 30 g을 넣고 교반한 후, 3% HCl 450 mL와 mercury(II) chloride(HgCl2, 0.9g)에 넣고 상온에서 강하게 교반하였다. 제조된 zinc amalgam을 물과 1,4-dioxane을 사용하여 씻은 후, 화학식 B(3 g, 19.46 mmol)와 용매 1,4-dioxane(300 mL) 용액에 넣고 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 36% HCl 수용액(12 mL)을 천천히 넣어 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 물을 사용하여 여과하고, 300 mL의 ethyl acetate로 희석하였다. 유기용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻은 후, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 8 : 1)를 이용하여 분리하여 적갈색의 화학식 G(1.717g, 67.4 %)를 얻었다.
mp 162-163 ℃; TLC Rf = 0.67 (n-hexane:acetone = 1:2); IR νmax (cm-1) 3527, 3465, 3425, 2921, 2852, 1609, 1457, 1433, 1247, 1150; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.62 (s, 2H, -OH), 7.76 (s, 1H, -OH), 5.92 (s, 1H, Ar-H), 1.86 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ154.1 (2C), 153.2 (2C), 102.6 (1C), 94.6 (1C), 8.7 (2C).
<반응 9 단계>
화학식 G(1.717 g, 11.14 mmol)와 potassium carbonate(K2CO3, 6.1573 g, 44.55 mmol)를 dry acetone를 넣어 녹인 후, dimethyl sulfate (DMS 4.2154 ml, 44.55 mmol)을 주입하고 하루동안 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 식히고, 300mL의 ethyl acetate로 희석한 후, 1% HCl수용액으로 씻어주었다. 유기용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화학식 H(2.1550g, 98.6%)을 얻었다.
mp 152-155 ℃; TLC Rf = 0.69 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2926, 1608, 1496, 1464, 1435, 1401, 1321, 1219, 1193, 1127; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ6.41 (s, 1H, Ar-H), 3.77 (s, 6H, -OCH3), 3.57 (s, 3H, -OCH3), 1.98 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ157.2 (1C), 156.3 (2C), 109.9 (2C), 91.8 (1C), 59.7 (1C), 55.5 (2C), 8.5 (2C).
<반응 10 단계>
화학식 H(2.1550 g, 10.98 mmol)에 acetic anhydride(2.07 mL, 21.96 mmol)를 주입했다. 용액 온도를 0 ℃로 낮추고, boron-trifluoride diethyl etherate(BF3Et2O, 2.7582 mL, 21.96 mmol)를 첨가하였다. 반응온도를 90 ℃로 유지하면서 3시간 교반하였다. 이후, 반응물을 상온으로 식히고, 300 mL의 ethyl acetate로 희석하였다. 그리고 유기 용매 층을 1% HCl 수용액, 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane)를 이용하여 분리하여 노란색 고체인 화학식 I(1.8812 g, 76.4%)를 얻었다.
mp 48-50 ℃; TLC Rf = 0.66 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3440, 2941, 1621, 1454, 1417, 1364, 1318, 1283, 1198, 1171, 1120; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ12.80 (s, 1H, -OH), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H,-COCH3), 2.09 (s, 3H, -CH3), 2.03 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ203.8(1C), 163.2 (1C), 158.8 (1C), 156.7 (1C), 115.4 (1C), 114.8 (1C), 113.9 (1C), 61.6 (1C), 59.9 (1C), 31.4 (1C), 8.7 (2C).
<반응 11 단계>
화학식 I(1.8812 g, 8.389 mmol)와 potassium carbonate(K2CO3,1. 3913 g, 10.06 mmol)를 dry acetone에 넣어 녹인 후, dimethyl sulfate(DMS, 0.9519 mL, 10.06 mmol)을 주입하고 하루 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 상온에서 식히고 300 mL의 ethyl acetate로 희석한 후, 1% HCl수용액으로 세척했다. 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화학식 J(1.933g, 96.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 6H, -OCH3), 2.66 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.04 (s, 3H, -CH3)
<반응 12 단계>
화학식 J(0.25 g, 1.0492 mmol)를 methanol 20 mL에 용해시킨 후, 적절히 치환된 benzaldehyde (1.259 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 10 mL Methanol에 녹인 potassium hydroxide (KOH, 0.1761g, 3.1471 mmol)를 가한 후, 48 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 150 mL의 ethyl acetate로 희석하고, NH4Cl수용액 100 mL로 중화시켰다. 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane 혹은 n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 화학식 16 내지 23을 얻었다.
[화학식 16 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 93.1%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.34-7.26 (d, J = 16.17 Hz, 1H, -C=C-H), 7.11-7.05 (d, J = 16.13 Hz, 1H, -C=C-H), 7.87-7.2 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.18 (m, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ194.36(1C), 164.72(1C), 163.06(1C), 159.07(1C), 154.24(1C), 144.17(1C), 131.56(1C), 131.50(1C), 131.20(1C), 131.18(1C), 128.75(1C), 125.03(1C), 120.51(2C), 116.49(1C), 116.35(1C), 62.00(1C), 60.17(1C), 9.59(2C)).
[화학식 17 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-one)] 수율: 96.31%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.32-7.24 (d, J = 16.17 Hz, 1H, -C=C-H), 7.14-7.05 (d, J = 16.11 Hz, 1H, -C=C-H), 7.74-7.67 (m, 2H, Ar-H), 7.46-7.35 (m, 3H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ194.45(1C), 159.08(1C), 154.25(1C), 145.46(1C), 134.50(1C), 131.20(1C), 129.42(2C), 129.14(2C), 128.85(1C), 125.02(1C), 120.52(2C), 70.22(1C), 62.02(2C), 60.20(1C), 9.61(2C).
[화학식 18 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-(4-tolyl)-2-propen-1-one)] 수율: 92.1%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.28-7.21 (d, J = 16.19 Hz, 1H, -C=C-H), 7.07-7.00 (d, J = 16.12 Hz, 1H, -C=C-H), 7.61-7.55 (d, J = 8.23 Hz, 2H, Ar-H), 7.24-7.17 (d, J = 8.00 Hz, 2H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), 2.32 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ194.45(1C), 159.00(1C), 154.19(2C), 145.62(1C), 141.31(1C), 131.77(1C) 130.05(2C), 129.15(2C), 127.95(1C), 125.11(1C), 120.49(2C), 61.99(2C), 60.18(1C), 21.48(1C), 9.6(2C).
[화학식 19 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-(4-isopropylphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 94.3%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.29-7.22 (d, J = 16.17 Hz, 1H, -C=C-H), 7.10-6.95 (d, J = 16.12 Hz, 1H, -C=C-H), 7.65-7.58 (d, J = 8.20 Hz, 2H, Ar-H), 7.29-7.25 (d, J = 8.10 Hz, 2H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), 3.00-2.80 (septet, J = 6.96 Hz, 1H, -CH), 2.13 (s, 3H, -CH3), 1.20 (s, 3H, -CH3), and 1.18 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ194.40(1C), 159.01(1C), 154.22(2C), 152.04(1C), 145.53(1C), 132.19(1C), 129.28(2C), 128.04(1C), 127.41(2C), 125.10(1C), 120.48(2C), 61.98(2C), 60.19(1C), 33.82(1C), 24.00(2C), 9.61(2C).
[화학식 20 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-(4-methoxymethoxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 92.9%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.17 (d, J = 16.11 Hz, 1H, -C=C-H), 7.02-6.93 (d, J = 16.23 Hz, 1H, -C=C-H), 7.70-7.62 (d, J = 8.79 Hz, 2H, Ar-H), 7.06-7.0 (d, J = 8.74 Hz, 2H, Ar-H), 5.23 (2H, -CH2-O-), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), 3.37 (s, 3H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ194.33(1C), 159.29(1C), 158.92(1C), 154.16(2C), 145.35(1C), 130.92(2C), 128.03(1C), 127.09(1C), 125.21(1C), 120.46(2C), 116.83(2C), 94.12(1C), 61.97(2C), 60.18(1C), 56.18(1C), 9.61(2C).
[화학식 21 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 91.8%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.27-7.13 (d, J = 16.10 Hz, 1H, -C=C-H), 7.02-6.88 (d, J = 15.90 Hz, 1H, -C=C-H), 7.70-7.60 (d, J = 8.70 Hz, 2H, Ar-H), 7.00-6.93 (d, J = 8.79 Hz, 2H, Ar-H), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ194.33(1C), 161.88(1C), 158.88(1C), 154.14(2C), 145.58(1C), 131.03(2C), 127.05(1C), 126.66(1C), 125.27(1C), 120.45(2C), 114.92(2C), 61.96(2C), 60.18(1C), 55.81(1C), 9.61(2C).
[화학식 22 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 88.1%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H, -OH), 7.20-7.10 (d, J = 16.07 Hz, 1H, -C=C-H), 6.91-6.83 (d, J = 16.01 Hz, 1H, -C=C-H), 7.56-7.48 (d, J = 8.69 Hz, 2H, Ar-H), 6.80-6.74 (d, J = 8.62 Hz, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.57 (s, 6H, -OCH3), and 2.12 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ194.26(1C), 160.65(2C), 158.81(1C), 154.12(2C), 146.14(1C), 131.22(2C), 125.71(1C), 125.34(1C), 120.41(2C), 116.32(2C), 61.93(2C), 60.17(1C), 9.59(2C).
[화학식 23 (1-(3′,5′-dimethyl-2′,4′,6′-trimethoxyphenyl)-3-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-2-propen-1-one)] 수율: 78.3%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.16-7.06 (d, J = 15.94 Hz, 1H, -C=C-H), 6.83-6.75 (d, J = 15.90 Hz, 1H, -C=C-H), 7.52-7.43 (d, J = 8.90 Hz, 2H, Ar-H), 6.71-6.63 (d, J = 8.94 Hz, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.57 (s, 6H, -OCH3), 2.98 (s, 6H, -NCH3), and 2.12 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ193.91(1C), 158.60(1C), 154.04(2C), 152.44(1C), 146.83(1C), 130.91(2C), 125.69(1C), 123.61(2C), 121.58(1C), 120.34(2C), 112.20(2C), 111.31(1C), 61.89(2C), 60.17(1C), 9.61(2C).
실시예 2. DMC 유도체가 PAI-1 발현에 미치는 영향 확인
PAI-1은 ECM(extracellular matrix)의 축적을 촉진하고, ECM 분해(degradation)를 억제하여 섬유증(fibrosis)를 일으킨다. 그 외에도 PAI-1은 TGF β1에 반응하여 α-SMA(α-smooth muscle actin), 콜라겐 I, 피브로넥틴(fibronectin) 등 ECM 관련 단백질들의 발현을 증가시켜 섬유증(fibrosis)을 촉진시킨다. α-SMA는 섬유화의 대표적인 마커로, 정상 근섬유아세포에서는 발현이 낮으나, 섬유성 조직의 근섬유아세포에서는 발현이 크게 증가하여 섬유 형성을 촉진하는 단백질이다.
따라서, 실시예 1의 DMC 유도체가 PAI-1 및 α-SMA의 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 실시예 쥐 신장 섬유아세포주(rat renal fibroblast cell line)인 NRK-49F 세포주에 5 μM의 DMC 유도체들을 3시간 동안 처리한 후, 2 ng/ml의 TGFβ1을 6시간 동안 처리하였다. 그런 다음, 세포에서 RNA를 분리하여 PAI-1과 α-SMA RNA양을 qPCR로 측정하였다. 그 결과는 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, TGFβ1만 처리된 그룹은 TGFβ1에 의하여 PAI-1의 발현이 8배 정도 증가하였으나, 본 발명에 따른 DMC 유도체가 함께 처리된 그룹에서는 PAI-1의 mRNA 수준이 두드러지게 감소한 바, 본 발명에 따른 DMC 유도체가 TGFβ1에 의한 PAI-1의 발현 증가를 억제시키는 효과가 있음을 확인하였다. 또한, 도 2에 나타나 바와 같이, TGFβ1만 처리된 그룹은 α-SMA의 발현이 크게 증가한 반면, DMC 유도체가 처리된 그룹은 α-SMA의 발현이 현저하게 감소하였다. 즉, 이로부터 본 발명의 DMC 유도체는 TGFβ1에 의한 α-SMA의 발현 증가도 억제한다는 것을 확인할 수 있었다.
종합하면, 상기 결과들은 본원발명의 DMC 유도체들이 PAI-1 및 α-SMA 발현을 억제시키는 작용제로서 항-섬유화 활성을 나타내며, 따라서 신장 섬유증을 포함한 다양한 섬유화 질환 치료제 등으로 사용할 수 있다는 것을 보여준다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유화 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]


    상기 화학식 1에서,
    R0, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM), 또는 C1-C10 알콕시기이되,
    R0, R1, 및 R2 중 적어도 어느 하나는 OH가 아니고,
    R0 및 R1이 동시에 메톡시기(OCH3; OMe)이거나 또는 동시에 OMOM 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아니며,
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 하이드록시기(OH), 싸이올기(SH), 아미노기(NH2), 니트릴기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술폭시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬싸이오기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체는 화학식 2 내지 화학식 40으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물:

  3. 제1항에 있어서,
    상기 섬유화 질환은 신장 섬유증, 간경화증, 심장 섬유증, 경피증, 골격근 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 및 당뇨성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체는 PAI-1 및 α-SMA로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유화 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R0, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM), 또는 C1-C10 알콕시기이되,
    R0, R1, 및 R2 중 적어도 어느 하나는 OH가 아니고,
    R0 및 R1이 동시에 메톡시기(OCH3; OMe)이거나 또는 동시에 OMOM 일 때 R2는 OH 또는 OMOM이 아니며,
    R3 내지 R7은 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 하이드록시기(OH), 싸이올기(SH), 아미노기(NH2), 니트릴기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술폭시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬싸이오기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬술포닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것임.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체는 화학식 2 내지 화학식 40으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염인, 식품 조성물:

  7. 제5항에 있어서,
    상기 섬유화 질환은 신장 섬유증, 간경화증, 심장 섬유증, 경피증, 골격근 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 및 당뇨성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 2',4'-디하이드록시-6'-메톡시-3',5'-디메틸칼콘의 유도체는 PAI-1 및 α-SMA로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
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