JP2016524619A - 治療において使用するための免疫原性組成物 - Google Patents

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Abstract

本出願は、キャリアタンパク質にコンジュゲートして5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有する単回用量の免疫原性組成物をヒト患者に投与するステップを含む、黄色ブドウ球菌感染症に対して免疫する方法であって、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μgの糖用量で投与する、上記方法を開示する。【選択図】 なし

Description

本発明は、ブドウ球菌免疫原性組成物及びワクチン、それらの製造並びに医療におけるこのような組成物の使用の分野に関する。さらに特に、本発明は、キャリアタンパク質にコンジュゲートした黄色ブドウ球菌(S. aureus)に由来する莢膜糖類で作製されたコンジュゲートの使用に関する。このようなコンジュゲートは、選択されたブドウ球菌タンパク質抗原と組み合わされて多価組成物を形成することができる。
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus(S. aureus))は、ヒト被験体の約30％の鼻孔、腋窩、咽頭並びに他の粘膜表面及び皮膚表面にコロニー形成する片利共生的グラム陽性細菌である。黄色ブドウ球菌は、全医療関連感染症の20〜25％の原因であると推定され(Wisplinghoffら、Clin Infect. Dis. 2004年；39；309〜317頁)、このような感染を有さない患者と比較すると、感染患者については3倍長い入院及び5倍高い院内死亡リスクをもたらす(Noskinら、Arch. Intern. Med. 2005年；165；1756〜1761頁)。黄色ブドウ球菌感染症は、最高で25％までの院内死亡率に関連する可能性がある。歴史的に、黄色ブドウ球菌は、主に院内感染症に関連している。このような感染症の重篤性は、近年の抗生物質耐性に関連する黄色ブドウ球菌感染症の劇的な増加と共に増大している。黄色ブドウ球菌は、顕著な罹患率及び死亡率を伴う院内感染症の最も一般的な原因である(Romero-Vivasら、1995年、Infect. Dis. 21；1417頁)。黄色ブドウ球菌は、骨髄炎、心内膜炎、敗血症性関節炎、肺炎、膿瘍及び毒素性ショック症候群の一部の症例の原因である。
ブドウ球菌抗原に対するポリクローナル抗血清の投与を伴う受動的免疫療法(WO 00/15238、WO 00/12132)、並びにリポタイコ酸に対するモノクローナル抗体を使用する免疫療法(WO 98/57994)について研究されている。しかし未だに、いずれも使用が許可されていない。幾つかの免疫療法候補は、ヒトにおける有効性を示すことができなかった。これらの免疫療法候補としては、例えば；StaphVAX(商標)(ナビ・バイオファーマシューティカルズ社(Nabi Biopharmaceuticals、ロックビル、メリーランド州、米国)により開発され、商標登録された治験中のワクチン)でワクチン接種された被験体から精製されたCP5抗体及びCP8抗体を含有するアルタスタフ(Altastaph)(ナビ・バイオファーマシューティカルズ社)；ベロネート(Veronate)(インヒビテックス社(Inhibitex))、黄色ブドウ球菌クランピング因子A(ClfA)及び表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)付着因子SdrGを標的とするポリクローナル抗体；オーレクシス(Aurexis)(テフィバズマブ(Tefibazumab)、インヒビテックス社)、ClfAを標的とするモノクローナル抗体；アウログラブ(Aurograb)（ニューテックファーマ社(NeuTec Pharma))、ATP結合カセットトランスポーターに対する一本鎖抗体；並びにパギバキシマブ(Pagibaximab)(バイオシネクサス社(Biosynexus))、モノクローナル抗リポタイコ酸抗体(Dejongeら、J. Paediatrics 2007年；151；260-265頁、Ruppら、Antimicrob. Agents Chemother. 2007年；51；4249-4254頁)が挙げられる。
別の方法は、ブドウ球菌に対するポリクローナル免疫応答を生成するための能動ワクチン接種の使用であろう。WO 03/61558において報告される1つの方法は、シュードモナス菌の細胞外タンパク質A(Pseudomonas exoprotein A)にコンジュゲートした黄色ブドウ球菌5型及び8型莢膜多糖のコンジュゲート(StaphVAX - ナビ・バイオファーマシューティカルズ社)を使用する。さらなる方法は、黄色ブドウ球菌IsdBタンパク質(V710 -メルク・アンド・カンパニー社(Merck & Co))を使用したが、有効性を示すことはできなかった(Fowlerら、2013年；JAMA 309；1368-1378頁)。
黄色ブドウ球菌感染症に対するワクチンの開発に関連する多くの問題がある。単一成分(莢膜多糖又はIsdBタンパク質)に依存するワクチンの失敗は、防御免疫を誘導するために複数の成分を含有するより複合的なワクチンが必要とされ得ることを示唆している。しかし、異なる抗原を1つの免疫原性組成物中で組み合わせると、組成物中で生じる干渉につながる可能性がある(Skurnikら、(2010年) J. Clin. Invest. 120；3220-3233頁)。従って、多価組成物中で組み合わせる成分の同定は容易ではない。特に、多剤耐性株の頻度が増加していることを考慮すると、ブドウ球菌感染症に対して有効なワクチンを開発する必要性が残されている。
WO 00/15238 WO 00/12132 WO 98/57994 WO 03/61558
Wisplinghoffら、Clin Infect. Dis. 2004年；39；309-317頁 Noskinら、Arch. Intern. Med. 2005年；165；1756-1761頁 Romero-Vivasら、1995年, Infect. Dis. 21；1417頁 Dejongeら、J. Paediatrics 2007年；151；260-265頁 Ruppら、Antimicrob. Agents Chemother . 2007年；51；4249-4254頁 Fowlerら、2013年；JAMA 309；1368-1378頁 Skurnikら、(2010年) J. Clin. Invest. 120；3220-3233頁
院内ブドウ球菌感染症に対して免疫する場合、免疫化は、入院又は手術もしくは留置カテーテルの配置の前にのみ短時間に行われる場合が多い。従って、単回免疫化で高レベルの免疫を達成することが有利だろう。比較的低用量のコンジュゲートの使用はまた、比較的効率的なワクチン製造及びそれに関連する経済的利益の利点も有する。
従って、キャリアタンパク質にコンジュゲートして5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有する単回用量の免疫原性組成物をヒト患者に投与するステップを含む、黄色ブドウ球菌感染症に対して免疫する方法であって、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で投与する、上記方法が提供される。
本発明の第2の態様において、キャリアタンパク質にコンジュゲートして5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有する、黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物であって、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で投与して、該免疫原性組成物の単回用量をヒト患者に投与する、上記組成物が提供される。
本発明の第3の態様において、キャリアタンパク質にコンジュゲートした5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類、キャリアタンパク質にコンジュゲートした8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類、ClfAタンパク質又はその断片及びαトキソイドを含有する免疫原性組成物が提供される。
本発明の第4の態様において、キャリアタンパク質にコンジュゲートした5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類、キャリアタンパク質にコンジュゲートした8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類、ClfAタンパク質又はその断片及びαトキソイド、並びに製薬上許容される賦形剤を含有するワクチンが提供される。
本発明の第5の態様において、本発明の免疫原性組成物又はワクチンの製造方法であって、ａ）5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートさせて5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成するステップ、ｂ）8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートさせて8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成するステップ、及びｃ）5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、ClfAタンパク質又はその断片、及びαトキソイドを組合せて免疫原性組成物を形成するステップを含む、上記方法が提供される。
4C(4成分)ワクチンの1回又は2回の投与後に痛みを経験する被験体のパーセンテージ。各製剤群において、最初の3つのカラムは、単回用量の後に痛みを経験する被験体の％を提供し、第1カラムは痛みの全報告を表し、第2カラムはグレード2以上の痛みを表し、第3カラムはグレード3の痛みを表す。第4、第5及び第6カラムは、第2回投与後の同じ情報を示す。 4Cワクチンの1回又は2回の投与後に赤みを経験する被験体のパーセンテージ。各製剤群において、最初の3つのカラムは、単回用量の後に赤みを経験する被験体の％を提供し、第1カラムは赤みの全報告を表し、第2カラムは50mm超の赤みを表し、また第3カラムは100mm超の赤みを表す。第4、第5及び第6カラムは、第2回投与後の同じ情報を示す。 4Cワクチンの1回又は2回の投与後に腫脹を経験する被験体のパーセンテージ。各製剤群において、最初の3つのカラムは、単回用量の後に腫脹を経験する被験体の％を提供し、第1カラムは腫脹の全報告を表し、第2カラムは50mm超の腫脹を表し、第3カラムは100mm超の腫脹を表す。第4、第5及び第6カラムは、第2回投与後の同じ情報を示す。 5型黄色ブドウ球菌莢膜多糖に対して産生された抗体の免疫原性結果。第1免疫化及び第2免疫化の後の様々な時点で5型莢膜多糖に対する抗体を検出するLuminexアッセイのGMC結果が示される。選択された時点は、免疫化の前0日目、1回の免疫化後7日目、1回の免疫化後14日目、1回の免疫化後30日目、2回の免疫化後7日目(グラフ上の37日目に対応)、2回の免疫化後14日目(グラフ上の44日目に対応)、及び2回の免疫化後30日目(グラフ上の60日目に対応)である。各時点について、結果は(左から右へ)5/10、5/10AS、10/30、10/30AS及び生理食塩水の順番で示される。 8型黄色ブドウ球菌莢膜多糖に対して産生された抗体の免疫原性結果。第1免疫化及び第2免疫化の後の様々な時点で8型莢膜多糖に対する抗体を検出するLuminexアッセイのGMC結果が示される。選択された時点は、免疫化の前0日目、1回の免疫化後7日目、1回の免疫化後14日目、1回の免疫化後30日目、2回の免疫化後7日目(グラフ上の37日目に対応)、2回の免疫化後14日目(グラフ上の44日目に対応)、及び2回の免疫化後30日目(グラフ上の60日目に対応)である。各時点について、結果は(左から右へ)5/10、5/10AS、10/30、10/30AS及び生理食塩水の順番で示される。 黄色ブドウ球菌αトキソイドに対して産生された抗体の免疫原性結果。第1免疫化及び第2免疫化の後の様々な時点でαトキソイドに対する抗体を検出するLuminexアッセイのGMC結果が示される。選択された時点は、免疫化の前0日目、1回の免疫化後7日目、1回の免疫化後14日目、1回の免疫化後30日目、2回の免疫化後7日目(グラフ上の37日目に対応)、2回の免疫化後14日目(グラフ上の44日目に対応)、及び2回の免疫化後30日目(グラフ上の60日目に対応)である。各時点について、結果は(左から右へ)5/10、5/10AS、10/30、10/30AS及び生理食塩水の順番で示される。 黄色ブドウ球菌ClfAに対して産生された抗体の免疫原性結果。第1免疫化及び第2免疫化の後の様々な時点でClfAに対する抗体を検出するELISAのGMC結果が示される。選択された時点は、免疫化の前0日目、1回の免疫化後7日目、1回の免疫化後14日目、1回の免疫化後30日目、2回の免疫化後7日目(グラフ上の37日目に対応)、2回の免疫化後14日目(グラフ上の44日目に対応)、及び2回の免疫化後30日目(グラフ上の60日目に対応)である。各時点について、結果は(左から右へ)5/10、5/10AS、10/30、10/30AS及び生理食塩水の順番で示される。 1回、2回又は3回の免疫化後0日目〜540日目のより長期間にわたる、5型黄色ブドウ球菌莢膜多糖(パネルA)、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類(パネルB)、αトキソイド(パネルC)及びClfA(パネルD)についての免疫原性結果。
詳細な説明
本発明は、キャリアタンパク質にコンジュゲートして5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有する単回用量の免疫原性組成物をヒト患者に投与するステップを含む、黄色ブドウ球菌感染症に対して免疫する方法であって、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μg、3-25μg、3-20μg、3-12μg、5-50μg、5-25μg、5-20μg、5-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg又は8-12μgの糖用量で投与する、上記方法を開示する。
一実施形態において、免疫原性組成物は、更にキャリアタンパク質にコンジュゲートして8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有し、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートは3-50μg、3-25μg、3-20μg、3-12μg、5-50μg、5-25μg、5-20μg、5-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg又は8-12μgの糖用量で投与される。
一実施形態において、同じ糖用量の5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート及び8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート(例えば、4、5、6、7、8、9又は10μgの糖用量の5型コンジュゲート及び8型コンジュゲートの両方)が免疫原性組成物中に存在する。
ヒトにおいて感染症を引き起こす黄色ブドウ球菌の大部分の株は、5型多糖又は8型多糖のいずれかを含有する。約60％のヒト株は8型であり、約30％は5型である。Jones Carbohydrate Research 340, 1097-1106頁(2005年)は、NMR分光法を使用して以下のとおりに莢膜多糖の構造を同定した：
5型
→4)-β-D-ManNAcA-(1→4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
多糖は、例えばUS6294177、WO 11/41003、WO 11/51917又はInfection and Immunity (1990年) 58(7)；2367頁に記載されるように、当業者に周知の方法を使用して、黄色ブドウ球菌の適当な株から抽出することができる。例えば、ATCC 12902は5型黄色ブドウ球菌株であり、ATCC 12605は8型黄色ブドウ球菌株である。
多糖は、天然サイズのものであるか、あるいは、例えば微小流動化、超音波照射により、又は化学的処理(pH5.0-3.0への曝露など)によってサイズが縮小されていてもよい。本発明はまた、黄色ブドウ球菌に由来する5型多糖及び8型多糖に由来するオリゴ糖も包含する。一実施形態において、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類は、25kDa以上、30kDa以上、40kDa以上、50kDa以上、60kDa以上、70kDa以上、80kDa以上もしくは90kDa以上、又は25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75KDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する。一実施形態において、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類は、25kDa以上、30kDa以上、40kDa以上、50kDa以上、60kDa以上、70kDa以上、80kDa以上もしくは90kDa以上、又は25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75KDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する。
一実施形態において、5型及び／又は8型莢膜糖類がコンジュゲートしているキャリアタンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、αトキソイド、ClfA、及び緑膿菌細胞外タンパク質Aからなる群より選択される。
本発明の免疫原性組成物に含まれる5型及び／又は8型莢膜多糖又はオリゴ糖はO-アセチル化されている。一実施形態において、5型莢膜多糖又はオリゴ糖のO-アセチル化度は、50-100％、60-100％、70-100％、80-100％、90-100％、50-90％、60-90％、70-90％、70-80％又は80-90％である。一実施形態において、8型莢膜多糖又はオリゴ糖のO-アセチル化度は、10-100％、20-100％、30-100％、40-100％、50-100％、60-100％、70-100％、80-100％、90-100％、50-90％、60-90％、70-90％、70-80％又は80-90％である。一実施形態において、5型及び8型莢膜多糖又はオリゴ糖のO-アセチル化度は、10-100％、20-100％、30-100％、40-100％、50-100％、60-100％、70-100％、80-100％、90-100％、50-90％、60-90％、70-90％、70-80％又は80-90％である。一実施形態において、5型及び／又は8型莢膜糖類は、80-100％又は100％O-アセチル化されている。
多糖又はオリゴ糖のO-アセチル化度は、当技術分野において公知の任意の方法により、例えば、プロトンNMR(Lemercinier及びJones 1996年、Carbohydrate Research 296；83-96頁、Jones及びLemercinier 2002年、J Pharmaceutical and Biomedical analysis 30；1233-1247頁、WO 05/033148又はWO 00/56357)によって決定することができる。さらに一般的に使用される方法は、Hestrin (1949年) J. Biol. Chem. 180；249-261頁によって記載される方法である。
O-アセチル基は、加水分解により、例えば無水ヒドラジンなどの塩基で処理するか(Konaduら1994年；Infect. Immun. 62；5048-5054頁)、又は0.1N NaOHで1-8時間処理することによって除去することができる。5型及び／又は8型多糖又はオリゴ糖の高レベルのO-アセチル化を維持するため、O-アセチル基の加水分解をもたらす可能性がある処理は最小限にする。例えば極端なpHにおける処理は最小限にする。
ワクチン接種における多糖の使用に関連する問題の中に、多糖自体は乏しい免疫原であるという事実がある。この免疫原性の欠如を克服するために設計された戦略として、多糖を、バイスタンダーT細胞補助を提供する大きなタンパク質キャリアに結合させることが挙げられる。一実施形態において、本発明において利用される多糖は、バイスタンダーT細胞補助を提供するタンパク質キャリアに結合される。多糖又はオリゴ糖免疫原へのカップリングに使用し得るこれらのキャリアの例としては、ジフテリア及び破傷風トキソイド(DT、DT Crm197及びTT)、キーホール・リンペット・ヘモシアニン(Keyhole Limpet Haemocyanin(KLH))、緑膿菌細胞外タンパク質A(rEPA)並びにツベルクリン精製タンパク質誘導物(PPD)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)に由来するタンパク質D、ニューモリシン又は上記のいずれかの断片が挙げられる。使用に適した断片としては、Tヘルパーエピトープを包む断片が挙げられる。特に、タンパク質D断片は、場合によりタンパク質のN末端1/3を含む。タンパク質Dは、インフルエンザ菌に由来するIgD結合タンパク質である(EP 0 594 610 B1)。
ブドウ球菌ワクチンにおける使用に特に有利となり得る新たなキャリアタンパク質は、ブドウ球菌αトキソイドである。コンジュゲーション過程で毒性が低下するため、ブドウ球菌αトキソイドの天然型を多糖にコンジュゲートしてもよい。場合により、残存毒性がより低いため、His35Leu変異体又はHis35Arg変異体などの遺伝子的に無毒化されたα毒素がキャリアとして使用される。あるいはまた、架橋試薬、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドを用いた処理によって、α毒素が化学的に無毒化される。コンジュゲーション過程は、α毒素を無毒化する別の化学的処理である。遺伝子的に無毒化されたα毒素は、場合により任意選択でさらに毒性を低下させるための架橋試薬、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドを用いた処理によって、化学的に無毒化される。
多糖は、任意の公知の方法(例えば、Likhiteによる米国特許第4,372,945号、Armorらによる米国特許第4,474,757号、AndersonらによるWO 10/151544、BertiらによるWO 11/138636、及びJenningsらによる米国特許第4,356,170号)によってキャリアタンパク質(1つ又は複数)に結合させることができる。場合により、CDAPコンジュゲーション化学が実施される(WO 95/08348、WO 07/113222を参照)。
CDAPでは、シアニル化（cyanylating）試薬である1-シアノ-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート(CDAP)が、多糖-タンパク質コンジュゲートの合成に場合により使用される。シアニル化反応は、アルカリ感受性多糖の加水分解を回避する比較的穏やかな条件下で実施することができる。この合成は、キャリアタンパク質への直接カップリングを可能とする。
多糖は、水又は生理食塩水溶液に可溶化することができる。CDAPは、アセトニトリルに溶解させ、多糖溶液に直接添加することができる。CDAPは、多糖のヒドロキシル基と反応して、シアン酸エステルを形成する。活性化ステップ後、キャリアタンパク質が添加される。リジンのアミノ基は活性化多糖と反応してイソ尿素共有結合を形成する。カップリング反応後、次いで大過剰のグリシンを添加して、残存活性化官能基をクエンチする。次いで、生成物をゲル浸透カラムに通過させて、未反応のキャリアタンパク質と残存試薬を除去する。
一実施形態において、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類は、キャリアタンパク質に直接コンジュゲートしている。しかし、本発明はまた、5型及び／又は8型莢膜糖類がリンカー(例えばADHリンカー)を通じてコンジュゲートしたコンジュゲートも包含する。
一実施形態において、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類は、シアニル化試薬(例えばCDAP)、あるいは還元的アミノ化又はカルボジイミド(例えばEDAC)化学などの他のコンジュゲーション方法を用いてコンジュゲートしている。
一実施形態において、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率は、1:5〜5:1(w:w)、1:1〜1:5(w/w)、1:2〜1:5(w/w)、1:3〜1:5(w/w)、1:2〜2:1(w/w)又は1:1〜1:2(w/w)の間である。一実施形態において、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率は、1:5〜5:1(w:w)、1:1〜1:5(w/w)、1:2〜1:5(w/w)、1:3〜1:5(w/w)、1:2〜2:1(w/w)又は1:1〜1:2(w/w)の間である。
クランピング因子A(ClfA)は、黄色ブドウ球菌フィブリノゲン結合タンパク質として同定されており(US6008341)、ブドウ球菌感染症に対して免疫するために使用し得る多糖のための可能なキャリアタンパク質として同定されている(WO 04/80490)。ClfAは表面局在タンパク質であり、フィブリノゲンに結合して黄色ブドウ球菌の付着に寄与するその特性のために、重要な毒性因子である。ClfAはフィブリノゲン結合領域を含む。Aドメインとして知られるこの領域は、ClfAのN末端に向かって位置し、N1、N2及びN3として知られる3つの別々にフォールディングしたサブドメインを含む。Aドメインの後に、セリン-アスパラギン酸反復領域、並びにソーターゼで促進される細胞壁への固定化のためのLPXTGモチーフを含む細胞壁及び膜貫通領域が続く。ClfAは、フィブリノゲンのγ鎖のC末端に結合し、これによりフィブリノゲン溶液中で細菌のクランピング(凝集)を誘導することができる(McDevittら(1997年), Eur. J. Biochem. 247；416-424頁)。ClfAのアミノ酸残基221-559は、フィブリノゲン結合を保持するN2-N3領域に対応する。ClfAのアミノ酸221-559を含有する断片は好ましい断片である。アミノ酸残基532〜538は、ClfAのラッチングペプチド領域に対応する。それぞれのサブドメインは、新規なIgG型フォールドを形成する9つのβ鎖を含む。ClfA中のフィブリノゲンγ鎖ペプチド結合部位は、N2とN3間の接合部の疎水性溝中に位置している。
近年、ClfAのアミノ酸P336及びY338がフィブリノゲン結合部位として認識され、その変異は、フィブリノゲン結合の喪失をもたらした(Josefssonら、2008年、PLOS One 第3巻、第5号、1-7頁)。配列番号8-12、17及び18は、336位及び338位に点突然変異を含む。これらの変異体におけるフィブリノゲン結合の喪失は、免疫化マウスにおいて敗血症死を防御する能力の増加をもたらし、組換えClfAのワクチンポテンシャルは、そのフィブリノゲンに結合する能力を除去することによって高められるという結論が導かれた(WO 09/95453)。しかし、Y256、P336、Y338又はK389のうちの1つにだけ点突然変異を有する変異体もまた、フィブリノゲンに結合するそれらの能力を喪失する(Deivanayagamら、EMBO J, 21；6660-6672頁 (2002年))。これらの単一点突然変異は、同様に高められた免疫原性を示すことが予想されるため、単一変異も本発明中で使用することができる。一実施形態において、免疫原性組成物は更に、場合により組換え、単離又は精製されたClfAタンパク質又はその断片を含有する。
一実施形態において、ClfAタンパク質は、配列番号3、4、5、6もしくは7又は8〜12のポリペプチド配列に対してその全長で少なくとも80％、85％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％又は100％同一である。
当技術分野において知られている「同一性」は、2つ以上のポリペプチド配列又は2つ以上のポリヌクレオチド配列間の、場合によっては配列を比較することによって決定される関係である。当技術分野において、「同一性」はまた、ポリペプチド配列又はポリヌクレオチド配列間の、場合によってはこのような配列のストリング間の一致により決定される配列関連度も意味する。「同一性」は、公知の方法によって容易に計算することが可能であり、例えば、限定するものではないが、Computational Molecular Biology、Lesk, A.M.編、Oxford University Press、New York、1988年；Biocomputing: Informatics and Genome Projects、Smith, D.W.編、Academic Press、New York、1993年；Computer Analysis of Sequence Data, Part I、Griffin, A.M.及びGriffin, H.G.編、Humana Press、New Jersey、1994年；Sequence Analysis in Molecular Biology、von Heine, G.、Academic Press、1987年；及びSequence Analysis Primer、Gribskov, M.及びDevereux, J.編、M Stockton Press、New York、1991年；並びにCarillo, H.及びLipman, D.、SIAM J. Applied Math.、48：1073頁(1988年)に記載される方法が挙げられる。同一性を決定する方法は、試験する配列間の最大一致を与えるように設計される。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて体系化されている。2つの配列間の同一性を決定するためのコンピュータプログラムの方法としては、例えば、限定するものではないが、GCGプログラムパッケージにおけるGAPプログラム(Devereux, J.,ら、Nucleic Acids Research 12(1):387頁(1984年))、BLASTP、BLASTN(Altschul, S.F.ら、J. Molec. Biol. 215:403-410頁(1990年)、及びFASTA(Pearson及びLipman、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85；2444-2448頁(1988年)が挙げられる。BLASTファミリーのプログラムは、NCBI及び他の供給源(BLAST Manual, Altschul, S.ら、NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894；Altschul, S.,ら、J. Mol. Biol. 215：403-410頁(1990年)から公的に入手可能である。周知のSmith Watermanアルゴリズムもまた、同一性を決定するために使用することができる。
ポリペプチド配列比較のためのパラメータとして、以下のものが挙げられる：
アルゴリズム：Needleman及びWunsch、J. Mol Biol. 48: 443-453頁(1970年)
比較マトリックス：BLOSSUM62(Henikoff及びHenikoff、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:10915-10919頁(1992年)
ギャップペナルティー：8
ギャップ長ペナルティー：2
これらのパラメータと共に有用なプログラムは、「ギャップ」プログラムとして、ジェネティックス・コンピュータ・グループ(Genetics Computer Group)(マディソン市、ウィスコンシン州)から公的に入手可能である。上述のパラメータは、ペプチド比較のためのデフォルトパラメータである(末端ギャップのペナルティーは無し)。
ポリヌクレオチド比較のためのパラメータとして、以下のものが挙げられる：
アルゴリズム：Needleman及びWunsch、J. Mol Biol. 48: 443-453頁(1970年)
比較マトリックス：マッチ=+10、ミスマッチ=0
ギャップペナルティー：50
ギャップ長ペナルティー：3
「ギャップ」プログラムとして、ジェネティックス・コンピュータ・グループ(マディソン市、ウィスコンシン州)から入手可能。これらは、核酸比較のためのデフォルトパラメータである。
本明細書中であるタンパク質が具体的に言及される場合、そのタンパク質は場合により天然もしくは組換えの完全長タンパク質を指すこともあれば、場合により任意のシグナル配列が除去された成熟タンパク質を指すこともある。タンパク質は、ブドウ球菌株から直接単離されてもよく、組換えDNA技術によって製造されてもよい。タンパク質の免疫原性断片は、本発明の免疫原性組成物に組み込むことができる。これらは、タンパク質のアミノ酸配列から連続して得られる少なくとも10個のアミノ酸、少なくとも20個のアミノ酸、少なくとも30個のアミノ酸、少なくとも40個のアミノ酸、少なくとも50個のアミノ酸又は少なくとも100個のアミノ酸を含む断片である。さらに、このような免疫原性断片は、典型的には、ブドウ球菌タンパク質に対して生成された抗体もしくは哺乳動物宿主のブドウ球菌による感染によって生成された抗体と免疫学的に反応性であるか、又はT細胞エピトープを含む。一実施形態において、免疫原性断片として、(単独で又はキャリアに結合したハプテンとして)有効用量で投与されるとブドウ球菌感染に対する防御免疫応答を誘発する断片も挙げられ、場合によりこの断片は黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)感染症を防御する。このような免疫原性断片としては、例えば、N末端リーダー配列、及び／又は膜貫通ドメイン及び／又はC末端アンカードメインを欠失しているタンパク質が挙げられる。ClfAについては、好ましい断片は、(例えば、アミノ酸555-927、556-927、557-927、558-927、559-927又は560-927が欠失した断片を使用することにより)、ClfAのC末端に向かってSD反復ドメインを欠失している。ClfA及びαトキソイドについては、好ましい断片は、成熟タンパク質を形成するためにシグナルペプチドが除去され、場合によりN末端に組換え発現を可能とするための開始メチオニン残基を有する。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、ClfAの融合タンパク質又は断片を含有し得る。融合タンパク質は、場合によりT細胞エピトープ供与体又は精製タグ(例えば：β-ガラクトシダーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、エピトープタグ(FLAG、mycタグ、ポリヒスチジンなど)、又はウイルス表面タンパク質(インフルエンザウイルスヘマグルチニンなど)、あるいは細菌性タンパク質(破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197など))などの異種配列を含有する。融合タンパク質は、本発明の免疫原性組成物中に遊離タンパク質として存在していてもよいし、糖に結合したキャリアタンパク質であってもよい。
一実施形態において、本発明はまた、ClfAタンパク質の免疫原性断片、すなわち、配列番号3のポリペプチド配列を含むポリペプチドと同じか又は実質的に同じ免疫原性活性を有するClfAポリペプチドの連続部分も提供する。つまり、上記の断片は(必要であればキャリアにカップリングされるときに)、ClfAポリペプチドを認識する免疫応答を生じることができる。このような免疫原性断片としては、例えば、N末端リーダー配列及び／又はClfAのC末端に向かってSD反復ドメインを欠失しているClfAポリペプチドが挙げられる。好ましい態様において、ClfAの免疫原性断片は実質的に全てのフィブリノゲン結合ドメインを含み、さらに配列番号4-12のいずれか1つのアミノ酸配列に対して該配列の全長にわたって少なくとも85％の同一性、好ましくは少なくとも90％の同一性、より好ましくは少なくとも95％の同一性、最も好ましくは少なくとも97-99％の同一性又は100％の同一性を有する。
断片は「独立(free-standing)」していてもよいし、当該断片がその一部分又は一領域を形成するより大きなポリペプチド中に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の連続領域として単一のより大きなポリペプチド中に含まれていてよい。
ClfAのさらなる断片としては、配列番号3のアミノ酸配列に由来する少なくとも15、20、30、40、50又は100個の連続アミノ酸を有するアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドが挙げられる。
一実施形態において、ClfAタンパク質は、N1ドメイン、N2ドメイン、N3ドメイン、N1ドメイン及びN2ドメイン、N2ドメイン及びN3ドメイン、又はN1ドメイン及びN2ドメイン及びN3ドメインを含むClfAの断片である。場合により、ClfA断片は、N2ドメイン及びN3ドメインを含み、配列番号6、7、11又は12の配列に対して少なくとも80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％又は100％同一であるアミノ酸配列を有する。
一実施形態において、ClfAタンパク質又はその断片は、ClfAがフィブリノゲンに結合する能力を低下又は消失させるアミノ酸置換、欠失又は挿入を含む。一実施形態において、ClfAがフィブリノゲンに結合する能力は、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、95又は99％低下する。このような変異は、典型的にはClfAのN末端のフィブリノゲン結合領域にある。変異は、場合により、アミノ酸Ala254、Tyr256、Pro336、Tyr338、Ile387、Lys389、Tyr474、Glu526又はVal527の少なくとも1、2、3又は4個におけるアミノ酸置換である。一実施形態において、ClfAのアミノ酸Pro336が変異している。一実施形態において、ClfAのアミノ酸Tyr338が変異している。一実施形態において、Pro336とTyr338の両方が、場合によりアラニン又はセリンに変異している。一実施形態において、ClfAは、Pro336がSerに変異し、Tyr 338がAlaに変異する2つの変異を含む。
一実施形態において、ClfAタンパク質又は断片は、非コンジュゲート化タンパク質として免疫原性組成物中に存在する。あるいはまた、ClfAタンパク質又は断片は、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートして存在する。このような場合、ClfAはキャリアタンパク質及び抗原として作用し得る。
一実施形態において、ClfAタンパク質又はその断片は、5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する。
α毒素は、黄色ブドウ球菌の大部分の株により産生される重要な毒性決定因子である。α毒素は、溶血活性を有する膜孔形成毒素である。α毒素に対する抗体は、動物モデルにおいてα毒素の有害作用及び致死作用を中和することが示されている(Adlamら、1977年 Infect. Immun. 17；250頁)。ヒト血小板、内皮細胞及び単核細胞は、α毒素の作用を受けやすい。α毒素を免疫原性組成物中で使用するため、α毒素は、典型的には化学的処理又は変異によって無毒化され、αトキソイドを産生する。
一実施形態において、免疫原性組成物はαトキソイドを含有する。場合により、αトキソイドは、配列番号1又は2に対して少なくとも90％、95％、96％、97％、98％又は99％同一であるアミノ酸配列を有する。
α毒素の高い毒性は、それが免疫原として使用される前に無毒化されなければならないことを要する。この無毒化は、化学的処理により、例えばホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドもしくは他の架橋試薬で処理することにより、又はα毒素を上記の細菌多糖に化学的にコンジュゲートすることによって達成することができる。
毒性を除去するさらなる方法は、毒素の免疫原性を保持したままで毒性を除去する点突然変異を導入することである。α毒素のアミノ酸35における、ヒスチジン残基がロイシン残基に置換される点突然変異の導入は、免疫原性を保持したままで毒性の除去をもたらす(Menzies及びKernodle、1996年；Infect. Immun. 64；1839頁)。ヒスチジン35は、孔形成に必要とされる適切なオリゴマー形成に重要であると考えられ、この残基の変異は毒性の喪失をもたらす。ヒスチジン35の改変は、Lys、Arg、Ala、Leu又はGluによる置換であってよい。α毒素の、Asp24、Lys37、His48、Lys58、Asp100、Ile107、Glu111、Met113、Asp127、Asp128、Gly130、Gly134、His144、Lys147、Gln150、Asp152、Phe153、Lys154、Val169、Asn173、Arg200、Asn214、Leu219又はHis259における点突然変異は、場合により毒性を低下させるために使用することができる。
本発明の免疫原性組成物に組み込まれる場合、αトキソイドは、場合によりHis35の変異により、例えばHis35をLeu又はArgで置換することによって無毒化される。別の実施形態において、αトキソイドは、免疫原性組成物の他の成分への(例えば5型黄色ブドウ球菌多糖及び／又は8型黄色ブドウ球菌多糖への)コンジュゲーションによって無毒化される。一実施形態において、αトキソイドは、点突然変異の誘導、また5型黄色ブドウ球菌多糖及び／又は8型黄色ブドウ球菌多糖へのコンジュゲーションの双方によって無毒化される。
一実施形態において、免疫原性組成物は、例えばアミノ酸35に、α毒素の毒性を低下させる点突然変異を含むαトキソイドを含有する。αトキソイドは、場合によりアミノ酸35にヒスチジンがアルギニンアミノ酸で置換される点突然変異を含む。
一実施形態において、αトキソイドは、免疫原性組成物中に非コンジュゲート化タンパク質として存在する。あるいはまた、αトキソイドは、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている。
一実施形態において、αトキソイドは、5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する。一実施形態において、ClfA及びαトキソイドは、同じ用量で免疫原性組成物中に存在する。一実施形態において、5型莢膜糖類コンジュゲート及び8型莢膜糖類コンジュゲートの糖用量は、ClfA及びαトキソイドのタンパク質用量より高い。
一実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、製薬上許容される賦形剤と、また場合によりアジュバントと混合されてワクチンを形成する。
本発明のワクチンは、特に高齢者集団、免疫不全集団又は慢性疾患集団(例えば、糖尿病集団、末期腎臓疾患集団又はブドウ球菌感染のリスクが高い他の集団など)において使用することが意図される場合、また幼児集団に使用することが意図される場合にアジュバント化することができる。好適なアジュバントとしては、例えば、水酸化アルミニウムゲルもしくはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム塩又はミョウバンが挙げられるが、他の金属塩(例えばカルシウム、マグネシウム、鉄又は亜鉛の金属塩)であってもよい。水中油型エマルション、例えば代謝可能な油(例えばスクアレン)、乳化剤(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)及び場合によりトコール(例えばα-トコフェロール)を含む水中油型エマルションもまた適している(WO 09/95453)。
アジュバントがTH1型応答の優先的誘導因子であるように選択されることが好ましい。このような高レベルのTh1型サイトカインは、所与の抗原に対する細胞性免疫応答の誘導を促進する傾向があるが、高レベルのTh2型サイトカインは、抗原に対する体液性免疫応答の誘導を促進する傾向がある。
Th1型免疫応答とTh2型免疫応答の区別は絶対的なものではない。実際には、個体は、Th1優位、又はTh2優位であると表現される免疫応答を支持するであろう。しかし、多くの場合、マウスCD4+ve T細胞クローンについてMosmann及びCoffman (Mosmann, T.R.及びCoffman, R.L. (1989年) “TH1 and TH2 cells：different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties.” (Annual Review of Immunology, 7, 145-173頁))により記載されている点から考えると、サイトカインのファミリーを考慮することが便利である。伝統的に、Th1型反応は、T-リンパ球によるINF-γ及びIL-2サイトカインの産生に関連している。Th1型免疫応答の誘導に直接関連づけられることが多い他のサイトカイン(例えばIL-12)は、T細胞によって産生されない。対照的に、Th2型反応は、Il-4、IL-5、IL-6、IL-10の分泌に関連している。Th1優位な応答を促進する好適なアジュバント系としては、モノホスホリルリピドAもしくはその誘導体(又は一般的には無毒化リピドA - 例えば、WO2005107798を参照されたい)、特に3-de-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)(その調製については、GB 2220211 Aを参照されたい)；及びモノホスホリルリピドA(好ましくは3-de-O-アシル化モノホスホリルリピドA)と、アルミニウム塩(例えばリン酸アルミニウムもしくは水酸化アルミニウム)又は水中油型エマルションのいずれかとの組み合わせが挙げられる。このような組み合わせにおいては、抗原と3D-MPLは同じ粒子構造中に含まれ、抗原性シグナル及び免疫賦活シグナルのより効率的な送達が可能となる。研究により、3D-MPLが、ミョウバン吸着抗原の免疫原性をさらに増強し得ることが示された(Thoelenら、Vaccine (1998年)16:708-14；EP 689454-B1)。
さらなる系は、モノホスホリルリピドAとサポニン誘導体の組み合わせ(特にWO 94/00153に開示されるようなQS21と3D-MPLの組み合わせ)、又はWO 96/33739に開示されるようなQS21がコレステロールでクエンチされている反応原性の低い組成物を含む。QS21、3D-MPL及びトコフェロールを水中油型エマルション中に含むさらなるアジュバント製剤は、WO 95/17210に記載されている。一実施形態において、免疫原性組成物は、サポニン(QS21であってよい)を付加的に含む。製剤はまた、水中油型エマルション及びトコフェロールも含み得る(WO 95/17210)。非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチド(WO 96/02555)及び他の免疫調節オリゴヌクレオチド(WO0226757及びWO03507822)も同様にTH1応答の優先的誘導因子であり、本発明における使用に適している。
しかし、本発明者らは、臨床試験において、水中油型エマルションアジュバントの添加が免疫原性の増大を生じなかったことを発見した。アジュバントの使用に関連し得る反応原性の増大を考慮して、本発明の一実施形態は、非アジュバント化免疫原性組成物(例えば存在するブドウ球菌成分がいずれもアジュバントに吸着されていない免疫原性組成物、又はブドウ球菌成分が水中油型エマルションアジュバントと混合されていない免疫原性組成物)を使用する。ブドウ球菌成分は、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、ClfA断片もしくはその断片、及びαトキソイドの1つ、2つ、3つ又は4つを含む。
本発明のさらなる態様は、上記の免疫原性組成物と製薬上許容される賦形剤とを含有するワクチンである。本発明のワクチン調製物は、上記のワクチンを全身経路又は粘膜経路を介して投与することによって黄色ブドウ球菌感染症にかかりやすいヒトを防御又は治療するために使用することができる。これらの投与は、筋肉内、腹腔内、皮内もしくは皮下経路を介した注入；又は口道/消化管、気道、尿生殖路への粘膜投与を介した注入を含み得る。
ワクチン調製は、Vaccine Design(“The subunit and adjuvant approach” (Powell M.F. & Newman M.J.編)(1995年) Plenum Press New York)に一般的に記載されている。リポソームへのカプセル化は、Fullertonにより、米国特許第4,235,877号に記載されている。
本発明のワクチンは、溶液中で保存してもよいし、凍結乾燥してもよい。場合により、上記の溶液を、スクロース、トレハロース又はラクトースなどの糖の存在下で凍結乾燥する。典型的には、本発明のワクチンは、凍結乾燥されて使用前に即席で再構成される。凍結乾燥は、より安定な組成物(ワクチン)をもたらし得る。
本発明はまた、本発明の免疫原性組成物およびワクチンを製造する方法を包含する。一実施形態において、本発明の方法は、ａ）5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートさせて5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成するステップ、ｂ）8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートさせて8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成するステップ、及びｃ）5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、ClfAタンパク質又はその断片、及びαトキソイドを組合せて免疫原性組成物を形成するステップを含む、ワクチンを製造する方法である。一実施形態において、本方法は、製薬上許容される賦形剤を添加するさらなるステップを含む。
本発明はまた、ブドウ球菌感染症、特に院内感染症の治療方法を包含する。
本発明のこの免疫原性組成物又はワクチンは、特に被験体が単回用量で免疫される場合、待機的手術の場合の使用に特に有利である。このような患者は、予め手術の日程を知り、前もって有利に接種を受けることができる。一実施形態において、被験体は、入院の5-60、6-40、7-30又は7-15日前に単回用量の本発明の免疫原性組成物で免疫される。一実施形態において、被験体は、予定された病院での処置（planned hospital procedure）、例えば心臓胸郭部の（cardio-thoracic）外科的処置などの外科的処置の5-60、6-40、7-30又は7-15日前に単回用量の本発明の免疫原性組成物で免疫される。典型的には、待機的手術を待っている16歳を超える成人が本発明の免疫原性組成物およびワクチンで処置される。あるいは、待機的手術を待っている3〜16歳の子供が本発明の免疫原性組成物およびワクチンで処置される。
医療従事者に本発明のワクチンを接種することも可能である。
本発明のワクチン調製物は、上記のワクチンを全身経路又は粘膜経路を介して投与することによって、黄色ブドウ球菌感染症にかかりやすいヒトを防御又は治療するために使用することができる。これらの投与としては、筋肉内、腹腔内、皮内もしくは皮下経路による注入；又は口道/消化管、気道、尿生殖路への粘膜投与による注入を挙げることができる。
本発明の一実施形態は、本発明の免疫原性組成物又はワクチンをそれを必要とする患者に投与するステップを含む、ブドウ球菌感染症又はブドウ球菌疾患を予防又は治療する方法である。
本発明のさらなる実施形態は、ブドウ球菌感染症又はブドウ球菌疾患、場合により手術後のブドウ球菌感染症の治療又は予防のためのワクチンの製造における本発明の免疫原性組成物の使用である。
本明細書中の用語「含む」(「comprising」、「comprise」及び「comprises」)は、本発明者らにより、いかなる場合も、用語「からなる」(「consisting of」、「consist of」及び「consists of」)とそれぞれ任意選択で置換可能であると意図される。しかし、上記の用語「含む」(「comprising」、「comprise」及び「comprises」)は、置換されていないそれらの通常の「オープンな」意味を保持する。
この特許明細書中で引用される全ての参考文献又は特許出願は、参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明をさらに良く理解することができるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的のみのためであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
実施例1：タンパク質の配列
配列番号１
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配列番号２
Figure 2016524619
配列番号３
Figure 2016524619
配列番号４
Figure 2016524619
配列番号５
Figure 2016524619
配列番号６
Figure 2016524619
配列番号７
Figure 2016524619
配列番号８
Figure 2016524619
配列番号９
Figure 2016524619
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配列番号１０
Figure 2016524619
配列番号１１
Figure 2016524619
配列番号１２
Figure 2016524619
配列番号１３
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配列番号１４
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配列番号１５
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配列番号１６
Figure 2016524619
配列番号１７
Figure 2016524619
配列番号１８
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実施例2：ワクチン成分の調製
破傷風トキソイドキャリアタンパク質にコンジュゲートした5型黄色ブドウ球菌莢膜多糖、破傷風トキソイドキャリアタンパク質にコンジュゲートした8型黄色ブドウ球菌莢膜多糖、N2ドメイン及びN3ドメイン並びに残基336及び338の点突然変異(P336がセリンに変化し、Y338がアラニンに変化している)を含むClfA断片、及び残基35の点突然変異(H35がアルギニンに変化している)によって無毒化されているαトキソイドを含む4成分ブドウ球菌ワクチンを調製した。莢膜多糖は、CDAPをカップリング剤として用いて破傷風トキソイドにコンジュゲートされた。このコンジュゲーション方法は、WO 07/113222に記載されている。
ブドウ球菌ワクチンの4種類の製剤を製造した：
5/10は、以下のものを含有していた：5μgの糖用量の5型-破傷風トキソイドコンジュゲート、5μgの糖用量の8型-破傷風トキソイドコンジュゲート、10μgのαトキソイド及び10μgの上記のClfAトランケート。
10/30は、以下のものを含有していた：10μgの糖用量の5型-破傷風トキソイドコンジュゲート、10μgの糖用量の8型-破傷風トキソイドコンジュゲート、30μgのαトキソイド及び30μgの上記のClfAトランケート。
5/10ASは、以下のものを含有していた：スクアレン、α-トコフェロール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含有する水中油型エマルションでアジュバント化された、5μgの糖用量の5型-破傷風トキソイドコンジュゲート、5μgの糖用量の8型-破傷風トキソイドコンジュゲート、10μgのαトキソイド及び10μgの上記のClfAトランケート。
10/30ASは、以下のものを含有していた：スクアレン、α-トコフェロール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含有する水中油型エマルションでアジュバント化された、10μgの糖用量の5型-破傷風トキソイドコンジュゲート、10μgの糖用量の8型-破傷風トキソイドコンジュゲート、30μgのαトキソイド及び30μgの上記のClfAトランケート。
実施例3：4成分ブドウ球菌ワクチンを用いた臨床試験の結果
フェーズI臨床試験は、総数88名の18歳〜40歳の健康な成人で実施した。対照群には、30名の被験体が含まれ、生理食塩水を接種された。残りの被験体は4つの治療群に分けられ、15/14名の被験体が実施例2に記載される各製剤(5/10、5/10AS、10/30及び10/30AS)で免疫された。ワクチン用量は、試験の開始時並びに1カ月後及び6か月目に与えられた。体液分析用の血液サンプルは、各投与の後0、7、14及び30日目、さらに360日目及び540日目に採取した。
被験体の詳細は以下に提供される。
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反応原性及び安全性
4成分ブドウ球菌ワクチンは一般的に安全であり、十分に耐容された。第1用量及び第2回用量の後、重篤な有害事象及び潜在的な免疫介在障害は観察されなかった。用量1及び用量2の後に痛み、赤み及び腫脹を報告する被験体のパーセンテージを、図1〜3に示す。対照群の3〜4％と比較して、ワクチン群の78.6〜100％の被験体が注射部位に痛みを経験した(図1を参照されたい)。しかし、グレード3とされたのは1つの症例のみであった。赤み及び腫脹の発生率についての結果は、図2及び図3に示す。いずれのパラメータに関しても、本研究の10/30治療群については、単回用量の後と比較すると、第2回用量の投与後に赤み/腫脹の発生率がより高い傾向があった。
免疫原性
第1、第2及び第3免疫化の後0日目並びに7、14及び30日目に被験体から採取した血液サンプルを、Luminex又はELISAによって試験し、4成分ブドウ球菌ワクチンの各抗原に対して産生されたIgGのレベルを確立した。
免疫原性についての結果は、図4〜8及び以下の表1〜5に示される。
ワクチン接種前、全てのアッセイについて血清陽性は83.3〜100％であった。相当なレベルのバックグラウンド免疫にも関わらず、4成分ワクチンは、4つの成分全てに対して強い免疫応答を誘発することができた。
図4〜7は、CPS5、CPS8、αトキソイド及びClfAについて、最初の免疫化が免疫原性の最大の増加を引き起こしたことを示し、14日目及び30日目においてはGMCの強い増加が明らかである。30日目の第2免疫化は免疫原性のさらなる増加を引き起こさず、30日目〜60日目の間、GMCレベルは同様のレベルのままであった。図8は、6ヶ月後の第3免疫化が、GMCのさらなる増加を誘発せず、30日目〜540日目の間、上記の4成分についてGMCレベルがほぼ同じままであったことを示す。従って、単回免疫化が最大免疫応答を生じる効率的な方法である。
10/30剤の免疫原性結果は5/10剤の免疫原性結果より強いと考えられ、CPS5、CPS8及びαトキソイドについて、GMCの約1-5-2倍の増加を有する。ClfAの場合、GMCの増加は、より高い用量で約3.8倍であった。水中油型エマルションアジュバントの添加は、5/10治療群と5/10AS治療群、及び10/30治療群と10/30AS治療群によって誘発される抗体応答の比較によって示されるとおり、4成分ワクチンの免疫原性を増加させなかった。
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Claims (132)

  1. キャリアタンパク質にコンジュゲートして5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有する単回用量の免疫原性組成物をヒト患者に投与するステップを含む、黄色ブドウ球菌感染症に対して免疫する方法であって、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で投与する、上記方法。
  2. 前記免疫原性組成物が、キャリアタンパク質にコンジュゲートして8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有し、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で投与する、請求項１記載の方法。
  3. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が、25kDa以上、40kDa以上もしくは50kDa以上、又は25-300kDa、50-250kDa、70-150kDa、25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75kDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が、25kDa以上、40kDa以上もしくは50kDa以上、又は25-300kDa、50-250kDa、70-150kDa、25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75kDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. 5型莢膜糖類がコンジュゲートするキャリアタンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、αトキソイド、ClfA、及び緑膿菌細胞外タンパク質（exoprotein）Aからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 8型莢膜糖類がコンジュゲートするキャリアタンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、αトキソイド、ClfA、及び緑膿菌細胞外タンパク質Aからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. キャリアタンパク質が破傷風トキソイドである、請求項５又は６記載の方法。
  8. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が50-100％又は75-100％O-アセチル化されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
  9. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がキャリアタンパク質に直接コンジュゲートしている、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
  10. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がシアニル化（cyanylating）試薬を用いてコンジュゲートしている、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  11. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がシアニル化試薬を用いてコンジュゲートしている、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
  12. シアニル化試薬がCDAPである、請求項１０又は１１記載の方法。
  13. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率が1:5〜5:1（w:w）の間、又は1:2〜2:1（w/w）、1:2〜1:5（w/w）もしくは1:1〜1:2（w/w）の間である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
  14. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率が1:5〜5:1（w:w）の間、又は1:2〜2:1（w/w）、1:2〜1:5（w/w）もしくは1:1〜1:2（w/w）の間である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
  15. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類の同じ糖用量が免疫原性組成物中に存在する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
  16. 免疫原性組成物が更にClfAタンパク質又はその断片を含有する、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
  17. ClfAタンパク質又はその断片が、配列番号３〜１２のいずれかのポリペプチド配列に対してその全長で少なくとも90％同一である、請求項１６記載の方法。
  18. ClfAタンパク質又はその断片がN2ドメインを含むClfA断片である、請求項１６又は１７記載の方法。
  19. ClfAタンパク質又はその断片がN3ドメインを含むClfA断片である、請求項１６〜１８のいずれか１項記載の方法。
  20. ClfAタンパク質又はその断片がN1ドメインを含むClfA断片である、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の方法。
  21. ClfAタンパク質又はその断片がN2-N3ドメインを含み、配列番号６、７、１１、１２、１５、１６、１７又は１８の配列に対して少なくとも90％同一のポリペプチド配列を有する、請求項１６〜２０のいずれか１項記載の方法。
  22. ClfAタンパク質又はその断片が、ClfAがフィブリノゲンに結合する能力を低下させるアミノ酸置換を含む、請求項１６〜２１のいずれか１項記載の方法。
  23. ClfAタンパク質又はその断片が、以下のアミノ酸：Ala254、Tyr256、Pro336、Tyr338、Ile387、Lys389、Tyr474、Glu526又はVal527の少なくとも1個でのアミノ酸置換を含む、請求項２２記載の方法。
  24. アミノ酸Pro336がSerに変異し、及び／又はY338がAlaに変異している、請求項２２記載の方法。
  25. ClfAタンパク質又はその断片が非コンジュゲートタンパク質として免疫原性組成物中に存在する、請求項１６〜２４のいずれか１項記載の方法。
  26. ClfAタンパク質又はその断片が5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項１６〜２４のいずれか１項記載の方法。
  27. ClfAタンパク質又はその断片が8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項１６〜２４のいずれか１項記載の方法。
  28. ClfAタンパク質又はその断片が5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する、請求項１６〜１８のいずれか１項記載の方法。
  29. 単回用量の免疫原性組成物が、予定された病院での処置（planned hospital procedure）の5-60、6-40、7-30又は7-15日前に投与される、請求項１〜２８のいずれか１項記載の方法。
  30. 免疫原性組成物がαトキソイドを含有する、請求項１〜２９のいずれか１項記載の方法。
  31. αトキソイドが、配列番号１、２、１３又は１４に対して少なくとも90％同一のアミノ酸配列を有する、請求項３０記載の方法。
  32. αトキソイドが、αトキソイドの毒性を低減させる点突然変異を含む、請求項３０又は３１記載の方法。
  33. αトキソイドがアミノ酸35に点突然変異を含む、請求項３２記載の方法。
  34. アミノ酸35の点突然変異がヒスチジンをアルギニンアミノ酸で置換するものである、請求項３３記載の方法。
  35. αトキソイドが非コンジュゲートタンパク質として免疫原性組成物中に存在する、請求項３０〜３４のいずれか１項記載の方法。
  36. αトキソイドが5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項３０〜３５のいずれか１項記載の方法。
  37. αトキソイドが8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項３０〜３６のいずれか１項記載の方法。
  38. αトキソイドが5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する、請求項３０〜３７のいずれか１項記載の方法。
  39. ClfA及びαトキソイドが免疫原性組成物中に同じ用量で存在する、請求項３０〜３８のいずれか１項記載の方法。
  40. 免疫原性組成物が水中油型エマルジョンを含まない、請求項１〜３９のいずれか１項記載の方法。
  41. 免疫原性組成物がアジュバント添加されていない（unadjuvanted）、請求項１〜４０のいずれか１項記載の方法。
  42. キャリアタンパク質にコンジュゲートして5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有する、黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物であって、5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で投与して、該免疫原性組成物の単回用量でヒト患者を免疫する、上記組成物。
  43. 前記免疫原性組成物がキャリアタンパク質にコンジュゲートして8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成した8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類を含有し、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で投与する、請求項４２記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  44. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が、25kDa以上、40kDa以上もしくは50kDa以上、又は25-300kDa、50-250kDa、70-150kDa、25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75kDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する、請求項４２又は４３記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  45. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が、25kDa以上、40kDa以上もしくは50kDa以上、又は25-300kDa、50-250kDa、70-150kDa、25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75kDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する、請求項４２〜４４のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  46. 5型莢膜糖類がコンジュゲートするキャリアタンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、αトキソイド、ClfA、及び緑膿菌細胞外タンパク質Aからなる群より選択される、請求項４２〜４５のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  47. 8型莢膜糖類がコンジュゲートするキャリアタンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、αトキソイド、ClfA、及び緑膿菌細胞外タンパク質Aからなる群より選択される、請求項４２〜４６のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  48. キャリアタンパク質が破傷風トキソイドである、請求項４６又は４７記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  49. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が50-100％又は75-100％O-アセチル化されている、請求項４２〜４８のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  50. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がキャリアタンパク質に直接コンジュゲートしている、請求項４２〜４９のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  51. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がシアニル化試薬を用いてコンジュゲートしている、請求項４２〜５０のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  52. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がシアニル化試薬を用いてコンジュゲートしている、請求項４２〜５１のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  53. シアニル化試薬がCDAPである、請求項５１又は５２記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  54. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率が1:5〜5:1（w:w）の間、又は1:2〜2:1（w/w）、1:2〜1:5（w/w）もしくは1:1〜1:2（w/w）の間である、請求項４２〜５３のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  55. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率が1:5〜5:1（w:w）の間、又は1:2〜2:1（w/w）、1:2〜1:5（w/w）もしくは1:1〜1:2（w/w）の間である、請求項４２〜５４のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  56. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類の同じ糖用量が免疫原性組成物中に存在する、請求項４２〜５５のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  57. 免疫原性組成物が更にClfAタンパク質又はその断片を含有する、請求項４２〜５６のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  58. ClfAタンパク質又はその断片が、配列番号３〜１２又は１５〜１８のいずれかのポリペプチド配列に対してその全長で少なくとも90％同一である、請求項５７記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  59. ClfAタンパク質又はその断片がN2ドメインを含むClfA断片である、請求項５７又は５８記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  60. ClfAタンパク質又はその断片がN3ドメインを含むClfA断片である、請求項５７〜５９のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  61. ClfAタンパク質又はその断片がN1ドメインを含むClfA断片である、請求項５７〜６０のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  62. ClfAタンパク質又はその断片がN2-N3ドメインを含み、配列番号６、７、１１、１２、１５、１６、１７又は１８の配列に対して少なくとも90％同一のポリペプチド配列を有する、請求項５７又は５８記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  63. ClfAタンパク質又はその断片が、ClfAがフィブリノゲンに結合する能力を低下させるアミノ酸置換を含む、請求項５７〜６２のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  64. ClfAタンパク質又はその断片が、以下のアミノ酸：Ala254、Tyr256、Pro336、Tyr338、Ile387、Lys389、Tyr474、Glu526又はVal527の少なくとも1個でのアミノ酸置換を含む、請求項６３記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  65. アミノ酸Pro336がSerに変異し、及び／又はY338がAlaに変異している、請求項６３記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  66. ClfAタンパク質又はその断片が非コンジュゲートタンパク質として免疫原性組成物中に存在する、請求項５７〜６５のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  67. ClfAタンパク質又はその断片が5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項５７〜６５のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  68. ClfAタンパク質又はその断片が8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項５７〜６５のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  69. ClfAタンパク質又はその断片が5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する、請求項５７〜６８のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  70. 単回用量の免疫原性組成物が、予定された病院での処置の5-60、6-40、7-30又は7-15日前に投与される、請求項４２〜６９のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  71. 免疫原性組成物がαトキソイドを含有する、請求項４２〜７０のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  72. αトキソイドが、配列番号１、２、１３又は１４に対して少なくとも90％同一のアミノ酸配列を有する、請求項７１記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  73. αトキソイドが、αトキソイドの毒性を低減させる点突然変異を含む、請求項７１又は７２記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  74. αトキソイドがアミノ酸35に点突然変異を含む、請求項７３記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  75. アミノ酸35の点突然変異がヒスチジン35をアルギニンで置換するものである、請求項７４記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  76. αトキソイドが非コンジュゲートタンパク質として免疫原性組成物中に存在する、請求項７１〜７５のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  77. αトキソイドが5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項７１〜７６のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  78. αトキソイドが8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項７１〜７７のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  79. αトキソイドが5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する、請求項７１〜７８のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  80. ClfA及びαトキソイドが免疫原性組成物中に同じ用量で存在する、請求項７１〜７９のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  81. 免疫原性組成物が水中油型エマルジョンを含まない、請求項４２〜８０のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  82. 免疫原性組成物がアジュバント添加されていない、請求項４２〜８１のいずれか１項記載の黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための免疫原性組成物。
  83. キャリアタンパク質にコンジュゲートした5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類、キャリアタンパク質にコンジュゲートした8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類、ClfAタンパク質又はその断片、及びαトキソイドを含有する免疫原性組成物。
  84. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートが3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で存在する、請求項８３記載の免疫原性組成物。
  85. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートが3-50μg、5-25μg、3-20μg、3-12μg、5-10μg、7-20μg、7-15μg、又は8-12μgの糖用量で存在する、請求項８３又は８４記載の免疫原性組成物。
  86. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が、25kDa以上、40kDa以上もしくは50kDa以上、又は25-300kDa、50-250kDa、70-150kDa、25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75kDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する、請求項８３〜８５のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  87. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が、25kDa以上、40kDa以上もしくは50kDa以上、又は25-300kDa、50-250kDa、70-150kDa、25-125kDa、90-125kDa、30-100kDa、35-75kDaもしくは40-70kDaの間の分子量を有する、請求項８３〜８６のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  88. 5型莢膜糖類がコンジュゲートするキャリアタンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、αトキソイド、ClfA、及び緑膿菌細胞外タンパク質Aからなる群より選択される、請求項８３〜８７のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  89. 8型莢膜糖類がコンジュゲートするキャリアタンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、αトキソイド、ClfA、及び緑膿菌細胞外タンパク質Aからなる群より選択される、請求項８３〜８８のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  90. キャリアタンパク質が破傷風トキソイドである、請求項８８又は８９記載の免疫原性組成物。
  91. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類が50-100％又は75-100％O-アセチル化されている、請求項８３〜９０のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  92. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び／又は8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がキャリアタンパク質に直接コンジュゲートしている、請求項８３〜９１のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  93. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がシアニル化試薬を用いてコンジュゲートしている、請求項８３〜９２のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  94. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類がシアニル化試薬を用いてコンジュゲートしている、請求項８３〜９３のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  95. シアニル化試薬がCDAPである、請求項９３又は９４記載の免疫原性組成物。
  96. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率が1:5〜5:1（w:w）の間、又は1:2〜2:1（w/w）、1:2〜1:5（w/w）もしくは1:1〜1:2（w/w）の間である、請求項８３〜９５のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  97. 8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートにおける多糖対タンパク質の比率が1:5〜5:1（w:w）の間、又は1:2〜2:1（w/w）、1:2〜1:5（w/w）もしくは1:1〜1:2（w/w）の間である、請求項８３〜９６のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  98. 5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類及び8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類の同じ糖用量が免疫原性組成物中に存在する、請求項８３〜９７のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  99. 免疫原性組成物が更にClfAタンパク質又はその断片を含有する、請求項８３〜９８のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  100. ClfAタンパク質又はその断片が、配列番号３〜１２又は１５〜１８のいずれかのアミノ酸配列に対してその全長で少なくとも90％同一である、請求項９９記載の免疫原性組成物。
  101. ClfAタンパク質又はその断片がN2ドメインを含むClfA断片である、請求項９９又は１００記載の免疫原性組成物。
  102. ClfAタンパク質又はその断片がN3ドメインを含むClfA断片である、請求項９９〜１０１のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  103. ClfAタンパク質又はその断片がN1ドメインを含むClfA断片である、請求項９９〜１０２のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  104. ClfAタンパク質又はその断片がN2-N3ドメインを含み、配列番号６、７、１１、１２、１５、１６、１７又は１８の配列に対して少なくとも90％同一のアミノ酸配列を有する、請求項９９〜１０３のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  105. ClfAタンパク質又はその断片が、ClfAがフィブリノゲンに結合する能力を低下させるアミノ酸置換を含む、請求項９９〜１０４のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  106. ClfAタンパク質又はその断片が、以下のアミノ酸：Ala254、Tyr256、Pro336、Tyr338、Ile387、Lys389、Tyr474、Glu526又はVal527の少なくとも1個でのアミノ酸置換を含む、請求項１０５記載の免疫原性組成物。
  107. アミノ酸Pro336がSerに変異し、及び／又はTyr338がAlaに変異している、請求項１０５記載の免疫原性組成物。
  108. ClfAタンパク質又はその断片が非コンジュゲートタンパク質として免疫原性組成物中に存在する、請求項９９〜１０７のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  109. ClfAタンパク質又はその断片が5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項９９〜１０７のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  110. ClfAタンパク質又はその断片が8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項９９〜１０７のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  111. ClfAタンパク質又はその断片が5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する、請求項９９〜１１０のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  112. 免疫原性組成物が0.5mlの体積を有する、請求項１１１記載の免疫原性組成物。
  113. 免疫原性組成物がαトキソイドを含有する、請求項８３〜１１２のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  114. αトキソイドが、配列番号１、２、３又は４に対して少なくとも90％同一のアミノ酸配列を有する、請求項１１３記載の免疫原性組成物。
  115. αトキソイドが、αトキソイドの毒性を低減させる点突然変異を含む、請求項１１３又は１１４記載の免疫原性組成物。
  116. αトキソイドがアミノ酸35に点突然変異を含む、請求項１１５記載の免疫原性組成物。
  117. アミノ酸35の点突然変異がヒスチジンをアルギニン又はロイシンアミノ酸で置換するものである、請求項１１６記載の免疫原性組成物。
  118. αトキソイドが非コンジュゲートタンパク質として免疫原性組成物中に存在する、請求項１１３〜１１７のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  119. αトキソイドが5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項１１３〜１１８のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  120. αトキソイドが8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類にコンジュゲートしている、請求項１１３〜１１９のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  121. αトキソイドが5-50、10-30、5-15又は20-40μgの用量で免疫原性組成物中に存在する、請求項１１３〜１２０のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  122. ClfA及びαトキソイドが免疫原性組成物中に同じ用量で存在する、請求項１１３〜１２１のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  123. 免疫原性組成物が水中油型エマルジョンを含まない、請求項８３〜１２２のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  124. 免疫原性組成物がアジュバント添加されていない、請求項８３〜１２３のいずれか１項記載の免疫原性組成物。
  125. 請求項８３〜１２４のいずれか１項記載の免疫原性組成物、及び製薬上許容される賦形剤を含有するワクチン。
  126. 請求項８３〜１２４のいずれか１項記載の免疫原性組成物又は請求項１２５記載のワクチンの製造方法であって、以下のステップ：
    ａ）5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートさせて5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成するステップ、
    ｂ）8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類をキャリアタンパク質にコンジュゲートさせて8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲートを形成するステップ、そして
    ｃ）5型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、8型黄色ブドウ球菌莢膜糖類コンジュゲート、ClfAタンパク質又はその断片、及びαトキソイドを組合せて免疫原性組成物を形成するステップ、
    を含む、上記方法。
  127. ヒト被験体における黄色ブドウ球菌感染症の治療又は予防における使用のための、請求項８３〜１２４のいずれか１項記載の免疫原性組成物又は請求項１２５記載のワクチン。
  128. ヒト被験体が、外科的処置、場合により心臓胸郭部の（cardio-thoracic）手術を受けている、請求項１２７記載の使用のための免疫原性組成物。
  129. ヒト被験体が、外科的処置を受ける5-60、6-40、7-30又は7-15日前の時点で請求項８３〜１２４のいずれか１項記載の免疫原性組成物又は請求項１２５記載のワクチンの単回用量で免疫される、請求項１２８記載の使用のための免疫原性組成物。
  130. 黄色ブドウ球菌感染症を発症するリスクを有するヒト被験体に、免疫学的有効量の請求項８３〜１２４のいずれか１項記載の免疫原性組成物又は請求項１２５記載のワクチンを投与するステップを含む、治療方法。
  131. ヒト被験体が、外科的処置、場合により心臓胸郭部の手術を受けている、請求項１３０記載の方法。
  132. ヒト被験体が、外科的処置を受ける5-60、6-40、7-30又は7-15日前の時点で請求項８３〜１２４のいずれか１項記載の免疫原性組成物又は請求項１２５記載のワクチンの単回用量で免疫される、請求項１３１記載の方法。


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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2611960C (en) * 2005-06-27 2015-05-05 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic compositions comprising n.meningitidis capsular saccharide conjugates
EP3199177A1 (en) * 2009-10-30 2017-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Purification of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular saccharides
US20170281744A1 (en) * 2014-12-10 2017-10-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Method of treatment
WO2017079681A1 (en) * 2015-11-05 2017-05-11 The Texas A&M University System Targeting of ligand binding sites in clfa
RU2689161C1 (ru) * 2018-10-04 2019-05-24 Федеральное бюджетное учреждение науки "Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Способ получения бактериальных антигенов

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539979A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 ナビ バイオファーマシューティカルズ ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用
JP2012530786A (ja) * 2009-06-22 2012-12-06 ワイス・エルエルシー 黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）抗原の免疫原性組成物

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
US4356170A (en) 1981-05-27 1982-10-26 Canadian Patents & Development Ltd. Immunogenic polysaccharide-protein conjugates
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
KR100278157B1 (ko) 1992-06-25 2001-01-15 장 스테판느 보조약을 함유하는 백신 조성물
DK0812593T4 (da) 1993-03-23 2008-05-13 Smithkline Beecham Biolog Vaccinepræparater indeholdende 3-O-deacyleret monophosphoryllipid-A
ATE254475T1 (de) 1993-09-22 2003-12-15 Jackson H M Found Military Med Verfahren zur aktivierung von löslichem kohlenhydraten durch verwendung von neuen cyanylierungsreagenzien, zur herstellung von immunogenischen konstrukten
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
EP0772619B2 (en) 1994-07-15 2010-12-08 The University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6008341A (en) 1994-08-22 1999-12-28 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin S. aureus fibrinogen binding protein gene
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US6294177B1 (en) 1996-09-11 2001-09-25 Nabi Staphylococcus aureus antigen-containing whole cell vaccine
US6610293B1 (en) 1997-06-16 2003-08-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria
EP1121149A4 (en) 1998-08-31 2002-03-20 Inhibitex Inc IMMUNOTHERAPY METHOD FOR STAPHYLOCOCCAL INFECTIONS INCLUDING DONOR SELECTION AND DONOR STIMULATION
DE69940371D1 (de) 1998-09-14 2009-03-19 Nabi Biopharmaceuticals Rockvi Beta-glucan enthaltende zusammenstellungen und spezifische immunoglobuline
US6936258B1 (en) 1999-03-19 2005-08-30 Nabi Biopharmaceuticals Staphylococcus antigen and vaccine
DE60132471T2 (de) 2000-09-26 2009-01-15 Idera Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Modulation der immunostimulatorischen aktivität von immunostimulierenden oligonukleotidanaloga durch positionelle chemische veränderungen
US20030113350A1 (en) 2001-09-19 2003-06-19 Fattom Ali I. Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations
CN1787839B (zh) 2003-03-07 2011-09-28 惠氏控股公司 用于抗医院内感染的免疫的多糖-葡萄球菌表面粘附素载体蛋白缀合物
CA2531698A1 (en) 2003-07-09 2005-01-27 Sentigen Biosciences, Inc. Method for assaying protein-protein interaction
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
ATE464066T1 (de) 2004-05-11 2010-04-15 Staat Der Nederlanden Vert Doo Neisseria meningitidis igtb los als adjuvans
JP2009531387A (ja) 2006-03-30 2009-09-03 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原性組成物
AR060188A1 (es) * 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Procedimiento de conjugacion
GB0606416D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
WO2009095453A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin Treatment of microbial infections
SG10201406432RA (en) 2009-06-22 2014-11-27 Wyeth Llc Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions
GB0913680D0 (en) * 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
AU2010352695B2 (en) 2009-09-30 2014-08-21 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Conjugation of Staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides
EP3199177A1 (en) 2009-10-30 2017-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Purification of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular saccharides
WO2012003474A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 The University Of Chicago Compositions and methods related to protein a (spa) variants
DK2654784T3 (en) 2010-12-22 2017-02-13 Wyeth Llc STABLE IMMUNOGENIC COMPOSITIONS OF STAPHYLOCOCCUS AUREUS ANTIGENES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539979A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 ナビ バイオファーマシューティカルズ ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用
JP2012530786A (ja) * 2009-06-22 2012-12-06 ワイス・エルエルシー 黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）抗原の免疫原性組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, vol. Vol.19(10), JPN6018007334, 2012, pages 1641 - 1650, ISSN: 0003909195 *
CLINICAL MICROBIOLOGY AND INFECTION, vol. Vol.17, SUPPL.4, JPN6018007338, 2011, pages 2769, ISSN: 0003909197 *
VIEW OF NCT01018641 ON 2011_08_12, vol. [平成３０年２月２１日検索], JPN6018007336, 2011, ISSN: 0003909196 *

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