KR20240017012A - 태반 조성물 - Google Patents

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KR20240017012A
KR20240017012A KR1020237045286A KR20237045286A KR20240017012A KR 20240017012 A KR20240017012 A KR 20240017012A KR 1020237045286 A KR1020237045286 A KR 1020237045286A KR 20237045286 A KR20237045286 A KR 20237045286A KR 20240017012 A KR20240017012 A KR 20240017012A
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리안 셍 부엔
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이에이치제이 아이피 리미티드
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Abstract

천식, 감염, 급성호흡곤란증후군(ARDS) 또는 COVID-19와 같은 TNFα, IL-1베타, IL-6 및 다른 전염증성 사이토카인과 연관된 질환 또는 병태의 염증을 치료 또는 예방하기 위해 태반 추출물 및 태반 추출물을 포함하는 조성물의 용도, 및 의약, 예컨대 염증성 병태의 치료 및 예방을 위한 의약으로서의 이의 용도가 제공된다.

Description

태반 조성물
본 발명은 천식, 감염, 급성호흡곤란증후군(ARDS) 또는 COVID-19와 같은 TNFα, IL-1베타, IL-6 및 다른 전염증성 사이토카인과 연관된 질환 또는 병태의 염증을 치료 또는 예방하기 위해 태반 추출물 및 태반 추출물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 태반 추출물 및 태반 추출물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계에 의한 치료 방법, 및 이러한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약품 또는 조성물의 제조에 있어서의 태반 추출물의 용도에 관한 것이다.
선천성 면역 체계의 세포에 의한 전염증성 사이토카인의 생성은 침입하는 병원체에 대한 초기 숙주 방어를 중재하는 데 중요한 역할을 하지만(O'Neill, L. A. 등, Immunol. Today(2000), 21(5):206-9), 숙주의 염증 반응의 성질이나 지속 기간을 조절할 수 없는 것은 만성 염증성 질환에서 관찰되는 바와 같이 종종 해로운 숙주 영향을 매개할 수 있다. 또한, 패혈증의 초기 단계에서 숙주의 염증 반응은 숙주 조직 손상과 치명적인 쇼크를 매개하는 전염증성 사이토카인의 생산이 두드러지게 증가하는 과잉 활성 상태에 있는 것으로 여겨진다(Cohen, J., Nature, (2002), 420 (6917):885-91). 이와 관련하여, 전염증성 사이토카인을 억제하거나 항염증성 사이토카인을 강화하는 능력은 내독소의 독성 효과를 심각하게 감소시키는 것으로 나타났다(Berg, D. J. 등, J. Clin. Invest., (1995), 96 (5):2339-47; 및 Howard, M. 등, J. Exp. Med., (1993), 177 (4):1205-8).
SARS-CoV-2에 의해 유발되는 COVID-19는 또한 바이러스 부하가 아닌 면역 기능 장애를 특징으로 하며, 이는 전염증성 사이토카인의 비정상적인 생성으로 이어진다(Ma W-T 등, The protective and pathogenic roles of IL-17 in viral infections: friend or foe? Open Biol. 2019;9(7):190109). 특히, COVID-19는 면역 체계의 과잉 활성화와 사이토카인의 통제되지 않은 방출을 통해 폐 조직에 사이토카인 폭풍을 유발할 수 있다(Ye Q, Wang B, Mao J. Cytokine storm in COVID-19 and treatment. J Infect. 2020;80:607-13). 인터루킨-6(1L-6), 인터루킨-1β(IL-1β) 및 종양괴사인자-알파(TNF-α)와 같은 전염증성 사이토카인은 호흡기 상피의 손상을 통해 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)이 있는 COVID 환자의 폐 손상에 매우 중요한 역할을 한다(Montazersaheb, S., Hosseiniyan Khatibi, S.M., Hejazi, M.S. 등, COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J 19, 92 (2022)).
피부 병태와 같은 비정상적이거나 바람직하지 않은 염증과 관련된 다른 병태 또한 관리하기 어려울 수 있다. 치료는 주로 스테로이드, 항히스타민제, 항생제와 같은 약물 요법으로 구성된다. 스테로이드는 항염증 및 면역억제 작용이 있고 효과 또한 양호하지만, 장, 신장, 간, 뼈, 뇌에 해롭고 치료를 중단하면 증상이 재발하는 경우가 많다.
화장품, 의약, 기능 식품, 보충제 및 음료 제품에 적합한 개선되거나 대안적인 제형의 가용성은 TNFα, IL-1베타, IL-6 및 다른 전염증성 사이토카인과 연관된 비정상적이거나 바람직하지 않은 염증과 연관된 병태를 겪고 있는 대상체에게 중요하다.
본 발명의 목적은 개선된 또는 대안적인 조성물을 제공하고/하거나 적어도 대중에게 유용한 선택지를 제공하는 것이다.
본 명세서에서, 특허 특허 명세서 및 다른 문서를 포함하는 정보의 외부 소스에 대한 참조가 이루어진 경우, 이는 대체적으로 본 발명의 특징을 논의하기 위한 맥락을 제공하기 위한 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 정보 소스에 대한 언급은 어떠한 관할권에서도 해당 정보 소스가 선행 기술이거나 당해 기술에서 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 염증 또는 면역-조절과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 태반 추출물의 유효량 또는 태반 추출물을 포함하는 조성물의 유효량의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증 또는 면역-조절과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 태반 추출물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증 또는 면역-조절과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 의약 또는 조성물의 제조에 있어서의, 태반 추출물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 조성물 또는 의약은 식품, 음료, 식품 첨가물, 음료 첨가물, 식품 성분, 음료 성분, 건강 보조식품, 영양제, 의료식품, 건강기능식품, 의약 또는 약제이다.
일 구현예에서, 상기 태반 추출물은 사이토카인 IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, 또는 IFNc1α, β, γ를 포함하는 하나 이상의 전염증성 사이토카인을 억제하기에 충분한 농도로 투여된다.
일 구현예에서, 상기 태반 추출물은 IL-4, IL-10, IL-11, W-13 또는 TGF β를 포함하는, 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 발현을 자극하기에 충분한 농도로 투여된다.
이하의 구현예는 전술한 양태 중 어느 하나와 관련될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 태반 추출물은 사슴, 양, 염소, 말, 당나귀, 토끼 또는 소 태반으로부터 유래된다. 바람직하게는, 상기 태반 추출물은 사슴 태반으로부터 유래된다. 일 구현예에서, 태반 추출물은 CerviCenta®이다.
태반 물질로부터 추출하는 바람직한 방법은 용매 추출, 초임계 CO2 추출을 포함하는 초임계 용매 추출, 증류, 역류 추출, 달임, 여과, 숙성, 분자 증류, 마이크로파 추출, 초음파 추출 및 크로마토그래피 분리를 포함한다.
상기 추출 방법은 태반 물질을 용매와 접촉시키는 단계, 태반 물질을 용매로부터 분리하는 단계, 및 적어도 부분적으로 용매를 제거하여 추출물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 태반 물질은 용매와 접촉하기 전에 동결 건조되고 분말화된다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 용매는 물이다. 본 발명의 다른 양태에서, 임의의 적합한 유기 용매가 사용될 수 있다. 상기 용매는 에탄올 또는 이러한 용매의 혼합물일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 추출물은 용매 추출, 예컨대 에탄올 추출, 이에 이어지는 증류 또는 초임계 추출에 의해 제조된다.
바람직하게는, 물 추출을 사용하여 추출물을 제조한다.
일 구현예에서, 상기 태반 추출물은 건조되거나 분말화된 태반 물질이거나 이를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 추출 방법은 습식 분쇄로 태반 물질을 분쇄하고, 이어서 동결, 진공 또는 분무 건조, 또는 유동층 건조 등으로 분말화 또는 과립화하는 단계를 포함한다. 대안적인 양태에서, 상기 태반 물질은 먼저, 예를 들어 동결 또는 진공 건조에 의해 건조되고, 이어서 선택적으로 분쇄된다.
바람직한 양태에서, 상기 조성물 또는 의약은 정제, 캡슐, 액체, 오일, 현탁액, 에멀젼, 페이스트, 젤리, 푸딩, 용액 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택되는 전달 제형으로 제공된다.
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 태반 추출물을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 상기 태반 추출물은 용매 추출에 의해 제조된 태반 물질, 건조 또는 분말화된 태반 물질, 및/또는 이들의 조합을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 중량 기준 적어도 약 0.1, 0.2, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99.5, 99.8 또는 99.9%의 태반 추출물을 포함하고, 유용한 범위는 이들 전술한 값의 임의의 값 사이에서 선택될 수 있다(예를 들어, 약 0.1 내지 약 50%, 약 0.2 내지 약 50%, 약 0.5 내지 약 50%, 약 1 내지 약 50%, 약 5 내지 약 50%, 약 10 내지 약 50%, 약 15 내지 약 50%, 약 20 내지 약 50%¸ 약 25 내지 약 50%, 약 30 내지 약 50%, 약 35 내지 약 50%, 약 40 내지 약 50%, 약 45 내지 약 50%, 약 0.1 내지 약 60%, 약 0.2 내지 약 60%, 약 0.5 내지 약 60%, 약 1 내지 약 60%, 약 5 내지 약 60%, 약 10 내지 약 60%, 약 15 내지 약 60%, 약 20 내지 약 60%¸ 약 25 내지 약 60%, 약 30 내지 약 60%, 약 35 내지 약 60%, 약 40 내지 약 60%, 약 45 내지 약 60%, 약 0.1 내지 약 70%, 약 0.2 내지 약 70%, 약 0.5 내지 약 70%, 약 1 내지 약 70%, 약 5 내지 약 70%, 약 10 내지 약 70%, 약 15 내지 약 70%, 약 20 내지 약 70%¸ 약 25 내지 약 70%, 약 30 내지 약 70%, 약 35 내지 약 70%, 약 40 내지 약 70%, 약 45 내지 약 70%, 약 0.1 내지 약 80%, 약 0.2 내지 약 80%, 약 0.5 내지 약 80%, 약 1 내지 약 80%, 약 5 내지 약 80%, 약 10 내지 약 80%, 약 15 내지 약 80%, 약 20 내지 약 80%¸ 약 25 내지 약 80%, 약 30 내지 약 80%, 약 35 내지 약 80%, 약 40 내지 약 80%, 약 45 내지 약 80%, 약 0.1 내지 약 90%, 약 0.2 내지 약 90%, 약 0.5 내지 약 90%, 약 1 내지 약 90%, 약 5 내지 약 90%, 약 10 내지 약 90%, 약 15 내지 약 90%, 약 20 내지 약 90%, 약 25 내지 약 90%, 약 30 내지 약 90%, 약 35 내지 약 90%, 약 40 내지 약 90%, 약 45 내지 약 90%, 약 0.1 내지 약 99%, 약 0.2 내지 약 99%, 약 0.5 내지 약 99%, 약 1 내지 약 99%, 약 5 내지 약 99%, 약 10 내지 약 99%, 약 15 내지 약 99%, 약 20 내지 약 99%¸ 약 25 내지 약 99%, 약 30 내지 약 99%, 약 35 내지 약 99%, 약 40 내지 약 99%, 및 약 45 내지 약 99%).
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 적어도 약 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 그램 이상의 태반 추출물을 포함하고, 유용한 범위는 이들 전술한 값의 임의의 값 사이에서 선택될 수 있다(예를 들어, 약 0.01 내지 약 1 그램, 약 0.01 내지 약 10 그램, 약 0.01 내지 약 19 그램, 약 0.1 내지 약 1 그램, 약 0.1 내지 약 10 그램, 약 0.1 내지 약 19 그램, 약 1 내지 약 5 그램, 약 1 내지 약 10 그램, 약 1 내지 약 19 그램, 약 5 내지 약 10 그램, 및 약 5 내지 약 19 그램).
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 적어도 약 1, 10, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg 이상의 태반 추출물을 포함하고, 유용한 범위는 이들 전술한 값의 임의의 값 사이에서 선택될 수 있다(예를 들어, 약 10 내지 약 1000 mg, 약 50 내지 1000 mg, 약 75 내지 약 800 mg, 약 75 내지 약 500 mg, 약 75 내지 약 350 mg, 약 75 내지 약 300 mg, 약 75 내지 약 250 mg, 약 100 내지 약 350 mg, 약 100 내지 약 300 mg, 약 100 내지 약 250 mg, 약 100 내지 약 200 mg, 약 100 내지 약 150 mg, 보다 바람직하게는, 약 100 내지 약 125 mg).
일 구현예에서, 상기 조성물, 의약, 또는 방법은 1일 2회 투여에 적합한 약 125 mg의 양, 또는 1일 1회 투여에 적합한 약 250 mg의 태반 추출물의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 조성물, 의약, 또는 방법은 1일 2회 투여에 적합한 약 100 mg 또는 125 mg의 양, 또는 1일 1회 투여에 적합한 약 200 mg 또는 250 mg의 태반 추출물의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 조성물, 의약, 또는 방법은 중량 기준 약 40% 내지 90%, 예를 들어 중량 기준 약 50% 내지 80%, 또는 중량 기준 약 60% 내지 75%의 태반 추출물의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 조성물 또는 의약은 중량 기준 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50%의 또 다른 항염증제를 추가로 포함하고, 유용한 범위는 이들 전술한 값의 임의의 값 사이에서 선택될 수 있다(예를 들어, 약 0.1 내지 약 50%, 약 0.2 내지 약 50%, 약 0.5 내지 약 50%, 약 1 내지 약 50%, 약 5 내지 약 50%, 약 10 내지 약 50%, 약 15 내지 약 50%, 약 20 내지 약 50%¸ 약 25 내지 약 50%, 약 30 내지 약 50%, 약 35 내지 약 50%, 약 40 내지 약 50%, 및 약 45 내지 약 50%).
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 담체, 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 정제, 당의정, 알약, 경질 또는 연질 캡슐 또는 로젠지 형태이다. 일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 카세제(cachet), 분배가능한 분말, 과립, 현탁액, 엘릭서, 액체의 형태, 또는 예를 들어 물 또는 과일 주스를 포함하는 식품 또는 음료에 첨가될 수 있는 임의의 다른 형태이다. 일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 하나 이상의 성분(예컨대, 항산화제)을 추가로 포함하며, 이는 저장 동안 또는 투여 후의 조성물의 분해를 방지하거나 감소시킨다.
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 식품, 음료, 식품 첨가물, 음료 첨가물, 건강 보조식품, 영양제, 의료식품, 건강기능식품, 의약 또는 약제이거나, 이로 제형화된다. 바람직하게는, 조성물 또는 의약은 분말, 액체, 푸드 바, 스프레드, 소스, 페이스트, 젤리, 푸딩, 스프 베이스, 연고, 정제 또는 캡슐로 제형화된다.
일 구현예에서, 상기 조성물 또는 의약은 경구, 비강, 또는 비경구(국소, 피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여를 위해 제형화된다. 일 구현예에서, 조성물 또는 의약은 섭취, 흡입, 또는 국소 도포를 위해 제형화된다. 조성물 또는 의약이 흡입용으로 제형화되는 경우, 바람직하게는 흡입가능한 분말, 용액 또는 에어로졸로서 제형화된다. 조성물 또는 의약이 국소 도포를 위해 제형화되는 경우, 바람직하게는 연고, 크림 또는 로션으로서 제형화된다.
이해되는 바와 같이, 투여되는 조성물 또는 의약의 투여량, 투여 기간 및 일반적인 투여 방식은 대상체의 증상의 중증도, 치료될 장애의 유형, 선택된 투여 방식, 및 대상체의 연령, 성별 및/또는 일반적인 건강 상태와 같은 변수에 따라, 대상체 간에 상이할 수 있다. 그러나, 일반적인 예로서, 본 발명자는 본 발명의 조성물 또는 의약의 체중 kg당 일일 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 투여, 바람직하게는 kg 당 일일 약 50 내지 약 500 mg의 투여를 고려한다. 일 구현예에서, 본 발명자는 본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 의약의 체중 kg당 약 0.05 mg 내지 약 250 mg의 투여를 고려한다. 투여는 1일 단일 투여량 또는 적절할 수 있는 다수의 개별 분할 투여량의 투여를 포함할 수 있음을 인지해야 한다.
본 명세서에서, 특허 명세서, 다른 외부 문서, 또는 다른 정보 소스에 대한 참조가 이루어진 경우, 이는 대체적으로 본 발명의 특징을 논의하기 위한 맥락을 제공하기 위한 것이다. 특별히 달리 명시되지 않는 한, 이러한 외부 문서에 대한 언급은 어떠한 관할권에서도 해당 문서 또는 해당 정보 소스가 선행 기술이거나 당해 기술에서 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 범위의 수(예를 들어, 1 내지 10)에 대한 참조는 또한 해당 범위 내의 모든 유리수(예를 들어, 1, 1.1, 2, 3, 3.9, 4, 5, 6, 6.5, 7, 8, 9 및 10) 및 또한 해당 범위 내의 임의의 유리수의 범위(예를 들어, 2 내지 8, 1.5 내지 5.5 및 3.1 내지 4.7)를 포함하며, 따라서, 본 명세서에 명시적으로 개시된 모든 범위의 모든 하위 범위는 본 명세서에 명시적으로 개시된다. 이는 구체적으로 의도된 것의 예일 뿐이며, 열거된 가장 낮은 값과 가장 높은 값 사이의 모든 가능한 숫자 값 조합은 유사한 방식으로 본 출원서에 명시적으로 명시된 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 또한, 개별적으로 또는 집합적으로, 전술한 부분, 요소 또는 특징부 중 둘 이상의 임의의 조합 또는 모든 조합으로, 본 출원의 명세서에 언급되거나 표시된 부분, 요소 및 특징부로 광범위하게 구성된다고 말할 수 있으며, 여기에서 본 발명과 관련된 기술 분야에서 공지된 등가물을 갖는 특정 정수가 본원에서 언급되며, 이러한 공지된 등가물은 마치 개별적으로 제시된 것처럼 본원에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명은 이제 단지 실시예에 의해서만 설명될 것이며, 다음과 같은 도면을 참조하여 설명될 것이다:
도 1은 태반 추출물의 단백질 무결성을 측정한 결과이다: 단백질 추출물을 4-20% BioRad 구배 겔에서 용해한 후 표시된 바와 같이 Coomassie Brilliant Blue로 염색했다. 다음과 같은 순서를 관찰할 수 있다. 좌측에서 우측으로, 레인 1로부터 10: BioRad Precision Plus Protein Standard: Mw(kDa), 상단으로부터 하단: 250 / 150 /100 / 75 / 50 / 37 / 25 / 20 / 15. 레인 2: 배양 배지, 레인 3: 0.9% NaCl, 레인 4: PBS/1% Triton X100, 레인 5: PBS/1% SDS, 레인 6: 레인 7로부터의 오버스필, 레인 7: 증류수, 레인 8/9: PBS.
도 2는 IL-1베타의 평가를 제공한다. PBMC는 설명된 바와 같이 DPE 및 자극제로 처리되었다. 최적의 반응성 범위를 정의하기 위해, 상청액을 단리하고 다양한 희석(1/5, 1/20 및 1/50)으로 MSD U-Plex 다중화 플랫폼으로 옮겼다. 최고 반응성은 시험 추출물을 1/5로 희석했을 때 달성되었다. 이러한 데이터가 여기에 설명된다. 자이모산(Zymosan) 2 (1 μg/mL), 내독소(Endotoxin) 1 (0.05 EU/mL). HSKA (108 세포). DPE 1/5 (12.33 mg/mL), DPE 1/20 (3.08 mg/mL 및 DPE 1/50 (1.23 mg/mL). X-축: 반응성 (EC 유닛), Y-축: 자극제
도 3은 IL-6의 평가를 제공한다. PBMC는 설명된 바와 같이 DPE 및 자극제로 처리되었다. 최적의 반응성 범위를 정의하기 위해, 상청액을 단리하고 다양한 희석(1/5, 1/20 및 1/50)으로 MSD U-Plex 다중화 플랫폼으로 옮겼다. 최고 반응성은 시험 추출물을 1/5로 희석했을 때 달성되었다. 이러한 데이터가 여기에 설명된다. 자이모산 3 (0.2 μg/mL), 내독소 1 (0.05 EU/mL). HSKA (108 세포). DPE 1/5 (12.33 mg/mL), DPE 1/20 (3.08 mg/mL 및 DPE 1/50 (1.23 mg/mL). X-축: 반응성 (EC 유닛), Y-축: 자극제.
도 4는 IL-1베타 유도에서의 DPE 간섭을 제공한다. 인간 PBMC는 설명된 바와 같이 DPE로 전처리되었다. 후속적으로 설정된 자극제를 다음의 농도로 추가하였다: 자이모산 (1 μg/mL), HKSA (1×108), 내독소 (0.05 EU/mL). 상청액을 수집하고 Mesoscale U-PLEX 플랫폼에서 분석하였다. 여기에 제시된 데이터는 Mesoscale 플랫폼의 1/10 희석과 유사하다.
도 5는 24시간 보충 후 BEAS-2B 세포 중 DPE의 투여량 측정치를 제공한다. PC = 양성 대조군(ZDBC Polyurethane 필름(SPU-ZDBC); Lot No: B-172K; Hatano Research Institute, Japan). 값은 평균 ± SD, n=6으로 제공된다.
도 6은 24시간 동안 3가지 농도의 DPE를 보충한 후 활성화된 림프구(0.5×106 세포/mL, 24시간)로 자극한 후 BEAS-2B 세포에서의 IL-10 방출을 제공한다. 값은 평균 ± SD, n=3으로 제공된다.
본 발명은 태반 추출물이 항염증 활성을 비롯한 유용한 특성을 갖는다는 발견에 기초한다.
정의
본 명세서에 사용되는 용어 "~을 포함하는"은 "적어도 ~의 부분으로 이루어진"을 의미한다. 본 명세서에서 해당 용어를 포함하는 진술을 해석할 경우, 각 진술 또는 청구항에서 해당 용어 앞에 앞에 있는 특징부는 모두 존재해야 하지만 다른 특징부 또한 존재할 수 있다. 관련된 용어 "포함하다" 및 "포함된"은 유사하게 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "및" 또는 "또는", 또는 둘 모두를 의미한다.
"유효량"은 치료 효과를 부여하는 데 필요한 양이다. 동물 및 인간에 대한 투여량의 상호 관계(신체 표면적의 제곱미터당 밀리그램 기준)는 Freireich 등의 문헌(1966)에 의해 기술되어 있다. 신체 표면적은 대상체의 키와 몸무게로 대략적으로 결정할 수 있다. 예를 들어, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537 참조. 유효 투여량은, 당업자에 의해 인정된 바와 같이, 투여 경로, 담체 사용 등에 따라 달라진다.
본원에서 사용되는 용어 "추출물"은 소스 물질로부터 유래된 제제를 의미하며, 이는 그것이 유래된 본래의 물질과 상이한 형태이다. 추출물은 기계적으로 분쇄된 세포 물질만큼 단순할 수 있으며, 이 경우 해당 제제는 수분을 제거하기 위해 탈수될 수 있거나, 또는 하나 이상의 용매와 원료 물질을 접촉시킴으로써 유도된 제제일 수 있다. 용어 "추출물"은 또한 활성 제제(들)의 함량을 농축하기 위해 하나 이상의 분리 및/또는 정제 단계를 거치는 제제뿐만 아니라, 태반 물질로부터 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 분획물을 포함하는 제제를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 조성물의 성분으로서 대상자에게 투여될 수 있는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 담체를 지칭하기 위한 것으로서, 해당 조성물의 활성을 감소시키지 않으면서 하나 이상의 활성제의 유효량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 경우 독성이 없다. 제형은 경구, 비강 또는 비경구(국소, 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 포함)로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "화장품 조성물"은 임의의 유형의 제형을 갖는, 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 조성물을 사용하여 제조된 화장품의 제형의 비제한적인 예는 크림, 예컨대 스킨 크림, 영양 크림, 아이 크림, 마사지 크림, 및 클렌징 크림; 팩; 로션, 예컨대 영양 로션; 에센스; 세럼, 찜질제, 연고; 토닉, 예컨대 피부 연화제 및 영양 토닉; 분말; 파운데이션, 메이크업 베이스를 포함한다. 본 개시의 기술적 목적을 달성하기 위하여, 화장품 조성물은 상업화하고자 하는 위에 열거된 제형으로부터 선택되는 임의의 제형으로 제조될 수 있으며, 본 개시는 전술한 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 본 명세서에 따른 화장품 조성물은 일반적인 화장품 제조방법을 이용하여 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "건강기능 식품"은 인체에 유용한 기능성을 갖는 원료 또는 성분을 이용하여 정제, 캡슐, 페이스트, 젤리, 푸딩, 소프트젤, 분말, 과립, 액상, 알약 등의 형태로 제조·가공된 식품을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어, "기능성"은 인체의 기능 구조를 위한 영양소를 조절하거나 심리적 효과 등과 같은 위생 목적의 유용한 효과를 제공하는 것을 의미한다. 본 명세서의 건강기능 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 당업계에 통상적으로 첨가되는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능 식품의 배합은 건강기능 식품으로 인정되는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 본 명세서의 건강기능 식품 조성물은 제네릭 의약품과 달리 식품을 원료로 사용하므로, 이의 장기 투여시 발생할 수 있는 부작용이 없고, 휴대성이 높으며, 피부 보습 강화, 피부 각질 제거, 피부 탄력 개선, 피부 치유 증진, 홍반 억제를 위한 보조제로 투여될 수 있으며, 피부 주름 개선 및/또는 피부 광노화 완화를 위한 보조제로서 투여될 수 있다.
용어 "스테로이드 절감"은 대상체에게 투여된 스테로이드 약물의 투여량이 대상체가 본 발명의 조성물을 복용하기 시작하거나 본 발명의 방법을 사용하기 시작하기 전에 투여된 수준 이하로 감소될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 스테로이드의 일일 또는 주간 또는 월간 투여량은 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%까지 감소될 수 있다.
본 발명에 따른 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 포유류 반려동물 또는 인간이다. 바람직한 반려동물은 고양이, 개, 말을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "상승 효과"는 본원에 유용한 조성물의 효과가, 예를 들어, 개별 제제 단독의 사용과 비교하여 시험관 내 또는 생체 내 또는 둘 모두에서의 효과의 정도에 의해 측정되는 바와 같이 우수하다는 것을 의미한다. 예를 들어, 태반 추출물과 다른 항염증 추출물과 같은 다른 제제의 조합의 효과가, 해당 효과가 태반 추출물 단독 또는 다른 제제 또는 추출물 단독으로 달성 가능한 효과보다 우수한 경우, 상승 효과이다. 또한, 조합의 효과가, 태반 추출물 또는 다른 제제 또는 추출물 단독에 반응하지 않는(또는 양호하게 반응하지 않는) 대상체 군에서 유익한 효과가 얻어지는 경우 상승 효과이다. 또한, 성분 중 하나가 이의 통상적인 투여량으로 사용되고 다른 성분이 감소된 투여량으로 사용되는 경우, 조합의 효과는 상승 효과이며, 예를 들어, 시험관 내 또는 생체 내 또는 둘 모두의 효과의 정도에 의해 측정되는 효과는, 조합 치료제의 성분들 중 어느 하나의 통상적인 양으로 달성 가능한 것과 동등하거나 더 우수하다. "상승 작용"와 같은 관련 용어 또한 유사하게 해석되어야 한다.
용어 "치료" 및 이의 파생어는 가능한 한 가장 광범위한 맥락에서 해석되어야 한다. 이러한 용어는 대상체가 완전히 회복될 때까지 치료를 받는다는 의미로 받아들여져서는 안 된다. 따라서, "치료"는 특정 병태의 증상 또는 중증도의 발병에 대한 개선 및/또는 예방을 광범위하게 포함한다.
치료 또는 예방 방법
본원의 실시예에서의 데이터는 본원에 기술된 바와 같은 태반 추출물 및 태반 추출물을 포함하는 조성물이 염증 또는 면역-조절과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 포함하는 다양한 병태를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 유용하다는 것을 입증하였다.
일 구현예에서, 본원의 추출물 및 조성물은 면역조절 효과를 제공하며, 예를 들어 염증과 연관된 병태의 치료 또는 예방에 유용하다.
바람직한 구현예에서, 투여되는 태반 추출물은 전염증성 사이토카인 발현을 억제함으로써 및/또는 항염증성 사이토카인을 자극함으로써 염증-연관 질환을 치료하기에 충분한 양으로 투여된다.
본 명세서의 용도는 병리학적 진행에 관여하는 사이토카인을 조절함으로써 질환과 연관된 염증을 예방함으로써 염증성 질환을 치료하는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아님을 이해하여야 한다.
일 구현예에서, 염증-연관 질환은 당뇨병 I형; 쇼그렌 증후군; 포도막염; 셀리악병; 알레르기성 결막염; 및 비특이적 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시되나 청구되지 않은 다른 염증-관련 질환은 다음을 포함한다: 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환; 건선; 다발성 경화증; 신경 퇴행성 장애; 울혈성 심부전; 뇌졸증; 대동맥 판막 협착증; 신부전; 루프스; 췌장염; 알레르기; 섬유증; 빈혈; 죽상동맥경화증; 대사 질환; 뼈 질환; 심혈관 질환, 화학 요법/방사선 관련 합병증; 당뇨병 II형; 간 질환; 위장 장애; 안과 질환; 당뇨병성 망막병증; 폐 질환, 신장 질환; 피부염; HIV 관련 악액질; 뇌성 말라리아; 강직성 척추염; 나병; 빈혈; 및 섬유근육통.
본원에 개시된 신경퇴행성 질환은 다음을 포함한다: 알츠하이머병 및 파킨슨병, 제로사이언스(geroscience), 골다공증, 황반변성, 건강수명 연장; 염증성 장 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 크론병 또는 궤양성 대장염; 위장 합병증은 설사이다; 간 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 자가면역 간염, C형 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 또는 전격성 간부전; 뼈 질환은 골다공증이다; 폐 장애는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 육아종성 염증, 낭포성 섬유증 및 유육종증(sarcoidosis); 심혈관 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 죽상경화성 심장질환, 울혈성 심부전 및 재협착증, 혈전증(심방세동, AF), 혈류역학적 스트레스, 대사 증후군(MetS), 심박 변이증(HRV), 미주신경 항염증, 동맥경화, 심부전, 선천성 심장질환, 혈관질환; 그리고 신장 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 사구체신염 및 혈관염.
전염증성 사이토카인은 또한 다양한 다른 질병, 장애 또는 병태와 연관되어 있으며, 이들 모두는 다음을 포함하는 본 발명의 추출물, 조성물 및 방법에 의해 치료, 개선 또는 예방이 가능하다:
자가면역 - 자가면역 및 염증성 질환(고혈압, 피로, 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, 암, 신장 이식, 가와사키병;
뇌 건강 - 인지 장애, 혈관 및 신경 퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌 형태, 종양 괴사;
폐/호흡기 건강 - 대식세포, 만성 호흡기 질환, 폐섬유증, 자가포식, 무성증(exuberant), 조절 장애 염증, 인터페론(I형 IFN) 반응, 낭포성 섬유증(CF) 폐 질환, 급성 호흡곤란 증후군, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호흡기 세포융합 바이러스 감염(RSV), 점액 폐쇄 및 호중구성 염증;
심혈관 건강 - 관상 동맥 질환(HIV+ 개체), 심혈관 질환(CVD), 죽상동맥경화증, 혈전증(심방세동, AF), 혈류역학적 스트레스, 대사 증후군(MetS), 심박 변이증(HRV) - 미주신경 항염증, 동맥 경직, 심부전, 선천성 심장질환, 혈관 질환;
피부 건강 - 홍반성 동맥 확장증 주사(ETR), 건선 피부 염증, 자가 면역 피부 질환(건선), 피부 질환(피부암), 피부 노화/산화 스트레스, 연대순 피부 노화, 광 노화, 피부 장벽 기능 장애, 세포외 기질 기능장애, 수지상 세포(DC), 피부 색소 침착, 주름;
우울증 - 중추 신경계 장애, 만성 스트레스, 우울증, 치매, 주요 우울 장애(MDD);
비만 - 고지방 식단(HFD), 2형 당뇨병(T2DM), 저등급 염증;
장기 - 천식-만성 폐쇄성 폐질환(ACOS), 신장 질환, 염증성 장 질환, 장기 질환(심장, 췌장, 간, 신장, 폐, 뇌, 장관, 생식계, 조직 손상);
암 - 간암, 유방암, 위암, 장암, 폐암, 동맥 질환;
기타 - 뇌졸중, 심근 경색, 당뇨병, 정신 운동 변화.
화합물은 전염증성 사이토카인 발현을 억제하고/하거나 항염증성 사이토카인 발현을 자극하는 양이다. 일 구현예에서, 바람직하게는, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 발현을 30% 이상 억제하는 양이다: IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴(Oncostatin), 및 IFNc1α, β, γ: 보다 바람직하게는, 사이토카인의 발현이 40% 이상 억제되고, 가장 바람직하게는 50% 이상이 억제된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 바람직하게는 항염증성 사이토카인 발현을 자극하는 양이다. 해당 구현예에서, 화합물은 바람직하게는 사이토카인 IL-4, IL-10, IL-11, W-13 또는 TGFβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 항염증성 사이토카인을 25% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 및 가장 바람직하게는 75% 이상 증가시키는 양이다.
일 구현예에서, 병태는 관절 염증, 근육 염증, 힘줄 염증, 인대 염증, 관절 손상, 관절 염좌 또는 긴장, 근육 염좌, 근육 긴장, 연골 손상, 골관절염, 류마티스 관절염, 아토피 질환, 알레르기, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 심장질환, 고혈압, 혈전, 저혈압, 혈관 수축, 암, 또는 우울증이다. 일 구현예에서, 병태는 관절 염증이다. 일 구현예에서, 병태는 근육 염증, 힘줄 염증, 인대 염증, 관절 손상, 관절 염좌 또는 긴장, 근육 염좌 또는 긴장, 또는 연골 손상이다. 또 다른 구현예에서, 병태는 골관절염 또는 류마티스 관절염이다. 또 다른 구현예에서, 병태는 아토피 병태이다. 또 다른 구현예에서, 병태는 알레르기이다. 또 다른 구현예에서, 병태는 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 심장질환, 고혈압, 혈전, 저혈압, 혈관수축, 암, 또는 우울증이다. 다양한 구현예에서, 치료는 스테로이드 절감 효과를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 조합은 피부/조직 손상에 의해 야기되는 염증을 감소시키는 데 유용하고, 아토피 피부염, 건선, 광선각화증, 주사(rosacea), 피부 조직 치유 및 다른 만성 피부 질환에 유용하다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 조합은 폐의 질환, 장애 또는 병태에 유용하다. 특정 구현예에서, 전술한 질병, 장애 또는 병태는 (a) 면역 반응; (b) 간질성 폐 질환; (c) 폐쇄성 폐 질환; (d) 급성 폐 손상; 또는 (e) 종양 또는 부종양 질환, 폐렴 또는 낭포성 섬유증으로 인한 폐 손상과 연관되거나 이에 의해 야기된다.
특정 구현예에서, 전술한 질병, 장애 또는 병태는 면역 반응과 연관되거나 이에 의해 야기되며, 자가면역 질환, 또는 이식편대숙주질환이다. 또 다른 구현예에서, 전술한 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 경피증, 염증성 장 질환, 또는 전신성 홍반성 루푸스이다. 또 다른 구현예에서, 전술한 간질성 폐질환은 간질성 폐섬유증이다. 또 다른 구현예에서, 전술한 폐쇄성 폐질환은 천식, 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군 또는 만성 폐쇄성 폐질환이다.
특정 구현예에서, 전술한 폐 질환, 장애, 또는 병태는 급성 폐 손상이다. 보다 구체적인 구현예에서, 전술한 급성 폐 손상은 물리적 외상, 화학적 손상, 예를 들어, 화학적 화상, 연기 흡입, 또는 독성 물질에의 노출 중 하나 이상이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 전술한 폐 질환, 장애, 또는 병태는 종양성 또는 부종양성 질환에 의해 야기된 손상이다.
특정 구현예에서, 질환, 장애 또는 병태는 폐의 섬유화 질환, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), COVID-19, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 천식, 폐의 바이러스 또는 박테리아 감염, 폐렴(화학적으로 유발된 폐렴 포함), 또는 낭포성 섬유증 중 하나 이상이다. 특정 구현예에서, 폐의 섬유화 질환은 간질성 폐질환(미만성 실질성 폐질환)이다. 보다 구체적인 구현예에서, 간질성 폐질환은 규폐증, 석면 폐증, 베릴라증, 전신성 경화증, 다발성 근염, 또는 피부근염이다. 다른 보다 구체적인 구현예에서, 간질성 폐질환은 항생제, 화학요법 약물, 항부정맥제, 또는 감염에 의해 야기된다.
특정 구현예에서, 폐의 질환, 장애 또는 병태는 유해하거나, 해롭거나, 부적절하거나, 또는 원치 않는 면역 반응, 예를 들어, 염증과 연관되거나 이에 의해 야기되며, 여기에서 전술한 질병, 장애 또는 병태는 폐에 영향을 미치거나, 또는 폐에서 증상을 나타낸다. 특정 구현예에서, 전술한 질병, 장애 또는 병태는 루푸스, 예를 들어, 홍반성 루푸스, 경피증, 또는 류마티스 질환(예를 들어, 류마티스 관절염) 중 하나 이상이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 전술한 질병, 장애 또는 병태는 류마티스성 폐질환(RLD), 예를 들어, 류마티스 관절염과 연관된 류마티스성 폐질환이다. 또 다른 구체적인 구현예에서, 투여는 RLD의 하나 이상의 증상에서 검출 가능한 개선을 일으키기에 충분하거나, 또는 예를 들어, 개인의 폐에서 하나 이상의 RLD 증상의 진행을 검출 가능하게 감소시키거나 지연시키기에 충분하다. 보다 구체적인 구현예에서, 전술한 RLD의 증상은 RLD에 수반되는 병태이다. 보다 구체적인 구현예에서, 상기 RLD에 수반되는 병태는 감염, 예를 들어, 폐의 바이러스 감염, 또는 (예를 들어, 메토트렉세이트 요법의 결과로서의) 폐의 섬유화이다.
또 다른 구체적인 구현예에서, 질병, 장애 또는 병태는 홍반성 루푸스, 예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스(SLE)이다. 보다 구체적인 구현예에서, 전술한 홍반성 루푸스의 증상은 폐 및/또는 흉막 염증, 늑막염, 흉막염, 흉막 삼출액, 루푸스 폐렴, 또는 만성 미만성 간질성 폐질환 중 하나 이상이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 조합은 바이러스 질환의 예방 또는 치료 및/또는 바이러스 활성화를 억제하는데 유용하며, 여기에서 전술한 바이러스 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 헤르페스 바이러스, 예컨대 거대세포바이러스(CMV); 인플루엔자 바이러스, 예컨대 H1N1, H3N2, H5N1 또는 H5N7 바이러스; 파라믹소바이러스, 예컨대 홍역; 호흡기 세포융합 바이러스; 코로나바이러스, 예컨대 SARS 또는 SARS-CoV-2(Covid-19); HIV 바이러스; 간염 바이러스; 또는 로타바이러스.
본원에 기술된 유용한 조성물, 의약 및 치료 또는 예방 방법은 아래에 기술된 바와 같은 조성물을 사용할 수 있다.
화장품 용도
본원에 기술된 바와 같은 태반 추출물 및 태반 추출물을 포함하는 조성물은, 피부의 피부학적 노화의 징후 및 결과, 특히 주름 및 잔주름, 반점, 붉은 피부, 다크 스팟을 예방, 감소, 개선 및/또는 제거하는 것을 포함하는, 치료를 위한 방법, 및/또는 피부의 미적 외관을 개선하고, 콜라겐 생성을 자극하고, 탄력 및/또는 피부 톤 및 수분을 증가시키기 위한 방법에 유용하다. 이러한 조합은 주름, 잔주름 및 다른 피부과 노화(즉, 내인성 노화) 또는 피부의 햇빛 노출(즉, 외인성 노화)의 징후의 치료를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어, 치료하는 것 및 치료는 특히 피부의 주름, 잔주름, 접힘, 고랑, 구김 등과 관련하여, 노화 및 태양 노출의 피부학적 효과를 예방, 감소, 개선, 경감, 완화, 및/또는 제거하는 것을 포함하고 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은, 전술한 바와 같이, 이마의 선, 및 눈썹 사이의 수직선뿐만 아니라, 입의 양쪽에 걸쳐 있는 "마리오네트" 선의 치료를 추가로 포함한다. 본 조성물 및 방법은 또한 위에서 정의된 바와 같이, 얼굴, 이마, 목, 팔, 손, 다리, 무릎, 발, 가슴, 등, 사타구니, 엉덩이 등을 포함하는, 제한되지 않는 신체의 여러 부위에서의 피부의 병태를 치료하는데 사용하기에 적합하다.
본 발명의 또 다른 양태는, 피부의 피부노화, 특히 주름, 잔주름, 접힘, 고랑 및 다른 피부 노화의 징후, 반점, 붉은 피부, 다크 스팟의 치료에 유용한 것으로 새롭게 결정된 물질을 함유하는 조성물, 제형 및 방법을 제공하고/하거나 피부의 미적 외관을 개선하고, 콜라겐 생성을 자극하고, 탄력 및/또는 피부 톤과 수분을 증가시는 방법을 제공한다.
또한, 특정 근육, 특히 안면 근육의 수축 또는 과수축은 주름, 잔주름 등의 발생과 관련이 있는 것으로 이해되기 때문에, 본 발명의 태반 추출물의 새롭게 결정된 작용에 의한 이러한 근육의 이완 및/또는 이러한 근육의 수축의 제어 또는 조절은 주름, 잔주름, 접힘, 고랑 등의 치료, 예방, 감소, 개선 또는 제거에 중추적인 기능을 할 수 있다.
본 발명에 따른 개시된 조합은 국소적으로 도포되는 자외선 차단제, 항산화제, 항염증제, 화장품, 메이크업, 노화 방지 제제, 예를 들어, 잔주름 및/또는 주름을 위한 크림, 국소제, 피부 투과제, 발한 억제제, 데오도란트 등을 포함하는 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명에 따르면, 특히 국소 투여를 위한 다양한 제품 형태, 예를 들어, 경피, 예컨대 패치 등의 이러한 조성물로 제제화된 성분, 구성요소 또는 화합물이 포함된다.
본 발명의 다른 양태는 현저한 자극을 유발하지 않으면서 국소 투여를 위해 바람직하게는 개시된 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은, 활성 물질이 도포 영역, 예를 들어, 얼굴 또는 목, 또는 피부의 진피층의 근육층에 보다 용이하게 도달하고 영향을 미칠 수 있도록, 바람직하게는, 표적 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀, 마이크로스피어, 경피 패치 등의 사용에 의해 전달되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 리포좀 제형을 포함하는 개시된 조합을 포함하는 조성물은 근육 이완 또는 수축을 필요로 하는 부위에 활성제를 증착하기 위해 피하, 피내, 또는 이온토포레시스를 통해 직접 주사하여 투여될 수 있다.
이의 양태 중 다른 하나에서, 본 발명은 다음 중 적어도 하나를 치료하고, 예방, 개선 및/또는 감소시킴으로써, 피부의 미적 외관을 개선할 수 있는 개시된 조합 및 방법을 제공한다: 피부학적 노화, 특히 연대기적, 광선적 또는 호르몬적 노화. 이러한 개선은 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 개시된 조합 중 하나 이상을 함유하는 생성물 또는 제형의 국소 도포 후에 발생한다.
조성물
본원에 기술된 조성물은 식품, 음료, 식품 첨가물, 음료 첨가물, 건강 보조식품, 영양제, 의료식품, 건강기능식품, 의약 또는 약제이거나, 이로 제형화된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 분말, 액체, 푸드 바, 스프레드, 소스, 연고, 정제 또는 캡슐로 제형화된다. 적절한 제형은 당 기술 및 본 명세서의 교시에 관하여 당업계의 숙련공에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 경구, 비강 또는 비경구(국소, 피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 선택된 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 유용한 약학적 조성물은 투여의 의도된 경로 및 표준 약학적 관행과 관련하여 선택된, 적절한 약학적으로 허용가능한 담체(부형제 및 희석제 포함)와 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 분말, 액체, 정제 또는 캡슐로서 경구 투여될 수 있거나, 연고, 크림 또는 로션으로서 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 제형은 필요에 따라 유화제, 항산화제, 향료제 또는 착색제를 포함하는 추가 제제를 함유할 수 있으며, 즉시형, 서방형, 변형, 지속형, 펄스형 또는 제어형 방출형 제제에 적합할 수 있다.
본원에서 유용한 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 식품, 음료, 식품 첨가물, 음료 첨가물, 식품 성분, 음료 성분, 건강 보조식품, 영양제, 의료식품, 건강기능식품, 의약 또는 약제일 수 있다.
다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 조성물 및 다른 치료제의 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다. 동시 투여는 모든 성분을 포함하는 단일 투여 형태의 투여 및 본 발명 및 다른 치료제의 조성물을 별개의 투여 형태로 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 순차적 투여는 바람직하게는 본 발명의 조성물과 다른 치료제가 제공되는 기간이 겹치도록, 서로 다른 일정에 따라 본 발명의 조성물과 다른 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에서 조성물이 함께 투여될 수 있는 적합한 제제는 항히스타민제, 항염증제, 항류마티스제, 코르티코스테로이드, 사이클로옥시게나제-2 선택적 억제제를 포함하는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 근육 이완제, 이들 중 임의의 2종 이상의 조합, 및 당업계에 공지된 다른 적합한 제제를 포함한다.
이해되는 바와 같이, 투여되는 조성물의 투여량, 투여 기간 및 일반적인 투여 방식은 대상체의 증상의 중증도, 치료될 장애의 유형, 선택된 투여 방식, 및 대상체의 연령, 성별 및/또는 일반적인 건강 상태와 같은 변수에 따라, 대상체 간에 상이할 수 있다. 그러나, 일반적인 예로서, 본 발명자는 본 발명의 조성물의 체중 kg당 일일 약 1 mg 내지 약 1000 mg 또는 그 이상의 투여, 바람직하게는 kg 당 일일 약 50 내지 약 500 mg의 투여를 고려한다. 일 구현예에서, 본 발명자는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 체중 kg당 약 0.05 mg 내지 약 250 mg의 투여를 고려한다. 투여는 1일 단일 투여량 또는 적절할 수 있는 다수의 개별 분할 투여량의 투여를 포함할 수 있음을 인지해야 한다.
또한, 본 명세서에 기재된 조성물은 피부 보습 강화, 피부 각질 제거, 피부 탄력 강화, 피부 치유 강화, 홍반 억제, 피부 주름 개선 및/또는 피부 광노화 완화 효과를 갖는 화장품 조성물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 화장품 조성물은, 스킨 로션, 스킨 소프트너, 스킨 토너, 수렴제, 로션, 밀크 로션, 보습 로션, 영양 로션, 마사지 크림, 영양 크림, 보습 크림, 핸드 크림, 에센스, 팩, 마스크 팩, 마스크 시트, 각질제거제, 비누, 샴푸, 클렌징 폼, 클렌징 로션, 클렌징 크림, 바디 로션, 바디 클렌저, 에멀젼, 프레스 파우더, 루스 파우더, 및 아이섀도우로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나의 제형으로 제조된다.
예시적인 일 양태에서, 태반 추출물의 양은 화장품 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.05 내지 약 1%의 범위이다. 바람직하게는, 태반 추출물의 양은 약 0.05 내지 약 0.5% 중량, 약 0.05 내지 약 0.4% 중량, 약 0.05 내지 약 0.35% 중량, 약 0.1 내지 약 0.5% 중량, 약 0.1 내지 약 0.4% 중량, 약 0.135 내지 약 0.35% 중량, 또는 약 0.15 내지 약 0.2% 중량의 범위이다. 일 구현예에서, 조성물은 피부, 예를 들어 안면 마스크에 도포하기 위한 것이며, 0.13% 중량의 태반 추출물을 포함한다. 일 구현예에서 조성물은 노화 방지용 크림, 젤 또는 로션이며, 0.135% 내지 0.35% 중량의 태반 추출물을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 미백을 위한 크림, 젤 또는 로션이며, 0.15 내지 0.2% 중량의 태반 추출물을 포함한다.
본 명세서의 화장품 조성물은, 태반 추출물에 더하여, 예컨대 부형제, 담체 등의 다른 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 일반적인 피부 화장품에 첨가되는 일반적인 성분이 화장품 조성물에 도포될 수 있으며, 필요한 양만큼 함께 혼합될 수 있다.
특히, 본 명세서의 화장품 조성물은 경피 침투 증강제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "경피 침투 증강제"는 목적하는 성분이 높은 흡수율로 피부의 혈관 세포에 침투할 수 있도록 하는 조성물을 의미한다. 경피 침투 증강제의 비제한적인 예는 레시틴 화장품에 사용되는 다른 인지질 성분, 리포솜 성분 등을 포함할 수 있다.
또한, 오일 성분으로서 주로 사용될 수 있는 오일은 식물성 오일, 미네랄 오일, 실리콘 오일 및 합성 오일 중에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 보다 구체적으로, 미네랄 오일, 사이클로메티콘, 스쿠알렌, 옥틸도데실 미리스테이트, 올리브 오일, 비티스 비니페라씨 오일, 마카다미아넛 오일, 글리세릴 옥타노에이트, 피마자 오일, 에틸헥실 이소노나노에이트, 디메티콘, 사이클로펜타실록산, 해바라기씨 오일 등이 사용될 수 있다.
또한, 유화 능력을 강화하기 위해, 계면활성제, 고급 알코올 등이 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%로 첨가될 수 있다. 계면활성제는, 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 인지질 등과 같은 일반적인 계면활성제일 수 있으며, 예를 들어, 소르비탄 세스퀴놀레이트, 폴리소르베이트 60, 글리세릴 스테아레이트, 친유성 글리세릴 스테아레이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 다이아세틸 포스페이트, 소르비탄 스테아레이트/수크로오스 코코에이트, 글리세릴 스테아레이트/폴리에틸렌글리콜-100 스테아레이트, 세테아레스-6 올리베이트, 아라키딜 알코올/베헤닐 알코올/아라키딜 글루코시드, 폴리프로필렌 글리콜-26-부테스-26/폴리에틸렌 글리콜-40 수소화 피마자 오일 등일 수 있다. 고급 알코올은 C12 내지 C20 알코올, 예를 들어 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴 알코올 등일 수 있으며, 이들 고급 알코올은 단독으로 또는 이들 중 적어도 2개를 조합하여 사용할 수 있다.
수성상 성분의 점도 또는 경도를 조절하기 위해, 카르보머, 잔탄 검, 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 셀룰로오스 검, 덱스트린 팔미테이트 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 증점제의 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%가 추가로 첨가될 수 있다.
또한, 본 개시에 따른 화장품 조성물은, 필요에 따라, 성분, 예를 들어, 의약 성분, 예컨대 고지방산, 비타민 등; 자외선 차단제; 항산화제(부틸하이드록시아니솔, 갈릭산 프로필, 에리소르빈산, 토코페릴 아세테이트, 부틸화 하이드록시톨루엔 등); 방부제(메틸파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올, 이미다졸리디닐 우레아, 클로르페네틴 등); 착색제, pH 조절제(트리에탄올아민, 구연산, 구연산나트륨, 말산, 나트륨 말레이트, 푸마르산, 나트륨 푸마레이트, 숙신산, 나트륨 숙시네이트, 수산화나트륨, 나트륨 모노하이드로겐 포스페이트 등); 보습제(글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디글리세린, 베타인, 글리세레스-26, 메틸글루세스-20 등); 윤활제; 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 명세서의 화장품 조성물은 피부에 필수 영양소를 공급하기 위한 보조제, 예를 들어, 천연 향료 또는 화장품 향료를 갖는 보조제, 또는 약용 허브를 추가로 포함할 수 있으나, 이들 예에 한정되지 않는 임의의 보조제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 또한 피부 보습 강화, 피부 각질 제거, 피부 탄력 강화, 홍반 억제, 피부 주름 개선 및/또는 피부 광노화 완화 효과를 갖는 건강기능 식품 조성물을 포함한다.
예시적인 일 구현예에서, 건강기능 식품 조성물은 정제, 과립, 분말, 소프트젤, 페이스트, 젤리, 푸딩, 캡슐, 액상 용액(예를 들어, 음료), 및 알약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나의 제형으로 제조된다.
예시적인 일 구현예에서, 태반 추출물의 양은, 음료의 형태로 건강 기능성 식품 조성물에 존재하는 경우 약 50 내지 약 500 mg의 범위이다. 바람직하게는, 태반 추출물의 양은 약 50 내지 약 350 mg, 약 55 내지 약 350 mg, 약 60 내지 약 300 mg, 약 65 내지 약 250 mg, 약 65 내지 약 200 mg, 약 65 내지 약 180 mg, 약 65 내지 약 160 mg, 또는 약 65 내지 약 155 mg의 범위이다. 일 구현예에서, 샷(shot) 형태의 건강기능 식품 조성물은 약 10 내지 약 100 mg, 약 10 내지 약 80 mg, 약 20 내지 약 70 mg, 또는 약 25 내지 약 50 mg의 태반 추출물을 포함한다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 화장품 조성물 또는 건강기능 식품 조성물은 피부 주름 개선 성분을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 피부 주름 개선 성분은 비타민 C, 레티노산, 형질전환 성장 인자(TGF), 동물 태반 유래 단백질, 베툴린산 및 클로렐라 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 다양한 양태들은 이제 아래의 실시예를 참조하여 비제한적인 방식으로 예시된다.
실시예
실시예 1
사슴 태반의 면역 조절 효과 평가
물질 및 방법
1. 태반 추출물(DPE)의 생성
동결건조된 사슴 태반 분말을 다양한 용매에 용해시켜 베이스 물질의 주요 부분을 용해시키고, 생리학적 시험에 적합한 최종 시험 추출물을 생성하였다. 추출물(DPE)의 단백질 농도를 280 nm에서의 흡수로 측정하였다. 단백질 무결성은 SDS-PAGE/Coomassie Brilliant Blue 염색으로 확인되었다.
2. 세포독성 결정
세포 독성은 ISO 10993-5, 2009의 요건에 따라 결정되었다. 시험 성능은 아래에서 설명된다.
3. 급성 전신 경구 독성의 결정
급성 경구 독성 측정은 OECD 423에 따라 GLP에 따라 공인된 동물 실험 시설에서 수행되었다.
4. 면역 조절 효과의 결정
인간 면역 세포(PBMC: 말초 혈액 단핵 세포)를 정의된 기간(16시간, 37°C) 동안 대조군으로서 다양한 농도의 추가 면역학적 자극에 노출시켰다. 해당 기간 후, 상청액을 세포로부터 분리하고 사이토카인 발현 패턴을 멀티플렉싱 플랫폼(Mesoscale Discoveries U-Plex)에서 분석하였다.
실험 셋업:
결과
태반 추출물의 생성
동결건조된 사슴태반 분말을 다양한 용매에 용해시켜 베이스 물질의 주요 부분을 용해시키고, 생리학적 시험을 준수하는 최종 시험 추출물을 생성하였다. 추출물의 단백질 농도를 280 nm에서의 흡수로 측정하였다. 단백질 무결성은 SDS-PAGE/Coomassie Brilliant Blue 염색으로 확인되었다(도 1).
결론:
이로부터의 단백질 추출물의 생성과 관련하여, 37℃에서 24시간 동안 추출한 후 처음 도포된 물질의 최대 약 1/3인 가용성 단백질 분획이 수득되는 것을 관찰할 수 있었다. 이러한 맥락에서, 증류수, PBS 및 세포 배양 배지(페놀 레드가 없는 RPMI 1640) 사이에는 관련 차이가 없었기 때문에, 다음의 생리학적 시험에 대해 세포 배양 배지에 머무를 수 있는 옵션이 허용된다. 단백질 무결성과 관련하여 다양한 추출물 내에서 유사한 밴딩 패턴을 관찰할 수 있으며, 세제가 없는 추출물도 제외되지는 않는다. 겉보기 분자량 > 150 kDa에서, 이동하는 고분자량 밴드는 사이토케라틴에 있어서 전형적이다. 이러한 결과와 관련하여, 다음의 설정을 세포 배양 배지(생리학적 테스트 전 FBS(10% f.c.) 및 겐타마이신(50 μg/mL)이 보충된 페놀 레드가 없는 RPMI1640)에서 수행하였다.
세포독성 결정
세포 독성은 ISO 10993-5, 2009의 요건에 따라 결정되었다. 이러한 특정 맥락에서, 시험 추출물의 1/2 희석에서 1/1000 희석에 이르는 다양한 희석액을 시험 세포주 L929의 세포독성 전위 평가를 위해 투여하였다. 판독값은 배양물의 육안 검사와 함께 필수 염료 XTT(ISO 10993-5. Annex D)의 변환을 통해 생성되었다.
대조군:
음성 대조군(NC): 완전 배양 배지(ccm) 중 시험 세포
양성 대조군(PC): 완전 배양 배지 + 1%SDS 중 시험 세포
용매 대조군(SC): 시험 물질이 없는 추출 배지
광학적 평가(등급): 0: 최적의 형상의 세포, 1: 양호한 형상의 세포, 일부 분리된 세포가 보일 수 있음, 2-3: 세포사멸의 징후를 나타내는 부분적으로 심각하게 분리된 세포, 4: 배양이 완전히 손상되었으며 살아있는 세포가 없음
결론:
시험관 내 세포 독성의 결정과 관련하여, 1:10의 희석 및 3.49 mg/mL 미만의 단백질 농도에서 세포 독성 효과가 관찰되지 않음을 관찰하였다.
급성 경구 독성의 결정
급성 경구 독성의 결정을 아래에 기술된 바와 같이 수행하였다.
면역 조절 효과의 결정
면역 조절 효과의 결정을 위해, 인간 PBMC를 표시된 추출 및 자극(16시간, 37℃, 5%CO2) 또는 3시간 사전 배양(1.23 mg/mL) 후 동일한 기간 동안 직접적으로 치료하였다. 면역 조절 효과를 측정하기 위해 3가지 상이한 농도가 선택되었다. 출발 추출물(61.6 mg/mL)로부터 시작하여, 다음의 희석액을 시험하였다.
▷ 1/5 희석: 12.32 mg/mL → 세포독성 범위 내의 추출
▷ 1/20 희석: 3.08 mg/mL → 세포 독성에 대한 경계 약간 아래에서 추출
▷ 1/50 희석: 1.23 mg/mL → 비-세포독성 범위 내의 추출 이러한 희석액은 알려진 면역학적 활성 자극제(내독소, 자이모산, 열 불활성화 포도상구균)를 추가하기 전 PBMC의 전처리에도 사용되었다.
이어서, 치료에 대해, 개별 시험 배양물로부터 상청액을 단리하고 멀티플렉싱 플랫폼(Mesoscale U-PLEX)에서 분석하였다. 다음의 파라미터/사이토카인이 분석되었다: IL-1베타, IL-6, IL-10, TNF-알파
면역 조절 자극제: 내독소(0.1 / 0.05 / 0.01 EU/mL f.c.); 자이모산 (5 / 1 / 0.2 mg/mL f.c.); 열 비활성화 포도상구균 (1 x 108 / 1×107 cells f.c.)
모든 파라미터를 적어도 2개의 개별 설정에서 분석하였다. 신호 강도의 평균값은 다음의 그래프 및 표에 표시된다.
결론:
IL-1β
인간 PBMC 자극 시 IL-1베타의 유도와 관련하여, 세포독성을 유도하는 농도(12.33 mg/mL)의 DPE가 양성 대조군 HKSA 범위의 PBMC로부터 IL-1베타의 유도/방출을 유도한다는 것을 관찰할 수 있었으며, 이는 자극제인 자이모산 및 내독소보다 훨씬 높다. 세포독성 경계 아래의 DPE 농도(1:20: 3.08 mg/mL; 1:50: 1.23 mg/mL)와 관련하여 IL-1베타의 유도가 크게 감소하는 것을 관찰할 수 있다(도 2).
IL-6
인간 PBMC 자극 시 IL-6의 유도와 관련하여, 세포독성을 유도하는 농도(12.33 mg/mL)의 DPE가 양성 대조군 내독소 범위의 PBMC로부터 IL-6의 유도/방출을 유도한다는 것을 관찰할 수 있었으나, 이는 자이모산(0.2 μg/mL) 및 HKSA(108 세포)보다 명배괴 낮았다. 세포독성 경계 아래의 DPE 농도(1:20: 3.08 mg/mL; 1:50: 1.23 mg/mL)와 관련하여 IL-6의 유도가 명백히 감소하는 것을 관찰할 수 있다(도 3).
사이토카인 유도의 간섭
자극 시 염증성 사이토카인 유도에 대한 DPE의 잠재적 간섭을 확인하기 위해 인간 PBMC를 세포독성 경계(초기 추출물의 1/50 희석: 1.23 mg/mL)보다 확실히 낮은 농도의 DPE로 3시간 동안 전처리하였다. 이어서, 확립된 PBMC 자극제 내독소, 자이모산 및 열 사멸 황색 포도상구균(HKSA)을 추가 16시간 동안 배양물에 첨가하였다. 최종 단계에서 상청액을 제거하고 이를 Mesoscale U-Plex 플랫폼에서 분석하였다.
결과:
인터루킨 1 베타(IL-1β)는 전염증성 사이토카인으로 간주되며 염증 반응의 중요한 매개체이다.
표시된 자극제를 첨가하기 전 1.23 mg/mL 농도에서 인간 PBMC의 DPE 치료 간섭과 관련하여, HKSA에 의한 IL-10 발현(19.3%)이 DPE에 의해 유도된 것으로 관찰될 수 있다. 표시된 자극제를 첨가하기 전 1.23mg/mL 농도의 인간 PBMC에 대한 DPE 치료 간섭과 관련하여, 내독소에 의한 IL-1베타 발현은 23.7%로, HSKA에 의한 경우 37.2%, 그리고 자이모산에 의한 유도는 49.5%로 감소된 것으로 관찰될 수 있다(도 4).
인터루킨 6(IL-6)은 전염증성 사이토카인 역할을 하는 인터루킨으로, IL-6가 징후가 좋지 않은 중증 코로나19 감염의 염증 표지자로 사용될 수 있다는 일부 증거가 있다.
표시된 자극제를 첨가하기 전 1.23 mg/mL 농도에서 인간 PBMC의 DPE 치료 간섭과 관련하여, DPE 의존적 억제(-24.9%)에서 자이모산에 의한 IL-6 발현이 관찰될 수 있다.
결론:
인터루킨 10(IL-10)은 면역계의 조절에 있어서 다양한 기능을 가진 항염증성 사이토카인으로 간주된다.
표시된 자극제를 첨가하기 전 1.23 mg/mL 농도에서 인간 PBMC의 DPE 치료 간섭과 관련하여, HKSA에 의한 IL-10 발현(19.3%)이 DPE에 의해 유도된 것으로 관찰될 수 있다.
인간 PBMC는 기술된 바와 같이 DPE로 전처리되었다. 후속적으로 설정된 자극제를 다음의 농도로 추가하였다: 자이모산 2 (1 μg/mL), HKSA 1 (1 x108), 내독소 1 (0.05 EU/mL). 상청액을 수집하고 Mesoscale U-PLEX 상에서 분석하였다. 여기에 제시된 데이터는 Mesoscale 플랫폼의 1/10 희석과 유사하다.
결론:
대체적으로, DPE 치료 자체는 TNF-알파의 발현을 유도하지 않았다. 자극제 내독소의 반응성 역시 백그라운드 내에 있었으며, 인간 PBMC의 DPE 전처리에 의해 억제되거나 유도되지 않았다.
표시된 자극을 첨가하기 전 1.23mg/mL 농도에서 인간 PBMC의 DPE 처리 간섭과 관련하여, HKSA에 의한 TNF-알파 발현은 DPE에 의해 억제된 내독소(11.8%)에 의해 약간 억제된 것(9%)으로 관찰될 수 있다. 자이모산에 의한 IL-10 발현은 DPE 전처리에 의해 명확하게 억제되었다(60.3%).
최종 논의:
세포독성 결정:
DPE의 세포독성 효과가 고농도 > 3.5 mg/mL에서 관찰되었다. 3.5 mg/mL 이하의 희석액은 세포독성 효과를 나타내지 않는다.
급성 전신 경구 독성의 결정:
급성 전신 경구 독성은 관찰되지 않았다.
면역 조절 효과의 결정:
세포독성 범위의 농도(12.33mg/mL)에서 인간 PBMC에 대한 직접적인 효과와 관련하여, 염증성 사이토카인 IL-1베타 및 IL-6의 유도가 관찰되었다. 3.08 mg/mL 이하의 농도에서는 이러한 효과가 감소되었다. DPE의 면역 조절 효과와 관련하여, 내독소, 자이모산 및 열과 같은 강력한 활성화제로 자극하기 전, 세포독성이 없는 농도의 DPE(1.23 mg/mL)에서의 인간 PBMC의 전처리는 포도상구균을 사멸시킨다는 것을 관찰할 수 있으며, DPE가 IL-1베타, IL-6 및 TNF-알파의 자이모산 의존성 유도를 감소시킨다는 것을 관찰할 수 있다. IL-1베타의 발현에 대한 일반적인 효과를 관찰할 수 있다. DPE는 또한 열 사멸 포도상구균에 반응하여 항염증성 사이토카인 IL-10의 발현을 유도하는 것으로 나타났다.
위에서 논의된 바와 같이, SARS-CoV-2에 의해 유발되는 COVID-19는 바이러스 부하가 아닌 면역 기능 장애를 특징으로 하며, 이는 전염증성 사이토카인의 비정상적인 생산으로 이어진다. 특히, COVID-19는 면역 체계의 과잉 활성화와 사이토카인의 통제되지 않은 방출을 통해 폐 조직에 사이토카인 폭풍을 유발할 수 있다. 인터루킨-6(1L-6), 인터루킨-1β(IL-1β) 및 종양괴사인자-알파(TNF-α)와 같은 전염증성 사이토카인은 호흡기 상피의 손상을 통해 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)이 있는 COVID 환자의 폐 손상에 매우 중요한 역할을 한다.
DPE가 IL-6, IL-1 β 및 TNF-α 각각의 유도를 억제하고 항염증성 사이토카인 IL-10의 발현을 유도할 수 있다는 발견은 DPE가 COVID-19와 관련된 염증 반응을 억제하기 위한 잠재적 치료법으로서의 잠재력을 나타낸다.
실시예 2
방법
DPE 생성
시험 생성물: DPE (Deer Placenta Powder, Lot no. NPR00/65 #2/2R008). 4℃에서 냉장 저장됨.
사슴 태반 분말(100 mg/mL)을 첨가제 없이 세포 배양 배지(KGM2, Promocell)에 용해시키고 37±1℃에서 24±2시간 동안 배양하였다. 추출물(DPE)을 원심분리(2분, 14000rpm, RT)하고 여과(0.4μm)하였다. 추출물의 단백질 농도를 280 nm에서의 흡수 측정으로 결정하였다.
투여량 조사
DPE의 작업 농도는 세포 생존율에 미치는 영향을 기준으로 평가되었다. 중성 적색 흡수 분석을 수행하였다.
다음의 실험에서, 본 생존율 시험 결과에 따라 1가지 농도(무독성) 또는 3가지 농도(무독성/경계선/독성)에서 추출물을 생성하였다.
림프구 자극
시험관 내 시험 시스템으로서, BEAS-2B 불멸 인간 기관지 상피 세포주가 사용되었다. BEAS-2B 세포주는 천식, 감염, ARDS 또는 COVID-19와 같은 염증 과정을 기반으로 하는 다양한 질병에 대한 시험관 내 모델로서 사용된다.
BEAS-2B 세포를 3가지 상이한 농도의 DPE로 24시간 동안 보충하거나 보충하지 않은 상태(대조군)로 두었다. DPE의 최종 농도는 3.6 mg/mL; 1.8 mg/mL; 0.9 mg/mL이었다.
Pan T Cell Isolation Kit(Miltenyi Biotec)를 사용하여 갓 채취한 인간 혈액 샘플에서 T-림프구를 단리하고, T Cell TransAct(Miltenyi Biotec)를 사용하여 이를 활성화하였다.
이어서, 염증 과정에 대한 촉발자로서, 활성화된 T-림프구를 1시간 동안 사전 보충된 세포에 첨가하였다. 추가 24시간 후, 사이토카인 분석을 위해 상청액 샘플을 회수하였다.
세포를 수집하고 총 세포 단백질을 기준값으로 결정하였다.
사이토카인 분석
ELISA 기법(Manufacturer: RnD Systems D1000B; Lot / Exp: P322071 18.10.2022)으로 상청액 중 인간 인터루킨 10(IL-10) 농도를 결정하였다.
결과
추출물 제조
NanoQuant Plate 및 Infitite 200Pro Plate Reader(Tecan)를 사용하는 280 nm 방법으로 단백질 함량을 측광으로 결정하였다.
사슴 태반 분말 추출물 중 단백질 함량: 25.33 mg/mL
투여량 조사
DPE의 작업 농도는 세포 생존율에 미치는 영향을 기준으로 평가되었다. 도 5는 투여량 조사의 결과를 도시한다.
생존율 분석의 결과에 기초하여, 표 15에 제시된 DPE의 농도를 추가 조사에 사용하였다:
활성화 림프구로 자극 후의 인터루킨 10
BEAS-2B 세포에서 IL-10 방출에 대한 DPE의 효과를 평가하기 위해, 세포에 대해 3가지 농도의 사슴 태반 추출물(C1: 3.6 mg/mL; C2: 1.8 mg/mL; C3: 0.9 mg/mL)을 사전 보충하거나, 미보충 상태로 방치하였다(대조군). 이어서, 염증 과정 유발 요인으로서, 세포를 갓 분리하고 활성화된 림프구와 공동 배양하거나 활성화되지 않은 림프구와 공동 배양하였다. 24시간 후 사이토카인 분석을 위해 상청액 샘플을 회수하였다. 활성화된 림프구는 시험관 내 시험 시스템에서 염증 과정의 유발 인자로서의 COVID-19의 대표자로 선택되었다.
세포를 수집하고 총 세포 단백질을 기준값으로 측정하였다. 도 6은 해당 결과를 나타낸다.
IL-10은 림프구가 활성화되지 않은 BEAS-2B 배양액의 상청액에서 검출되지 않았다. 활성화된 림프구에 의해 유도된 스트레스에 대해, IL-10은 모든 군에서 검출되었다.
IL-10 방출은 대조군에 비해 1.0 mg/mL DPE만틈 향상되었다.
전술한 방법은 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 고려되어서는 안 되며, 적절한 변형 또는 대안이 가능하다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
산업적 응용
본 발명은 염증성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용성을 갖는다. 본 발명의 기술된 조성물 및 방법은 위에서 논의된 병태 중 하나 이상을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
당업자는 위의 설명이 단지 예시로서 제공되었으며 본 발명이 이에 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다.

Claims (34)

  1. 염증 또는 면역-조절과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 태반 추출물의 유효량 또는 태반 추출물을 포함하는 조성물의 유효량의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 포함하는 방법.
  2. 염증 또는 면역-조절과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하는데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 태반 추출물을 포함하는 조성물.
  3. 염증 또는 면역-조절과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 의약 또는 조성물의 제조에 있어서의, 태반 추출물의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 식품, 음료, 식품 첨가물, 음료 첨가물, 식품 성분, 음료 성분, 건강 보조식품, 영양제, 의료식품, 건강기능식품, 의약 또는 약제인, 방법, 조성물 또는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 추출물은 사이토카인 IL-1α, β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, TNF-α, LT, LIF, 온코스타틴, 또는 IFNc1α, β, γ를 포함하는 하나 이상의 전염증성 사이토카인을 억제하기에 충분한 농도로 투여되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 추출물은 IL-4, IL-10, IL-11, W-13 또는 TGFβ를 포함하는, 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 발현을 자극하기에 충분한 농도로 투여되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 추출물은 사슴, 양, 염소, 말, 당나귀, 토끼 또는 소 태반, 바람직하게는, 상기 태반 추출물은 사슴 태반으로부터 유래되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 추출물은, 용매 추출, 초임계 CO2 추출을 포함하는 초임계 용매 추출, 증류, 역류 추출, 달임, 여과, 숙성, 분자 증류, 마이크로파 추출, 초음파 추출 및 크로마토그래피 분리로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출 방법에 의한 태반 물질로부터 추출되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 추출물은 용매 추출에 의해 태반 물질로부터 추출되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 추출 방법은 태반 물질을 용매와 접촉시키는 단계, 태반 물질을 용매로부터 분리하는 단계, 및 적어도 부분적으로 용매를 제거하여 추출물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법, 조성물 또는 용도.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 물질은 용매와 접촉하기 전 동결건조되고 분말화되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 물인, 방법, 조성물 또는 용도.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 유기 용매인, 방법, 조성물 또는 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 용매는 에탄올인, 방법, 조성물 또는 용도.
  15. 제1항 내지 제11항, 또는 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추출물은 용매 추출, 예컨대 에탄올 추출, 이에 이어지는 증류 또는 초임계 추출에 의해 제조되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 물 추출이 상기 추출물을 제조하기 위해 사용되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 추출물은 건조되거나 분말화된 태반 물질이거나 이를 포함하는, 방법, 조성물 또는 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 태반 물질은 습식 분쇄에 의해 분쇄되고, 이어서 동결, 진공 또는 분무 건조, 또는 유동층 건조 등에 의해 분말화 또는 과립화되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  19. 제17항에 있어서, 상기 태반 물질은 먼저 선택적으로 동결 건조 또는 진공 건조에 의해 건조된 후, 이어서 선택적으로 분말로 분쇄되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 정제, 캡슐, 액체, 오일, 현탁액, 에멀젼, 페이스트, 젤리, 푸딩, 용액 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택되는 전달 제형으로 제공되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은:
    a. 중량 기준 적어도 약 0.1, 0.2, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99.5, 99.8 또는 99.9%의 태반 추출물;
    b. 적어도 약 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 그램 또는 이 이상의 태반 추출물; 또는
    c. 적어도 약 1, 10, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg 또는 이 이상의 태반 추출물을 포함하는, 방법, 조성물 또는 용도.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물, 상기 의약, 또는 상기 방법은:
    a. 1일 2회 투여에 적합한 약 125 mg의 양, 또는 1일 1회 투여에 적합한 약 250 mg의 태반 추출물의 투여;
    b. 1일 2회 투여에 적합한 약 100 mg 또는 125 mg의 양, 또는 1일 1회 투여에 적합한 약 200 mg 또는 250 mg의 태반 추출물의 투여; 또는
    c. 중량 기준 약 40% 내지 90%의 태반 추출물의 투여를 포함하는, 방법, 조성물 또는 용도.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 중량 기준 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50%의 다른 항염증제를 추가로 포함하는, 방법, 조성물 또는 용도.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 담체, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 방법, 조성물 또는 용도.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 정제, 당의정, 알약, 경질 또는 연질 캡슐, 로젠지, 카세제(cachet), 분배가능한 분말, 과립, 현탁액, 엘릭서, 액체의 형태, 또는 예를 들어 물 또는 과일 주스를 포함하는 식품 또는 음료에 첨가될 수 있는 임의의 다른 형태인, 방법, 조성물 또는 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 하나 이상의 성분, 선택적으로 항산화제를 추가로 포함하며, 이는 저장 동안 또는 투여 후의 조성물의 분해를 방지하거나 감소시키는, 방법, 조성물 또는 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은 식품, 음료, 식품 첨가물, 음료 첨가물, 건강 보조식품, 영양제, 의료식품, 건강기능식품, 의약 또는 약제로 제형화되거나, 선택적으로, 상기 조성물 또는 의약은 분말, 액체, 푸드 바, 스프레드, 소스, 페이스트, 젤리, 푸딩, 스프 베이스, 연고, 정제 또는 캡슐로 제형화되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 또는 의약은:
    a. 경구, 비강 또는 비경구, 선택적으로 국소, 피하, 근육내 및 정맥내 투여; 또는
    b. 섭취,
    c. 흡입, 선택적으로 흡입가능한 분말, 용액 또는 에어로졸로서 제형화되거나; 또는
    d. 국소 도포, 선택적으로 국소 도포를 위해 제형화되고, 바람직하게는 연고, 크림 또는 로션으로서 제형화되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 태반 추출물 또는 조성물은 전염증성 사이토카인 발현을 억제함으로써 및/또는 항염증성 사이토카인을 자극함으로써 염증-관련 질환을 치료하기에 충분한 양으로 투여되거나, 해당 투여를 위해 제형화되는, 방법, 조성물 또는 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는: 쇼그렌 증후군; 포도막염; 셀리악병; 알레르기성 결막염; 및 비특이적 대장염관절염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환; 건선; 다발성 경화증; 신경 퇴행성 장애; 울혈성 심부전; 뇌졸증; 대동맥 판막 협착증; 신부전; 루프스; 췌장염; 알레르기; 섬유증; 빈혈; 죽상동맥경화증; 대사 질환; 뼈 질환; 심혈관 질환, 화학 요법/방사선 관련 합병증; 당뇨병 II형; 간 질환; 위장 장애; 안과 질환; 당뇨병성 망막병증; 폐 질환, 신장 질환; 피부염; HIV 관련 악액질; 뇌성 말라리아; 강직성 척추염; 나병; 빈혈; 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증-관련 질환인, 방법, 조성물 또는 용도.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는, 폐의 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, (a) 면역 반응; (b) 간질성 폐 질환; (c) 폐쇄성 폐 질환; (d) 급성 폐 손상; 또는 (e) 종양 또는 부종양 질환, 폐렴 또는 낭포성 섬유증으로 인한 폐 손상과 연관되거나 이에 의해 야기된 질환, 장애 또는 병태인, 방법, 조성물 또는 용도.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는:
    a) 면역 반응과 연관되거나 이에 의해 야기되며, 자가면역 질환, 또는 이식편대숙주질환인, 질병, 장애 또는 병태;
    b) 류마티스 관절염, 경피증, 염증성 장 질환, 또는 전신성 홍반성 루푸스로부터 선택되는, 자가면역 질환;
    c) 간질성 폐섬유증과 같은 간질성 폐질환;
    d) 천식, 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군 또는 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택되는, 폐쇄성 폐질환;
    e) 물리적 외상, 화학적 손상, 예컨대, 화학적 화상, 연기 흡입, 또는 독성 물질에의 노출 중 하나 이상으로부터 선택되는, 급성 폐 손상인, 방법, 조성물 또는 용도.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 폐의 섬유화 질환, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), COVID-19, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 천식, 폐의 바이러스 또는 박테리아 감염, 폐렴(화학적으로 유발된 폐렴 포함), 또는 낭포성 섬유증 중 하나 이상인, 방법, 조성물 또는 용도.
  34. 바이러스 질환의 예방 또는 치료, 예방 또는 경감 및/또는 바이러스 활성화를 억제하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 방법, 조성물 또는 용도로서, 상기 바이러스는, 헤르페스 바이러스, 예컨대 거대세포바이러스(CMV); 인플루엔자 바이러스, 예컨대 H1N1, H3N2, H5N1 또는 H5N7 바이러스; 파라믹소바이러스, 예컨대 홍역; 호흡기 세포융합 바이러스; 코로나바이러스, 예컨대 SARS 또는 SARS-CoV-2(Covid-19); HIV 바이러스; 간염 바이러스; 또는 로타바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법, 조성물 또는 용도.
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