TW202333756A - 胎盤組成物 - Google Patents
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Abstract
所說明者為胎盤萃取物及包含胎盤萃取物之組成物之用途,用以治療或預防與TNFα、IL-1β、IL-6及其他促炎性細胞激素相關聯之疾病或病況之發炎,諸如氣喘、感染、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)或COVID-19,以及他們作為一藥劑之用途,諸如用以治療或預防發炎性病況。
Description
本發明係關於胎盤萃取物及包含胎盤萃取物之組成物之用途,用以治療或預防與TNFα、IL-1β、IL-6及其他促炎性細胞激素相關聯之疾病或病況之發炎,諸如氣喘、感染、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)或COVID-19。本發明亦關於藉由投與胎盤萃取物及包含胎盤萃取物之組成物的治療方法,及胎盤萃取物在製造用於治療此等疾病或病況之一藥劑或組成物的用途。
儘管藉由先天免疫系統之細胞生產促炎性細胞激素在媒介初始宿主防禦對抗入侵病原體上扮演一重要的角色(O'Neill, L. A. et al., Immunol. Today, (2000), 21 (5):206-9),無法調節宿主之發炎性反應的性質或持續時間係通常可能媒介有害的宿主效應,如在慢性發炎性疾病中觀察到者。此外,在敗血症的早期階段,宿主的促炎性反應據信處於一超級活化的狀態,在媒介宿主組織損傷及致死性休克的促炎性細胞激素之生產上具一顯著增加(Cohen, J., Nature, (2002), 420 (6917):885-91)。在這方面,壓制促炎性細胞激素及/或增強抗發炎性細胞激素之能力已顯示會嚴重減少內毒素之毒性效應(Berg, D. J. et al., J. Clin. Invest., (1995), 96 (5):2339-47; and Howard, M. et al., J. Exp. Med., (1993), 177 (4):1205-8)。
由SARS-CoV-2引起的COVID-19亦以一免疫功能失調而非一病毒載量(viral load)為特徵,這導致促炎性細胞激素之異常生產(Ma W-T, et al. The protective and pathogenic roles of IL-17 in viral infections: friend or foe? Open Biol. 2019;9(7):190109)。特別的是,COVID-19可透過免疫系統之過度活化及細胞激素之不受控制釋放而在肺部組織中觸發一細胞激素風暴(Ye Q, Wang B, Mao J. Cytokine storm in COVID-19 and treatment. J Infect. 2020;80:607–13)。促炎性細胞激素,諸如介白素-6 (1L-6)、介白素-1β (IL-1β)及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)在具急性呼吸窘迫症候群(ARDS)的 COVID患者的肺損傷中,透過呼吸上皮的傷害,扮演非常顯著的角色(Montazersaheb, S., Hosseiniyan Khatibi, S.M., Hejazi, M.S. et al. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J 19, 92 (2022))。
與異常或非期望的發炎關聯之其他病況,諸如皮膚病況亦可能難以管理。治療主要由諸如類固醇、抗組織胺及抗生素的藥物療法組成。類固醇具有抗發炎性及免疫抑制效應,且具有良好效應,但其等對腸、腎、肝、骨及腦有害,且當治療中斷時病況通常會復現。
合適於化妝品、醫藥、營養製劑、補充劑及飲料產品之改良或替代調配物的可用性,對於患有與TNFα、IL-1β、IL-6及其他促炎性細胞激素相關的異常或非期望的發炎相關的病況之主體係為重要的。
本發明之一目標是提供一改良或替代的組成物,及/或至少為公眾提供一有用選擇。
在本說明書中,參照了外部資訊來源,包括專利說明書及其他文獻,此大體是為了提供用於討論本發明特徵的上下文之目的。除非另外陳述,否則在任何管轄地內,對此等資訊來源之參照均不得詮釋為承認此等資訊來源係先前技術或形成該技藝中通常知識的部分。
據此,在一態樣中,本發明係關於一種治療、預防或改善與發炎或免疫調節相關之疾病、病症或病況之方法,其包含向有其需要之一主體投與一有效量之一胎盤萃取物或一有效量之包含一胎盤萃取物之一組成物。
在另一態樣中,本發明係關於一種用於治療、預防或改善與發炎或免疫調節相關之疾病、病症或病況之組成物,其中該組成物包含一胎盤萃取物。
在另一態樣中,本發明係關於一種胎盤萃取物在製造用於治療、預防或改善與發炎或免疫調節相關之疾病、病症或病況之一藥劑或一組成物的用途。
較佳地,該組成物或該藥劑為食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、食品組分、飲料組分、膳食補充品、營養產品、醫療食品、營養製劑、藥劑或醫藥。
在一個實施態樣中,該胎盤萃取物係以足以抑制一或多種促炎性細胞激素之濃度投與,包括細胞激素IL-1α、β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、TNF-α、LT、LIF、抑癌素(Oncostatin)或IFNc1α、β、γ。
在一實施態樣中,該胎盤萃取物係以足以刺激一或多種抗發炎性細胞激素之表現的濃度投與,包括IL-4、IL-10、IL-11、W-13或TGFβ。
下列實施態樣可關於上述態樣中之任一者。
在一實施態樣中,該胎盤萃取物係衍生自鹿、綿羊、山羊、馬、驢、兔或牛胎盤。較佳地,該胎盤萃取物係衍生自鹿胎盤。在一實施態樣中,該胎盤萃取物為CerviCenta®。
來自胎盤材料之較佳萃取方法包括溶劑萃取、包括超臨界CO
2萃取之超臨界溶劑萃取、蒸餾、逆流萃取、煎煮、滲濾、成熟、分子蒸餾法、微波萃取、超音波萃取及層析分離。
該萃取方法可包括下列步驟:使該胎盤材料與一溶劑接觸、分離該胎盤材料與該溶劑、及至少部分地移除該溶劑以產出該萃取物。
在一實施態樣中,胎盤材料在接觸該溶劑之前被冷凍乾燥及粉末化。在本發明之一實施態樣中,該溶劑為水。在本發明之另一實施態樣中,可使用任何合適的有機溶劑。該溶劑可為乙醇或任何此等溶劑之混合物。在一實施態樣中,該萃取物的製備係藉由溶劑萃取,諸如乙醇萃取,接著蒸餾或超臨界萃取。
較佳地,水萃取被用於製備該萃取物。
在一實施態樣中,該胎盤萃取物係為或包含經乾燥或粉末化的胎盤材料。在一實施態樣中,該萃取方法包含藉由濕式研磨來粉碎胎盤材料,然後藉由冷凍乾燥、真空乾燥或噴霧乾燥、或者流體床乾燥或類似者來粉末化或顆粒化。在一替代實施態樣中,該胎盤材料係首先乾燥,例如藉由冷凍乾燥或真空乾燥,然後任擇地研磨成粉末。
在較佳實施態樣中,該組成物或該藥劑係以選自下列所組成之群組中的一遞送調配物提供:錠劑、膠囊、液體、油、懸浮液、乳劑、糊劑、膠凍、布丁、溶液及粉末。
在一實施態樣中,該組成物或該藥劑包含該胎盤萃取物、基本上由該胎盤萃取物組成、或由該胎盤萃取物組成。
在一實施態樣中,該胎盤萃取物包含下列、基本上由下列組成、或由下列組成:藉由溶劑萃取而製備的胎盤材料、乾燥或粉末化的胎盤材料及/或其組合。
在一實施態樣中,該組成物包含或該藥劑包含:至少約0.1、0.2、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75 、80、85、90、95、99、99.5、99.8或99.9重量%的該胎盤萃取物,且有用範圍可選自於這些前述值中之任何者之間(例如,約0.1至約50%、約0.2至約50%、約0.5至約50%、約1至約50%、約5至約50%、約10至約50%、約15至約50%、約20至約50%、約25至約50%、約30至約50%、約35至約50%、約40至約50%、約45至約50%、約0.1至約60% 、約0.2至約60%、約0.5至約60%、約1至約60%、約5至約60%、約10至約60%、約15至約60%、約20至約60%、約25至約60%、約30至約60%、約35至約60%、 約40至約60%、約45至約60%、約0.1至約70%、約0.2至約70%、約0.5至約70%、約1至約70%、約5至約70%、約10至約70%、約15至約70%、約20至約70%、約25至約70%、約30至約70%、約35至約70%、約40至約70%、約45至約70%、約0.1至約80%、約0.2至約80%、約0.5至約80%、約1至約80%、約5至約80%、約10至約80%、約15至約80%、約20至約80%、約25至約80%、約30至約80%、 約35至約80%、約40至約80%、約45至約80%、約0.1至約90%、約0.2至約90%、約0.5至約90%、約1至約90%、約5至約90%、約10至約90%、約15至約90%、約20至約90%、約25至約90%、約30至約90%、約35至約90%、約40至約90%、約45至約90%、約0.1至約99%、約0.2至約99%、約0.5至約99%、約1至約99%、約5至約99%、約10至約99%、約15至約99%、 約20至約99%、約25至約99%、約30至約99%、約35至約99%、約40至約99%及約45至約99%)。
在一實施態樣中,該組成物包含或該藥劑包含:至少約0.001、0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19克或更多的該胎盤萃取物,且有用範圍可選自於這些前述值中之何者之間(例如,約0.01至約1克、約0.01至約10克、約0.01至約19克、約0.1至約1克、約0.1至約10克、約0.1至約19克、約1至約5克、約1至約10克、約1至約19克、約5至約10克及約5至約19克)。
較佳地,該組成物包含或該藥劑包含:至少約1、10、50、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000 mg或更多的該胎盤萃取物,且有用範圍可選自於這些前述值中之任何者之間(例如,約10至約1000 mg、約50至1000 mg、約75至約800 mg、約75至約500 mg、約75至約350 mg、約75至約300 mg、約75至約250 mg、約100至約350 mg、約100至約300 mg、約100至約250 mg、約100至約200 mg、約100至約150 mg、更佳地約100至約125 mg)。
在一實施態樣中,該組成物包含、該藥劑包含或該方法包含以合適於每天投與兩次之約125mg、或合適於每天投與一次之約250mg的量之胎盤萃取物之投與。
在一實施態樣中,該組成物包含、該藥劑包含或該方法包含以合適於每天投與兩次之約100mg或125mg、或合適於每天投與一次之約200mg或250mg的量之胎盤萃取物之投與。
在一實施態樣中,該組成物包含、該藥劑包含或該方法包含投與約40重量%至90重量%的胎盤萃取物,例如約50重量%至80重量%、或約60重量%至75重量%的胎盤萃取物。
在一實施態樣中,該組成物或該藥劑進一步包含約0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50重量%之另一抗炎劑,且有用範圍可選自於這些前述值中之任何者之間(例如,約0.1至約50%、約0.2至約50%、約0.5至約50%、約1至約50%、約5至約50%、約10至約50%、約15至約50%、約20至約50%、約25至約50%、約30至約50%、約35至約50%、約40至約50%及約45至約50%)。
在一實施態樣中,該組成物或該藥劑進一步包含一載劑,例如藥學上可接受的載劑。
在一實施態樣中,該組成物或該藥劑呈一錠劑、一膠囊型錠劑、一丸劑、一硬膠囊或軟膠囊或者一口含錠之形式。在一實施態樣中,該組成物或該藥劑呈一扁囊劑(cachet)、一可分配粉末、顆粒、一懸浮液、一酏劑、一液體之形式,或者可添加至食品或飲料中的任何其他形式,包括例如水或果汁。在一實施態樣中,該組成物或該藥劑進一步包含一或多種防止或減少在儲存期間或在投與之後該組成物之降解的組成分(諸如抗氧化劑)。
在一實施態樣中,該組成物或該藥劑係為或調配成一食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、膳食補充品、營養產品、醫療食品、營養製劑、藥劑或醫藥。較佳地,該組成物或該醫藥品係調配成一粉末、液體、食品棒、抹醬、醬、糊劑、膠凍、布丁、湯料、軟膏、錠劑或膠囊。
在一實施態樣中,該組成物或該醫藥品係調配用於口服、鼻腔或腸胃外(包括局部、皮下、肌內及靜脈)投與。在一實施態樣中,該組成物或該醫藥品係調配用於攝取、吸入或局部應用。其中該組成物或該醫藥品係調配用於吸入,較佳地是調配成一可吸入粉末、溶液或氣霧劑。其中該組成物或該醫藥品係調配用於局部應用,較佳地是調配成一軟膏、霜劑或洗劑(lotion)。
如同將理解的,投與的組成物或醫藥品劑量、投與期間、及通常投與方案在主體之間可能不同,這取決於諸如主體的症狀嚴重性、待治療的病症類型、 所選的投與模式、以及主體年齡、性別及/或一般健康狀況的變數。然而,作為一般實例,本案發明人思量每公斤體重1 mg至約1000 mg的本發明組成物或醫藥品之投與係每天投與,較佳是每天每公斤約50至約500 mg。在一實施態樣中,本案發明人思量每公斤體重投與約0.05 mg至約250 mg的根據本發明之醫藥組成物或藥劑。應理解的是,投與可包括一單個每日劑量或如可能為適合者之數個分立的分割劑量之投與。
在本說明書中參照了專利說明書、其他外部文獻、或其他資訊來源,此大體是為了提供用於討論本發明特徵的上下文之目的。除非另外具體陳述,否則在任何管轄地中,對此等外部文件的參照不應被詮釋為承認此等文件、或此等資訊來源係先前技術或形成該技藝中通常知識的部分。
所意欲的是,指涉本文所揭露的一數目之範圍(例如,1至10)亦併含指涉該範圍內的所有合理數目(例如,1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9及10)以及該範圍內的任何之合理數目之範圍(例如,2至8、1.5至5.5及3.1至4.7),且因此,本文中明確揭露的所有範圍之所有子範圍係在此明確揭露。這些僅為具體意欲之實例,且所列舉的最低值與最高值之間的數值之所有可能組合係被認為以類似方式經明確陳述於本申請案中。
本發明亦可廣泛地說成在於本申請案之說明書中提及或指示的部分、元素及特徵,個別地或統合地,呈該部分、元素或特徵中的二或更多者的任何或所有組合,且當在本文提及具有本發明相關技藝中已知等效物之具體的整體之情況下,此等已知等效物被視為如同個別被闡述般併入本文中。
本發明係基於發現胎盤萃取物具有有用的特性,包括抗發炎活性。
定義
用語「包含(comprising)」如本說明書中所使用,意謂「至少部分地由……組成(consisting at least in part of)」。在解釋本說明書中的包括該用語之陳述時,各陳述或請求項中以該用語開頭的特徵全部都需要存在,但亦可存在其他特徵。相關用語「包含(comprises)」及「包含有(comprised)要被類似地解釋。
於本文使用時,用語「及/或」意謂「及」或「或」、或二者。
「有效量」為賦予治療效應所需的量。用於動物及人類的劑量之相互關係(基於每平方公尺身體表面之毫克數)係由Freireich, et al. (1966)說明。身體表面積可由主體的身高及體重大約判定。參見,例如,Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537。如熟習此項技藝者所認知的,有效劑量亦取決於投與途徑、載劑用法及類似者而變化。
於本文使用時,用語「萃取物」係指衍生自來源材料之一製備物,其係呈不同於其所衍生的原始材料之形式。萃取物可單純為機械研磨的細胞材料,在此情況下,該製備物可脫水以移除水,或其可為藉由使來源材料與一或多種溶劑接觸而衍生的一製備物。用語「萃取物」亦涵蓋經歷一或多個分離及/或純化步驟以富集活性劑含量之製備物,以及包含部分或衍生自該胎盤材料的實質純化區段部分之製備物。
用語「藥學上可接受的載劑」意指包括但不限於可投與至一主體作為本發明之組成物的組分的賦形劑、稀釋劑或輔助劑的一載劑,其在以足以遞送一有效量的一或多種活性試劑之劑量投與時不會減少組合物之活性且是無毒的。調配物可經口服、鼻腔或腸胃外投與(包括局部、肌內、腹膜內、皮下及靜脈內)投與。
於本文使用時,用語「化妝品組成物」係指具有任何調配物類型、包括該化合物之組成物。使用該組成物所製備的化妝品調配物之非限制性實例包括霜劑,諸如護膚霜、營養霜、眼霜、按摩霜及清潔乳膏霜;敷料;洗劑,諸如營養洗劑;精華液;漿液、泥敷劑(poultices)、軟膏;補劑,諸如皮膚軟化劑及營養補劑;粉末;粉底及美妝品基底。為了實現本揭露內容之技術目標,化妝品組成物可以選自欲商業化之上列調配物之任何調配物製備,且本揭露內容不限於以上實例。此外,根據本揭露內容之化妝品組成物可使用通用化妝品製備方法調配。
於本文使用時,用語「健康功能食品」係指以錠劑、膠囊、糊劑、膠凍、布丁、軟凝膠、粉末、顆粒、液體、丸劑、或類似者之形式藉由使用於人體具有有用功能性的原料或成分所製備及加工的食品。用語「功能性」於本文使用時係指控制用於人體功能結構的營養或提供保健目的之有用效應,諸如心理效應及類似者。本揭露內容之健康功能食品可使用此項技藝中通常使用之方法製備,且可藉由添加此技藝中通常添加之原材料及成分來製備。此外,健康功能食品之調配物不受特定限制,只要其被承認為健康功能性食品即可。本揭露內容的健康功能性食品組成物使用一食品作為原料而不同於學名藥,且因此不具有其長期投與期間可能出現的副作用、高度便攜、及可作為佐劑投與,用於增強皮膚保濕性、皮膚去角質、改良皮膚彈性、增強皮膚癒合、抑制紅斑、改良皮膚皺紋、及/或緩解皮膚之光老化。
用語「類固醇節用」意欲意謂向主體投與之類固醇用藥的劑量能夠減少至低於主體開始使用本發明之組成物或開始使用本發明之方法之前投與的位準。較佳地,類固醇的每日或每週或每月劑量能夠減少至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99%。
根據本發明之「主體」為動物,較佳為哺乳動物,更佳為哺乳類伴生動物或人類。較佳的伴生動物包括貓、狗及馬。
在本說明書中使用時用語「綜效」意謂相較於單獨個別試劑之使用,如藉由例如活體外或活體內或者二者的效應程度所量測到的,本文中有用的組成物之效應較優異。例如,若效應優於用胎盤萃取物單獨或者用其他試劑或萃取物單獨可達到的效應,則胎盤萃取物與另一試劑,諸如另一抗發炎性萃取物之組合的效應為增效性。再者,若在對的胎盤萃取物或其他試劑或萃取物單獨不會反應(或反應較差)之主體群組中獲得有益效應,則組合之效應為增效性。此外,若組分中之一者以其慣用劑量使用且另一組分以減少劑量使用,且藉由例如活體外或活體內或二者之效應程度所量測的效應係等效或更優於組合治療中的任何一組分的慣用量單獨所可達成的效應,則該組合之效應為增效性。相關用語諸如「增效性」將類似地解釋。
用語「治療」及其衍生詞應在其等最廣泛可能的上下文中解釋。該用語不應被視為暗示主體被治療直至完全恢復。據此,「治療」廣泛地包括改善及/或預防特定病況之症狀或嚴重發作。
治療或預防之方法
本文實例中的數據已證實,如本文說明的胎盤萃取物及包含胎盤萃取物之組成物可用於治療或預防多種病狀之方法,包括與發炎或免疫調節相關的疾病、病症或病況。
在一實施態樣中,本文的萃取物及組成物提供一種免疫調節效應,例如可用於治療或預防與發炎相關的病況。
在一較佳實施態樣中,胎盤萃取物之投與量足以藉由抑制促炎性細胞激素表現及/或藉由刺激抗發炎性細胞激素來治療發炎相關疾病。
應理解的是,本發明用途包括,但不限於藉由調節病理進程中涉及的細胞激素來預防與發炎相關之疾病而治療發炎性相關疾病,因此預防發炎性相關疾病之發作。
在一實施態樣中,發炎性相關疾病係選自下列所組成之群組:糖尿病第I型;休格倫氏症候群;眼色素層炎;乳糜瀉;過敏性結膜炎;以及非特異性結腸炎。
本文揭露但未主張的其他發炎性相關疾病包括:關節炎、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病;乾癬;多發性硬化症;神經退化性病症;鬱血性心臟衰竭;中風;主動脈瓣膜狹窄;腎衰竭;狼瘡;胰臟炎;過敏;纖維化;貧血;動脈粥狀硬化症;代謝疾病;骨疾病;心血管疾病、化學療法/輻射相關併發症;糖尿病第II型;肝臟疾病;胃腸病症;眼科疾病;糖尿病性視網膜病變;肺部病症、腎臟疾病;皮膚炎;HIV-相關的惡病質;腦性瘧疾;關節黏連性脊椎炎;痲瘋病;貧血;及纖維肌痛。
本文所揭露之神經退化性病症包括:阿茲海默氏症及帕金森氏症、老年科學、骨質疏鬆症、黃斑點退化、健康跨距延長;發炎性腸道疾病係選自下列所組成之群組:克隆氏病或潰瘍性結腸炎;胃腸併發症為腹瀉;肝藏疾病係選自下列所組成之群組:自體免疫肝炎、C型肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎,或猛爆性肝臟衰竭;骨疾病為骨質疏鬆症;肺部病症係選自下列所組成之群組:過敏性鼻炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、慢性肉芽腫發炎、囊腫纖維化及類肉瘤病;心血管疾病係選自下列所組成之群組:動脈粥樣硬化心臟疾病、鬱血性心臟衰竭及再狹窄、血栓形成(心房顫動,AF)、血液動力學應力、代謝症候群(MetS)、心率變異性(HRV)、迷走神經抗發炎性、動脈硬度、心臟衰竭、鬱血性心臟疾病、血管疾病;及腎臟疾病係選自下列所組成之群組:腎絲球腎炎及血管炎。
促炎性細胞激素亦關聯於廣泛多種其他疾病、病症或病況,其全部可受本發明之萃取物、組成物及方法治療、改善或預防,包括:
自體免疫 - 自體免疫及發炎性疾病(高血壓、疲勞、自閉症譜系病症、躁鬱症、癌症、腎臟移植、川崎病;
腦健康 - 認知障礙、血管及神經退化性病症、阿茲海默氏症、腦形態、腫瘤壞死;
肺 / 呼吸健康 - 巨噬細胞、慢性呼吸疾病、肺部纖維化、自噬作用、贅餘、失調發炎、干擾素(第I型IFN)反應、囊腫纖維化(CF)肺部疾病、急性呼吸窘迫症候群、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸道融合病毒感染(RSV)、黏液阻塞及嗜中性球發炎;
心血管健康 - 冠狀動脈疾病(HIV+個體)、心血管疾病(CVD)、動脈粥狀硬化症、血栓形成(心房顫動,AF)、血液動力學應力、代謝症候群(MetS)、心率變異性(HRV) - 迷走神經抗發炎性、動脈硬度、心臟衰竭、鬱血性心臟疾病、血管疾病;
皮膚健康 - 特徵化紅斑性毛細管擴張性酒渣(erythematotelangiectatic Rosacea,ETR)、乾癬樣皮膚發炎、自體免疫皮膚疾病(乾癬)、皮膚疾病(皮膚癌)、皮膚老化/氧化應力、慢性皮膚老化、光老化、皮膚阻障功能失調、細胞外基質功能不良、樹突細胞(DC)、皮膚色素沉著、皺紋;
抑鬱症 - 中樞神經系統病症、慢性壓力、抑鬱症、失智症、重度憂鬱症(MDD);
肥胖症 - 高脂肪飲食(HFD)、第2型糖尿病(T2DM)、低等級發炎;
器官 - 氣喘-慢性阻塞性肺病(ACOS)、腎臟疾病、發炎性腸道疾疾病、器官疾病(心臟、胰臟、肝臟、腎臟、肺、腦、腸管、生殖系統、組織損傷);
癌症 - 肝癌、乳癌、胃癌、腸道癌、肺癌、動脈疾病;
其他 - 中風、心肌梗塞、糖尿病、心理動作性改變。
化合物係以抑制促炎性細胞激素表現及/或刺激抗發炎性細胞激素表現之量。在一實施態樣中,化合物較佳係以抑制一或多種促炎性細胞激素之至少30%表現的量,該促炎性細胞激素係選自下列所組成之群組:IL-1α、β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、TNF-α、LT、LIF、抑癌素及IFNc1α、β、γ;更佳地, 細胞激素之至少40%表現被抑制且最佳地抑制50%或更大。在另一實施態樣中,化合物較佳係以刺激抗發炎細胞激素表現的量。在此實施態樣中,化合物較佳係以增加抗發炎細胞激素的量,該抗發炎細胞激素係選自下列所組成之群組:細胞激素IL-4、IL-10、IL-11、W-13或TGFβ,增加至少25%,更佳至少50%,且最佳至少75%。
在一實施態樣中,該病況係關節發炎、肌肉發炎、肌腱發炎、韌帶發炎、關節損傷、關節扭傷或應變、肌肉扭傷、肌肉應變、軟骨損傷、骨關節炎、類風濕性關節炎、異位性病況、過敏、動脈硬化、動脈粥狀硬化症、心臟疾病、高血壓、血凝塊、低血壓、血管收縮、癌症、或抑鬱症。在一實施態樣中,該病況係關節發炎。在一實施態樣中,該病況係肌肉發炎、肌腱發炎、韌帶發炎、關節損傷、關節扭傷或應變、肌肉扭傷或應變、或軟骨損傷。在另一實施態樣中,該病況係骨關節炎或類風濕性關節炎。在另一實施態樣中,該病況係異位性病況。在另一實施態樣中,該病況係過敏。在另一實施態樣中,該病況係動脈硬化、動脈粥狀硬化症、心臟疾病、高血壓、血凝塊、低血壓、血管收縮、癌症、或抑鬱症。在各種實施態樣中,治療係用類固醇節用效應進行。
在另一實施態樣中,本文所說明之組合可用於減少皮膚/組織損傷引起的發炎,且可用於異位性皮膚炎、乾癬、光化角化症、酒渣、皮膚組織癒合及其他慢性皮膚病症。
在另一實施態樣中,本文所說明之組合可用於肺部疾病、病症或病況。在某些實施態樣中,該疾病、病症或病況係(a)與一免疫反應關聯或由其引起;(b)一間質性肺部疾病;(c)一阻塞性肺疾病;(d)一急性肺損傷;或(e)由一贅生性或伴贅生性(paraneoplastic)疾病、肺炎或囊腫纖維化引起之肺損傷。
在某些實施態樣中,與一免疫反應相關或由其引起的該疾病、病症或病況係一自體免疫疾病、或一移植物抗宿主疾病。在又一實施態樣中,該自體免疫疾病係類風濕性關節炎、硬皮病、發炎性腸道疾病、或全身性紅斑狼瘡。在另一實施態樣中,該間質性肺部疾病係間質性肺部纖維化。在另一實施態樣中,阻塞性肺疾病為氣喘、支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群或慢性阻塞性肺病。
在一特定實施態樣中,該肺部疾病、病症或病況係一急性肺損傷。在更特定實施態樣中,該急性肺損傷係一或多種物理創傷、一化學損傷,例如化學燒傷、煙霧吸入、或暴露於一毒性物質。在另一特定實施態樣中,該肺部疾病、病症或病況係由一贅生性或伴贅生性疾病引起之損傷。
在某些實施態樣中,該疾病、病症或病況係下列中之一或多者:肺纖維疾病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、COVID-19、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、氣喘、肺之病毒或細菌感染、肺炎(包括化學誘發之肺炎)、或囊腫纖維化。在一特定實施態樣中,肺纖維疾病係間質性肺部疾病(瀰漫性實質肺部疾病)。在更特定實施態樣中,間質性肺部疾病係矽肺病、石棉肺病、鈹毒症、全身性硬化症、多發性肌炎或皮肌炎。在其他更特定實施態樣中,間質性肺部疾病係由抗生素、化學療法藥物、抗心律不整藥物、或感染引起。
在某些實施態樣中,該肺部疾病、病症或病況係與下列相關聯或由其引起:有害的、毒害性、不當或不想要的免疫反應(例如發炎),其中該疾病、病症或病況影響、或呈現症狀於肺部中。在特定實施態樣中,該疾病、病症或病況係狼瘡中之一或多者,例如紅斑狼瘡、硬皮病、或類風濕性疾病(例如,類風濕性關節炎)。
在另一特定實施態樣中,該疾病、病症或病況係類風濕性肺部疾病(RLD),例如與類風濕性關節炎相關之類風濕性肺部疾病。在另一特定實施態樣中,投與係足以導致在RLD之一或多種症狀上的可偵測改良,或足以可偵測地減少或減緩RLD之一或多種症狀的進程,例如在個體的肺部中。在一更特定實施態樣中,RLD之該症候群係附屬於RLD的一病況。在一更特定實施態樣中,附屬於RLD的該病況係感染,例如肺部之病毒感染、或肺部纖維化(例如,作為胺甲喋呤療法之結果)。
在另一特定實施態樣中,該疾病、病症或病況係紅斑狼瘡,例如全身性紅斑狼瘡(SLE)。在一更特定實施態樣中,紅斑狼瘡之該症候群係肺部及/或胸膜發炎、肋膜炎、胸膜炎、胸膜痛、胸膜積液、狼瘡性肺炎、或慢性瀰漫性間質性肺部疾病中之一或多者。
在另一實施態樣中,本文所說明之組合可用於預防或治療病毒性疾病及/或用於抑制病毒活化,其中該病毒係選自下列所組成之群組:疱疹病毒,諸如巨細胞病毒(CMV);流感病毒,諸如H1N1、H3N2、H5N1或H5N7病毒;副黏液病毒,諸如麻疹;呼吸道融合病毒;冠狀病毒,諸如SARS或SARS-CoV-2 (Covid-19);HIV病毒;肝炎病毒;或輪狀病毒。
本文所說明及有助益的組成物、醫藥品及治療或預防方法可採用如下文所述的組成物。
化妝品用途
如本文說明的胎盤萃取物及包含胎盤萃取物之組成物在用以治療的方法上有助益,包括預防、減少、改善及/或消除皮膚的皮膚老化跡象及結果,特別是皺紋及細紋、斑點、皮膚泛紅、暗斑及/或改良皮膚的美學外觀、刺激膠原蛋白生產、增加彈性及/或膚色及水合。該等組合針對皺紋、細紋及其他皮膚老化跡象(亦即,內在老化)或皮膚日曬(亦即,外在老化)提供處理。
於本文使用時,應理解的是用語處理(treating)及治療(treatment)包括並涵蓋預防、減少、改善、改良、緩解、及/或消除老化及日曬的皮膚效應,特別是關於皺紋、細紋、皺褶、深溝(furrows)、皮膚褶痕(creases)、及類似者。本發明進一步涵蓋如上文所定義的治療嘴巴兩側的「木偶(marionette)」紋、以及前額上的紋、及眉毛之間的垂直紋。本發明的組成物及方法亦適用於處理如上文所定義的身體許多區域的皮膚之皮膚病況,包括但不限於臉部、前額、頸部、手臂、手部、腿部、膝蓋、足部、胸部、背部、鼠蹊部、臀部、及類似者。
本發明之另一態樣是提供組成物、調配物及方法,其含有新判定在皮膚之皮膚老化的處理上有助益,特別是皺紋、細紋、皺褶、深溝及其他老化皮膚的跡象、斑點、皮膚泛紅、暗斑,及/或可改良皮膚的美學外觀、刺激膠原蛋白生產、增加彈性及/或膚色及水合的材料。
此外,因為理解某些肌肉(特別是臉部肌肉)的收縮或過度收縮與皺紋、細紋等的出現有關,透過本發明的胎盤萃取物新判定的作用來鬆弛此類肌肉、及/或控制或調節此類肌肉的收縮可在治療、預防、減少、改善、或消除皺紋、細紋、皺褶、深溝及類似者上起到關鍵作用。
根據本發明,所揭露的組合包含組成物,該組成物包括但不限於局部應用的防曬劑、抗氧化劑、消炎藥劑、化妝品(包含美妝品)、抗老化調配物(例如用於細紋及/或皺紋的霜劑)、局部用物、皮膚滲透止汗劑、脫臭劑及類似者。並且,根據本發明,以各種產品形式,例如經皮,諸如貼片及類似者,調配於此等組成物中的成分、組分或化合物係所涵蓋者,特別是用於局部投與。
本發明之另一態樣提供了包含所揭露的組合之組成物,其較佳用於局部投與而不誘發顯著刺激。再者,此等組成物較佳是藉由但不限於使用靶向遞送系統來遞送,例如脂質體、微球、經皮貼片、及類似者,使得活性物可更容易到達且影響施用區域的肌肉層,例如臉部或頸部、或者皮膚的真皮層。包含所揭露的組合之組成物,其包括脂質體調配物,可藉由直接皮下注射、皮內、或透過離子電滲法來投與,以將活性劑積存在需要肌肉鬆弛或解除收縮(decontraction)的部位。
在其態樣中的另一者,本發明提供所揭露的組合及其方法,其可藉由處理來改良皮膚的美學外觀,包括預防、改善及/或減少以下中的至少一者:皮膚老化,特別是時間性、光化性或荷爾蒙老化。該改良較佳地由一含有如本文說明的所揭露之組合中的一或多者的產品或調配物的局部施用之後產生。
組成物
本文說明的組成物可調配為食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、膳食補充品、營養產品、醫療食品、營養製劑、藥劑或醫藥。較佳地,本發明之組成物被調配為粉末、液體、食品棒、抹醬、醬、軟膏、錠劑或膠囊。可由熟習此技藝者照著該技藝及本說明書之教示來製備適當的調配物。
本文說明的組成物可調配為允許藉由任何所選途徑向主體投與,該途徑包括但不限於口服、鼻腔或腸胃外(包括局部、皮下、肌內及靜脈)投與。
因此,於本發明中有助益的醫藥組成物可與就意欲投與途徑及標準醫藥實踐所選擇的一適當的藥學上可接受載劑(包括賦形劑及稀釋劑)一起調配。例如,本發明之組成物可作為粉末、液體、錠劑或膠囊來口服投與,或者作為軟膏、霜劑或洗劑來局部投與。合適的調配物可視需要含有額外試劑,包括乳化劑、抗氧化劑、調味品或著色劑,並且可調適供立即釋放、延遲釋放、修飾釋放、持續釋放、脈衝釋放或控制釋放。
可用於本文的組成物可單獨使用或與一或多種其他治療劑組合使用。該治療劑可為食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、食品組分、飲料組分、膳食補充品、營養產品、醫療食品、營養製劑、藥劑或醫藥。
當與另一治療劑組合使用時,本發明之組成物與其他治療劑的投與可為同時或相繼的。同時投與包括了包含所有組分的單劑型之投與以及實質上同時呈分開劑型的本發明之組成物及其他治療劑之投與。相繼投與包括根據不同時程的本發明之組成物及其他治療劑之投與,較佳使得在提供本發明之組成物及其他治療劑的期間存在重疊。
可與組成物(可發現用於本發明)共同投與的合適劑包括抗組織胺、消炎藥劑、抗風濕藥、皮質類固醇、包括環氧化酶-2選擇性抑制劑之非類固醇消炎藥(NSAID)、肌肉鬆弛劑(包括其中任何二者或更多者之組合)、及該技藝中已知的其他合適試劑。
如同將理解的,投與的組成物劑量、投與期間、及通用投與方案在主體之間可能不同,這取決於諸如主體的症狀嚴重性、待治療的病症類型、 所選投與模式、以及主體年齡、性別及/或一般健康狀況的變數。然而,作為通用實例,本案發明人思量投與每公斤體重約1 mg至約1000 mg或更多的本發明組成物係每天投與,較佳是每天每公斤約50至約500 mg。在一實施態樣中,本案發明人思量投與每公斤體重約0.05 mg至約250 mg的本發明醫藥組成物。應理解的是,投與可包括一單個每日劑量或如可能為適合者之數個分立的分割劑量之投與。
本文說明的組成物亦包括一化妝品組成物,其具有增強皮膚保濕性、皮膚去角質、增強皮膚彈性、增強皮膚癒合、抑制紅斑、改良皮膚皺紋、及/或緩解皮膚光老化的效應。
在另一範例性實施態樣中,該化妝品組成物以選自下列所組成之群組中的任一調配物來製備:皮膚乳液、皮膚軟化劑、爽膚水、收斂劑、洗劑、乳劑型洗劑、保濕洗劑、營養洗劑、按摩霜、營養霜、保濕霜、護手霜、精華液、敷料、面膜敷料、面膜片體、去角質劑、肥皂、洗髮精、清潔泡沫、清潔乳液、清潔霜劑、身體乳液、身體清潔劑、乳劑、粉餅、蜜粉、及眼影。
在一範例性實施態樣中,相對於該化妝品組成物的總重量,胎盤萃取物的量在約0.05至約1重量%之範圍。較佳地,胎盤萃取物的量在下列範圍:約0.05至約0.5重量%、約0.05至約0.4重量%、約0.05至約0.35重量%、約0.1至約0.5重量%、約0.1至約0.4重量%、約0.135至約0.35重量%、或約0.15至約0.2重量%。在一實施態樣中,該組成物係施用至皮膚,例如臉部面膜且包含0.13重量%的胎盤萃取物。在一實施態樣中,該組成物是用於抗老化用途的霜劑、凝膠或洗劑,且包含0.135重量%至0.35重量%的胎盤萃取物。在一實施態樣中,該組成物是用於美白的霜劑、凝膠或洗劑,且包含0.15至0.2重量%的胎盤萃取物。
本揭露內容的化妝品組成物除了胎盤萃取物之外,可進一步包括其他添加劑,諸如賦形劑、載劑、及類似者,可將添加至通用皮膚化妝品的通用成分應用至該化妝品組成物且以需要的量與其混合。
特別的是,本揭露內容的化妝品組成物可進一步包括經皮滲透增強劑。於本文使用時,用語「經皮滲透增強劑」係指允許所欲組分以高吸收速率滲透皮膚血管細胞之組成物。經皮滲透增強劑之非限制性實例可包括卵磷脂化妝品中所用的其他磷脂質組分、脂質體組分、及類似者。
此外,可主要用作油組分的油可為選自植物油、礦物油、聚矽氧油、及合成油中的至少一者。更特定言之,可使用礦物油、環甲基矽氧烷、角鯊烷、辛基十二基肉豆蔻酸酯、橄欖油、葡萄籽油(Vitis vinifera seed oil)、澳洲胡桃油(macadamia nut oil)、甘油基辛酸酯、蓖麻油、乙基己基異壬酸酯、聚二甲基矽氧烷、環戊矽氧烷、葵花籽油、及類似者。
此外,為了增強乳化能力,可添加約0.1 wt%至約5 wt%的界面活性劑、高級醇、或類似者。該界面活性劑可為通用界面活性劑,諸如非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑、磷脂質、或類似者,且可為例如山梨糖醇酐倍半油酸酯(sorbitan sesquinoleate)、聚山梨醇酯60、甘油硬脂酸酯、親脂性甘油硬脂酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯、二乙醯基磷酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯/蔗糖椰油酸酯、甘油硬脂酸酯/聚乙二醇-100硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇聚醚-6橄欖油酸酯(ceteareth-6 olivate)、花生醇/山崳醇/花生基葡糖苷、聚丙二醇-26-丁醇聚醚-26 (polypropylene glycol-26-butes-26)/聚乙二醇-40氫化蓖麻油、或類似者。高級醇可為C12至C20醇,例如鯨蠟醇、硬脂醇、辛基十二醇、異硬脂醇、或類似者,且這些高級醇可單獨使用或可組合使用其中的至少兩者。
為了調整水相組分的黏度或硬度,可進一步添加約0.001 wt%至約5 wt%的增稠劑,該增稠劑選自卡波姆(carbomer)、黃原膠、膨土、矽酸鋁鎂、纖維素膠、糊精棕櫚酸酯、及類似者中的至少一者。
此外,根據需要,根據本揭露內容之化妝品組成物可進一步包括組分,例如,藥用成分諸如高級脂肪酸、維生素、或類似者;UV屏蔽劑;抗氧化劑(丁基羥基苯甲醚、沒食子酸丙基、異抗壞血酸、生育酚乙酸酯、丁基化羥基甲苯(butylated hydroxytoluene)、或類似者);防腐劑(甲基對羥苯甲酸酯、丁基對羥苯甲酸酯、丙基對羥苯甲酸酯、苯氧乙醇、咪唑啶基脲、氯苯甘醚(chlorphenethine)、或類似者);著色劑、pH調節劑(三乙醇胺、檸檬酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、蘋果酸鈉、富馬酸、富馬酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、氫氧化鈉、磷酸一氫鈉、或類似者);保濕劑(甘油、山梨醇、丙二醇、丁二醇、己二醇、二甘油、甜菜鹼、甘油聚醚-26、甲基葡糖醇聚醚-20 (methyl gluceth-20)、或類似者);滑劑;及類似者。
此外,本揭露內容之化妝品組成物可進一步包括用於供應給皮膚一必需營養的佐劑,例如具天然香料或化妝品香料的佐劑、或藥草,但可包括任何佐劑而不侷限於這些實例。
本文說明的組成物亦包括一健康功能性食品組成物,其具有增強皮膚保濕性、皮膚去角質、增強皮膚彈性、抑制紅斑、改良皮膚皺紋、及/或緩解皮膚光老化的效應。
在一範例性實施態樣中,健康功能性食品組成物係製備於任何一種選自下列所組成之群組中的調配物中:錠劑、顆粒、粉末、軟凝膠、糊劑、膠凍、布丁、膠囊、液體溶液(諸如飲料)、及丸劑。
在一範例性實施態樣中,當以飲料形式存在於健康功能性食品組成物中時,胎盤萃取物的量在約50至約500 mg的範圍。較佳地,胎盤萃取物的量在下列範圍:約50至約350 mg、約55至約350 mg、約60至約300 mg、約65至約250 mg、約65至約200 mg、約65至約180 mg、約65至約160 mg、或約65至約155 mg。在一實施態樣中,健康功能性食品組成物呈一單口量(a shot)形式,且包含約10至約100 mg胎盤萃取物、約10至約80 mg、約20至約70 mg、或約25至約50 mg。
在另一範例性實施態樣中,化妝品組成物或健康功能性食品組成物可進一步包括一皮膚皺紋改良成分。
在另一範例性實施態樣中,皮膚皺紋改良成分包括選自下列所組成之群組中的一或多者:維生素C、視黃酸、轉化生長因子(TGF)、動物胎盤衍生的蛋白質、樺木酸、及綠藻萃取物。
現將參照以下實例以非限制性方式說明本發明之各種態樣。
實施例 實施例1 鹿胎盤的免疫調節效應之評估 材料及方法
1.胎盤萃取物(DPE)之產生
將冷凍乾燥的鹿胎盤粉末溶解於各種溶劑中,以生成一最終測試萃取物,該萃取物溶解基本材料之主要部分且符合生理測試。藉由在280 nm的吸收值判定萃取物(DPE)的蛋白質濃度。藉由SDS-PAGE/考馬斯亮藍染色檢查蛋白質完整性。
2.細胞毒性之判定
細胞毒性係根據ISO 10993-5, 2009的要求判定。下文將說明測試表現。
3.急性全身性口服毒性之判定
急性口服毒性之判定係由經認可的動物測試機構在GLP下根據OECD 423來進行。
4.免疫調節效應之判定
人類免疫細胞(PBMC:周邊血液單核細胞)面對各種濃度及額外免疫學刺激物作為對照組經歷一界定的時間區間(16 h, 37°C)。在此期間之後,將上清液從細胞中分離出,並在多工平台(Mesoscale Discoveries U-Plex)上分析細胞激素表現模式。
實驗設置:
表1:試劑及培養基測試細胞株
表2:胎盤萃取物之產生/蛋白質濃度與完整性之判定
表3:細胞毒性之判定
表4:急性口服毒性之判定:
表5:免疫調節效應之判定
L929 (小鼠纖維母細胞),DSMZ (ACC2),根據ISO 10993-5, 2009 | |
細胞培養基 | RPMI 1640 w/o酚紅,細胞株服物(CLS) #820706a 批次: MG70a-1238B14增補FBS (10% f.c.)、慶大黴素(Gentamycine):50 µg/ml Gentamicin f.c. |
胎牛血清(FBS) | PAN Biotech,# P30 - 8100 批次: |
抗生素 | 硫酸慶大黴素,PAN Biotech,# P06-03050;批次:38220000 |
SDS | 月桂基硫酸鈉,Merck Chemicals Ltd #428029-1EA;批次:2638219 |
活體染色劑 | XTT鈉鹽;Applichem GmbH #A2240,00100;批次:9F014774 |
多工裝置 | Mesoscale U-PLEX生物標誌群1 (人類)校準者3 Cat-Nr.. C0062-2;批次:A00U0154 |
溶劑/萃取劑 | 蒸餾水 磷酸鹽緩衝液(PBS) PBS + 1%月桂基硫酸鈉(SDS) PBS + 1% Triton X-100 0.9% NaCl於蒸餾水中 細胞培養基:RPMI 1640 w/o酚紅(細胞株服務:批次: MG70a-1238B14) |
萃取條件 | 1 g於10 mL溶劑(100 mg/mL)中;24 ± 2h;37 ± 1°C; |
蛋白質濃度之判定 | Pharmacia Ultrospec 2000光度計,以280 nm (內部ID: G61) |
SDS-PAGE | 1BioRad Mini Protean:4-20%即用型梯度凝膠。 SDS-PAGE以25mA / 200V。 考馬斯亮藍染色/凝膠記錄系統(Gel documentation):BioRad ChemiDoc XRS+ (內部ID:G1017) |
溶劑/萃取劑 | 細胞培養基:RPMI 1640 w/o 酚紅 (CLS) 批次:MG70a-1238B14 (萃取後增補10% FCS、50μg/ml慶大黴素) |
萃取條件 | 1 g於10 mL溶劑中(100 mg / mL);24 ± 2h;37 ± 1°C; |
測試培育條件 | 24 ± 1h;37 ± 1°C;5% CO 2 |
樣本施加 | 測試萃取物:未稀釋 / 經稀釋1:2 / 1:5 / 1:10 / 1:20 / 1:40 / 1:100 / 1:1000,在完全細胞培養基中 (RPMI w/o酚紅 (CLS) 批次:MG70a-1238B14 萃取後增補10% FBS、50μg/ml慶大黴素 |
陽性對照組 | 月桂基硫酸鈉(SDS) 1% |
陰性對照組 | 完全細胞培養基((RPMI 1640 w/o酚紅,萃取後增補10% FBS、50 µg/ml慶大黴素 |
溶劑/萃取控制 | 相同萃取條件、沒有測試項目 |
規則 | 優良實驗室操作 |
準則/方法 | 研究的進行遵守OECD優良實驗室操作規範(OECD Document C (81) 30 (Final), Paris, France, 1981, 由OECD委員會於1997年修訂,([C(97)186/Final]);Gesetz zum Schutz vor gefahrlichen Stoffen (Chemikaliengesetz. - ChemG) § 19b Abs.1 Chemikaliengesetz Ausfertigungsdatum: 16.09.1980, Neugefasst durch Bek. v. 28.8.2013 I 3498, 3991) |
溶劑/萃取物 | 在培養基(RPMI w/o酚紅)中。蛋白質濃度61.6 mg/mL |
DEER萃取物稀釋 | 1:5 (12.32 mg/mL)、1:20 (3.08 mg/mL)、1:50 (1.23 mg/mL) |
測試細胞 | 人類白血球/周邊血液單核細胞(PBMC);96孔盤中1x 10 5個細胞/孔 |
對照組 | 內毒素(0.1 / 0.05 / 0.01 EU/mL f.c.);酵母聚醣(5 / 1 / 0.2 mg/mL f.c.);熱去活金黃色葡萄球菌(Staph. Aureus) (HKSA: 1 x 10 8/ 1x 10 7個細胞f.c) |
測試培育條件 | 24 ± 1h;37 ± 1°C;5% CO 2 |
方法 | 用指示萃取物及刺激物(16h, 37°C, 5% CO 2)直接處理的PBMC或在3h預培育(1.23 mg/mL)之後經歷相同時段。隨後,分離來自個別測試培養物的上清液,且在Mesoscale U-PLEX上分析 |
讀取結果 | Mesoscale U-PLEX生物標誌群1 (人類) 校準者3 Cat-Nr. C0062-2; Lot: A00U0154。測試平盤在Mesoscale QuickPlex SQ 120 (S-Nr. 13001802141084 )上分析 |
結果
胎盤萃取物之產生:
將冷凍乾燥的鹿胎盤粉末溶解於各種溶劑中,以確保生成一最終測試萃取物,其溶解基本材料之主要部分並符合生理測試。萃取物之蛋白質濃度藉由280 nm下的吸收值判定。蛋白質完整性藉由SDS-PAGE/考馬斯亮藍染色檢查(圖1)。
表6:蛋白質濃度
結論:
萃取條件 | 1 g於10 mL溶劑(100 mg/mL)中;24 ± 2h;37 ± 1°C; | |
萃取劑 | 蛋白質濃度 | |
蒸餾水 | 34.8 mg/mL | |
0.9 % NaCl | 22.8 mg/mL | |
培養基 | 34.0 mg/mL | |
PBS | 34.7 mg/mL | |
PBI / 1% Triton X-100 | 8.8 mg/mL | |
PBS /1% SDS | 37.3 mg/mL | |
關於蛋白質萃取物之產生,自其可觀察到的是,有一約為最初施加材料的1/3之最大值的一可溶性蛋白質餾分係在37℃下萃取24小時之後獲得。在此情境下,蒸餾水、PBS及細胞培養基(RPMI 1640 w/o酚紅)之間沒有相關差異,給予我們留在細胞培養基中進行以下生理測試的選項。關於蛋白質完整性,類似的成帶圖案可在亦不排除無清潔劑萃取物的各種萃取物內觀察到。以表觀分子量> 150 kDa遷移的高分子量條帶,對於細胞角蛋白為特有的。關於這些結果,於細胞培養基中進行以下設定(RPMI1640 w/o酚紅,在生理測試之前增補有FBS (10% f.c.)及慶大黴素(50 μg /mL))
細胞毒性之判定
細胞毒性係根據ISO 10993-5, 2009的要求判定。在此特殊情境下,進行測試萃取物從½稀釋至1/1000稀釋的各種稀釋係被用於評估對測試細胞株L929的細胞毒性潛力。讀取結果係藉由活體染色劑XTT (ISO 10993-5,附錄D)之轉化結合培養物之目視檢查而產生。
對照組:
陰性對照組(NC):完全培養基(ccm)中的測試細胞
陽性對照組(PC):加1% SDS的完全培養基中的測試細胞
溶劑對照組(SC):萃取培養基w/o測試物質
表7. 評估準則
表8. 活體外細胞毒性之評估
規則 | 準則 | 評估 |
ISO 10993-5, 2009 | 生存力≥ 70% | 無細胞毒性 |
生存力<70% | 具細胞毒性 |
(DPE)的起始濃度:34.9 mg/mL | ||||
參數 | 濃度(mg / mL) | 光學評估 | 生存力% (XTT測試) | 分類 |
NC | - | 0 | 100 | 無細胞毒性 |
PC | - | 4 | -3.8 | 具細胞毒性 |
SC | - | - | 95.2 | 無細胞毒性 |
ccm中稀釋½的DPE | 17.45 | 3 | 48.7 | 具細胞毒性 |
ccm中1:5的DPE | 6.98 | 3 | 82.3 | 無細胞毒性 |
ccm中1:10的DPE | 3.49 | 1-2 | 105.8 | 無細胞毒性 |
ccm中1:20的DPE | 1.745 | 1 | 106.6 | 無細胞毒性 |
ccm中1:40的DPE | 0.875 | 1-0 | 110.6 | 無細胞毒性 |
ccm中1:100的DPE | 0.349 | 0 | 106.0 | 無細胞毒性 |
ccm中1:1000的DPE | 0.0349 | 0 | 141 | 無細胞毒性 |
光學評估(分級):0:細胞呈最佳形狀;1:細胞呈良好形狀,有些脫離的細胞可能是可見的;2-3:部分到嚴重脫離的細胞顯示了細胞凋亡徵象;4:培養物完全受損,沒有活細胞
結論:
關於活體外細胞毒性之判定,我們觀察到的是,在1: 10之稀釋及蛋白質濃度低於3.49 mg/mL時,可觀察到無細胞毒性效應。
急性口服毒性之判定
急性口服毒性之判定如上文說明進行。
表9.急性口服毒性之判定
免疫調節效應之判定
評估 | 藉由大鼠的口服途徑,測試材料的LD50高於2000 mg/kg體重。在此劑量位準下,沒有死亡率發生,且在臨床徵象以及體重增加或異常解剖探索上沒有不良效應可歸因於用測試材料之治療。因此,根據分類及標示全球調和制度(GHS),該測試材料為「未分類」。 |
為了判定免疫調節效應,人類PBMC係用所指示之萃取物及刺激物(16h,37°C,5%CO
2)直接處理或在3h預培育(1.23 mg/mL) 之後歷經相同時段。為了判定免疫調節效應,選擇3種不同濃度。從起始萃取物(61. 6 mg / mL)開始測試下列稀釋
➢ 1/5稀釋:12.32 mg/mL→細胞毒性範圍內的萃取物
➢ 1/20稀釋:3.08 mg/mL→稍微低於細胞毒性邊界的萃取物
➢ 1/50稀釋:1.23 mg/mL→在無細胞毒性範圍內的萃取物。此稀釋亦在添加已知的免疫學活性刺激物(內毒素、酵母聚醣、熱去活金黃色葡萄球菌)之前,用於PBMC的預處理。
在處理後隨即分離來自個別測試培養物之上清液,且在多工平台(Mesoscale U-Plex)上分析。分析以下參數/細胞激素:IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α
免疫調節刺激物:內毒素(0.1 / 0.05 / 0.01 EU/mL f.c.);酵母聚醣(5 / 1 / 0.2 mg/mL f.c.);熱去活金黃色葡萄球菌(1 x 10
8/ 1x 10
7個細胞f.c.)
以至少2個個別設定分析每個參數。信號強度之平均值呈現於以下圖式及表中
表10:DPE在細胞激素誘導上之反應性以及在預處理後的細胞激素誘導上之干擾
結論:
IL-1β
參數 | DPE-反應性 | DPE-干擾 |
IL-1β | XXX | 在以HKSA及內毒素誘導發炎性細胞激素上的干擾/壓抑 |
IL-6 | XXX | HSKA-信號之增強。內毒素的微小效應。酵母聚醣之壓抑 |
IL-10 | X | 未觀察到干擾 |
TNF-α | 所有稀釋的背景 | 在以HSKA及內毒素誘導發炎性細胞激素上的干擾/壓抑 |
關於刺激人類PBMC後的IL-1β之誘導,可觀察到的是,誘導細胞毒性之濃度(12.33 mg/mL)的DPE係導致在陽性對照組HKSA之範圍內
的來自PBMC之IL-1β之誘導/釋放,甚至高於刺激物酵母聚醣及內毒素。關於低於細胞毒性邊界(1:20:3.08 mg/mL;1:50:1.23 mg/mL)之DPE濃度,可觀察到IL-1β之誘導係大幅減少(圖2)。
IL-6
關於人類PBMC之刺激後的IL-6誘導,可觀察到的是,誘導細胞毒性之濃度(12.33 mg/mL)的DPE係導致在陽性對照組內毒素之範圍內的來自PBMC之IL-6之誘導/釋放,但明顯低於用酵母聚醣(0.2 μg/mL)及HKSA (10
8細胞)之刺激。關於低於細胞毒性邊界(1:20:3.08 mg/mL;1:50:1.23 mg/mL)之DPE濃度,可觀察到IL-6之誘導係明顯減少(圖3)。
細胞激素誘導之干擾
為了判定DPE對刺激後之發炎性細胞激素之誘導的潛在干擾,人類PBMC用明顯低於細胞毒性邊界之濃度(初始萃取物之1/50稀釋: 1.23 mg/mL)的DPE預處理經歷3小時後。隨後,建立的PBMC刺激者內毒素、酵母聚醣及熱殺滅金黃色葡萄球菌(HKSA)被添加至培養物經歷另外的16h。在最後步驟中,移除上清液且在Mesoscale U-Plex平台上進行分析。
表11:在IL-1β之誘導上的干擾
結論:
參數 | 反應性(EC單位) | 反應性% |
內毒素 | 19058.5 | 100.0 |
DPE + 內毒素 | 14533.5 | 76.3 |
HKSA | 49626.5 | 100.0 |
DPE + HKSA | 31160 | 62.8 |
酵母聚醣 | 36849 | 100.0 |
DPE + 酵母聚醣 | 18603 | 50.5 |
介白素1β (IL-1β)被認為是一促炎性細胞激素,並且是發炎性反應的一重要媒介。
關於在添加指示刺激物前以1.23 mg/mL之濃度對人類PBMC進行DPE處理之干擾,可觀察到的是,內毒素之IL-1β表現減少至23.7%、HSKA之IL-1β表現降低至37.2%及酵母聚醣之誘導在49.5% (圖4)。
表12:在IL-6之誘導上的干擾
參數 | 反應性 | 反應性% |
內毒素1 | 112246 | 100.0 |
DPE + 內毒素1 | 121599.5 | 108.3 |
HKSA 1 | 295415 | 100.0 |
DPE + HKSA 1 | 467737.5 | 158.3 |
酵母聚醣2 | 465373.5 | 100.0 |
DPE + 酵母聚醣2 | 354093.5 | 76.1 |
介白素6 (IL-6)為一種作用為一促炎性細胞激素的介白素,並且有某些證明IL-6可用作有不良預後的嚴重COVID-19感染之一發炎性標誌的證據。
關於添加指示刺激物前以1.23 mg/mL之濃度對人類PBMC進行DPE處理之干擾,可觀察到的是,酵母聚醣之IL-6表現呈DPE依賴型壓抑(‑24.9%)。
表13:IL-10之誘導
結論:
參數 | 反應性(EC單位) | 反應性(%) |
內毒素1 | 815.5 | 100.0 |
DPE + 內毒素1 | 643.5 | 78.9 |
HKSA 1 | 5138 | 100.0 |
DPE + HKSA 1 | 6131.5 | 119.3 |
酵母聚醣2 | 5803.5 | 100.0 |
DPE + 酵母聚醣2 | 3017.5 | 52.0 |
介白素10 (IL-10)被視為在免疫系統之調節上具數種功能的抗發炎性細胞激素。
關於添加指示刺激物前以1.23 mg/mL之濃度對人類PBMC進行DPE處理之干擾,可觀察到的是,HKSA之IL-10表現係被DPE誘導(19.3%)。
表14:在TNF-α之誘導上的干擾
參數 | 反應性(EC單位) | 反應性(%) |
內毒素1 | 228 | 100.0 |
DPE + 內毒素1 | 201 | 88.2 |
HKSA 1 | 26583.5 | 100.0 |
DPE + HKSA 1 | 24201.5 | 91.0 |
酵母聚醣2 | 15699.5 | 100.0 |
DPE + 酵母聚醣2 | 6240.5 | 39.7 |
如說明的用DPE預處理人類PBMC。隨後建立的刺激物係以下列濃度添加:酵母聚醣2 (1μg/mL)、HKSA 1 (1 x10
8)、內毒素1 (0.05 EU/mL)。收集上清液且在Mesoscale U-PLEX平台上分析。在此呈現的資料類似Mesoscale平台上之1/10稀釋。
結論:
大體而言,DPE處理本身沒有誘導TNF-α之表現。刺激者內毒素之反應性亦在背景中且既不被人類PBMC之DPE預治療所壓抑也不被其所誘導。
關於添加指示刺激物前以1.23 mg/mL之濃度對人類PBMC進行DPE處理之干擾,可觀察到的是,TNF-α表現上,HKSA係以(9%)略被DPE壓抑,內毒素以(11.8%)被壓抑。酵母聚醣之IL-10表現係由DPE預治療所清楚壓抑(60.3%)。
最終陳述:
細胞毒性之判定:
DPE的細胞毒性效應在> 3.5 mg/mL的高濃度下觀察到。低於3.5 mg/mL之稀釋係顯示無細胞毒性效應。
急性全身性口服毒性之判定:
未觀察到急性全身性口服毒性
免疫調節效應之判定:
關於在細胞毒性範圍(12.33 mg/mL)之濃度下對人類PBMC的直接效應,觀測到發炎性細胞激素IL-1β及IL-6之誘導。在低於3.08 mg/mL的濃度下,這些效應減少。關於DPE之免疫調節效應,可觀察到的是,用諸如內毒素、酵母聚醣及熱殺滅的金黃色葡萄球菌之強活化者刺激前以DPE之無細胞毒性濃度(1.23 mg/mL)對人類PBMC進行預處理,可觀察到DPE減少了IL-1β、IL-6、及TNF-α之酵母聚醣依賴型誘導。可觀察到在IL-1β之表現上的大體影響。DPE亦顯示了響應於熱殺滅的金黃色葡萄球菌誘導出抗炎性細胞激素IL-10之表現。
如上文所討論,由SARS-CoV-2引起的COVID-19係以一免疫功能失調而非一病毒載量為特徵,其導致促炎性細胞激素的異常生產。特別的是,COVID-19可透過免疫系統之過度活化及細胞激素不受控制的釋放而觸發肺部組織中的一細胞激素風暴。促炎性細胞激素,諸如介白素-6 (1L-6)、介白素-1β (IL-1β)、及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)透過呼吸上皮的傷害,在具急性呼吸窘迫症候群(ARDS)的 COVID患者的肺損傷中扮演一非常顯著的角色。
DPE能夠壓抑IL-6、IL-1β及TNF-α中的每一者之誘導、以及誘導抗炎性細胞激素IL-10之表現的探索結果顯示了DPE作為用於壓制與COVID-19相關聯的發炎反應的一潛在療法之潛力。
實施例2
方法
DPE生產
測試產品:DPE (鹿胎盤粉末,批號NPR00/65 #2/2R008)。冷凍儲存於4℃。
將鹿胎盤粉末(100 mg/mL)溶解於沒有添加劑的細胞培養基(KGM2,Promocell)且在37 ± 1 °C下培育24 ± 2小時。將萃取物(DPE)離心(2 min,14000 rpm,RT)並過濾(0.4 µm)。萃取物之蛋白質濃度藉由在280 nm的吸收量測結果來判定。
劑量探索
DPE之工作濃度係基於其對細胞生存力之效應來評估。執行中性紅吸收檢定法(neutral red uptake assay)。
針對下列實驗,根據此生存力測試的結果,以1種濃度(無毒)或3種濃度(無毒/邊界線/毒性)產生萃取物。
淋巴球刺激
作為活體外測試系統,使用BEAS-2B永生化(immortalized)人類支氣管上皮細胞株。BEAS-2B細胞株係用作基於發炎過程之諸如氣喘、感染、ARDS或COVID-19各種疾病的一活體外模型。
BEAS-2B細胞用三種不同濃度的DPE增補24小時或放著未增補(對照組)。DPE的終濃度為:3.6 mg/mL;1.8 mg/mL;0.9 mg/mL。
T淋巴球係使用泛T細胞(Pan T Cell)單離套組(Miltenyi Biotec)自新鮮抽取的人類血液樣本單離,且使用T Cell TransAct (Miltenyi Biotec)活化。
隨後,作為發炎性過程之觸發,活化的T淋巴球被添加至預增補的細胞經歷1 h。在另外的24小時後,抽取上清液樣本以進行細胞激素分析。
收集細胞且將總細胞蛋白質判定為參考值。
細胞激素分析
上清液中的人類介白素10 (IL-10)濃度係藉由ELISA技術判定(製造商:RnD Systems D1000B;批號/Exp:P322071 18.10.2022)。
結果
萃取物製備
蛋白質含量係藉由280 nm方法、使用NanoQuant平盤及Infitite 200 Pro平盤讀數器(Tecan)以光度測定方式來判定。
鹿胎盤粉末萃取物中的蛋白質含量:25.33 mg/mL
劑量探索
DPE之工作濃度係基於其對細胞生存力之效應來評估。圖5描繪劑量探索之結果。
基於生存力檢定法之結果,表15中所列出的DPE濃度係用於進一步研究:
表15:該分析中的鹿胎盤粉末萃取物之蛋白質濃度
用經活化之淋巴球刺激之後的介白素10
濃度(mg/mL) | 分類為 | |
C1 | 3.6 mg/mL | 邊界線 |
C2 | 1.8 mg/mL | 無毒最佳濃度 |
C3 | 0.9 mg/mL | 無毒低濃度 |
關於DPE對BEAS-2B細胞中IL-10釋放之效應的評估,該等細胞以三種不同濃度的鹿胎盤萃取物(C1:3.6 mg/mL;C2:1.8 mg/mL;C3:0.9 mg/mL)預增補經24小時或放著未增補(對照組)。隨後,作為發炎性過程之觸發,該等細胞與新鮮單離且經活化之淋巴球共培養或與未活化之淋巴球共培養。在24小時之後,抽取上清液樣本供細胞激素分析。經活化之淋巴球就COVID-19被選為代表,作為活體外測試系統中的發炎性過程之觸發。
收集細胞且將總細胞蛋白質判定為參考值。結果顯示於圖6中。
在用未活化之淋巴球的BEAS-2B培養物之上清液中,無法偵測到IL-10。在經活化之淋巴球所誘導之壓力後,在所有群組中均可偵測到IL-10。
DPE相較於對照組,IL-10釋放增強了1.0 mg/mL。
以上方法應考量為絕非限制性的,且合適的變化或替代方案對於熟習此項技藝者將為顯易可見的。
工業應用
本發明在治療或預防發炎性病況具有實用性。本發明所說明的組成物及方法可運用於治療或預防上文討論的病況中之一或多者。
熟習此項技藝者將理解,以上說明僅以例示之方式提供,且本發明不限於此。
(無)
本發明現將僅作為實例說明並參照圖式,其中:
圖1提供胎盤萃取物之蛋白質完整性之測定:在4-20% BioRad梯度凝膠上解析蛋白萃取物,且隨後如指示的用考馬斯亮藍(Coomassie Brilliant Blue)染色。可觀察到下列順序。道1至10自左至右:BioRad Precision Plus蛋白質標準:Mw (kDa)自頂至底:250 / 150 / 100 / 75 / 50 / 37 / 25 / 20 / 15。道2:培養基;道3:0.9% NaCl;道4:PBS/1% Triton X100;道5:PBS/1% SDS;道6:自道7之溢出物;道7:蒸餾水;道8/9:PBS。
圖2提供IL-1β之評估。PBMC係如說明的用DPE及刺激劑處理。將上清液分離,且在各種稀釋(1/5、1/20及1/50)下轉移至MSD U-Plex多工平台以定義最佳反應性範圍。在1/5稀釋的測試萃取物中達到最好的反應性。這些資料描繪於此。酵母聚醣2 (1 μg/mL)、內毒素1 (0.05 EU/mL)。HSKA (10
8個細胞)。DPE 1/5 (12.33 mg/mL)、DPE 1/20 (3.08 mg/mL)及DPE 1/50 (1.23 mg/mL)。X軸:反應性(EC單位)、Y軸:刺激。
圖3提供IL-6之評估。PBMC係如說明的用DPE及刺激劑處理。將上清液分離,且以各種稀釋(1/5、1/20及1/50)轉移至MSD U-Plex多工平台以定義最佳反應性範圍。在1/5稀釋的測試萃取物中達到最好的反應性。這些資料描繪於此。酵母聚醣3 (0.2 μg/mL)、內毒素1 (0.05 EU/mL)。HSKA (10
8個細胞)。DPE 1/5 (12.33 mg/mL)、DPE 1/20 (3.08 mg/mL)及DPE 1/50 (1.23 mg/mL)。X軸:反應性(EC單位)、Y軸:刺激。
圖4提供在IL-1β之誘導中的DPE干擾。人類PBMC係如說明的用DPE預處理。隨後建立的刺激物係以下列濃度添加:酵母聚醣 (1μg/mL)、HKSA (1 x10
8)、內毒素 (0.05 EU/mL)。收集上清液且在Mesoscale U-PLEX平台上分析。在此呈現的資料類似Mesoscale平台上之1/10稀釋。
圖5提供在24小時增補之後,BEAS-2B細胞內的DPE之劑量探索結果。PC = 陽性對照(ZDBC聚胺基甲酸酯膜 (SPU-ZDBC);批次編號:B-172K;Hatano Research Institute, Japan)。數值以平均值 ± SD,n=6給定。
圖6提供用三種濃度之DPE之24小時增補且隨後用經活化之淋巴球(0.5x10
6個細胞/mL,24h)刺激後的BEAS-2B細胞中之IL-10釋放。數值以平均值 ± SD,n=3給定。
(無)
Claims (34)
- 一種治療、預防或改善與發炎或免疫調節相關聯之一疾病、病症或病況的方法,其包含向有需要之一主體投與一有效量的一胎盤萃取物或一有效量的包含一胎盤萃取物的一組成物。
- 一種用以治療、預防或改善與發炎或免疫調節相關聯之一疾病、病症或病況之組成物,其中該組成物包含一胎盤萃取物。
- 一種胎盤萃取物之用途,其在製造用以治療、預防或改善與發炎或免疫調節相關聯之一疾病、病症或病況之一藥劑或組成物。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或藥劑為一食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、食品組分、飲料組分、膳食補充品、營養產品、醫療食品、營養製劑、藥劑或醫藥。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤萃取物係以足以抑制一或多種促炎性細胞激素之一濃度投與,包括細胞激素IL-1α、β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-17、IL-18、TNF-α、LT、LIF、抑癌素或IFNc1α、β、γ。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤萃取物係以足以刺激一或多種抗發炎性細胞激素之表現的一濃度投與,包括IL-4、IL-10、IL-11、W-13或TGFβ。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤萃取物係衍生自一鹿、綿羊、山羊、馬、驢、兔或牛胎盤,較佳者該胎盤萃取物係衍生自鹿胎盤。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤萃取物係藉由選自下列所組成之群組中的一萃取方法而自胎盤材料萃取:溶劑萃取、包括超臨界CO 2萃取之超臨界溶劑萃取、蒸餾、逆流萃取、煎煮、滲濾、成熟、分子蒸餾、微波萃取、超音波萃取及層析分離。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤萃取物係藉由溶劑萃取而自胎盤材料萃取。
- 如請求項8或9之方法、組成物或用途,其中該萃取方法包括下列步驟:使該胎盤材料與一溶劑接觸、從該溶劑分離出該胎盤材料、及至少部分地移除該溶劑以出產該萃取物。
- 如請求項8至10中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤材料係在與該溶劑接觸之前被冷凍乾燥及粉末化。
- 如請求項8至11中任一項之方法、組成物或用途,其中該溶劑為水。
- 如請求項8至11中任一項之方法、組成物或用途,其中該溶劑為一有機溶劑。
- 如請求項13之方法、組成物或用途,其中該溶劑為乙醇。
- 如請求項1至11或13至14中任一項之方法、組成物或用途,其中該萃取物係藉由諸如乙醇萃取之溶劑萃取、後續蒸餾或超臨界萃取來製備。
- 如請求項1至12中任一項之方法、組成物或用途,其中水萃取係使用來製備該萃取物。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤萃取物係為或者包含乾燥的或粉末化的胎盤材料。
- 如請求項17之方法、組成物或用途,其中該胎盤材料係藉由濕式研磨來粉碎,且接著藉由冷凍乾燥、真空乾燥或噴霧乾燥、或者流體床乾燥或類似者來粉末化或顆粒化。
- 如請求項17之方法、組成物或用途,其中該胎盤材料係首先乾燥,任擇地藉由冷凍乾燥或真空乾燥,且接著任擇地研磨成粉末。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或藥劑係以選自下列所組成之群組中的一遞送調配物提供:錠劑、膠囊、液體、油、懸浮液、乳劑、糊劑、膠凍、布丁、溶液及粉末。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物包含或該藥劑包含: a. 至少約0.1、0.2、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99、99.5、99.8或99.9重量%的該胎盤萃取物; b. 至少約0.001、0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19克或更多的該胎盤萃取物;或 c. 至少約1、10、50、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000 mg或更多的該胎盤萃取物。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物包含、該藥劑包含或該方法包含: a. 以合適於每天投與兩次的約125 mg、或合適於每天投與一次的約250 mg的一量之胎盤萃取物之投與; b. 以合適於每天投與兩次的約100 mg或125 mg、或合適於每天投與一次的約200 mg或250 mg的一量之胎盤萃取物之投與;或 c. 約40重量%至90重量%的胎盤萃取物之投與。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或該藥劑進一步包含約0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50重量%之另一消炎劑。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或藥劑進一步包含一載劑,任擇地一藥學上可接受的載劑。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或藥劑係呈下列形式:一錠劑、一膠囊型錠劑、一丸劑、一硬膠囊或軟膠囊、一口含錠、一扁囊劑、一可分配粉末、顆粒、一懸浮液、一酏劑、一液體或任何其他可添加至食品或飲料之形式,包括例如水或果汁。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或藥劑進一步包含一或多種組成分,任擇地抗氧化劑,其防止或減少該組成物在儲存期間或在投與之後的降解。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或藥劑係為或被調配為一食品、飲料、食品添加劑、飲料添加劑、膳食補充品、營養產品、醫療食品、營養製劑、藥劑或醫藥,任擇地,該組成物或藥劑係調配為一粉末、液體、食品棒、抹醬、調味醬、糊劑、膠凍、布丁、湯料、軟膏、錠劑或膠囊。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該組成物或藥劑係調配用於: a. 口服、鼻腔或腸胃外投與,任擇地局部、皮下、肌內及靜脈投與;或 b. 攝取, c. 吸入,任擇地調配用於以一可吸入粉末、溶液或氣霧劑投與;或 d. 局部應用,任擇地調配用於局部應用,較佳地其被調配成一軟膏、霜劑或洗劑。
- 如前述請求項中任一項之方法、組成物或用途,其中該胎盤萃取物或組成物係以足以藉由抑制促炎性細胞激素表現及/或藉由刺激抗發炎性細胞激素來治療該發炎性相關疾病的一量來投與、或來調配用於投與。
- 如請求項1至29中任一項之方法、組成物或用途,其中該疾病、病症或病況係選自下列所組成之群組中的一發炎性相關疾病:糖尿病第I型;休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome);眼色素層炎;乳糜瀉;過敏性結膜炎;及非特異性結腸炎、關節炎、類風濕性關節炎、一發炎性腸道疾病;乾癬;多發性硬化症;一神經退化性病症;鬱血性心臟衰竭;中風;主動脈瓣膜狹窄;腎衰竭;狼瘡;胰臟炎;過敏;纖維化;貧血;動脈粥狀硬化症;一代謝疾病;一骨疾病;一心血管疾病、一化學療法/輻射相關併發症;糖尿病第II型;一肝臟疾病;一胃腸病症;一眼科疾病;糖尿病性視網膜病變;一肺部病症、一腎臟疾病;皮膚炎;HIV-相關的惡病質;腦性瘧疾;關節黏連性脊椎炎;痲瘋病;貧血;及纖維肌痛。
- 如請求項1至29中任一項之方法、組成物或用途,其中該疾病、病症或病況為肺的一疾病、病症或病況,例如下列疾病、病症或病況:(a)與一免疫反應相關聯或由其所導致;(b)一間質性肺部疾病;(c)一阻塞性肺疾病;(d)一急性肺損傷;或(e)由一贅生性或伴贅生性疾病、肺炎或囊腫纖維化引起之肺損傷。
- 如請求項1至29中任一項之方法、組成物或用途,其中該疾病、病症或病況為: a) 與一免疫反應相關聯或由其導致之一疾病、病症或病況為一自體免疫疾病或一移植物抗宿主疾病; b) 一自體免疫疾病,選自於類風濕性關節炎、硬皮病、發炎性腸道疾病或全身性紅斑狼瘡; c) 一間質性肺部疾病,諸如間質肺部纖維化; d) 一阻塞性肺疾病,選自於氣喘、支氣管炎、急性呼吸窘迫症候群或慢性阻塞性肺病; e) 一急性肺損傷,選自下列中之一或多者:物理創傷、諸如化學燒傷的一化學損傷、煙霧吸入或暴露於一毒性物質。
- 如請求項1至29中任一項之方法、組成物或用途,其中該疾病、病症或病況為下列中之一或多者:肺纖維疾病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、COVID-19、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、氣喘、肺之一病毒或細菌感染、肺炎(包括化學誘發之肺炎)或囊腫纖維化。
- 如請求項1至29中任一項之方法、組成物或用途,其用於治療、預防或改善一病毒疾病及/或用於抑制病毒活化,其中該病毒係選自於下列所組成之群組:疱疹病毒,諸如巨細胞病毒(CMV);流感病毒,諸如H1N1、H3N2、H5N1或H5N7病毒;副黏液病毒,諸如麻疹;呼吸道融合病毒;冠狀病毒,諸如SARS或SARS-CoV-2 (Covid-19);HIV病毒;肝炎病毒;或輪狀病毒。
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