KR20220037997A - 디메틸칼콘 유도체를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
디메틸칼콘 유도체를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220037997A KR20220037997A KR1020210124071A KR20210124071A KR20220037997A KR 20220037997 A KR20220037997 A KR 20220037997A KR 1020210124071 A KR1020210124071 A KR 1020210124071A KR 20210124071 A KR20210124071 A KR 20210124071A KR 20220037997 A KR20220037997 A KR 20220037997A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- unsubstituted
- och
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 title claims description 10
- BNLQFQVJDQYMPV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-diphenylbut-2-en-1-one Chemical compound CC(=C(C1=CC=CC=C1)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BNLQFQVJDQYMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 methoxymethoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005332 alkyl sulfoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005377 alkyl thioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003974 aralkylamines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical group [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 26
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 22
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 22
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 22
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 22
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 22
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 19
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 17
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 5
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 4
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 4
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 101150116862 KEAP1 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000973778 Homo sapiens NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 2
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 2
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GVSPXQVUXHMUMA-MDWZMJQESA-N (e)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 GVSPXQVUXHMUMA-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N AICA riboside Natural products NC1=C(C(=O)N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 description 1
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004034 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000484 Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108010071382 NF-E2-Related Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241001547816 Thrombus Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003006 anti-agglomeration agent Substances 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001804 kidney proximal tubule epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940035736 metformin and pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002444 phloroglucinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C(O[H])=C(*)C(O[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009892 regulation of energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000031337 regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/3262—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on blood cholesterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 디메틸칼콘 유도체를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체를 유효성분으로 포함하는 다양한 대사질환의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 디메틸칼콘 유도체를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
대사질환(metabolic disease)이란 만성적인 대사 장애로 인하여 발생하는 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 관상 또는 동맥경화증, 비알코올성지방간 등과 같은 여러 가지 질환이 동시에 발생하는 질환을 일컫는 것으로서 1988년 Reaven에 의해 처음으로 규명되었다. 대사질환은 인슐린저항성, 고혈압, 이상지질혈증 등을 특징으로 하고 있으며, 대부분 과체중이나 비만을 동반하고 있다. 대사질환의 가장 심각한 문제점은 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증, 고지혈증, 심혈관질환(뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 말초혈관질환) 등과 같은 만성 합병증의 발생이며, 이러한 만성 합병증은 대부분 일단 발생된 이후에는 비가역적인 진행과정을 밟게 되며, 아직까지는 이러한 과정을 완전히 차단할 수 있는 방법이 없어서, 적절한 치료가 병행되지 않을 경우, 심각한 증상을 초래하여 환자를 죽음에까지 이르게 한다. 그리고 아직까지는 이러한 복합적 증상을 갖는 대사질환의 치료를 위해서 혈당강하제, 혈압강하제, 콜레스테롤 치료제 등을 각각 개별적으로 복용하고 있는 실정이다. 따라서 이러한 복합적 증상을 가지는 대사질환을 효율적으로 관리 및 치료하기 위해서는 다양한 증상을 동시에 치료할 수 있는 신규 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 대사질환의 복합적 증상을 동시에 치료할 수 있는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물 등을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘(DMC)의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 개선, 예방, 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 바람직하게는 약학적 조성물, 식품 조성물, 기능성 식품 조성물 등일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시기(OCH3; OMe), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM) 또는 알콕시기이고, R3 내지 R5는 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 하이드록시기(OH), 싸이올기(SH), 아미노기(NH2), 치환 또는 비치환된(C1-C10 알킬) 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며, R1 및 R2가 하이드록시기일 때 R3, R4 및 R5는 수소가 아니다. 그리고 상기 할로겐 원소는 주기율표의 17족 원소로서, 플루오린(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I) 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체는 바람직하게는 하기 화학식 2 내지 화학식 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으나, 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘으로부터 파생된 유도체라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 대사질환은 바람직하게는 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 관상동맥증, 비알코올성지방간, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증, 고지혈증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 및 말초혈관질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, PPARγ및/또는 AMPK의 활성을 증가시킴으로써, 또는 근육의 지방산 산화율을 증가시킴으로써, 또는 혈관평활근세포의 혈관내막으로의 이동을 억제함으로써, 또는 항산화 효과를 나타냄으로써, 또는 Nrf2 단백질을 활성화시킴으로써 치료할 수 있는 대사질환이라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 대사질환의 개선, 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 대사 질환에 이용되는 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 DMC 유도체들은 PPARγ및 AMPK의 활성을 증가시킴으로써 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 지방산 산화를 증가시키고, 혈관평활근세포의 혈관내막으로의 이동과 혈관내피세포와 면역구세포의 결합을 억제함으로써 혈관이 좁아지는 것을 방지하는 효과를 나타낸다. 또한, Nrf2의 활성화제로 작용하여 항산화 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 DMC 유도체들은 복합적 증상을 나타냄으로써 치료가 어려운 다양한 대사질환들뿐만 아니라, 대사질환으로 인한 합병증까지도 효과적으로 관리 및 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 PPARγ활성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 AMPK 활성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 지방산 산화에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 혈관평활근세포 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 유도체가 혈관내피세포와 면역구세포의 결합에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 신장 세포에서의 항산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 신장 세포에서의 Nrf2 단백질 발현량에 미치는 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 간 세포에서의 항산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 간 세포에서의 Nrf2 단백질 발현량에 미치는 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 고지방식이에 의한 몸무게 증가 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 glucose tolerance 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 근육에서의 지방산 산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 간 조직 내의 지방 축적에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 AMPK 활성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 지방산 산화에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 혈관평활근세포 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체가 유도체가 혈관내피세포와 면역구세포의 결합에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 신장 세포에서의 항산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 신장 세포에서의 Nrf2 단백질 발현량에 미치는 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 간 세포에서의 항산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 간 세포에서의 Nrf2 단백질 발현량에 미치는 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 고지방식이에 의한 몸무게 증가 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 glucose tolerance 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 근육에서의 지방산 산화 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 DMC 유도체의 간 조직 내의 지방 축적에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체들은 PPARγ및 AMPK의 활성을 증가시켜 인슐린 저항성을 낮출 수 있을 뿐만 아니라 근육에서 지방산 산화율을 증가시킬 수 있다. 또한, 혈관평활근세포의 혈관내막으로의 이동을 억제함으로써 혈관이 좁아지는 것을 방지할 수 있다. 또한, Nrf2의 활성화제로 작용하여 항산화 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 유도체들은 복합적 증상을 나타내는 다양한 대사질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 명세서에 있어서, “대사질환(metabolic disease)”이란 만성적인 대사 장애로 인하여 발생하는 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 관상동맥증, 비알코올성지방간 등과 같은 여러가지 질환이 복합적으로 발생되는 질환 및 이로 인한 합병증을 총칭하며, 이로 인한 합병증으로는 당뇨병성 합병증인 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증 등, 심혈관계 질환인 고지혈증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 말초혈관질환 등이 있으나, 대사질환으로 인하여 발생되는 모든 질환에는 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, “인슐린 저항성(insulin resistance)”이란 일반적으로 당뇨병 발병에 앞서 일어나는 현상으로, 비만은 인슐린 저항성의 주요 인자로 알려져 있다. 비만 환자에서 나타나는 혈중 지방산 증가는 간과 근육에 지방 축적을 일으키는 동시에, 지방 독성을 야기하며, 이는 결국 인슐린 저항성을 유도하게 된다. 지방산 산화가 가장 많이 일어나는 조직은 근육이며, 따라서 몸에서 많은 비중을 차지하는 근육의 지방산 산화 능력을 증가시킬 수 있으면, 비만과 인슐린 저항성을 감소시키고 결과적으로는 당뇨 발병을 억제할 수 있다.
본 명세서에 있어서, “PPARγ”는 지방세포에서 많이 발현되며, 지방세포 분화에 필수적인 전사조절인자이다. PPARγ활성을 증가시키면 지방조직의 지방 축적이 증가하여 혈중 지방산을 감소시키는 효과가 있으며, PPARγ활성 증가는 지방조직에서 adiponectin과 같은 adipokine의 발현을 증가시키는데, 이는 근육의 지방산 산화능을 증가시키는 역할을 한다. 이와 같은 기능으로 인하여, PPARγ활성제로 잘 알려져 있는 thiazolidinediones(TZDs) 계열의 약제들은 인슐린 저항성 질환과 당뇨 치료제로 많이 사용되고 있다.
본 명세서에 있어서, “AMPK”는 에너지대사의 주요 조절 인자로, 에너지가 부족할 때 α-subunit의 Thr172가 인산화되면서 활성이 증가되는 것으로 알려져 있다. AMPK는 acetyl-CoA carboxylase(ACC)를 인산화시켜 ACC의 활성을 억제한다. ACC는 malonyl-CoA 합성을 촉진시키는 효소이며, malonyl-CoA는 지방산산화의 주요 효소인 carnitine palmitoyltransferase 1(CPT1)의 inhibitor로 작용하여, AMPK 활성 증가는 최종적으로 CPT1의 활성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이에 AMPK가 당뇨병 치료에 있어서 중요한 표적으로 활발히 연구되고 있다.
본 명세서에 있어서, “Nrf2”는 화학물질이나 산화 스트레스에 세포가 노출되었을 때, 산화를 억제하는 단백질이나 해독효소 혹은 생체 이물질 수송에 관련된 단백질의 기저 발현 수준이나 유도 발현 수준을 조절하여, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 담당하고 있는 단백질을 의미한다. 또한, Nrf2 단백질은 이외에도 염증 반응 및 지질합성 등에도 관여하는 것으로 알려져 있다. Keap1은 Nrf2에 결합하여, proteasome에 의한 Nrf2 단백질 분해 과정을 유도한다. 반대로 Nrf2 활성화제들은 Nrf2를 Keap1으로부터 분리시켜, 분리된 Nrf2가 핵으로 이동하여 NQO1, HO1 등과 같은 항산화 단백질의 발현을 증가시켜, 비만, 비알코올성지방간, 당뇨병성 합병증 등을 효과적으로 억제하는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에 있어서, “동맥경화”란 동맥혈관벽에 여러 겹의 지방이 축적된 플라그가 생겨 발생하는 것으로서, 이 플라그에는 콜레스테롤 덩어리, 면역세포, 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cells)와 이들 세포의 분비물들이 포함되어 있다. 동맥경화는 단계적으로 진행되는데, 초기에는 여러 환경적 요인에 의해 내피세포(endothelial cells)가 adhesion molecules을 발현시키고, 그 결과 monocyte의 adhesion이 증가되고, monocyte가 intimal layer로 이동하여 macrophage로 분화되게 된다. 이후 macrophage는 oxLDL uptake를 통하여 foam cell로 발전하고, foam cell 층에 있는 macrophage와 T lymphocytes가 inflammatory cytokine들을 분비하여 혈관평활근세포의 혈관내막으로의 이동을 야기한다. 그리고 최종적으로 혈관으로 이동한 혈관평활근세포는 복제와 extracellular matrix 등의 분비를 통하여, 혈관 벽을 두껍게 하여 플라그, thrombus 등을 형성함으로써 동맥경화를 유발하게 된다.
본 명세서에 있어서, “디메틸칼콘 유도체(DMC derivative)”는 디메틸칼콘으로부터 파생된 유도체라면 제한이 없으나, 바람직하게는 플로로글루시놀(phloroglucinol)을 시작물질로 하여 다양하게 치환된 칼콘 구조를 가지는 디메틸칼콘 유도체일 수 있다.
본 명세서에 있어서, “약학적으로 허용가능한 염(Pharmaceutical acceptable salt)”이란, 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물들의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 본 발명의 화합물들의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산(free acid)으로 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산, 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으나, 본 발명의 화합물들의 효능에 영향을 미치지 않으며 부과될 수 있는 염이라면 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서, “예방(prevention)”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 대사질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "치료(treatment)"란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 대사질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서 “개선(improvement)”이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 행위를 의미한다. 이때 상기 본 발명의 조성물을 대사질환의 예방 또는 개선을 위하여 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, “개체(individual)”란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 바람직하게는 대사질환을 가지고 있는 환자일 수 있으나, 그 대상에는 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”이란 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 당의정, 겔, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 외용제, 용액, 현탁액, 서방형 제제, 슬러리 등으로 제형화하여 사용할 수도 있다. 한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 경구 또는 비경구 투여가 바람직하며, 예를 들어, 구강, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피내, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하, 직장, 흉골내, 병소내, 두개골내 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 500 mg/kg 또는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, “식품 조성물(food composition)”은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등에 사용할 수 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용할 수 있다. 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물을 포함한다. 이때, 식품 또는 음료 중의 본 발명의 DMC 유도체의 양은, 일반적으로 본 발명의 식품 조성물의 경우 전체 식품 중량의 0.01 내지 30 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물의 경우 100mL를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 필수 성분으로서 본 발명의 DMC 유도체 외에 첨가되는 성분에는 특별한 제한은 없으며, 당업계에서 사용되는 통상적인 식품첨가제, 예를 들어 천연 탄수화물, 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제, 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질) 등을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린; 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있다. 상기 향미제의 예로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 풍미제의 예로는 꿀, D-만니톨, 말티톨액, 크릴 농축액 등을 사용할 수 있다. 이외에도 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘 유도체의 준비
하기 표 1의 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체를 합성하였다.
[표 1]
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 2 내지 7, 화학식 24 내지 39로 표시되는 화합물을 제조하는 반응경로 1을 도시하면 다음과 같다.
<반응경로 1>
<반응 1 단계>
2구 둥근 바닥 플라스크에 dimethylformamide 59.30 mL(6.34 mol)을 첨가하고, phosphorus(V) oxychloride 49.12 mL(6.34 mol)를 dropping funnel을 사용하여 0 ℃에서 점적투입하며 30분간 강하게 교반하였다. 화학식 A인 anhydrous phloroglucinol(40 g, 3.17 mol)을 1,4-dioxane(200 mL)에 녹인 뒤 앞서 만든 Vilsmeyer reagent에 0 ℃에서 점적투입하며 강하게 교반하였다. 상온에서 4시간 이상 교반하고 노란색 고체를 얻었다. 이 화합물을 2 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DI water(1.5 L)를 첨가하고 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 교반 후, 침전된 노란색 고체를 여과하여 진공 오븐에서 30 ℃에서 12 시간 동안 건조시켜 연한 주황색의 화학식 B(56.84 g, 98.4 %)를 얻었다.
mp = 221-224 ℃; TLC R f = 0.208 (n-hexane: acetone = 1:2); IR νmax (cm-1) 2887.88, 1598.70, 1503.24, 1438.64, 1393.32, 1253.50, and 1186.97; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (br s, 2H, -OH), 10.01 (s, 2H, CHO), 5.90 (s, 1H, Ar-H); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.37 (2C), 169.42 (2C), 169.02 (1C), 103.77 (2C) and 94.07 (1C).
<반응 2 단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 B(9 g, 49.42 mmol)를 넣은 뒤, 질소 분위기를 만들고 주사기를 사용하여 dry acetone을 500 mL 주입하였다. 10분간 교반 후 dimethyl sulfate(5.16 mL, 54.36 mmol)와 sodium bicarbonate(1.66 g, 19.77 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 sodium bicarbonate(1.66 g, 19.77 mmol)를 12 시간 간격으로 2 회 더 첨가하고, 42 ℃에서 8 일간 교반하였다. 반응 후에 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 column chromatography(n-hexane : acetone = 20 : 1)를 이용하여 분리하여 백색의 화학식 C(6.51 g, 67.2 %)를 얻었다.
mp = 139-140 ℃; TLC R f = 0.647 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 2897.52, 1614.13, 1593.88, 1188.90, and 1080.90; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.64 (s, 1H, -OH), 13.09 (s, 1H, -OH), 10.18 (s, 1H, -CHO), 10.05 (s, 1H, -CHO), 5.92 (s, 1H, Ar-H), 3.95 (s, 3H, -OCH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 191.85 (1C), 191.48 (1C), 171.21 (1C), 168.89 (1C), 168.87 (1C), 104.60 (1C), 104.53 (1C) 91.96 (1C), and 57.46 (1C).
<반응 3단계>
Zinc powder(30 g)를 1 % HCl 수용액(300 mL)에서 1 시간 동안 교반한 후, mercury(II) chloride(0.9 g)와 3% HCl 수용액(150 mL)을 넣고 상온에서 격렬하게 4시간 동안 교반하여 zinc 아말감을 제조하였다. 아말감을 여과하여 1,4-dioxane으로 세척한 후, 화학식 C와 1,4-dioxane(200 mL) 용액에 넣었다. 0 ℃에서 이 혼합물에 36 % HCl 수용액 (12 mL)을 천천히 첨가하고 30분간 교반시켰다. 반응혼합물을 여과하고 ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 이후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane : acetone = 30 : 1)를 이용하여 분리하여 백색의 화학식 D(2.44 g, 94.9 %)을 얻었다.
mp = 95-96 ℃; TLC R f = 0.500 (n-hexane: acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3375.78, 2920.66, 2852.20, 1615.09, 1505.17, 1454.06, 1329.68, 1275.68, 1208.18, 1112.73, and 1088.62; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H, - OH), 7.95 (s, 1H, -OH), 6.01 (s, 1H, Ar-H), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 1.91(s, 3H, -CH3), and 1.90 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 155.92 (1C), 154.41 (1C), 153.99 (1C), 103.70 (1C), 103.15 (1C), 91.50 (1C), 55.48 (1C) 9.21 (1C), and 9.01 (1C).
<반응 4단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 D(5.5 g, 32.7 mmol)를 넣은 뒤 주사기를 사용하여 acetic anhydride(30.93 mL, 327.2 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 boron trifluoride diethyl etherate(4.93 ml, 39.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, ethyl acetate로 희석하였다. 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조시킨 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여 화학식 D-1를 얻었다.
둥근 바닥 플라스크에 화학식 D-1(7 g, 27.7 mmol)을 넣은 뒤, 주사기를 이용하여 boron trifluoride-acetic acid complex(15.43 mL, 111.1 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하고, 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여 화학식 D-2를 얻었다.
둥근 바닥 플라스크에 화학식 D-2(4.54 g, 18.0 mmol), 메탄올/물(1:1 v/v, 30 mL), potassium carbonate(9.96 g, 72.0 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 ethyl acetate로 희석하고, 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane : acetone = 250 : 1)를 이용하여 분리하여 연한 노란색 고체의 화학식 E를 얻었다. 화학식 D로부터 화학식 E를 제조하는 세 단계 반응의 총수율은 72%였다.
mp = 156 ℃; TLC R f = 0.634 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3268.75, 2920.66, 2852.20, 1604.48, 1573.63, 1438.64, 1419.35, 1366.32, 1305.57, 1271.82, 1214.93, 1189.86, and 1101.15; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.63 (s, 1H, -OH), 9.56 (s, 1H, -OH), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.62 (s, 3H, -COCH3), 2.04 (s, 3H, -CH3), and 1.98 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 203.05 (1C), 161.02 (1C), 160.77 (1C), 158.78 (1C) 109.61 (1C), 107.74 (1C), 106.80 (1C), 61.37 (1C), 31.03 (1C), 9.23 (1C), and 8.20 (1C).
<반응 5단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 E(0.95 g, 4.52 mmol)와 potassium carbonate(0.75 g, 5.42 mmol)를 넣은 뒤, 여기에 dry acetone(40 mL)과 chloromethyl methyl ether(0.42 mL, 5.42 mmol)를 투입하고 1시간 동안 환류시켰다. 상온으로 식힌 뒤 ethyl acetate로 희석하고, 유기층을 1% HCl 수용액, 물, 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 생성물은 column chromatography(n-hexane : acetone = 50 : 1)를 이용하여 분리하여 연한 노란색의 화학식 F(1.085 g, 94.4 %)을 얻었다.
mp = 59-60 ℃; TLC R f = 0.676 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 2953.45, 2921.63, 2852.20, 1601.55, 1454.06, 1409.71, 1355.71, 1317.14, 1267.97, 1218.79, and 1172.51; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80 (br s, 1H, -OH), 5.00 (s, 3H, -CH2-O), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.51 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), and 2.04 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 204.33 (1C), 160.79 (1C), 159.09 (1C), 158.21 (1C), 115.34 (1C), 114.69 (1C), 112.42 (1C), 98.96 (1C), 61.52 (1C), 57.14 (1C), 31.59 (1C), 9.76 (1C), and 9.25 (1C).
<반응 6단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 F(1.42 g, 5.58 mmol)와 potassium hydroxide(0.94 g, 16.7 mmol)를 넣은 뒤, ethanol(30 mL)을 투입하여 완전히 녹인다. 이 용액에 benzaldehyde(6.70 mmol)를 투입하고 상온에서 7일 동안 교반하였다. Ethyl acetate로 희석한 뒤, 유기층을 1% NH4Cl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. Column chromatography(n-hexane : acetone = 500 : 1)를 이용하여 분리하고 methanol을 이용하여 재결정시켜, 노란색 고체의 화학식 24 내지 30, 화학식 34 내지 36, 화학식 38을 얻었다.
[화학식 24] 수율(Yield): 91.7%
mp = 68 ℃; TLC R f = 0.719 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3440.94 2943.39, 1628.88, 1603.67, 1508.86, 1143.68, and 1113.05; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.03 (s, 1H, OH), 7.907.87 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.847.81 (d, J = 15.62 Hz, 1H, C=CH), 7.657.62 (q, J = 8.28 Hz, J = 5.53 Hz, 2H, ArH), 7.127.09 (t, J = 8.46 Hz, J = 8.46 Hz, 2H, ArH), 5.02 (2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 3H, OCH3), 2.19 (s, 3H, CH3), and 2.17 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.14(1C), 164.69163.04(1C), 160.54(1C), 158.49(1C), 157.63(1C), 142.76(1C), 131.69131.67(1C), 131.39131.33 (2C), 127.18127.17 (1C), 116.64116.50(2C), 116.17(1C), 115.43(1C), 114.09(1C), 99.45(1C), 62.42(1C), 57.60 (1C), 9.98(1C), and 9.92(1C).
[화학식 25] 수율: 93.1%
mp = 66 °C; TLC R f = 0.703 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3461.57, 2958.27, 1630.64, 1563.19, 1345.28, 1144.75, 1113.27, 1057.07, 940.13 and 1225.54; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H, OH), 7.987.95 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.887.86 (d, J = 15.68 Hz, 1H, C=CH), 7.667.65 (m, 2H, ArH), 7.447.39 (m, 3H, ArH), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 2.20 (s, 3H, , CH3), and 2.18 (s, 3H, CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.23 (1C), 160.54 (1C), 158.58 (1C), 157.65 (1C), 143.96 (1C), 135.01 (1C), 131.13 (1C), 129.55(2C), 129.00(2C), 127.30 (1C), 116.12 (1C), 115.44 (1C), 114.10 (1C), 99.46 (1C), 62.43 (1C), 57.61 (1C), 10.00 (1C), and 9.93 (1C).
[화학식 26] 수율: 85.2%
mp = 61 °C; TLC R f = 0.721 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3391.10, 2932.35, 1625.94, 1601.35, 1586.41, 1547.84, 1341.49, 1163.11, 1137.07, 1096.09, 1060.42 and 980.87; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1H, -OH), 7.94-7.92 (d, J = 15.61 Hz, 1H, -C=C-H), 7.87-7.85 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.56-7.55 (d, J = 7.81 Hz, 2H, Ar-H), 7.23-7.22 (d, J = 7.82 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.40 (s, 3H, , -CH3), 2.20 (s, 3H, , -CH3), and 2.17 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.18 (1C), 160.49 (1C), 158.63 (1C), 157.64 (1C), 144.22 (1C), 141.30 (1C), 132.29 (1C), 130.18(2C), 129.05(2C), 126.20 (1C), 116.11 (1C), 115.41 (1C), 114.02 (1C), 99.45 (1C), 62.40 (1C), 57.60 (1C), 21.52 (1C), 9.99 (1C), and 9.92 (1C).
[화학식 27] 수율: 83.9%
mp = 65 °C; TLC R f =0.730 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3420.22, 2961.13, 1633.54, 1560.36, 1344.72, 1141.05, 1110.29, and 985.97; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1H, -OH), 7.95-7.92 (d, J = 15.65 Hz, 1H, -C=C-H), 7.88-7.86 (d, J = 15.57 Hz, 1H, -C=C-H), 7.60-7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar-H), 7.29-7.27 (d, J = 7.94 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.63 (s, 3H, -OCH3), 2.98-2.91 (septet, J = 6.96 Hz, 1H, -CH), 2.20 (s, 3H, -CH3), 2.17 (s, 3H, , -CH3), and 1.28-1.27 (d, J = 6.91 Hz, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.16 (1C), 160.56 (1C), 158.74 (1C), 157.70 (1C), 152.03 (1C), 144.18 (1C), 132.70 (1C), 129.19(2C), 127.55(2C), 126.23 (1C), 116.12 (1C), 115.41 (1C), 113.93 (1C), 99.45 (1C), 62.42 (1C), 57.60 (1C), 33.86 (1C), 24.03(2C), 9.99 (1C), and 9.92 (1C).
[화학식 28] 수율: 83.1%
mp = 66 °C; TLC R f = 0.633 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3431.67, 2958.57, 1631.02, 1152.50, 1140.45, 1057.15, 1054.54, 1005.70// 1632.64, 1560.69, 1512.01, and 1156.51; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.14 (s, 1H, -OH), 7.88-7.86 (d, J = 15.61 Hz, 1H, -C=C-H), 7.86-7.83 (d, J = 15.64 Hz, 1H, -C=C-H), 7.61-7.59 (d, J = 7.81 Hz, 2H, Ar-H), 7.08-7.06 (d, J = 7.82 Hz, 2H, Ar-H), 5.22 (s, 2H, -CH2-O-), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 3.49 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, , -CH3), and 2.17 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 194.04 (1C), 160.41 (1C), 159.32 (1C), 158.69 (1C), 157.62 (1C), 144.07 (1C), 130.84(2C), 128.57 (1C), 125.16 (1C), 116.99(2C), 116.03 (1C), 115.38 (1C), 114.01 (1C), 99.44 (1C), 94.15 (1C), 62.38 (1C), 57.60 (1C), 56.20 (1C), 10.00 (1C), and 9.93 (1C).
[화학식 29] 수율: 92.7%
mp = 88 °C; TLC R f = 0.650 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3530.27 2945.69, 1625.57, 1548.34, 1511.09, 1172.30, 1141.29 1113.79, and 939.40; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.16 (s, 1H, -OH), 7.89-7.86 (d, J = 15.76 Hz, 1H, -C=C-H), 7.86-7.83 (d, J = 15.68 Hz, 1H, -C=C-H), 7.62-7.60 (d, J = 8.77 Hz, 2H, Ar-H), 6.94-6.93 (d, J = 8.76 Hz, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2-O-), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -CH3), and 2.17 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ194.01 (1C), 161.94 (1C), 160.37 (1C), 158.67 (1C), 157.61 (1C), 144.37 (1C), 130.96(2C), 127.60 (1C), 124.63 (1C), 116.05 (1C), 115.37 (1C), 115.08(2C), 113.99 (1C), 99.44 (1C), 62.37 (1C), 57.60 (1C), 55.86 (1C), 9.99 (1C), and 9.92 (1C).
[화학식 30] 수율: 76.4%
TLC R f = 0.57 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ12.64 (s, 1H, OH), 7.73 (d, J=15.46 Hz, 1H, -C=C-H), 7.56 (d, J=8.94 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J=15.46 Hz, 1H, -C=C-H), 6.74 (d, J=7.48 Hz, 2H, Ar-H), 5.0(s, 2H, -CH2), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 3.52 (s, 3H, -OCH3), 3.01 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.11 (s, 3H, -CH3) , 2.06 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ 192.9 (1C), 159.7 (1C), 158.7 (1C), 157.1 (1C), 152.1 (1C), 145.6 (1C), 130.6 (2C), 121.7 (1C), 120.2 (1C), 115.4 (1C), 114.7 (1C), 113.1 (1C), 111.9 (2C), 98.97 (1C), 61.8 (1C), 57.1 (1C), 39.6 (2C), 9.5 (1C), 9.4 (1C)
[화학식 34] 수율: 86.2%
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.08 (s, 1H, OH), 8.04 (d, J=15.83 Hz, 1H, -C=C-H), 7.98 (d, J=15.83 Hz, 1H, -C=C-H), 7.67 (dt, J=7.51 Hz, J=1.69 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (dq, J=8.04 Hz, J=7.41 Hz, J=1.69 Hz, 1H, Ar-H), 7.19 (t, J=7.41 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (dd, J=10.40 Hz, J=8.04 Hz, 1H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -OCH3), 2.17 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 194.1 (1C), 161.9 (d, J=254.55 Hz, 1C), 161.8 (1C), 161.7 (1C), 158.7 (1C), 135.9 (d, J=2.68 Hz, 1C), 131.8 (d, J=8.81 Hz, 1C), 129.4 (d, J=2.88 Hz, 1C), 129.1 (d, J=6.47 Hz, 1C), 124.6 (d, J=3.62 Hz, 1C), 123.5 (1C), 123.4 (1C), 116.4 (d, J=21.98 Hz, 1C), 116.1 (d, J=23.04 Hz, 1C), 112.1 (1C), 99.4 (1C), 62.5 (1C), 57.9 (1C), 9.8 (1C), 9.6 (1C)
[화학식 35] 수율: 88.5%
TLC R f = 0.59 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ11.83z (s, 1H, OH), 7.70 (d, J=15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 7.65 (d, J=15.82 Hz, 1H, -C=C-H), 7.62 (dd, J=10.15 Hz, J=2.33 Hz 1H, Ar-H), 7.59 (d, J=7.78 Hz, 1H, Ar-H), 7.49 (ddd, J=8.15 Hz, J=7.78 Hz, J=5.98 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (ddd, J=10.89 Hz, J=8.15 Hz, J=2.33 Hz ,1H, Ar-H), 5.02(s, 2H, -CH2), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 3.52 (s, 3H, -OCH3), 2.11 (s, 3H, -CH3) , 2.08 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.7 (1C), 162.4 (d, J = 244.14 Hz, 1C), 160.1 (1C), 157.8 (1C), 157.1 (1C), 141.7 (1C), 137.5 (d, J = 8 Hz, 1C), 131.0 (d, J = 8.4 Hz, 1C), 128.4 (1C), 124.7 (d, J=2.54 Hz, 1C), 117.2 (d, J=21.35 Hz, 1C), 115.7 (1C), 115.0 (1C), 114.8 (d, J = 21.93 Hz, 1C), 113.8 (1C), 99.0 (1C), 61.9 (1C), 57.1 (1C), 9.5 (1C), 9.4 (1C)
[화학식 38] 수율: 85.7%
1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ12.98 (s, 1H, OH), 8.24 (d, J= 15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.92 (d, J=15.66 Hz, 1H, -C=C-H), 7.76 (dd, J=7.31 Hz, J=2.17 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (dd, J=7.56 Hz, J=1.76 Hz, 1H, Ar-H), 7.34-7.29 (m, 2H, Ar-H), 5.02 (s, 2H, -CH2), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.19 (s, 3H, -OCH3), 2.17 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.8 (1C), 161.7 (1C), 161.5 (1C), 158.5 (1C), 138.7 (1C), 135.6 (1C), 133.4 (1C), 131.1 (1C), 130.3 (1C), 128.9 (1C), 127.7 (1C), 127.1 (1C), 115.9 (1C), 115.8 (1C), 99.3 (1C), 62.4 (1C), 57.7 (1C), 9.5 (1C), 9.4 (1C)
<반응 7단계>
둥근 바닥 플라스크에 화학식 24 내지 30, 화학식 34 내지 36, 화학식 38 중 한가지 화합물(2.3 mmol)과 methanol 30 mL을 넣은 뒤, p-toluenesulfonic acid(0.528 g, 2.76 mmol)를 첨가하고 상온에서 24시간 교반하였다. Ethyl acetate로 희석한 뒤, 유기층을 1% HCl 수용액과 물, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. Column chromatography(n-hexane : acetone = 500 : 1)를 이용하여 분리하여, 백색의 화학식 2 내지 7, 화학식 31 내지 33, 화학식 37, 화학식 39를 얻었다.
[화학식 2] 수율: 90.1%
mp = 110 °C; TLC R f = 0.623 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3375.95, 2926.49, 1630.57, 1604.34, 1543.85, 1510.49, 1416.08, 1237.34, 1165.80, 1157.02, and 1113.64; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H, OH), 7.927.89 (d, J = 15.65 Hz, 1H, C=CH), 7.817.79 (d, J = 15.66 Hz, 1H, C=CH), 7.647.62 (q, J = 8.55 Hz, J = 5.45 Hz, 2H, Ar-H), 7.11-7.09 (t, J = 8.56 Hz, J = 8.56 Hz, 2H, Ar-H), 5.37 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.76(1C), 164.53-162.88(1C), 161.70(1C), 161.66(1C), 158.73(1C), 141.65(1C), 132.01-131.99(1C), 131.14-131.08(2C), 126.92-126.91(1C), 116.63-116.46(2C), 110.59(1C), 108.25(1C), 107.60(1C), 62.34(1C), 9.40(1C), and 8.78(1C).
[화학식 3] 수율: 90.5%
mp = 126 °C; TLC R f = 0.656 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3373.74, 2917.05, 1625.81, 1609.97 1540.24, 1359.81, 1163.45, and 1111.58; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H, -OH), 7.96-7.94 (d, J = 15.62 Hz, 1H, -C=C-H), 7.85-7.82 (d, J = 15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.55-7.54 (d, J = 7.72 Hz, 2H, Ar-H), 7.23-7.21 (d, J = 7.76 Hz, 2H, Ar-H), 5.42 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.39 (s, 3H, -CH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.78(1C), 161.73(1C), 161.65(1C), 158.70(1C), 143.07(1C), 140.95(1C), 132.63(1C), 130.17 (2C) , 128.84 (2C) , 125.93(1C), 110.57(1C), 108.20(1C), 107.58(1C), 62.30(1C), 21.51(1C), 9.41(1C), and 8.79(1C).
[화학식 4] 수율: 98.4%
mp = 101 °C; TLC R f = 0.656 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3343.73, 2956.05, 1628.47, 1605.90, 1552.23, 1354.84, 1166.48, and 1113.41; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H, -OH), 7.97-7.94 (d, J = 15.65 Hz, 1H, -C=C-H), 7.86-7.83 (d, J = 15.62 Hz, 1H, -C=C-H), 7.59-7.58 (d, J = 7.99 Hz, 2H, Ar-H), 7.28-7.27 (d, J = 7.97 Hz, 2H, Ar-H), 5.36 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.97-2.92 (septet, J = 6.92 Hz, 1H, -CH), 2.16 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3) and 1.28-1.27 (d, J = 6.89 Hz, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.77 (1C), 161.74 (1C), 161.66 (1C), 158.71 (1C), 151.71 (1C), 143.05 (1C), 133.02 (1C), 128.98(2C), 127.54(2C), 125.99 (1C), 110.58 (1C), 108.21 (1C), 107.58 (1C), 62.31 (1C), 33.85 (1C), 24.06(2C), 9.41 (1C), and 8.79 (1C).
[화학식 5] 수율: 94.9%
mp = 164 °C; TLC R f = 0.590 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1) 3516.40, 2943.09, 1628.13, 1606.73, 1558.04, 1509.35, 1348.72, 1162.34, and 1109.43; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.69 (s, 1H, -OH), 7.89-7.87 (d, J = 15.55 Hz, 1H, -C=C-H), 7.85-7.82 (d, J = 15.62 Hz, 1H, -C=C-H), 7.61-7.59 (d, J = 8.57 Hz, 2H, Ar-H), 6.94-6.92 (d, J = 8.46 Hz, 2H, Ar-H), 5.44 (s, 1H, -OH), 3.85 (s, 3H, -OCH3), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.71 (1C), 161.73 (1C), 161.70 (1C), 161.38 (1C), 158.64 (1C), 143.24 (1C), 130.70(2C), 127.94 (1C), 124.34 (1C), 115.07(2C), 110.48 (1C), 108.23 (1C), 107.57 (1C), 62.27 (1C), 55.84 (1C), 9.41 (1C), and 8.79 (1C).
[화학식 6] 수율: 90.8%
mp = 180 °C; TLC R f = 0.516 (n-hexane: acetone = 1:1); IR νmax (cm-1); 3390.38, 3329.06, 2929.85, 1634.32, 1606.17, 1556.27, 1450.30, 1430.78, 1167.66, and 1110.33; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.66 (s, 1H, -OH), 7.88-7.86 (d, J = 15.61 Hz, 1H, -C=C-H), 7.83-7.80 (d, J = 15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.57-7.55 (d, J = 8.46 Hz, 2H, Ar-H), 6.88-6.86 (d, J = 8.65 Hz, 2H, Ar-H), 5.30 (s, 1H, -OH), 5.21 (s, 1H, -OH), 3.66 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ) δ 192.67 (1C), 161.70 (1C), 161.29 (1C), 160.51 (1C), 158.61 (1C), 143.90 (1C), 130.96(2C), 126.39 (1C), 123.18 (1C), 116.48(2C), 110.43 (1C), 108.19 (1C), 107.55 (1C), 62.25 (1C), 9.41 (1C), and 8.80 (1C).
[화학식 7] 수율: 88.3%
TLC R f = 0.57 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (CDCl3, 600MHz) δ13.90 (s, 1H, OH), 7.86 (d, J=15.47 Hz, 1H, -C=C-H), 7.81 (d, J=15.47 Hz, 1H, -C=C-H), 7.55 (d, J=8.36 Hz, 2H, Ar-H), 6.69 (d, J=8.36 Hz, 2H, Ar-H), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 3.03 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.12 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.2 (1C), 162.1 (1C), 159.0 (1C), 158.7 (1C), 152.1 (1C), 144.6 (1C), 130.5 (2C), 123.3 (1C), 121.3 (1C), 112.1 (2C), 109.2 (1C), 108.9 (1C), 106.8 (1C), 62.3 (1C), 40.2 (2C), 8.4 (1C), 7.8 (1C)
[화학식 31] 수율: 93.7%
1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ13.60 (s, 1H, OH), 8.07 (d, J=15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 7.96 (d, J=15.84 Hz, 1H, -C=C-H), 7.66 (t, J=7.64 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (q, J=6.89 Hz, 1H, Ar-H), 7.18 (t, J=7.55 Hz, ,1H, Ar-H), 7.12 (t, J=9.41 Hz, 1H, Ar-H), 5.41 (s, 1H, OH), 3.67 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3) , 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.4 (1C), 162.3 (1C), 161.7 (d, J=255.19 Hz, 1C), 159.4 (1C), 159.1 (1C), 135.3 (d, J=2.93 Hz, 1C), 131.6 (d, J=8.71 Hz, 1C), 129.3 (d, J=3 Hz, 1C), 129.2 (d, J=6.38 Hz, 1C), 124.6 (d, J=3.58 Hz, 1C), 123.6 (1C), 123.6 (1C), 116.4 (d, J=21.91 Hz, 1C), 109.1 (d, J=24.62 Hz, 1C), 106.7 (1C), 62.5 (1C), 8.4 (1C), 7.7 (1C)
[화학식 32] 수율: 95.8%
1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ13.52 (s, 1H, OH), 9.60 (broad, 1H, OH), 7.93 (d, J=15.65 Hz, 1H, -C=C-H), 7.73 (d, J=15.65 Hz, 1H, -C=C-H), 7.59-7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.50 (ddd, J=8.21 Hz, J=7.87, J=5.98 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (ddd, J=11.05 Hz, J=8.21 Hz, J=2.41 Hz ,1H, Ar-H), 3.59 (s, 3H, -OCH3), 2.06 (s, 3H, -CH3) , 2.01 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 192.2 (1C), 162.5 (d, J=243.91, 1C), 161.2 (1C), 158.3 (1C), 156.7 (1C), 140.6 (d, J=1.65, 1C), 137.5 (d, J=7.75, 1C), 131.1 (d, J=8.4, 1C), 128.2 (1C), 124.4 (d, J= 2.28, 1C), 119.8 (d, J= 20.68, 1C), 114.6 (d, J=21.84, 1C), 110.2 (1C), 107.7 (1C), 107.1 (1C), 61.9 (1C), 8.9 (1C), 8.3 (1C)
[화학식 37] 수율: 96.1%
1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ13.50 (s, 1H, OH), 8.22 (d, J=15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.95 (d, J=15.67 Hz, 1H, -C=C-H), 7.76 (dd, J=6.89 Hz, J=2.55 Hz, 1H, -C=C-H), 7.44 (dd, J=6.81 Hz, J= 2.28 Hz, 1H, -C=C-H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.65 (s, 3H, -OCH3), 2.15 (s, 3H, -CH3), 2.13 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 193.2 (1C), 162.2 (1C), 159.5 (1C), 159.1 (1C), 138.3 (1C), 135.6 (1C), 133.7 (1C), 130.9 (1C), 130.4 (1C), 129.3 (1C), 127.8 (1C), 127.2 (1C), 109.2 (1C), 109.1 (1C), 106.7 (1C), 62.5 (1C), 8.3 (1C), 7.7 (1C)
[화학식 39] 수율: 95.5%
1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ13.67 (s, 1H, OH), 9.64 (broad, 1H, OH), 7.99 (d, J= 15.53 Hz, 1H, -C=C-H), 7.83 (J=15.53 Hz, 1H, -C=C-H), 7.63 (d, J=7.73 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.10 (m, 2H, Ar), 3.60 (s, 3H, -OCH3), 2.41(s, 3H, -CH3), 2.30(s, 3H, -CH3), 2.06(s, 3H, -CH3), 2.02(s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 192.4(1C), 161.3(1C), 161.1(1C), 158.3(1C), 140.1(1C), 139.8(1C), 137.8(1C), 131.5(1C), 130.7(1C), 127.3(1C), 126.4(1C), 126.3(1C), 110.1(1C), 107.8(1C), 107.1(1C), 61.9(1C), 20.9(1C), 19.3(1C), 8.9(1C), 8.3(1C)
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 8 내지 15로 표시되는 화합물을 제조하는 반응경로 2를 도시하면 다음과 같다.
<반응경로 2>
<반응 1 단계>
상기 <반응 1 단계>와 같음.
<반응 8 단계>
1000 mL 비커에 1% HCl 수용액 300 mL과 Zn 30 g을 넣고 교반한 후, 3% HCl 450 mL와 mercury(II) chloride(HgCl2, 0.9 g)에 넣고 상온에서 강하게 교반하였다. 제조된 zinc amalgam을 물과 1,4-dioxane을 사용하여 씻은 후, 화학식 B(3 g, 19.46 mmol)와 용매 1,4-dioxane(300 mL) 용액에 넣고 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 36% HCl 수용액(12 mL)을 천천히 넣어 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 물을 사용하여 여과하고, 300 mL의 ethyl acetate로 희석하였다. 유기용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액으로 씻은 후, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 8 : 1)를 이용하여 분리하여 적갈색의 화학식 G(1.717g, 67.4 %)를 얻었다.
mp 162-163 ℃; TLC R f = 0.67 (n-hexane:acetone = 1:2); IR νmax (cm1) 3527, 3465, 3425, 2921, 2852, 1609, 1457, 1433, 1247, 1150; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.62 (s, 2H, -OH), 7.76 (s, 1H, -OH), 5.92 (s, 1H, Ar-H), 1.86 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 154.1 (2C), 153.2 (2C), 102.6 (1C), 94.6 (1C), 8.7 (2C).
<반응 9 단계>
화학식 G(1.717 g, 11.14 mmol)와 potassium carbonate(K2CO3, 6.1573 g, 44.55 mmol)를 dry acetone를 넣어 녹인 후, dimethyl sulfate (DMS 4.2154ml, 44.55mmol)을 주입하고 하루동안 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 식히고, 300mL의 ethyl acetate로 희석한 후, 1% HCl수용액으로 씻어주었다. 유기용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화학식 H(2.1550g, 98.6%)을 얻었다.
mp 152-155 ℃; TLC R f = 0.69 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm1) 2926, 1608, 1496, 1464, 1435, 1401, 1321, 1219, 1193, 1127; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 6.41 (s, 1H, Ar-H), 3.77 (s, 6H, -OCH3), 3.57 (s, 3H, -OCH3), 1.98 (s, 6H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 157.2 (1C), 156.3 (2C), 109.9 (2C), 91.8 (1C), 59.7 (1C), 55.5 (2C), 8.5 (2C).
<반응 10 단계>
화학식 H(2.1550 g, 10.98 mmol)에 acetic anhydride(2.07 mL, 21.96 mmol)를 주입했다. 용액 온도를 0℃로 낮추고, boron-trifluoride diethyl etherate(BF3Et2O, 2.7582 mL, 21.96 mmol)를 첨가하였다. 반응온도를 90℃로 유지하면서 3시간 교반하였다. 이후, 반응물을 상온으로 식히고, 300 mL의 ethyl acetate로 희석하였다. 그리고 유기 용매 층을 1% HCl 수용액, 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane)를 이용하여 분리하여 노란색 고체인 화학식 I(1.8812 g, 76.4%)를 얻었다.
mp 48-50 ℃; TLC R f = 0.66 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3440, 2941, 1621, 1454, 1417, 1364, 1318, 1283, 1198, 1171, 1120; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.80 (s, 1H, -OH), 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 2.65 (s, 3H,-COCH3), 2.09 (s, 3H, -CH3), 2.03 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ203.8 (1C), 163.2 (1C), 158.8 (1C), 156.7 (1C), 115.4 (1C), 114.8 (1C), 113.9 (1C), 61.6 (1C), 59.9 (1C), 31.4 (1C), 8.7 (2C).
<반응 11 단계>
화학식 I(0.5 g, 2.2296 mmol)를 상온에서 Methanol 20 mL에 녹인 후, benzaldehyde(0.273 mL, 2.6756 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 10 mL Methanol에 녹인 potassium hydroxide(KOH, 0.3753 g, 6.6889 mmol)를 가한 후, 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 150 mL의 ethyl acetate로 희석하고 NH4Cl 수용액 100 mL로 중화시킨 후, 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane 혹은 n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 화학식 8 내지 15를 얻었다.
[화학식 8] 수율: 90.1%
mp 89-91 ℃; TLC R f = 0.71 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm1) 3447, 2941, 1629, 1580, 1449, 1416, 1342, 1285, 1218, 1158, 1113; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 11.99 (s, 1H, OH), 7.82(dd, J = 8.83 Hz, J = 5.57 Hz, 2H, ArH) 7.69 (d, J = 15.70 Hz, 1H, C=CH), 7.66 (d, J = 15.90 Hz, 1H, C=CH), 7.29 (dd, J = 8.83 Hz, J = 8.82 Hz, 2H, ArH), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.11 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.7 (1C), 163.4 (d, J = 249.09 Hz, 1C), 162.1 (1C), 158.3 (1C), 157.4 (1C), 142.3 (1C), 131.2 (d, J = 3.06 Hz, 1C), 130.9 (d, J = 8.67 Hz, 2C), 126.7 (1C), 116.1 (d, J = 21.81 Hz, 2C), 115.4 (1C), 114.7 (1C), 113.5 (1C), 62.0 (1C), 59.9 (1C), 8.8 (1C), 8.7 (1C).
[화학식 9] 수율: 93.3%
mp 138-140 ℃; TLC R f = 0.58 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3369, 2924, 1627, 1606, 1553, 1512, 1348, 1261, 1141, 1108, 1023; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.05 (s, 1H, -OH), 7.73 (m, 2H, Ar-H), 7.71 (t, J = 18.16 Hz, 2H, -C=C-H), 7.45 (m, 3H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 2.11 (s, 3H, -CH3), 2.07 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.8 (1C), 162.2 (1C), 158.4 (1C), 157.4 (1C), 143.6 (1C), 134.6 (1C), 130.7 (1C), 129.1 (2C), 128.5 (2C), 126.8 (1C), 115.5 (1C), 114.7 (1C), 113.4 (1C), 62.0 (1C), 59.9 (1C), 8.8 (1C), 8.7 (1C).
[화학식 10] 수율: 89.7%
mp 83-85 ℃; TLC R f = 0.74 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3513, 2962, 1630, 1560, 1412, 1344, 1261, 1141, 1109, 1019; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.12 (s, 1H, -OH), 7.67 (t, J = 16.97 Hz, J = 17.06 Hz, 2H, -C=C-H), 7.63 (d, J = 7.85 Hz, 2H, Ar-H), 7.27 (d, J = 7.85 Hz, 2H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 2.35 (s, 3H, -CH3), 2.11 (s, 3H, -CH3), 2.06 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.7 (1C), 162.1 (1C), 158.5 (1C), 157.4 (1C), 143.7 (1C), 140.8 (1C), 131.9 (1C), 129.7 (2C), 128.6 (2C), 125.8 (1C), 115.2 (1C), 114.7 (1C), 113.4 (1C), 61.9 (1C), 59.9 (1C), 21.1 (1C), 8.8 (1C), 8.7 (1C).
[화학식 11] 수율: 92.4%
mp 76-78 ℃; TLC R f = 0.74 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3535, 2960, 1630, 1560, 1458, 1416, 1344, 1280, 1194, 1142, 1111; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.14 (s, 1H, -OH), 7.69 (t, J = 18.42 Hz, 2H, -C=C-H), 7.66 (d, J = 8.19 Hz, 2H, Ar-H), 7.33 (d, J = 8.19 Hz, 2H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 2.93 (septet, J = 6.90 Hz, 1H, -CH), 2.11 (s, 3H, -CH3), 2.06 (s, 3H, -CH3), 1.23 (s, 3H, -CH3), 1.21 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.7 (1C), 162.2 (1C), 158.5 (1C), 157.4 (1C), 151.6 (1C), 143.7 (1C), 132.3 (1C), 128.7 (2C), 127.1 (2C), 126.5 (1C), 125.8 (1C), 114.6 (1C), 113.3 (1C), 61.9 (1C), 59.9 (1C), 33.4 (1C), 23.6 (2C), 8.8 (1C), 8.7 (1C).
[화학식 12] 수율: 94.8%
mp 77-79 ℃; TLC R f = 0.69 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3430, 2959, 1630, 1604, 1560, 1509, 1421, 1346, 1241, 1142, 1110; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.17 (s, 1H, -OH), 7.71 (d, J = 8.76 Hz, 2H, Ar-H), 7.63 (t, J = 15.77 Hz, 2H, -C=C-H), 7.09 (d, J = 8.76 Hz, 2H, Ar-H), 5.26 (s, 2H, -CH2-O-), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 3.38 (s, 3H, -OCH3), 2.11 (s, 3H, -CH3), 2.06 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.6 (1C), 162.0 (1C), 158.9 (1C), 158.5 (1C), 157.4 (1C), 143.6 (1C), 130.4 (2C), 128.1 (1C), 127.7 (1C), 124.7 (1C), 116.5 (2C), 115.3 (1C), 114.6 (1C), 113.3 (1C), 93.7 (1C), 61.9 (1C), 59.9 (1C), 55.7 (1C), 8.8 (1C), 8.7 (1C).
[화학식 13] 수율: 91.0%
mp 86-88 ℃; TLC R f = 0.68 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3430, 2936, 1628, 1605, 1556, 1510, 1421, 1348, 1256, 1172, 1141, 1110; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.19 (s, 1H, -OH), 7.71 (d, J = 8.78 Hz, 2H, Ar-H), 7.70 (d, J = 15.63 Hz, 1H, -C=C-H), 7.60 (d, J = 15.63 Hz, 1H, -C=C-H), 7.02 (d, J = 8.78 Hz, 2H, Ar-H), 3.82 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 2.11 (s, 3H, -CH3), 2.06 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.6 (1C), 162.0 (1C), 161.5 (1C), 158.5 (1C), 157.3 (1C), 143.9 (1C), 130.5 (2C), 127.8 (1C), 127.1 (1C), 124.2 (1C), 114.6 (2C), 114. 6 (1C), 113.3 (1C), 61.9 (1C), 59.9 (1C), 55.4 (1C), 8.8 (1C), 8.7 (1C).
[화학식 14] 수율: 90.3%
mp 138-140 ℃; TLC R f = 0.58 (n-hexane:acetone = 3:2); IR νmax (cm-1) 3367, 2962, 1627, 1606, 1551, 1512, 1439, 1348, 1261, 1141, 1108, 1022; 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.31 (s, 1H, -OH), 10.14 (s, 1H, -OH), 7.68 (d, J = 15.49 Hz, 1H, -C=C-H), 7.59 (d, J = 8.58 Hz, 1H, Ar-H), 7.56 (d, J = 15.49 Hz, 2H, -C=C-H), 6.83 (d, J = 8.58 Hz, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.61 (s, 3H, -OCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.06 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ 193.5 (1C), 161.9 (1C), 160.3 (1C), 158.6 (1C), 157.4 (1C), 144.6 (1C), 130.8 (2C), 125.6 (1C), 123.0 (1C), 116.0 (2C), 115.3 (1C), 114.6 (1C), 113.2 (1C), 61.9 (1C), 59.9 (1C), 8.8 (1C), 8.7 (1C).
[화학식 15] 수율: 87.6%
TLC R f = 0.59 (n-hexane/acetone = 3:2); 1H NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ12.68 (s, 1H, OH), 7.72 (d, J=15.47 Hz, 1H, -C=C-H), 7.55 (d, J=15.47 Hz, 1H, -C=C-H), 7.57 (d, J=8.62 Hz, 2H, Ar-H), 6.75 (d, J=8.62 Hz, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H, -OCH3), 3.01 (s, 6H, -N-(CH3)2), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.05 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (DMSO-d 6, 600MHz) δ 192.9 (1C), 158.9 (1C), 157.3 (1C), 152.1 (1C), 145.6 (1C), 130.6 (2C), 121.7 (1C), 120.2 (1C), 115.1 (1C), 114.5 (1C), 112.9 (1C), 111.9 (2C), 61.8 (1C), 59.8 (1C), 39.6 (2C), 8.8 (1C), 8.7 (1C)
본 발명의 실시예를 따르는 화학식 16 내지 23으로 표시되는 화합물을 제조하는 반응경로 3을 도시하면 다음과 같다.
<반응경로 3>
<반응 1 단계>
상기 <반응 1 단계>와 같음.
<반응 8 단계>
상기 <반응 8 단계>와 같음.
<반응 9 단계>
상기 <반응 9 단계>와 같음.
<반응 10 단계>
상기 <반응 10 단계>와 같음.
<반응 12 단계>
화학식 I(1.8812 g, 8.389 mmol)와 potassium carbonate(K2CO3, 1.3913 g, 10.06 mmol)를 dry acetone에 넣어 녹인 후, dimethyl sulfate(DMS, 0.9519 mL, 10.06 mmol)을 주입하고 하루 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 상온에서 식히고 300 mL의 ethyl acetate로 희석한 후, 1% HCl수용액으로 세척했다. 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 씻고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 흰색의 고체 화학식 J(1.933g, 96.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 6H, -OCH3), 2.66 (s, 3H, -COCH3), 2.10 (s, 3H, -CH3), 2.04 (s, 3H, -CH3)
<반응 13 단계>
화학식 J(0.25 g, 1.0492 mmol)를 methanol 20 mL에 용해시킨 후, benzaldehyde (1.259 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 10 mL Methanol에 녹인 potassium hydroxide (KOH, 0.1761g, 3.1471 mmol)를 가한 후, 48 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 150 mL의 ethyl acetate로 희석하고, NH4Cl 수용액 100 mL로 중화시켰다. 유기 용매 층을 물과 포화 NaCl 수용액을 이용하여 세척하고, MgSO4를 이용하여 수분을 제거하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, column chromatography(n-hexane 혹은 n-hexane : acetone = 300 : 1)를 이용하여 분리하여 화학식 16 내지 23을 얻었다.
[화학식 16] 수율: 93.1%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.26 (d, J = 16.17 Hz, 1H, -C=C-H), 7.11-7.05 (d, J = 16.13 Hz, 1H, -C=C-H), 7.87-7.2 (m, 2H, Ar-H), 7.28-7.18 (m, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.36(1C), 164.72(1C), 163.06(1C), 159.07(1C), 154.24(1C), 144.17(1C), 131.56(1C), 131.50(1C), 131.20(1C), 131.18(1C), 128.75(1C), 125.03(1C), 120.51(2C), 116.49(1C), 116.35(1C), 62.00(1C), 60.17(1C), 9.59(2C).
[화학식 17] 수율: 96.31%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.24 (d, J = 16.17 Hz, 1H, -C=C-H), 7.14-7.05 (d, J = 16.11 Hz, 1H, -C=C-H), 7.74-7.67 (m, 2H, Ar-H), 7.46-7.35 (m, 3H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.45(1C), 159.08(1C), 154.25(1C), 145.46(1C), 134.50(1C), 131.20(1C), 129.42(2C), 129.14(2C), 128.85(1C), 125.02(1C), 120.52(2C), 70.22(1C), 62.02(2C), 60.20(1C), 9.61(2C).
[화학식 18] 수율: 92.1%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28-7.21 (d, J = 16.19 Hz, 1H, -C=C-H), 7.07-7.00 (d, J = 16.12 Hz, 1H, -C=C-H), 7.61-7.55 (d, J = 8.23 Hz, 2H, Ar-H), 7.24-7.17 (d, J = 8.00 Hz, 2H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), 2.32 (s, 3H, -CH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.45(1C), 159.00(1C), 154.19(2C), 145.62(1C), 141.31(1C), 131.77(1C) 130.05(2C), 129.15(2C), 127.95(1C), 125.11(1C), 120.49(2C), 61.99(2C), 60.18(1C), 21.48(1C), 9.6(2C).
[화학식 19] 수율: 94.3%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.29-7.22 (d, J = 16.17 Hz, 1H, -C=C-H), 7.10-6.95 (d, J = 16.12 Hz, 1H, -C=C-H), 7.65-7.58 (d, J = 8.20 Hz, 2H, Ar-H), 7.29-7.25 (d, J = 8.10 Hz, 2H, Ar-H), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), 3.00-2.80 (septet, J = 6.96 Hz, 1H, -CH), 2.13 (s, 3H, -CH3), 1.20 (s, 3H, -CH3), and 1.18 (s, 3H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.40(1C), 159.01(1C), 154.22(2C), 152.04(1C), 145.53(1C), 132.19(1C), 129.28(2C), 128.04(1C), 127.41(2C), 125.10(1C), 120.48(2C), 61.98(2C), 60.19(1C), 33.82(1C), 24.00(2C), 9.61(2C).
[화학식 20] 수율: 92.9%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.17 (d, J = 16.11 Hz, 1H, -C=C-H), 7.02-6.93 (d, J = 16.23 Hz, 1H, -C=C-H), 7.70-7.62 (d, J = 8.79 Hz, 2H, Ar-H), 7.06-7.0 (d, J = 8.74 Hz, 2H, Ar-H), 5.23 (2H, -CH2-O-), 3.70 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), 3.37 (s, 3H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.33(1C), 159.29(1C), 158.92(1C), 154.16(2C), 145.35(1C), 130.92(2C), 128.03(1C), 127.09(1C), 125.21(1C), 120.46(2C), 116.83(2C), 94.12(1C), 61.97(2C), 60.18(1C), 56.18(1C), 9.61(2C).
[화학식 21] 수율: 91.8%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.13 (d, J = 16.10 Hz, 1H, -C=C-H), 7.02-6.88 (d, J = 15.90 Hz, 1H, -C=C-H), 7.70-7.60 (d, J = 8.70 Hz, 2H, Ar-H), 7.00-6.93 (d, J = 8.79 Hz, 2H, Ar-H), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.58 (s, 6H, -OCH3), and 2.13 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.33(1C), 161.88(1C), 158.88(1C), 154.14(2C), 145.58(1C), 131.03(2C), 127.05(1C), 126.66(1C), 125.27(1C), 120.45(2C), 114.92(2C), 61.96(2C), 60.18(1C), 55.81(1C), 9.61(2C).
[화학식 22] 수율: 88.1%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H, -OH), 7.20-7.10 (d, J = 16.07 Hz, 1H, -C=C-H), 6.91-6.83 (d, J = 16.01 Hz, 1H, -C=C-H), 7.56-7.48 (d, J = 8.69 Hz, 2H, Ar-H), 6.80-6.74 (d, J = 8.62 Hz, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.57 (s, 6H, -OCH3), and 2.12 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 194.26(1C), 160.65(2C), 158.81(1C), 154.12(2C), 146.14(1C), 131.22(2C), 125.71(1C), 125.34(1C), 120.41(2C), 116.32(2C), 61.93(2C), 60.17(1C), 9.59(2C).
[화학식 23] 수율: 78.3%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.06 (d, J = 15.94 Hz, 1H, -C=C-H), 6.83-6.75 (d, J = 15.90 Hz, 1H, -C=C-H), 7.52-7.43 (d, J = 8.90 Hz, 2H, Ar-H), 6.71-6.63 (d, J = 8.94 Hz, 2H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.57 (s, 6H, -OCH3), 2.98 (s, 6H, -NCH3), and 2.12 (s, 6H, -CH3); and 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 193.91(1C), 158.60(1C), 154.04(2C), 152.44(1C), 146.83(1C), 130.91(2C), 125.69(1C), 123.61(2C), 121.58(1C), 120.34(2C), 112.20(2C), 111.31(1C), 61.89(2C), 60.17(1C), 9.61(2C).
실시예 2: DMC 유도체의 세포 독성 확인
실시예 1의 DMC 유도체의 세포 독성 여부를 확인하기 위하여, C2C12 세포에 각각의 유도체를 1 또는 10 μM의 농도로 처리하였다. 보다 자세하게는, C2C12 근원세포(myoblast)를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum; FBS)이 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 1차 배양한 후에, 2%의 말혈청(horse serum)이 첨가된 DMEM에서 5 일간 배양하여 근관세포(myotube)로 분화시켰다. 그리고 DMC 유도체들을 처리하고, 24 시간 동안 배양한 후에, Cell Counting Kit-8(CCK-8) assay kit(Dojindo Laboratories)를 이용하여 세포 독성을 측정하였다. 음성 대조군(Veh, negative control)으로는 1% DMSO를 처리하였다. 그 결과, 1 μM의 농도에서는 DMC 유도체들이 세포의 생장에 전혀 영향을 미치지 않으며, 10 μM의 농도에서는 일부 화합물이 약한 세포 독성을 나타내었으나, 대부분 세포의 생존률(viability)가 90% 이상으로 큰 영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: DMC 유도체가 PPARγ 활성에 미치는 영향 확인
PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma)는 리간드에 의해 활성화되는 전사인자로서, 에너지 항상성이나 염증반응의 조절에 있어 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그리고 PPARγ를 활성화시키는 PPARγ 작용제는 지방세포를 분화시키고, 혈중 유리 지방산을 섭취하여 피하지방에 축적되도록 함으로써 혈중 유리지방산을 낮추어 인슐린 저항성을 개선시킬 뿐만 아니라, 포도당 수송체의 발현을 증가시켜 포도당이 간과 골격근으로 섭취되도록 도와주는 것으로 알려져 있다. 또한, 인슐린 저항성을 나타내는 환자에서 혈압을 낮추는 효과를 나타내며, 혈관내피세포의존성 혈관확장을 호전시키는 효과 등을 나타내어 대사질환을 효과적으로 치료할 수 있다는 것에 대하여 알려져 있다. 따라서, 실시예 1의 DMC 유도체가 PPARγ 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, luciferase assay system(Promega)을 이용하였다. 보다 자세하게는, Cos7 세포에 0.1 μg의 pPPRE-tk-luc reporter를 가지고 있는 plasmid와 0.1 μg의 PPARγ과발현 벡터를 형질감염(transfection)시켰다. 그리고 형질감염된 Cos7 세포에 각각 10 μM의 DMC 유도체들을 처리한 후 24 시간 동안 배양하였다. 양성 대조군으로 10 μM의 rosiglitazone(Rosi)을 처리하였다. 그리고 24 시간 후에 luciferase activity를 이용하여 PPARγ의 활성을 측정하였다. 이후 모든 실험은 최소 세 번 이상 반복하였으며, 결과는 평균값 ± 표준오차로 나타내었다. 통계적 유의성은 Student's t-test로 확인하였고, P < 0.05이면, 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2, 3, 5, 15, 24, 25, 26, 31, 33, 34, 35, 36, 및 39의 DMC 유도체들이 PPARγ의 활성을 2배 이상 증가시키는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 본원 발명의 DMC 유도체들이 PPARγ의 활성을 증가시키는 작용제로서 활성을 나타내며, 인슐린 민감성(sensitivity)을 증가시키는 인슐린 감각제, 대사질환 치료제 등으로 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4: DMC 유도체가 AMPK 활성에 미치는 영향 확인
AMPK(AMP-activated protein kinase)는 serine/threonine kinase의 일원으로 세포 내 에너지 상태를 감지하는 “에너지 센서”로 알려져 있는 효소이다. 그리고 AMPK의 활성화는 골격근에서 포도당 수송 증가 및 지방산 산화 촉진 효과를 나타내며, 간에서는 콜레스테롤과 중성지방의 합성, 지질생성 감소, 지방산 산화 및 케톤 생성 등을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 지방조직에서는 지방 생성을 감소시키며, 췌장 베타 세포에서 인슐린 분비를 증가시킴으로써 다양한 대사질환의 치료에 적용할 수 있다고 알려져 있다. 따라서, 실시예 1의 DMC 유도체가 AMPK 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 웨스턴 블롯팅을 실시하였다. 보다 자세하게는, C2C12 근원세포를 10% 우태아혈청이 첨가된 DMEM에서 1차 배양한 후에, 2%의 말혈청이 첨가된 DMEM에서 5 일간 배양하여 근관세포로 분화시켰다. 그리고 분화된 근관세포에 10 μM의 DMC 유도체를 처리하고, 24 시간 동안 배양한 후에, 세포를 수집하고 초음파 분산기를 이용하여 세포를 파쇄하여 단백질을 획득하였다. 그리고 pAMPK 항체(Cell Signaling Technology)와 AMPK 항체(Cell Signaling Technology)를 이용하여 웨스턴 블롯팅을 실시하여 인산화된 AMPK의 양을 측정하였다. 양성 대조군으로는 1 mM의 AICAR을 사용하였고, 웨스턴 블롯팅에는 각각의 시료마다 단백질 20 μg을 이용하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 양성 대조군으로 사용한 Aicar와 DMC는 2배 정도 AMPK의 활성을 증가시키며, 화학식 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 및 39의 DMC 유도체들이 양성 대조군들보다 AMPK의 활성을 더욱 증가시키는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 본 발명의 DMC 유도체들이 AMPK의 활성을 증가시키는 약제로 사용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 5: DMC 유도체가 지방산 산화에 미치는 영향 확인
지방산(fatty acid) 대사가 비정상적인 경우, 중성지방이 증가되고, 고밀도 콜레스테롤은 저하됨으로 인하여 대사질환 및 심혈관질환의 위험성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 실시예 1의 DMC 유도체가 지방산 산화에 영향을 미치는지 확인하였다. 지방산 산화율 측정을 위해서 C2C12 근원세포를 10% 우태아혈청이 첨가된 DMEM에서 1차 배양한 후에, 2%의 말혈청이 첨가된 DMEM에서 5 일간 배양하여 근관세포로 분화시켰다. 그리고 분화된 근관세포에 10 μM의 DMC 유도체를 처리하고, 24 시간 동안 배양한 후에, 세포를 획득하였다. 그리고 획득된 세포는 미토콘드리아 분리 buffer(250 mmol/L sucrose, 10 mmol/L Tris-HCl, 및 1 mmol/L EDTA)를 이용하여 용해(lysis)시킨 후, 0.2 mmol/L [1-14C]palmitate를 처리하고 3 시간 동안 반응시켰다. 그리고 이때 발생한 14CO2 양을 측정하고, 측정된 14CO2 양은 전체 단백질량으로 보정하여 지방산 산화율을 비교하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 화학식 2, 3, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 및 29의 DMC 유도체들이 양성 대조군으로 사용한 Aicar, Rosi, 및 DMC와 유사한 지방산 산화율을 나타내는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 본 발명의 DMC 유도체들이 지방산 산화를 증가시켜, 당뇨를 비롯한 대사 질환의 진행을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6: DMC 유도체가 혈관평활근세포 이동에 미치는 영향 확인
혈관평활근세포의 증식 및 이동은 재협착증, 동맥경화증 등 혈관계 질환의 진행에 필수적인 단계로 알려져 있다. 따라서, 실시예 1의 DMC 유도체가 쥐 대동맥 평활근세포(Rat aortic smooth muscle cells)의 이동에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 평활근세포에 10 ng/mL의 PDGF(platelet-derived growth factor)와 1 μM의 DMC 유도체들을 처리하고 배양하였다. 그리고 세포의 이동 정도를 측정하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 화학식 2, 3, 4, 6, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 및 33의 DMC 유도체들이 양성 대조군으로 사용한 Aicar, Rosi, 및 DMC 보다 PDGF에 의한 세포 이동을 더욱 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 본 발명의 DMC 유도체들이 혈관평활근세포의 혈관내막으로의 이동을 억제하여 동맥경화 등 대사질환으로 인한 혈관계 질환을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 7: DMC 유도체가 혈관내피세포와 면역구세포의 결합에 미치는 영향 확인
동맥경화 등의 혈관계 질환의 진행 초기에는 여러 환경 요인에 의하여, 혈관내피세포에서 adhesion 물질들이 발현되고, 이로 인하여 면역구세포의 결합이 증가된다. 따라서, 실시예 1의 DMC 유도체가 혈관내피세포와 면역구세포의 결합에 영향을 주는지 확인하기 위하여, 혈관내피세포(HUVEC)에 10 ng/mL의 TNFα와 10 μM의 DMC 유도체를 처리하고 24 시간 동안 배양하였다. 그리고 상기 배양액에 형광 단백질로 표지된 THP-1(human monocyte) 면역구세포를 첨가하고 1 시간 동안 추가 배양하였다. 배양이 완료된 후, 인산염완충용액을 이용하여 결합되지 않은 면역구세포를 제거한 후에, 형광의 세기를 측정하여 면역구세포의 혈관내피세포에 대한 결합 정도를 측정하였다. 그 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 화학식 2, 3, 14, 16, 23, 24, 및 25의 DMC 유도체들이 유의성있게 면역구세포의 결합을 억제한 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 본 발명의 DMC 유도체들이 면역구세포와 혈관내피세포의 결합을 억제하여 동맥경화 등 대사질환으로 인한 혈관계 질환을 초기 발생을 억제할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 8: DMC 유도체의 항산화 효과 확인
전사인자인 Nrf2(NF-E2-related factor 2)는 화학물질이나 산화 스트레스에 세포가 노출되었을 때, 산화를 억제하는 단백질이나 해독효소 혹은 생체 이물질 수송에 관련된 단백질의 기저 발현 수준이나 유도 발현 수준을 조절하여, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 담당한다. 또한, 염증 반응 및 지질합성 등에도 관여하는 것으로 알려져 있다. Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)은 Nrf2에 결합하여 proteasome에 의한 Nrf2 단백질 분해(degradation) 과정을 유도한다. 반대로 Nrf2 활성화제들은 Nrf2를 Keap1으로부터 분리시켜, 분리된 Nrf2가 핵으로 이동하여 NQO1, HO1 등과 같은 항산화 단백질의 발현을 증가시켜, 비만, 비알코올성지방간, 당뇨병성 합병증 등을 효과적으로 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 실시예 1의 DMC 유도체가 항산화 효과를 나타내는지 확인하였다.
일차적으로 신장 세포를 이용하여 확인하였다. 보다 자세하게는, HK-2(human kidney proximal tubule epithelial cell) 세포주에 1 μM의 DMC 유도체를 처리하고 18 시간 동안 배양하였다. 그리고 상기 배양액에 500 μM의 H2O2를 첨가하고 6 시간 동안 배양하였다. 이후 dichlorohydro-fluorescein diacetate(DCF-DA)를 이용하여 세포내 활성산소(iROS)의 양을 측정하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 화학식 2, 13, 16, 17, 23, 24, 및 25의 DMC 유도체들이 유의성있게 활성산소종(reactive oxygen species; ROS)을 감소시키는 것을 확인하였다.
또한, Nrf2 단백질이 증가되는지 확인하기 위하여, HK-2 세포주에 1 μM의 DMC 유도체를 처리하고 24 시간 동안 배양하였다. 그리고 배양 후 1, 3, 8 및 24 시간에 각각 세포를 회수하여, 웨스턴 블롯팅을 실시하였다. 그 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 신장 세포에서 Nrf2의 발현량은 처리 후 3시간에 가장 증가되었으며, 이후로는 감소되는 것을 확인하였다.
두 번째로는 인간 유래 간 세포인 HepG2 세포에 DMC 또는 화학식 2의 화합물을 각각 1 μM로 처리한 후에 동일한 방법으로 세포내 활성산소의 양과 Nrf2 단백질의 발현량을 확인하였다. 대조군으로는 피오글리타존(pioglitazone; pio)를 사용하였다. 그 결과는 도 8 및 9에 각각 나타내었다.
도 8 및 9에 나타난 바와 같이, 간 세포에서는 Nrf2 단백질의 양이 처리 후 5시간까지 증가되며, Nrf2 단백질의 양이 증가되는 3시간 이후로 ROS의 양도 유의성있게 감소되는 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 DMC 유도체들은 신장 및 간에서 Nrf2 단백질의 발현량을 증가시켜 항산화 효과를 나타내며, 이를 통하여 다양한 대사질환을 치료하는데 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 9: DMC 유도체의 in vivo 치료 효과 확인
본 발명의 DMC 유도체가 in vivo에서도 대사질환 치료 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, 고지방식이를 통한 diet-induced obese(DIO) 마우스 모델을 이용하여 실험을 실시하였다. 8주령의 DIO 마우스에 본 발명의 DMC 유도체(30 mg/kg/day), 피오글리타존(30 mg/kg/day), 메트포민(metformin; Met)(200 mg/kg/day)을 각각 3 주간 매일 경구투여하였고, 경구투여 후 2주 후에는 Intraperitoneal glucose tolerance test(IPGTT)를 실시하였고, 3주 후에는 마우스를 안락사시킨 후 조직을 획득하여 실험을 진행하였다. 음성 대조군(Veh)으로는 인산염완충용액을 동량 투여하였다. 각각의 실험군은 6-7 마리의 마우스를 이용하여 실험을 진행하였으며, 모든 실험동물의 사육, 사용, 처치 및 관리에 대한 가이드라인은 서울대학교병원의 동물실험윤리위원회(IACUC)에 의해 승인되었다. 투여 기간에 따른 마우스의 체중을 1주일 간격으로 측정하였고, 그 결과는 도 10에 나타내었다. Glucose tolerance test 결과는 도 11에 나타내었으며, 안락사 이후에 획득된 gastrocnemius muscle(GM)을 이용하여 지방산산화율(FAO)을 측정한 결과는 도 12에 나타내었다. 그리고 획득된 간 조직을 이용하여 Nile Red staining을 실시하여 간 조직 내의 지방 축적 정도를 확인하였다. 그 결과는 도 13에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, 본 발명의 DMC 유도체들을 투여한 실험군들에서는 고지방식이에 의한 몸무게 증가가 억제된 것을 확인하였다.
도 11에 나타난 바와 같이, 본 발명의 DMC 유도체들을 투여한 실험군들에서는 음성 대조군과 비교하여, 공복 혈당이 감소된 것을 확인하였다.
도 12에 나타난 바와 같이, 본 발명의 DMC 유도체들을 투여한 실험군들에서는 음성 대조군과 비교하여 지방산산화율이 증가된 것을 확인하였다.
또한, 도 13에 나타난 바와 같이, 본 발명의 DMC 유도체들을 투여한 실험군에서는 음성 대조군과 비교하여, 간 조직에서 지방 축적이 감소된 것을 확인하였다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 DMC 유도체들은 대사질환의 치료제로 사용되고 있는 메트포민, 피오글리타존을 사용한 양성 대조군과 비교하여, 유사하거나 증가된 대사지표 개선 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 DMC 유도체들은 PPARγ 및 AMPK의 활성을 증가시킴으로써 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 지방산 산화를 증가시킴으로써 고혈당, 비만, 당뇨, 비알코올성지방간 등의 대사질환에 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 혈관평활근세포의 혈관내막으로의 이동과 혈관내피세포와 면역구세포의 결합을 억제함으로써 혈관이 좁아지는 것을 방지함으로써 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 관상동맥경화 등의 대사질환과 대사질환으로 인해 유도되는 심혈관계 질환(뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 말초혈관질환)에 치료 효과를 나타낼 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 또한, Nrf2의 활성화제로 작용하여 항산화 효과를 나타냄으로써 대사질환뿐만 아니라 당뇨병으로 인한 합병증(당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증)에도 치료 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명의 DMC 유도체들은 복합적 증상을 가지는 대사질환, 또는 이로 인한 심혈관계 질환, 합병증 등에 폭넓게 적용하여 다양한 대사질환을 효율적으로 관리 및 치료할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시기(OCH3; OMe), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM) 또는 알콕시기이고,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 하이드록시기(OH), 싸이올기(SH), 아미노기(NH2), 치환 또는 비치환된(C1-C10 알킬) 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며,
R1 및 R2가 하이드록시기일 때 R3, R4 및 R5는 수소가 아님. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체는 화학식 2 내지 화학식 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 대사질환은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 관상동맥증, 비알코올성지방간, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증, 고지혈증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 및 말초혈관질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하이드록시기(OH), 메톡시기(OCH3; OMe), 메톡시메톡시기(OCH2OCH3; OMOM) 또는 알콕시기이고,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 할로겐 원소, 수소(H), 중수소(D), 하이드록시기(OH), 싸이올기(SH), 아미노기(NH2), 치환 또는 비치환된(C1-C10 알킬) 아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 및 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 '치환 또는 비치환된'은 할로겐기, 니트릴기, 니트로기, 하이드록시기, 카보닐기, 에스테르기, 이미드기, 아미노기, 포스핀옥사이드기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬티옥시기, 아릴티옥시기, 알킬술폭시기, 아릴술폭시기, 실릴기, 붕소기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 아르알케닐기, 알킬아릴기, 알킬아민기. 아랄킬아민기, 헤테로아릴아민기, 아릴아민기, 아릴포스핀기, 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 것이며,
R1 및 R2가 하이드록시기일 때 R3, R4 및 R5는 수소가 아님. - 제 4 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 2'4'-디하이드록시-6'메톡시-3'5'-디메틸칼콘의 유도체는 화학식 2 내지 화학식 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 식품 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
상기 대사질환은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥경화증, 관상동맥증, 비알코올성지방간, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 족부병증, 당뇨병성 신경병증, 고지혈증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색증, 및 말초혈관질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2021/012820 WO2022060169A1 (ko) | 2020-09-18 | 2021-09-17 | 디메틸칼콘 유도체를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| US18/185,061 US20230248665A1 (en) | 2020-09-18 | 2023-03-16 | Composition comprising dimethylchalcone derivative for prevention or treatment of metabolic disease |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200120378 | 2020-09-18 | ||
| KR1020200120378 | 2020-09-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220037997A true KR20220037997A (ko) | 2022-03-25 |
Family
ID=80935581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210124071A KR20220037997A (ko) | 2020-09-18 | 2021-09-16 | 디메틸칼콘 유도체를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220037997A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150054439A (ko) | 2013-11-12 | 2015-05-20 | 주식회사 파미니티 | 보리지 추출물을 포함하는 대사질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2021
- 2021-09-16 KR KR1020210124071A patent/KR20220037997A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150054439A (ko) | 2013-11-12 | 2015-05-20 | 주식회사 파미니티 | 보리지 추출물을 포함하는 대사질환 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5215607B2 (ja) | ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）αリガンド剤 | |
| US8119819B2 (en) | Malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators | |
| RU2419430C2 (ru) | Противораковая фармацевтическая композиция | |
| US7897615B2 (en) | Cyanoamide compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors | |
| US20100113494A1 (en) | 13,13a-Dihydroberberine Derivatives For Use In Pharmaceutical Compositions | |
| US10399971B2 (en) | Compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| JP6620096B2 (ja) | ピラノクロメニルフェノール誘導体、及び代謝症候群または炎症疾患治療用医薬組成物 | |
| US20050026969A1 (en) | Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors | |
| KR102005068B1 (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR101739362B1 (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP4819800B2 (ja) | ペンテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 | |
| US10272055B2 (en) | Therapeutic compounds and methods | |
| KR101644778B1 (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR20220037997A (ko) | 디메틸칼콘 유도체를 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TWI717712B (zh) | 新穎化合物及包含其之用於預防或治療肥胖或代謝症候群的藥學組成物 | |
| US20230248665A1 (en) | Composition comprising dimethylchalcone derivative for prevention or treatment of metabolic disease | |
| CN111393421A (zh) | 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用 | |
| KR20200142470A (ko) | 신규한 1-테트라론 찰콘계 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN110240583A (zh) | 一种苯并吡喃类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途 | |
| CN112972441B (zh) | 单羰基姜黄素类化合物在制备预防和治疗牙周炎药物中的应用 | |
| CN113185483B (zh) | 一类蛇床子素衍生物及其制备方法 | |
| KR101349578B1 (ko) | 식용 꾀꼬리버섯에서 분리된 신규 아세틸렌산 유도체 및 이의 용도 | |
| JP6272604B2 (ja) | 糖取り込み促進剤 | |
| EP4121052A1 (en) | Methods of treating xanthine oxidase-related diseases with niflumic acid and derivatives thereof | |
| CN103159650A (zh) | 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |