JP2016525361A - 脂肪組織に形質導入するのに有用なアデノ随伴ウイルスベクター - Google Patents
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Abstract
Description
プラスミドpAAV−mini/aP2−ヌルおよびpAAV−mini/UCPl−ヌルは、それぞれ、受託番号DSM26057およびDSM26058のもと、DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)、InhoffenstraBe 7B、D−38124 ブラウンシュワイク、ドイツ連邦共和国に2012年6月8日に寄託された。
本明細書において同義的に使用されるような、用語「アデノ随伴ウイルス」、「AAVウイルス」、「AAVビリオン」、「AAVウイルス粒子」および「AAV粒子」は、少なくとも1つのAAVキャプシッドタンパク質(好ましくは、特定のAAV血清型のキャプシッドタンパク質のすべてによる)と、キャプシド形成されたポリヌクレオチドAAVゲノムとから構成されるウイルス粒子を指す。粒子が、AAV逆方向末端反復配列がそれぞれの両端に位置する、異種ポリヌクレオチド(すなわち、哺乳動物細胞に送達される導入遺伝子などの野生型AAVゲノム以外のポリヌクレオチド)を含む場合には、通常、「AAVベクター粒子」または「AAVベクター」と呼ばれる。AAVとは、パルボウイルス(Parvoviridae)科のディペンドウイルス(Dependovirus)属に属するウイルスを指す。AAVゲノムは、およそ4.7キロベースの長さであり、プラスまたはマイナスセンスのいずれであってもよい一本鎖デオキシリボ核酸(ssDNA)からなる。ゲノムは、DNA鎖の両末端に逆方向末端反復配列(ITR)ならびに2つのオープンリーディングフレーム(ORF):repおよびcapを含む。repフレームは、AAV生活環に必要なRepタンパク質をコードする4種の重複遺伝子からできている。capフレームは、一緒に相互作用して、正二十面体対称のキャプシッドを形成するキャプシッドタンパク質:VP1、VP2およびVP3の重複するヌクレオチド配列を含有する。Carter B、Adeno−associated virus and adeno−associated virus vectors for gene delivery、Lassic Dら編、「Gene Therapy:Therapeutic Mechanisms and Strategies」(Marcel Dekker、Inc.、New York、NY、US、2000年)およびGao Gら、J.Virol.2004年;第78巻(第12号):6381〜6388頁を参照のこと。
第1の態様では、本発明は、前記組換えウイルスゲノムが、目的のポリヌクレオチドと作動可能に連結している脂肪組織特異的転写調節領域を含む発現カセットを含む組換えウイルスゲノムを含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターに関する。
一覧1
miRT122a(5’CAAACACCATTGTCACACTCCA3’)、
miRT152(5’AGTCACGTACTGTCTTGAACC3’)、
miR199a−5p(5’GGGTCACAAGTCTGATGGACAAG3’)、
miR99a−3p(5’TGTCATCAGACGTGTAACCAAT3’)、
miRT215(5’TACTGGATACTTAACTGTCTG3’)、
miRT192(5’GGCTGTCAATTCATAGGTCAG3’)、
miRT194(5’ACATTGTCGTTGAGGTACACCT3’)、
miRT1(5’TTACATACTTCTTTACATTCCA3’)、
mirT148(5’AGTCACGTGATGTCTTGAAACA3’)、
miRT133a(5’AAACCAGGGGAAGTTGGTCGAC3’)、
miRT206(5’ACCTTACATTCCTTCACACACC3’)、
miRT124(5’ATTCCGTGCGCCACTTACGG3’)、
miRT125(5’AGGGACTCTGGGAAATTGGACACT3’)、
miRT216(5’ATTAGAGTCGACCGTTGACACT3’)、
miRT130(5’GTCACGTTACAATTTTCCCGTA3’)。
第2の態様において、本発明は、脂肪組織細胞を効率的に形質導入可能なAAV6、AAV7、AAV8およびAAV9血清型のアデノ随伴ウイルスベクターを開示する。この特徴によって、脂肪細胞における目的のポリヌクレオチドの発現を必要とするか、またはそれから恩恵を受け得る疾患の治療方法の開発が可能となる。特に、この知見は、患者に本発明のAAVベクターを投与することによる、目的のポリペプチドの、それを必要とする対象への送達を促進し、従って、in vivoで、目的のポリヌクレオチドを発現可能な脂肪細胞およびそのコードされるポリペプチドを作製する。コードされるポリペプチドが分泌型ポリペプチドである場合には、脂肪細胞によって分泌され得、このような方法でポリペプチドの全身送達が可能になる。
第3の態様では、本発明は、本発明のAAVベクターを使用することによって、in vitroで細胞に形質導入する方法に関する。したがって、本発明は、前記細胞を、組換えウイルスゲノムを含むAAVと接触させることを含み、前記組換えウイルスゲノムが、目的のポリヌクレオチドと作動可能に連結している脂肪組織特異的転写調節領域を含む発現カセットを含む、in vitroで細胞に形質導入する方法に関する。
i)脂肪特異的aP2エンハンサーおよび基礎マウスaP2プロモーターを含むポリヌクレオチド、
ii)脂肪特異的UCP1エンハンサーおよび基礎ラットUCP1プロモーターを含むポリヌクレオチド
からなる群から選択される。
i)脂肪特異的aP2エンハンサーおよび基礎マウスaP2プロモーターを含むポリヌクレオチドおよび
ii)脂肪特異的UCP1エンハンサーおよび基礎ラットUCP1プロモーターを含むポリヌクレオチド
からなる群から選択される。
第4の態様では、本発明は、本発明のin vitro法によって得られた脂肪細胞に関する。別の実施形態では、本発明は、本発明の方法に従って得られた脂肪細胞を含む細胞組成物に関する。さらに、本発明はまた、本発明のAAVのゲノムを含む脂肪細胞(adipocyte)または脂肪細胞(adipocyte cell)組成物に関する。好ましくは、細胞組成物の少なくとも50%は、本発明の脂肪細胞からなる。より好ましくは、細胞組成物の少なくとも60%、70%、80%、90%、95%および100%は、本発明の脂肪細胞からなる。
第5の態様では、本発明は、本発明のAAVを製造するために有用であるポリヌクレオチドに関する。したがって、別の実施形態では、本発明は、アデノ随伴ウイルスITRがそれぞれの両端に位置する発現カセットを含むポリヌクレオチド(「本発明のポリヌクレオチド」)に関し、前記発現カセットは、目的のポリヌクレオチドと作動可能に連結している脂肪組織特異的調節領域を含む。
i)脂肪特異的aP2エンハンサーおよび基礎マウスaP2プロモーターを含むポリヌクレオチドおよび
ii)脂肪特異的UCP1エンハンサーおよび基礎ラットUCP1プロモーターを含むポリヌクレオチド
からなる群から選択される。
第6の態様では、本発明は、本発明のAAVを得る方法に関する。前記AAVは、本発明のポリヌクレオチドを、repおよびcapを構成的に発現する細胞中に導入することによって得ることが可能である。したがって、別の実施形態では、本発明は、
i)AAV ITRがそれぞれの両端に位置する本発明のポリヌクレオチド、AAV capタンパク質、AAV repタンパク質およびAAVが複製のために依存するウイルス性または細胞性タンパク質を含む細胞を提供するステップと
ii)AAVのアセンブリーにとって適切な条件下で細胞を維持するステップと
iii)細胞によって製造されたアデノ随伴ウイルスベクターを精製するステップと
を含むアデノ随伴ウイルスベクターを得る方法に関する。
i)脂肪特異的aP2エンハンサーおよび基礎マウスaP2プロモーターを含むポリヌクレオチドおよび
ii)脂肪特異的UCP1エンハンサーおよび基礎ラットUCP1プロモーターを含むポリヌクレオチド
からなる群から選択される:
1)本発明のポリヌクレオチドを含むプラスミド
2)AAV repおよびcap遺伝子を含むプラスミド
3)ヘルパー機能を提供する遺伝子を含むプラスミド
と同時にトランスフェクトされる。
本発明のAAVは、ヒトまたは動物身体に従来法によって投与してもよく、これは、前記ベクターの医薬組成物への製剤化を必要とする。したがって、第7の態様では、本発明は、AAVを含む医薬組成物(本明細書において以下、「本発明の医薬組成物」と呼ばれる)に関し、前記AAVは、組換えウイルスゲノムを含み、前記組換えウイルスゲノムは、目的のポリヌクレオチドと作動可能に連結している脂肪組織特異的転写調節領域を含む発現カセットを含む。あるいは、本発明の医薬組成物は、本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドを含み得る。
1.対象特徴
雄のICRマウス8〜12週齢、C57B1/6Jマウス9〜13週齢およびB6.V−Lepob/OlaHsd(ob/ob)およびBKS.Cg−+Leprdb/+Leprdb/OlaUsd(db/db)マウス8週齢を使用した。マウスに、標準食(Teklad Global Diets(登録商標)、Harlan Labs.、Inc.、Madison、WI、US)を自由に給餌し、12時間の明暗周期(8:00a.m.に点灯)下で維持した。組織サンプリングのために、マウスに吸入麻酔薬イソフラン(IsoFlo(登録商標)、Abbott Laboratories、Abbott Park、IL、US)によって麻酔し、断頭した。目的の組織を切り出し、−80℃で、またはホルマリンを用いて解析まで維持した。
標準法にしたがって、HEK293細胞の三重トランスフェクションによってベクターを作製した。Ayuso、2010年、前掲を参照のこと。細胞をDMEM 10% FBS中、10個のローラーボトル(850cm2、flat;Corning(商標)、Sigma−Aldrich Co.、Saint Louis、MO、US)中で80%コンフルエンスまで培養し、AAV2 ITRがそれぞれ両端に位置する発現カセットを保持するプラスミド、AAV2 rep遺伝子および血清型1、2、4、5、6、7、8または9 cap遺伝子のAAVを保持するヘルパープラスミドおよびアデノウイルスヘルパー機能を保持するプラスミドを用い、リン酸カルシウム法によって同時トランスフェクトした。使用した導入遺伝子は以下であった:a)a1)ハイブリッドサイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ−アクチン構成的プロモーター(CAG)およびWPRE調節エレメント、a2)マウスmini/aP2調節領域またはa3)ラットmini/UCPl調節領域によって駆動されるeGFP;b)b1)CMV偏在性プロモーターおよびWPRE、b2)マウスmini/aP2調節領域またはb3)ラットmini/UCP1調節領域によって駆動されるマウスヘキソキナーゼII(mHkII)cDNA、c)マウスmini/aP2調節領域およびWPREによって駆動されるヒト胎盤由来分泌型アルカリホスファターゼ(hSeAP)、d)ラットmini/UCP1調節領域によって駆動されるマウスVEGF164およびe)CMV偏在性プロモーターによって駆動されるRFP。Ross、1990年、Graves、1992年およびCassard−Doulcier、1998年、前掲を参照のこと。CMVプロモーター(pAAV−MCS、Stratagene(商標)、Agilent Technologies、Inc.、Santa Clara、CA、US)、mini/aP2調節領域またはmini/UCP1調節領域およびマルチクローニング部位を保持する非コーディングプラスミドを使用して、ヌル粒子を製造した。AAVは、ポリエチレングリコール沈殿ステップおよび2種の連続塩化セシウム(CsCl)勾配に基づく最適化された方法で精製した。この第2世代CsClベースのプロトコールは、空のAAVキャプシドならびにDNAおよびタンパク質不純度を著しく低減した。Ayuso、2010年、前掲を参照のこと。精製されたAAVベクターを、PBSに対して透析し、濾過し、−80℃で保存した。ウイルスゲノムの力価は、標準曲線として線形化プラスミドDNAを使用し、AAV2参照標準材料について記載されたプロトコールに従って定量的PCRによって決定した。Lock Mら、Hum. Gene Ther.2010年;第21巻:1273〜1285頁を参照のこと。ベクターは、当技術分野で公知の分子生物学の技術に従って構築した。Brown(1995年)、Watson(1992年)、Alberts(2008年)、Innis(1990年)、Erlich(1989年)、Sambrook(1989年)、Bishop(1987年)、Reznikoff(1987年)、Davis(1986年)およびSchleef(2001年)、前掲参照のこと。
マウスを、ケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)の腹膜内注射を用いて麻酔した。精巣上体白色脂肪組織を露出させるために開腹手術を実施した。AAVベクターを、2%Pluronics F88(BASF Corp.、Florham Park、NJ、US)を含むか含まない生理食塩水溶液に再懸濁し、精巣上体脂肪パッド中に直接注射した。50μLのAAV溶液を用いて各精巣上体脂肪パッドに2回注射した(一方の注射は精巣に近接して、もう一方は脂肪パッドの中央に)。腹部を滅菌生理食塩水溶液ですすぎ、2層アプローチを用いて閉じた。
マウスをケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)の腹膜内注射を用いて麻酔した。それぞれiBATまたはiWATを露出させるために、肩甲骨間または鼠径部領域で長軸方向の1.5〜2cmの長さの切開を実施した。貯蔵所全体にベクターを分布させるために、各iBATまたはiWATに、Hamiltonシリンジを使用して10μlのAAV溶液の4回の注射を施した。1層アプローチを使用して皮膚を閉じた。
適当な量のAAV溶液を200μLの生理食塩水溶液に希釈し、送達の瞬間の行使圧を伴わずに片側尾静脈に手作業で注射した。注射の前に、動物を250Wの赤外線加熱ランプ(Philips NV、Amsterdam、NL)下に数分おいて、血管を拡張させ、尾静脈を見ることおよび容易に接近することを容易にした。プラスチック抑制器(Harvard Apparatus、Holliston、MA、US)を使用して、注射のために動物を固定した。適当な抑制装置が使用されたので麻酔は使用しなかった。30ゲージのニードルを使用して動物に注射した。
GFP、RFPおよびα−SMAを検出するために、組織を10%ホルマリン中で12〜24時間固定し、パラフィンに包埋し、切片にした。切片を、1:300希釈したヤギ抗GFP抗体(Abcam plc、Cambridge、MA、US)とともに、1/400希釈したウサギ抗RFP抗体(Abcam plc、Cambridge、MA、US)または1/300希釈したマウス抗α−SMA抗体(Sigma−Aldrich Co.、Saint Louis、MO、US)とともに4℃で一晩インキュベートした。二次抗体として、1:300希釈したビオチン化ロバ抗ヤギ抗体(Santa Cruz Biotechnology、Inc.、Santa Cruz、CA、US)または1:300希釈したビオチン化ヤギ抗ウサギ抗体(Pierce Antibodys、Thermo Fisher Scientific Inc.、Rockford、IL、US)または1/300希釈したビオチン化ウマ抗マウス抗体(Vector Laboratories、Burlingame、CA、US)を使用した。蛍光色素として、1:300希釈したストレプトアビジンAlexa Fluor 488(Molecular Probes(登録商標)、Life Technologies Corp.、Carslbad、CA、US)を使用し、核対比染色のためにHoeschtビスベンズイミド(Sigma−Aldrich Co.、Saint Louis、MO、US)を使用した。あるいは、1:50希釈したABCペルオキシダーゼキット(Pierce Biotechnology、Inc.、Rockford、IL、US)を使用し、切片をMayerのヘマトキシリンで対比染色した。
全体としてeWATにおけるβ−ガラクトシダーゼの存在を検出するために、組織サンプルを4%パラホルムアルデヒド中で1時間固定し、PBS溶液で2回洗浄し、次いで、PBS中の、5mM K3Fe(CN)5、5mM K4Fe(CN)6および1mM MgCl2中のX−Gal(5−ブロモ−4−クロロ−3−β−D−ガラクトピラノシド)中、37℃暗所で6〜8時間インキュベートした。
GFP含量を決定するために、Polytron(登録商標)型組織ホモジナイザーを用いて、組織を1mLの溶解バッファー(PBS中の、50mM/L Tris、1% Nonidet P40、0.25%デオキシコール酸ナトリウム、150mM/L NaCl、1mM/L EDTA、pH7.4、滅菌濾過)中で機械的に破壊し、RTで10分間インキュベートした。インキュベートした後、サンプルを14,000rpmで10分間遠心分離した。上清を新規試験管に移し、100μLのこの溶液中のGFP含量を、488nmの励起波長および512nmの発光波長を用い発光分光計Flx800(Bio−Tek Instruments、Inc、Winooski、VT、US)を用いて測定した。総GFP含量値はサンプルのタンパク質含量(contain)によって補正した。
Rodbellの方法の改変を使用してAAV−形質導入された脂肪細胞を単離した。Rodbell M、J. Biol.Chem.1964年;第239巻:375〜380頁を参照のこと。イソフルオラン(Isofluorane)麻酔したマウスを、断頭によって屠殺し、精巣上体WATを細かく刻み、37℃で4% BSA(脂肪酸不含)、0.5mM/Lグルコースおよび0.5mg/mLコラゲナーゼII型(C6885;Sigma−Aldrich Co.、Saint Louis、MO、US)を含有するKrebs−Ringer重炭酸HEPESバッファー(KRBH)中で35〜45分間消化した。脂肪細胞を穏やかな遠心分離によって単離し、グルコースを含まない新鮮なコラゲナーゼ不含KRBHで3回洗浄した。脂肪細胞をグルコースを含まない新鮮なKRBHに再懸濁し、これまでに記載されたように細胞数を推定した。DiGirolamo Mら、Am.J.Physiol 1971年;第221巻:850〜858頁を参照のこと。
全RNAは、それぞれQIAzol Lysis試薬(Qiagen NV、Venlo、NL)またはtripure単離試薬(Roche Diagnostics Corp.、Indianapolis、IN、US)およびRNeasy脂質組織ミニキット(Qiagen NV、Venlo、NL)を使用することによって単離された脂肪細胞および脂肪貯蔵所または肝臓から得た。残存するウイルスゲノムを排除するために、全RNAをDNAsel(Qiagen NV、Venlo、NL)で処理した。RT−PCRのために、1μgのRNAサンプルをスーパースクリプトVILO cDNA合成キット(Invitrogen(商標)、Life Technologies Corp.、Carslbad、CA、US)を使用して逆転写した。リアルタイム定量的PCRは、EXPRESS SYBRGreen qPCR supermix (Invitrogen(商標)、Life Technologies Corp.、Carslbad、CA、US)を使用してSmartCyclerll(登録商標)(Cepheid、Sunnyvale、USA)で実施した。センスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドプライマーの配列は以下である:
マウスからの単離された脂肪細胞について、これまでに記載されたように種々のインスリン濃度で2−[1−3H]デオキシ−D−グルコース(2−DG;Amersham Pharmacia Biotech Inc.、Piscataway、NJ、US)取り込みを測定した。Traxinger Rら、J.Biol.Chem.1989年;第264巻:8156〜8163頁を参照のこと。手短には、単離された脂肪細胞を、先に記載したように給餌したマウスから得た精巣上体WATのコラゲナーゼ消化によって得た。250μLの脂肪細胞懸濁液を、KRBH+4% BSA(脂肪酸不含)、10mM/Lデオキシ−グルコース、0.4μCiの2−[1−3H]デオキシ−D−グルコースおよび種々のインスリン濃度とともに5分間インキュベートした。最後に脂肪細胞およびインキュベーション培地を、ポリプロピレンチューブ中でシリコンオイル(Sigma−Aldrich Co.、Saint Louis、MO、US)によって分離し、脂肪細胞サンプル中の放射能を液体シンチレーション計数によって評価した。結果は、1分あたり106個細胞あたりの2−[3H]−DGのpmolとして表した。
in vivo基礎グルコース利用指数をこれまでに記載されたように決定した。Franckhauser Sら、Diabetes 2002年;第51巻:624〜630頁を参照のこと。手短には、148GBq(4μCi)の非代謝可能グルコース類似体デオキシ−D−[1,2−3H]グルコース(2−DG;PerkinElmer、Inc.、Waltham、MA、US)を、BSA−クエン酸バッファー中で混合した。放射標識した混合物のフラッシュ注射を、時間ゼロで麻酔した(ケタミン+キシラジン)給餌したマウスの頸動脈中に投与した。注射後1、15および30分で得られた血液サンプル(尾静脈)25μLを用いて特定の血液2−DGクリアランスを、これまでに記載したように決定した。Somogyi M、J.Biol.Chem.1945年;第160巻:69〜73頁を参照のこと。注射後30分で組織サンプルを採取した。放射標識した化合物の蓄積を測定することによってグルコース利用指数を決定した。Ferre Pら、Biochem.J.1985年;第228巻:103〜110頁を参照のこと。タンパク質1ミリグラムあたりの2−DG−6リン酸の量を、測定された未標識グルコースに対する2−DGの濃度比の積分で除した。値は、グルコース代謝経路中の2−DGの「識別定数」によって補正されないので、結果は、1分あたりのタンパク質1ミリグラムあたりのピコモルでグルコース利用の指数として表される。
循環hSeAPレベルを、Tropix(登録商標)Phospha−Light(商標)システム(Applied Biosystems(商標)、Life Technologies Corp.、Carslbad、CA、US)を使用して5μLの血清から決定した。
すべての値は、平均±SEMとして表される。群間の相違を、スチューデントのt検定によって比較した。相違は、p<0.05で有意と考えた。
AAVの局所投与による白色脂肪細胞のin vivo形質導入
AAVベクターを用いる白色脂肪組織(WAT)のin vivo形質導入効率を評価するために、4×1011のウイルスゲノム(vg)/偏在性プロモーターCAG(AAV−CAG−GFP)の制御下でマーカータンパク質GFPをコードする血清型1、2、4、5、6、7、8および9のAAVのマウスを、非イオン性界面活性剤Pluronics F88とともにまたは伴わずにマウスの精巣上体白色脂肪組織(eWAT)に両側性に注射した。Croyle Mら、Mol.Ther.2001年;第4巻:22〜28頁、Gebhart Cら、J.Control Release 2001年;第73巻:401〜416頁、Mizukami Hら、Hum.Gene Ther.2006年;第17巻:921〜928頁およびSommer Jら、Mol.Ther.2003年;第7巻:122〜128頁を参照のこと。Pluronics F88を伴わないAAV1、AAV2、AAV4およびAAV5の投与は、eWATにおけるGFPに対する免疫染色によって評価されるように、注射の2週間後に極めて低いパーセンテージの形質導入された白色脂肪細胞をもたらした。さらに、試験したAAV血清型のいずれかによって媒介される脂肪形質導入効率の改善は、Pluronics F88添加によって達成されなかった。図1Aを参照のこと。したがって、この非イオン性界面活性剤の使用は、その後の実験に対しては破棄した。Pluronics F88の添加とは独立に、AAVlは、in vivoでのeWATの形質導入においてAAV2、AAV4およびAAV5よりも効率的であった。Mizukami、2006年、前掲を参照のこと。AAVlによって形質導入された脂肪細胞がわずかに散在し、脂肪細胞の群がほとんどないこととは対照的に、AAV6およびAAV7を用いて注射された動物は、GFP+白色脂肪細胞の複数の大きな群を提示した。さらに、AAV8およびAAV9を用いて処理した動物は、eWATのかなり多くの形質導入を示し、eWAT領域あたりの脂肪細胞の大部分が形質導入された。図1Bを参照のこと。投与の2週間後のeWAT中のGFP含量の蛍光定量的解析による定量から、in vivoでのeWATの形質導入においてAAV1よりも血清型6、7、8および9のAAVは、より効率的であるということがさらに確認された。図1Cを参照のこと。AAV8およびAAV9を用いて注射された精巣上体脂肪パッドが、最高GFP含量を示し、それらの間に有意な統計上の相違はないということは注目に値する。図1Cを参照のこと。LacZ基質5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−β−D−ガラクトピラノシド(X−gal)を用いる染色は、2×1011vg/マウスの偏在性CMVプロモーターの制御下にLacZ遺伝子をコードするAAV8(AAV8−CMV−LacZ)の片側性eWAT内投与の2週間後に、eWATのいたるところでの形質導入された脂肪細胞の広範な分布を示した。図1Dを参照のこと。AAV8およびAAV9−CAG−GFPベクターの鼠径部WAT(iWAT)への局所投与は、この貯蔵所における白色およびベージュ脂肪細胞の広範な形質導入を媒介した。図1GおよびHを参照のこと。結局、これらの結果は、AAV8およびAAV9は、in vivoでWATを遺伝子操作するのに最も適したベクターであったと示す。
白色脂肪細胞のin vivo AAV媒介性特異的遺伝子操作
aP2基礎プロモーターとともに単に脂肪細胞特異的エンハンサーからなるマウス脂肪細胞タンパク質2(mini/aP2)プロモーターの短い型の使用を評価した。Ross、1990年およびGraves、1992年、前掲を参照のこと。このアッセイの目的は、AAV媒介性導入遺伝子発現を脂肪細胞に制限することであった。1012vg/マウスのmini/aP2調節領域の制御下にGFPをコードするAAV8およびAAV9の片側性eWAT内投与は、白色脂肪細胞の制限された形質導入を媒介し、注射の2週間後に肝臓および心臓では検出可能なGFP発現はなかった。図2Aおよび9を参照のこと。
AAVベクターの局所送達による褐色脂肪細胞のin vivo遺伝子操作
AAV8およびAAV9は、白色脂肪細胞の遺伝子操作を媒介する最も効率的なベクターであったということを考慮して、同一血清型による褐色脂肪細胞の形質導入を評価した。肩甲骨間褐色脂肪組織(iBAT)への2×109vg/マウスのAAV8およびAAV9−CAG−GFPベクターの投与の2週間後、多数のGFP+褐色脂肪細胞が検出された。図3Aを参照のこと。qPCRによるGFP発現レベルの評価は、2×l09vg/マウスの用量でのAAV9との比較において、AAV8によるiBATの高い形質導入効率を示した。図3Bを参照のこと。AAV8およびAAV9ベクターを使用する褐色脂肪細胞の形質導入が実証されると、本発明者らは、血清型1、2、4、5、6、7、8および9のAAVを用いる褐色脂肪組織(BAT)のin vivo形質導入効率を特性決定した。この目的を達成するために、偏在性プロモーターCMVの制御下にマーカータンパク質RFPをコードする、1.2×l010vg/マウスの用量の血清型4および8のAAVまたは1011vg/マウスの用量の血清型1、2、5、6、7、8および9のAAV(AAV−CMV−RFP)をマウスのiBATに注射した。iBAT内投与の2週間後、qPCRによるRFP発現レベルの定量化によって、AAVl、2、4、5および6との比較においてAAV7、AAV8およびAAV9によるiBATの高い形質導入効率が示された。図3Cを参照のこと。一致して、AAV9ベクターを与えた動物のiBATにおいて、RFP+褐色脂肪細胞の広範な分布が検出された。図3Dを参照のこと。
褐色脂肪細胞のin vivo AAV媒介性特異的遺伝子操作
褐色脂肪細胞特異的発現を付与するエンハンサーおよびラットUCP1遺伝子の基礎プロモーターから構成されるmini UCP1(mini/UCPl)調節領域を利用して、褐色脂肪組織における目的の遺伝子の発現を特異的に媒介した。Boyer Bら、Mol.Cell Biol.1991年;第11巻:4147〜4156頁、Kozak Uら、Mol.Cell Biol.1994年;第14巻:59〜67頁、Cassard−Doulcier、1998年およびLarose、1996年、前掲を参照のこと。2×1011vg/マウスのAAV8またはAAV9−mini/UCPl−GFPベクターのiBAT内投与の2週間後、褐色脂肪細胞の効率的な形質導入が達成された。図4Aを参照のこと。同様に、2×1011vg/マウスのAAV8およびAAV9−mini/aP2−GFPのiBAT内送達はまた、褐色脂肪細胞に形質導入した。図11Aを参照のこと。さらに、mini/UCPl調節領域は、高度に脂肪細胞特異的なGFP発現を果たし、心臓におけるAAV媒介性導入遺伝子発現を完全に消失させ、わずかな肝臓形質導入のみを媒介した。図11Bを参照のこと。
AAV8およびAAV9の全身投与による白色および褐色脂肪細胞のin vivo遺伝子操作
5×1012vg/マウスの用量のAAV8またはAAV9−CAG−GFPベクターを、痩せたマウスに尾静脈を介して投与した。注射の2週間後に、脂肪貯蔵所の形質導入を評価した。eWAT切片のGFPに対する免疫染色は、白色脂肪細胞のAAV8−およびAAV9−媒介性形質導入を示した。さらに、GFP発現レベルおよびGFP含量の測定は、AAV8およびAAV9両方について同様の形質導入効率を実証した。さらに、5×1012vg/マウスのAAV8またはAAV9ベクターの全身送達は、iBATの褐色脂肪細胞の形質導入を効率的に媒介した。qPCRによるGFP発現レベルおよび蛍光定量解析によるGFP含量の測定は、AAV8は、AAV9よりも優れたiBAT形質導入効率を示す傾向を提示することを示唆した。さらに、qPCRによるGFP発現レベルの測定は、鼠径部、後腹膜および腸間膜貯蔵所への遺伝子導入を実証した。しかし、貯蔵所間での形質導入効率の顕著な相違は観察された。図5A〜5Hを参照のこと。糖尿病−肥満症ob/obマウスまたはdb/dbマウスへのAAV8またはAAV9ベクターのiv投与もまた、WATおよびBATの遺伝子操作をもたらし、痩せたマウスにおいて果たされたものと同様の効率を有していたことは重要である。図13を参照のこと。AAV8またはAAV9−CAG−GFPベクターの全身投与は、多様な非脂肪組織を形質導入した。図12を参照のこと。
AAV−mini/aP2およびAAV−mini/UCP1ベクターを用いる白色および褐色脂肪細胞のin vivo特異的遺伝子操作
2×1012vg/マウスのAAV8またはAAV9−mini/aP2−GFPの全身送達は、白色および褐色脂肪細胞の形質導入をもたらした、低レベルの導入遺伝子発現も提供された。図7Aを参照のこと。対照的に、2×1012vg/マウスのAAV8またはAAV9−mini/UCPl−GFPベクターの全身投与は、褐色脂肪細胞の相当な形質導入を媒介した。図6Aを参照のこと。さらに、静脈内に送達されたAAV−mini/aP2−GFPおよびAAV−mini/UCP1−GFPベクターは、高度に脂肪細胞特異的GFP発現を果たし、心臓では検出可能な導入遺伝子発現はなく、肝臓のわずかな形質導入があり、これは、わずかな散在するGFP+肝細胞を示したに過ぎない。図7B〜7Cを参照のこと。
AAV−mini/aP2−GKを用いる褐色脂肪細胞のin vivo特異的遺伝子操作
2×1011vg/マウスの用量のmini/aP2調節領域の制御下にラットグルコキナーゼ酵素をコードするAAV9ベクター(AAV9−mini/aP2−rGK)または等用量のAAV9−mini/aP2−ヌルベクターのいずれかを、マウスのiBATに局所投与する。注射の2週間/1ヶ月後、in vivo基礎およびインスリン刺激された2−[1−3H]デオキシ−D−グルコース取り込みを調べて、AAV9−mini/aP2−ヌルベクターを用いて処理した動物と比較して、AAV9−mini/aP2−rGKベクターを与えた動物が、iBATによる基礎2−[l−3H]デオキシ−D−グルコース取り込みの増大を特異的に示すかどうかを評価する。
AAVベクターの全身投与後のmirT配列を用いる、効率的な脂肪細胞形質導入ならびに肝臓および心臓からの導入遺伝子発現の標的化解除
1012vg/マウスの用量の、偏在性CAGプロモーターまたは肝臓特異的miR122a(AAV9−CAG−GFP−miRT122)、心臓特異的miR1(AAV9−CAG−GFP−miRT1)もしくは両方(AAV9−CAG−GFP−doublemiRT)の4つのタンデム標的部位を付加したCAGプロモーターの制御下に、発現カセットの3’UTRにクローニングされたGFPマーカータンパク質をコードするAAV9ベクター(AAV9−CAG−GFP)を全身投与した。注射の2週間後、AAV9−CAG−GFP、AAV9−CAG−GFP−miRT122、AAV9−CAG−GFP−miRT1またはAAV9−CAG−GFP−doublemiRTベクターを与えたマウスから得られた白色および褐色脂肪細胞において高レベルのGFP発現が観察された。対照的に、肝臓または心臓におけるGFP製造は、それぞれ、AAV9−CAG−GFP−miRT122またはAAV9−CAG−GFP−miRT1ベクターを用いて処理したマウスでほぼ完全に消失した。AAV9−CAG−GFP−doublemiRT処理されたマウスから得られた肝臓および心臓の両方においてGFP製造は大幅に阻害されたことは顕著である。図14を参照のこと。
Claims (39)
- 組換えウイルスゲノムを含むアデノ随伴ウイルスベクターであって、前記組換えウイルスゲノムが、目的のポリヌクレオチドと作動可能に連結している脂肪組織特異的転写調節領域を含む発現カセットを含む、ベクター。
- AAVの血清型が、AAV6、AAV7、AAV8およびAAV9からなる群から選択される、請求項1に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 脂肪組織特異的転写調節領域が、基礎aP2プロモーターおよび基礎UCP1プロモーターからなる群から選択されるプロモーター領域を含む、請求項1または2に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 脂肪組織特異的転写調節領域が、プロモーター領域と作動可能に連結しているエンハンサー領域をさらに含む、請求項3に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- エンハンサー領域が、脂肪特異的aP2エンハンサーおよび脂肪特異的UCP1エンハンサーからなる群から選択される、請求項4に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 転写調節領域が、
(i)脂肪特異的aP2エンハンサーおよび基礎マウスaP2プロモーターを含むポリヌクレオチドおよび
(ii)脂肪特異的UCP1エンハンサーおよび基礎ラットUCP1プロモーターを含むポリヌクレオチド
からなる群から選択される、請求項5に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。 - 発現カセットが転写後調節領域をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 転写後調節領域が、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)である、請求項7に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 目的のポリヌクレオチドが、全身に作用する分泌型タンパク質および前記脂肪細胞でまたはその付近で作用するタンパク質からなる群から選択されるタンパク質をコードする、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 目的のポリヌクレオチドが、ヘキソキナーゼ、グルコキナーゼ、アルカリホスファターゼおよび血管内皮細胞増殖因子からなる群から選択されるタンパク質をコードする、請求項1〜9のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- アデノ随伴ウイルスITRが、AAV2ITRである、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 少なくとも1種のmiRNA標的配列をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 少なくとも1種のmiRNA標的配列が、mirT122aである、請求項12に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 少なくとも1種のmiRNA標的配列が、mirT1である、請求項12に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 少なくともmirT1の1つのコピーおよびmirT122aの1つのコピーを含む、請求項12に記載のアデノ随伴ウイルスベクター。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクターを含む医薬組成物。
- 医薬における、請求項1〜15のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクターまたは請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- 脂肪組織における目的のポリヌクレオチド発現を必要とする疾患の治療または予防における、請求項1〜15のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクターまたは請求項16に記載の医薬組成物の使用。
- 脂肪組織が、白色脂肪組織を含む、請求項17に記載のアデノ随伴ウイルスベクターの使用。
- 脂肪組織が、褐色脂肪組織を含む、請求項17に記載のアデノ随伴ウイルスベクターの使用。
- アデノ随伴ウイルスベクターまたは医薬組成物が、全身または局所投与される、請求項17に記載のアデノ随伴ウイルスベクターの使用。
- 前記細胞を、請求項1〜15のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスベクターと接触させるステップを含む、細胞に形質導入するためのin vitro法。
- 細胞が、脂肪細胞である、請求項22に記載のin vitro法。
- 脂肪細胞が、白色脂肪細胞または褐色脂肪細胞である、請求項22に記載のin vitro法。
- 請求項22〜24のいずれか1項に記載の方法によって得られた脂肪細胞。
- アデノ随伴ウイルスITRがそれぞれの両端に位置する発現カセットを含むポリヌクレオチドであって、前記発現カセットが、目的のポリヌクレオチドと作動可能に連結している脂肪組織特異的調節領域を含む、ポリヌクレオチド。
- 脂肪組織特異的調節領域が、基礎aP2プロモーターおよび基礎UCP1プロモーターからなる群から選択されるプロモーター領域を含む、請求項26に記載のポリヌクレオチド。
- 脂肪組織特異的調節領域が、プロモーター領域と作動可能に連結しているエンハンサー領域をさらに含む、請求項27に記載のポリヌクレオチド。
- エンハンサー領域が、脂肪特異的aP2エンハンサーおよび脂肪特異的UCP1エンハンサーからなる群から選択される、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- 調節領域が、
(i)脂肪特異的aP2エンハンサーおよび基礎マウスaP2プロモーターを含むポリヌクレオチドおよび
(ii)脂肪特異的UCP1エンハンサーおよび基礎ラットUCP1プロモーターを含むポリヌクレオチド
からなる群から選択される、請求項29に記載のポリヌクレオチド。 - 発現カセットが、転写後調節エレメントをさらに含む、請求項26〜30のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 転写後調節領域が、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント(WPRE)である、請求項31に記載のポリヌクレオチド。
- 目的のポリヌクレオチドが、ヘキソキナーゼ、グルコキナーゼ、アルカリホスファターゼおよび血管内皮細胞増殖因子からなる群から選択されるタンパク質をコードする、請求項26〜32のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項26〜33のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクターまたはプラスミド。
- 請求項26〜33のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含むウイルスゲノムを含むアデノ随伴ウイルスベクター。
- アデノ随伴ウイルスベクターを得る方法であって、
(i)請求項26〜33のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド、AAV capタンパク質、AAV repタンパク質およびAAVが複製のために依存するウイルスタンパク質を含む細胞を提供するステップと、
(ii)AAVのアセンブリーに適切な条件下で細胞を維持するステップと、
(iii)細胞によって製造されたアデノ随伴ウイルスベクターを精製するステップと
を含む、方法。 - AAVが複製のために依存するタンパク質が、アデノウイルスに由来する、請求項36に記載の方法。
- アデノ随伴ウイルスrepまたはcapタンパク質が、AAV6、AAV7、AAV8およびAAV9血清型からなる群から選択されるAAV血清型に由来する、請求項36または34に記載の方法。
- ポリエチレングリコール沈殿ステップまたは塩化セシウム勾配分画によって、ステップ(iii)がさらに実施される、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。
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