JP2016529245A5

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Publication number: JP2016529245A5
Application number: JP2016531935A
Authority: JP
Filing date: 2014-08-01
Publication date: 2017-09-14
Anticipated expiration: 2034-08-01

Claims

治療上有効な量のＡＣＫ阻害剤化合物、治療上有効な量のＨＤＡＣ阻害剤化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物。
ＡＣＫ阻害剤化合物はＢＴＫ阻害剤である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
ＢＴＫ阻害剤は不可逆ＢＴＫ阻害剤である、ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
ＡＣＫ阻害剤は、式（Ａ）の化合物であり：
式中
Ａは独立して、Ｎ又はＣＲ_５から選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｌ_２−（置換又は非置換のアルキル）、Ｌ_２−（置換又は非置換のシクロアルキル）、Ｌ_２−（置換又は非置換のアルケニル）、Ｌ_２−（置換又は非置換のシクロアルケニル）、Ｌ_２−（置換又は非置換の複素環）、Ｌ_２−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又はＬ_２−（置換又は非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ_２は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、−（置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル）、又は−（置換又は非置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニル）であり；
Ｒ_２とＲ_３は独立して、Ｈ、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され；
Ｒ_４はＬ_３−Ｘ−Ｌ_４−Ｇであり、ここで
Ｌ_３は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり；
Ｘは、随意であり、存在する場合、単結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２、−ＮＨ、−ＮＲ_９、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_９−、−ＮＲ_９Ｓ（＝Ｏ）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_９−、−ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０−、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１１）ＮＲ_１０−、−ＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ_１１）ＮＲ_１０−、−ＯＣ（＝ＮＲ_１１）−、又は−Ｃ（＝ＮＲ_１１）Ｏ−であり；
Ｌ_４は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり；
又は、共に得られたＬ_３、Ｘ、及びＬ_４は、窒素含有複素環を形成し；
Ｇは
であり、式中、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８は独立して、Ｈ、低級アルキル又は置換した低級アルキル、低級ヘテロアルキル又は置換した低級ヘテロアルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキル、及び置換又は非置換の低級ヘテロシクロアルキルの中から選択され；
Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ_６−（置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｌ_６−（置換又は非置換のＣ_２−Ｃ_４アルケニル）、−Ｌ_６−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−Ｌ_６−（置換又は非置換のアリール）であり、ここで、Ｌ_６は、単結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
各Ｒ_９は、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され；
各Ｒ_１０は独立して、Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、又は置換又は非置換の低級シクロアルキルであり；又は
２つのＲ_１０基は共に、５、６、７、又は８員環の複素環を形成することができ；又は
Ｒ_９とＲ_１０は共に、５、６、７、又は８員環の複素環を形成することができ；又は
各Ｒ_１１は独立して、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
ＡＣＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（即ち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
ＡＣＫ阻害剤は、ＡＶＬ−２６３（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（ＡｖｉｌａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩＰｈａｒｍａ／ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０でもある）、ＯＮＯ−４０５９（ＯｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（ＯｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、又はＨＭ７１２２４（ＨａｎｍｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙＬｉｍｉｔｅｄ）である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
ＨＤＡＣ阻害剤は、式（Ｂ）の化合物であり：
式中：
Ｒ^１は水素又はアルキルであり；
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ^２−、又は−Ｓ（Ｏ）_ｎであり、ここでｎは０−２であり、Ｒ^２は水素又はアルキルであり；
Ｙは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり；
Ａｒ^１はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ａｒ^１は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された１又は２の基で随意に置換され；
Ｒ^３は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり；及び
Ａｒ^２は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
ＨＤＡＣ阻害剤は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（即ち、ＰＣＩ−２４７８１／アベキシノスタット）である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
ＨＤＡＣ阻害剤は、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］エチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（即ち、ＰＣＩ−２４７８１／アベキシノスタット）
であり、及び、
ＡＣＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（即ち、ＰＣＩ−３２７６５／イブルチニブ）
である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
固形剤形の形態である、請求項１に記載の組成物。
カプセルの形態である、請求項１０に記載の組成物。
溶液の形態である、請求項１に記載の組成物。
静脈内投与用の溶液の形態である、請求項１２に記載の組成物。
１４０ｍｇのイブルチニブを含む、請求項１に記載の組成物。
固形腫瘍の処置に使用される、請求項１に記載の組成物。
癌腫の処置に使用される、請求項１に記載の組成物。
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、アベキシノスタット単独の投与よりも、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％効果的である、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、アベキシノスタット単独の投与よりも５０％効果的である、ことを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、イブルチニブ単独の投与よりも５％。１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は３５％効果的である、ことを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
イブルチニブとアベキシノスタットの組み合わせは、イブルチニブ単独の投与よりも２５％効果的である、ことを特徴とする請求項１７に記載の組成物。