JP2019513401A - 新規なaav8変異カプシド及びそれを含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
出願人は、本明細書と共に提出した電子形式の配列表資料を参照により本明細書に組み込むものとする。このファイルには「UPN−16−7726PCT_ST25.txt」というファイル名が付いている。
では、rAAVには、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、及び32から選択されるアミノ酸配列を有するAAVカプシドが含まれる。そのようなカプシドを、本明細書では「AAV8変異カプシド(複数可)」と呼ぶ場合がある。rAAVにはさらに非AAV核酸配列が含まれる。別の態様では、AAVカプシド配列をコードする核酸分子を提供する。一実施形態では、核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、及び31から選択される。
供する公開済みテキストの参照によって、共通して理解される意味と同一の意味を持つ。以下の定義は、あくまで明確にするために提供するものであり、特許請求する発明を限定するものではない。本明細書で使用する場合、「a」または「an」という用語は、1つ以上を指し、例えば、「眼細胞(an ocular cell)」は、1つ以上の眼細胞を表すと理解される。したがって、「a」(または「an」)、「1つ以上」、及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書では同じ意味で使用される。本明細書で使用する場合、用語「約」は、特に明記しない限り、所与の参照値から10%の変動性を意味する。本明細書のさまざまな実施形態は、「含む(comprising)」という表現を使用して提示されているが、他の状況下、関連する実施形態も「からなる(consisting of)」または「から本質的になる(consisting essentially of)」という表現を使用して解釈され記載されるものとする。
本明細書に記載する組換え型AAVカプシドタンパク質は、天然型完全長(vp1)AAV8カプシド配列(配列番号34)と比較して、以下の領域、すなわち、i.アミノ酸263〜267(配列番号78);ii.アミノ酸457〜アミノ酸459;iii.アミノ酸455〜アミノ酸459(配列番号81);またはiv.アミノ酸583〜アミノ酸597(配列番号69)のうち少なくとも1つの領域において変異を有する可変タンパク質3(vp3)を特徴とする。そのようなカプシドを有するAAVは、AAV8に比べて標的組織における形質導入率が高い。本明細書に記載する新規なAAV、カプシド、及びその断片をコードする核酸配列も本発明によって包含される。
酸459;またはiv.アミノ酸583〜アミノ酸597(AAV8の番号付けを使用)に変異のない天然型AAV配列を指す。ただし、天然に生じるAAV8が唯一の野生型配列源ということではない。本明細書で有用なものは天然には生じないAAVであり、それらには、限定することなく、組換え型、修飾または改変型、シャッフル型、キメラ型、ハイブリッド型、進化型、合成、人工等のAAVが含まれる。これには、カプシドのi.アミノ酸263〜267;ii.アミノ酸457〜アミノ酸459;iii.アミノ酸455〜アミノ酸459;またはiv.アミノ酸583〜アミノ酸597(AAV8の番号付けを使用)以外の領域に変異を有するAAVが含まれるが、それらの変異は、本明細書に記載する変異カプシド作製用の「開始配列」として使用されるものである。
域は、アミノ酸長が同一であっても異なっていてもよい。例えば、AAVrh.20では、vp1/2領域はその配列(配列番号88)のアミノ酸1〜202に及ぶ。Limberis et al,Mol Ther.2009 Feb;17(2):294−301(参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。別の実施形態では、vp1/vp2ユニーク領域を、AAV1、AAV6、AAV9、rh.8、rh.10、rh.20、hu.37、rh.2R、rh.43、rh.46、rh.64R1、hu.48R3、またはcy.5R4のvp1/vp2ユニーク領域で置き換える。vp1/2領域は、当該技術分野で利用可能なアラインメントに基づいて容易に決定することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO2006/110689を参照のこと。
列番号16で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号18で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号20で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号22で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号24で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号26で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号28で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号30で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、配列番号32で示される配列を有するAAVカプシドを提供する。別の実施形態では、AAVカプシドは、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30または32(vp1配列を示す)のいずれかに示すようなvp1、vp2またはvp3タンパク質を有する。
別の態様では、異種遺伝子または他の核酸配列を標的細胞に送達する際に有用なウイルスベクターを作製するための本明細書に記載のAAVカプシド配列(その断片を含む)を利用する分子を本明細書に記載する。一実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法において有用なベクターは、本明細書に記載の選択AAVカプシド、例えば、AAV3G1カプシド、AAV8.T20カプシドもしくはAAV.TR1カプシド、またはその断片、をコードする配列を最低限含有する。別の実施形態では、有用なベクターは、選択したAAVの血清型のrepタンパク質、例えば、AAV8 repタンパク質、またはその断片をコードする配列を最低限含有する。任意選択で、そのようなベクターは、AAVのcapとrepの両タンパク質を含有してよい。AAVのrep及びcapの両方が提供されるベクターでは、AAV rep配列及びAAV cap配列のいずれも1つの血清型に由来する、例えば、全てAAV8由来などであり得る。別法として、rep配列が、cap配列を提供する野生型AAVとは異なるAAVに由来するベクターを使用してよい。一実施形態では、rep配列及びcap配列を別々の材料(例えば、別々のベクター、または宿主細胞とベクター)で発現させる。別の実施形態では、これらのrep配列を、異なるAAVの血清型のcap配列にインフレームで融合させ、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,282,199号に記載のAAV2/8のようなキメラ型AAVベクターを形成する。任意選択で、ベクターは、両側でAAVの5’ITR及びAAVの3’ITRが隣接する選択導入遺伝子を含むミニ遺伝子をさらに含有する。別の実施形態では、AAVは自己相補型(self−complementary)AAV(sc−AAV)である(参照により本明細書に組み込まれるUS2012/0141422を参照のこと)。自己相補型ベクターには、複数のベクターゲノム間でのDNA合成また
は塩基対形成を必要とせずにdsDNAに折り畳み可能な逆位反復配列ゲノムがパッケージングされている。scAAVは、発現に先立って一本鎖DNA(ssDNA)ゲノムを二本鎖DNA(dsDNA)に変換する必要がないので、より効率的なベクターである。ただし、この効率と引き替えにベクターのコード能力は半減するため、ScAAVは、低分子タンパク質をコードする遺伝子(最高約55kd)及び現在利用可能なRNAによる任意の治療にとって有用である。
列に対応する。
遺伝子を使用して、タンパク質の各サブユニットをコードさせても、または異なるペプチドまたはタンパク質をコードさせてもよい。これは、タンパク質サブユニットをコードするDNAサイズが大きい場合、例えば、免疫グロブリン、血小板由来成長因子、またはジストロフインタンパク質の場合に望ましい。細胞がマルチサブユニットタンパク質を産生するために、細胞を、各種サブユニットの各々を含有する組換え型ウイルスに感染させる。別法として、タンパク質の各種サブユニットは、同一の導入遺伝子によりコードされてよい。この場合、単一導入遺伝子には、サブユニットの各々をコードするDNAが含まれ、各サブユニットに対するDNAは配列内リボザイム進入部位(IRES)により区切られている。これは、サブユニットの各々をコードするDNAサイズが小さい場合、例えば、サブユニット及びIRESをコードするDNAの合計サイズが5キロ塩基未満の場合に望ましい。IRESの代替として、翻訳後イベントにおいて自己切断する2Aペプチドをコードする配列によりDNAを区切ってよい。例えば、M.L.Donnelly,et
al,J.Gen.Virol.,78(Pt 1):13−21(Jan 1997);Furler,S.,et al,Gene Ther.,8(11):864−873(June 2001);Klump H.,et al.,Gene Ther.,8(10):811−817(May 2001)を参照のこと。この2Aペプチドは、IRESよりはるかに小さく、空間が制限要因となる場合の使用に非常に適している。より頻度が多いのは、導入遺伝子が、大きい場合、マルチサブユニットからなる場合、または2つの導入遺伝子を同時送達する場合に、所望の導入遺伝子(複数可)またはサブユニットを担持するrAAVを同時投与し、生体内でコンカタマー化して単一ベクターゲノムを形成するようにすることである。そのような実施形態では、第1のAAVは単一導入遺伝子を発現する発現カセットを担持してよく、第2のAAVは宿主細胞での共発現用の異なる導入遺伝子を発現する発現カセットを担持してよい。ただし、選択導入遺伝子は、任意の生物学的に活性な産物または他の産物、例えば、試験に望ましい産物をコードしてよい。
3リガンドを含むが、これに限定されない免疫系制御タンパク質が含まれる。免疫系により産生される遺伝子産物もまた本発明では有用である。これらには、免疫グロブリン(IgG、IgM、IgA、IgD及びIgE)、キメラ型免疫グロブリン、ヒト化抗体、一本鎖抗体、T細胞受容体、キメラ型T細胞受容体、一本鎖T細胞受容体、クラスI及びクラスIIのMHC分子、ならびに工学的に操作された免疫グロブリン及びMHC分子が含まれるが、これに限定されない。有用な遺伝子産物には、補体調節タンパク質、メンブレンコファクタープロテイン(MCP)、崩壊促進因子(DAF)、CR1、CF2及びCD59などの補体調節タンパク質も含まれる。
れる。標的抗原には、myb、myc、fynのようながん遺伝子ならびに転座遺伝子bcr/abl、ras、src、P53、neu、trk及びEGRFによってコードされるポリペプチドが挙げられる。標的抗原としてのがん遺伝子産物に加え、抗がん治療及び保護レジメンの標的ポリペプチドには、B細胞リンパ腫により作られる抗体の可変領域及びT細胞性リンパ腫のT細胞受容体の可変領域が含まれ、これらも、いくつかの実施形態では、自己免疫疾患の標的抗原として使用される。他の腫瘍関連ポリペプチドを標的ポリペプチドとして使用することができ、例えば、モノクローナル抗体17−1Aによって認識されるポリペプチド及び葉酸結合ポリペプチドを含め、腫瘍細胞に高レベルで見られるポリペプチドなどを標的ポリペプチドとして使用できる。
ルスは好適な抗原供給源であり得る。パラミクソウイルス科には、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス3型、ウシパラインフルエンザウイルス3型、ルブラウイルス(ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス4型、ニューカッスル病ウイルス(ニワトリ)、牛疫、モルビリウイルスが含まれ、このモルビリウイルスには、麻疹及びイヌジステンパー、及びニューモウイルスが含まれ、ニューモウイルスには呼吸器合胞体ウイルスが含まれる。インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科に分類され、好適な抗原供給源である(例えば、HAタンパク質、N1タンパク質)。ブニヤウイルス科には、ブニヤウイルス属(カリフォルニア脳炎、ラクロス)、フレボウイルス(リフトバレー熱)、ハンタウイルス(プレマラ(puremala)はヘマハギン(hemahagin)熱ウイルス)、ナイロウイルス(ナイロビ羊病)及びさまざまな未割当のブンガウイルス(bungavirus)が含まれる。アレナウイルス科は、LCM及びラッサ熱ウイルスに対する抗原供給源を提供する。レオウイルス科には、レオウイルス属、ロタウイルス属(小児急性胃腸炎を引き起こす)、オルビウイルス属、及びクルチウイルス(cultivirus)(コロラドダニ熱、レボンボ(ヒト)、ウマ脳症、ブルータング)が含まれる。
al,Science,292:69−74(6 April 2001)に記載のHIVタンパク質及びSIVタンパク質を参照のこと。これらのタンパク質またはそのサブユニットは、単独で送達するか、または別々のベクターにして組み合わせるか、もしくは組み合わせた単一ベクターにして送達してよい。
ウイルスが含まれる。抗原供給源として好適であり得る未割当のウイルスの一つはデルタ肝炎ウイルスである。さらなる他のウイルス供給源には、トリ鷄伝染性ファブリキウス嚢病及びブタ呼吸・繁殖障害症候群ウイルスが含まれ得る。アルファウイルス科には、ウマ動脈炎ウイルス及び各種脳炎ウイルスが含まれる。
gondii;バベシア症;ジアルジア症;施毛虫症;フィラリア症;住血吸虫症;線虫;吸虫(trematode)または吸虫(fluke);及び条虫(cestode)(条虫(tapeworm))による感染が含まれる。
an)ウイルス及びハンタウイルスが含まれる。さらに、そのように分類されているか、または異なって分類されている他の生物は、今後そのような目的のために同定及び/または使用され得る。本明細書に記載するウイルスベクター及び他の構成体は、これらの生物、ウイルス、その毒素または他の副生成物に由来する抗原を送達するために有用であり、それにより、これらの生物病原体との感染または他の有害反応が予防及び/または治療されるであろうことを容易に理解されるであろう。
2012 Dec 13を参照のこと。別の実施形態では、導入遺伝子はRPGRである。
al,Int J Cancer.2010 Feb 1;126(3):764−74及びO’Reilly M,et al.Am J Hum Genet.2007 Jul;81(1):127−35を参照のこと。この実施形態では、導入遺伝子は、サ
イレンシングが所望される遺伝子に基づいて当業者により容易に選択され得る。
モーターを使用する。組織特異的プロモーター、構成的プロモーター、調節可能プロモーター[例えば、WO2011/126808及びWO2013/04943を参照のこと]、または生理学的合図に応答するプロモーターを本明細書に記載するベクターで使用してよい。別の実施形態では、筋肉での発現が望ましい。したがって、一実施形態では、筋特異的プロモーターを使用する。一実施形態では、プロモーターは、MCKを用いるプロモーター、例えば、dMCK(509bp)またはtMCK(720bp)プロモーターである(例えば、参照により本明細書に組み込まれるWang et al,Gene Ther.2008 Nov;15(22):1489−99.doi:10.1038/gt.2008.104.Epub 2008 Jun 19を参照のこと)。別の有用なプロモーターはSPc5−12プロモーターである(参照により本明細書に組み込まれるRasowo et al,European Scientific Journal June 2014 edition vol.10,No.18を参照のこと)。一実施形態では、プロモーターはCMVプロモーターである。別の実施形態では、プロモーターはTBGプロモーターである。別の実施形態では、CB7プロモーターを使用する。CB7は、サイトメガロウイルスのエンハンサーエレメントを有するニワトリβ−アクチンプロモーターである。別法として、他の肝臓特異的プロモーターを使用してよい[例えば、The Liver Specific Gene Promoter Database,Cold Spring Harbor,rulai.schl.edu/LSPD,alpha 1 anti−trypsin(A1AT);human albumin Miyatake et al.,J.Virol.,71:5124 32(1997),humAlb;及びhepatitis B virus core promoter,Sandig et al.,Gene Ther.,3:1002
9(1996)を参照のこと]。TTR最小エンハンサー/プロモーター、アルファ−アンチトリプシンプロモーター、LSP(845nt)25(要イントロン−scAAV少量)。
など効率的RNAプロセシングシグナル;細胞質mRNAを安定させる配列;翻訳効率を高める配列(すなわち、Kozakコンセンサス配列);タンパク質安定性を高める配列;及び所望に応じ、コード産物の分泌を高める配列を含有してよい。多種多様な好適なポリAが公知である。一例では、ポリAはウサギベータグロビン、例えば、127bpウサギベータグロビンポリアデニル化シグナル(GenBank#V00882.1)である。他の実施形態では、SV40ポリAシグナルを選択する。さらに他の好適なポリA配列を選択してよい。ある実施形態では、イントロンが含まれる。好適なイントロンの一つはニワトリベータ−アクチンイントロンである。一実施形態では、イントロンは875bp(GenBank#X00182.1)である。別の実施形態では、Promegaから入手可能なキメラ型イントロンを使用する。ただし、他の好適なイントロンを選択してよい。一実施形態では、ベクターゲノムが天然型AAVベクターゲノムとほぼ同サイズ(例えば、4.1〜5.2kb)となるようスペーサーが含まれる。一実施形態では、ベクターゲノムが約4.7kbとなるようスペーサーが含まれる。参照により本明細書に組み込まれるWu et al,Effect of Genome Size on AAV
Vector Packaging,Mol Ther.2010 Jan;18(1):80−86を参照のこと。
む。
Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,NYを参照のこと。同様に、rAAVウイルス粒子を作製する方法は周知であり、好適な方法の選択が本発明に対する制限要素とはならない。中でも、例えば、K.Fisher
et al,1993 J.Virol.,70:520−532及び米国特許第5,478,745号を参照のこと。これらの刊行物は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
C.医薬組成物及び投与
013/022628号を参照のこと。
vg/kgである。別の実施形態では、用量は約5.3×1012vg/kgである。さらに別の実施形態では、用量は約1.5×1012vg/kgである。別の実施形態では、用量は約1.5×1013vg/kgである。別の実施形態では、用量は約3.0×1013vg/kgである。別の実施形態では、用量は約1.0×1014vg/kgである。本明細書に記載する全ての範囲にはその端点が含まれる。
D.方法
G1カプシドを有するrAAVとを接触させることが含まれ、ここで、前記rAAVは導入遺伝子を含む。別の実施形態では、方法には、細胞と、本明細書に記載する任意のカプシドを有するrAAVとを接触させることが含まれ、ここで、前記rAAVは導入遺伝子を含む。別の態様では、導入遺伝子を眼細胞に送達するため、AAV3G1カプシドを有するrAAVの使用を提供する。
16を参照のこと。別の実施形態では、AAV8中和抗体はADK8/9である。
形質導入を維持することが実証された。HVR.I領域及びHVR.IV領域で飽和的変異誘発法を実施し、その際、上記のカプシド変異体の1つであるAAV8.C41を骨格として用いて開始し、その後、マウスの肝臓でのインビボ増殖を3回実施して、AAV3G1(AAV8.TripleまたはTripleとも呼ばれる)と呼ぶAAV8変異体を得た。AAV3G1は、サル及びヒトのさまざまな抗血清、ならびにヒトIVIGに対する耐性(ヒトIVIGに関して、AAV8の2〜4倍レベル)を示した。全3変異が、観察された耐性に寄与した。意外なことに、AAV83G1は、AAV8天然型と比較して肝臓形質導入率の低下を示した(約1/6×AAV8)が、その筋肉への形質導入率は高まった(約10×AAV8)。AAV3G1は、AAV8よりも高いヘパリン親和性を示した。HVR.IVとHVR.Iの変異の正電荷を減少させると、ベクターのヘパリン親和性が低下し、肝臓形質導入の部分的な回復を伴った(得られる変異体をAAV8.TR1と呼ぶ)。AAV3G1の鼻腔内投与により、AAV8より2〜3倍高い形質導入効率がもたらされた。新たな変異体AAV8.T20を創製した、高形質導入率メンバーの1つであるrh.20のVP1/2−ユニーク領域でAAV3G1のそれを交換し、AAV8.T20を得た。すなわち、AAVrh.20のアミノ酸1〜202(配列番号88)でAAV3G1カプシドのアミノ酸1〜203を交換した。鼻腔内投与によるマウスにおいて、AAV8.T20の形質導入率はAAV8より約10倍高かった。
実施例1:試験計画
HVR.VIII領域に変異を有する幾つかのAAV8変異体、c41、c42、c46、g110、g113、g115及びg117を作製した。上記で引用されているGurda et alで考察されているように、主なADK8エピトープはHVR.VIII領域(AAV8 vp1番号付けを使用したアミノ酸586〜591)にある。それらの変異体をADK8耐性についてインビトロで試験し、その一部をADK8耐性についてインビボで試験した。例えば、上記引用Lochrie 2006を参照のこと。
hIVIG耐性を示したことが示され、3変異(c41、SGTH及びGGSRP)は全て耐性に寄与する。
A.ライブラリー構築用プラスミド.
1.pAAV.DE.0
AAVの2つのITRの間に構成要素のZsGreen発現カセット、続くCMVプロモーター、続くAAV2ゲノムの断片1883〜2207(NC_001401)、続く制限部位AarIとSpeI(AAV VP1 ORF挿入用)を置いてプラスミドpAAV.DE.0を構築した。pAAV.DE.0は配列番号39及び図9で示されている。
プラスミドpAAV.DE.1はpAAV.DE.0に基づいたものであり、変更点は、1)NheI断片を除去したこと、2)3’ ITRとSpeI制限認識部位との間にウサギベータグロビンポリアデニル化シグナル配列を挿入したことである。pAAV.DE.1は配列番号40及び図10で示されている。
プラスミドは、pAAV.DE.1に基づいたものであり、それに、1)AAV8.c41のVP1 ORFを、pAAV.DE.1のAarIとSpeIの間に挿入し、2)2つのBsmBI制限認識部位をサイレント変異誘発により除去し、3)2つのBsmBI部位を両末端に担持しているDNA小断片をAAV8.c41 VP1 ORFのHVR.I領域に挿入して、HVR.I変異誘発用のクローニング部位を創製した。pAAV.DE.1.HVRIは配列番号41及び図11で示されている。
プラスミドはpAAV.DE.1に基づいたものであり、それに、1)AAV8.c41のVP1 ORFを、pAAV.DE.1のAarIとSpeIの間に挿入し、2)2つのBsmBI制限認識部位をサイレント変異誘発により除去し、3)2つのBsmBI部位を両末端に担持しているDNA小断片を、AAV8.c41 VP1 ORFのHVR.IV領域に挿入して、HVR.IV変異誘発用のクローニング部位を創製した。pA
AV.DE.1.HVRIVは配列番号42及び図12で示されている。
プラスミドはpAAV2/8プラスミド(配列番号43)に基づいた。プラスミドpAAV2/8をAfeIで消化させ、その後、BbsIで部分的に消化させ、末端ポリシングを行った後、セルフライゲーションさせる。
1.HVR.VIIIライブラリー
PCRを以下のように3つ設定した。PCR1:プライマー031(配列番号49)、プライマー032(配列番号50)及びプライマー009(配列番号45);PCR2:プライマー016(配列番号46)及びプライマー030(配列番号48)、プラスミドpAAV2/8を鋳型として使用;PCR3:プライマー033(配列番号49)及びプライマー017(配列番号47)、プラスミドpAAV2/8を鋳型として使用。各プライマーを下記表2に示す。3つのPCRによる産物をQIAquick PCR精製キットKit(Qiagen)で精製し、併せてBsmBI(New England Biolabs)で消化させた後、再度精製し、T4 DNAリガーゼ(Roche)を用いて16℃でライゲーションを行った。428bp断片をゲルで抽出し、pAAV2/8の6908bpのBsmBI断片を用いてライゲーションを行った。ライゲーション産物は、プライマー.AAV8start及びプライマーAAV8 END nd5Rを有するPCR鋳型として使用した。PCR産物を精製し、AarIとSpeIを介してpAAV.DE.0にクローニングし、Stbl4(Invitrogen)に形質転換した。形質転換を一晩培養したものからプラスミドを抽出し、それをAAV8 HVR.VIII変異誘発のプラスミドライブラリーとした。
eGFPカセットを担持するAAV変異体各々の1x109gcを、異なるモノクローナル抗体(ADK8、[Nab]AAV8=1:2560、0.5μL/ウェル;ADK8/9、[Nab]AAV8=1:2560、0.5μL/ウェル;ADK9、[Nab]AAV8=5、0.5μL/ウェル;Abなし:培地)と混合し、培地と合わせて100μLとし、37℃で30分インキュベートした後、293細胞に塗布した(感染前日に5x104細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種)。GFP発現を監視し、Image Jで定量した。図2a。
インビボでの選択を3回実施した。各回ごとに、プールしたヒトIVIG(hIVIG)存在下でi.v.によりB6マウスにAAVライブラリーを注射した。
PCRにより2つの断片を作製し、鋳型としてのpAAV2/8.c41、及びプライマー098(配列番号55)+プライマー156(配列番号58)、プライマー155(配列番号57)+プライマーのそれぞれのプライマーセットを用いた。プライマー098(配列番号55)+プライマー.AAV8end(配列番号68)を用いてPCRで2つの断片を共に組み立てた。その後、得られる断片をHindIII及びSpeI部位を介してpAAV.DE.1にクローニングし、AAVライブラリー作製用のプラスミドライブラリーとした。ライブラリー作製は、イオジキサノール勾配を用いて精製したことを除いてはHVR.VIIIライブラリーの場合と類似しており、通常のAAVベクターの場合と同様であった。
工程は、プライマーセットがプライマー098(配列番号55)+プライマー158(配列番号60)、プライマー157(配列番号59)+プライマー.AAV8end(配列番号68)であったことを除いてはHVR.Iの場合と非常に類似していた。
transプラスミドpAAV2/8.TripleはpAAV2/8.c41(配列番号44)に基づいたものであり、これは、HVR.I領域がSGTHをコードするDNAで置き換えられ、HVR.IV領域がGGSRPをコードするDNAで置き換えられたものである。
Lock,M,Alvira,M,Vandenberghe,LH,Samanta,A,Toelen,J,Debyser,Z,et al.(2010).Rapid,Simple,and Versatile Manufacturing of Recombinant Adeno−Associated Viral Vectors at Scale.Human Gene Therapy 21:1259−1271による記載の方法に従ってAAVベクターを作製した。
イヌF9を測定するELISAは、Wang,LL,Calcedo,R,Nichols,TC,Bellinger,DA,Dillow,A,Verma,IM,et al.(2005).Sustained correction of disease in naive and AAV2−pretreated hemophilia B dogs:AAV2/8−mediated,liver−directed gene therapy.Blood 105:3079−3086により記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。簡単に言えば、AAV8変異体にTBG.イヌF9−WPREカセットをパッケージングし、抗体ADK8の存在下/非存在下、i.v.注射によりB6マウスで試験した。ベクター注射2時間前に100uLの希釈ADK8をi.v.注射した。AAV8を対照として使用した。投与から1週間後に採取した血漿によりイヌF9レベルをELISAで測定した。ADK8未処置動物に対するADK8処置動物のF9の割合及びp値(t−検定)を図2bに示す。
与から28日後及び30日後に採取した。血漿及び筋肉の溶解物からELISAによってヒトF9を測定した。AAV3G1を用いた形質導入後の筋肉でのF9発現レベルは、AAV8を用いた形質導入後よりも11.2倍高かった。図5c。第28日の血漿の中和抗体価の測定値から、AAV8とAAV3G1の抗原性は異なることが示される。図5d。
AAV8、AAV3G1及びAAV3G1を含む3変異の組み合わせ全てを担持する変異体を、ヒト血漿(4試料)及び抗AAV8サル血清(4試料)を用いてインビトロで試験した。96ウェル透明底黒色プレート(Corning)にHuh7細胞を5x104細胞/ウェルで播種した。2日後、AAV8及び変異型を、完全培地に希釈し、希釈した血清/血漿(抗AAV8Nab含有混合物の最終滴定、1:4)と共にインキュベートしてから、96ウェルプレートに入れたHuh7細胞に塗布した。混合物を37℃で30分間インキュベートしてから、Huh7プレートに移した。
CB7.CI.ルシフェラーゼカセットを担持するAAV8またはAAV3G1を、用量3x1010gc/マウス、マウス4匹/群でC57BL6マウスに筋肉内投与した。ルシフェラーゼ活性を投与から2週間及び4週間監視した。筋肉内注射により、AAV3G1は、AAV8と比べると、肝臓よりも筋肉に選択的である。図5a。
正規化したものである。
AAVベクターを所望の緩衝液に希釈し、ベクター−希釈液−緩衝液が予め調整されたAKTA(商標)FPLC System(GE)製HiTrap Heparin HPカラム(GE Healthcare Life Sciences)に負荷した。その後、ベクター希釈緩衝液及び塩化ナトリウムを増量した緩衝液を用いて順次カラムを洗浄した。全工程での画分を採取した。ドットブロット法の操作手順は、参照により本明細書に組み込まれるTenney,RM,Bell,CL,and Wilson,JM(2014).AAV8 capsid variable regions at the two−fold symmetry axis contribute to high liver transduction by mediating nuclear entry and capsid uncoating.Virology 454:227−236により記載されている。図8a〜8dを参照のこと。各ベクターの収量を以下に示す。
AAV変異体ライブラリーの調製。ライブラリーの調製ではpAAVinvivoと呼ばれるプラスミドを使用した。プラスミドは、2つのAAV ITRの間に、CMVプロモーター、部分的Rep配列(AAV2、NC_001401,1881−2202)18、AAV8 VP1遺伝子及びウサギベータグロビン(RBG)ポリアデニル化シグナルを含有する(図14)。NNK縮重コドンを所望の部位に担持するプライマーを用いて飽和的変異誘発法を行った。NNS及びNNKはいずれも全ての20アミノ酸を包含する。ヒトのコドン使用の場合、NNSがNNKよりわずかに高い(図15A)が、PCR及び/またはウイルス複製ではGCが多すぎるのは良くない場合があり、平均GC%はNNSが67%、NNKが50%である(図15B)。以上を考慮し、NNKを選択した。AAVライブラリー作製用に、pAdΔF6(アデノウイルス構成成分を担持)及びpRep(AAV Rep遺伝子を担持)の2つのヘルパープラスミド、及びプラスミドライブラリーをHEK293細胞にトランスフェクトした。下流のステップでは先に記載のあるAAVベクター製造技術を利用した。プラスミドライブラリーのサイズは1×106〜3×107であった。AAVライブラリーの収量は1.52×1011〜2.56×1013gcであった。
選択を1回行った後、変異体を無作為に選び、Nabアッセイで試験した。変異配列は、表1に記載されている。図2Aに示されるように、AAV8と比べると、全ての変異体がADK8に対し耐性を示した。これらの変異体はまた、ADK8/9に対する耐性も示し、2抗体間でエピトープが重複していることを暗示している。C42という1つの変異体は、AAV8よりかなり高い293細胞形質導入を示したが、これは恐らく残基589がアルギニンに変更されたためと思われる。Huh7細胞でも同様の結果が示された(データ図示せず)。
C41という1つの変異体は、CB7.CI.eGFP導入遺伝子カセットを用いてインビボで試験した場合、2つのAAV8 Nab−陽性ヒト血漿に対してある程度の耐性を示した(データ図示せず)。この変異体を、さらなる変異誘発の骨格として使用した。次回の変異誘発用にHVR.I及びHVR.IV領域をそれぞれ選んだが、その理由は、タンパク質の突起部はより抗原性が高い可能性があるからである。pAAVinvivo.C41骨格(pAAVinvivo.C41は、AAV8 VP1がAAV8.C41 VP1と置き換えられているpAAVinvivoと同一である)の263位〜267位及び455位〜459位それぞれに(NNK)を5つ搭載してライブラリーを作製し、その後、マウスでインビボ選択を3回実施した。各回ごとに、プールしたヒト静脈内免疫グロブリン(hIVIG)注射の2時間後にマウスにAAVライブラリーを静脈内注射した。ベクター注射の2週間後のマウスの肝臓からPCRでAAV配列を取り出し、pAAVinvivo.C41に搭載してライブラリーを作製し、増量hIVIGを用いた次回の選択用にした。3回の選択終了後、全てのPCR陽性動物のうちIVIGが最も高い群から回収された変異体はSGTHのみであった。その変異体は3bp欠失型の変異体であり、これがVP1、2、3の各ORF及び集合活性化タンパク質を破壊しないことは興味深い(DNAの変更:AACGGGACATCGGGA(配列番号83)−−>TCTGGTACTCAT(配列番号84)。HVR.IVのシグナルは依然として多様であったが、これは、コンホメーションが柔軟であることを暗示しており、プールしたhIVIGの優性エピトープではない可能性がある。C41(HVR.VIII変異)、SGTH(HVR.I変異)及びGGSRP(HVR.IV変異)の3つの変異をAAV8骨格内に共に合わせてAAV3G1を作製した。GSRPを選んだ理由は、これが、全ての被験HVR.IV変異体中、hIVIGに対する最も高い耐性をインビトロNabアッセイで示したからである(データ図示せず)。
1は、hIVIGに対する耐性を示した(図4A)。各変異の耐性への寄与を理解するため、我々は、一連のAAV8変異体の他、AAV8及びAAV3G1を作製して全組み合わせを網羅し、それらを抗AAV霊長類血清または血漿を用いて試験した。図4Bに示されるように、AAV3G1を構成する3つの変異全てがNab耐性に寄与した。
ansduction efficiencies of novel AAV vectors in mouse airway epithelium in vivo and human ciliated airway epithelium in vitro.Mol Ther 17:294−301の表1のデータ分析により、我々は、コドン24は、AAV系統群Eの低スコアメンバーと高スコアメンバーの間、特に、rh.39とhu.37間で明確に異なっており(データ図示せず)、これら2つは、アミノ酸が1つしか違わない(A24D)が、そのスコアは極めて異なっている(4対13)。我々は、AAVの気道への形質導入においてVP1/2領域が何らかの役割を果たしている可能性があると理由付けた。
動物試験。
Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Careに認定され、Public Health Serviceが保証する、University of Pennsylvaniaの施設で試験用の全マウスを飼育した。動物を用いたすべての手順は、University of PennsylvaniaのInstitute of Animal Care and Use Committeesにより承認されたプロトコルに従った。全マウスともJackson Laboratory(Bar Harbor,ME)より購入した。マウスは、特に具体的な記載がない限り、C57BL/6Jマウス(オス、6〜8週齢)であった。プラスミドライブラリーの構築。
CTACAGAGGAATACGGTATCGTGNNKGATAACTTGCAGNNKNNKAACACGGCTCCTNNKNNKNNKNNKGTCAACAGCCAGGGGGCCTTAC(配列番号85)を用いたPCRによってHVR.VIII変異誘発ライブラリーを構築し、その後、pAAVinvivoへクローニングし、電気穿孔法でStbl4コンピテントセル(Invitrogen,CA)に形質転換した。HVR.I及びHVR.IVの初期ライブラリーを同一の方法で構築し、HVR.Iでは縮重オリゴCAACCACCTCTACAAGCAAATCTCCNNKNNKNNKNNKNNKGGAGCCACCAACGACAACACCTACT(配列番号86)を、またHVR.IVではCTACTTGTCTCGGACTCAAACAACANNKNNKNNKNNKNNKACGCAGACTCTGGGCTTCAGCCAA(配列番号87)を用いた。
HVR.VIIIでは、プラスミドライブラリーをpdeltaF6及びpRepと混合し、リン酸カルシウム法でEK293細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション3日後、細胞溶解物を採取し、DPBSに再懸濁させてBenzonase(Merck)で処理した。その後、溶解物を遠沈して残屑を除去した。上清がAAV変異誘発ライブラリーであり、以降で使用するため−20℃で保存した。HVR.I及びHVR.IVでは、通常のAAVベクターと同様の方法でライブラリーを作製した(下記を参照のこと)。リアルタイムPCRで滴定を行った。
HVR.VIIIにインビトロ選択を1回行った。具体的には、1e9ゲノムコピー(gc)のAAV変異誘発ライブラリーを0.5μLのADK8(AAV8 Nab力価−1:2560)と混合し、完全培地と共に加えて1mLとした。混合物を37℃で30分インキュベートし、その後、293細胞(MOI、約1e4)に塗布した。2日後、細胞を継代し、次いで2日後、プラスミドpAdΔF6及びpRepを用いてトランスフェクションを行った。トランスフェクション2日後、PCRにより細胞からAAV断片を回収し、シークエンシング用にTopoベクター(Invitrogen)にクローニングし、その後、transプラスミドにクローニングしてAAV.CMV.eGFPベクターを作製し、さらなる分析用とした。
AAVベクター作製
Lock et al,2010による記載のようにAAVベクターを作製した。
eGFPカセットを担持するAAV変異体各々の1e9gcを、異なるモノクローナル抗体(ADK8、AAV8 Nab力価1:2560、0.5μL/ウェル;ADK8/9、AAV8 Nab力価1:2560、0.5μL/ウェル;ADK9、AAV8 Nab力価1:5、0.5μL/ウェル)と混合し、培地と合わせて100μLとし、37℃で30分インキュベートした後、293細胞に塗布した(感染前日に96ウェルプレートに5e4細胞/ウェルで播種)。GFP発現を監視し、ルシフェラーゼをレポーター遺伝子として用いたImage J.In vitro Nabアッセイで定量した。96ウェル透明底黒色プレート(Corning)にHuh7細胞を5e4細胞/ウェルで播種した。2日後、AAVベクターを完全培地に希釈し、その後、血清/血漿試料をさまざまな希釈で混合した。混合物を37℃で30分間インキュベートしてからHuh7プレートに移した。ベクター感染3日後、Clarity(商標)Luminescence Microplate Reader(BioTek)で発光を読み取った。
鼻腔内投与による試験用にマウスに麻酔をかけた。D−ルシフェリン(Xenogen)を、15ug/uL、10uL/鼻孔、20uL/マウスでマウスの鼻孔内に注入した。5分後、発光画像をIVIS(登録商標)Imaging Systems(Xenogen)で取得し、ソフトウェアLiving Image(登録商標)3.2を用いて定量した。他の試験では、D−ルシフェリンを10uL/マウス体重(グラム)でi.p.投与したこと、及びルシフェリン注射の20分後に発光を測定したことを除き、マウスを同様に処置した。
AAVベクターを所望の緩衝液(DPBSまたはTris緩衝液)に希釈し、AKTA(商標)FPLC System(GE)によってHiTrap Heparin HPカラム(GE Healthcare Life Sciences)に負荷した。その後、ベクター希釈緩衝液及び希釈緩衝液と増量塩化ナトリウムを合わせたものを用いてカラムを順次洗浄した。全工程での画分を採取した。ドットブロット法の操作手順はTenney et al,2014により記載されている。
Vector Coreにより製造及び用量設定されたAAV3G1.tMCK.PI.ffluc.bGH、dd−PCR(PK)を、オスB6マウスに、マウス3匹/群、3e9gc/マウスまたは3e10gc/マウス、1脚/マウスでi.m.注射した。第1週の結果を図15に示す。各図とも、左はAAV8処置、右はAAV3G1処置したものである。
未処置のNHPから得た血清を使用してAAV8、AV83G1及びAAV9について中和抗体価を測定した。結果から、AAV8及びAAV3G1は、血清学的に別個のものであることが確認される。
以下の情報を、識別子<223>下にフリーテキストを含む配列用に提供する。
Claims (35)
- 配列番号18(AAV3G1)、配列番号20(AAV8.T20);または配列番号22(AAV8.TR1)の配列を有するカプシドを含む、アデノ随伴ウイルス。
- 請求項1に記載のカプシドをコードする、核酸。
- 前記カプシドは、配列番号17、配列番号19もしくは配列番号21、またはそれと少なくとも80%の同一性を共有する配列によってコードされる、請求項1に記載のAAV。
- 天然型AAV8(配列番号34)と比較した場合に、
i.アミノ酸263〜267、
ii.アミノ酸457〜アミノ酸459、
iii.アミノ酸455〜アミノ酸459、または
iv.アミノ酸583〜アミノ酸597
の少なくとも1つの領域に変異を有する少なくとも1つのvp3カプシドを含む、アデノ随伴ウイルス。 - 前記標的組織は、筋肉、肝臓、肺、気道上皮、ニューロン、眼、または心臓である、請求項4に記載のAAV。
- 前記変異は、
i.263NGTSG267(配列番号78)−−>SGTH(配列番号79)、またはii.263NGTSG267(配列番号78)−−>SDTH(配列番号80)
を含む、請求項4に記載のAAV。 - 前記変異は、
i.457TAN459−−>SRP、または
ii.455GGTAN459(配列番号81)−−>DGSGL
を含む、請求項4〜6のいずれか1項に記載のAAV。 - 前記変異は、583ADNLQQQNTAPQIGT597(配列番号69)−−>GDNLQLYNTAPGSVF(配列番号70)を含む、請求項4〜7のいずれか1項に記載のAAV。
- 前記vp3タンパク質は、263NGTSG267(配列番号78)−−>SGTH(配列番号79)、457TAN459−−>SRP、及び583ADNLQQQNTAPQIGT597(配列番号69)−−>GDNLQLYNTAPGSVF(配列番号70)の変異を含む、請求項4に記載のAAV。
- 前記vp3タンパク質は、263NGTSG267(配列番号78)−−>SDTH(配列番号80)、455GGTAN459(配列番号81)−−>DGSGL(配列番号82)、及び583ADNLQQQNTAPQIGT597(配列番号69)−−>GDNLQLYNTAPGSVF(配列番号70)の変異を含む、請求項4に記載のAAV。
- 前記vp3領域の残りの部分はAAV8(配列番号34)と同一である、請求項4〜10のいずれか1項に記載のAAV。
- 前記vp1ユニーク領域及び/またはvp2ユニーク領域は、前記vp3ユニーク領域
を供給するAAVとは異なるAAVに由来する、請求項4〜11のいずれか1項に記載のAAV。 - 前記vp1配列及びvp2配列を供給するAAVはrh.20である、請求項12に記載のAAV。
- AAV末端逆位反復配列、及び制御配列に機能的に連結されている異種核酸配列をさらに含み、ここで前記制御配列は標的細胞において前記異種核酸配列によりコードされる産物の発現を導く、請求項1〜13のいずれか1項に記載のAAV。
- 前記ITRは、AAV8とは異なるAAVに由来する、請求項14に記載のAAV。
- 前記ITRはAAV2由来である、請求項15に記載のAAV。
- 前記AAV3G1カプシドを有するAAVを投与することを含む、肝組織への形質導入方法。
- 前記AAV3G1カプシドを有するAAVを投与することを含む、筋組織への形質導入方法。
- 前記AAV3G1カプシドを有するAAVを投与することを含む、気道上皮への形質導入方法。
- 前記AAV8.TR1カプシドを有するAAVを投与することを含む、肝組織への形質導入方法。
- 前記AAV8.T20カプシドを有するAAVを投与することを含む、気道上皮への形質導入方法。
- 前記AAV3G1カプシドを有するAAVを投与することを含む、眼細胞への形質導入方法。
- (a)天然型AAV8と比べた場合に、カプシドが、以下の領域
i.アミノ酸263〜267、
ii.アミノ酸457〜アミノ酸459、
iii.アミノ酸455〜アミノ酸459、または
iv.アミノ酸583〜アミノ酸597
のうち少なくとも1つの領域において変異を有するAAVカプシドタンパク質をコードする分子と、
(b)機能性rep遺伝子と、
(c)AAV末端逆位反復配列(ITR)及び導入遺伝子を含むミニ遺伝子と、
(d)前記AAVカプシドタンパク質内への前記ミニ遺伝子のパッケージングを可能にする十分なヘルパー機能
とを含有する宿主細胞を培養するステップを含む、AAVカプシドを含む組換え型アデノ随伴ウイルス(AAV)の作製方法。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載のアデノ随伴ウイルスでトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の少なくとも1つのAAV、ならびに生理学的に
適合性のある担体、緩衝剤、アジュバント、及び/または希釈剤を含む、組成物。 - 細胞に導入遺伝子を送達する方法であって、前記細胞と、請求項1〜16のいずれか1項に記載のAAVとを接触させるステップを含み、ここで、前記rAAVは前記導入遺伝子を含む、前記方法。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32及び34から選択されるアミノ酸配列を有するAAVカプシドを含み、非AAV核酸配列をさらに含む、組換え型アデノ随伴ウイルス(AAV)。
- AAVカプシドタンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子であって、前記核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31及び33から選択される、前記核酸分子。
- 前記分子は、AAVカプシドタンパク質及び機能性AAV repタンパク質をコードするAAV配列を含む、請求項28に記載の分子。
- 前記分子はプラスミドである、請求項28に記載の分子。
- 請求項27に記載のアデノ随伴ウイルスでトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 請求項28または29に記載の分子でトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 天然型AAV8と比較した場合に、以下の領域
i.アミノ酸263〜267、
ii.アミノ酸457〜アミノ酸459、
iii.アミノ酸455〜アミノ酸459、または
iv.アミノ酸583〜アミノ酸597
のうち少なくとも1つの領域において変異を有する、アデノ随伴ウイルスカプシドタンパク質。 - 請求項33に記載のカプシドタンパク質をコードする核酸配列。
- 前記配列は、配列番号17、19もしくは21、またはそれと少なくとも80%の同一性を共有する配列から選択される、請求項34に記載の核酸配列。
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