JP2016536360A5 - - Google Patents
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Description
(S) - 置換基は一般式 R1(C=O)- を有し、式中、R1 は、 -H 、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR11、-C(O)OR11、 -C(O)NR11R12、-C=NR11、-CN、-OR11、-OC(O)R11、 -NR11R12、-NR11C(O)R12、 -NO2、-N=CR11R12、または -ハロゲン、 望ましくは C1-C10 アルキル、 更に望ましくは-メチル、-エチル、-プロピル、またはt-ブチル などの -ブチル、最も望ましくは -メチルである。
[本発明1001]
以下の構造式を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
式中、
R 1 は、 -H 、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR 11 、-C(O)OR 11 、 -C(O)NR 11 R 12 、-C=NR 11、 -CN、-OR 11 、-OC(O)R 11 、 -NR 11 R 12 、-NR 11 C(O)R 12 、 -NO 2 、-N=CR 11 R 12 、または -ハロゲン、 望ましくは C 1 -C 10 アルキル、 更に望ましくは-メチル、-エチル、-プロピル、またはt-ブチルなどの-ブチル、最も望ましくは -メチルであり；
R 2 および R 3 は、以下：-メチル、-エチル、-フェニル、アセトキシメチル（ AM ）、ピバロイルオキシメチル（ POM ）、
からなる群より独立に選択されるか、または
R 2 および R 3 は、以下：
からなる群より選択される構造を一緒に形成し、
式中、
R 4 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルであり；
R 5 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 6 は -H、-アルキル、または -CH 2 (CO)OCH 3 であり；
R 7 は -H、-アルキル、または -ハロゲンであり；
R 8 は -H または -アルキル、望ましくは t-ブチルであり；
R 9 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 10 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 11 および R 12 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンよりそれぞれ独立に選択され、
但し、前記化合物は（S）- アセチル - 4'-ホスホパンテテインまたは（S） - ベンゾイル- 4'- ホスホパンテテインではない。
[本発明1002]
R 2 およびR 3 が同一の残基である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
医薬として使用するための、以下の構造式を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
式中、
R 1 は、 -H 、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR 11 、-C(O)OR 11 、 -C(O)NR 11 R 12 、-C=NR 11、 -CN、-OR 11 、-OC(O)R 11 、 -NR 11 R 12 、-NR 11 C(O)R 12 、 -NO 2 、-N=CR 11 R 12 、または -ハロゲン、 望ましくは C 1 -C 10 アルキル、 更に望ましくは-メチル、-エチル、-プロピル、またはt-ブチルなどの-ブチル、最も望ましくは -メチルであり；
R 2 および R 3 は、以下：-H、-メチル、-エチル、-フェニル、アセトキシメチル（AM）、 ピバロイルオキシメチル（POM）、
からなる群より独立に選択されるか、または
R 2 および R 3 は、以下：
からなる群より選択される構造を一緒に形成し、
式中、
R 4 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 5 は -H または -アルキル、 望ましくはC 1 -C 4 アルキル、最も望ましくは-メチルまたは t-ブチルであり；
R 6 は -H、-アルキル、または -CH 2 (CO)OCH 3 であり；
R 7 は -H、-アルキル または -ハロゲンであり；
R 8 は -H または -アルキル、望ましくは t-ブチルであり；
R 9 は -H または -アルキル、望ましくは C 1 -C 4 アルキルであり；
R 10 は -H または -アルキル、望ましくは C 1 -C 4 アルキルであり；
R 11 および R 12 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンよりそれぞれ独立に選択される。
[本発明1004]
本発明1003の医薬として使用するための化合物であって、該医薬が、神経変性症、癲癇、または癌の治療に有用である、化合物。
[本発明1005]
神経変性症がパントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）である、本発明1004の医薬として使用するための化合物。
[本発明1006]
(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインを生成するために、4'ホスホパントテン酸を(S) - 置換メルカプトエチルアミンと反応させるステップを含む、本発明1001または1003の化合物を製造する方法。
[本発明1007]
(S) - 置換メルカプトエチルアミンが、（S）- トリチルメルカプトエチルアミンまたは（S）- ベンジルメルカプトエチルアミンであり、かつ(S) - 置換 -4'- ホスホパンテテインが、（S）- トリチル - 4'- ホスホパンテテインまたは（S）- ベンジル - 4'- ホスホパンテテインである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
(S) - 置換 - 4' - ホスホパンテテインを生成するために、4'ホスホパントテン酸を(S) - 置換メルカプトエチルアミンと反応させるステップの前に、パントテン酸の4'- ホスホパントテン酸への酵素的変換を含む、本発明1006または1007の方法。
[本発明1009]
(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインを 4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
4'- ホスホパンテテインを、チオエステル化により (S) - アシル - 4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
カルボン酸のハロメチルエステルにより、(S) - アシル - 4'-ホスホパンテテインのリン酸エステルを形成することを更に含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
(a)(S) - 置換パンテテインを生成するために、パントテン酸を (S) - 置換メルカプトエチルアミンと反応させるステップ、
(b)S - 置換 4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルを得るために、S - 置換パンテテインをリン酸化剤と反応させるステップ、および
(c)(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルを 4'- ホスホパンテテインへ変換するステップ
を含む、本発明1001または1003の化合物を製造する方法。
[本発明1013]
(S) - 置換メルカプトエチルアミンが、（S）- トリチルメルカプトエチルアミンまたは（S）- ベンジルメルカプトエチルアミンであり、かつ(S) - 置換 -4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルが、（S）- トリチル - 4'- ジベンジルホスホパンテテインまたは（S）- ベンジル - 4'- ジベンジルホスホパンテテインである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインを4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含み、かつ、4'- ホスホパンテテインを、チオエステル化により(S) - アシル - 4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
カルボン酸のハロメチルエステルにより(S) - アシル - 4'-ホスホパンテテインのリン酸エステルを形成することを更に含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
S - 置換 - 4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルを得るために、(S)-置換パンテテインをリン酸化剤と反応させるステップを含む、本発明1001または1003の化合物を製造する方法。
[本発明1017]
(S) - 置換パンテテインが、（S）- アシルパンテテインであり、かつ(S)-置換-4'-ホスホパンテテインのリン酸エステルが、（S）- アシル-4'-ホスホパンテテインのビス（ピバロイルオキシメチル）エステルである、本発明1016の方法。
[本発明1001]
以下の構造式を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
R 1 は、 -H 、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR 11 、-C(O)OR 11 、 -C(O)NR 11 R 12 、-C=NR 11、 -CN、-OR 11 、-OC(O)R 11 、 -NR 11 R 12 、-NR 11 C(O)R 12 、 -NO 2 、-N=CR 11 R 12 、または -ハロゲン、 望ましくは C 1 -C 10 アルキル、 更に望ましくは-メチル、-エチル、-プロピル、またはt-ブチルなどの-ブチル、最も望ましくは -メチルであり；
R 2 および R 3 は、以下：-メチル、-エチル、-フェニル、アセトキシメチル（ AM ）、ピバロイルオキシメチル（ POM ）、
R 2 および R 3 は、以下：
式中、
R 4 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルであり；
R 5 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 6 は -H、-アルキル、または -CH 2 (CO)OCH 3 であり；
R 7 は -H、-アルキル、または -ハロゲンであり；
R 8 は -H または -アルキル、望ましくは t-ブチルであり；
R 9 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 10 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 11 および R 12 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンよりそれぞれ独立に選択され、
但し、前記化合物は（S）- アセチル - 4'-ホスホパンテテインまたは（S） - ベンゾイル- 4'- ホスホパンテテインではない。
[本発明1002]
R 2 およびR 3 が同一の残基である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
医薬として使用するための、以下の構造式を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
R 1 は、 -H 、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR 11 、-C(O)OR 11 、 -C(O)NR 11 R 12 、-C=NR 11、 -CN、-OR 11 、-OC(O)R 11 、 -NR 11 R 12 、-NR 11 C(O)R 12 、 -NO 2 、-N=CR 11 R 12 、または -ハロゲン、 望ましくは C 1 -C 10 アルキル、 更に望ましくは-メチル、-エチル、-プロピル、またはt-ブチルなどの-ブチル、最も望ましくは -メチルであり；
R 2 および R 3 は、以下：-H、-メチル、-エチル、-フェニル、アセトキシメチル（AM）、 ピバロイルオキシメチル（POM）、
R 2 および R 3 は、以下：
式中、
R 4 は -H または -アルキル、望ましくは -メチルまたはt-ブチルであり；
R 5 は -H または -アルキル、 望ましくはC 1 -C 4 アルキル、最も望ましくは-メチルまたは t-ブチルであり；
R 6 は -H、-アルキル、または -CH 2 (CO)OCH 3 であり；
R 7 は -H、-アルキル または -ハロゲンであり；
R 8 は -H または -アルキル、望ましくは t-ブチルであり；
R 9 は -H または -アルキル、望ましくは C 1 -C 4 アルキルであり；
R 10 は -H または -アルキル、望ましくは C 1 -C 4 アルキルであり；
R 11 および R 12 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンよりそれぞれ独立に選択される。
[本発明1004]
本発明1003の医薬として使用するための化合物であって、該医薬が、神経変性症、癲癇、または癌の治療に有用である、化合物。
[本発明1005]
神経変性症がパントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）である、本発明1004の医薬として使用するための化合物。
[本発明1006]
(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインを生成するために、4'ホスホパントテン酸を(S) - 置換メルカプトエチルアミンと反応させるステップを含む、本発明1001または1003の化合物を製造する方法。
[本発明1007]
(S) - 置換メルカプトエチルアミンが、（S）- トリチルメルカプトエチルアミンまたは（S）- ベンジルメルカプトエチルアミンであり、かつ(S) - 置換 -4'- ホスホパンテテインが、（S）- トリチル - 4'- ホスホパンテテインまたは（S）- ベンジル - 4'- ホスホパンテテインである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
(S) - 置換 - 4' - ホスホパンテテインを生成するために、4'ホスホパントテン酸を(S) - 置換メルカプトエチルアミンと反応させるステップの前に、パントテン酸の4'- ホスホパントテン酸への酵素的変換を含む、本発明1006または1007の方法。
[本発明1009]
(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインを 4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
4'- ホスホパンテテインを、チオエステル化により (S) - アシル - 4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
カルボン酸のハロメチルエステルにより、(S) - アシル - 4'-ホスホパンテテインのリン酸エステルを形成することを更に含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
(a)(S) - 置換パンテテインを生成するために、パントテン酸を (S) - 置換メルカプトエチルアミンと反応させるステップ、
(b)S - 置換 4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルを得るために、S - 置換パンテテインをリン酸化剤と反応させるステップ、および
(c)(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルを 4'- ホスホパンテテインへ変換するステップ
を含む、本発明1001または1003の化合物を製造する方法。
[本発明1013]
(S) - 置換メルカプトエチルアミンが、（S）- トリチルメルカプトエチルアミンまたは（S）- ベンジルメルカプトエチルアミンであり、かつ(S) - 置換 -4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルが、（S）- トリチル - 4'- ジベンジルホスホパンテテインまたは（S）- ベンジル - 4'- ジベンジルホスホパンテテインである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
(S) - 置換 - 4'- ホスホパンテテインを4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含み、かつ、4'- ホスホパンテテインを、チオエステル化により(S) - アシル - 4'- ホスホパンテテインへ変換することを更に含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
カルボン酸のハロメチルエステルにより(S) - アシル - 4'-ホスホパンテテインのリン酸エステルを形成することを更に含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
S - 置換 - 4'- ホスホパンテテインのリン酸エステルを得るために、(S)-置換パンテテインをリン酸化剤と反応させるステップを含む、本発明1001または1003の化合物を製造する方法。
[本発明1017]
(S) - 置換パンテテインが、（S）- アシルパンテテインであり、かつ(S)-置換-4'-ホスホパンテテインのリン酸エステルが、（S）- アシル-4'-ホスホパンテテインのビス（ピバロイルオキシメチル）エステルである、本発明1016の方法。
Claims (19)
- 以下の構造式を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物：
式中、
R1 は、 -H 、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR11、-C(O)OR11、 -C(O)NR11R12、-C=NR11、-CN、-OR11、-OC(O)R11、 -NR11R12、-NR11C(O)R12、 -NO2、-N=CR11R12、または -ハロゲンであり；
R2 および R3 は、以下：-メチル、-エチル、-フェニル、アセトキシメチル（ AM ）、ピバロイルオキシメチル（ POM ）、
からなる群より独立に選択されるか、または
R2 および R3 は、以下：
からなる群より選択される構造を一緒に形成し、
式中、
R4 は -H または -アルキルであり；
R5 は -H または -アルキルであり；
R6 は -H、-アルキル、または -CH2(CO)OCH3であり；
R7 は -H、-アルキル、または -ハロゲンであり；
R8 は -H または -アルキルであり；
R9 は -H または -アルキルであり；
R10 は -H または -アルキルであり；
R11 および R12 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンよりそれぞれ独立に選択される。 - R2 およびR3 が同一の残基である、請求項1記載の化合物。
- R 1 がメチルである、請求項１に記載の化合物。
- R 1 がメチルであり、R 2 および R 3 が同一の残基である、請求項１に記載の化合物。
- 構造Ｉの化合物がＤ立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
- 構造Ｉの化合物がＤ立体異性体であり、R 1 がメチルであり、R 2 および R 3 が同一の残基である、請求項１に記載の化合物。
- 以下の構造式を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物：
式中、
R1 は、 -H 、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR11、-C(O)OR11、 -C(O)NR11R12、-C=NR11、-CN、-OR11、-OC(O)R11、 -NR11R12、-NR11C(O)R12、 -NO2、-N=CR11R12、または -ハロゲンであり；
R2 および R3 は、以下：-H、-メチル、-エチル、-フェニル、アセトキシメチル（AM）、 ピバロイルオキシメチル（POM）、
からなる群より独立に選択されるか、または
R2 および R3 は、以下：
からなる群より選択される構造を一緒に形成し、
式中、
R4 は -H または -アルキルであり；
R5 は -H または -アルキルであり；
R6 は -H、-アルキル、または -CH2(CO)OCH3であり；
R7 は -H、-アルキル または -ハロゲンであり；
R8 は -H または -アルキルであり；
R9 は -H または -アルキルであり；
R10 は -H または -アルキルであり；
R11 および R12 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンよりそれぞれ独立に選択される。 - 神経変性症、癲癇、または癌の治療のための、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 神経変性症がパントテン酸キナーゼ関連神経変性症（PKAN）である、請求項
８に記載の薬学的組成物。 - R 2 および R 3 がそれぞれＨである、請求項７に記載の薬学的組成物。
- R 1 がメチルである、請求項７に記載の薬学的組成物。
- R 1 がメチルであり、R 2 および R 3 がそれぞれＨである、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 構造Ｉの化合物がＤ立体異性体である、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 構造Ｉの化合物がＤ立体異性体であり、R 1 がメチルであり、R 2 および R 3 がそれぞれＨである、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 構造Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、カルシウム塩である、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 構造Ｉの化合物がＤ立体異性体であり、R 1 がメチルであり、R 2 および R 3 がそれぞれＨであり、構造Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、カルシウム塩である、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 経口様式である、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 錠剤またはカプセルである、請求項７に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
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